Алат повышен причины лечение: Аланинаминотрансфераза (АЛТ)

Содержание

Паренхиматозная желтуха – диагностика, симптомы, причины и лечение в клинике Медскан

Возможные причины паренхиматозной желтухи

Спровоцировать паренхиматозную желтуху могут различные патологические состояния, которые нарушают способность гепатоцитов захватывать, связывать и превращать желчь в билирубин. Заболевание может быть как врожденным, так и приобретенным. Среди основных причин паренхиматозной желтухи выделяют следующие факторы:

  • Инфекционные гепатиты. Спровоцировать гибель гепатоцитов могут гепатиты А, B, C, D, Е. Подобное происходит из-за опосредованного цитотоксического эффекта этих вирусных возбудителей. Также причиной паренхиматозной желтухи может выступать герпетическая, аденовирусная или энтеровирусная инфекции, инфекционный мононуклеоз, сепсис, лептоспироз;
  • Токсическое влияние. Разрушить печеночную ткань и спровоцировать паренхиматозную желтуху способны различные гепатотропные яды. К ним относят окислители на основе окислов азота, гидразин, хлорэтан, этиленгликоль.
    Также токсически влияет на печень алкоголь;
  • Перерождение печеночной паренхиматозной ткани. Из-за фиброза, цирроза печени, склерозирующего холангита функциональная ткань печени заменяется соединительной. Это также происходит при печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярных карциномах и других формах первичного рака печени;
  • Аутоиммунное поражение гепатоцитов. Подобное происходит из-за повышения титра аутоантител. Спровоцировать его могут ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит;
  • Внутрипеченочный холестаз. Причиной разрушения гепатоцитов может выступать нарушение проницаемости печеночных мембран. Это характерно для беременных, пациентов с холестазом, холестатическим гепатитом, муковисцидозом;
  • Наследственные заболевания. Паренхиматозная желтуха может возникнуть и как врожденный дефект. Чаще всего такая форма диагностируется при синдроме Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора;
    внутрипеченочные нарушения. Спровоцировать паренхиматозную желтуху могут ишемия и эндотоксические изменения в печени, сердечная недостаточность, трансфузии, последствия хирургических вмешательств, парентеральное питание, длительное голодание.

Методы диагностики паренхиматозной желтухи

Основной признак, по которому врач может заподозрить паренхиматозную желтуху, — это изменение цвета кожи. Лицо таких пациентов приобретает красноватый, шафрановый оттенок. Печень при пальпации становится плотной, увеличенной. В некоторых случаях увеличивается в размерах и селезенка. Обычно для диагностики паренхиматозной желтухи достаточно общего и биохимического анализов крови. В их определяется:

  • Повышенный уровень общего, прямого и непрямого билирубина;
  • Увеличение показателей повреждения печени – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, тимоловой пробы;
  • Уменьшение концентрации альбуминов, фибриногена.

В общем анализе мочи обнаруживаются желтые пигменты. Исследование кала определяет пониженное содержание стеркобилиногена в нем. Дополнительно проводятся инструментальные методы диагностики:

  • УЗИ печени – определяет размер и структуру этого органа, выявляет любые изменения в его тканях. Позволяет на начальных стадиях диагностировать фиброзные очаги;
  • МРТ органов брюшной полости – позволяет определить возможную причину паренхиматозной желтухи, выявляет степень тяжести патологического процесса, возможные осложнения;
  • Непрямая ультразвуковая эластометрия – оценивает механические свойства печеночной ткани. Выявляет начальные стадии фиброза.

В некоторых случаях диагностика паренхиматозной желтухи требует проведения чрескожной пункционной биопсии. Процедура выполняется под контролем УЗИ. Врач аккуратно забирает часть печеночной ткани и отправляет ее на гистологическое исследование.

Лечение паренхиматозной желтухи

Основная цель лечения паренхиматозной желтухи – устранение причины возникновения этого заболевания и стабилизация самочувствия пациента.

Врачи делают все возможное, чтобы восстановить функции гепатоцитов и устранить патологические признаки, вызванные повышением уровня билирубина в крови. Схема лечения при паренхиматозной желтухе зависит от возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний, уровня нарушения. Стандартно назначаются следующие лекарственные препараты:

  • Антибиотики – устраняют инфекционных агентов, которые могли вызвать паренхиматозную желтуху;
  • Противовирусные средства – подавляет активность вирусов, способствующих повреждению печеночной ткани;
  • Иммуномодуляторы – повышают защитные способности организма, дают ему силы бороться;
  • Кортикостероиды – купируют воспалительный синдром, избавляют от острых болезненных ощущений;
  • Цитостатики – противоопухолевые препараты, которые нарушают процесс роста;
  • Химиотерапевтические средства – снижают вероятность развития таких осложнений, как печеночная карцинома или рак печени.

При появлении признаков интоксикации проводится инфузионная терапия. Если произошло токсическое поражение печени, назначаются специфические антидоты. Чтобы нормализовать работу печени, назначаются гепатопротекторы. Они стимулируют регенерацию клеток печени, стабилизируют их мембраны. Улучшить обменные процессы в желчном пузыре способна урсодезоксихолевая кислота.

Чтобы минимизировать риск склерозирования тканей, пациентам с паренхиматозной желтухой назначают препараты группы периферических вазодилататоров. Они способствуют расширению сосудов, за счет чего улучшается кровоснабжение печени.

Если уровень прямого билирубина в крови экстремально высок, проводится фототерапия. С ее помощью удается расщепить его на более простые соединения. Они легко растворяются в воде и выводятся почками. Также на время лечения пациенту необходимо соблюдать специальную диету, которая предполагает сокращение животных жиров.

В редких случаях паренхиматозная желтуха протекает тяжело. При развитии серьезных нарушений показаны плазмаферез, гемосорбция, При массивной деструкции гепатоцитов печени необходима пересадка этого органа от донора.

Прогноз

Обычно печени удается самостоятельно справиться с паренхиматозной желтухой. Также возможно длительное скрытое течение болезни: когда клинические признаки патологии есть, но симптомы – отсутствуют. Такое состояние долгое время пагубно влияет на печень, способствует развитию множественных осложнений. Среди них печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная карцинома, рак печени.

На начальных стадиях паренхиматозная желтуха хорошо поддается лечению и не вызывает каких-либо осложнений. Грамотно подобранная терапия и строгое соблюдение всех предписаний врача позволяет оперативно избавиться от патологии и предотвратить развитие осложнений со стороны печени.

Если паренхиматозная желтуха возникла у ребенка, формируется острое нарушение кровообращения во всех органах и системах. Это вызывает нарушение их умственного развития. Запущенные формы паренхиматозной желтухи, сопровождаемые повышенным уровнем билирубина в крови, приводят к общей интоксикации организма. Также болезнь вызывает значительное повреждение нервной системы: пациенты жалуются на судороги, ухудшение слуха, паралич. Возможен летальный исход.

Профилактика

Защититься от паренхиматозной желтухи можно, если сделать все возможное для недопущения болезней, которые ее вызывают. Врачи рекомендуют соблюдать следующие правила:

  • Не занимайтесь самолечением – любые препараты принимайте только после консультации со специалистом;
  • Откажитесь от употребления спиртных напитков;
  • Не допускайте обострения хронических болезней;
  • Соблюдайте меры личной гигиены;
  • Следите за массой тела;
  • Ведите здоровый и активный образ жизни;
  • Правильно и сбалансированно питайтесь;
  • Соблюдайте меры безопасности при работе с химическими препаратами;
  • Ежегодно сдавайте анализы крови и мочи, проходите УЗИ брюшной полости.

Если вы заподозрили у себя признаки паренхиматозной желтухи или же пытаетесь от нее избавиться, обязательно обратитесь в медицинский центр Медскан. Опытные врачи назначат необходимое обследование и разработают индивидуальный план лечения. С ними вы сможете избавиться от паренхиматозной желтухи и минимизировать риск возможных осложнений.

Биохимический анализ крови в Калининграде

Биохимические процессы – это реакции, которые постоянно происходят в организме человека и лежат в основе жизнедеятельности всех его органов и систем. Они определяют нормальный обмен веществ, который обеспечивает главные свойства живого организма – рост, развитие, самосохранение. Оценить отдельные звенья поддержания постоянства внутренней среды организма взрослого или ребенка, выполнение специальных функций органами, содержание различных биологически активных элементов позволяет биохимический анализ крови.

Этот лабораторный метод исследования практикуется во всех направлениях медицины для определения соматических патологий – в терапии, хирургии, гинекологии. Также он входит в обязательный перечень анализов для профилактических осмотров. «Биохимия крови» показывает патологии печени, почек, поджелудочной железы, желчного пузыря, сердечно-сосудистой системы, наличие воспалительных процессов и других нарушений. Перечень проб в расширенном анализе достаточно объемный, поэтому специалисты обычно уточняют, какие именно показатели необходимо сдать для подтверждения диагноза и контроля за состоянием внутренних процессов.

Причины назначения биохимического анализа крови

Ежегодно каждый человек, который заботится о своем здоровье, должен проходить медицинский осмотр. Выявление патологий внутренних органов на ранних стадиях позволяет как можно быстрее назначить необходимое лечение, значительно улучшает прогнозы и предупреждает развитие осложнений. Поэтому сдача биохимического анализа крови может быть назначена врачом даже при отсутствии жалоб – в качестве профилактического мероприятия и скрининга на распространенные болезни.

Обращение к доктору любой специальности с определенными жалобами требует более углубленного и прицельного диагностического поиска.

Наиболее частые поводы сдать биохимический анализ крови:

  • болезненные ощущения любой интенсивности и локализации – в области внутренних органов, суставов, головные, мышечные;
  • нарушения переваривания и всасывания пищи – запоры, диарея, тяжесть в животе, изжога, тошнота, отсутствие аппетита;
  • резкое похудение или набор массы тела;
  • нарушения сердечной деятельности – нестабильность давления, боли за грудиной, учащенное сердцебиение;
  • эпизоды потери сознания;
  • общая выраженная слабость, повышенная утомляемость;
  • признаки патологии органов дыхания;
  • аллергические проявления;
  • одышка;
  • частые простудные заболевания;
  • беспокойство со стороны мочевыделительной и репродуктивной системы;
  • признаки нарушений эндокринной системы – плохая терморегуляция, жажда;
  • эмоциональная лабильность, беспокойство.

Биохимические пробы необходимы для диагностики практически всех заболеваний, однако особенно важно провести исследование в случаях подозрений на патологии:

  • почек;
  • печени;
  • сердца;
  • сосудов;
  • свертывающей способности крови;
  • опорно-двигательной системы;
  • суставов;
  • желудочно-кишечного тракта;
  • гепатобилиарной системы;
  • поджелудочной железы.

Также важные данные о состоянии здоровья можно получить при помощи оценки электролитного состава крови, белкового состава, признаков анемии.

Необходимо сдать биохимический анализ крови во время беременности хотя бы трижды – это обеспечивает контроль за работой организма будущей мамы и нормальным развитием ребенка.

Подготовка к анализу на биохимию

Забор биологического материала для биохимического анализа происходит из локтевой вены строго утром и натощак. Чтобы получить достоверные данные после сдачи анализа, важно следовать некоторым правилам перед походом в лабораторию:

  • несколько суток соблюдать щадящую диету, исключить алкогольные напитки;
  • вечером накануне забора крови не употреблять кофе и крепкий чай;
  • временно прервать курс приема препаратов, которые могут существенно изменить показатели биохимии крови;
  • отказаться от активного отдыха, занятий спортом, экстремальных развлечений, посещения сауны;
  • голодать хотя бы в течение 6-10 часов;
  • нельзя курить в день исследования;
  • сохранять спокойствие и положительный настрой.

Обязательно сдавать повторные анализы в той же лаборатории и в условиях, максимально приближенных к первому обследованию – различные аппараты могут отличаться референсными значениями и степенью погрешности.

Расшифровка биохимического анализа крови

Результаты анализа обычно готовы через 1-5 дней. Биохимия крови включает в себя различные показатели, значения которых часто зависят от возраста, пола и особенностей состояния организма конкретного человека. Существуют общепринятые границы нормы – усредненные значения, которые встречаются у большинства людей при отсутствии патологии. Различные методики и единицы измерения, аппаратура и реактивы могут менять эти референсные пределы. Лаборатория медицинского центра «Надежда» в Калининграде использует такую таблицу норм биохимических анализов:

Резкие повышения или понижения хотя бы одного из показателей – повод для особого внимания к собственному здоровью. Заметить такие изменения несложно – обычно в лабораториях вписывают полученные результаты на бланке рядом с колонкой нормальных значений, а все отклонения от нормы выделяются или подчеркиваются автоматически.

Однако не стоит заранее беспокоиться – некоторые результаты могут быть ложными или ожидаемыми для конкретного клинического случая. Расшифровкой анализов в любом случае должен заниматься врач – только специалист способен оценить истинно нормальные значения показателей биохимических маркеров индивидуально для каждого пациента.

Стоимость исследования зависит от сложности проведения пробы, особенностей необходимых реактивов и объема показателей. Обычно лаборатории предлагают специальные «пакеты» биохимического анализа:

  • печеночные пробы;
  • почечные пробы;
  • липидный спектр;
  • гликемический профиль;
  • белковые фракции;
  • острофазовые показатели воспаления;
  • ревмопробы;
  • электролиты;
  • обмен железа.

Каждый из вариантов биохимического исследования имеет специфические показания для проведения, которые определяются специалистом во время консультации. Сдавать весь спектр анализов обычно нет необходимости, однако при большом количестве проб пациентам выгоднее оплатить полноценный набор.  

Сдать кровь на биохимию можно в любой лаборатории – как в государственной, так и в частной. Однако лучше ориентироваться на качество оборудования, поскольку от этого зависит точность результатов. Клиника «Надежда» в Калининграде оснащена аппаратурой последнего поколения, которая минимизирует субъективный фактор и гарантирует высокую точность результатов. Записаться на анализ можно на сайте нашего медицинского центра, здесь же указаны актуальные цены на все услуги. При необходимости звоните нам – подробно расскажем, как проходит процедура, как подготовиться в вашем случае.

Pак печени — Docrates

Среди мужчин случаи заболевания раком печени встречаются в два раза чаще, чем у женщин, что связано с разницей в употреблении алкоголя. Одним из часто встречающихся видов рака печени является рак клеток печени (первичный рак), на языке медицины называемый гепатоцеллюлярная карцинома (используемая аббревиатура – НСС). В свою очередь опухоль, происходящая из желчевыводящих путей, рак желчных путей (холангиокарцинома), встречается реже. Общим для этих видов рака является то, что они чаще всего возникают в печени как следствие цирроза или хронического заболевания желчевыводящих путей. В медицине рак желчевыводящих путей также можно отнести к типу рака желчного пузыря.

Гепатоцеллюлярная карцинома может метастазировать в другие отделы печени, хотя и не так часто, как другие виды рака, и диагностируется уже на поздних стадиях, когда метастазы проникли, например, в костную ткань или легкие. Зачастую на ранних стадиях опухоль растет и прогрессирует очень медленно. Рак печени в запущенной стадии может вызвать внутреннее кровотечение, асцит или печеночную недостаточность.

Факторы риска ракa печени

Цирроз и другие болезни печени являются основной причиной рака печени в западных странах. Согласно мнению большинства специалистов в мире, чаще всего его причиной является хроническое воспаление печени, вызываемое вирусом гепатита В. В странах Африки и Азии гепатиты В и С весьма распространены и, как следствие, цирроз и рак печени встречаются там довольно часто. В Финляндии и других западных странах самой типичной причиной цирроза печени является злоупотребление алкоголем. Однако причиной рака печени могут быть и редкие заболевания печени, никак не связанные с употреблением спиртных напитков. В западных странах нарастающей угрозой для здоровья является избыточный вес, который приводит к чрезмерному скоплению жира в печени и метаболическому синдрому, которые повышают риск рака. Особенно остро эта проблема наблюдается в США, однако набирает обороты и в других странах.

Кроме того, такое заболевание как гемохроматоз также вызывает цирроз и рак печени. Гемохроматоз – это нарушение метаболизма железа, из-за которого в печени, поджелудочной железе и других органах скапливается его избыток. Если эту болезнь не лечить, то риск первичного рака печени возрастает примерно в 200 раз. Однако если устранить проблему вовремя, до того, как успел развиться цирроз печени, то риск заболеть раком сводится на нет.

К факторам риска относятся также диабет, пожилой возраст и курение.

Симптомы ракa печени

В большинстве случаев первичный рак печени протекает бессимптомно, из-за чего постановка правильного диагноза откладывается. Чаще всего признаки болезни появляются уже тогда, когда опухоль распространилась за пределы печени или метастазировала в другие органы. Симптомы первичного рака являются общими симптомами, которые могут быть связаны с различными недомоганиями, и о том, что это может быть именно рак, люди задумываются не всегда.

Усталость, чувство тяжести в верхней части живота и потеря аппетита могут сигнализировать о наличии злокачественного новообразования. Если опухоль вызывает боль и ощущается в верхней части живота, возможно, она уже выросла до довольно больших размеров. К вторичным симптомам рака печени относятся потеря веса, иногда повышение температуры тела, рвота и желтизна кожи. Последнее возникает из-за того, что печень больше не в состоянии удалять билирубин из крови. Признаком рака печени может также быть зуд, возникающий из-за изменения содержания желчной кислоты в крови.

Диагностика ракa печени

При подозрении на рак печени в первую очередь, как правило, берется анализ крови и проверяются показатели печени. Практически всегда по анализу крови можно определить, есть ли у человека рак печени или нет.

С помощью компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) получают точные снимки, что значительно упрощает постановку диагноза. Компьютерная томография позволяет увидеть, распространилась ли опухоль на соседние ткани или в кровеносные сосуды. Во время диагностического исследования берется образец опухолевой ткани (биопсия). Это необходимо для того, что определить есть ли у пациента рак или нет. Биопсия – единственный способ определить, является ли образование в печени доброкачественным или злокачественным. Если подтверждается наличие злокачественной опухоли, то определяется степень её распространенности.

При подозрении на рак печени проводятся также и лабораторные исследования. Берется анализ крови на альфа-фетопротеин АФП (онкомаркер печени), уровень которого у 80% больных первичным раком печени увеличен. Если уровень АФП увеличивается в динамике, то это является явным показателем наличия рака. При выборе методов лечения рака печени, берутся также анализы крови для исследования нарушений ее работы, которые зачастую являются следствием заболевания, предшествующего раку.

Лечение ракa печени

Лечение рака печени планируется в каждом случае индивидуально в зависимости от степени распространенности опухоли, того, как работает печень, и общего состояния пациента. На выбор вида лечения влияют также возможные сопутствующие заболевания и принимаемые лекарства. Главным критерием того, можно ли проводить хирургическое вмешательство, является локализация опухоли по отношению к основным сосудистым системам и структурам желчевыводящих путей, а также размер и количество злокачественных новообразований.

Лечение может состоять из одного или нескольких нижеприведенных методов:

Единственным способом лечения, дающим шанс на выздоровление, является хирургическое вмешательство. Однако при этом опухоль должна быть операбельной, т. е. небольших размеров и находится в том отделе печени, откуда её можно удалить. Кроме того, орган должен быть относительно здоровым. Зачастую печень на момент диагностирования рака уже находится в довольно плохом состоянии из-за цирроза, в связи с чем, хирургическое вмешательство возможно в крайне редких случаях.

Во время операции можно безопасно удалить примерно одну четверть всей ткани органа. Однако, это возможно, если печеночная недостаточность развита не слишком сильно. При условии того, что печень в основном здорова, можно удалить до 70-80% ткани. Если печень повреждена, однако размер опухолей небольшой и их количество от 1 до 3, хорошие результаты может дать трансплантация печени.

Если операция невозможна, то другими методами лечения можно уменьшить опухоль или замедлить ее рост. При наличии одной или всего лишь нескольких опухолей в некоторых случаях можно прибегнуть к методу локального воздействия, например, радиочастотной термоабляции. Во время этой процедуры непосредственно в опухоль устанавливается игольчатый электрод, который передает радиочастотное излучение и нагревает опухоль на короткое время до высокой температуры, уничтожая тем самым раковые и здоровые клетки.

При химиоэмболизации (методике TACE) фармпрепарат вводится напрямую в артерию, снабжающую кровью опухоль. Одновременно с этим питающие опухоль вены исследуют эмболизирующим агентом. Иногда, в довольно редких случаях методика TACE настолько эффективна, что опухоль уменьшается до размеров, позволяющих провести операцию по ее удалению. В некоторых случаях прибегают к селективной внутритканевой лучевой терапии (SIRT-терапии), суть которой заключается в том, что в артерию вводятся микроскопические частицы, которые создают локальное внутреннее облучение высокого уровня в кровяных сосудах опухоли.

К наружной лучевой терапии прибегают в основном тогда, когда распространение опухоли вызывает у пациента болевые ощущения. Применение лучевой терапии ограничивается тем, что здоровые ткани печени очень чувствительны к такому виду воздействия.

Единственной известной медикаментозной терапией, продлевающей жизнь пациента, является лечение противоопухолевым средством направленного действия Сорафениб. Его назначают в тех случаях, когда рак уже сильно распространен и не поддается местному лечению (операции, радиочастотной термоабляции или эмболизации). На сегодняшний день исследуются новые медикаментозные методы.

Для успешного лечения первичного рака печени необходима слаженная работа специалистов онкохирургов и специалистов химиотерапии и лучевой терапии. В Финляндии хирургическое лечение заболеваний печени находится на высшем уровне. Для выбора правильного лечения специалисты клиники Дократес уделяют особое внимание точной диагностике первичного рака печени на ранней стадии. Лечение рака на поздних стадиях здесь проводится специалистами высочайшего уровня, имеющих многолетний опыт работы в данном направлении.

Клиника Ито

Медикаментозная терапия

Существует три метода лечения: медикаментозная терапия (антитиреоидные лекарства), радиойодтерапия (радиоактивный йод) и хирургическое вмешательство. Прежде всего, лечение обычно начинается с медикаментозной терапии, а затем, в зависимости от таких факторов, как симптомы болезни, возраст и социальное положение пациента, рассматриваются другие методы.

Медикаментозная терапия

Метод регулярного приема лекарственных средств для подавления синтеза тиреоидных гормонов (антитиреоидные лекарства). Существует два вида лекарственных препаратов: мерказолил Mercazole, метилтиоурацил Thiuragyl (метилтиоурацил и пропилтиоурацил Propacil содержат одинаковое действующее вещество).
При условии принятия пациентом препаратов в дозировке, соответствующей его состоянию, уровень тиреоидных гормонов приходит в норму за 1 – 3 месяца, после чего симптомы исчезают, а пациент может вести нормальную жизнь.
При медикаментозной терапии важно регулярно измерять уровень тиреоидных гормонов и продолжать приём лекарств в надлежащей дозировке, соответствующей состоянию пациента.
Медикаментозная терапия продолжается, как минимум, в течение 2 лет, но в некоторых случаях необходим прием лекарства в течение более длительного периода. Если нормальная функция щитовидной железы сохраняется в течение более 6 месяцев при минимальной дозировке препарата, рассматривается вопрос о прекращении приема лекарств. Поскольку после прекращения приема лекарств возможно повторное повышение уровня тиреоидных гормонов (рецидив), важно вести регулярное наблюдение за состоянием.
Кроме того, через 2-3 месяца после начала терапии могут проявиться побочные явления, поэтому в этот период необходимо посещать больницу каждые 2 недели.

【Побочные эффекты приема антитиреоидных лекарств】
(1) Зуд, сыпь
Часто возникает через 2 – 3 недели после начала приема препаратов. При легкой степени продолжение лечение возможно при одновременном приеме противоаллергических средств. Если проявления не прекращаются даже при приеме противоаллергических средств, а также при тяжелых поражениях медикаментозное лечение необходимо прекратить.
(2) Дисфункция печени
Часто возникают через промежуток времени от 2 недель до 3 месяцев после начала приема лекарственных препаратов. Выделяется два вида отклонений: аномальный уровень показателей АСТ (ГОТ) и АЛТ (ГПТ), отражающих состояние печени, при анализе крове или симптомы, проявляющиеся не только в анализе крови, но и в виде желтухи. Если уровень АСТ и АЛТ становится слишком высоким или проявляются симптомы желтухи, прием лекарств следует прекратить. В случае слабовыраженной временной дисфункции печени прием антитиреоидных лекарств часто можно продолжить, но необходимо проходить регулярные обследования через некоторое время после начала приема.
(3) Агранулоцитоз
Состояние уменьшения количества гранулоцитов (вид лейкоцитов), которые являются составным элементом крови. Поскольку гранулоциты защищают организм от бактерий и вирусов, проникающих извне, снижение их количества вызывает сильный жар и острую боль в горле. Во многих случаях симптомы развиваются через промежуток времени от 2 недель до 3 месяцев после начала приема лекарственных препаратов, но могут проявляться и после этого периода, что требует внимательности.
Хотя это редкое явление, возникающее у 1-3 пациентов на 1000 человек, оно может привести к летальному исходу, поэтому нельзя оставлять такие симптомы без внимания, списывая на ОРВИ. При подъеме температуры после начала приема лекарств следует прекратить прием и провести анализ крови для опредения количества гранулоцитов.
(4) Другие редкие побочные эффекты
Суставные боли: боли, главным образом, в суставах рук и ног, которые имеют меняющуюся локализацию.
Воспаление кровеносных сосудов, ассоциированное с ANCA: возникает, главным образом, при приеме метилтиоурацила (пропилтиоурацила). Может проявляться только болью в суставах либо воспалением кровеносных сосудов в почках и легких, что может приводить к легочной и почечной недостаточности. Может возникать через несколько лет после начала приема лекарственного препарата; поэтому следует быть внимательными в течение всего периода приема препарата.

Радиоизотопная терапия (радиоактивный йод)

Йод из продуктов питания захватывается щитовидной железой и используется как сырье для выработки тиреоидных гормонов. Радиоактивный йод также обладает свойством скапливаться в щитовидной железе, и его радиоактивное излучение уменьшает количество тиреоидных клеток и снижает количество вырабатываемых тиреоидных гормонов.
Через 2 – 6 месяцев после приема капсулы радиоактивного йода щитовидная железа уменьшается, а секреция гормонов постепенно снижается. Эффективность лечения разнится у разных пациентов. В некоторых случаях после лечения функционирование щитовидной железы нормализуется, а необходимость в медикаментозном лечении исчезает, но иногда возникает гипотиреоз, который требует продолжения приема препаратов тиреоидных гормонов.
До и после лечения следует ограничить потребление йода, а также прекратить прием антитиреоидных и йодосодержащих препаратов. Поскольку в течение 4-6 месяцев после лечения показатели тиреоидных гормонов могут значительно колебаться, необходимо посещать больницу 1 раз в месяц и регулировать дозировку препаратов.
Поскольку в данном методе используется радиоактивное излучение, такое лечение не используется для беременных, кормящих матерей, а также пациентов до 18 лет

【Часто задаваемые вопросы о радиоизотопной терапии】

(1) Поскольку метод использует радиоактивное излучение, многих беспокоит риск онкологических заболеваний, но отсутствие такого риска подтверждено статистически. Кроме того, лечение не оказывает воздействия на потомков пациентов, перенесших его.

(2) Сообщается, что у 2% пациентов, перенесших радиоизотопное лечение, отмечается ухудшение эндокринной офтальмопатии, что требует лечение у офтальмолога. Существует необходимость до начала лечения пройти обследование у офтальмолога (прием, МРТ) и оценить, позволяет ли состояние пациента получать радиоизотопную терапию.

Хирургическая операция

Метод хирургической резекции щитовидной железы, выделяющей избыточный уровень гормонов, и улучшение состояния, вызванного избытком тиреоидных гормонов.
Ранее осуществлялась частичная резекция, оставляющая часть тканей щитовидной железы, но вследствие высокого коэффициента рецидивов гипертиреоза, в нашей больнице осуществляется операция тотальной тиреодэктомии, удаляющая щитовидную железу целиком.
Прекращение приема антитиреоидных препаратов, снижающих уровень тиреоидных гормонов, возможно на следующий день после операции, но возникает необходимость в приеме препаратов самих тиреоидных гормонов. Препараты тиреоидных гормонов не имеют побочных эффектов, при стабилизации дозировки возможен их длительный прием, и, таким образом, количество амбулаторных посещений также сокращается.

【Преимущества тотальной резекции】

(1) Низкий уровень рецидивов.
(2) Нормализация антител к рецентору ТТГ (TRAb) в более ранние сроки, чем при частичной резекции.

Выбор метода лечения

Каждый из 3 методов имеет свои преимущества и недостатки. Необходимо выбирать метод лечения, исходя из самочувствия, возраста, социального состояния и т.д.Иногда состояние меняется в ходе медикаментозной терапии, поэтому курс лечения изменяется в соответствии с этим.

  Медикаментозная терапия Радиоизотопная терапия
(прием радиоактивного йода)
Хирургическая операция
Показано Все возрастные группы
・Пациенты, способные регулярно принимать лекарство
・Пациенты с небольшим зобом
*Необходим подбор препарата для беременных, кормящих и маленьких детей.
Пациенткам вне состояния беременности, не кормящим грудью и не планирующим беременность в ближайшем будущем; пациентам старше 19 лет
・Пациентам, для которых лекарственные препараты малоэффективны
・Пациентам, у которых наблюдаются побочные эффекты от лекарственных препаратов
・При зобе большого размера
・Пациентам, которые надеются получить быстрый эффект от лечения
・Пациентам, для которых лекарственные препараты малоэффективны
・Пациентам, у которых наблюдаются побочные эффекты от лекарственных препаратов
・При зобе большого размера
・Пациентам, которые надеются получить быстрый эффект от лечения
・Пациентам с опухолями щитовидной железы
Преимещства ・Возможность пройти курс лечения амбулаторно
・Возможность начать лечение уже в день постановки диагноза
・Достижение результата лечения в более краткие сроки чем при медикаментозной терапии
・Небольшая вероятность побочных эффектов и сопутствующих заболеваний
・Редкость рецидива
・Достижение результата лечения в более краткие сроки чем при других методах терапии
・Возможность прекратить прием антитиреоидных препаратов на следующий день после операции
・Редкость рецидива
・Возможность получения рецепта для длительного приема препарата тиреоидных гормонов
Недостатки ・В большинстве случаев для полного излечения болезни требуется некоторое время
・Частые рецидивы
・Вероятность развития побочных эффектов
・Вероятность отсутствия эффекта при 1 курсе лечения
・Период до прекращение приема антитиреоидных препаратов занимает св. 1 года.
・Вероятность развития гипотиреоза
·Необходимость пребывания в стационаре в случае, если пациент имеет зоб большого размера или такие осложнения как сердечно-сосудистые заболевания, диабет и т.д., а также находится в преклонном возрасте
· Изредка существует вероятность ухудшения офтальмологических симптомов
・Появление шрама
・Развитие гипотиреоза
・Вероятность послеоперационных осложнений
・Необходимость госпитализации

Уровни аланинаминотрансферазы в крови> 1000 МЕ / л — причины и исходы

Clin Med (Лондон). 2015 июн; 15 (3): 244–247.

, специалист-регистратор гастроэнтерологов, A , старший врач-регистратор, B , специалист-регистратор гастроэнтерологов, C и, директор и консультант гастроэнтеролог D

Зита Гальвин

Центр A Liver. , Университетская больница Mater Misericordiae, Дублин, Ирландия

Anna McDonough

B Центр заболеваний печени, Университетская больница Mater Misericordiae, Дублин, Ирландия

John Ryan

C Центр болезней печени, Госпиталь Mater University Misericordiae Дублин, Ирландия

Стивен Стюарт

D Университетская больница Mater Misericordiae, Дублин, Ирландия

A Центр заболеваний печени, Университетская больница Mater Misericordiae, Дублин, Ирландия

B Центр болезней печени Университетская больница, Дублин, Ирландия

90 002 C Центр заболеваний печени, Университетская больница Mater Misericordiae, Дублин, Ирландия

D Университетская больница Mater Misericordiae, Дублин, Ирландия

Автор, отвечающий за переписку.Адрес для корреспонденции: д-р З. Гэлвин, Центр болезней печени, Университетская больница Mater Misericordiae, 55 Eccles Street, Dublin 7, Ирландия. Электронная почта: [email protected] Авторские права © Королевский колледж врачей, 2015. Все права защищены. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

РЕФЕРАТ

Стандартное медицинское образование диктует, что подавляющее большинство случаев уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)> 1000 МЕ / л будет вызвано острой ишемией, острым лекарственным поражением печени (ЛПП) (обычно парацетамолом) или острой вирусной инфекцией. гепатит.В литературе очень мало ссылок на другие потенциальные причины АЛТ> 1000 МЕ / л, а также на прогнозы, приписываемые каждой этиологии. В этом исследовании мы подтвердили, что основными причинами резкого повышения уровня АЛТ являются ишемическое повреждение печени, ЛПП и вирусный гепатит. Камни в общих желчных протоках и гепатит Е — две причины, по которым должен быть высокий показатель подозрения, поскольку необходимые анализы могут не входить в список врачей первой линии исследования. Неспособность найти причину и определить, что причина была ишемической, имеют плохие прогностические последствия.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Аланинаминотрансфераза, трансаминазы, острый гепатит, этиология, прогноз

Введение

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) — это фермент, участвующий в аланиновом цикле, который в основном обнаруживается в мышцах и печени. 1 В клинической практике АЛТ измеряется как один из тестов функции печени (LFT) для выявления гепатоцеллюлярного повреждения. 2 Дифференциальный диагноз повышенных сывороточных аминотрансфераз широк и включает метаболическое заболевание печени, связанное с алкоголем заболевание печени, ишемическую гепатопатию, гепатотоксичность от лекарств или токсинов, аутоиммунные заболевания, гепатоцеллюлярное и желчевыводящее поражение, хронический вирусный гепатит и злокачественную инфильтрацию.Как правило, уровень АЛТ в этих условиях может в два-пять раз превышать верхний предел нормы, который в большинстве больниц составляет около 40 МЕ / л. Иногда уровень АЛТ может повышаться до уровня> 1000 МЕ / л. Обычно это приводит к срочному направлению в больницу или в больницу к гастроэнтерологическим или гепатологическим бригадам. Стандартное медицинское образование подсказывает, что подавляющее большинство этих случаев будет вызвано острой ишемией или застойными явлениями, острым лекарственным поражением печени (ЛПП) (обычно парацетамолом) или острым вирусным гепатитом. 3–5 Требования к госпитализации, а также прогностические и лечебные последствия для этих трех групп состояний очень разные, поэтому важно определить причину резкого повышения уровня АЛТ на ранней стадии.

Наша цель состояла в том, чтобы рассмотреть все случаи с уровнем АЛТ> 1000 МЕ / л в нашей университетской больнице в центре города, чтобы определить причину и прогноз, а также улучшить способы оказания неотложной помощи.

Материалы и методы

Это одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование проводилось в специализированной университетской больнице в течение двух лет.Ретроспективный обзор карты был выполнен для каждого пациента, поступившего в больницу в течение этого периода времени с уровнем АЛТ> 1000 МЕ / л. Сюда входило рассмотрение, где это применимо, писем с направлениями к специалистам первичной медико-санитарной помощи для этого эпизода, письменных и электронных карт пациентов, записей о лекарствах пациентов, выписок из отделения интенсивной терапии (ОИТ), выписок из больниц и уведомлений о смерти. Там, где это было возможно, устанавливалась этиология и записывался прогноз (выживаемость до выписки из больницы).Во всех случаях этиология, описанная в записях пациентов, коррелировала с диагностическими критериями, установленными до обзора (таблица). Все данные были обезличены и записаны в защищенную специализированную электронную базу данных. Статистический анализ данных проводился с использованием SPSS версии 20. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике исследований Университетской больницы Mater Misericordiae (MMUH 1/378/1545 TMR).

Таблица 1.

Диагностические признаки острого поражения печени (АЛТ> 1000 МЕ / л).

Результаты

Всего было выявлено 182 пациента (56% (n = 102) мужчин и 44% (n = 80) женщин) с уровнем АЛТ> 1000 МЕ / л.

Этиология повышенной АЛТ показана на рис. Как и ожидалось, ишемическое повреждение печени (61%, n = 111), ЛПП (15,9%, n = 29) и острый вирусный гепатит (12,1%, n = 22) были наиболее частыми причинами, составляющими почти 90% всех случаев. Интересно, что следующей по частоте причиной были идиопатический (5,0%, n = 9) и острый холедохолитиаз (4,4%, n = 8).Остальные случаи составили аутоиммунный гепатит (1,6%, n = 3).

Этиология поражения печени у пациентов с АЛТ> 1000 МЕ / л (%) (n = 182). ALT = аланинаминотрансфераза.

На токсичность парацетамола приходилась почти половина (13/29) случаев ЛПП. Другими частыми причинами были противотуберкулезные препараты (6/29) и другие антибиотики (4/29). Другие препараты также были задействованы в меньшем количестве (таблица).

Таблица 2.

ЛПП, причины АЛТ> 1000 МЕ / л (n = 29).

В порядке частоты вирусными гепатитами, вызывающими АЛТ> 1000 МЕ / л, были гепатит B (7/22), гепатит C (5/22), гепатит E (4/22) и гепатит A (3/22). На цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барра и ветряную оспу приходилось по одному случаю.

9,3% (n = 17) пациентов лечили острый гепатит в амбулаторных условиях, 54,9% (n = 100) были госпитализированы и выписаны домой благополучно, а 35,7% (n = 65) умерли во время госпитализации (Рис.) . Выживание во многом зависело от этиологии повышенного уровня АЛТ.Ишемическое повреждение печени было причиной АЛТ> 1000 МЕ / л у подавляющего большинства пациентов, умерших при поступлении (93,8%, n = 61) (рис.). Общая смертность составила 55% (61/111) в группе с ишемией, 6,9% (2/29) в группе ЛПП и 0% в случае вирусного гепатита, каменной болезни или аутоиммунного гепатита. 22,2% (2/9) пациентов, у которых не удалось установить причину, умерли.

(A) Исход пациентов с уровнем АЛТ> 1000 МЕ / л (%) (n = 182). (B) Этиология АЛТ> 1000 МЕ / л в когорте умерших (%) (n = 65; 35.7% от общей когорты). ALT = аланинаминотрансфераза; ЛПП = лекарственное поражение печени.

Выводы

Мы рассмотрели расследования и результаты 182 случаев, когда измерение АЛТ было> 1000 МЕ / л. Результаты были получены отделением биохимии, прикрепленным к специализированной университетской больнице, и могли поступать от стационарных пациентов больницы или пациентов, посещающих местных терапевтов. Подавляющее большинство этих пациентов были госпитализированы, но лечение некоторых из них осуществлялось на местном уровне в рамках первичной медико-санитарной помощи или в амбулаторном гепатологическом отделении.Были некоторые открытия, которые укрепили стандартное обучение в отношении «острого гепатита», а некоторые были неожиданными.

Насколько известно авторам, аналогичных серий случаев не публиковалось, однако обзор литературы показывает, что ишемия, лекарственные препараты и токсины могут вызывать повышение АЛТ более чем в 40 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВГН). в то время как вирусная этиология обычно вызывает повышение ВГН в 10-40 раз, то есть любая из этих причин может вызвать АЛТ> 1000 МЕ / л. 7,8 Прогноз во многом зависит от этиологии, поэтому важно с самого начала поставить правильный диагноз. Специфических анализов крови на ишемию или ЛПП не существует, поэтому подробный сбор анамнеза и тщательное физическое обследование необходимы для постановки правильного диагноза. Также могут быть полезны некоторые лабораторные тесты и образцы. При вирусном гепатите уровень трансаминаз редко увеличивается более чем в 40 раз, в отличие от такового при ишемии или ЛПП. Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) часто выше, чем у АСТ, при ишемическом или лекарственном поражении печени, 8,9 по сравнению с вирусным гепатитом, когда уровень ЛДГ в целом нормальный или лишь немного выше ВГН. 10 Холедохолитиаз — признанная, но редкая причина тяжелого трансаминита. 11 Agahi et al описали три случая холедохолитиаза, вызвавшего АЛТ> 1000 МЕ / л, во всех этих случаях было проведено повторное обследование на заболевание печени до возможного выявления камней общего желчного протока с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатограммы. 12 Было описано проявление молниеносного АИГ с трансаминазами> 1000 МЕ / л, но это редко. 13 Недавний одноцентровый обзор всех случаев АИГ за десятилетний период выявил 32 случая острого тяжелого АИГ (определяется как международное нормализованное соотношение> 1.5 без признаков фиброза). Хотя точные цифры не приводятся, средний уровень АСТ составил 619 МЕ / л (116–2 690 МЕ / л), что указывает на то, что очень немногие пациенты имели АСТ> 1000 МЕ / л. 14

Доля пациентов с ишемическим повреждением, ЛПП или вирусным гепатитом была точно такой, как мы ожидали, и составляла около 90%. Мы были удивлены, обнаружив, что холедохолитиаз является следующей по частоте причиной АЛТ> 1000 МЕ / л (8/182 случая). Это значительно выше, чем показатели заболеваемости, приведенные в литературе, и может ввести в заблуждение бригады, которые ожидали, что желчная колика из-за обструкции желчных протоков будет проявляться обструктивными LFT.

Вторым важным клинически значимым выводом этого исследования было то, что гепатит Е выявлялся чаще, чем гепатит А. Это было несмотря на то, что серологический анализ на гепатит А находился на первом этапе вирусного скрининга и необходимость запроса серологического анализа на гепатит Е запрашивалась отдельно. если экран первой строки отрицательный. Гепатит Е — одна из наиболее частых причин острого гепатита во всем мире, при этом большинство случаев приходится на Азию. Однако в последние годы в промышленно развитых странах регистрируется рост числа острых и хронических инфекций, вызванных вирусом гепатита Е. 15 Это имеет как клинические, так и лечебные последствия. В первую очередь, положительный результат серологического теста на вирус позволяет врачу прекратить поиск других причин и избежать биопсии печени. Кроме того, инфекция гепатита E может стать хронической у пациентов с ослабленным иммунитетом и привести к фиброзу и циррозу печени. В настоящее время проводится оценка стратегий лечения, и предпринимаются попытки разработать эффективные вакцины против вируса гепатита Е. 16 Врачам необходимо знать, что гепатит Е является причиной острого и хронического гепатита у пациентов с ослабленным иммунитетом, и это особенно важно, если существует риск заражения беременных женщин, учитывая высокую материнскую смертность, связанную с этим синдромом. .

У девяти пациентов причина острой трансаминаз не была установлена. Четверо из этих пациентов не были госпитализированы в наше учреждение и не были направлены в поликлиники гепатологии. Было установлено, что эти пациенты еще живы, но ретроспективно установить причину повреждения печени не представлялось возможным. Они могли быть направлены в другую местную больницу или управлялись по месту жительства. Несмотря на тщательный анализ клинических записей оставшихся пяти пациентов, не удалось с уверенностью определить причину повреждения печени.Не было зарегистрировано эпизодов гипотонии, вирусная серология была отрицательной, и никаких компрометирующих препаратов не было зарегистрировано в истории болезни. Важно подчеркнуть, что ни один из пациентов не был проверен на гепатит E. Ретроспективная попытка установить статус вируса гепатита E у этих пациентов не увенчалась успехом, поскольку образцы больше не были доступны (хранились в течение шести месяцев).

Наконец, клинические курсы очень различаются для каждой этиологии повреждения печени. Это имеет значение для последующего наблюдения.Прогноз при остром вирусном гепатите даже при АЛТ> 1000 МЕ / л чрезвычайно хорош, и с такими пациентами почти всегда можно вести тщательное наблюдение в сообществе. Смертность при ЛПП имеет четко определенную форму, которая будет зависеть от лекарств и, конечно, в случае парацетамола, очень предсказуемой. Пациенты, у которых АЛТ повышается до> 1000 МЕ / л из-за ишемического поражения печени, имеют очень плохой прогноз. Часто это становится очевидным в то время, когда печень является просто еще одним органом, пораженным полиорганной недостаточностью.Однако иногда повышение уровня АЛТ может быть одним из первых признаков, плохо предвещающих прогноз пациента.

Ограничения этого исследования аналогичны ограничениям других ретроспективных исследований. Это исследование зависело от доступности, точности и полноты медицинских записей. В большинстве случаев каждому пациенту удавалось уверенно приписать этиологию; однако было небольшое количество случаев, когда необходимо было сделать обоснованное предположение. Было невозможно ретроспективно применить диагностические критерии, такие как шкала CIOMS / RUCAM для DILI, 17 , чтобы проверить ЛДГ, или завершить вирусный или аутоиммунный скрининг у тех, у кого были некоторые пропущенные результаты.Было девять случаев, когда не удалось определить этиологию. Высокая смертность, наблюдаемая в идиопатической группе, возможно, может быть объяснена тем фактом, что у некоторых из этой группы на самом деле были нераспознанные ишемические или вызванные лекарствами повреждения.

Таким образом, мы определили основные причины резкого повышения уровня АЛТ и связали прогноз с каждой этиологической группой. Общие желчные камни в желчных протоках и гепатит Е — две причины, по которым должен быть высокий показатель подозрения, поскольку необходимые анализы могут не входить в первую линию обследования клинического врача.Неспособность найти причину и определить, что причина была ишемической, имеют плохие прогностические последствия.

Список литературы

1.. Циммерман Х.Дж., Вест М. Уровни ферментов сыворотки при диагностике заболеваний печени. Am J Gastroenterol 1963; 40: 387-404. [PubMed] [Google Scholar] 2. . Эллис Г., Голдберг Д.М., Спунер Р.Дж., Уорд А.М. Ферментные тесты сыворотки при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Am J Clin Pathol 1978; 70: 248–58. [PubMed] [Google Scholar] 3. . Сюй ХМ1, Чен И, Сюй Дж, Чжоу К. Лекарственное поражение печени у госпитализированных пациентов с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы.Всемирный журнал J Gastroenterol 2012; 18: 5972–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. . Хикман П.Е., Поттер Дж. М.. Смертность, связанная с ишемическим гепатитом. Aust N Z J Med 1990; 20: 32–4. [PubMed] [Google Scholar] 5. . Ли В.М., Серемба Э. Этиология острой печеночной недостаточности. Curr Opin Crit Care 2008; 14: 198–201. [PubMed] [Google Scholar] 6. . Manns MP, Czaja AJ, Gorham et al. Диагностика и лечение острого гепатита. Гепатология 2010; 51: 2193–213. [PubMed] [Google Scholar] 7. . Dufour DR1, Lott JA, Nolte FS и др.Диагностика и мониторинг повреждений печени. II. Рекомендации по использованию лабораторных тестов при скрининге, диагностике и мониторинге. Clin Chem 2000; 46: 2050–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. . Фрай SW, Seeff LB. Гепатотоксичность анальгетиков и противовоспалительных средств. Gastroenterol Clin North Am, 1995; 24: 875–905. [PubMed] [Google Scholar] 10. . Розен П., Корн Р. Дж., Циммерман Х. Дж. Компьютерный анализ функциональных проб печени и их взаимосвязи в 347 случаях вирусного гепатита. Isr J Med Sci 1970; 6: 67–79.[PubMed] [Google Scholar] 11. . Натвани Р.А., Кумар С.Р., Рейнольдс ТБ, Капловиц Н. Заметное повышение сывороточных трансаминаз: атипичное проявление холедохолитиаза. Am J Gastroenterol 2005; 100: 295–8. [PubMed] [Google Scholar] 13. . Кесслер В. Р., Каммингс О. В., Экерт Г. и др. Фульминантная печеночная недостаточность как начальное проявление острого аутоиммунного гепатита. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 625–31. [PubMed] [Google Scholar] 14. . Йомен А.Д., Уэстбрук Р.Х., Зен Й. и др. Прогноз острого тяжелого аутоиммунного гепатита (AS-AIH): роль кортикостероидов в изменении исхода.Журнал Hepatol 2014; 61: 876–82. [PubMed] [Google Scholar] 15. . Ривейро-Барсиела М., Родригес-Фриас Ф, Бути М. Вирус гепатита Е: новые лица старой инфекции. Энн Хепатол 2013; 12: 861–70. [PubMed] [Google Scholar] 16. . Haffar S, Bazerbachi F, Lake JR. Обоснование необходимости разработки вакцины против вируса гепатита E. Liver Int 2015; 35: 311–6. [PubMed] [Google Scholar] 17. . Тадзири К., Симидзу Ю. Практические рекомендации по диагностике и раннему лечению лекарственного поражения печени. World J Gastroenterol 2008; 14: 6774–85.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Аланинаминотрансфераза — обзор

A Аланинаминотрансфераза

Аланинаминотрансфераза (EC 2.6.1.2) (ALT), ранее известная как глютаминовая пируваттрансаминаза, катализирует обратимую трансаминазу -аланин и 2-оксоглутарат до пирувата и L-глутамата. ALT, наряду с другими трансаминазами, играет роль в катаболизме аминокислот и межорганном транспорте азота. Пиридоксаль-5′-фосфат (PP) является кофактором ALT, образуя активный холофермент.PP обычно присутствует в сыворотке крови в достаточных количествах, чтобы обеспечить почти максимальную активность ALT; сообщается только о 11% и 7% неактивном апоферменте в сыворотке собак и кошек, соответственно (Stokol and Erb, 1998). Не было обнаружено различий между процентным содержанием неактивного апофермента в сыворотке нормальных животных и животных с заболеваниями печени. Однако у двух собак было выявлено повышение активности АЛТ в сыворотке крови на 14,225% и 336% при добавлении полипропилена (Mesher et al. , 1998). Примерно половина АЛТ в сыворотке от группы чистокровных лошадей была в неактивной форме апофермента (Rej et al., 1990). Следовательно, поскольку есть случаи, когда PP, кажется, ограничивает измеряемую активность ALT, некоторые, но не все, коммерческие анализы ALT теперь содержат добавленный реагент PP.

Активность АЛТ обнаруживается в нескольких органах тела, но величина активности сильно варьируется в зависимости от вида. У собак активность АЛТ на грамм печени по крайней мере в четыре раза выше, чем в других органах, хотя значительная активность обнаруживается как в сердце, так и в скелетных мышцах (Clampitt and Hart, 1978; Keller, 1981; Zinkl et al., 1971). Подобные результаты верны для кошек, но у лошадей, крупного рогатого скота и свиней активность АЛТ на грамм ткани в печени мало отличается по сравнению с мышечной. Следовательно, на основании концентраций АЛТ в тканях повышенная активность АЛТ в сыворотке в некоторой степени специфична для повреждения печени у собак и кошек, но не обеспечивает специфичности для выявления повреждения печени у лошадей и крупного рогатого скота.

АЛТ, обнаруженный в цитоплазме гепатоцитов, также обнаруживается в митохондриях, но обычно в значительно более низких концентрациях, в зависимости от вида и ткани.Хотя было высказано предположение, что митохондриальный фермент может высвобождаться в кровь более медленно после гепатоцеллюлярного повреждения, эта активность все еще плохо изучена и не использовалась в качестве диагностического инструмента.

Период полувыведения АЛТ в крови четко не определен, хотя время циркуляции, очевидно, достаточно велико для оценки повреждения органа и высвобождения АЛТ в кровь в течение нескольких часов или дней после события. У собак в отчетах предполагалось, что период полураспада составляет 3, 20, 45 и 60 часов (Fleisher and Wakim, 1963; Reichard, 1959; Zinkl et al., 1971). Полугарифмические графики снижения активности АЛТ в сыворотке после пика активности, вызванного острым воздействием CCl 4 , предполагают период полувыведения от 45 до 60 часов у собак, хотя это может быть небольшое завышение, поскольку поврежденная ткань все еще вероятно присутствует и внесение вклада в пул крови (неопубликованные данные). Период полувыведения АЛТ из экстрактов печени кошек, вводимых кошкам внутривенно, составлял от 3 до 4 часов (Nilkumuhaug and Thornton, 1979). Это соответствует 6-часовому периоду полураспада активности ЩФ в крови кошек (Hoffman et al., 1977).

Сыворотка ALT была признана маркером гепатоцеллюлярного повреждения с 1950-х годов (Chimsky et al. , 1956; Cornelius, 1958). Использование ALT в качестве диагностического инструмента было ускорено разработкой в ​​середине 1950-х годов простого комбинированного анализа активности ALT в сыворотке, который устранил проблему ингибирования продукта (Reitman and Frankel, 1957). Многочисленные исследования с использованием четыреххлористого углерода ясно показали ценность сывороточной АЛТ как индикатора гепатоцеллюлярного некроза, особенно у собак и кошек, но в гораздо меньшей степени у лошадей, крупного рогатого скота, свиней, овец и коз (Cornelius et al., 1958 г .; Everett et al. , 1977; Нунан, 1981; Нунан и Мейер, 1979; Spano et al. , 1983; Тургут и др. , 1997; Zinkl et al. , 1971). Продолжительность повышения активности АЛТ в сыворотке крови у собак составляет от 9 до 23 дней, что предполагает длительное повреждение печени, но также поддерживает более длительный период полувыведения, предложенный ранее (Guelfi et al. , 1982; Noonan, 1981; Тургут и др. , 1997). Относительно умеренное повышение активности АЛТ в сыворотке крови наблюдается у собак и кошек с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей, которые вызывают заметное повышение активности ЩФ в сыворотке (Everett et al., 1977; Spano et al. , 1983). Следовательно, соотношение активности АЛТ-ЩФ в сыворотке намного выше в случаях некроза печени, чем при холестазе, что позволяет сделать общие выводы для интерпретации путем сравнения величины увеличения активности этих двух ферментов в сыворотке. Повышенная активность АЛТ в сыворотке крови возникает при большом количестве других заболеваний, включая гипоксию, вторичную по отношению к анемии, метаболические заболевания, такие как липидоз, нарушения питания, такие как токсикоз меди, воспалительные или инфекционные заболевания, опухолевые заболевания и травматическое повреждение печени.Повышенная активность АЛТ в сыворотке крови также была связана с приемом многих лекарств; во многих случаях это, вероятно, идиосинкразические реакции, вызывающие гепатоцеллюлярную токсичность. Воздействие четыреххлористого углерода, грибных алкалоидов или ацетаминофена явно является гепатотоксичным.

От легкого до умеренного повышения активности АЛТ в сыворотке крови также наблюдается у собак и кошек с эндокринными заболеваниями, такими как сахарный диабет, гипертиреоз, гиперадренокортицизм и гипотиреоз. Например, у 163 (78%) собак с сахарным диабетом повышена активность АЛТ в сыворотке крови (Hess et al., 2000). Кошки с диабетическим кетоацидозом обычно имеют повышенную активность АЛТ в сыворотке крови (Bruskiewicz et al. , 1997). Повышенная активность АЛТ в сыворотке часто встречается у собак с гиперадренокортицизмом или собак, получавших глюкокортикоиды (DeNova and Prasse, 1983; Dillon et al. , 1980; Solter et al. , 1994). На крысах было показано, что синтез АЛТ может быть индуцирован глюкокортикоидами для усиления функции глюконеогенных путей. Однако экспериментальное лечение здоровых собак глюкокортикоидами не привело к увеличению концентрации активности ALT в ткани печени, что позволяет предположить, что увеличение массы печени играет большую роль, чем увеличение индукции гепатоцеллюлярных ферментов для наблюдаемого повышения активности ALT в сыворотке (Solter et al. ., 1994).

Хотя ранние исследования повышения активности АЛТ в сыворотке крови после экспериментально индуцированного гепатоцеллюлярного повреждения и исследования, демонстрирующие гораздо более высокую активность АЛТ в печени, чем в других органах, привели к раннему выводу, что повышение активности АЛТ в сыворотке крови специфично для гепатоцеллюлярного повреждения, имеются четкие доказательства что активность АЛТ в сыворотке также может быть увеличена в результате повреждения миоцитов. Собаки в колонии с X-связанной мышечной дистрофией и продолжающимся некрозом мышц имели повышенные сывороточные CK, AST и до 25-кратного увеличения активности ALT, но нормальную активность SDH, что позволяет предположить, что мионекроз способствовал увеличению активности ALT в сыворотке ( Valentine et al., 1988). Это согласуется с наличием некоторой активности АЛТ в сердечных и скелетных мышцах собак. В сообщении о кошке с миокимией и нейромиотонией активность ЦК составляла 28 380, тогда как активность АЛТ составляла только 195 Ед / л; в исследовании рабдомиолиза у трех кошек с дефицитом дистрофина активность ЦК в 20-40 раз превышала верхнюю границу эталонного диапазона, тогда как активность АЛТ увеличивалась только в 19 раз по сравнению с верхним пределом эталонного диапазона, предполагая лишь минимальное увеличение. активности АЛТ в сыворотке следует ожидать при повреждении мышц у этого вида (Galano et al., 2005; Гашен и др. , 1998).

Хотя по крайней мере одно раннее исследование на собаках показало корреляцию между величиной активности АЛТ в сыворотке и гистологическими признаками некроза, другие исследования сообщили о небольшой корреляции (VanVleet and Albert, 1968). Точно так же перевязка желчных протоков собак приводила к 25-кратному увеличению активности АЛТ в сыворотке с минимальными признаками гепатоцеллюлярного некроза. Как обсуждалось во введении, признание образования мембранных пузырьков на гепатоцитах и ​​разрыва этих пузырьков во время различных состояний, таких как эндотоксический шок, повреждение, вызванное тетрахлорметаном, холестаз и экспериментально индуцированная гипоксия, привело к пониманию того, что может быть быть увеличением сывороточных ферментов, происходящих из цитоплазмы клетки, в случаях обратимого клеточного повреждения.Таким образом, наблюдение повышенной активности АЛТ в сыворотке указывает на повреждение гепатоцеллюлярных клеток (или миоцитов), но не обязательно означает необратимое повреждение и не указывает на конкретную причину.

Лабораторная медицина — Knowledge @ AMBOSS

Последнее обновление: 12 октября 2021 г.

Резюме

Лабораторная медицина включает анализ и оценку жидкостей организма, таких как кровь, моча и спинномозговая жидкость (CSF), результаты которых важен для профилактики, диагностики и определения стадии заболеваний.Несмотря на то, что лабораторная медицина играет важную роль в повседневной клинической практике, оценка результатов всегда должна учитывать историю болезни пациента, а также клинические и диагностические данные. В этой статье рассматриваются важные лабораторные параметры, такие как гематологические параметры, исследования железа, исследования свертывания крови, параметры определенных функций органов и маркеры воспаления. Другие параметры, имеющие клиническое значение, могут быть найдены в других статьях и перечислены в разделе «Обзор важных лабораторных параметров».Если не указано иное, приведенные здесь контрольные диапазоны согласуются с теми, которые используются NBME.

Обзор важных лабораторных параметров

Рассмотрено в этой статье

Рассмотрено в других статьях

Гематологические параметры

Общий анализ крови (CBC)

  • Лабораторный тест, который измеряет:
  • В CBC с дифференциалом процентное соотношение Также включены подтипы лейкоцитов (например, нейтрофилы, лимфоциты и т. Д.).

Параметры эритроцитов

♂: 4,3–5,9 млн / мм 3 (4,3–5,9 x 10 12 / л)
  • ♀: 3,5–5,5 млн / мм 3 (3,5–5,5 x 10 12 / л)
  • Обзор параметров эритроцитов
    Параметр Диапазон значений Описание Общие причины возвышения Общие причины уменьшения
    Количество эритроцитов
    • Абсолютное количество эритроцитов, содержащихся в определенном объеме крови
    Гемоглобин (Hb)
    • ♂: 13.5–17,5 г / дл (2,09–2,71 ммоль / л)
    • ♀: 12–16 г / дл (1,86–2,48 ммоль / л)
    Гематокрит (Hct)
    • ♂: 41% –53% (0,41–0,53)
    • ♀: 36% –46% (0,36–0,46)
    • Отношение объема эритроцитов к общему объему крови
    Средний корпускулярный объем (MCV)
    • 80–100 мкм 3 (80–100 фл)
    Средний корпускулярный гемоглобин (MCH)
    • 25.4–34,6 пг / клетка (0,39–0,54 фмоль / клетка)
    Средняя концентрация корпускулярного гемоглобина (MCHC)
    • 31–36% Hb / клетка (4,81-5,58 ммоль Hb / л)

    Число ретикулоцитов

    • 0,5–1,5% (0,005–0,015)

    Абсолютное количество ретикулоцитов №

    Скорректированное число 6246 клиническое значение для здоровых людей

    Индекс продукции ретикулоцитов (RPI)

    • Лица без анемии: 1
    • Лица с анемией [2]
      • ≥ 2 — нормальное значение.
      • это ненормальное значение.
    Ширина распределения эритроцитов (RDW)
    • Измеряет изменение объемов эритроцитов

    Параметры лейкоцитов

    Количество и дифференциал лейкоцитов

    [4] Эозинофилия:> 3%
  • Причины
  • Обзор параметров лейкоцитов

    Параметр

    Референсный диапазон

    Общая причина уменьшения высоты

    Количество лейкоцитов
    • 4,500–11,000 / мм 3 (4.5–11,0 x 10 9 / л)
    Число сегментированных нейтрофилов
    • Нейтрофилия:> 65%
    • Причины [6]
      • Бактериальные инфекции (особенно гнойные, вызванные, например, S. aureus, S. pneumoniae)
      • Воспаление (например, при ожогах, после инфаркта миокарда)
      • Физический стресс (например, операция, упражнения, генерализованные судороги)
      • Наркотики, е.г .:
      • Миелопролиферативные новообразования (например, ХМЛ)
      • Курение
      • Аспления
    • Нейтропения: или 3 [7]
      • Легкая: 1000–1 500 клеток / мм 3
      • Средняя: 500–1000 клеток / мм 3
      • Тяжелая: 3 (характеризуется тяжелыми инфекциями; см. «Агранулоцитоз»)
    • Причины
      • Повреждение / подавление костного мозга (например, апластическая анемия, химиотерапия, лучевая терапия)
      • Лекарства (например,g., карбимазол, клозапин)
      • Аутоиммунные заболевания (например, СКВ, болезнь Крона, гранулематоз с полиангиитом) [8]
      • Редко: бактериальная инфекция (например, брюшной тиф, сепсис, постинфекционное состояние)
      • Иммунодефицит (например, синдром Костманна)
      • Вирусные инфекции (например, гепатит, EBV-инфекция)
    Количество полосовых нейтрофилов
    Количество эозинофилов
    Количество базофилов
    • Базофилия:> 0.75%
    • Причины
    • Базопения: трудно оценить, потому что нормальное количество базофилов уже очень низкое
    Количество лимфоцитов
    • Лимфоцитоз:> 33%
    • Причины:
    • Лимфопения:
    • Причины
      • Иммуносупрессия
      • Аутоиммунные расстройства (например, СКВ)
      • Унаследованные иммунные расстройства (например,г., синдром Вискотта-Олдрича, SCID)
      • Инфекции (например, сепсис, корь, милиарный туберкулез, ВИЧ)
      • Новообразования (например, лимфома Ходжкина, некоторые неходжкинские лимфомы) [12] [13]
      • Лекарственные препараты (например, карбамазепин)
      • Послеоперационное состояние
    Количество моноцитов

    В качестве причины эозинофилии подумайте о КИТАЕ: Коллагеновая сосудистая болезнь (например,g., эозинофильный гранулематоз), гельминты, гипер-IgE-синдром, новообразования, аллергии, болезнь Аддисона.

    Смещение нейтрофилов влево

    Лейкемоидная реакция

    [14]

    Лейкоэритробластическая реакция

    Количество тромбоцитов

    Панцитопения

    • Определение: уменьшение количества клеток всех клеточных линий (т.е. эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) в периферической крови
    • Причины.

      Исследования железа

      В сочетании с повышенным TIBC, низкий уровень гемоглобина, ферритина и железа является диагностическим признаком железодефицитной анемии.

      Повышенный уровень ферритина не исключает железодефицитной анемии. Ферритин может повышаться в ответ на одновременное хроническое воспаление.

      Исследования коагуляции

      Наиболее распространенные тесты

      Дополнительные испытания

      • Время кровотечения: время, необходимое для остановки кровотечения после небольшого прокола кожи
      • Анализ на анти-фактор Ха: используется для мониторинга некоторых видов антикоагулянтной терапии
      • D-димер: продукт разложения фибрина, который коррелирует с активностью коагуляции и фибринолиза
      • Анализ кофактора ристоцетина: определение способности фактора фон Виллебранда (vWF) агглютинировать тромбоциты
      • Анализ фактора свертывания крови: e.g., снижение активности фактора VIII при гемофилии A
      • Тест на сгусток крови: простой метод тестирования на месте для оценки свертывания, особенно при подозрении на гиперфибринолиз
        • Процедура: Небольшое количество крови собирают в пробирку и через несколько минут исследуют макроскопически.
        • Устный перевод
      • Тромбоэластография: полный анализ крови, который оценивает образование, стабильность и растворение тромба наряду с ПВ и АЧТВ.
      • Тест Румпеля-Лиде: обнаруживает первичные нарушения гемостаза и повышенную хрупкость капилляров дермы
        • Процедура: накладывают жгут на плечо и надувают манжету до давления, которое находится на полпути между систолическим и диастолическим артериальным давлением пациента.Через 5 минут жгут снимают и исследуют локтевую ямку и предплечье на наличие петехий.
        • Интерпретация
          • Тест считается положительным, если на квадратный дюйм появляется ≥ 10 петехий.
          • Положительные результаты теста появляются в:

      Функциональные тесты печени

      • Повреждение гепатоцитов приводит к высвобождению различных ферментов, которые затем обнаруживаются в крови.
      • Эти параметры могут помочь оценить причину и тяжесть повреждения печеночных клеток.
      0TT

      9247 Трансаминазы 924ансферазы

      1 1
      Лабораторные параметры гепатоцеллюлярного повреждения
      Лабораторный параметр Физиологическая функция Характеристики Общие причины повышения
      Аспартатаминотрансфераза (AST)

      Глутаматдегидрогеназа (GLDH)

      4 4

      Соотношение АСТ / АЛТ

      Лабораторные параметры холестаза
      Лабораторный параметр Физиологическая функция Характеристики

      Распространенные причины повышения

      AL фосфин
      Al phosphama расщепляет фосфатные группы в щелочных условиях
      γ-глутамилтранспептидаза (γ-GT, GGT) [19]
      • Самый чувствительный параметр при заболеваниях печени и / или желчных путей
      • Обычно первый фермент печени, повышающийся после непроходимости желчных протоков
      • Используется для подтверждения печеночного происхождения повышенных уровней ЩФ
      • Холестаз (обструктивный или необструктивный)
      • Употребление алкоголя
      • Не повышается при заболеваниях костей (в отличие от ALP)
      Билирубин Непрямой (неконъюгированный) билирубин
      • сверхпроизводство Нарушение всасывания (догеченочное)
      • Нарушение конъюгации (внутрипеченочное)
      Прямой (конъюгированный) билирубин

      NT-9 ​​(нуклеотид) 921 -5
      • Используется для подтверждения гепатобилиарного происхождения повышенных уровней ЩФ


      Непрямой билирубин не растворяется в воде.

      • Дисфункция печени может снизить выработку печенью различных веществ, что отражается в их снижении уровня в сыворотке.
      • Первоначальная оценка способности печени к синтезу обычно состоит из определения сывороточного альбумина, PT / INR и количества тромбоцитов.
      • Более полный список веществ, вырабатываемых печенью, можно найти в статье «Печень».

      Параметры поджелудочной железы

      • В этой таблице перечислены параметры, которые обычно тестируются для оценки функции и заболевания поджелудочной железы.Более полный список веществ, вырабатываемых поджелудочной железой, можно найти в статье «Поджелудочная железа».

      Другие параметры обмена веществ

      • Базовая метаболическая панель (BMP) измеряет сывороточные концентрации:
      • Комплексная метаболическая панель (CMP) измеряет все параметры, включенные в BMP plus:
      • Клиническое использование: метаболические параметры используются для диагностики и мониторинга широкого спектра состояний. Они особенно полезны при диагностике:

      Электролиты

      • Электролиты образуются, когда соль растворяется в растворе, в результате чего он разделяется на катионы (положительно заряженные) и анионы (отрицательно заряженные).
      • Нормальное функционирование организма требует соответствующих концентраций следующих электролитов: натрия (Na + ), калия (K + ), хлорида (Cl ), бикарбоната (HCO 3 ), кальция. (Ca 2+ ), магний (Mg 2+ ) и фосфат (H 2 PO 4 , HPO 4 2-).
      • Более подробную информацию о дисбалансе электролитов можно найти в специальных статьях.

      Хлорид (класс

      )
      • Референсный диапазон: 95–105 мг / дл (95–105 ммоль / л)
      • Физиология
        • Cl является основным анионом во внеклеточном пространстве и является аналогом основного внеклеточного катиона Na + .
          • Изменения уровня хлорида в сыворотке обычно отражают изменения уровня натрия в сыворотке.
          • Исключением являются кислотно-основные нарушения, которые могут быть вызваны или приводить к изменениям уровня хлоридов независимо от натрия.
        • Cl участвует в водном балансе, поддержании осмотического давления и кислотно-щелочного баланса.

      Магний (Mg

      2+ )

      Подробнее о гипомагниемии см. В статье «Гипомагниемия».

      Гипермагниемия

      • Общие причины
      • Клинические особенности
      • Обработка

      Фосфат (H

      2 PO 4 , HPO 4 2-)
      • Нормальный диапазон: 3.0–4,5 мг / дл (1,0–1,5 ммоль / л)
      • Физиология

      Подробнее об эффектах и ​​лечении низких уровней фосфатов см. «Гипофосфатемия».

      Гиперфосфатемия

      • Общие причины
      • Клинические признаки
        • Часто бессимптомно
        • Высокий PO 4 3- уровни вызывают образование нерастворимого соединения с кальцием, что может привести к:
      • Лечение

      Молочная кислота (лактат)

      Общие

      Гиперлактатемия

      • Общие причины
      • Клинические признаки: Симптомы в значительной степени вызваны лактоацидозом и компенсаторными механизмами.Они могут включать:

      Маркеры воспаления

      Маркеры воспаления используются для диагностики и мониторинга широкого спектра состояний, включая инфекции, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования. Большинство воспалительных процессов приводят к повышению СРБ, повышению СОЭ и лейкоцитозу.

      Острая фазовая реакция

      [25] [26]
      • Определение: системная реакция на системные и / или местные нарушения (например, острое или хроническое воспаление, инфекция, хирургическое вмешательство, травма, злокачественное новообразование)
      • Диагностическое использование

      Положительные реактанты острой фазы

      Продукция печени и сывороточные уровни положительных реактантов острой фазы увеличиваются в ответ на воспалительные процессы.

      Важные положительные реактивы острой фазы: «Фред надеется, что вверх по течению поймает идеальную рыбу». (Повышающая регуляция, ферритин, гаптоглобин, гепсидин, С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, прокальцитонин, фибриноген)

      Отрицательные реагенты острой фазы

      Уровни отрицательных реагентов острой фазы в сыворотке снижаются в ответ на воспалительные процессы.

      Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)

      [31]
      • Описание: расстояние, на которое эритроциты (эритроциты) спускаются в вертикальной пробирке с антикоагулированной кровью за один час
      • Нормальные диапазоны
        • ♀ 0–20 мм / ч
        • ♂ 0–15 мм / ч
      • Общие причины роста
        • Все состояния, связанные с повышением фибриногена (например,g., инфекция, воспаление, злокачественные новообразования)
          • Обычно эритроциты отделены друг от друга своей отрицательно заряженной поверхностью.
          • Повышенный уровень фибриногена приводит к уменьшению отрицательных зарядов, в результате чего эритроциты скапливаются и быстрее погружаются в пробирку.
        • Воспаление
        • Инфекция
        • Злокачественные новообразования (например, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, метастазы)
        • Аутоиммунные заболевания; (например, СКВ, ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит, ревматическая полимиалгия, тиреоидит де Кервена)
        • Анемия
        • Макроцитоз
        • Болезнь почек (например,г., нефротический синдром, ХПН)
        • Беременность (приводит к увеличению фибриногена)
        • Старость
      • Общие причины снижения

      Повышенный уровень ферментов печени? Повреждение мышц может сыграть свою роль

      Печень — главный «химик» в нашем организме. Это основное место преобразования одного соединения в другое. Из-за этого печень можно рассматривать как детоксификатор организма. Если у вас есть печень, нет необходимости в «детоксикации» с помощью очищающих соков или продолжительного голодания.Ваша печень делает это за вас каждый день.

      Чтобы оценить общую функцию печени, InsideTracker тестирует AST , ALT , GGT и альбумин . Первые три — это ферменты, а альбумин — основной белок, вырабатываемый печенью. Альбумин функционирует как основной переносчик гормонов, лекарств и других соединений в нашей крови и помогает контролировать давление в нашей системе кровообращения. Уровни альбумина, выходящие за пределы нормального диапазона, редко встречаются у пользователей InsideTracker.Низкий уровень, вероятно, вызван серьезным повреждением печени, а высокий уровень обычно связан с обезвоживанием или чрезмерным потреблением белка. И высокий, и низкий требуют медицинской помощи.

      Остальные 3 маркера, включенные в нашу группу печени, представляют собой ферменты, которые инициируют или поддерживают многие реакции детоксикации, выработки энергии и общего домашнего хозяйства, которые поддерживают функционирование нашего организма.

      • ALT = аланинтрансаминаза
      • AST = аспартаттрансаминаза
      • GGT = гамма-глутамилтранспептидаза

      Все маркеры обнаруживаются в больших количествах в печени и могут быть повышены в крови при повреждении печени; однако они также присутствуют в других тканях.В то время как GGT довольно специфичен для печени, ALT и AST также обнаруживаются в значительном количестве в скелетных мышцах. Когда мышца повреждена, например, в ответ на физическую нагрузку, мышца высвобождает АСТ и АЛТ, и их концентрация в крови увеличивается. Понятно, что в спортивной популяции эти маркеры могут быть повышены при обычных анализах крови.

      АЛТ и АСТ могут оставаться повышенными в течение 7 или более дней после физических упражнений. Чем выше интенсивность и дольше продолжительность тренировки, тем выше пиковые уровни и тем дольше они остаются высокими.Нетренированные спортсмены будут видеть больший и более продолжительный рост по сравнению с более тренированными спортсменами. По мере того, как спортсмен тренируется, его работоспособность увеличивается, что позволяет ему выдерживать большие тренировочные нагрузки / объемы при сопоставимом увеличении ALT, AST и CK. В то время как тренировки с отягощениями обычно вызывают большее повреждение мышц, чем соревнования на выносливость, высокие уровни мышечных повреждений также могут быть вызваны в гонках и соревнованиях на сверхвысокую выносливость, особенно в тех, которые имеют большие или многочисленные изменения высоты. В Insidetracker мы обнаружили, что бегуны по пересеченной местности, шоссейные велосипедисты и горные велосипедисты более восприимчивы к этим типам подъемов.Креатинкиназа, фермент, обнаруживаемый в наших мышцах, является еще одним маркером мышечного повреждения, который следует той же схеме, что и АСТ и АЛТ, после интенсивных упражнений. Для устранения повреждений требуется адекватное потребление белка после тяжелых упражнений.

      Общая картина увеличения аспартаттрансаминазы (AST), аланинтрансаминазы (ALT) и креатинкиназы (CK) в ответ на повреждение мышц.

      Дополнительная информация

      Поскольку мы знаем, что повышенные маркеры печени могут вызывать тревогу, мы добавили новые параграфы для группы печени, чтобы помочь вам лучше интерпретировать свои результаты.Теперь, когда вы просматриваете свою группу печени, ваш абзац сообщит вам, может ли повреждение мышц искажать результаты ваших ферментов печени на основе вашего CK.

      Контроль уровня перетренированности

      Мониторинг уровней AST, ALT и CK во время тренировки может помочь вам определить, восстанавливаются ли ваши мышцы должным образом. Длительное повышение любого из этих маркеров может означать, что ваша тренировочная нагрузка высока, восстановление занимает больше времени и риск перетренированности может быть выше.Наряду с этими биомаркерами, тестостерон и кортизол обеспечивают дополнительный контекст для тренировок, особенно соотношения T: C и fT: C, поскольку они часто используются в качестве показателя восстановления, а нефункциональный избыточный тестостерон важен как для мужчин, так и для женщин. поскольку это помогает наращивать и восстанавливать мышцы. Снижение уровня тестостерона может быть признаком нарушения восстановления мышц. Точно так же уровень кортизола может повышаться по мере продолжения тренировок. Поскольку стресс, связанный с частотой тренировок, их интенсивностью и потребностью в калориях, увеличивается в течение сезона, уровень кортизола также медленно повышается.Кортизол использует мышцы и жир в качестве субстрата, чтобы обеспечить постоянный источник глюкозы в случае «чрезвычайной ситуации».

      А как насчет GGT?

      В отличие от AST и ALT, GGT не обнаруживается в мышцах (хотя он находится в других тканях). Повышенный GGT нельзя отнести к повреждению мышц, если только повреждение не является настолько серьезным, что отрицательно влияют на другие органы. GGT является более специфическим маркером общего состояния печени. Повышенный уровень может быть вызван алкоголем, лекарствами (включая хроническое употребление тайленола) и нездоровым образом жизни.Фактически, GGT связан со всеми биомаркерами, которые вы хотите держать в оптимальной зоне. Если посмотреть на наших пользователей, то повышенный уровень ГГТ связан с повышенным уровнем глюкозы, ЛПНП, вчСРБ и триглицеридов, а также с низким уровнем ЛПВП и витамина D.

      Несколько советов по поддержанию оптимального уровня GGT:

      • Употребляйте алкоголь в умеренных количествах (1 порция в день для женщин и 2 порции в день для мужчин)
      • Умеренно используйте безрецептурные обезболивающие
      • Занимайтесь умеренной аэробной нагрузкой или HIIT
      • Соблюдайте здоровую диету с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием насыщенных жиров и добавленных сахаров в пределах своих потребностей в калориях
      • Поддерживайте здоровый вес

      Хотите получить максимум от дня отдыха? Загрузите этот БЕСПЛАТНЫЙ контрольный список, чтобы оптимизировать восстановление в выходной.

      Повышенные ферменты печени Причины — Mayo Clinic

      Многие болезни и состояния могут способствовать повышению уровня ферментов печени. Ваш врач определяет причину, изучая ваши лекарства, ваши признаки и симптомы и, в некоторых случаях, другие тесты и процедуры.

      Более частые причины повышенного уровня печеночных ферментов включают:

      1. Безрецептурные обезболивающие, особенно ацетаминофен (тайленол и др.)
      2. Некоторые рецептурные лекарства, включая статины, используемые для контроля холестерина
      3. Алкоголь
      4. Сердечная недостаточность
      5. Гепатит A
      6. Гепатит B
      7. Гепатит C
      8. Неалкогольная жировая болезнь печени
      9. Ожирение

      Другие возможные причины повышенного уровня ферментов печени включают:

      1. Алкогольный гепатит
      2. , вызванный чрезмерным
      3. воспалением печени Аутоиммунный гепатит (воспаление печени, вызванное аутоиммунным заболеванием)
      4. Целиакия (поражение тонкого кишечника, вызванное глютеном)
      5. Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция
      6. Вирус Эпштейна-Барра
      7. Гемохроматоз (слишком много железа хранится в вашем теле)
      8. Рак печени
      9. Моно нуклеоз
      10. Полимиозит (воспалительное заболевание, вызывающее мышечную слабость)
      11. Сепсис (подавляющая инфекция кровотока, при которой нейтрофилы расходуются быстрее, чем они могут быть произведены)
      12. Заболевания щитовидной железы
      13. Токсический гепатит (воспаление печени, вызванное лекарствами или токсинами)
      14. Болезнь Вильсона (слишком много меди хранится в организме)

      Приведенные здесь причины обычно связаны с этим симптомом.Проконсультируйтесь со своим врачом или другим медицинским работником для точного диагноза.

      Получите самую свежую информацию о здоровье от экспертов клиники Мэйо.

      Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе достижений исследований, советов по здоровью и актуальных тем, касающихся здоровья, таких как COVID-19, а также опыта в области управления здоровьем.

      Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

      Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию и понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая имеющаяся у нас информация о вас. Если вы пациент клиники Мэйо, это может включать защищенную медицинскую информацию.Если мы объединим эту информацию с вашими защищенными информация о здоровье, мы будем рассматривать всю эту информацию как защищенную информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только в соответствии с нашим уведомлением о политика конфиденциальности. Вы можете в любой момент отказаться от рассылки по электронной почте, нажав на ссылку для отказа от подписки в электронном письме.

      Подписывайся!

      Спасибо за подписку

      Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе самой последней информации о здоровье.

      Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

      Повторите попытку через пару минут

      Повторить

      • Определение
      • Когда обращаться к врачу
      5 марта 2020 г. Показать ссылки
      1. Фридман LS.Подходите к пациенту с отклонениями в печени и биохимических функциональных пробах. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 17 января 2020 г.,
      2. .
      3. Kwo PY, et al. Клинические рекомендации ACG: Повышение уровня аномального химического состава печени. Американский журнал гастроэнтерологии. 2017; DOI: 10.1038 / ajg.2016.517.
      4. Лабораторные тесты онлайн. Панель печени. https://labtestsonline.org/tests/liver-panel. По состоянию на 17 января 2020 г.,
      5. .

      .

      фаза Ib / IIa испытаний 9 перепрофилированных препаратов в сочетании с темозоломидом для лечения рецидивирующей глиобластомы: CUSP9v3 | Достижения в области нейроонкологии

      Аннотация

      Предпосылки

      Унылый прогноз глиобластомы (ГБМ) может быть связан со способностью клеток ГБМ развивать механизмы устойчивости к лечению. Для решения этой проблемы мы разработали протокол под названием «Скоординированный подрыв путей к выживанию», объединяющий 9 перепрофилированных неонкологических препаратов с метрономным темозоломидом — версия 3 — (CUSP9v3).Целью этого исследования фазы Ib / IIa была оценка безопасности CUSP9v3.

      Методы

      Были включены десять взрослых с гистологически подтвержденной ГБМ и рецидивирующим или прогрессирующим заболеванием. Лечение состояло из апрепитанта, ауранофина, целекоксиба, каптоприла, дисульфирама, итраконазола, миноциклина, ритонавира и сертралина, добавленных к темозоломиду в низких дозах. Лечение продолжали до появления токсичности или прогрессирования. Первичной конечной точкой была ограничивающая дозу токсичность, определяемая либо как неуправляемая токсичность 3-4 степени, либо как неспособность принимать по крайней мере 7 из 10 препаратов при ≥ 50% доз согласно протоколу в конце второго цикла лечения.

      Результаты

      Один пациент не подлежал оценке по первичной конечной точке (безопасность). Все 9 пациентов, подлежащих оценке, достигли основной конечной точки. Ритонавир, темозоломид, каптоприл и итраконазол были лекарствами, наиболее часто требовавшими изменения дозы или приостановки. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, головная боль, усталость, диарея и атаксия. Выживаемость без прогрессирования через 12 месяцев составила 50%.

      Выводы

      CUSP9v3 можно безопасно назначать пациентам с рецидивирующей ГБМ под тщательным наблюдением.Готовится рандомизированное исследование фазы II для оценки эффективности режима CUSP9v3 при ГБМ.

      • Глиобластома не поддается фармакологическому лечению в результате клеточной гетерогенности и механизмов устойчивости.

      • Для решения этой проблемы была разработана схема лечения 9 различными препаратами (CUSP9v3) в дополнение к метрономному темозоломиду в низких дозах.

      • CUSP9v3 безопасен для пациентов с рецидивирующей ГБМ.

      В 2013 году мы предложили новую концепцию лечения пациентов с рецидивирующей ГБМ под названием «Координированное нарушение путей выживания» (CUSP).Концепция CUSP пытается блокировать стимулирующие рост сигнальные пути, активные в GBM. Мы воспользовались преимуществом перепрофилирования уже выпущенных на рынок неонкологических препаратов и изучили доказательства их способности ингибировать один или несколько идентифицированных путей роста и выживания клеток. Включая фармакологию, лекарственное взаимодействие и соображения безопасности, был предложен список из 9 препаратов для использования с низкими дозами темозоломида непрерывного действия (CUSP9v3). Здесь мы сообщаем о результатах первого клинического испытания CUSP9v3.У 10 пациентов с рецидивирующей глиобластомой режим хорошо переносился. Эта работа является первым шагом в установлении переносимости обширной схемы приема нескольких лекарственных препаратов и ее потенциальной эффективности против ГБМ.

      По состоянию на осень 2020 года текущее стандартное лечение глиобластомы (ГБМ) с неврологически безопасной максимальной резекцией, облучением и темозоломидом приводит к выживаемости без прогрессирования (ВБП) 6,7 месяцев, общей выживаемости (ОС) 16,0 месяцев и 2 года. ОС 30.7%. 1

      Рецидив обычно происходит в течение года после первоначального лечения. Общепринятого стандарта лечения рецидивирующей ГБМ не существует. Ни один из режимов не оказался безопасным и заметно эффективным при этом заболевании. 2

      Пытаясь удовлетворить эту неудовлетворенную потребность, наша группа вместе со многими другими приступила к исчерпывающему систематическому поиску уже имеющихся в продаже неонкологических препаратов, которые могли бы подготовить почву для повышения эффективности темозоломида. . 3–9

      Сложный процесс веялки привел к окончательному выбору 9 препаратов для согласованного подрыва путей выживания, сочетающих 9 перепрофилированных неонкологических препаратов с метрономным темозоломидом — версия 3 (CUSP9v3), о которых мы сообщаем здесь о первых клинических исследованиях. опыты. Подробности этого процесса отбора можно найти в справочных документах. 4,7 Важными критериями для выбора лекарственного средства были 1) надежность доклинических данных по ингибированию роста ГБМ, 2) низкое бремя побочных эффектов, 3) клиническое знакомство с препаратом в его общей медицине (не онкологии), 4) доступность как генерический непатентованный препарат и, наконец, 5) отсутствие предсказуемых серьезных фармакологических взаимодействий. 4,7

      Лекарства CUSP9v3 с их основными фармакологическими свойствами перечислены в таблице 1. Вкратце, апрепитант ингибирует NK-1, который является элементом, стимулирующим рост в GBM. 10 Ауранофин, антиревматоидный артрит, ингибирует тиоредоксинредуктазу, что приводит к увеличению внутриклеточных активных форм кислорода. 11 Антигипертензивный каптоприл снижает инвазию, миграцию и адгезию активности клеток GBM за счет ингибирования растворимой матричной металлопротеиназы (MMP) -2 и MMP-9. 12 Анальгетик целекоксиб уже давно продемонстрировал противораковые свойства, связанные с ингибированием циклооксигеназы-2, и продемонстрировал обнадеживающие результаты в сочетании с низкими дозами темозоломида. 13,14 Дисульфирам, удерживающий алкоголь, неизменно цитотоксичен для широкого круга раковых клеток и эффективен против стволовых клеток GBM за счет ингибирования альдегиддегидрогеназы. 15 Противогрибковый итраконазол, вероятно, проявляет свою противораковую активность из-за его множественных фармакологических эффектов 16 со специфическими данными GBM, указывающими на влияние на аутофагию. 17 Антибиотик миноциклин обладает хорошо изученным нейропротекторным действием 18 и снижает рост и инвазию GBM. 19 Антиретровирусный ритонавир эффективен в моделях GBM мышей с темозоломидом, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума. 20 Наконец, антидепрессант сертралин был включен из-за его способности ингибировать Р-гликопротеин на гематоэнцефалическом барьере 21 и из-за его безопасного использования у пациентов с ГБМ. 22 В целом, эти препараты были признаны обладающими сильным антиглиомным или усиливающим эффект темозоломида, а также соответствующими критериям 1–5, указанным выше.

      Таблица 1.

      лекарственных препаратов, включенных в CUSP9v3 с отдельными фармакологическими и биологическими характеристиками

      2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 10–20 ч
      Лекарственное средство . ингибирование p450 . Период полураспада . Основной путь выживания или целевой процесс . Наиболее частые побочные эффекты в соответствии с маркировкой препарата (в порядке убывания частоты) .
      Апрепитант 3A4, 2C9 10 ч Рецепторы NK-1 Запор, диспепсия, утомляемость, повышение уровня АЛАТ, снижение аппетита, головная боль, икота 2 d Тиоредоксин, образование АФК, STAT3 Диарея, кожный зуд, экзантема
      Каптоприл Нет 2 ч ACE, рецепторы AT1, ММП, боль в животе, диарея рвота, потеря вкуса, головокружение, дисгевзия, нарушения сна, одышка, кашель, сыпь, алопеция, зуд
      Целекоксиб 2C9, 3A4 12 ч ЦОГ-1 и -2, углекислый ангидраза -9 Артериальная гипертензия
      Дисульфирам 2E1 <2 ч ALDH, поколение ROS Тошнота, рвота тинг, сонливость / сонливость
      Итраконазол 3A4 19 ч Транспортеры оттока P-gp, BCRP, hedgehog, 5-липоксигеназа Тошнота, боль в животе 2 Подавляет вклад моноцитов, макрофагов и микроглии в рост Диарея, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, головокружение, сыпь, крапивница, зуд
      Ритонавир 3 переносчики оттока gp (слабые), протеасома, Akt, mTOR, циклин D3 Панкреатит, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, утомляемость, астения, приливы, ощущение жара, повышение амилазы, снижение тироксина, артралгия, боль в спине головокружение, периферическая невропатия, головная боль, парестезия, дисгевзия, ротоглоточная боль, кашель, фарингит, сыпь, зуд
      Сертралин 90 280 Слабая 1 д Akt, mTOR, TCTP Диарея, тошнота, сухость во рту, утомляемость, головокружение, сонливость / сонливость, головная боль, бессонница, нарушение эякуляции
      Лекарственное средство .2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 10–20 ч
      ингибирование p450 . Период полураспада . Основной путь выживания или целевой процесс . Наиболее частые побочные эффекты в соответствии с маркировкой препарата (в порядке убывания частоты) .
      Апрепитант 3A4, 2C9 10 ч Рецепторы NK-1 Запор, диспепсия, утомляемость, повышение уровня АЛАТ, снижение аппетита, головная боль, икота 2 d Тиоредоксин, образование АФК, STAT3 Диарея, кожный зуд, экзантема
      Каптоприл Нет 2 ч ACE, рецепторы AT1, ММП, боль в животе, диарея рвота, потеря вкуса, головокружение, дисгевзия, нарушения сна, одышка, кашель, сыпь, алопеция, зуд
      Целекоксиб 2C9, 3A4 12 ч ЦОГ-1 и -2, углекислый ангидраза -9 Артериальная гипертензия
      Дисульфирам 2E1 <2 ч ALDH, поколение ROS Тошнота, рвота тинг, сонливость / сонливость
      Итраконазол 3A4 19 ч Транспортеры оттока P-gp, BCRP, hedgehog, 5-липоксигеназа Тошнота, боль в животе 2 Подавляет вклад моноцитов, макрофагов и микроглии в рост Диарея, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, головокружение, сыпь, крапивница, зуд
      Ритонавир 3 переносчики оттока gp (слабые), протеасома, Akt, mTOR, циклин D3 Панкреатит, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, утомляемость, астения, приливы, ощущение жара, повышение амилазы, снижение тироксина, артралгия, боль в спине головокружение, периферическая невропатия, головная боль, парестезия, дисгевзия, ротоглоточная боль, кашель, фарингит, сыпь, зуд
      Сертралин 90 280 Слабая 1 д Akt, mTOR, TCTP Диарея, тошнота, сухость во рту, утомляемость, головокружение, сонливость / сонливость, головная боль, бессонница, нарушение эякуляции
      Таблица 1.

      Лекарства, включенные в CUSP9v3 с отдельными фармакологическими и биологическими характеристиками

      2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 10–20 ч
      Лекарственное средство . ингибирование p450 . Период полураспада . Основной путь выживания или целевой процесс . Наиболее частые побочные эффекты в соответствии с маркировкой препарата (в порядке убывания частоты) .
      Апрепитант 3A4, 2C9 10 ч Рецепторы NK-1 Запор, диспепсия, утомляемость, повышение уровня АЛАТ, снижение аппетита, головная боль, икота 2 d Тиоредоксин, образование АФК, STAT3 Диарея, кожный зуд, экзантема
      Каптоприл Нет 2 ч ACE, рецепторы AT1, ММП, боль в животе, диарея рвота, потеря вкуса, головокружение, дисгевзия, нарушения сна, одышка, кашель, сыпь, алопеция, зуд
      Целекоксиб 2C9, 3A4 12 ч ЦОГ-1 и -2, углекислый ангидраза -9 Артериальная гипертензия
      Дисульфирам 2E1 <2 ч ALDH, поколение ROS Тошнота, рвота тинг, сонливость / сонливость
      Итраконазол 3A4 19 ч Транспортеры оттока P-gp, BCRP, hedgehog, 5-липоксигеназа Тошнота, боль в животе 2 Подавляет вклад моноцитов, макрофагов и микроглии в рост Диарея, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, головокружение, сыпь, крапивница, зуд
      Ритонавир 3 переносчики оттока gp (слабые), протеасома, Akt, mTOR, циклин D3 Панкреатит, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, утомляемость, астения, приливы, ощущение жара, повышение амилазы, снижение тироксина, артралгия, боль в спине головокружение, периферическая невропатия, головная боль, парестезия, дисгевзия, ротоглоточная боль, кашель, фарингит, сыпь, зуд
      Сертралин 90 280 Слабая 1 д Akt, mTOR, TCTP Диарея, тошнота, сухость во рту, утомляемость, головокружение, сонливость / сонливость, головная боль, бессонница, нарушение эякуляции
      Лекарственное средство .2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 10–20 ч
      ингибирование p450 . Период полураспада . Основной путь выживания или целевой процесс . Наиболее частые побочные эффекты в соответствии с маркировкой препарата (в порядке убывания частоты) .
      Апрепитант 3A4, 2C9 10 ч Рецепторы NK-1 Запор, диспепсия, утомляемость, повышение уровня АЛАТ, снижение аппетита, головная боль, икота 2 d Тиоредоксин, образование АФК, STAT3 Диарея, кожный зуд, экзантема
      Каптоприл Нет 2 ч ACE, рецепторы AT1, ММП, боль в животе, диарея рвота, потеря вкуса, головокружение, дисгевзия, нарушения сна, одышка, кашель, сыпь, алопеция, зуд
      Целекоксиб 2C9, 3A4 12 ч ЦОГ-1 и -2, углекислый ангидраза -9 Артериальная гипертензия
      Дисульфирам 2E1 <2 ч ALDH, поколение ROS Тошнота, рвота тинг, сонливость / сонливость
      Итраконазол 3A4 19 ч Транспортеры оттока P-gp, BCRP, hedgehog, 5-липоксигеназа Тошнота, боль в животе 2 Подавляет вклад моноцитов, макрофагов и микроглии в рост Диарея, тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, головокружение, сыпь, крапивница, зуд
      Ритонавир 3 переносчики оттока gp (слабые), протеасома, Akt, mTOR, циклин D3 Панкреатит, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, утомляемость, астения, приливы, ощущение жара, повышение амилазы, снижение тироксина, артралгия, боль в спине головокружение, периферическая невропатия, головная боль, парестезия, дисгевзия, ротоглоточная боль, кашель, фарингит, сыпь, зуд
      Сертралин 90 280 Слабая 1 д Akt, mTOR, TCTP Диарея, тошнота, сухость во рту, утомляемость, головокружение, сонливость / сонливость, головная боль, бессонница, недостаточность эякуляции

      CUS lowP9-

      доза также включает темозоломид в дозе 20 мг / м 2 Площадь поверхности тела (ППТ) с.о. два раза в день, без перерыва. Этот выбор был основан на прошлых испытаниях различных схем темозоломида. После оценки 15 исследований, рассмотренных Chen et al. 23 и сравнивая их с данными Omuro et al., Clarke et al. ., и Reynés et al. 24–26 , которые использовали темозоломид в дозе 50 мг / м 2 BSA / день без перерыва, Stockhammer et al. 14 , которые использовали 20 мг / м 2 BSA / день и Zustovich et al. 27 , которые использовали 40 мг / м 2 BSA / день, мы пришли к выводу, что любое потенциальное преимущество более высоких дозировок было небольшим и компенсировалось сильно сниженным бременем побочных эффектов, связанным с режимом 50 мг / м 2 BSA / день или меньше.Kong et al. сообщили, что темозоломид в дозе 40 мг / м 2 BSA / день хорошо переносился даже пациентами со статусом работоспособности по Карновски (KPS) <70%. 28 Поэтому мы выбрали 20 мг / м 2 BSA, вводимую два раза в день, дозу, используемую Zustovich et al. и Kong et al. 27,28

      Хотя профиль безопасности каждого препарата протокола CUSP9v3 хорошо известен, могут возникнуть проблемы с безопасностью из-за риска лекарственного взаимодействия на фармакодинамике (например, в форме дополнительной токсичности) или фармакокинетике. уровень (с влиянием на метаболизм или выведение, требуя корректировки дозы или приостановки приема лекарств).Поиск в базе данных до начала исследования показал, что клинически значимые взаимодействия между препаратами CUSP9v3, как ожидается, будут происходить в основном из-за ингибирования CYP3A итраконазолом (сильным), ритонавиром (сильным) и апрепитантом (умеренным). Необычные риски ежедневного использования 10 препаратов в течение длительного периода были частично нивелированы хорошим профилем безопасности каждого из них при использовании в качестве одного препарата и интенсивностью нашего наблюдения за пациентами.

      Мы сообщаем здесь результаты первого испытания схемы CUSP9v3 для рецидивирующей или прогрессирующей ГБМ.

      Пациенты и методы

      Дизайн исследования

      Это исследование фазы Ib / IIa, посвященное изучению безопасности режима CUSP9v3 в сочетании с темозоломидом у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей ГБМ. Первичной конечной точкой была ограничивающая дозу токсичность (DLT), а вторичными конечными точками — лучший ответ опухоли, PFS и OS. Ограничивающая дозу токсичность определялась либо как любая неуправляемая токсичность 3-4 степени в конце второго цикла лечения, либо как невозможность принимать по крайней мере 7 из 10 лекарств, причем все они вводились в ≥ 50% от целевых доз, при окончание второго лечебного цикла.Наилучший ответ опухоли был определен как лучший терапевтический эффект, зарегистрированный с начала лечения до последнего наблюдения в соответствии с критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO). 29

      Общая выживаемость определялась как время в месяцах между датой начала цикла индукции CUSP9v3 и датой последнего наблюдения или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше. Пациенты, жившие на момент последнего наблюдения, были подвергнуты цензуре.

      Выживаемость без прогрессирования определялась как время между датой начала цикла индукции CUSP9v3 и датой последнего наблюдения, прогрессирования в соответствии с критериями RANO или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.Пациенты без прогрессирования и живые на момент последнего наблюдения были подвергнуты цензуре.

      Это исследование было одобрено наблюдательным советом университетской больницы Ульма (номер разрешения 112/16) и компетентным органом Германии Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM; ссылочный номер 4041326) и зарегистрировано на Clinicaltrials.gov (NCT02770378).

      Размер выборки

      Для оценки первичной конечной точки была выбрана выборка из 10 пациентов.В этой популяции мы ожидали, что истинный уровень DLT составит 40%. Последовательные границы использовались для мониторинга скорости DLT с остановкой начисления, если было замечено чрезмерное количество DLT. Граница остановки типа Покока давала вероятность пересечения границ максимально 10%, когда фактическая скорость DLT была равна ожидаемой скорости 40%. 30 Границы описаны в дополнительном материале 1.

      Пациенты

      Подходящие пациенты были взрослыми с гистологически подтвержденным ГБМ и рецидивирующим или прогрессирующим заболеванием в соответствии с критериями RANO.В 3 случаях включение в исследование было разрешено на основании раннего рецидива, который еще не соответствовал минимальным требованиям RANO (т.е. диаметр 10 мм × 10 мм), но был оценен внешними радиологами как рецидив и подтвержден нейрорадиологом (Be.S.). . Пациенты с предшествующей глиомой низкой степени злокачественности включались в исследование, если злокачественная трансформация в GBM была подтверждена гистологически. Дополнительными ключевыми критериями отбора были: не более 3 предыдущих эпизодов прогрессирования опухоли, КПС не менее 70%, стабильная доза стероидов в течение не менее 1 недели до начала исследуемого лечения, достаточный интервал с момента последнего лечения (не менее 4 недель для системное лечение или хирургическое вмешательство, не менее 12 недель для лучевой терапии) и отсутствие известных противопоказаний для любого из препаратов CUSP9v3.

      Схема лечения

      Начало лечения включало добавление 9 препаратов к непрерывному темозоломиду, как показано в дополнительном материале 2, и включало индукционный цикл с 2 фазами: фаза добавления низких доз лекарства к лекарству, за которой следовала фаза повышения дозировки. Пациенты были госпитализированы во время фазы добавления лекарства к лекарству, которая длилась 18 дней, для мониторинга переносимости и лекарственного взаимодействия.

      Таким образом, как схематически показано в дополнительном материале 2, лечение начиналось с темозоломида (20 мг / м 2 BSA b.i.d.) и апрепитант (80 мг q.d.) в день 1 с последующим добавлением 1 препарата каждые 2 дня (день 3, день 5 и т. д.) в низких дозах. Последний препарат (ауранофин) был добавлен на 17-й день. На 19-й день начиналась фаза повышения дозировки, при которой доза только одного лекарственного средства увеличивалась каждые 2 дня. Дозы темозоломида и апрепитанта не изменились, 7 препаратов были увеличены только один раз, а 1 препарат (ритонавир) — дважды.

      После достижения целевых доз всех лекарств схема оставалась неизменной до тех пор, пока побочные эффекты не потребовали изменения доз и / или приостановки приема лекарств, или пока не произошло прогрессирование опухоли.Хотя исследование было заблокировано после того, как последний набранный пациент завершил 12 месяцев лечения, пациенты без прогрессирования опухоли продолжали получать схему CUSP9v3 и после этого.

      Безопасность и модификации дозы

      В дополнение к потенциальным лекарственным взаимодействиям, которые необходимо отслеживать, мы оценили кумулятивную токсичность схемы. Используя сводку характеристик продукта каждого из 10 препаратов, мы смогли определить побочные эффекты, которые с наибольшей вероятностью могут возникнуть во время лечения.Разработав простой алгоритм, основанный на частоте каждого побочного эффекта (от очень частого [встречается у ≥ 1/10 пациентов] до очень редкого [встречается у <1/10 000 пациентов]), мы разработали стратегию изменения дозы, дозы повторные эскалации и правила ожидания. Например, в случае утомления не будут предприниматься никакие действия в отношении утомления 1 или 2 степени. Если наступала утомляемость 3 степени, первый препарат в иерархическом списке, специфичный для утомления, должен был храниться до достижения степени 2 или ниже и возобновляться на том же уровне.Дополнительные лекарства должны были быть задержаны до исчезновения симптомов.

      Во время индукционного цикла и первых 2 лечебных циклов, корректировки (снижение дозы и приостановка приема лекарств) были разрешены для учета индивидуальной переносимости схемы пациентами. Эти модификации обсуждались группой, состоящей из нейрохирурга (M.-E.H.), онколога (R.M.-S.), фармаколога (O.Z.) и психиатра (R.E.K.). Для каждого пациента режим, переносимый на момент завершения второго цикла лечения (около 90-го дня), использовался для оценки первичной конечной точки.

      Оценка ответа

      Ответ на исследуемое лечение определяли с помощью неврологического обследования и магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением с использованием критериев RANO. Оценка проводилась на 6-й, 10-й неделе, а затем каждые 8 ​​недель. Мы использовали лучший общий ответ, , то есть , лучший ответ, зарегистрированный с начала лечения, в качестве вторичной конечной точки.

      Статистический анализ

      Данные исследования были проанализированы с помощью описательных методов с использованием частот (абсолютные и относительные значения) для категориальных данных, а также медианы и диапазона для метрических данных.Для расчета PFS и OS использовался метод Каплана-Мейера. Медиана PFS и OS соответственно представлены вместе с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ). Все анализы были выполнены с использованием SAS (версия 9.4, www.sas.com) и R (версия 3.5.2, www.r-project.org).

      Результаты

      Характеристика пациентов

      В период с августа 2016 г. по апрель 2018 г. было включено десять пациентов. Всего было обследовано 12 пациентов. Один пациент не мог быть включен из-за высокого уровня сывороточных трансаминаз, а другой — из-за острого тромбоза глубоких вен.Демографические характеристики 10 включенных пациентов представлены в таблице 2.

      Таблица 2. Демографические характеристики

      10 пациентов, включенных в исследование CUSP9v3

      60) 902 902 60) ТМ 2 902 902 902 902 902
      Характеристики . (%) .
      Пол
      Мужской 6 (60)
      Женский 4 (40)
      Средний возраст на момент постановки диагноза в диапазоне 90–25 лет
      Тип GBM
      Первичный 8 (80)
      Вторичный 2 (20)
      KPS на базовом уровне (40)
      90 2 (20)
      80 1 (10)
      70 3 (30)
      Рецидив / прогрессирование при включении Первый 6 (60)
      Второй 4 (40)
      Среднее время между первым диагнозом и началом CUSP9 v3 в месяцах 16
      Расположение опухоли на момент включения в исследование
      Лобная доля 2 (20)
      Височная доля доля 2 (20) доля 2 (20) 1 (10)
      Диссеминированные — базальные ганглии 1 (10)
      Диссеминированные — средний мозг и ствол мозга 2 (20)
      Диссеминированные — мозолистые Начальная степень резекции
      Всего брутто 7 (70)
      Итого 3 (30)
      MGMT Статус промотора
      Негиперметилированный 4 (40)
      IDh2 / 2 9012 0 статус
      Мутировавший 2 (20)
      Дикий тип 8 (80)
      Предыдущие методы лечения
      Хирургическое вмешательство Лучевая терапия 10 (100)
      Темозоломид 10 (100)
      Бевацизумаб 1 (10)
      10 (100) Тетрагидроканнабинол 902 902 902 902 902 902 ТТГ 9245 902 902 ТМ 1 (10)
      60) 902 902 60) ТМ 2 902 902 902 902 902
      Характеристики . (%) .
      Пол
      Мужской 6 (60)
      Женский 4 (40)
      Средний возраст на момент постановки диагноза в диапазоне 90–25 лет
      Тип GBM
      Первичный 8 (80)
      Вторичный 2 (20)
      KPS на базовом уровне (40)
      90 2 (20)
      80 1 (10)
      70 3 (30)
      Рецидив / прогрессирование при включении Первый 6 (60)
      Второй 4 (40)
      Среднее время между первым диагнозом и началом CUSP9 v3 в месяцах 16
      Расположение опухоли на момент включения в исследование
      Лобная доля 2 (20)
      Височная доля доля 2 (20) доля 2 (20) 1 (10)
      Диссеминированные — базальные ганглии 1 (10)
      Диссеминированные — средний мозг и ствол мозга 2 (20)
      Диссеминированные — мозолистые Начальная степень резекции
      Всего брутто 7 (70)
      Итого 3 (30)
      MGMT Статус промотора
      Негиперметилированный 4 (40)
      IDh2 / 2 9012 0 статус
      Мутировавший 2 (20)
      Дикий тип 8 (80)
      Предыдущие методы лечения
      Хирургическое вмешательство Лучевая терапия 10 (100)
      Темозоломид 10 (100)
      Бевацизумаб 1 (10)
      10 (100) Тетрагидроканнабинол 902 902 902 902 902 902 ТТГ 9245 902 902 ТМ 1 (10)
      Таблица 2.

      Демографические характеристики 10 пациентов, включенных в исследование CUSP9v3

      60) 902 902 60) ТМ 2 902 902 902 902 902
      Характеристики . (%) .
      Пол
      Мужской 6 (60)
      Женский 4 (40)
      Средний возраст на момент постановки диагноза в диапазоне 90–25 лет
      Тип GBM
      Первичный 8 (80)
      Вторичный 2 (20)
      KPS на базовом уровне (40)
      90 2 (20)
      80 1 (10)
      70 3 (30)
      Рецидив / прогрессирование при включении Первый 6 (60)
      Второй 4 (40)
      Среднее время между первым диагнозом и началом CUSP9 v3 в месяцах 16
      Расположение опухоли на момент включения в исследование
      Лобная доля 2 (20)
      Височная доля доля 2 (20) доля 2 (20) 1 (10)
      Диссеминированные — базальные ганглии 1 (10)
      Диссеминированные — средний мозг и ствол мозга 2 (20)
      Диссеминированные — мозолистые Начальная степень резекции
      Всего брутто 7 (70)
      Итого 3 (30)
      MGMT Статус промотора
      Негиперметилированный 4 (40)
      IDh2 / 2 9012 0 статус
      Мутировавший 2 (20)
      Дикий тип 8 (80)
      Предыдущие методы лечения
      Хирургическое вмешательство Лучевая терапия 10 (100)
      Темозоломид 10 (100)
      Бевацизумаб 1 (10)
      10 (100) Тетрагидроканнабинол 902 902 902 902 902 902 ТТГ 9245 902 902 ТМ 1 (10)
      60) 902 902 60)
      Характеристики . (%) .
      Пол
      Мужской 6 (60)
      Женский 4 (40)
      Средний возраст на момент постановки диагноза в диапазоне 90–25 лет
      Тип GBM
      Первичный 8 (80)
      Вторичный 2 (20)
      KPS на базовом уровне (40)
      90 2 (20)
      80 1 (10)
      70 3 (30)
      Рецидив / прогрессирование при включении Первый 6 (60)
      Второй 4 (40)
      Среднее время между первым диагнозом и началом CUSP9 v3 в месяцах 16
      Расположение опухоли на момент включения в исследование
      Лобная доля 2 (20)
      Височная доля доля 2 (20) доля 2 (20) 1 (10)
      Диссеминированные — базальные ганглии 1 (10)
      Диссеминированные — средний мозг и ствол мозга 2 (20)
      Диссеминированные — мозолистые Начальная степень резекции
      Всего брутто 7 (70)
      Итого 3 (30)
      MGMT Статус промотора
      Негиперметилированный 4 (40)
      IDh2 / 2 9012 0 статус
      Мутировавший 2 (20)
      Дикий тип 8 (80)
      Предыдущие методы лечения
      Хирургическое вмешательство Радиотерапия 10 (100)
      Темозоломид 10 (100)
      Бевацизумаб 1 (10)
      10 (100) Тетрагидроканнабинол 902 902 902 902 9804 902 902 902 902 902 902 902 ТТ 9245 902 902 902 902 902 1 (10)

      Безопасность

      Определенные границы безопасности типа Покока для остановки испытания не пересекались ни разу.Девять пациентов прошли как минимум 2 цикла лечения. В конце второго цикла лечения ни один из пациентов не испытал неконтролируемой токсичности 3-4 степени, и все пациенты получили не менее 7 из 10 препаратов в ≥ 50% целевых доз. Таким образом, основная конечная точка была достигнута. Чаще всего приостанавливались ритонавир (при атаксии и утомляемости), темозоломид (при диарее, тошноте и лабораторных отклонениях), каптоприл (при диарее и тошноте) и итраконазол (при диарее и лабораторных нарушениях), а ритонавир (при каптоприл. от усталости) чаще всего снижали дозу.

      Все пациенты испытали по крайней мере одно нежелательное явление (НЯ) любой степени (таблица 3), а 7 пациентов (70%) испытали по крайней мере одно НЯ 3-4 степени, включая 2 по крайней мере с одним НЯ 4 степени. Десять НЯ возникли у 5 и более пациентов. Эти НЯ представлены в Таблице 3 с указанием их классов и лекарств, с которыми, скорее всего, были связаны соответствующие НЯ. Все НЯ 3–4 степени представлены в Таблице 4, сгруппированы по классам и перечислены вместе с лекарствами, к которым НЯ было приписано или сочтено возможно связанным.Для всех НЯ центральной нервной системы не удалось установить прямой связи между предполагаемым лекарственным средством и соответствующим НЯ из-за основного заболевания.

      Таблица 3.

      Число пациентов, у которых возникло хотя бы одно нежелательное явление (НЯ), в разбивке по классам и родственным препаратам, для наиболее частых НЯ

      2 2 2 2 902 902 902 902 2 2
      . Все марки . 3–4 классы . 1 класс . 2 класс . 3 класс . 4 класс . Препарат, с которым чаще всего связывали НЯ (или, возможно, связаны) .
      Все AE 10 7 10 9 7 2
      Наиболее частые AE
      Усталость 9 1 2 6 1 Темозоломид
      Тошнота 9 9 9 2 4 9 2 Темозоломид (все 10 препаратов, которые считаются связанными как минимум для 1 пациента)
      Головная боль 8 1 5 2 1 Сертралин
      2 2 2 Сертралин
      Уменьшение количества лимфоцитов 6 6 5 1 Темозоломид
      1 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Темозоломид (затем миноциклин и сертралин)
      Дисгевзия 5 5 Серт 902 Серт 902 2 3 Сертралин
      Брадикардия 5 5 4 1 — 9028 0 Сертралин
      2 2 2 2 902 902 902 902 2 2
      . Все марки . 3–4 классы . 1 класс . 2 класс . 3 класс . 4 класс . Препарат, с которым чаще всего связывали НЯ (или, возможно, связаны) .
      Все AE 10 7 10 9 7 2
      Наиболее частые AE
      Усталость 9 1 2 6 1 Темозоломид
      Тошнота 9 9 9 2 4 9 2 Темозоломид (все 10 препаратов, которые считаются связанными как минимум для 1 пациента)
      Головная боль 8 1 5 2 1 Сертралин
      2 2 2 Сертралин
      Уменьшение количества лимфоцитов 6 6 5 1 Темозоломид
      1 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Темозоломид (затем миноциклин и сертралин)
      Дисгевзия 5 5 Серт 902 Серт 902 2 3 Сертралин
      Брадикардия 5 5 4 1 — 9028 0 Сертралин
      Таблица 3.

      Число пациентов, у которых возникло хотя бы одно нежелательное явление (НЯ), в разбивке по степени тяжести и родственным препаратам, для наиболее частых НЯ

      2 2 2 2 902 902 902 902 2 2
      . Все марки . 3–4 классы . 1 класс . 2 класс . 3 класс . 4 класс . Препарат, с которым чаще всего связывали НЯ (или, возможно, связаны) .
      Все AE 10 7 10 9 7 2
      Наиболее частые AE
      Усталость 9 1 2 6 1 Темозоломид
      Тошнота 9 9 9 2 4 9 2 Темозоломид (все 10 препаратов, которые считаются связанными как минимум для 1 пациента)
      Головная боль 8 1 5 2 1 Сертралин
      2 2 2 Сертралин
      Уменьшение количества лимфоцитов 6 6 5 1 Темозоломид
      1 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Темозоломид (затем миноциклин и сертралин)
      Дисгевзия 5 5 Серт 902 Серт 902 2 3 Сертралин
      Брадикардия 5 5 4 1 — 9028 0 Сертралин
      2 2 2 2 902 902 902 902 2 2
      . Все марки . 3–4 классы . 1 класс . 2 класс . 3 класс . 4 класс . Препарат, с которым чаще всего связывали НЯ (или, возможно, связаны) .
      Все AE 10 7 10 9 7 2
      Наиболее частые AE
      Усталость 9 1 2 6 1 Темозоломид
      Тошнота 9 9 9 2 4 9 2 Темозоломид (все 10 препаратов, которые считаются связанными как минимум для 1 пациента)
      Головная боль 8 1 5 2 1 Сертралин
      2 2 2 Сертралин
      Уменьшение количества лимфоцитов 6 6 5 1 Темозоломид
      1 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Темозоломид (затем миноциклин и сертралин)
      Дисгевзия 5 5 Серт 902 Серт 902 2 3 Сертралин
      Брадикардия 5 5 4 1 — 9028 0 Сертралин
      Таблица 4.

      Список всех нежелательных явлений (НЯ) 3–4 степени и связанных с ними лекарственных препаратов

      , ауранофин 2802 система 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Сертралин, каптоприл 902 902 902 — 902 902 902 2 902 2 2 902 902 902 902 902 2 902 — 2 2 802 —
      НЯ . N . Препараты, к которым относились НЯ . Препараты, с которыми, возможно, были связаны НЯ .
      Ферменты печени и поджелудочной железы
      Повышенный уровень АЛАТ 4 Темозоломид Миноциклин 902 Миноциклин 902 902, ауофрана 2 902 902 ауофрана, целекоксиб 902 902 Темозоломид Апрепитант, миноциклин, целекоксиб, каптоприл, ритонавир
      ГГТ повышен 1 Темозоломид Миноциклин 902 902 902 902 902 Липрексиб 902 , итраконазол
      Гематология
      Снижение количества лимфоцитов 8 Темозоломид, итраконазол, ритонавир, минафазол, ауранофинкофин
      Снижение лейкоцитов 1 Темозоломид, миноциклин, целекоксиб, итраконазол, ритонавир, ауранофин
      Снижение количества тромбоцитов Центральная нервная система
      Aphasia 1
      Ataxia 2 le Sertraline
      Отек головного мозга 2
      Нарушение походки 5 Сертралин 90 244 Нарушение подъязычного нерва 1
      Психоз 1
      Синдром пирамидного тракта 2 Сертралин
      Расстройство блуждающего нерва 1
      Гастро-кишечное
      Тошнота 1 Все 10 лекарств
      Прочие
      Каптоприл
      Инфекция легких 1 Темозоломид
      Мышечная слабость нижней конечности 1
      , ауранофин 2802 система 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Сертралин, каптоприл 902 902 902 — 902 902 902 2 902 2 2 902 902 902 902 902 2 902 — 802 802 —
      AE . N . Препараты, к которым относились НЯ . Препараты, с которыми, возможно, были связаны НЯ .
      Ферменты печени и поджелудочной железы
      Повышенный уровень АЛАТ 4 Темозоломид Миноциклин 902 Миноциклин 902 902, ауофрана 2 902 902 ауофрана, целекоксиб 902 902 Темозоломид Апрепитант, миноциклин, целекоксиб, каптоприл, ритонавир
      ГГТ повышен 1 Темозоломид Миноциклин 902 902 902 902 902 Липрексиб 902 , итраконазол
      Гематология
      Снижение количества лимфоцитов 8 Темозоломид, итраконазол, ритонавир, минафазол, ауранофинкофин
      Снижение лейкоцитов 1 Темозоломид, миноциклин, целекоксиб, итраконазол, ритонавир, ауранофин
      Снижение количества тромбоцитов Центральная нервная система
      Aphasia 1
      Ataxia 2 le Sertraline
      Отек головного мозга 2
      Нарушение походки 5 Сертралин 90 244 Нарушение подъязычного нерва 1
      Психоз 1
      Синдром пирамидного тракта 2 Сертралин
      Расстройство блуждающего нерва 1
      Гастро-кишечное
      Тошнота 1 Все 10 лекарств
      Прочие
      Каптоприл
      Инфекция легких 1 Темозоломид
      Мышечная слабость нижней конечности 1
      Таблица 4.

      Список всех нежелательных явлений (НЯ) 3–4 степени и связанных с ними лекарственных препаратов

      , ауранофин 2802 система 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Сертралин, каптоприл 902 902 902 — 902 902 902 2 902 2 2 902 902 902 902 902 2 902 — 2 2 802 —
      НЯ . N . Препараты, к которым относились НЯ . Препараты, с которыми, возможно, были связаны НЯ .
      Ферменты печени и поджелудочной железы
      Повышенный уровень АЛАТ 4 Темозоломид Миноциклин 902 Миноциклин 902 902, ауофрана 2 902 902 ауофрана, целекоксиб 902 902 Темозоломид Апрепитант, миноциклин, целекоксиб, каптоприл, ритонавир
      ГГТ повышен 1 Темозоломид Миноциклин 902 902 902 902 902 Липрексиб 902 , итраконазол
      Гематология
      Снижение количества лимфоцитов 8 Темозоломид, итраконазол, ритонавир, минафазол, ауранофинкофин
      Снижение лейкоцитов 1 Темозоломид, миноциклин, целекоксиб, итраконазол, ритонавир, ауранофин
      Снижение количества тромбоцитов Центральная нервная система
      Aphasia 1
      Ataxia 2 le Sertraline
      Отек головного мозга 2
      Нарушение походки 5 Сертралин 90 244 Нарушение подъязычного нерва 1
      Психоз 1
      Синдром пирамидного тракта 2 Сертралин
      Расстройство блуждающего нерва 1
      Гастро-кишечное
      Тошнота 1 Все 10 лекарств
      Прочие
      Каптоприл
      Инфекция легких 1 Темозоломид
      Мышечная слабость нижней конечности 1
      , ауранофин 2802 система 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 902 Сертралин, каптоприл 902 902 902 — 902 902 902 2 902 2 2 902 902 902 902 902 2 902 — 802 —
      AE . N . Препараты, к которым относились НЯ . Препараты, с которыми, возможно, были связаны НЯ .
      Ферменты печени и поджелудочной железы
      Повышенный уровень АЛАТ 4 Темозоломид Миноциклин 902 Миноциклин 902 902, ауофрана 2 902 902 ауофрана, целекоксиб 902 902 Темозоломид Апрепитант, миноциклин, целекоксиб, каптоприл, ритонавир
      ГГТ повышен 1 Темозоломид Миноциклин 902 902 902 902 902 Липрексиб 902 , итраконазол
      Гематология
      Снижение количества лимфоцитов 8 Темозоломид, итраконазол, ритонавир, минафазол, ауранофинкофин
      Снижение лейкоцитов 1 Темозоломид, миноциклин, целекоксиб, итраконазол, ритонавир, ауранофин
      Снижение количества тромбоцитов Центральная нервная система
      Aphasia 1
      Ataxia 2 le Sertraline
      Отек головного мозга 2
      Нарушение походки 5 Сертралин 90 244 Нарушение подъязычного нерва 1
      Психоз 1
      Синдром пирамидного тракта 2 Сертралин
      Расстройство блуждающего нерва 1
      Гастро-кишечное
      Тошнота 1 Все 10 лекарств
      Прочие
      Каптоприл
      Инфекция легких 1 Темозоломид
      Мышечная слабость нижней конечности 1

      Все НЯ, приписываемые препаратам CUSP9v3, кроме одного, прекратились после заранее определенного целевого снижения дозы или приостановки приема препарата в течение периода от 0 до 4 недель (в среднем 2 недели; Среднее количество модификаций препарата, необходимых для устранения НЯ: 1.5). Ни одно из побочных эффектов, которые прекратились после снижения дозы или приостановки приема лекарств, не повторилось после возобновления приема подозрительных препаратов.

      Эффективность

      Наилучшим общим ответом было стабильное заболевание (SD) у 6 пациентов и прогрессирующее заболевание (PD) у 4 пациентов (таблица 5). Средняя продолжительность ответа составляла 8 (диапазон 1–11) месяцев у респондентов на момент блокировки данных. Для 5 пациентов SD на момент составления отчета продолжалась. У трех пациентов не было обнаружено опухоли на МРТ во время исследуемого лечения, но им не был назначен «полный ответ» согласно RANO, потому что их опухоль была «неизмеримой» на МРТ (т.е. имела максимальный диаметр <10 мм × 10 мм) во время исследования. Вход.Однако ранний рецидив был первоначально диагностирован сторонними радиологами и подтвержден нейрорадиологом исследования (Be.S.) на основании увеличения> 25% «неизмеримого» заболевания по данным RANO.

      Таблица 5. Характеристики опухоли

      , предшествующее лечение и исходы на CUSP9v3 для каждого пациента

      Пациент
      ID .
      Возраст на момент включения (лет) . КПС при включении (%) . Предыдущее лечение помимо стандартного лечения * . MGMT статус промотора / IDh2 / 2 мутация . Лучший ответ . PFS (мес.) . Жизненно важный статус при блокировке данных .
      1 31 100 Повторная резекция Метилированный / мутированный SD 29 Живой
      902 902 -RT Живой
      80 Метилированный / дикий тип PD 2 Умерший
      3 60 70 Бевацизумаб Неметилированный / дикий тип 902
      4 53 100 Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      5 41 100 Резекция тетрагидроэлемента , резекция тетрагид Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      6 41 70 Метилированный / дикий тип PD 0 Умерший
      7 30 90 Неметилированный / дикий тип Живой
      8 47 70 Повторная резекция Метилированный / дикий тип PD 2 Умерший
      2 Неметилированный / мутированный SD 3 Умерший
      10 27 100 TTFields TM Неметилированный / дикий тип
      Пациент
      ID .
      Возраст на момент включения (лет) . КПС при включении (%) . Предыдущее лечение помимо стандартного лечения * . MGMT статус промотора / IDh2 / 2 мутация . Лучший ответ . PFS (мес.) . Жизненно важный статус при блокировке данных .
      1 31 100 Повторная резекция Метилированный / мутированный SD 29 Живой
      902 902 -RT Живой
      80 Метилированный / дикий тип PD 2 Умерший
      3 60 70 Бевацизумаб Неметилированный / дикий тип 902
      4 53 100 Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      5 41 100 Резекция тетрагидроэлемента , резекция тетрагид Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      6 41 70 Метилированный / дикий тип PD 0 Умерший
      7 30 90 Неметилированный / дикий тип Живой
      8 47 70 Повторная резекция Метилированный / дикий тип PD 2 Умерший
      2 Неметилированный / мутированный SD 3 Умерший
      10 27 100 TTFields TM Неметилированный / дикий тип
      Таблица 5.

      Характеристики опухоли, предшествующее лечение и исходы на CUSP9v3 для каждого пациента

      Пациент
      ID .
      Возраст на момент включения (лет) . КПС при включении (%) . Предыдущее лечение помимо стандартного лечения * . MGMT статус промотора / IDh2 / 2 мутация . Лучший ответ . PFS (мес.) . Жизненно важный статус при блокировке данных .
      1 31 100 Повторная резекция Метилированный / мутированный SD 29 Живой
      902 902 -RT Живой
      80 Метилированный / дикий тип PD 2 Умерший
      3 60 70 Бевацизумаб Неметилированный / дикий тип 902
      4 53 100 Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      5 41 100 Резекция тетрагидроэлемента , резекция тетрагид Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      6 41 70 Метилированный / дикий тип PD 0 Умерший
      7 30 90 Неметилированный / дикий тип Живой
      8 47 70 Повторная резекция Метилированный / дикий тип PD 2 Умерший
      2 Неметилированный / мутированный SD 3 Умерший
      10 27 100 TTFields TM Неметилированный / дикий тип
      Пациент
      ID .
      Возраст на момент включения (лет) . КПС при включении (%) . Предыдущее лечение помимо стандартного лечения * . MGMT статус промотора / IDh2 / 2 мутация . Лучший ответ . PFS (мес.) . Жизненно важный статус при блокировке данных .
      1 31 100 Повторная резекция Метилированный / мутированный SD 29 Живой
      902 902 -RT Живой
      80 Метилированный / дикий тип PD 2 Умерший
      3 60 70 Бевацизумаб Неметилированный / дикий тип 902
      4 53 100 Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      5 41 100 Резекция тетрагидроэлемента , резекция тетрагид Метилированный / дикий тип SD 21 Живой
      6 41 70 Метилированный / дикий тип PD 0 Умерший
      7 30 90 Неметилированный / дикий тип Живой
      8 47 70 Повторная резекция Метилированный / дикий тип PD 2 Смерть
      2 9 Неметилированный / мутированный SD 3 Умерший
      10 27 100 TTFields TM Неметилированный / дикий тип

      Выживаемость без прогрессирования и ОС представлены на рисунках 1 и 2 соответственно.Как ВБП, так и ОВ через 12 месяцев составили 50% с большими доверительными интервалами из-за небольшой выборки (95% ДИ, 27–93%). Таблица 3 показывает индивидуальную ВБП каждого пациента вместе с характеристиками их заболевания и лечением до включения в исследование.

      Рисунок 1.

      Выживаемость без прогрессирования после начала CUSP9v3.

      Рис. 1.

      Выживаемость без прогрессирования после начала CUSP9v3.

      Рисунок 2.

      Общая выживаемость с момента запуска CUSP9v3.

      Рисунок 2.

      Общая выживаемость с момента запуска CUSP9v3.

      Обсуждение

      В этом исследовании фазы Ib / IIa при рецидивирующей или прогрессирующей ГБМ мы обнаружили, что 9 тщательно отобранных неонкологических перепрофилированных препаратов вместе с 20 мг / м 2 раза в день 2 Темозоломид BSA был безопасен и, как правило, хорошо переносился при индивидуальной корректировке доз. выполненный. CUSP9v3 достаточно хорошо переносится, чтобы его можно было начинать амбулаторно и полностью вводить в течение более короткого периода времени, чем те 35 дней, которые мы использовали.Ожидается, что наиболее частые НЯ не вызовут проблем с лечением, поскольку они хорошо известны врачам, лечащим пациентов с рецидивирующей ГБМ.

      В других исследованиях глиомы высокой степени злокачественности у детей и взрослых сообщалось о безопасности различных мультиагентных схем, сочетающих химиотерапию с перепрофилированными лекарствами с использованием ряда 4-7 агентов. 31–33 Здесь мы показываем, что можно комбинировать 9 перепрофилированных лекарств при тщательной оценке потенциальных межлекарственных взаимодействий и кумулятивной токсичности.Зная, что многие неонкологические препараты нацелены на пути, имеющие отношение к ГБМ, точные онкологические подходы могут расширить свой арсенал, оценивая нераковые препараты и комбинируя их с классическими противораковыми препаратами. 34,35 Об этом недавно сообщалось в исследовании диффузной внутренней глиомы моста. 36 Поскольку стратегии, нацеленные на клетки глиобластомы, определяемые маркером клеточной мембраны, могут быть ограничены, 37 CUSP9v3 сознательно рассматривается как независимый от биомаркеров подход.

      Во время разработки протокола для этого испытания был разработан иерархический список лекарств (на основе информации об НЯ, содержащейся в сводке характеристик продукта каждого препарата), который коррелировал НЯ с ранжированными последовательностями препаратов, дозу которых необходимо уменьшить вдвое или приостановить до тех пор, пока не будет указано заранее. были достигнуты более низкие оценки общих критериев токсичности нежелательных явлений.Если в течение 3 дней этого не происходило, дозировка следующего препарата в иерархическом списке уменьшалась вдвое или приостанавливалась и т. Д. Эта стратегия оказалась успешной в лечении НЯ.

      Примечательно, что в этом исследовании наиболее часто наблюдались 3 НЯ: тошнота, головная боль и утомляемость. Хотя нельзя исключить причинную связь между препаратами CUSP9v3 и этими кардинальными НЯ, эти симптомы также могут быть вызваны самим основным заболеванием и / или его основным лечением, темозоломидом.

      Хотя исследование не предназначалось для оценки эффективности режима CUSP9v3, мы наблюдали, что 5 пациентов быстро прогрессировали, у них умерли в пределах 1.5–7 месяцев. 5 других пациентов преуспели в лечении, все 5 имели ВБП 12 или более месяцев (диапазон 12–29 месяцев на момент блокировки данных). При повторных исследованиях ГБМ в исследованиях с одним агентом ВБП через 6 месяцев составляла до 20–30%. 38,39 В качестве подходящей суррогатной конечной точки для прогнозирования общей выживаемости было предложено количество пациентов, которые остались живы и не имели прогрессирования через 6 месяцев. 40

      Однако небольшое количество пациентов не позволяет интерпретировать эффективность схемы CUSP9v3.Еще одним ограничением является то, что испытание не требовало гистопатологического подтверждения рецидива до включения в исследование. Таким образом, несмотря на рентгенологическую оценку и разумные промежутки времени между завершением лучевой и химиотерапии, с одной стороны, и началом исследования, с другой (12 и 4 недели соответственно), пациенты с благоприятным течением могли иметь псевдо- прогресс после запуска CUSP9v3. Эта проблема псевдопрогрессии присуща нерандомизированным испытаниям в повторяющихся условиях.

      Одна из гипотез, которая подтверждается выраженной дихотомией ответа на CUSP9v3, заключается в том, что CUSP9v3 может быть более эффективным у пациентов с более медленно пролиферирующими опухолями и / или более низкой опухолевой нагрузкой, предполагая, что этот режим может играть роль в настройке профилактического обслуживания после первого -проводное лечение.

      Перепрофилирование лекарств представляет собой большой источник терапевтических возможностей при раке. 41,42 В частности, в GBM недавно было сообщено о 76 перепрофилированных лекарствах как потенциально полезных. 34 Выбор 9 препаратов для включения в CUSP9v3 представлял собой длительный итеративный процесс в рамках концептуальной основы, которая учитывала конкретные и актуальные доклинические, фармакологические и эмпирические характеристики каждого препарата в дополнение к 5 критериям, перечисленным во Введении. Не следует полагать, что комбинирование других перепрофилированных нераковых препаратов автоматически даст аналогичные результаты; другие схемы могут оказаться более или менее токсичными или более или менее эффективными.

      При распространенных агрессивных формах рака, особенно при ГБМ, фенотипическая пространственная и временная неоднородность как в субпопуляциях стволовых, так и в не стволовых клетках — это динамический процесс, реагирующий на лечебные вмешательства и обусловленный гипоксией. 43–45 Кроме того, GBM можно рассматривать как совокупность взаимодействующих, поддерживающих друг друга клеточных субпопуляций 46 , требующих использования комбинации нескольких лекарственных средств для достижения длительного ответа на лечение.

      Выводы

      Мы представляем здесь первое клиническое испытание режима CUSP9v3 при рецидивирующей или прогрессирующей ГБМ. Схема лечения была безопасной при клиническом, лабораторном и электрокардиограммном мониторинге. Готовится многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы II / III для оценки эффективности режима CUSP9v3 при ГБМ.

      Это пилотное исследование достигло своей основной конечной точки без непредвиденных побочных эффектов, возникающих в результате комбинации препаратов, и был сигнал о потенциальном положительном эффекте CUSP9v3, который следует проверить в будущих исследованиях.

      Финансирование

      Это клиническое исследование было полностью профинансировано грантом Фонда борьбы с раком № A37, предоставленным M.-E.H .; CuresWithinReach (грант № 102015, выданный M.-E.H.) предоставил дополнительную поддержку в отношении платы за утверждение / внесение поправок и платы за публикацию.

      Заявление о конфликте интересов . Ни один из авторов не заявляет о конфликте интересов в связи с данным исследованием.

      Заявление об авторстве . M.E.H., R.E.K., G.B. и K.B. задумал исследование. M.E.H., T.H., G.K.-M., C.S., K.Z., Z.E., P.P., A.D., T.H., O.Z., Be.S., A.S., L.M., L.B., Bi.S., M.D.S. и M.-A.W. были вовлечены в ведение судебного процесса. B.M., T.H., M.E.H. и R.E.K. проанализировали и интерпретировали данные. M.E.H., R.E.K., G.B. и T.Х. написал рукопись. Все авторы рецензировали рукопись.

      Список литературы

      1.

      Лакомы

      R

      ,

      Kazda

      T

      ,

      Selingerova

      I

      , et al.

      Реальные доказательства глиобластомы: режим Ступпа через десятилетие

      .

      Передняя Онкол.

      2020

      ;

      10

      :

      840

      .2.

      Mandel

      JJ

      ,

      Yust-Katz

      S

      ,

      Patel

      AJ

      и др.

      Неспособность положительных клинических испытаний исследуемых препаратов фазы II впоследствии предсказать положительные клинические испытания фазы III глиобластомы

      .

      Neuro Oncol.

      2018

      ;

      20

      (

      1

      ):

      113

      122

      . 3.

      Skaga

      E

      ,

      Skaga

      ,

      Grieg

      Z

      ,

      Sandberg

      CJ

      ,

      Langmoen

      IA

      ,

      Vik-Mo

      .

      Эффективность скоординированной фармакологической блокады стволовых клеток глиобластомы девятью перепрофилированными препаратами с использованием стратегии CUSP9

      .

      J Cancer Res Clin Oncol.

      2019

      ;

      145

      (

      6

      ):

      1495

      1507

      .4.

      Kast

      RE

      ,

      Boockvar

      JA

      ,

      Brüning

      A

      и др.

      Концептуально новый подход к лечению рецидива глиобластомы: скоординированное нарушение путей выживания с помощью девяти перепрофилированных препаратов (CUSP9) Международной инициативой по ускоренному улучшению лечения глиобластомы

      .

      Oncotarget.

      2013

      ;

      4

      (

      4

      ):

      502

      530

      . 5.

      Serafin

      MB

      ,

      Bottega

      A

      ,

      da Rosa

      TF

      и др.

      Репозиционирование лекарств в онкологии

      .

      Am J Ther

      .

      2021

      ;

      28

      (

      1

      ):

      e111

      e117

      .6.

      Halatsch

      ME

      ,

      Kast

      RE

      ,

      Dwucet

      A

      и др.

      Ингибирование Bcl-2 / Bcl-xL преимущественно синергетически усиливает противоопухолевую активность низкодозированного лекарственного препарата CUSP9 против глиобластомы

      .

      Br J Pharmacol.

      2019

      ;

      176

      (

      18

      ):

      3681

      3694

      .7.

      Каст

      RE

      ,

      Карпель-Масслер

      G

      ,

      Halatsch

      ME

      .

      Протокол лечения рецидивирующей глиобластомы с помощью CUSP9 *: апрепитант, артесунат, ауранофин, каптоприл, целекоксиб, дисульфирам, итраконазол, ритонавир, сертралин в сочетании с продолжительным приемом низких доз темозоломида

      .

      Oncotarget.

      2014

      ;

      5

      (

      18

      ):

      8052

      8082

      .8.

      Пуров

      B

      .

      Перепрофилирование существующих агентов в качестве дополнительных методов лечения глиобластомы

      .

      Neurooncol Pract.

      2016

      ;

      3

      (

      3

      ):

      154

      163

      .9.

      Патил

      VM

      ,

      Bhelekar

      A

      ,

      Menon

      N

      и др.

      Reverse swing-M, исследование фазы 1 перепрофилирования мебендазола при рецидивирующей глиоме высокой степени злокачественности

      .

      Cancer Med.

      2020

      ;

      9

      (

      13

      ):

      4676

      4685

      .10.

      Akazawa

      T

      ,

      Kwatra

      SG

      ,

      Goldsmith

      LE

      и др.

      Конститутивно активная форма рецептора нейрокинина 1 и апоптоза, опосредованного рецептором нейрокинина 1, в глиобластомах

      .

      J Neurochem.

      2009

      ;

      109

      (

      4

      ):

      1079

      1086

      . 11.

      Мадейра

      JM

      ,

      Gibson

      DL

      ,

      Kean

      WF

      ,

      Klegeris

      A

      .

      Биологическая активность ауранофина: значение для нового лечения болезней

      .

      Инфламмофармакология.

      2012

      ;

      20

      (

      6

      ):

      297

      306

      .12.

      Rooprai

      HK

      ,

      Kandanearatchi

      A

      ,

      Maidment

      SL

      , et al.

      Оценка воздействия сваинсонина, каптоприла, тангеретина и нобилетина на биологическое поведение опухолевых клеток головного мозга in vitro

      .

      Neuropathol Appl Neurobiol.

      2001

      ;

      27

      (

      1

      ):

      29

      39

      . 13.

      Koki

      AT

      ,

      Masferrer

      JL

      .

      Целекоксиб: специфический ингибитор ЦОГ-2 с противораковыми свойствами

      .

      Борьба с раком

      .

      2002

      ;

      9

      (

      2 доп.

      ):

      28

      35

      . 14.

      Stockhammer

      F

      ,

      Misch

      M

      ,

      Koch

      A

      и др.

      Непрерывное лечение темозоломида и целекоксиба в низких дозах при рецидивирующей глиобластоме

      .

      J Neurooncol.

      2010

      ;

      100

      (

      3

      ):

      407

      415

      .15.

      Wang

      W

      ,

      Darling

      JL

      .

      Как лекарство, используемое для лечения алкоголизма, может быть эффективным против глиобластомы?

      Expert Rev Anticancer Ther.

      2013

      ;

      13

      (

      3

      ):

      239

      241

      . 16.

      Панциарка

      P

      ,

      Сухатме

      V

      ,

      Bouche

      G

      ,

      Meheus

      L

      ,

      Sukhatme

      VP

      .

      Препараты перепрофилирования в онкологии (ReDO) — итраконазол как противораковое средство

      .

      Ecancermedicalscience

      .

      2015

      ;

      9

      :

      521

      . 17.

      Liu

      R

      ,

      Li

      J

      ,

      Zhang

      T

      и др.

      Итраконазол подавляет рост глиобластомы за счет индукции аутофагии: участие ненормального трафика холестерина

      .

      Аутофагия.

      2014

      ;

      10

      (

      7

      ):

      1241

      1255

      .18.

      Гарридо-Меса

      N

      ,

      Zarzuelo

      A

      ,

      Gálvez

      J

      .

      Миноциклин: намного больше антибиотика

      .

      Br J Pharmacol.

      2013

      ;

      169

      (

      2

      ):

      337

      352

      . 19.

      Hu

      F

      ,

      Ku

      MC

      ,

      Markovic

      D

      и др.

      Глиома-ассоциированная экспрессия микроглии MMP9 активируется с помощью передачи сигналов TLR2 и чувствительна к миноциклину

      .

      Int J Cancer.

      2014

      ;

      135

      (

      11

      ):

      2569

      2578

      .20.

      Rauschenbach

      L

      ,

      Wieland

      A

      ,

      Reinartz

      R

      и др.

      Лекарственное изменение антиретровирусного ритонавира для комбинаторной терапии глиобластомы

      .

      евро J Рак.

      2020

      ;

      140

      :

      130

      139

      ,21.

      O’Brien

      FE

      ,

      Dinan

      TG

      ,

      Griffin

      BT

      ,

      Cryan

      JF

      .

      Взаимодействие между антидепрессантами и Р-гликопротеином на гематоэнцефалическом барьере: клиническое значение результатов in vitro и in vivo

      .

      Br J Pharmacol.

      2012

      ;

      165

      (

      2

      ):

      289

      312

      . 22.

      Caudill

      JS

      ,

      Коричневый

      PD

      ,

      Cerhan

      JH

      ,

      Rummans

      TA

      .

      Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, мультиформная глиобластома и их влияние на токсичность и общую выживаемость: опыт клиники Майо

      .

      Am J Clin Oncol.

      2011

      ;

      34

      (

      4

      ):

      385

      387

      . 23.

      Chen

      C

      ,

      Xu

      T

      ,

      Lu

      Y

      ,

      Chen

      J

      ,

      Wu

      S

      .

      Эффективность темозоломида при рецидивирующей мультиформной глиобластоме

      .

      евро J Neurol.

      2013

      ;

      20

      (

      2

      ):

      223

      230

      .24.

      Omuro

      A

      ,

      Chan

      TA

      ,

      Abrey

      LE

      и др.

      Фаза II исследования непрерывного применения низких доз темозоломида у пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой

      .

      Neuro Oncol.

      2013

      ;

      15

      (

      2

      ):

      242

      250

      . 25.

      Кларк

      JL

      ,

      Ивамото

      FM

      ,

      Sul

      J

      и др.

      Рандомизированное исследование фазы II химиолучевой терапии с последующим введением плотного или метрономного темозоломида для вновь диагностированной глиобластомы

      .

      J Clin Oncol.

      2009

      ;

      27

      (

      23

      ):

      3861

      3867

      . 26.

      Reynés

      G

      ,

      Balañá

      C

      ,

      Gallego

      O

      ,

      Iglesias

      L

      ,

      Pérez

      P

      ía

      Garc

      Фаза I исследования иринотекана в комбинации с метрономическим темозоломидом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

      .

      Противораковые препараты

      .

      2014

      ;

      25

      (

      6

      ):

      717

      722

      . 27.

      Зустович

      F

      ,

      Landi

      L

      ,

      Lombardi

      G

      и др.

      Сорафениб плюс ежедневные низкие дозы темозоломида при рецидиве глиобластомы: исследование II фазы

      .

      Anticancer Res

      .

      2013

      ;

      33

      (

      8

      ):

      3487

      3494

      . 28.

      Kong

      DS

      ,

      Lee

      JI

      ,

      Kim

      WS

      , et al.

      Пилотное исследование метрономной терапии темозоломидом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой, резистентной к темозоломиду

      .

      Oncol Rep.

      2006

      ;

      16

      (

      5

      ):

      1117

      1121

      . 29.

      Wen

      PY

      ,

      Macdonald

      DR

      ,

      Reardon

      DA

      , et al.

      Обновленные критерии оценки ответа для глиом высокой степени злокачественности: оценка ответа в рабочей группе по нейроонкологии

      .

      Дж. Клин Онкол

      .

      2010

      ;

      28

      (

      11

      ):

      1963

      1972

      .30.

      Иванова

      A

      ,

      Qaqish

      BF

      ,

      Schell

      MJ

      .

      Непрерывный мониторинг токсичности в исследованиях фазы II в онкологии

      .

      Биометрия.

      2005

      ;

      61

      (

      2

      ):

      540

      545

      . 31.

      Maraka

      S

      ,

      Groves

      MD

      ,

      Mammoser

      AG

      и др.

      Фаза 1 вводная к фазе 2 факторного исследования темозоломида плюс мемантин, мефлохин и метформин в качестве пострадиационной адъювантной терапии для вновь диагностированной глиобластомы

      .

      Рак

      .

      2019

      ;

      125

      (

      3

      ):

      424

      433

      .32.

      Робисон

      Нью-Джерси

      ,

      Кампиготто

      F

      ,

      Чи

      SN

      и др.

      Испытание фазы II многоагентного перорального антиангиогенного (метрономного) режима у детей с рецидивирующим или прогрессирующим раком

      .

      Рак крови у детей.

      2014

      ;

      61

      (

      4

      ):

      636

      642

      . 33.

      Заплеталова

      D

      ,

      Андре

      N

      ,

      Deak

      L

      и др.

      Метрономическая химиотерапия по режиму COMBAT при запущенных детских злокачественных новообразованиях: многоцентровый опыт

      .

      Онкология.

      2012

      ;

      82

      (

      5

      ):

      249

      260

      .34.

      Basso

      J

      ,

      Miranda

      A

      ,

      Sousa

      J

      ,

      Pais

      A

      ,

      Vitorino

      C

      .

      Препараты для перепрофилирования глиобластомы: от лавки к постели

      .

      Cancer Lett.

      2018

      ;

      428

      :

      173

      183

      0,35.

      Pantziarka

      P

      ,

      Bouche

      G

      ,

      André

      N

      .

      «Жесткое» перепрофилирование препаратов для точной онкологии: недостающее звено?

      Front Pharmacol.

      2018

      ;

      9

      :

      637

      ,36.

      Mueller

      S

      ,

      Jain

      P

      ,

      Liang

      WS

      и др.

      Пилотное исследование точной медицины у детей с диффузной внутренней глиомой моста — PNOC003: отчет Тихоокеанского педиатрического нейроонкологического консорциума

      .

      Int J Cancer.

      2019

      ;

      145

      (

      7

      ):

      1889

      1901

      .37.

      Kersch

      CN

      ,

      Claunch

      CJ

      ,

      Ambady

      P

      и др.

      Транскрипционные сигнатуры в гистологических структурах опухолей глиобластомы могут предсказывать индивидуальную чувствительность к лекарствам и выживаемость

      .

      Neurooncol Adv.

      2020

      ;

      2

      (

      1

      ):

      vdaa093

      .38.

      Сепульведа-Санчес

      JM

      ,

      Vaz

      ,

      Balañá

      C

      , et al.

      Испытание фазы II дакомитиниба, общечеловеческого ингибитора тирозинкиназы EGFR, у пациентов с рецидивирующей глиобластомой с амплификацией EGFR

      .

      Neuro Oncol.

      2017

      ;

      19

      (

      11

      ):

      1522

      1531

      .39.

      Silvani

      A

      ,

      De Simone

      I

      ,

      Fregoni

      V

      и др.;

      Итальянская ассоциация нейроонкологов

      .

      Многоцентровое одноэтапное исследование фазы II эффективности ортатаксела при рецидивирующей глиобластоме

      .

      J Neurooncol.

      2019

      ;

      142

      (

      3

      ):

      455

      462

      .40.

      Han

      K

      ,

      Ren

      M

      ,

      Фитиль

      W

      и др.

      Выживаемость без прогрессирования как суррогатная конечная точка общей выживаемости при глиобластоме: метаанализ 91 исследования на основе литературы

      .

      Neuro Oncol.

      2014

      ;

      16

      (

      5

      ):

      696

      706

      .41.

      Панциарка

      P

      ,

      Verbaanderd

      C

      ,

      Sukhatme

      V

      и др.

      ReDO_DB: перепрофилирующие препараты в онкологической базе данных

      .

      Раковая медицина.

      2018

      ;

      12

      :

      886

      .42.

      Pantziarka

      P

      ,

      Verbaanderd

      C

      ,

      Huys

      I

      ,

      Bouche

      G

      ,

      Meheus

      L

      .

      Перепрофилирование лекарственных средств в онкологии: от отбора кандидатов до клинического внедрения

      .

      Semin Cancer Biol.

      2021

      ;

      68

      :

      186

      191

      . 43.

      Dirkse

      A

      ,

      Golebiewska

      A

      ,

      Buder

      T

      и др.

      Гетерогенность глиобластомы, связанная со стволовыми клетками, является результатом внутренней пластичности опухоли, сформированной микроокружением

      .

      Nat Commun.

      2019

      ;

      10

      (

      1

      ):

      1787

      . 44.

      Grimes

      DR

      ,

      Jansen

      M

      ,

      Macauley

      RJ

      ,

      Scott

      JG

      ,

      Basanta

      D

      .

      Доказательства гипоксии, увеличивающей темп эволюции глиобластомы

      .

      руб. J Рак.

      2020

      ;

      123

      (

      10

      ):

      1562

      1569

      .45.

      Лам

      KHB

      ,

      Валканас

      K

      ,

      Джурич

      U

      ,

      Diamandis

      P

      .

      Объединяющие модели внутриопухолевой неоднородности глиобластомы

      .

      Neurooncol Adv.

      2020

      ;

      2

      (

      1

      ):

      vdaa096

      .46.

      Guo

      M

      ,

      van Vliet

      M

      ,

      Zhao

      J

      и др.

      Идентификация функционально различных и взаимодействующих субпопуляций раковых клеток глиобластомы с внутриопухолевой генетической гетерогенностью

      .

      Neurooncol Adv.

      2020

      ;

      2

      (

      1

      ):

      vdaa061

      .
      Leave a Reply

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

      2021 © Все права защищены.