Ранитидин что лечит: (Ranitidinum)- , , , .

Достаточно ли терапии ранитидином для лечения пептических язв, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов?

Int J Clin Pract.2006 ноя; 60 (11): 1401–1407.

ND YEOMANS

¹ Школа медицины, Университет Западного Сиднея, Новый Южный Уэльс, Австралия

LE SVEDBERG

² AstraZeneca R&D, Mölndal, Швеция

J NAESDAL

&M Швеция

¹ Школа медицины, Университет Западного Сиднея, Новый Южный Уэльс, Австралия

² AstraZeneca R&D, Mölndal, Швеция

^* N.Д. Йоманс был советником компаний Merck Sharp & Dohme, Pfizer и AstraZeneca в течение последних 2 лет.

Поступила в редакцию июнь 2006 г .; Принята к печати, июль 2006 г.

Abstract

Длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивает риск серьезных гастродуоденальных событий. Чтобы свести к минимуму эти риски, пациентам часто требуется сопутствующая кислотосупрессивная терапия. Мы провели обзор литературы клинических испытаний, посвященных использованию ранитидина в дозе 150 мг два раза в день для лечения гастродуоденальных язв (ЯБ) у реципиентов НПВП. Было отобрано семь исследований. После 8 недель лечения ранитидином частота заживления ЯБ варьировалась от 50% до 74%, а скорость заживления язвы двенадцатиперстной кишки (ЯД) составляла от 81% до 84%.Ранитидин был более эффективным после прекращения приема НПВП (показатели заживления достигли 95% и 100% соответственно). Скорость заживления язв при применении сукральфата была аналогична таковой при применении ранитидина. Однако терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) была связана со значительно большей скоростью заживления как GU, так и DU, чем ранитидин; Частота 8-недельного GU составила 92% и 88% при приеме 40 мг и 20 мг эзомепразола соответственно (против 74% при приеме ранитидина, p <0,01). Для омепразола частота заживления за 8 недель составила 87% при приеме омепразола 40 мг и 84% при приеме омепразола 20 мг (vs.64% для ранитидина, p <0,001) и для лансопразола соответствующие значения составляли 73–74% и 66–69% для доз 30 мг и 15 мг соответственно (против 50–53% для ранитидина, p <0,05). . В исследовании PPI, в котором сообщалось о заживлении DU, значения составляли 92% для омепразола 20 мг (против 81% для ранитидина, p <0,05) и 88% для омепразола 40 мг (p = 0,17 по сравнению с ранитидином). Явления, ассоциированные с НПВП, с большей вероятностью заживают, если пациенты получают сопутствующее лечение ИПП, а не ранитидином.

Ключевые слова: Нестероидные противовоспалительные препараты, гастродуоденальные язвы, ингибиторы протонной помпы, ранитидин

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в первую очередь назначаются при болезненных состояниях, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит (1), и сегодня они являются одними из наиболее широко назначаемых лекарств (2).Хотя пожилые люди (в возрасте ≥65 лет) получают большую часть рецептов на НПВП (3), использование НПВП увеличивается в более широком диапазоне возрастных групп из-за все более широкого применения низких доз аспирина для профилактики тромботических состояний ( 4) и частое использование безрецептурных НПВП для общего обезболивания (5).

Несмотря на широкое применение и положительный эффект, НПВП повышают риск развития гастродуоденальной язвы (6), последствиями которой иногда могут быть опасные для жизни кровотечения или перфорация (7,8).Пожилой возраст является независимым фактором риска развития ЯБ (9,10). Неудивительно, что GU являются особой проблемой среди пациентов, страдающих артритом, большинство из которых являются пожилыми людьми и нуждаются в длительной терапии НПВП. Исследования показывают, что частота серьезных осложнений мочеиспускания среди пожилых людей продолжает расти (11).

Наиболее очевидным методом контроля токсичности верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанной с НПВП, является отмена НПВП, но последующее ухудшение основного состояния и усиление боли может сделать этот вариант нежелательным (12).Другой профилактический вариант включает использование циклооксигеназы (ЦОГ) -2-селективных, а не неселективных НПВП. По сравнению с неселективными НПВП агенты, селективные к ЦОГ-2, снижают частоту серьезных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (13,14), но не устраняют их, особенно у пациентов с высоким риском (15,16). Кроме того, опасения по поводу увеличения сердечно-сосудистых рисков привели к переоценке использования ЦОГ-2-селективных НПВП в клинической практике и к изъятию некоторых ингибиторов ЦОГ-2 с рынка.В результате клиницистов настоятельно призывают не использовать оставшиеся продаваемые ЦОГ-2-селективные НПВП без крайней необходимости (17). Такие ограничения могут привести к тому, что многие пациенты вернутся к лечению неселективными НПВП.

В целом, наиболее эффективным и удовлетворительным вариантом для предотвращения начального возникновения НПВП-ассоциированных язв, лечения существующих язв и предотвращения рецидива язвы является одновременное назначение гастропротекторного кислотосупрессивного средства (18–20). Эта стратегия во многих случаях должна позволить пациентам более безопасно получать длительную терапию НПВП в наиболее подходящей дозе для облегчения основного воспалительного состояния.Классы кислотосупрессивных методов лечения НПВП-ассоциированного GU включают антагонисты рецепторов гистамина H ₂ (H ₂ RA) и ингибиторы протонной помпы (PPI). Было показано, что ИПП очень эффективны в снижении риска развития ЯМ, поэтому пациентам, принимающим НПВП, может быть желательно также принимать ИПП для предотвращения образования язв (19,21–23). Кроме того, цитопротективные агенты, такие как сукралфат, могут использоваться для лечения ЯБ, а аналог простагландина мизопростол может использоваться для предотвращения язв, связанных с НПВП (12).Примечательно, что мизопростол — единственный агент, который, как было показано, снижает риск осложнений, возникающих из-за язв, связанных с НПВП (24), но этот препарат связан с побочными эффектами, такими как диарея, боль в животе и повышение сократимости матки (12).

Хотя известно, что RA H ₂ обеспечивают менее эффективное подавление кислоты, чем PPI (25), ранитидин H ₂ RA широко изучался при лечении связанных с кислотой расстройств, включая GU, и служит полезным «критерий» при сравнении эффективности различных агентов.Из класса лекарств H ₂ RA ранитидин также был агентом, наиболее широко изученным для специфических показаний для лечения язв, связанных с НПВП. Этот обзор посвящен клиническим испытаниям, в которых ранитидин использовался для лечения НПВП-ассоциированной ЯБ.

Мы провели поиск в PubMed, используя термины медицинских предметных заголовков «НПВП» и «ранитидин», а также текстовое слово «лечение язвы». Поиск ограничивался рукописями с подробным описанием клинических испытаний до марта 2006 г.Из них были отобраны только рукописи, посвященные использованию ранитидина в лечении НПВП-ассоциированной ЯБ.

Результаты

Включено рукописей

Используя критерии поиска, из PubMed было извлечено 33 рукописи. Семь из них были отобраны как ориентированные специально на использование ранитидина 150 мг два раза в день (два раза в день) для лечения НПВП-ассоциированного ЯБ (19,26–31). Основные характеристики исследований приведены в. В целом, язвы считались зажившими, когда эндоскопия выявляла полную реэпителизацию слизистой оболочки.

Таблица 1

Исследования, включенные в анализ

Одним из испытаний, выявленных в ходе нашего поиска в литературе, было 4-недельное испытание, проведенное Tildesley et al.(29). Это было многонациональное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 243 пациентов с гастродуоденальным поражением, 149 из которых имели язвы желудка и / или двенадцатиперстной кишки диаметром ≥5 мм, связанные с текущим применением НПВП. Пациенты были случайным образом распределены для приема ранитидина с продолжением приема НПВП ( n = 99; n = 62 с язвами), прекращением приема НПВП ( n = 94; n = 61 с язвами) или плацебо с прекращение приема НПВП ( n = 50; n = 26 с язвами).

Manniche et al. (31) провели рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивали ранитидин ( n = 32) с сукральфатом 1 г четыре раза в день (qid) ( n = 30) у пациентов в возрасте 35–87 лет с диагнозом GU Диаметр> 3 мм. Половина пациентов в каждой группе лечения продолжала терапию НПВП, в то время как другая половина получала альтернативное обезболивающее. Пациенты получали НПВП в среднем более 5 лет по поводу ревматоидного артрита ( n = 38), остеоартрита ( n = 24) или других ревматических состояний ( n = 5).Если после 9 недель лечения не достигалось заживления язвы, пациенты переводились на другую противоязвенную терапию.

В многоцентровом открытом исследовании Lancaster-Smith et al. (30), 190 пациентов, получавших НПВП по поводу артрита и у которых была хотя бы одна язва желудка и / или двенадцатиперстной кишки (ЯБ) диаметром ≥5 мм, были рандомизированы для продолжения ( n, = 96) или прекращения ( n. = 94) Лечение НПВП. Все пациенты получали ранитидин в течение 12 недель.

Отчет Кэмпбелла и др. (27) представляет собой анализ двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых испытаний, одно из которых сообщается отдельно в рукописи Agrawal et al. (28). В этих исследованиях, в которых сравнивали 8-недельную терапию ранитидином ( n = 231), 15 мг лансопразола один раз в день (qd) ( n = 232) или 30 мг лансопразола 1 раз в день ( n = 229), пациенты имели по крайней мере, одна язва желудка диаметром ≥5 мм в начале исследования. Пациенты с множественными язвами желудка, сопутствующим ЯД или сопутствующим эрозивным эзофагитом также имели право участвовать в исследовании.Пациенты были в возрасте ≥18 лет и получали стабильную суточную дозу НПВП в течение ≥1 месяца до включения в исследование. Основным показанием к применению НПВП в обоих исследованиях был артрит.

В своем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Goldstein et al. (26) оценивали заживление язвы желудка после 4 и 8 недель лечения ранитидином ( n = 132), эзомепразолом 20 мг 1 раз в день ( n = 138) или эзомепразолом 40 мг 1 раз в день ( n = 129). Опять же, для включения в исследование пациенты должны были быть в возрасте ≥18 лет, иметь по крайней мере одну язву желудка ≥5 мм в диаметре на исходном уровне и получать стабильную суточную дозу НПВП в течение ≥1 месяца до этого. к зачислению.Пациентам разрешалось иметь множественные язвы желудка и одновременную ЯД при условии, что каждая язва была ≤25 мм в своем наибольшем диаметре. НПВП использовались преимущественно для лечения остеоартрита ( n = 233).

В другом многонациональном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Yeomans et al. (19) оценили эффективность ранитидина в течение 4-8 недель ( n = 174), омепразола 20 мг 1 раз в день ( n = 174) и омепразола 40 мг 1 раз в день ( n = 187) у пациентов, у которых было не менее одна ГУ диаметром ≥3 мм и / или множественные гастродуоденальные эрозии.Пациенты в возрасте от 18 до 85 лет, у которых было какое-либо состояние, требующее непрерывного лечения ежедневными НПВП, оценивались для включения в исследование. У большинства пациентов был ревматоидный артрит ( n = 234) или остеоартрит ( n = 182).

Состояние пациентов Helicobacter pylori оценивалось с помощью биопсии в четырех исследованиях, выбранных для включения в этот отчет (19,26–28). Доля пациентов с положительным результатом на H. pylori в каждом из этих исследований составляла 19% (26), 26% (27), 29% (28) и 46% (19).

Скорость заживления ранитидина

Скорость заживления язвы желудка, связанная с использованием ранитидина у пациентов, продолжающих принимать НПВП, показана в. Наибольшая разница наблюдалась в отношении скорости заживления через 4 недели, которая колебалась от 30% до 67%. Даже через 8 недель эндоскопическое обследование показало, что примерно от четверти до половины пациентов, получавших ранитидин, все еще имели незаживающие язвы (скорость заживления составляет 50–74%).

Скорость заживления язв, ассоциированных с НПВП, через четыре, 8 и 12 недель для (A) язв желудка и (B) язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих ранитидин 150 мг два раза в день принимали НПВП (), как правило, были выше, чем при язве желудка.Через 4 недели показатели заживления DU варьировались от 57% до 74%, увеличиваясь до 81-84% через 8 недель. Однако в исследовании Tildesley et al. (29) несколько более высокая скорость заживления язв желудка за 4 недели наблюдалась по сравнению с DUs (67% против 61%).

Отчет об исследовании Manniche et al. (31) дает только общие показатели заживления GU по группам лечения. Эти результаты показывают сопоставимые показатели заживления ранитидином и сукральфатом, составляющие 84% и 83% соответственно. Соответствующее среднее время заживления язвы составляло 4.9 недель и 4,6 недели. В этом же исследовании для групп комбинированного лечения более высокий процент пациентов, которые продолжали терапию НПВП, имели заживление DU (83%), чем заживление язвы желудка (50%). Для пациентов, которые прекратили прием НПВП, соответствующие показатели заживления язв двенадцатиперстной кишки и желудка составили 92% и 86%.

Влияние отмены НПВП на скорость заживления

Использование ранитидина сравнивалось с плацебо в исследовании Tildesley et al. (29). Прекращение терапии НПВП у пациентов, получавших ранитидин, привело к более высокому уровню выздоровления у пациентов с ЯН, но не у пациентов с язвой желудка, а ранитидин был связан только со значительно более высокой скоростью заживления за 4 недели, чем плацебо, у пациентов с ЯБ, у которых НПВП были прекращены (81% vs.42%; р <0,05). В исследовании Lancaster-Smith et al., В котором изучалось использование ранитидина в отсутствие компаратора (30), прекращение приема НПВП улучшало заживление язвы желудка и DU. После 8 недель лечения язвы желудка зажили у 95% пациентов, прекративших терапию НПВП, по сравнению с 63% у пациентов, продолжающих принимать НПВП (p = 0,001). Для DU частота заживления составила 100% и 84% у пациентов, которые прекратили или продолжали принимать НПВП, соответственно (p = 0,006). Аналогичные тенденции наблюдались для язв желудка и DU, получавших ранитидин или сукральфат, в исследовании Manniche et al.(31). В этом исследовании частота заживления ЯБ составила 77% у пациентов, которые продолжали принимать НПВП, и 91% у пациентов, которым были отменены НПВП (p> 0,10).

Компаратор скорости заживления

Manniche et al. (31) обнаружили, что скорость заживления ЯБ, полученная с помощью сукральфата, была аналогична скорости, полученной с помощью ранитидина (83% и 84% соответственно). Эти показатели были получены для пациентов, которые продолжали принимать НПВП, и тех, кто прекратил терапию НПВП.

Из шести рукописей, включенных в этот отчет, четыре сравнивали ранитидин с ИПП; один с использованием эзомепразола (20 мг или 40 мг каждые сутки) (26), один с использованием омепразола (20 мг или 40 мг каждые сутки) (19) и два с использованием лансопразола (15 мг или 30 мг каждые сутки) (27, 28).Показатели заживления ранитидина в сравнении с эзомепразолом, омепразолом и лансопразолом в течение четырех и 8 недель показаны на рис.

Показатели заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в течение четырех и 8 недель в исследованиях, сравнивающих ранитидин 150 мг два раза в день (2 раза в день) с ингибиторами протонной помпы (A), эзомепразол один раз в день (qd) (26), (B) омепразол (qd) (19) или (C) лансопразол (qd) (27,28). Рукопись Кэмпбелла и др. (27) включает исследование Agrawal et al. (28) как часть объединенного анализа с отдельным исследованием. * р <0.05, ** p <0,01, *** p <0,001, † p = 0,17

По сравнению с группой лечения ранитидином как на 4-, так и на 8-недельную оценку, заживление язвы желудка произошло у значительно большего числа пациентов, получавших либо доза эзомепразола 20 мг, либо доза 40 мг (). В конце 8-недельного периода лечения частота заживления составила 74% при приеме ранитидина по сравнению с 88% при приеме 20 мг эзомепразола (р <0,01) и 92% при приеме 40 мг эзомепразола (р <0,001).

Статистический анализ данных за 8 недель показал значительную разницу в пользу обеих доз омепразола для заживления язв желудка и 20 мг омепразола для заживления DU по сравнению с ранитидином ().После 8 недель лечения омепразолом в дозе 20 мг заживление язвы желудка произошло у 84% пациентов, а заживление DU наблюдалось у 92% пациентов по сравнению с 64% язвы желудка (p <0,001) и 81% DU (p <0,05) пациентов, получавших ранитидин. Численно более высокие показатели заживления наблюдались при применении обеих доз омепразола по сравнению с ранитидином после 4 недель лечения.

В двух работах, посвященных исследованию ранитидина в сравнении с лансопразолом, обе дозы ИПП оказались значительно более эффективными, чем ранитидин, для обеспечения заживления язв желудка после 4 и 8 недель лечения ().Скорость заживления язвы желудка за 8 недель составила 73% (28) и 74% (27) у пациентов, получавших лансопразол 30 мг, по сравнению с соответствующими показателями заживления 53% (p <0,01) и 50% (p <0,001) для пациенты, получавшие ранитидин.

Влияние

Частота заражения H. pylori составила 19% в статье, сравнивающей ранитидин и эзомепразол (26), 26% и 29% в двух статьях, сравнивающих ранитидин и лансопразол (27,28) и 46% в исследовании, сравнивающем ранитидин и омепразол (19).Кэмпбелл и др., Голдштейн и др. и Yeomans et al. все сообщили, что H. pylori -положительных пациентов с большей вероятностью выздоровели в течение 8 недель лечения, чем H. pylori -отрицательных пациентов. Yeomans et al. сообщили, что GU вылечились после 8 недель лечения у 83% из H. pylori -положительных и 75% из H. pylori -отрицательных пациентов, получавших омепразол 20 мг, 82% и 71% пациентов из соответствующих групп, получавших омепразол 40 мг, а также 72% и 55% тех, кто получал ранитидин (p = 0.05 для общей вероятности успешного заживления у H. pylori -положительных пациентов по сравнению с H. pylori -отрицательных пациентов).

Обсуждение

Наш обзор сосредоточен на ранитидине в дозе 150 мг 2 раза в день, потому что эта терапия широко используется для лечения ЯБ, связанного с НПВП, и было проведено достаточное количество исследований первичного заживления с этим агентом, чтобы поддержать такое рассмотрение. Общие результаты обзора показывают, что ранитидин имеет схожую с сукралфатом эффективность для лечения ЯБ, но обеспечивает менее эффективное заживление язвы, чем ИПП, при непрерывной терапии НПВП.Язвы лучше всего заживают с помощью ранитидина, когда прекращают прием НПВП. После 8 недель лечения во время непрерывной терапии НПВП ИПП способны вызывать скорость заживления ЯБ на 20% выше, чем скорость, полученная с ранитидином.

Было обнаружено, что скорость заживления, связанная с лечением ранитидином, заметно различалась между исследованиями, с Goldstein et al. (26) и Tildesley et al. (29) сообщают о скорости заживления язвы желудка за 4 недели у пациентов, продолжающих терапию НПВП, которая более чем вдвое превышает показатели, указанные Campbell et al.(27) и Agrawal et al. (28). Кроме того, 8-недельная скорость заживления язвы желудка, о которой сообщают Goldstein et al. было более чем на 20% выше, чем у ранитидина в этих двух исследованиях. Причины этого неясны, поскольку во всех этих исследованиях использовалось одно и то же определение язвы (диаметр ≥5 мм), но, скорее всего, они были связаны с различиями в популяциях пациентов.

Хотя имеется немного опубликованных исследований, посвященных использованию других H ₂ RA для заживления язв, связанных с НПВП, сообщалось о скорости заживления в связи с такими соединениями, как фамотидин, низатидин и циметидин.В исследовании Hudson et al. (32), фамотидин в дозе 40 мг 2 раза в день оценивался для лечения связанного с НПВП ЯБ у пациентов с артритом, которые продолжали принимать или прекращали терапию НПВП. В течение относительно длительного 12-недельного периода лечения у пациентов, продолжающих терапию НПВП, показатель выздоровления составил 89%. Однако следует отметить, что стандартная доза фамотидина составляет 20 мг 2 раза в день, а не 40 мг 2 раза в день. В другом исследовании с участием пациентов с НПВП-ассоциированными ЯБ, три различных режима терапии низатидином привели к излечению более 90% пациентов через 8 недель (33).Кроме того, циметидин в дозе 800 мг / день привел к 49% излечению пептической язвы через 4 недели и к 81% заживлению через 8 недель у пациентов с ЯБ, ассоциированных с постоянным приемом НПВП (34). Следует отметить, что критерии включения в эти исследования допускали пациентов с довольно небольшими язвами (всего около 3 мм в диаметре), что, возможно, облегчило их лечение, чем в ряде исследований, включенных в этот обзор, в которых указывались диаметр язвы ≥5 мм. Кроме того, отсутствие плацебо или других контрольных групп в этих исследованиях других РА H ₂ ограничивает интерпретацию и снижает актуальность результатов.

Степень гастродуоденального повреждения, вызванного НПВП, сильно зависит от внутрижелудочного pH (35–37). Хорошо известно, что RA H ₂ обеспечивают менее эффективное подавление кислоты в течение 24 часов, чем PPI (38). Повышенная скорость заживления, наблюдаемая при терапии ИПП по сравнению с ранитидином в исследованиях, включенных в этот обзор, согласуется с тем, что заживление ЯБ напрямую связано со степенью подавления кислоты, полученной с помощью кислотосупрессивных препаратов (39).

Вклад компании H.pylori к риску возникновения язв, связанных с приемом НПВП, все еще остается спорным (40). Исторически было показано, что инфекция H. pylori является фактором риска развития ЯБ (41). Тем не менее, H. pylori может играть смешанную роль в заживлении язв, связанных с НПВП, поскольку инфекция увеличивает кислотосупрессивный эффект ИПП (42), а также, по-видимому, стимулирует синтез простагландина E2, способствуя инфильтрации воспалительных клеток слизистой оболочки (43). Напротив, НПВП снижают уровень простагландинов (44), тем самым ставя под угрозу защиту слизистой оболочки гастродуоденальной зоны от кислоты желудочного сока (45).Результаты соответствующих исследований, включенных в этот обзор, позволяют предположить, что успешное заживление мочеиспускательного канала может наиболее легко произойти у H. pylori -позитивных пациентов, независимо от типа лечения. Однако степень риска или пользы, связанных с инфекцией H. pylori для пациентов, принимающих НПВП, еще не полностью установлена ​​(19).

Заключение

Результаты этого обзора показывают, что у пациентов с НПВП-ассоциированными ЯМ, для которых прекращение терапии НПВП нецелесообразно, ИПП, которые обеспечивают более существенное подавление кислоты, чем H ₂ RA, связаны с более высоким скорость заживления язвы выше, чем у ранитидина при стандартной дозе 150 мг 2 раза в день.

Благодарности

Это исследование было поддержано AstraZeneca. Мы благодарим Кэти Бейкер и Стива Уинтера из Wolters Kluwer Health, которые оказали поддержку в написании медицинских материалов при финансовой поддержке AstraZeneca.

Ссылки

Достаточно ли терапии ранитидином для лечения пептических язв, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов?

Int J Clin Pract.2006 ноя; 60 (11): 1401–1407.

ND YEOMANS

¹ Школа медицины, Университет Западного Сиднея, Новый Южный Уэльс, Австралия

LE SVEDBERG

² AstraZeneca R&D, Mölndal, Швеция

J NAESDAL

&M Швеция

¹ Школа медицины, Университет Западного Сиднея, Новый Южный Уэльс, Австралия

² AstraZeneca R&D, Mölndal, Швеция

^* N.Д. Йоманс был советником компаний Merck Sharp & Dohme, Pfizer и AstraZeneca в течение последних 2 лет.

Поступила в редакцию июнь 2006 г .; Принята к печати, июль 2006 г.

Abstract

Длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивает риск серьезных гастродуоденальных событий. Чтобы свести к минимуму эти риски, пациентам часто требуется сопутствующая кислотосупрессивная терапия. Мы провели обзор литературы клинических испытаний, посвященных использованию ранитидина в дозе 150 мг два раза в день для лечения гастродуоденальных язв (ЯБ) у реципиентов НПВП. Было отобрано семь исследований. После 8 недель лечения ранитидином частота заживления ЯБ варьировалась от 50% до 74%, а скорость заживления язвы двенадцатиперстной кишки (ЯД) составляла от 81% до 84%.Ранитидин был более эффективным после прекращения приема НПВП (показатели заживления достигли 95% и 100% соответственно). Скорость заживления язв при применении сукральфата была аналогична таковой при применении ранитидина. Однако терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) была связана со значительно большей скоростью заживления как GU, так и DU, чем ранитидин; Частота 8-недельного GU составила 92% и 88% при приеме 40 мг и 20 мг эзомепразола соответственно (против 74% при приеме ранитидина, p <0,01). Для омепразола частота заживления за 8 недель составила 87% при приеме омепразола 40 мг и 84% при приеме омепразола 20 мг (vs.64% для ранитидина, p <0,001) и для лансопразола соответствующие значения составляли 73–74% и 66–69% для доз 30 мг и 15 мг соответственно (против 50–53% для ранитидина, p <0,05). . В исследовании PPI, в котором сообщалось о заживлении DU, значения составляли 92% для омепразола 20 мг (против 81% для ранитидина, p <0,05) и 88% для омепразола 40 мг (p = 0,17 по сравнению с ранитидином). Явления, ассоциированные с НПВП, с большей вероятностью заживают, если пациенты получают сопутствующее лечение ИПП, а не ранитидином.

Ключевые слова: Нестероидные противовоспалительные препараты, гастродуоденальные язвы, ингибиторы протонной помпы, ранитидин

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в первую очередь назначаются при болезненных состояниях, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит (1), и сегодня они являются одними из наиболее широко назначаемых лекарств (2).Хотя пожилые люди (в возрасте ≥65 лет) получают большую часть рецептов на НПВП (3), использование НПВП увеличивается в более широком диапазоне возрастных групп из-за все более широкого применения низких доз аспирина для профилактики тромботических состояний ( 4) и частое использование безрецептурных НПВП для общего обезболивания (5).

Несмотря на широкое применение и положительный эффект, НПВП повышают риск развития гастродуоденальной язвы (6), последствиями которой иногда могут быть опасные для жизни кровотечения или перфорация (7,8).Пожилой возраст является независимым фактором риска развития ЯБ (9,10). Неудивительно, что GU являются особой проблемой среди пациентов, страдающих артритом, большинство из которых являются пожилыми людьми и нуждаются в длительной терапии НПВП. Исследования показывают, что частота серьезных осложнений мочеиспускания среди пожилых людей продолжает расти (11).

Наиболее очевидным методом контроля токсичности верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанной с НПВП, является отмена НПВП, но последующее ухудшение основного состояния и усиление боли может сделать этот вариант нежелательным (12).Другой профилактический вариант включает использование циклооксигеназы (ЦОГ) -2-селективных, а не неселективных НПВП. По сравнению с неселективными НПВП агенты, селективные к ЦОГ-2, снижают частоту серьезных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (13,14), но не устраняют их, особенно у пациентов с высоким риском (15,16). Кроме того, опасения по поводу увеличения сердечно-сосудистых рисков привели к переоценке использования ЦОГ-2-селективных НПВП в клинической практике и к изъятию некоторых ингибиторов ЦОГ-2 с рынка.В результате клиницистов настоятельно призывают не использовать оставшиеся продаваемые ЦОГ-2-селективные НПВП без крайней необходимости (17). Такие ограничения могут привести к тому, что многие пациенты вернутся к лечению неселективными НПВП.

В целом, наиболее эффективным и удовлетворительным вариантом для предотвращения начального возникновения НПВП-ассоциированных язв, лечения существующих язв и предотвращения рецидива язвы является одновременное назначение гастропротекторного кислотосупрессивного средства (18–20). Эта стратегия во многих случаях должна позволить пациентам более безопасно получать длительную терапию НПВП в наиболее подходящей дозе для облегчения основного воспалительного состояния.Классы кислотосупрессивных методов лечения НПВП-ассоциированного GU включают антагонисты рецепторов гистамина H ₂ (H ₂ RA) и ингибиторы протонной помпы (PPI). Было показано, что ИПП очень эффективны в снижении риска развития ЯМ, поэтому пациентам, принимающим НПВП, может быть желательно также принимать ИПП для предотвращения образования язв (19,21–23). Кроме того, цитопротективные агенты, такие как сукралфат, могут использоваться для лечения ЯБ, а аналог простагландина мизопростол может использоваться для предотвращения язв, связанных с НПВП (12).Примечательно, что мизопростол — единственный агент, который, как было показано, снижает риск осложнений, возникающих из-за язв, связанных с НПВП (24), но этот препарат связан с побочными эффектами, такими как диарея, боль в животе и повышение сократимости матки (12).

Хотя известно, что RA H ₂ обеспечивают менее эффективное подавление кислоты, чем PPI (25), ранитидин H ₂ RA широко изучался при лечении связанных с кислотой расстройств, включая GU, и служит полезным «критерий» при сравнении эффективности различных агентов.Из класса лекарств H ₂ RA ранитидин также был агентом, наиболее широко изученным для специфических показаний для лечения язв, связанных с НПВП. Этот обзор посвящен клиническим испытаниям, в которых ранитидин использовался для лечения НПВП-ассоциированной ЯБ.

Мы провели поиск в PubMed, используя термины медицинских предметных заголовков «НПВП» и «ранитидин», а также текстовое слово «лечение язвы». Поиск ограничивался рукописями с подробным описанием клинических испытаний до марта 2006 г.Из них были отобраны только рукописи, посвященные использованию ранитидина в лечении НПВП-ассоциированной ЯБ.

Результаты

Включено рукописей

Используя критерии поиска, из PubMed было извлечено 33 рукописи. Семь из них были отобраны как ориентированные специально на использование ранитидина 150 мг два раза в день (два раза в день) для лечения НПВП-ассоциированного ЯБ (19,26–31). Основные характеристики исследований приведены в. В целом, язвы считались зажившими, когда эндоскопия выявляла полную реэпителизацию слизистой оболочки.

Таблица 1

Исследования, включенные в анализ

Одним из испытаний, выявленных в ходе нашего поиска в литературе, было 4-недельное испытание, проведенное Tildesley et al.(29). Это было многонациональное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 243 пациентов с гастродуоденальным поражением, 149 из которых имели язвы желудка и / или двенадцатиперстной кишки диаметром ≥5 мм, связанные с текущим применением НПВП. Пациенты были случайным образом распределены для приема ранитидина с продолжением приема НПВП ( n = 99; n = 62 с язвами), прекращением приема НПВП ( n = 94; n = 61 с язвами) или плацебо с прекращение приема НПВП ( n = 50; n = 26 с язвами).

Manniche et al. (31) провели рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивали ранитидин ( n = 32) с сукральфатом 1 г четыре раза в день (qid) ( n = 30) у пациентов в возрасте 35–87 лет с диагнозом GU Диаметр> 3 мм. Половина пациентов в каждой группе лечения продолжала терапию НПВП, в то время как другая половина получала альтернативное обезболивающее. Пациенты получали НПВП в среднем более 5 лет по поводу ревматоидного артрита ( n = 38), остеоартрита ( n = 24) или других ревматических состояний ( n = 5).Если после 9 недель лечения не достигалось заживления язвы, пациенты переводились на другую противоязвенную терапию.

В многоцентровом открытом исследовании Lancaster-Smith et al. (30), 190 пациентов, получавших НПВП по поводу артрита и у которых была хотя бы одна язва желудка и / или двенадцатиперстной кишки (ЯБ) диаметром ≥5 мм, были рандомизированы для продолжения ( n, = 96) или прекращения ( n. = 94) Лечение НПВП. Все пациенты получали ранитидин в течение 12 недель.

Отчет Кэмпбелла и др. (27) представляет собой анализ двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых испытаний, одно из которых сообщается отдельно в рукописи Agrawal et al. (28). В этих исследованиях, в которых сравнивали 8-недельную терапию ранитидином ( n = 231), 15 мг лансопразола один раз в день (qd) ( n = 232) или 30 мг лансопразола 1 раз в день ( n = 229), пациенты имели по крайней мере, одна язва желудка диаметром ≥5 мм в начале исследования. Пациенты с множественными язвами желудка, сопутствующим ЯД или сопутствующим эрозивным эзофагитом также имели право участвовать в исследовании.Пациенты были в возрасте ≥18 лет и получали стабильную суточную дозу НПВП в течение ≥1 месяца до включения в исследование. Основным показанием к применению НПВП в обоих исследованиях был артрит.

В своем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Goldstein et al. (26) оценивали заживление язвы желудка после 4 и 8 недель лечения ранитидином ( n = 132), эзомепразолом 20 мг 1 раз в день ( n = 138) или эзомепразолом 40 мг 1 раз в день ( n = 129). Опять же, для включения в исследование пациенты должны были быть в возрасте ≥18 лет, иметь по крайней мере одну язву желудка ≥5 мм в диаметре на исходном уровне и получать стабильную суточную дозу НПВП в течение ≥1 месяца до этого. к зачислению.Пациентам разрешалось иметь множественные язвы желудка и одновременную ЯД при условии, что каждая язва была ≤25 мм в своем наибольшем диаметре. НПВП использовались преимущественно для лечения остеоартрита ( n = 233).

В другом многонациональном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Yeomans et al. (19) оценили эффективность ранитидина в течение 4-8 недель ( n = 174), омепразола 20 мг 1 раз в день ( n = 174) и омепразола 40 мг 1 раз в день ( n = 187) у пациентов, у которых было не менее одна ГУ диаметром ≥3 мм и / или множественные гастродуоденальные эрозии.Пациенты в возрасте от 18 до 85 лет, у которых было какое-либо состояние, требующее непрерывного лечения ежедневными НПВП, оценивались для включения в исследование. У большинства пациентов был ревматоидный артрит ( n = 234) или остеоартрит ( n = 182).

Состояние пациентов Helicobacter pylori оценивалось с помощью биопсии в четырех исследованиях, выбранных для включения в этот отчет (19,26–28). Доля пациентов с положительным результатом на H. pylori в каждом из этих исследований составляла 19% (26), 26% (27), 29% (28) и 46% (19).

Скорость заживления ранитидина

Скорость заживления язвы желудка, связанная с использованием ранитидина у пациентов, продолжающих принимать НПВП, показана в. Наибольшая разница наблюдалась в отношении скорости заживления через 4 недели, которая колебалась от 30% до 67%. Даже через 8 недель эндоскопическое обследование показало, что примерно от четверти до половины пациентов, получавших ранитидин, все еще имели незаживающие язвы (скорость заживления составляет 50–74%).

Скорость заживления язв, ассоциированных с НПВП, через четыре, 8 и 12 недель для (A) язв желудка и (B) язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих ранитидин 150 мг два раза в день принимали НПВП (), как правило, были выше, чем при язве желудка.Через 4 недели показатели заживления DU варьировались от 57% до 74%, увеличиваясь до 81-84% через 8 недель. Однако в исследовании Tildesley et al. (29) несколько более высокая скорость заживления язв желудка за 4 недели наблюдалась по сравнению с DUs (67% против 61%).

Отчет об исследовании Manniche et al. (31) дает только общие показатели заживления GU по группам лечения. Эти результаты показывают сопоставимые показатели заживления ранитидином и сукральфатом, составляющие 84% и 83% соответственно. Соответствующее среднее время заживления язвы составляло 4.9 недель и 4,6 недели. В этом же исследовании для групп комбинированного лечения более высокий процент пациентов, которые продолжали терапию НПВП, имели заживление DU (83%), чем заживление язвы желудка (50%). Для пациентов, которые прекратили прием НПВП, соответствующие показатели заживления язв двенадцатиперстной кишки и желудка составили 92% и 86%.

Влияние отмены НПВП на скорость заживления

Использование ранитидина сравнивалось с плацебо в исследовании Tildesley et al. (29). Прекращение терапии НПВП у пациентов, получавших ранитидин, привело к более высокому уровню выздоровления у пациентов с ЯН, но не у пациентов с язвой желудка, а ранитидин был связан только со значительно более высокой скоростью заживления за 4 недели, чем плацебо, у пациентов с ЯБ, у которых НПВП были прекращены (81% vs.42%; р <0,05). В исследовании Lancaster-Smith et al., В котором изучалось использование ранитидина в отсутствие компаратора (30), прекращение приема НПВП улучшало заживление язвы желудка и DU. После 8 недель лечения язвы желудка зажили у 95% пациентов, прекративших терапию НПВП, по сравнению с 63% у пациентов, продолжающих принимать НПВП (p = 0,001). Для DU частота заживления составила 100% и 84% у пациентов, которые прекратили или продолжали принимать НПВП, соответственно (p = 0,006). Аналогичные тенденции наблюдались для язв желудка и DU, получавших ранитидин или сукральфат, в исследовании Manniche et al.(31). В этом исследовании частота заживления ЯБ составила 77% у пациентов, которые продолжали принимать НПВП, и 91% у пациентов, которым были отменены НПВП (p> 0,10).

Компаратор скорости заживления

Manniche et al. (31) обнаружили, что скорость заживления ЯБ, полученная с помощью сукральфата, была аналогична скорости, полученной с помощью ранитидина (83% и 84% соответственно). Эти показатели были получены для пациентов, которые продолжали принимать НПВП, и тех, кто прекратил терапию НПВП.

Из шести рукописей, включенных в этот отчет, четыре сравнивали ранитидин с ИПП; один с использованием эзомепразола (20 мг или 40 мг каждые сутки) (26), один с использованием омепразола (20 мг или 40 мг каждые сутки) (19) и два с использованием лансопразола (15 мг или 30 мг каждые сутки) (27, 28).Показатели заживления ранитидина в сравнении с эзомепразолом, омепразолом и лансопразолом в течение четырех и 8 недель показаны на рис.

Показатели заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в течение четырех и 8 недель в исследованиях, сравнивающих ранитидин 150 мг два раза в день (2 раза в день) с ингибиторами протонной помпы (A), эзомепразол один раз в день (qd) (26), (B) омепразол (qd) (19) или (C) лансопразол (qd) (27,28). Рукопись Кэмпбелла и др. (27) включает исследование Agrawal et al. (28) как часть объединенного анализа с отдельным исследованием. * р <0.05, ** p <0,01, *** p <0,001, † p = 0,17

По сравнению с группой лечения ранитидином как на 4-, так и на 8-недельную оценку, заживление язвы желудка произошло у значительно большего числа пациентов, получавших либо доза эзомепразола 20 мг, либо доза 40 мг (). В конце 8-недельного периода лечения частота заживления составила 74% при приеме ранитидина по сравнению с 88% при приеме 20 мг эзомепразола (р <0,01) и 92% при приеме 40 мг эзомепразола (р <0,001).

Статистический анализ данных за 8 недель показал значительную разницу в пользу обеих доз омепразола для заживления язв желудка и 20 мг омепразола для заживления DU по сравнению с ранитидином ().После 8 недель лечения омепразолом в дозе 20 мг заживление язвы желудка произошло у 84% пациентов, а заживление DU наблюдалось у 92% пациентов по сравнению с 64% язвы желудка (p <0,001) и 81% DU (p <0,05) пациентов, получавших ранитидин. Численно более высокие показатели заживления наблюдались при применении обеих доз омепразола по сравнению с ранитидином после 4 недель лечения.

В двух работах, посвященных исследованию ранитидина в сравнении с лансопразолом, обе дозы ИПП оказались значительно более эффективными, чем ранитидин, для обеспечения заживления язв желудка после 4 и 8 недель лечения ().Скорость заживления язвы желудка за 8 недель составила 73% (28) и 74% (27) у пациентов, получавших лансопразол 30 мг, по сравнению с соответствующими показателями заживления 53% (p <0,01) и 50% (p <0,001) для пациенты, получавшие ранитидин.

Влияние

Частота заражения H. pylori составила 19% в статье, сравнивающей ранитидин и эзомепразол (26), 26% и 29% в двух статьях, сравнивающих ранитидин и лансопразол (27,28) и 46% в исследовании, сравнивающем ранитидин и омепразол (19).Кэмпбелл и др., Голдштейн и др. и Yeomans et al. все сообщили, что H. pylori -положительных пациентов с большей вероятностью выздоровели в течение 8 недель лечения, чем H. pylori -отрицательных пациентов. Yeomans et al. сообщили, что GU вылечились после 8 недель лечения у 83% из H. pylori -положительных и 75% из H. pylori -отрицательных пациентов, получавших омепразол 20 мг, 82% и 71% пациентов из соответствующих групп, получавших омепразол 40 мг, а также 72% и 55% тех, кто получал ранитидин (p = 0.05 для общей вероятности успешного заживления у H. pylori -положительных пациентов по сравнению с H. pylori -отрицательных пациентов).

Обсуждение

Наш обзор сосредоточен на ранитидине в дозе 150 мг 2 раза в день, потому что эта терапия широко используется для лечения ЯБ, связанного с НПВП, и было проведено достаточное количество исследований первичного заживления с этим агентом, чтобы поддержать такое рассмотрение. Общие результаты обзора показывают, что ранитидин имеет схожую с сукралфатом эффективность для лечения ЯБ, но обеспечивает менее эффективное заживление язвы, чем ИПП, при непрерывной терапии НПВП.Язвы лучше всего заживают с помощью ранитидина, когда прекращают прием НПВП. После 8 недель лечения во время непрерывной терапии НПВП ИПП способны вызывать скорость заживления ЯБ на 20% выше, чем скорость, полученная с ранитидином.

Было обнаружено, что скорость заживления, связанная с лечением ранитидином, заметно различалась между исследованиями, с Goldstein et al. (26) и Tildesley et al. (29) сообщают о скорости заживления язвы желудка за 4 недели у пациентов, продолжающих терапию НПВП, которая более чем вдвое превышает показатели, указанные Campbell et al.(27) и Agrawal et al. (28). Кроме того, 8-недельная скорость заживления язвы желудка, о которой сообщают Goldstein et al. было более чем на 20% выше, чем у ранитидина в этих двух исследованиях. Причины этого неясны, поскольку во всех этих исследованиях использовалось одно и то же определение язвы (диаметр ≥5 мм), но, скорее всего, они были связаны с различиями в популяциях пациентов.

Хотя имеется немного опубликованных исследований, посвященных использованию других H ₂ RA для заживления язв, связанных с НПВП, сообщалось о скорости заживления в связи с такими соединениями, как фамотидин, низатидин и циметидин.В исследовании Hudson et al. (32), фамотидин в дозе 40 мг 2 раза в день оценивался для лечения связанного с НПВП ЯБ у пациентов с артритом, которые продолжали принимать или прекращали терапию НПВП. В течение относительно длительного 12-недельного периода лечения у пациентов, продолжающих терапию НПВП, показатель выздоровления составил 89%. Однако следует отметить, что стандартная доза фамотидина составляет 20 мг 2 раза в день, а не 40 мг 2 раза в день. В другом исследовании с участием пациентов с НПВП-ассоциированными ЯБ, три различных режима терапии низатидином привели к излечению более 90% пациентов через 8 недель (33).Кроме того, циметидин в дозе 800 мг / день привел к 49% излечению пептической язвы через 4 недели и к 81% заживлению через 8 недель у пациентов с ЯБ, ассоциированных с постоянным приемом НПВП (34). Следует отметить, что критерии включения в эти исследования допускали пациентов с довольно небольшими язвами (всего около 3 мм в диаметре), что, возможно, облегчило их лечение, чем в ряде исследований, включенных в этот обзор, в которых указывались диаметр язвы ≥5 мм. Кроме того, отсутствие плацебо или других контрольных групп в этих исследованиях других РА H ₂ ограничивает интерпретацию и снижает актуальность результатов.

Степень гастродуоденального повреждения, вызванного НПВП, сильно зависит от внутрижелудочного pH (35–37). Хорошо известно, что RA H ₂ обеспечивают менее эффективное подавление кислоты в течение 24 часов, чем PPI (38). Повышенная скорость заживления, наблюдаемая при терапии ИПП по сравнению с ранитидином в исследованиях, включенных в этот обзор, согласуется с тем, что заживление ЯБ напрямую связано со степенью подавления кислоты, полученной с помощью кислотосупрессивных препаратов (39).

Вклад компании H.pylori к риску возникновения язв, связанных с приемом НПВП, все еще остается спорным (40). Исторически было показано, что инфекция H. pylori является фактором риска развития ЯБ (41). Тем не менее, H. pylori может играть смешанную роль в заживлении язв, связанных с НПВП, поскольку инфекция увеличивает кислотосупрессивный эффект ИПП (42), а также, по-видимому, стимулирует синтез простагландина E2, способствуя инфильтрации воспалительных клеток слизистой оболочки (43). Напротив, НПВП снижают уровень простагландинов (44), тем самым ставя под угрозу защиту слизистой оболочки гастродуоденальной зоны от кислоты желудочного сока (45).Результаты соответствующих исследований, включенных в этот обзор, позволяют предположить, что успешное заживление мочеиспускательного канала может наиболее легко произойти у H. pylori -позитивных пациентов, независимо от типа лечения. Однако степень риска или пользы, связанных с инфекцией H. pylori для пациентов, принимающих НПВП, еще не полностью установлена ​​(19).

Заключение

Результаты этого обзора показывают, что у пациентов с НПВП-ассоциированными ЯМ, для которых прекращение терапии НПВП нецелесообразно, ИПП, которые обеспечивают более существенное подавление кислоты, чем H ₂ RA, связаны с более высоким скорость заживления язвы выше, чем у ранитидина при стандартной дозе 150 мг 2 раза в день.

Благодарности

Это исследование было поддержано AstraZeneca. Мы благодарим Кэти Бейкер и Стива Уинтера из Wolters Kluwer Health, которые оказали поддержку в написании медицинских материалов при финансовой поддержке AstraZeneca.

Ссылки

Достаточно ли терапии ранитидином для лечения пептических язв, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов?

Int J Clin Pract.2006 ноя; 60 (11): 1401–1407.

ND YEOMANS

¹ Школа медицины, Университет Западного Сиднея, Новый Южный Уэльс, Австралия

LE SVEDBERG

² AstraZeneca R&D, Mölndal, Швеция

J NAESDAL

&M Швеция

¹ Школа медицины, Университет Западного Сиднея, Новый Южный Уэльс, Австралия

² AstraZeneca R&D, Mölndal, Швеция

^* N.Д. Йоманс был советником компаний Merck Sharp & Dohme, Pfizer и AstraZeneca в течение последних 2 лет.

Поступила в редакцию июнь 2006 г .; Принята к печати, июль 2006 г.

Abstract

Длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивает риск серьезных гастродуоденальных событий. Чтобы свести к минимуму эти риски, пациентам часто требуется сопутствующая кислотосупрессивная терапия. Мы провели обзор литературы клинических испытаний, посвященных использованию ранитидина в дозе 150 мг два раза в день для лечения гастродуоденальных язв (ЯБ) у реципиентов НПВП. Было отобрано семь исследований. После 8 недель лечения ранитидином частота заживления ЯБ варьировалась от 50% до 74%, а скорость заживления язвы двенадцатиперстной кишки (ЯД) составляла от 81% до 84%.Ранитидин был более эффективным после прекращения приема НПВП (показатели заживления достигли 95% и 100% соответственно). Скорость заживления язв при применении сукральфата была аналогична таковой при применении ранитидина. Однако терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) была связана со значительно большей скоростью заживления как GU, так и DU, чем ранитидин; Частота 8-недельного GU составила 92% и 88% при приеме 40 мг и 20 мг эзомепразола соответственно (против 74% при приеме ранитидина, p <0,01). Для омепразола частота заживления за 8 недель составила 87% при приеме омепразола 40 мг и 84% при приеме омепразола 20 мг (vs.64% для ранитидина, p <0,001) и для лансопразола соответствующие значения составляли 73–74% и 66–69% для доз 30 мг и 15 мг соответственно (против 50–53% для ранитидина, p <0,05). . В исследовании PPI, в котором сообщалось о заживлении DU, значения составляли 92% для омепразола 20 мг (против 81% для ранитидина, p <0,05) и 88% для омепразола 40 мг (p = 0,17 по сравнению с ранитидином). Явления, ассоциированные с НПВП, с большей вероятностью заживают, если пациенты получают сопутствующее лечение ИПП, а не ранитидином.

Ключевые слова: Нестероидные противовоспалительные препараты, гастродуоденальные язвы, ингибиторы протонной помпы, ранитидин

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в первую очередь назначаются при болезненных состояниях, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит (1), и сегодня они являются одними из наиболее широко назначаемых лекарств (2).Хотя пожилые люди (в возрасте ≥65 лет) получают большую часть рецептов на НПВП (3), использование НПВП увеличивается в более широком диапазоне возрастных групп из-за все более широкого применения низких доз аспирина для профилактики тромботических состояний ( 4) и частое использование безрецептурных НПВП для общего обезболивания (5).

Несмотря на широкое применение и положительный эффект, НПВП повышают риск развития гастродуоденальной язвы (6), последствиями которой иногда могут быть опасные для жизни кровотечения или перфорация (7,8).Пожилой возраст является независимым фактором риска развития ЯБ (9,10). Неудивительно, что GU являются особой проблемой среди пациентов, страдающих артритом, большинство из которых являются пожилыми людьми и нуждаются в длительной терапии НПВП. Исследования показывают, что частота серьезных осложнений мочеиспускания среди пожилых людей продолжает расти (11).

Наиболее очевидным методом контроля токсичности верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанной с НПВП, является отмена НПВП, но последующее ухудшение основного состояния и усиление боли может сделать этот вариант нежелательным (12).Другой профилактический вариант включает использование циклооксигеназы (ЦОГ) -2-селективных, а не неселективных НПВП. По сравнению с неселективными НПВП агенты, селективные к ЦОГ-2, снижают частоту серьезных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (13,14), но не устраняют их, особенно у пациентов с высоким риском (15,16). Кроме того, опасения по поводу увеличения сердечно-сосудистых рисков привели к переоценке использования ЦОГ-2-селективных НПВП в клинической практике и к изъятию некоторых ингибиторов ЦОГ-2 с рынка.В результате клиницистов настоятельно призывают не использовать оставшиеся продаваемые ЦОГ-2-селективные НПВП без крайней необходимости (17). Такие ограничения могут привести к тому, что многие пациенты вернутся к лечению неселективными НПВП.

В целом, наиболее эффективным и удовлетворительным вариантом для предотвращения начального возникновения НПВП-ассоциированных язв, лечения существующих язв и предотвращения рецидива язвы является одновременное назначение гастропротекторного кислотосупрессивного средства (18–20). Эта стратегия во многих случаях должна позволить пациентам более безопасно получать длительную терапию НПВП в наиболее подходящей дозе для облегчения основного воспалительного состояния.Классы кислотосупрессивных методов лечения НПВП-ассоциированного GU включают антагонисты рецепторов гистамина H ₂ (H ₂ RA) и ингибиторы протонной помпы (PPI). Было показано, что ИПП очень эффективны в снижении риска развития ЯМ, поэтому пациентам, принимающим НПВП, может быть желательно также принимать ИПП для предотвращения образования язв (19,21–23). Кроме того, цитопротективные агенты, такие как сукралфат, могут использоваться для лечения ЯБ, а аналог простагландина мизопростол может использоваться для предотвращения язв, связанных с НПВП (12).Примечательно, что мизопростол — единственный агент, который, как было показано, снижает риск осложнений, возникающих из-за язв, связанных с НПВП (24), но этот препарат связан с побочными эффектами, такими как диарея, боль в животе и повышение сократимости матки (12).

Хотя известно, что RA H ₂ обеспечивают менее эффективное подавление кислоты, чем PPI (25), ранитидин H ₂ RA широко изучался при лечении связанных с кислотой расстройств, включая GU, и служит полезным «критерий» при сравнении эффективности различных агентов.Из класса лекарств H ₂ RA ранитидин также был агентом, наиболее широко изученным для специфических показаний для лечения язв, связанных с НПВП. Этот обзор посвящен клиническим испытаниям, в которых ранитидин использовался для лечения НПВП-ассоциированной ЯБ.

Мы провели поиск в PubMed, используя термины медицинских предметных заголовков «НПВП» и «ранитидин», а также текстовое слово «лечение язвы». Поиск ограничивался рукописями с подробным описанием клинических испытаний до марта 2006 г.Из них были отобраны только рукописи, посвященные использованию ранитидина в лечении НПВП-ассоциированной ЯБ.

Результаты

Включено рукописей

Используя критерии поиска, из PubMed было извлечено 33 рукописи. Семь из них были отобраны как ориентированные специально на использование ранитидина 150 мг два раза в день (два раза в день) для лечения НПВП-ассоциированного ЯБ (19,26–31). Основные характеристики исследований приведены в. В целом, язвы считались зажившими, когда эндоскопия выявляла полную реэпителизацию слизистой оболочки.

Таблица 1

Исследования, включенные в анализ

Одним из испытаний, выявленных в ходе нашего поиска в литературе, было 4-недельное испытание, проведенное Tildesley et al.(29). Это было многонациональное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 243 пациентов с гастродуоденальным поражением, 149 из которых имели язвы желудка и / или двенадцатиперстной кишки диаметром ≥5 мм, связанные с текущим применением НПВП. Пациенты были случайным образом распределены для приема ранитидина с продолжением приема НПВП ( n = 99; n = 62 с язвами), прекращением приема НПВП ( n = 94; n = 61 с язвами) или плацебо с прекращение приема НПВП ( n = 50; n = 26 с язвами).

Manniche et al. (31) провели рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивали ранитидин ( n = 32) с сукральфатом 1 г четыре раза в день (qid) ( n = 30) у пациентов в возрасте 35–87 лет с диагнозом GU Диаметр> 3 мм. Половина пациентов в каждой группе лечения продолжала терапию НПВП, в то время как другая половина получала альтернативное обезболивающее. Пациенты получали НПВП в среднем более 5 лет по поводу ревматоидного артрита ( n = 38), остеоартрита ( n = 24) или других ревматических состояний ( n = 5).Если после 9 недель лечения не достигалось заживления язвы, пациенты переводились на другую противоязвенную терапию.

В многоцентровом открытом исследовании Lancaster-Smith et al. (30), 190 пациентов, получавших НПВП по поводу артрита и у которых была хотя бы одна язва желудка и / или двенадцатиперстной кишки (ЯБ) диаметром ≥5 мм, были рандомизированы для продолжения ( n, = 96) или прекращения ( n. = 94) Лечение НПВП. Все пациенты получали ранитидин в течение 12 недель.

Отчет Кэмпбелла и др. (27) представляет собой анализ двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых испытаний, одно из которых сообщается отдельно в рукописи Agrawal et al. (28). В этих исследованиях, в которых сравнивали 8-недельную терапию ранитидином ( n = 231), 15 мг лансопразола один раз в день (qd) ( n = 232) или 30 мг лансопразола 1 раз в день ( n = 229), пациенты имели по крайней мере, одна язва желудка диаметром ≥5 мм в начале исследования. Пациенты с множественными язвами желудка, сопутствующим ЯД или сопутствующим эрозивным эзофагитом также имели право участвовать в исследовании.Пациенты были в возрасте ≥18 лет и получали стабильную суточную дозу НПВП в течение ≥1 месяца до включения в исследование. Основным показанием к применению НПВП в обоих исследованиях был артрит.

В своем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Goldstein et al. (26) оценивали заживление язвы желудка после 4 и 8 недель лечения ранитидином ( n = 132), эзомепразолом 20 мг 1 раз в день ( n = 138) или эзомепразолом 40 мг 1 раз в день ( n = 129). Опять же, для включения в исследование пациенты должны были быть в возрасте ≥18 лет, иметь по крайней мере одну язву желудка ≥5 мм в диаметре на исходном уровне и получать стабильную суточную дозу НПВП в течение ≥1 месяца до этого. к зачислению.Пациентам разрешалось иметь множественные язвы желудка и одновременную ЯД при условии, что каждая язва была ≤25 мм в своем наибольшем диаметре. НПВП использовались преимущественно для лечения остеоартрита ( n = 233).

В другом многонациональном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Yeomans et al. (19) оценили эффективность ранитидина в течение 4-8 недель ( n = 174), омепразола 20 мг 1 раз в день ( n = 174) и омепразола 40 мг 1 раз в день ( n = 187) у пациентов, у которых было не менее одна ГУ диаметром ≥3 мм и / или множественные гастродуоденальные эрозии.Пациенты в возрасте от 18 до 85 лет, у которых было какое-либо состояние, требующее непрерывного лечения ежедневными НПВП, оценивались для включения в исследование. У большинства пациентов был ревматоидный артрит ( n = 234) или остеоартрит ( n = 182).

Состояние пациентов Helicobacter pylori оценивалось с помощью биопсии в четырех исследованиях, выбранных для включения в этот отчет (19,26–28). Доля пациентов с положительным результатом на H. pylori в каждом из этих исследований составляла 19% (26), 26% (27), 29% (28) и 46% (19).

Скорость заживления ранитидина

Скорость заживления язвы желудка, связанная с использованием ранитидина у пациентов, продолжающих принимать НПВП, показана в. Наибольшая разница наблюдалась в отношении скорости заживления через 4 недели, которая колебалась от 30% до 67%. Даже через 8 недель эндоскопическое обследование показало, что примерно от четверти до половины пациентов, получавших ранитидин, все еще имели незаживающие язвы (скорость заживления составляет 50–74%).

Скорость заживления язв, ассоциированных с НПВП, через четыре, 8 и 12 недель для (A) язв желудка и (B) язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих ранитидин 150 мг два раза в день принимали НПВП (), как правило, были выше, чем при язве желудка.Через 4 недели показатели заживления DU варьировались от 57% до 74%, увеличиваясь до 81-84% через 8 недель. Однако в исследовании Tildesley et al. (29) несколько более высокая скорость заживления язв желудка за 4 недели наблюдалась по сравнению с DUs (67% против 61%).

Отчет об исследовании Manniche et al. (31) дает только общие показатели заживления GU по группам лечения. Эти результаты показывают сопоставимые показатели заживления ранитидином и сукральфатом, составляющие 84% и 83% соответственно. Соответствующее среднее время заживления язвы составляло 4.9 недель и 4,6 недели. В этом же исследовании для групп комбинированного лечения более высокий процент пациентов, которые продолжали терапию НПВП, имели заживление DU (83%), чем заживление язвы желудка (50%). Для пациентов, которые прекратили прием НПВП, соответствующие показатели заживления язв двенадцатиперстной кишки и желудка составили 92% и 86%.

Влияние отмены НПВП на скорость заживления

Использование ранитидина сравнивалось с плацебо в исследовании Tildesley et al. (29). Прекращение терапии НПВП у пациентов, получавших ранитидин, привело к более высокому уровню выздоровления у пациентов с ЯН, но не у пациентов с язвой желудка, а ранитидин был связан только со значительно более высокой скоростью заживления за 4 недели, чем плацебо, у пациентов с ЯБ, у которых НПВП были прекращены (81% vs.42%; р <0,05). В исследовании Lancaster-Smith et al., В котором изучалось использование ранитидина в отсутствие компаратора (30), прекращение приема НПВП улучшало заживление язвы желудка и DU. После 8 недель лечения язвы желудка зажили у 95% пациентов, прекративших терапию НПВП, по сравнению с 63% у пациентов, продолжающих принимать НПВП (p = 0,001). Для DU частота заживления составила 100% и 84% у пациентов, которые прекратили или продолжали принимать НПВП, соответственно (p = 0,006). Аналогичные тенденции наблюдались для язв желудка и DU, получавших ранитидин или сукральфат, в исследовании Manniche et al.(31). В этом исследовании частота заживления ЯБ составила 77% у пациентов, которые продолжали принимать НПВП, и 91% у пациентов, которым были отменены НПВП (p> 0,10).

Компаратор скорости заживления

Manniche et al. (31) обнаружили, что скорость заживления ЯБ, полученная с помощью сукральфата, была аналогична скорости, полученной с помощью ранитидина (83% и 84% соответственно). Эти показатели были получены для пациентов, которые продолжали принимать НПВП, и тех, кто прекратил терапию НПВП.

Из шести рукописей, включенных в этот отчет, четыре сравнивали ранитидин с ИПП; один с использованием эзомепразола (20 мг или 40 мг каждые сутки) (26), один с использованием омепразола (20 мг или 40 мг каждые сутки) (19) и два с использованием лансопразола (15 мг или 30 мг каждые сутки) (27, 28).Показатели заживления ранитидина в сравнении с эзомепразолом, омепразолом и лансопразолом в течение четырех и 8 недель показаны на рис.

Показатели заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в течение четырех и 8 недель в исследованиях, сравнивающих ранитидин 150 мг два раза в день (2 раза в день) с ингибиторами протонной помпы (A), эзомепразол один раз в день (qd) (26), (B) омепразол (qd) (19) или (C) лансопразол (qd) (27,28). Рукопись Кэмпбелла и др. (27) включает исследование Agrawal et al. (28) как часть объединенного анализа с отдельным исследованием. * р <0.05, ** p <0,01, *** p <0,001, † p = 0,17

По сравнению с группой лечения ранитидином как на 4-, так и на 8-недельную оценку, заживление язвы желудка произошло у значительно большего числа пациентов, получавших либо доза эзомепразола 20 мг, либо доза 40 мг (). В конце 8-недельного периода лечения частота заживления составила 74% при приеме ранитидина по сравнению с 88% при приеме 20 мг эзомепразола (р <0,01) и 92% при приеме 40 мг эзомепразола (р <0,001).

Статистический анализ данных за 8 недель показал значительную разницу в пользу обеих доз омепразола для заживления язв желудка и 20 мг омепразола для заживления DU по сравнению с ранитидином ().После 8 недель лечения омепразолом в дозе 20 мг заживление язвы желудка произошло у 84% пациентов, а заживление DU наблюдалось у 92% пациентов по сравнению с 64% язвы желудка (p <0,001) и 81% DU (p <0,05) пациентов, получавших ранитидин. Численно более высокие показатели заживления наблюдались при применении обеих доз омепразола по сравнению с ранитидином после 4 недель лечения.

В двух работах, посвященных исследованию ранитидина в сравнении с лансопразолом, обе дозы ИПП оказались значительно более эффективными, чем ранитидин, для обеспечения заживления язв желудка после 4 и 8 недель лечения ().Скорость заживления язвы желудка за 8 недель составила 73% (28) и 74% (27) у пациентов, получавших лансопразол 30 мг, по сравнению с соответствующими показателями заживления 53% (p <0,01) и 50% (p <0,001) для пациенты, получавшие ранитидин.

Влияние

Частота заражения H. pylori составила 19% в статье, сравнивающей ранитидин и эзомепразол (26), 26% и 29% в двух статьях, сравнивающих ранитидин и лансопразол (27,28) и 46% в исследовании, сравнивающем ранитидин и омепразол (19).Кэмпбелл и др., Голдштейн и др. и Yeomans et al. все сообщили, что H. pylori -положительных пациентов с большей вероятностью выздоровели в течение 8 недель лечения, чем H. pylori -отрицательных пациентов. Yeomans et al. сообщили, что GU вылечились после 8 недель лечения у 83% из H. pylori -положительных и 75% из H. pylori -отрицательных пациентов, получавших омепразол 20 мг, 82% и 71% пациентов из соответствующих групп, получавших омепразол 40 мг, а также 72% и 55% тех, кто получал ранитидин (p = 0.05 для общей вероятности успешного заживления у H. pylori -положительных пациентов по сравнению с H. pylori -отрицательных пациентов).

Обсуждение

Наш обзор сосредоточен на ранитидине в дозе 150 мг 2 раза в день, потому что эта терапия широко используется для лечения ЯБ, связанного с НПВП, и было проведено достаточное количество исследований первичного заживления с этим агентом, чтобы поддержать такое рассмотрение. Общие результаты обзора показывают, что ранитидин имеет схожую с сукралфатом эффективность для лечения ЯБ, но обеспечивает менее эффективное заживление язвы, чем ИПП, при непрерывной терапии НПВП.Язвы лучше всего заживают с помощью ранитидина, когда прекращают прием НПВП. После 8 недель лечения во время непрерывной терапии НПВП ИПП способны вызывать скорость заживления ЯБ на 20% выше, чем скорость, полученная с ранитидином.

Было обнаружено, что скорость заживления, связанная с лечением ранитидином, заметно различалась между исследованиями, с Goldstein et al. (26) и Tildesley et al. (29) сообщают о скорости заживления язвы желудка за 4 недели у пациентов, продолжающих терапию НПВП, которая более чем вдвое превышает показатели, указанные Campbell et al.(27) и Agrawal et al. (28). Кроме того, 8-недельная скорость заживления язвы желудка, о которой сообщают Goldstein et al. было более чем на 20% выше, чем у ранитидина в этих двух исследованиях. Причины этого неясны, поскольку во всех этих исследованиях использовалось одно и то же определение язвы (диаметр ≥5 мм), но, скорее всего, они были связаны с различиями в популяциях пациентов.

Хотя имеется немного опубликованных исследований, посвященных использованию других H ₂ RA для заживления язв, связанных с НПВП, сообщалось о скорости заживления в связи с такими соединениями, как фамотидин, низатидин и циметидин.В исследовании Hudson et al. (32), фамотидин в дозе 40 мг 2 раза в день оценивался для лечения связанного с НПВП ЯБ у пациентов с артритом, которые продолжали принимать или прекращали терапию НПВП. В течение относительно длительного 12-недельного периода лечения у пациентов, продолжающих терапию НПВП, показатель выздоровления составил 89%. Однако следует отметить, что стандартная доза фамотидина составляет 20 мг 2 раза в день, а не 40 мг 2 раза в день. В другом исследовании с участием пациентов с НПВП-ассоциированными ЯБ, три различных режима терапии низатидином привели к излечению более 90% пациентов через 8 недель (33).Кроме того, циметидин в дозе 800 мг / день привел к 49% излечению пептической язвы через 4 недели и к 81% заживлению через 8 недель у пациентов с ЯБ, ассоциированных с постоянным приемом НПВП (34). Следует отметить, что критерии включения в эти исследования допускали пациентов с довольно небольшими язвами (всего около 3 мм в диаметре), что, возможно, облегчило их лечение, чем в ряде исследований, включенных в этот обзор, в которых указывались диаметр язвы ≥5 мм. Кроме того, отсутствие плацебо или других контрольных групп в этих исследованиях других РА H ₂ ограничивает интерпретацию и снижает актуальность результатов.

Степень гастродуоденального повреждения, вызванного НПВП, сильно зависит от внутрижелудочного pH (35–37). Хорошо известно, что RA H ₂ обеспечивают менее эффективное подавление кислоты в течение 24 часов, чем PPI (38). Повышенная скорость заживления, наблюдаемая при терапии ИПП по сравнению с ранитидином в исследованиях, включенных в этот обзор, согласуется с тем, что заживление ЯБ напрямую связано со степенью подавления кислоты, полученной с помощью кислотосупрессивных препаратов (39).

Вклад компании H.pylori к риску возникновения язв, связанных с приемом НПВП, все еще остается спорным (40). Исторически было показано, что инфекция H. pylori является фактором риска развития ЯБ (41). Тем не менее, H. pylori может играть смешанную роль в заживлении язв, связанных с НПВП, поскольку инфекция увеличивает кислотосупрессивный эффект ИПП (42), а также, по-видимому, стимулирует синтез простагландина E2, способствуя инфильтрации воспалительных клеток слизистой оболочки (43). Напротив, НПВП снижают уровень простагландинов (44), тем самым ставя под угрозу защиту слизистой оболочки гастродуоденальной зоны от кислоты желудочного сока (45).Результаты соответствующих исследований, включенных в этот обзор, позволяют предположить, что успешное заживление мочеиспускательного канала может наиболее легко произойти у H. pylori -позитивных пациентов, независимо от типа лечения. Однако степень риска или пользы, связанных с инфекцией H. pylori для пациентов, принимающих НПВП, еще не полностью установлена ​​(19).

Заключение

Результаты этого обзора показывают, что у пациентов с НПВП-ассоциированными ЯМ, для которых прекращение терапии НПВП нецелесообразно, ИПП, которые обеспечивают более существенное подавление кислоты, чем H ₂ RA, связаны с более высоким скорость заживления язвы выше, чем у ранитидина при стандартной дозе 150 мг 2 раза в день.

Благодарности

Это исследование было поддержано AstraZeneca. Мы благодарим Кэти Бейкер и Стива Уинтера из Wolters Kluwer Health, которые оказали поддержку в написании медицинских материалов при финансовой поддержке AstraZeneca.

Ссылки

Побочные эффекты и дозировка лекарства от кислотного рефлюкса

Изжога против кислотного рефлюкса (различия и сходства)

Изжога и кислотный рефлюкс — это не одно и то же.Изжога на самом деле симптом кислотного рефлюкса. Изжога получила свое название, потому что кажется ощущение жжения в области сердца. Еще один симптом, возникающий при изжоге горький или кислый привкус во рту, обычно когда вы едите или полощите. Изжога поражает более 60 миллионов человек в США не реже одного раза в месяц. Кислотный рефлюкс, или ГЭРБ, возникает, когда желудочная кислота возвращается в пищевод, который его раздражает. Изжога — лишь один из симптомов кислотного рефлюкса.Другие симптомы кислотного рефлюкса включают: Отрыжка Тошнота после еды Чувство сытости во время или после еды Вздутие живота Расстройство желудка Отрыжка Хрипы Рефлюкс-ларингит Стеснение в горле Проблемы с глотанием Несварение У некоторых людей рвота Причины кислотного рефлюкса и изжоги включают: Ожирение Сутулость (плохая осанка) Лекарства, такие как блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, нитраты и антигистаминные препараты Еда и напитки, такие как кофеин, цитрусовые и овощи, алкоголь, и шоколад Беременность Диабет Повышение кислотности желудка Есть тяжелую еду Еда перед сном Лечение изжоги и кислотного рефлюкса заключается в устранении основной причины, например, ГЭРБ, с лекарствами, отпускаемыми без рецепта (OTC), лекарствами, отпускаемыми по рецепту, природные средства и изменения образа жизни, такие как здоровое, менее жирное, острая диета, отказ от больших приемов пищи, отказ от еды перед сном и регулярное употребление пищи упражнения для улучшения ваша поза.Иногда сердечный приступ может имитировать изжогу и кислотный рефлюкс, потому что они кажутся очень похожими. Если у вас есть симптомы грудной клетки боль, стеснение в груди, изжога, кислотный рефлюкс, боль в челюсти, зубе или голове; одышка, тошнота, рвота, потливость, дискомфорт в верхней средней части боли в животе, руке или верхней части спины, или общее чувство недомогания, немедленно в ближайшее отделение неотложной помощи, потому что это симптомы сердечного приступа. СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Американский колледж гастроэнтерологии.»Кислотный рефлюкс.» 2017. familydoctor.org. «Изжога.» Обновлено: март 2014 г. Национальная медицинская библиотека; PubMed Health. «Изжога и ГЭРБ: варианты лечения ГЭРБ». Обновлено: 18 ноября 2015 г.

Превосходство лансопразола над ранитидином в лечении язв желудка, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: результаты двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования | Гастроэнтерология | JAMA Internal Medicine

Фон Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) ограничена нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Объектив Определить оптимальную антисекреторную терапию для лечения язвы желудка у пациентов, принимающих НПВП, и влияние одновременной инфекции Helicobacter pylori на заживление язвы.

Конструкция Проспективное двойное слепое многоцентровое исследование в параллельных группах.

Настройка Гастроэнтерологические практики в амбулаторных и специализированных центрах.

Пациенты Триста пятьдесят три пациента с активной незлокачественной язвой желудка диаметром не менее 5 мм, подтвержденной эндоскопией и биопсией, которые продолжали получать стабильные дозы НПВП.

Вмешательство Пациенты были рандомизированы для получения ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг два раза в день или лансопразола в дозе 15 или 30 мг один раз в день в течение 8 недель.

Измерения Исцеление оценивалось с помощью эндоскопии через 4 и 8 недель в популяции, собирающейся лечиться. Helicobacter pylori Статус оценивался при гистологическом исследовании.

Результаты После 8 недель лечения заживление наблюдалось у 61 (53%) из 115, 81 (69%) из 118 и 85 (73%) из 117 пациентов, получавших ранитидин лансопразол в дозе 15 мг и лансопразол в дозе 30 мг соответственно ( P <.05 для ранитидина по сравнению с обеими дозами лансопразола; 95% доверительный интервал: 3,2–28,0 для ранитидина по сравнению с лансопразолом, 15 мг и 7,4–31,8 для ранитидина по сравнению с лансопразолом, 30 мг). Скорость заживления язвы желудка была одинаковой между H pylori — инфицированными и неинфицированными пациентами, со статистически значимым увеличением при использовании лансопразола по сравнению с ранитидином.

Выводы У пациентов, которым требуется постоянное лечение НПВП, лансопразол превосходит ранитидин в лечении язв желудка, связанных с НПВП.Заживление не замедляется из-за инфекции H. pylori .

НЕСТЕРОИДНЫЕ противовоспалительные препараты (НПВП) считаются стандартной терапией боли и воспалительных состояний, связанных с артритом и другими нарушениями опорно-двигательного аппарата, и более 1% американцев используют их на регулярной основе. ¹ Однако полезность НПВП ограничена нежелательными явлениями, о которых сообщается чаще, чем о побочных эффектах любого другого класса лекарств. ² Эти агенты вызывают целый спектр расстройств желудочно-кишечного тракта, от диспепсии и изжоги до повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, включая эрозии, изъязвления, кровотечения и перфорацию. Распространенность язвенной болезни среди пациентов, длительно принимающих НПВП, оценивается в 10–30%, что в 10–30 раз выше, чем в общей популяции. ¹ В недавнем метаанализе когортных исследований и исследований случай-контроль был рассчитан коэффициент риска 3,7 для неблагоприятных исходов со стороны желудочно-кишечного тракта среди пациентов, получающих длительную терапию НПВП. ³

Большинство гастродуоденальных язв связаны с хронической Helicobacter pylori инфекцией слизистой оболочки желудка или с применением НПВП, ^{2 -4} , оба из которых нарушают нормальную защиту слизистой оболочки от повреждений (по разным механизмам), позволяя желудочной кислоте или другие ядовитые вещества, вызывающие травму. Таким образом, желудочная кислота по-прежнему считается центральным звеном в патогенезе гастродуоденальной язвы, ² , а подавление кислоты считается ключевым в лечении повреждения слизистой оболочки, связанного с НПВП.

Язвы быстро заживают с помощью кислотоподавляющей терапии, если пациенты прекращают прием НПВП. ^{5 -7} Напротив, для заживления язв необходимы высокие дозы гистаминового антагониста рецепторов ₂ (H ₂ ) или ингибитора протонной помпы, если терапия НПВП должна быть продолжена, ^{7 — 10} , хотя применение НПВП может замедлить заживление язвы желудка с антагонистами рецепторов H ₂ . ^{6 , 7}

Наше большое двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование с параллельными группами было разработано для определения оптимальной антисекреторной терапии для лечения язвы желудка у пациентов, получающих НПВП, путем сравнения скорости заживления лансопразола и рецептора H ₂ . антагонист ранитидина гидрохлорид, в то время как пациенты продолжали использовать свои НПВП.Учитывая противоречивую роль H. pylori в язве, ассоциированной с НПВП, было также оценено влияние одновременной инфекции H. pylori на скорость заживления язв.

Пациенты, соответствующие критериям включения, в том числе возраст 18 лет и старше, активные, с доброкачественной язвой желудка (первичное поражение ≥5 мм в диаметре), подтвержденной результатами эндоскопии и биопсии в течение 7 дней после начала лечения (в это время H pylori статус был определен), и те, кто получал стабильные дозы НПВП, по крайней мере, в течение предыдущего месяца, соответствовали критериям включения в исследование.Большинство пациентов (> 90%) принимали полную терапевтическую дозу НПВП по их основным показаниям. Пациенты с множественными язвами (n = 117), сосуществующей язвой двенадцатиперстной кишки (n = 48) или рефлюкс-эзофагитом (n = 43) также имели право участвовать в исследовании. Пациенты с активным кровотечением или прободными язвами при скрининге были исключены. Использование любого ингибитора протонной помпы в течение 2 недель до начала терапии исследуемым препаратом или применение антагониста рецептора H ₂ в течение 24 часов до включения в исследование исключали пациентов.Пациенты, которым требовалась терапия антикоагулянтами или кортикостероидами (в дозах, превышающих эквивалент преднизона, 10 мг / сут), также были исключены. Утверждение для исследования было получено от институционального наблюдательного совета каждого из 43 участвующих центров в Северной Америке, а письменное информированное согласие было получено до включения пациента в исследование.

Пациенты были распределены случайным образом в соотношении 1: 1: 1 для приема ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг два раза в день или лансопразола в дозе 15 или 30 мг один раз в день.Для сохранения двойного слепого характера исследования использовался дизайн с двумя макетами. Пациенты самостоятельно принимали по 1 капсуле перед завтраком и ужином в течение 8 недель. Пациенты также получали антацидные таблетки (комбинация по 0,4 г гидроксида алюминия и гидроксида магния и 25 мг симетикона [Gelusil; Parke-Davis, Morris Plains, NJ]) и получали инструкции использовать их только по мере необходимости для облегчения симптомов. Пациентам было рекомендовано избегать приема противоязвенных препаратов (антагонист рецепторов H ₂ , мизопростол или сукральфат) или ульцерогенных препаратов (кроме указанных НПВП или низких доз аспирина), кроме исследуемого препарата или гелусила, с момента включения в исследование до завершения исследования.

Соответствие и побочные эффекты оценивались путем подсчета возвращенных капсул и прямого опроса при каждом посещении лечения. Симптомы ежедневно оценивались по дневнику пациента. Пациенты регистрировали эпизоды дневной и ночной боли в животе (определяемой как отсутствие боли, легкую, умеренную или сильную), информацию о дозировке исследуемого препарата и НПВП, а также частоту приема антацидов.

Эндоскопия с биопсией была повторена на 4-й и 8-й неделях для документирования состояния заживления язв желудка и оценки гастрита и статуса H. pylori (посещение только на 8-й неделе).Пациенты с инфекцией H. pylori не получали эрадикационную терапию H. pylori , поэтому можно было определить влияние статуса H. pylori на скорость заживления язвы желудка. Заживление язвы желудка определялось как полная реэпителизация слизистой оболочки желудка без признаков кратера или эрозии язвы на месте язвы.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАТУСА H PYLORI И ОЦЕНКА ГАСТРИТА

Шесть биоптатов слизистой оболочки, по 2 от большей и меньшей кривизны антрального отдела и от большой кривизны тела, были получены при каждой эндоскопии.Фиксированные формалином, залитые парафином срезы ткани отдельно окрашивали гематоксилин-эозином для оценки гастрита и окрашиванием серебром Вартина-Старри для обнаружения H. pylori. Все гистологические препараты оценивал один и тот же патолог (M.M.H.), который не знал о клиническом статусе пациентов, лечении и результатах других тестов. Результаты считались положительными для инфекции H. pylori , если этот организм был обнаружен в любом из исследованных образцов ткани.Образцы биопсии также были исследованы для оценки степени гастрита, включая острое и хроническое воспаление, атрофию и кишечную метаплазию, и были оценены полуколичественно в соответствии с Сиднейской системой. ¹¹

Был выбран размер выборки не менее 300 пациентов (100 пациентов в каждой группе лечения), так как это число позволит выявить значительные различия между группами лечения лансопразолом и ранитидином в скорости заживления язвы желудка на 8-й неделе визита в больницу. уровень P =.05 (2-хвостовой) с мощностью примерно 89%, предполагая скорость заживления 85% и 65% соответственно. Статистический анализ проводился с использованием SAS, версия 6.12 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина).

анализов намерения лечить для заживления язвы и облегчения симптомов. Для всех конечных точек эффективности и безопасности были проведены сравнения результатов, полученных для любой дозы лансопразола, и результатов, полученных для ранитидина. Для конечных точек эффективности также было проведено сравнение между обеими группами дозирования лансопразола.

Сопоставимость групп лечения на исходном уровне оценивалась в отношении демографических переменных, медицинского и социального анамнеза, размера язвы желудка и статуса H. pylori с использованием критерия χ ² для категориальных переменных и одностороннего дисперсионного анализа для непрерывные переменные. Исходная тяжесть симптомов, основанная на интервью с исследователем, сравнивалась среди групп лечения с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля для упорядоченных переменных ответа.

Попарные различия групп лечения оценивались на 4-й и 8-й неделе в отношении заживления язв с использованием теста Кохрана-Мантеля-Хензеля с участками исследования в качестве фактора стратификации. Группы лечения также сравнивались после поправки на сопутствующие факторы (например, исходный статус H pylori , исходный размер язвы желудка, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, пол, возраст, раса, употребление табака, употребление алкоголя и кофеина) с использованием Cochran -Тест Мантеля-Хензеля с сопутствующим фактором в качестве фактора стратификации.Попарные сравнения групп лечения средней тяжести дневной и ночной боли в животе, процента дней и ночей с болью в животе, среднего количества таблеток антацида, используемых в день, и процента дней, когда антацид применялся в течение первых 4 недель лечения. лечение и в течение всего 8-недельного периода лечения проводились с использованием двухвыборочного теста Вилкоксона для данных дневника пациента. Разрешение или улучшение результатов гастрита от исходного уровня до визита на 8-й неделе оценивалось с помощью теста Кохрана-Мантеля-Хензеля с исходной тяжестью в качестве фактора стратификации.Точный тест Фишера использовался для сравнения частоты связанных с лечением побочных эффектов (определяемых как возможно или вероятно связанных) между группами лечения.

Эндоскопия выполнена 669 пациентам. Из них 353 соответствовали критериям исследования наличия язвенной болезни и были рандомизированы для приема ранитидина в дозе 150 мг два раза в день (n = 117), лансопразола в дозе 15 мг один раз в день (n = 119) или лансопразола в дозе 30 мг один раз в день ( n = 117) в течение 8 недель.Трое (1%) из 353 включенных пациентов были исключены из всех анализов эффективности: 2 пациента без язвы желудка и 1 пациент, не получавший НПВП до или во время лечения. Кроме того, 9 пациентов (3%) не были включены в анализ данных дневников пациентов, поскольку они не записывали данные. Первичным показанием к применению НПВП был артрит, и наиболее часто используемыми НПВП в исследуемой популяции были ибупрофен (33%), напроксен натрия (24%), аспирин и комбинации аспирина (21%), диклофенак натрия (18%) и оксапрозин (8%).Группы лечения были хорошо согласованы на исходном уровне, включая демографические характеристики, размер язвы желудка, статус H. pylori , тяжесть симптомов, анамнез заболеваний желудочно-кишечного тракта и гистологический гастрит (Таблица 1). Большинство пациентов (58%, 61% и 62% в группах лечения рантидином, лансопразолом, 15 мг и лансопразолом, 30 мг, соответственно) сообщили о легкой или умеренной боли в животе в дневное время, и примерно половина сообщили о легкой или умеренной боли в животе в ночное время. .100 (29%) из 350 пациентов были положительными на инфекцию H. pylori на исходном уровне. Распространенность положительного результата на H. pylori среди групп лечения на 8 неделе была аналогична исходным значениям (74/310 [24%]).

Среди пациентов, которые продолжили терапию НПВП, лечение лансопразолом привело к статистически значимому увеличению скорости заживления язвы желудка, связанной с НПВП, на 4-й и 8-й неделях по сравнению с ранитидином (рис. 1).Скорость заживления язвы желудка была численно выше, хотя разница не была статистически значимой среди пациентов, получавших лансопразол в дозе 30 мг. Исцеление через 4 недели лечения наблюдалось у 34 (30%) из 115 пациентов, получавших ранитидин, по сравнению с 56 (47%) из 118 пациентов, получавших лансопразол в дозе 15 мг ( P = 0,009 по сравнению с ранитидином; 95% доверительный интервал). [ДИ], 5,6-30,2), и 67 (57%) из 117 пациентов, получавших лансопразол, 30 мг ( P <0,001 по сравнению с ранитидином; 95% ДИ, 15.5-39.9). Скорость заживления после 8 недель лечения составила 53% (61/115 пациентов) для ранитидина по сравнению с 69% (81/118 пациентов; P = 0,01 по сравнению с ранитидином; 95% ДИ 3,2-28,0) для лансопразола. 15 мг и 73% (85/117 пациентов; P = 0,009 по сравнению с ранитидином; 95% ДИ, 7,4–31,8) для 30 мг лансопразола (таблица 2). На эти наблюдения не повлияли поправки на потенциально влияющие факторы, включая возраст, пол, расу, исходный размер язвы желудка, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, исходный статус H. pylori и употребление алкоголя, табака или кофеина.

После 4 недель антисекреторной терапии заживление наблюдалось у 37% пациентов, инфицированных H. pylori , и 26% пациентов, не инфицированных H. pylori, получавших ранитидин, соответственно, у 47% и 46% пациентов, получавших лечение. с лансопразолом, 15 мг ( P <0,01 по сравнению с ранитидином), и у 56% и 58%, соответственно, пациентов, получавших лансопразол, 30 мг ( P <0,001 по сравнению с ранитидином) после контроля H pylori статус. После 8 недель лечения скорость заживления язвы желудка у инфицированных H. pylori пациентов оставалась такой же, как у пациентов, не инфицированных H. pylori , в то время как скорость заживления была выше (разница была статистически значимой) у пациентов. лечение лансопразолом по сравнению с ранитидином (таблица 2).Хотя 4 из 6 наблюдений в группах лечения продемонстрировали более высокую скорость выздоровления пациентов, инфицированных H. pylori , это численное различие не было статистически значимым.

Среди пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, которые продолжали прием НПВП, заживление язв двенадцатиперстной кишки было зарегистрировано после 8 недель лечения у 15 (88%) из 17, 14 (93%) из 15 и 13 (81%) из 16. пациенты, получавшие ранитидин, лансопразол в дозе 15 мг и лансопразол в дозе 30 мг соответственно.Среди пациентов с язвой желудка и эрозивным эзофагитом (эрозии и / или язвы), которым требовалось длительное применение НПВП, заживление эзофагита, определяемого как нормальный внешний вид слизистой оболочки, наблюдаемое при эндоскопии, было зарегистрировано через 8 недель лечения у 12 пациентов (86 %) 14, 17 (85%) из 20 и 9 (100%) из 9 пациентов, получавших ранитидин, лансопразол в дозе 15 мг и лансопразол в дозе 30 мг соответственно. Не было статистически значимых различий между группами после 8 недель лечения, основанных на скорости заживления язвы двенадцатиперстной кишки или эрозивного рефлюкс-эзофагита; однако лишь небольшое количество пациентов попало в эти категории.

В течение первых 4 недель лечения и в течение всех 8 недель лечения численное, хотя и не статистически значимое, увеличение облегчения симптомов и статистически значимое снижение использования антацидов наблюдалось при приеме лансопразола по сравнению с ранитидином на основе анализа пациентов. дневниковые данные (таблица 3). Ранние улучшения, отмеченные в течение первых 4 недель лечения, включали статистически значимый меньший процент дней приема антацидов и меньшее количество таблеток антацида, принимаемых в день в группе 30 мг лансопразола по сравнению с группой ранитидина.Использование антацидов было значительно снижено среди пациентов в группах лансопразола по сравнению с пациентами в группе ранитидина в течение всего 8-недельного периода лечения, исходя из меньшего количества таблеток антацида, принимаемых в день (обе группы лансопразола) и меньшего процента дней приема антацидов ( лансопразол, 30 мг, группа).

В целом, пациенты не испытывали чистого изменения гистологических маркеров хронического гастрита во время визита на 8-й неделе по сравнению с посещением перед началом лечения.Среди 328 пациентов с обнаружением острого воспаления на исходном уровне степень воспаления оставалась неизменной при последнем посещении лечения для 55%, тогда как 25% продемонстрировали разрешение или улучшение, а 19% продемонстрировали ухудшение. Среди 327 пациентов с обнаружением хронического воспаления на исходном уровне степень воспаления оставалась неизменной при последнем посещении лечения для 56%, тогда как 25% продемонстрировали разрешение или улучшение, а 19% продемонстрировали ухудшение. Статистически значимых различий между группами лечения не наблюдалось в процентном соотношении пациентов с разрешением или улучшением острого или хронического воспаления.Среди пациентов с исходной атрофией эти атрофические изменения не наблюдались при последнем посещении. Очаговые атрофические изменения развились к последнему визиту у 3 (3%) из 101 получавшего ранитидин и 7 (3%) из 212 пациентов, получавших лансопразол, с отрицательными исходами. Ни у одного пациента не было кишечной метаплазии на исходном уровне или во время последнего визита.

Соответствие и побочные эффекты

Большинство пациентов в каждой из групп лечения принимали исследуемые препараты (т. Е. Они принимали не менее 67% исследуемых препаратов).Пятнадцать пациентов (4%) из 353 прекратили прием исследуемого препарата преждевременно, по крайней мере, частично из-за побочных эффектов (6, 5 и 4 пациента в группах ранитидина, лансопразола, 15 мг и лансопразола, 30 мг, соответственно).

Группы лечения лансопразолом и ранитидином были сопоставимы по проценту пациентов, которые сообщили о нежелательных явлениях, связанных с лечением: 13 (11%) из 117 пациентов в группе ранитидина, 10 (8%) из 119 пациентов в группе лансопразола, 15 мг. , группа, и 10 (9%) из 117 в группе лансопразола, 30 мг.Наиболее частым событием, связанным с лечением, была диарея (4, 5 и 3 пациента в группах ранитидина, лансопразола, 15 мг и лансопразола, 30 мг, соответственно), и не было статистически значимых различий между группами лечения для любого специфическое нежелательное явление, связанное с лекарственным средством. Большинство побочных эффектов, связанных с лечением, которые испытывали пациенты в исследовании, были легкой или средней степени тяжести. Не было сообщений об осложнениях, связанных с язвой желудка, ни в одной группе во время исследования.

Язвы быстро заживают при терапии антагонистами рецепторов H ₂ , если пациенты прекращают прием НПВП (90% -100% через 8 недель). ^{6 , 8 , 10} Для тех, кому требуется постоянная терапия НПВП, подавление кислоты с помощью высоких доз антагониста рецепторов H ₂ приводит к 8-недельному заживлению язвы желудка, связанной с НПВП, в 50-80% случаев. пациентов. ^{6 -8} Соответствующие показатели выздоровления пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы, которым требуется постоянная терапия НПВП, составляют от 80% до 87%. ^{12 , 13} Чтобы определить наиболее подходящую стратегию для тех, кто нуждается в постоянной терапии НПВП, наше исследование было разработано для сравнения лансопразола с ранитидином для заживления язв желудка.

Исследуемая популяция состояла из пациентов с эндоскопической документацией язвы желудка (язв) не менее 5 мм в диаметре; Успех лечения определялся как полное заживление индексной язвы, а отсутствие заживления определялось как наличие язвы или эрозии на исходном участке. Увеличение скорости заживления и снижение использования антацидов (как показатель облегчения симптомов) были статистически значимыми при приеме лансопразола по сравнению с ранитидином. Наблюдалась тенденция к большему облегчению симптомов в обеих группах лансопразола по сравнению с группой ранитидина.Эти результаты согласуются с выводами о том, что ингибиторы протонной помпы более эффективны, чем антагонисты рецепторов H ₂ , при заживлении язв желудка у пациентов, регулярно принимавших НПВП. ¹²

Данные эпидемиологических исследований показывают, что H pylori не является необходимым кофактором для язв, связанных с НПВП. ^{14 -18} Среди пациентов, получавших длительную терапию НПВП, распространенность инфекции H. pylori была одинаковой среди пациентов с язвой и без нее (50% и 51% соответственно). ¹⁴ Laine et al ¹⁸ показали, что распространенность инфекции H. pylori была ниже среди пациентов с язвой желудка, получавших НПВП, по сравнению с теми, кто не принимал эти препараты (53% против 83%, соответственно; P = 0,01). Данные этого исследования демонстрируют низкую (29%) распространенность инфекции H. pylori среди пациентов с язвой желудка, ассоциированной с НПВП.

Результаты исследований, оценивающих влияние инфекции H. pylori на повреждение слизистой, связанное с НПВП, противоречат друг другу, некоторые предполагают усиление повреждения, ^{19 -22} одно предполагает более низкую частоту эрозий на фоне H. pylori. , ^17, и другие, предполагающие отсутствие связи между повреждением, связанным с НПВП, и статусом H. pylori . ^{23 -25} В исследовании, сравнивающем синтез эйкозаноидов слизистой оболочки у потребителей НПВП с таковым у контрольных субъектов, Хадсон и его коллеги ²⁶ показали, что H pylori — инфицированные пациенты были защищены от простагландин-снижающего эффекта препаратов. .

Результаты нашего исследования показывают, что инфекция H pylori не задерживает заживление язв желудка у пользователей НПВП, хотя выбор антисекреторного агента оказывает значительное влияние на скорость заживления.Вероятно, это основано на различиях между антисекреторными агентами в их способности повышать внутрижелудочный pH в течение 24-часового периода, при этом лансопразол превосходит ранитидин. ²⁷ После 4 и 8 недель антисекреторного лечения скорость заживления язвы желудка у H pylori -инфицированных пациентов была аналогична скорости выздоровления у неинфицированных H pylori пациентов в каждой группе лечения; статистически значимое увеличение наблюдалось при приеме лансопразола по сравнению с ранитидином.В совокупности во всех группах лечения пациентов, инфицированных H. pylori, (70/100 [70%]) имели численно более высокую скорость выздоровления по сравнению с пациентами, не инфицированными H pylori, — пациентов (153/243 [63%]). Другие также показали, что инфекция H. pylori не влияет на заживление язв, связанных с НПВП. Скорость выздоровления через 4 и 8 недель была одинаковой у пациентов без инфекции H pylori , получавших омепразол натрия, 20 мг два раза в день, и пациентов с H pylori , получавших только омепразол натрия (20 мг два раза в день) или омепразол и амоксициллин по 1 г два раза в день. ²⁸ Напротив, статус H. pylori был признан статистически значимым положительным прогностическим фактором успеха лечения в 2 недавно проведенных исследованиях. ^{12 , 13} Для решения этой важной проблемы необходимы дополнительные хорошо спланированные исследования, но обнаруживаются интересные тенденции.

Наше исследование окончательно демонстрирует, что лансопразол в дозе 15 мг или 30 мг один раз в сутки явно превосходит ранитидина гидрохлорид в дозе 150 мг два раза в день в лечении язв желудка, связанных с приемом НПВП, и что инфекция H pylori не влияет на скорость заживления.Пациентов с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, которым требуется постоянное лечение НПВП, можно безопасно лечить ингибитором протонной помпы лансопразолом.

Принято к публикации 4 октября 1999 г.

Это исследование было поддержано грантом от TAP Holdings Inc, Дирфилд, Иллинойс

Группа по изучению язвы желудка, связанной с НПВП : Роберт Дж. Бейли, доктор медицины, Альберта, Онтарио; Чарльз Ф. Бэриш, доктор медицины, Роли, Северная Каролина; Томас Бьянчи, доктор медицины, Талласси, штат Алабама; Чарльз Аллен Бирбара, доктор медицины, Уорчестер, Массачусетс; Филипп К.Берд, доктор медицины, Норман, Окла; Джеффри Р. Брейтер, доктор медицины, Манчестер, Коннектикут; Эдвард Ченг, доктор медицины, Нортпорт, Нью-Йорк; Чарльз Коллип, доктор медицины, Портленд, штат Орегон; Карлтон Дэвис, доктор медицины, Монро, Висконсин; Майкл Демикко, доктор медицины, Анахайм, Калифорния; Джеймс Дойл, доктор медицины, Спокан, Вашингтон; Рой Флейшманн, доктор медицины, Даллас, Техас; Шьям П. Гаддам, доктор медицины, Анахайм; Уильям Харфорд, доктор медицины, Даллас; Самуэль Хо, доктор медицины, Миннеаполис, Минн; Кейт П. Хасси, доктор медицины, Неаполь, Флорида; Джеймс В. Джонс, доктор медицины, Растон, штат Луизиана; Мукул Хандельвал, доктор медицины, Херши, Пенсильвания; Дэвид Г. Когут, доктор медицины, Стейтсвилль, Северная Каролина; Ричард Краузе, доктор медицины, Чаттануга, Теннесси; Стивен Крамхольц, Палм-Бич, Флорида; Пол Н.Матон, доктор медицины, Оклахома-Сити, Окла; Обри МакЭлрой, доктор медицины, Джонсон-Сити, Теннесси; Морри Московиц, доктор медицины, Бивер, Пенсильвания; Джон Ондреджика-младший, доктор медицины, Джексонвилл-Бич, Флорида; Даниэль Памбьянко, доктор медицины, Шарлоттсвилль, Вирджиния; Терри Понич, доктор медицины, Онтарио; Рональд Э. Прюитт, доктор медицины, Нэшвилл, Теннесси; Малком Робинсон, доктор медицины, Оклахома-Сити; Сеймур Сабезин, доктор медицины, Чикаго, Иллинойс; Брюс Сахба, доктор медицины, Сан-Диего, Калифорния; Говард И. Шварц, доктор медицины, Майами, Флорида; Джеррольд Шварц, доктор медицины, Арлингтон-Хайтс, Иллинойс; Наян Р. Шах, Леонардтаун, штат Мэриленд; Дэвид Сильверс, доктор медицины, Metairie, штат Луизиана; Стивен Зонтаг, доктор медицины, Хайнс, Иллинойс; Льюис Стронг, доктор медицины, Лавленд, Колорадо; Питер Винкль, доктор медицины, Оранж, Калифорния; Барри Уинстон, доктор медицины, Хьюстон, Техас; и Джеймс Волосин, доктор медицины, Эскондидо, Калифорния.

Отпечатки: Науранг М. Агравал, доктор медицины, отделение гастроэнтерологии, Медицинский центр Университета Дьюка, DUMC 3662, Дарем, Северная Каролина 27710 (электронная почта: [email protected])