Туберкулез народное лечение: Методы народной медицины при туберкулезе. – Восковая моль Огневка

Содержание

Туберкулез и его лечение — Лечение туберкулеза народными средствами

Народные средства лечения туберкулеза, всегда можно применять в сочетании с лечением врача. Здесь вы найдёте самые эффективные методы народного лечения туберкулеза, присланные нам от наших читателей, которые рассказывают о своих способах борьбы с этой болезнью или просто о своих жизненный ситуациях.

Туберкулез – это очень тяжелое заболевание, поэтому лечение должно быть комплексным. В связи с этим, обязательно обратите внимание на лечебное дыхание лечения туберкулеза. Это энергетическое дыхание, которое окажет очень мощный оздоровительный эффект! И, конечно же, не забывайте вовремя заниматься профилактикой туберкулеза. Обратите внимание, что на сайте также есть статья про лечение туберкулеза легких народными средствами, которую мы советуем обязательно посмотреть.


Данный рецепт народного лечения туберкулёза весьма эффективен.

Итак, в горячее молоко положите свиное нутряное сало, добавьте по одной столовой ложке гусиного внутреннего жира и индийского чая, по одному стакану сухой малины и смородины, пол литра водки и по полкилограмма листьев алоэ и мёда. Поварить на маленьком огне 2 часа, закрыв плотно кастрюлю крышкой, чтоб пар не выходил. По истечению 2 часов, выключите газ, но крышку сразу не открывайте. Подождите, пока отвар настоится, а потом процедите его. Принимать по 1 десертной ложке 3 раза в день за полчаса до еды.

Эффективное лечение туберкулеза

Рассказываем секрет очень эффективного лечения туберкулеза народными средствами. Вероятность полного излечения очень высока. Ежедневно нужно закалывать свинью, вырезать у неё свиное нутряное сало и топить на огне пока оно теплое. Затем нужно влить столько же молока, сколько получилось сала, и прокипятить еще. Начинать лечение нужно с 1/8 стакана раствора, и постепенно к концу курса, довести до одного стакана. Курс лечения составлял 8 недель.

Далеко не всем такой метод по карману возможно.

Есть ещё вот такой рецепт лечения туберкулеза народными средствами с участием нутряного сала. Рецепт сделан так, чтоб нутряное сало есть как закуску к чаю. Натрите на тёрке 400 грамм нутряного свиного сала и 6 зеленых яблок. Сложить в кастрюлю и томить на огне. В это время возьмите 12 яичных желтков, добавьте стакан сахара и растереть добела. После подсыпать 400 грамм тертого шоколада. Топленое сало снять с огня и процедить, смешать со смесью яиц и шоколада. Вот и все, когда остынет, можно намазывать на хлеб и есть с чаем.

Лечение туберкулеза прополисом – «Советы пчеловода»

Я почти всю жизнь работаю пчеловодом. И однажды у меня  был такой случай из практики. Как-то раз покупали прополис у меня двое мужчин. Я с ними разговорился, оказывается, прополисом они покупают для своего больного младшего брата, который страдает туберкулезом. Лечение туберкулеза прополисом обязательно должно дать результаты, как он говорил.

Один из них меня также спрашивал о специальном рецепте лечения туберкулеза восковой молью. Я обещал поискать его, так как у меня было много журналов про пчеловодство. И действительно, в одном из журналов я нашел нужный рецепт. Созвонившись с ним, я сообщил ему этот рецепт. И вот однажды, когда я возвращался с гор, проезжал автобус. Автобус остановился и из него вышел человек, и я понял, что это тот самый человек, которому я дал рецепт лечения туберкулеза. Он протянул мне пакет, в котором лежала настоящая белая папаха. В знак благодарности, ведь его брат вылечился от туберкулеза!

А вот тот самый рецепт лечения туберкулеза народными средствами. Возьмите 5 граммов личинок восковой моли и залейте 50 граммами спирта. Настаивать одну неделю. Данный настой пить по 15-20 капель, разбавляя водой, утром и вечером. При этом, личинки должны быть молодые, без признаков окукливания. Детям больных туберкулезом, накапывать объем капель равный их возрасту, то есть если вашему ребенку 12 лет, то капайте 12 капель.

А теперь о том, где достать эти самые личинки моли. Вам потребуется 3 рамки, которые уже не нужны пчеловоду. Заверните их в целлофан ровно на одну неделю. Через неделю образуются личинки нужного возраста. Используйте данное средство совместно с лечением туберкулеза прополисом, эффект удваивается, результат обязательно будет! Сейчас можно часто встретить людей, которые больны туберкулезом. Эти люди становятся изгоями, ведь эта болезнь заразна. Желаю всем удачи в выздоровлении!


Чеснок очистит организм и вылечит нас

Лечение чесноком, очень эффективное народное средство против туберкулеза, хотя и долгосрочное. Для того чтобы начать возьмите 30 грамм, чеснока, тщательно измельчите и употребляйте его между завтраком, обедом и ужином в месте с стаканом любого на ваш вкус овощным соком. Постепенно увеличивайте количество чеснока, к концу недели вы должны уже есть 90-150 грамм чеснока в течение одного дня.

Шлаки, накопленные в организме начнут выходить, не пугайтесь, ощущение будет не из приятных, состояние может ухудшиться, но вы продолжайте, это будет очищаться ваш кишечник.

Начните пользоваться клизмой. Пейте как можно больше жидкости, соки фруктовые или овощные (не смешивайте их), постарайтесь отказаться от чая и кофе. Приправляйте всю еду чесноком, будь то салаты, рагу, супы, бульоны и т.д.

Чеснок следует употреблять после каждого опорожнения кишечника. Также можете завернуть чеснок в бумагу и вдыхать его пары, это послужит дезинфекцией всего организма. Во время очисти организма, из вас выйдет большое количество чёрной слизи, все застои накопленные годами в организме вас покинут. По истечению 3 месяцев лечения чесноком вам станет заметно лучше, вы полностью выздоровеете.


Лечение туберкулеза хреном

На терке натрите корней хрена полную трехлитровую банку. Не утрамбовывая, залить сывороткой из коровьего молока. Теперь дайте настояться 4 дня в теплом месте с закрытой крышкой. Пить за 30 минут до еды по полстакана, 3 раза в день. Курс лечения туберкулеза народными средствами продолжается до тех пор, пока не наступит выздоровление.

Для лучшего эффекта, сделайте себе еще вот такой состав. Полкило меда, 50 грамм березовых почек, 750 г кагора, 50 грамм листьев алоэ. На огне растопите мед, после чего добавьте вино. В это время размелите листья алоэ и тоже положите в кастрюлю, вместе с березовыми почками. Все перемешиваем и ставим в холодильник на 3 недели, не забывая ежедневно взбалтывать. В первые 7 дней лучше принимать по чайной ложке 3 раза в день, а после уже по столовой. Так продолжать лечиться, пока не закончится настой.


Статистика

Онлайн всего: 1

Гостей: 1

Пользователей: 0

Диссеминированный туберкулез. Лечение — Статьи — infomedvedka

Диссеминированный туберкулёз лёгких является результатом сильного и множественного поражения органов дыхания. Зачастую заболевание развивается у взрослых людей.

На сегодняшний день специалисты выделяют несколько основных форм: острая, подострая, хроническая, генерализованный гематогенно-диссеминированный туберкулёз.

В процессе лечения основной формы заболевания могут появляться различные осложнения. Это связано с тем, что каждый организм борется с инфекцией по-своему. Бактерия может поражать все лёгкие. Диссеминированный туберкулёз развивается, если в обоих лёгких возникают очаги инфекции.

Симптомы заболевания

Диссеминированный туберкулёз может быть осложнённой формой первичного или носить вторичный характер, развиваясь у пациентов, которые ранее перенесли инфекцию. Для его развития необходимо наличие туберкулёзной бактериемии.

На начальных этапах заболевание напоминает обычную простуду. Для него характерно резкое снижение активности, повышение температуры тела до 38 градусов и сухой кашель.

Через некоторое время температура может повыситься до 40˚, кашель становится влажным иногда с примесями крови. Резко снижается аппетит и вес. Однако эти симптомы редко вызывают беспокойство у пациентов.

Лечение диссеминированного туберкулёза

При проявлении первых признаков заболевания следует сразу обращаться к доктору. Пациенты помещаются в стационар, проходят специальную химиотерапию и находятся под постоянным наблюдением специалистов.

Лечение диссеминированного туберкулёза лёгких — долгий процесс. Активная терапия длится до тех пор, пока не рассосутся все очаги диссеминации. После этого в течение полугода пациент принимает противотуберкулёзные антибиотики.

Справиться с заболеванием и усилить действие лекарственных препаратов помогут народные средства. Незаменимую помощь в борьбе с недугом окажет:

  • сушёная медведка. Это лекарственный препарат природного происхождения, который славиться своими чудодейственными свойствами. В его состав входит фермент, который способен уничтожить палочку Коха;
  • исландский мох. Это лишайник, растущий в сосновых лесах и на болотах. В его состав входит горечь, которая улучшает аппетит и нормализирует работу всего организма;
  • сосновая пыльца. Укрепляет иммунитет.

Препараты можно употреблять не только для лечения, а и для профилактики.

Народные рецепты против туберкулеза. — Оздоровительный центр «Сварог»

Метод лечения туберкулеза сушеной медведкой.

Считается наиболее эффективным народным способом лечения туберкулеза.

Медведка – крупное насекомое. Обитает в земле, в поймах рек. С древних времен и до наших дней народы Африки и Азии охотно употребляют ее в пищу в жареном виде. Они считают медведку деликатесом и утверждают, что это вкусное и полезное лакомство лечит туберкулез, укрепляет иммунитет, предупреждает развитие онкологии.

Китайские лекари считают, что при термической обработке медведка утрачивает часть целебных свойств. Поэтому для приготовления лекарства используют сушеную медведку.

Медведок отлавливают, моют и высушивают в тени. На один курс лечения берут 30–40 граммов и перетирают в ступке. Полученный порошок смешивают с медом, сладким сиропом или охлажденной кашей.

Принимают средство по 2–3 столовых ложки трижды в день перед едой.

Результаты лечения обычно проявляются уже на следующий день: у больного появляется аппетит, он начинает набирать вес, самочувствие улучшается, появляются силы. Болезнь отступает.

Почему медведка эффективна против туберкулеза?

Оказывается, лейкоциты крови медведки способны растворять восковидную оболочку палочки Коха – возбудителя туберкулеза – вне зависимости от локализации в организме. При начальных стадиях заболевания бывает достаточно одного курса лечения медведкой.

Народное лечение туберкулеза гусиным жиром и чаем.

Данный рецепт народного лечения туберкулёза весьма эффективен.

В горячее молоко положите свиное нутряное сало, добавьте по одной столовой ложке внутреннего гусиного жира и индийского чая, по одному стакану сухой малины и смородины, пол-литра водки и по полкилограмма листьев алоэ и мёда. Поварите смесь на маленьком огне 2 часа, закрыв плотно кастрюлю крышкой, чтобы пар не выходил.

По истечении двух часов выключите газ, но крышку сразу не открывайте. Подождите, пока отвар настоится, а потом процедите его. Принимать лекарство рекомендуется по 1 десертной ложке 3 раза в день за полчаса до еды.

Эффективное лечение туберкулеза.

Вероятность полного излечения очень высока. Ежедневно нужно закалывать свинью, вырезать у неё свиное нутряное сало и топить на огне, пока оно теплое. Затем нужно влить столько же молока, сколько получилось сала, и прокипятить еще. Начинать лечение нужно с 1/8 стакана раствора и постепенно к концу курса довести до одного стакана. Курс лечения составляет 8 недель. Далеко не всем такой метод по карману, возможно.

Есть ещё вот такой рецепт лечения туберкулеза народными средствами с участием нутряного сала. Рецепт составлен так, чтобы нутряное сало есть как закуску к чаю. Натрите на тёрке 400 граммов нутряного свиного сала и 6 зеленых яблок, сложите в кастрюлю и томите на огне. В это время возьмите 12 яичных желтков, добавьте стакан сахара и разотрите добела. После нужно подсыпать 400 граммов тертого шоколада, топленое сало снять с огня и процедить, смешать со смесью яиц и шоколада. Вот и всё, когда остынет – можно намазывать на хлеб и есть с чаем.

Лечение туберкулеза прополисом.

Возьмите личинок восковой моли и залейте 50 граммами спирта. Настаивать средство нужно одну неделю. Данный настой следует пить по 15–20 капель, разбавляя водой, утром и вечером. При этом личинки должны быть молодые, без признаков окукливания. Детям, больных туберкулезом, следует накапывать объем капель, равный их возрасту, то есть если вашему ребенку 12 лет, то капайте 12 капель.

А теперь о том, где достать эти самые личинки моли. Вам потребуются три рамки, которые уже не нужны пчеловоду. Заверните их в целлофан ровно на одну неделю. Через неделю образуются личинки нужного возраста. Используйте данное средство совместно с лечением туберкулеза прополисом, эффект удваивается, результат обязательно будет! Сейчас можно часто встретить людей, которые больны туберкулезом. Эти люди становятся изгоями, ведь эта болезнь заразна.

Лечение туберкулёза чесноком.

Лечение чесноком – очень эффективное народное средство против туберкулеза, хотя и долгосрочное. Для того чтобы начать, возьмите 30 граммов чеснока, тщательно измельчите и употребляйте его между завтраком, обедом и ужином вместе со стаканом любого на ваш вкус овощного сока. Постепенно увеличивайте количество чеснока, к концу недели вы должны уже есть 90–150 граммов чеснока в течение одного дня.

Шлаки, накопленные в организме, начнут выходить, не пугайтесь, ощущение будет не из приятных, состояние может ухудшиться, но вы продолжайте, это будет очищать ваш кишечник. Начните пользоваться клизмой. Пейте как можно больше жидкости, соки фруктовые или овощные (не смешивайте их), постарайтесь отказаться от чая и кофе. Приправляйте всю еду чесноком, будь то салаты, рагу, супы, бульоны и т. д.

Чеснок следует употреблять после каждого опорожнения кишечника. Также можете завернуть чеснок в бумагу и вдыхать его пары, это послужит дезинфекции всего организма. Во время очищения организма из вас выйдет большое количество чёрной слизи, все застои, накопленные годами в организме, вас покинут. По истечении трех месяцев лечения чесноком вам станет заметно лучше, вы полностью выздоровеете.

Лечение туберкулеза хреном.

На терке натрите полную трехлитровую банку корней хрена. Не утрамбовывая, залейте сывороткой из коровьего молока. Теперь дайте настояться четыре дня в теплом месте с закрытой крышкой. Пить лекарство нужно за 30 минут до еды – по полстакана 3 раза в день. Курс лечения туберкулеза народными средствами продолжается до тех пор, пока не наступит выздоровление.

Для лучшего эффекта сделайте себе еще вот такой состав. Возьмите полкилограмма меда, 50 граммов березовых почек, 750 граммов кагора, 50 граммов листьев алоэ. На огне растопите мед, после чего добавьте вино. В это время размелите листья алоэ и тоже положите в кастрюлю вместе с березовыми почками. Всё перемешайте и поставьте в холодильник на три недели, не забывая ежедневно взбалтывать. В первые 7 дней лучше принимать по чайной ложке средства 3 раза в день, а после – уже по столовой. Так необходимо продолжать лечиться, пока не закончится настой.

Народные целители включаются в осуществление мер в ответ на СПИД

07 февраля 2007 года.


ЮНЭИДС/М Дженсен

Африканская народная медицина зачастую представляет собой основной, а иногда единственный, доступный вариант лечения для многих людей, живущих с ВИЧ, в Африке к югу от Сахары.

Первые попытки объединить биомедицинскую и народную медицину для оказания помощи людям, живущим с ВИЧ, были предприняты в начале 1990-х годов, когда Всемирная организация здравоохранения рекомендовала включать народную медицину в национальные меры в ответ на СПИД.

«Люди во всем мире всегда активно обращались за советом к биомедикам и народным целителям при возникновении любых физических, эмоциональных и духовных проблем. ВИЧ не является исключением», – сказала Пурнима Мане, Директор Департамента по вопросам политики, подтвержденных данных и партнерства ЮНЭЙДС. «Мы обязаны обеспечить предоставление людям доступа к наилучшей медицинской помощи, в которой они нуждаются и за которой они обращаются», – добавила она. 


UNAIDS/L.Gubb

Первые попытки объединить лучшее, что имеется в обеих системах, включали ряд проектов, нацеленных на использование полезных свойств народных лекарственных трав для лечения заболеваний, связанных с ВИЧ. При этом проводились исследования для анализа понимания народными целителями инфекций, передающихся половым путем, и ВИЧ-инфекции. Используя эту информации, были предприняты совместные проекты для обучения народных целителей в качестве просветителей и консультантов с целью распространения информации о ВИЧ и инфекциях, передающихся половым путем, в своих общинах и среди своих коллег.

Один из таких проектов включал целителей в Инанде в Долине тысячи холмов в КваЗулу-Натал, Южная Африка. В 2000 году руководители общин обратились за помощью для усиления мер, осуществляемых ими в ответ на эпидемию СПИДа. Они определили, что местные народные целители могут играть важную роль. В ответ на их запрос социологи и врачи начали партнерскую работу с местными народными целителями в рамках проектов по профилактике ВИЧ.

Группа, включавшая около 16-20 целителей, ежемесячно участвовала в однодневных учебных семинарах, где они получали информацию о передаче ВИЧ, профилактике, лечении и уходе. Дискуссии включали обсуждение традиционной сексуальной практики и сексуальной практики с учетом культурных аспектов, которая может быть направлена на предупреждение передачи ВИЧ, а также более безопасной сексуальной практики, включая не только использование презервативов. Помимо других народных лекарственных средств, применяемых целителями, участники обсуждали использование лекарственных трав, таких как Sutherlandia frutescens, также называемой «противораковым кустарником»; ее выпускают в виде таблеток, усиливающих аппетит и иммунитет.


WHO/UNAIDS/P.Virot

Приглашенные выступающие говорили об использовании лекарственных растений, а целители, приглашенные для участия в учебном курсе в питомнике для выращивания лекарственных растений, впоследствии организовали сад лекарственных растений.
Важным вопросом в ходе дискуссий было согласование потребностей больного с учетом контекста в семье и общине. Традиционно в процессе консультаций целители используют целостный подход к решению проблем и лечения заболеваний; в то время как больной остается в центре внимания, большое значение уделяется социально-культурному окружению, где очень важную роль играют сеть поддержки и взаимодействие с семьей.

>«Нам необходимо найти новые пути для оказания содействия и поддержки того особого вклада, который могут внести целители в осуществление мер в ответ на СПИД», – сказал Энди Сил, руководитель отдела партнерства с гражданским обществом ЮНЭЙДС.

Благодаря проведению регулярных встреч целители создали неформальную сеть поддержки и полагаются друг на друга, если требуются консультации и средства. Все шире используются новые пути для развития сети направления больных в формальный сектор здравоохранения и к народным целителям.

Информация о работе целителей в Инанде распространяется все шире, и все больше число людей обращается по поводу тестирования на ВИЧ, консультирования и получения поддержки через целителей. В Долине тысячи холмов существует надежда и приверженность тому, чтобы внести значительный вклад.


В рамках коллекции «Лучшая практика» ЮНЭЙДС опубликовала практические руководящие принципы для оказания помощи органам здравоохранения с целью установления продуктивных отношений между народными целителями и современными специалистами в области биомедицины и усиления мер в ответ на СПИД.

http://data.unaids.org/Publications/IRC-pub07/JC967-TradHealers_en.pdf


Other Links:

UЮНЭИДС, коллекция «Лучшая практика» — Learning from experiece

«НТМ» — Народное телевидение Мордовии Туберкулёз – глобальная угроза человечеству

Туберкулёз – глобальная угроза человечеству

Каждый год 24 марта отмечается Всемирный день борьбы с туберкулезом. Именно в этот день Р. Кохом в 1882 году была открыта туберкулезная палочка, которая и является причиной развития болезни. Этот день является поводом для мобилизации политической и социальной приверженности делу ликвидации туберкулеза как проблемы общественного здравоохранения.

Туберкулёз по-прежнему являет собой глобальную угрозу человечеству. В мире свыше 10 млн человек сегодня болеют им, это одна из 10 ведущих причин смерти, в год погибают 1,3 млн человек. Болезнь уносит больше жизней, чем любая другая инфекция – гепатиты B и C, ВИЧ-инфекция и т.д. По оценкам экспертов ВОЗ, палочкой Коха инфицировано 26% людей, то есть память об инфекции в виде латентного туберкулёза имеют более четверти населения всего Земного шара, у трети населения мира туберкулез протекает в скрытой форме.

В последние годы Россия демонстрирует один из самых впечатляющих темпов снижения заболеваемости и смертности от туберкулеза в мире, что является фактом, признанным ВОЗ. Так, число заболевших за последние 10 лет снизилось более чем в 2 раза, а умерших от туберкулеза – более чем в 4 раза.

По Республике Мордовия число заболевших туберкулезом за последние 10 летснизилось более чем в 3 раза, умерших более чем в 4 раза, а число больных туберкулезом состоящих на учете за последние 10 лет сократилось более чем в 4,5 раза. Это является результатом широкого комплекса мер — финансовых, стратегических, организационных, — базирующихся на приоритетном отношении государства к проблеме туберкулеза.

Прошедший 2020 год был очень непростым. Развитие в мире пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 стало серьезным вызовом для системы здравоохранения. Основными подходами к предупреждению распространения COVID-19 стали самоизоляция и соблюдение социального дистанцирования. Для любого медицинского работника в период пандемии абсолютным приоритетом стали своевременная диагностика и лечение больных COVID-19.

Вместе с тем, мы фтизиатры понимали, что несвоевременное выявление туберкулеза, перерывы в лечении, приведут к распространению заболевания, развитию лекарственной устойчивости возбудителя и, как следствие, к неблагоприятному развитию ситуации по туберкулезу. Туберкулез является социально-значимым инфекционным заболеванием и приостановка проведения противотуберкулезных мероприятий не может быть оправдана никакими «особыми» обстоятельствами. Поэтому, вместе с мерами реагирования на эпидемию COVID-19 необходимо приложить все возможные усилия для поддержания системы оказания необходимых видов медицинской помощи больным туберкулезом.

Как и прежде, ГЛАВНЫМИ ПРИНЦИПАМИ БОРЬБЫ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ остаются раннее активное выявление и максимальное разобщение больных по степени их эпидемиологической опасности во время лечения, чтобы не произошло заражение окружающих и перекрестное инфицирование больных.

Целью проведения Всемирного дня борьбы с туберкулезом является повышение осведомленности населения планеты о глобальной эпидемии этой болезни и усилиях по ее ликвидации, о методах профилактики и борьбы с ней. Девизом Всемирного дня борьбы с туберкулезом в 2021 году выбран: «Время идет!».

Наверное, нет на нашей планете человека, который бы не слышал об этой страшной болезни. Об опасности туберкулеза говорит тот факт, что ей может заразиться любой человек, столкнувшийся с источником инфекции. Для того, чтобы борьба с туберкулезом была результативной, необходимо, чтобы каждый человек, как можно больше знал об этом недуге и придерживался определенных правил.

Основной причиной развития недуга считается палочка Коха, которая после проникновения в организм человека может длительное время никак себя не проявлять. Активизация бактерии происходит тогда, когда иммунная система человека не имеет достаточно ресурсов для уничтожения болезнетворного микроба. Важно отметить, что заразиться — не значит заболеть. Все зависит от состояния иммунной системы человека, сопутствующих заболеваний, а также образа жизни. Существует несколько предрасполагающих факторов к развитию туберкулеза:

  • употребление наркотических средств;
  • курение;
  • злоупотребление спиртными напитками;
  • частые болезни дыхательной системы;
  • сахарный диабет;
  • неправильное питание;
  • депрессии и стрессы;
  • хронические заболевания;
  • неблагоприятные условия жизни.

После перенесенного COVID-19 у многих пациентов в легких формируются выраженные остаточные изменения в виде фиброза и эта категория пациентов имеет повышенный риск развития туберкулеза в последующем.

На первых этапах развития, человек может ощущать упадок сил, резкую потерю в весе, ночную потливость. Повышение температуры в начальных этапах не отмечается, также отсутствует кашель. Кашель и повышение температуры тела отмечаются только когда возбудитель проник в кровь и обширно поразил легочные ткани. Стертая картина туберкулеза в начале его развития как правило не вызывает у человека подозрений, а болезнь в свою очередь прогрессирует, обретает новые стадии развития, которые и заставляют обращаться к врачу.

Единственным способом выявить туберкулез на ранних этапах развития являются ежегодная флюорография у взрослых и иммунодиагностика у детей (реакция Манту и диаскинтест).

2020г. по Республике Мордовия было зарегистрировано 157 новых случаев туберкулеза (2019г. – 256 случая),заболеваемость снизилась на 38,2% и составила 19,9 на 100 тыс. населения (2019г. – 32,2), на 20,8% меньше выявлено пациентов с распадом в легких (в 2020г. – 48 чел., в 2019г. – 61 чел.), на 39,1% меньше выявлено заразных больных (в 2020г. — 44 чел., 2019г. – 73 чел.). В 2020 году было выявлено с туберкулезом 7 детей в возрасте от 0 до 17 лет (2019г.-11 детей), заболеваемость снизилась на 36,6% и составила 5,2 на 100 тыс. детей (2019г. – 8,2).

За прошедший год в 2 раза меньше зарегистрировано случаев заболевания туберкулезом у ВИЧ-инфицированных пациентов (6 случаев против 12 в 2019г.). Улучшилось качество оказания медицинской помощи больным туберкулезом, что отразилось на показателях эффективности лечения. Полости распада закрылись у 78,7% больных (2019г. – 71,2%),78,9% больных прекратили выделение туберкулезной палочки (2019г- 76,6%), клиническое излечение туберкулеза было достигло у 79,6% пациентов (2019г. – 66,8%).

По итогам 2020 года уменьшилась смертность от туберкулеза, которая составила 1,5 на 100 тысяч нас, что на 23,8% меньше показателя прошлого года (2019г. РМ 2,1, РФ – 5,1, ПФО-3,9), умерло 12 человек, по сравнению с прошлым годом удалось сохранить 5 человеческих жизней.

Однако эпидемиологическая ситуация продолжает оставаться сложной, по словам главного фтизиатра Минздрава России, профессора И. А. Васильевой- «снижение заболеваемости туберкулезом связано с тем, что мы недовыявляем больных, так как из-за коронавируса были приостановлены профилактические скрининговые мероприятия, и мы существенную долю больных туберкулезом не выявили».

В связи с санитарно-эпидемиологической ситуацией по новой коронавирусной инфекции, вынужденным режимом самоизоляции лиц, старше 65 лет, низкой приверженностью социально неблагополучных слоев населения к самостоятельному обращению в поликлиники для прохождения профилактических осмотров на туберкулез и стремительным течением туберкулеза у этих слоев населения, удельный вес наиболее заразной формы- фиброзно-кавернозного туберкулеза среди впервые выявленных больных по Республике увеличился с 3,0% в 2019 году (6 чел. из 198 чел.) до 4,8% в 2020 году (6 чел. из 125 чел.). Из-за несоблюдения режимов лечения социально неблагополучными больными, которые уклоняются от обследования и лечения, доля больных туберкулезомпрервавших терапиюувеличилась с 7,5% до 10%.

Туберкулез излечим! Сейчас важно восстановить ежегодную флюорографию, активно привлекать социальную группу лиц к обследованию на туберкулез.  Для проведения профилактических осмотров населения медицинские организации Республики хорошо оснащены цифровыми флюорографическими аппаратами с низкой лучевой нагрузкой. Противотуберкулезная служба сегодня в полном объеме обеспечена всем необходимым для диагностики и лечения туберкулеза, но успех терапии во многом определяет приверженность больного к лечению. Если он в точности выполняет все предписания врачей, то благоприятный исход гарантирован.

Организация раннего выявления больных, иммунизация детского населения, изоляция бактериовыделителей в противотуберкулезный диспансер и их эффективное лечение, проведение противоэпидемической работы в очагах туберкулеза являются основными мероприятиями, предупреждающими распространение туберкулеза на территории Республики Мордовия.

Борьба с туберкулезом – задача, которую должен ставить перед собой каждый человек!

Помните, что существуют тысячи болезней, но здоровье бывает только одно!

Своевременно проходите обследование на туберкулез!

Источник:ntm13. ru

23.03.2021 14:22

Успешное альтернативное лечение туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в Аргентине с помощью комбинации линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина | Журнал антимикробной химиотерапии

Аннотация

Цели

Существующий выбор препаратов для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) ограничен; поэтому информация о безопасности, переносимости и эффективности альтернативных схем имеет первостепенное значение. Цель этого исследования состояла в том, чтобы описать ведение, побочные эффекты лекарств и результаты альтернативного комбинированного лечения у ряда пациентов с ШЛУ-ТБ.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование 17 взрослых пациентов с легочным туберкулезом, не страдающих СПИДом, с ШЛУ-ТБ, поступивших в центр специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе с 2002 по 2008 год. тестирования и подтверждены в национальной референс-лаборатории по ТБ.

Результаты

Линезолид был включен в схемы лечения всех пациентов; моксифлоксацин и/или тиоридазин были включены в схемы лечения 14 пациентов.Клинически поддающиеся лечению побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. У двух пациентов прием тиоридазина был прекращен. Отрицательная конверсия посева была достигнута у 15 пациентов, 11 завершили лечение, отвечающее критериям излечения, 4 продолжают наблюдаться с хорошей динамикой, 1 лечение было отменено и 1 пациент был потерян для последующего наблюдения.

Выводы

Комбинация линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина рекомендуется для использования в специализированных центрах с опытом лечения ШЛУ-ТБ.

Введение

Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) соответствует устойчивости по крайней мере к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону и любому из следующих инъекционных препаратов: капреомицину, амикацину или канамицину. Случаи ШЛУ-ТБ были зарегистрированы во многих странах мира, включая Аргентину. Масштабы этой проблемы все больше признаются, но ее масштабы все еще неизвестны. 1 Хотя сначала это описывалось как новое явление, теперь известно, что ШЛУ-ТБ возникает уже много лет, и есть признаки того, что ~10% случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) эволюционируют в ШЛУ-ТБ; МЛУ-ТБ соответствует устойчивости как минимум к изониазиду и рифампицину.Понятно, что прогноз ШЛУ-ТБ еще хуже, чем МЛУ-ТБ. Препараты второго и третьего ряда менее эффективны, более склонны вызывать тяжелые побочные эффекты и значительно дороже, чем препараты первого ряда. Продолжительность лечения обычно продлевается до ≥2 лет, что влечет за собой высокое социальное и финансовое бремя. Кроме того, задокументирована передача этих тяжелых форм туберкулеза. 2

В Аргентине в 2008 г. было зарегистрировано 142 случая МЛУ-ТБ, когда заболеваемость туберкулезом составляла 30/100 000. Согласно последнему исследованию лекарственной устойчивости ТБ, проведенному в 2005 г., МЛУ-ТБ составил 2,2% впервые диагностированных и 15,4% ранее леченных случаев ТБ. Общее количество случаев ШЛУ-ТБ, зарегистрированных с 2002 по 2008 год, составило 50. В настоящем исследовании описываются альтернативные методы лечения и исходы ряда случаев ШЛУ-ТБ, диагностированных в этот период в центре специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование для анализа 17 случаев ШЛУ-ТБ у взрослых ВИЧ-отрицательных пациентов, поступивших с января 2002 г. по декабрь 2008 г. в больницу «Ф.J. Muniz’, лечебный центр на 400 коек, где ежегодно диагностируется около 1000 больных туберкулезом. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, а также национальными и институциональными стандартами, Институциональный наблюдательный совет больницы одобрил выбор препаратов, включенных в лечение, и участники дали письменное информированное согласие.

Успешное лечение определялось как завершение лечения с клиническим выздоровлением, включая отрицательную конверсию посева с периодом наблюдения ≥24 месяцев после конверсии посева.Тестирование лекарственной чувствительности проводилось в рамках регулярной проверки квалификации в соответствии с рекомендациями ВОЗ, и результаты были подтверждены в национальной референс-лаборатории по туберкулезу для тестирования лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis .

Результаты

Средний возраст пациентов составил 38 лет (от 20 до 61 года); все больные были серонегативны на ВИЧ и имели легочную локализацию заболевания; 16 имели историю лечения туберкулеза, в среднем 2,53 (диапазон 2–4) неудачных курсов лечения и в среднем 3.76 (диапазон 1–12) лет с момента постановки первого диагноза ТБ; и у всех пациентов были образцы мокроты с положительным мазком на кислотоустойчивые бациллы, и их изоляты были устойчивы ко всем препаратам первой линии. В таблице 1 приведены основные характеристики 17 случаев.

Таблица 1.

Демографические и клинические данные 17 ВИЧ-отрицательных пациентов с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 120/150 вылечено
Таблица 1.

Демографические и клинические данные о 17 ВИЧ-отрицательных пациентах с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и вновь введена половинная доза 120/150 вылечено

Все пациенты получали линезолид, 14 — моксифлоксацин и 14 — тиоридазин в терапевтических дозах с добавлением или без добавления препаратов второго ряда. Все три линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина были включены в лечение 12 пациентов. Пациенты оставались госпитализированными в течение ≥2 месяцев или до бактериологически отрицательного результата. На амбулаторном этапе лечение под непосредственным наблюдением проводилось не всегда. Амбулаторные пациенты, получающие самостоятельное лечение, еженедельно опрашивались врачом-специалистом в больничной амбулаторной клинике ШЛУ-/МЛУ-ТБ.Социальная служба больницы связалась с пациентами, которые не выполнили свои обязательства, чтобы попытаться вернуть их для лечения.

Тиоридазин (Meleril ® , Roemmers Laboratories, Аргентина) первоначально вводили в суточной дозе 25 мг в течение 2 недель; после этого дозу увеличивали на 25 мг еженедельно, пока она не достигла 200 мг/сут. Этот препарат использовался только у стационарных больных, первоначально под строгим кардиологическим контролем для выявления возможных нежелательных явлений со стороны сердца.

Комбинированное лечение продолжалось в течение ≥12 месяцев после конверсии посева, в зависимости от клинической и рентгенологической эволюции. Критериям выздоровления соответствовали 11 пациентов с последующим наблюдением ≥2 лет после завершения лечения; у этих больных время до отрицательной культуральной конверсии мокроты колебалось от 7 до 270 дней. Четверо пациентов считаются выздоровевшими, хотя все еще находятся под наблюдением, 1 пропустил курс лечения и 1 выпал из-под наблюдения.

Побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. Другими побочными эффектами были аллергический дерматит, транзиторное умеренное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и нарушение пищеварения.Оптическая нейропатия развилась у двух пациентов через 90 и 100 дней после начала лечения линезолидом (600 мг два раза в день) и полностью исчезла через 20 и 30 дней после его прекращения. У этих пациентов, а также у пациентов с периферической нейротоксичностью или гематологическими нарушениями лечение линезолидом было временно приостановлено до исчезновения неврологических симптомов или нормализации показателей крови. После этого линезолид был возобновлен в половинной дозе (600 мг/день) с добавлением комплекса витаминов группы В и фолиевой кислоты.Тиоридазин был отменен у одного пациента с панцитопенией и у другого с аллергическим дерматитом.

Обсуждение

Изоляты

ШЛУ-ТБ обычно устойчивы ко всем препаратам первого ряда, а не только к рифампицину и изониазиду. Кроме того, доступные варианты лечения случаев ШЛУ-ТБ значительно ограничены, когда нельзя использовать ни инъекционные препараты, ни фторхинолоны, поскольку эти бактерицидные препараты являются краеугольным камнем лечения МЛУ-ТБ. Поэтому для решения проблемы лечения, связанной с ШЛУ-ТБ, необходимо использовать доступные альтернативные препараты.Это имело место в нашей серии, в которой комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, способствовала излечению 61% пациентов и благоприятному выздоровлению у 22%, которые все еще находятся под наблюдением. Отсутствие коинфекции ВИЧ, безусловно, является фактором, способствующим высокому показателю успеха в нашей серии.

Опыт применения линезолида для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ невелик, а результаты до сих пор противоречивы. 3,4 Несмотря на часто сообщаемые побочные эффекты, наша команда ранее назначала линезолид пациентам с МЛУ-ТБ с хорошей клинической/бактериологической эволюцией. 5 В данной серии пациентов с ШЛУ-ТБ ремиссия гематологических нарушений или нейротоксичности, связанных с линезолидом, была достигнута после временного прекращения приема препарата и последующего снижения дозы наполовину, альтернатива, о которой уже сообщалось другими авторами. 4 Многообещающие результаты получены со структурными аналогами линезолида, которые имеют гораздо более низкую МИК и могут вызывать меньше побочных эффектов при длительном применении. 6

Фторхинолоны доказали свою высокую эффективность при лечении туберкулеза.Хотя сообщалось о перекрестной резистентности среди членов этого семейства, чувствительность к моксифлоксацину часто сохраняется, когда уже имеется устойчивость к репрезентативному фторхинолону. Действительно, экспериментальные и клинические данные подтверждают возможность использования этого фторхинолона нового поколения для лечения ШЛУ-ТБ. 7,8 Есть основания полагать, что использование моксифлоксацина в комбинированной терапии способствовало благоприятному развитию у 12 из 14 пациентов, получавших этот препарат в нашей серии.

В нашей серии также есть указание на то, что тиоридазин мог способствовать более ранней бактериологической конверсии мокроты (таблица 1). Тиоридазин принадлежит к семейству фенотиазиновых соединений, которые первоначально были разработаны как антипсихотические препараты, а позже было обнаружено, что они обладают замечательной противомикробной активностью. В частности, было обнаружено, что тиоридазин активен в отношении M.tuberculosis , включая штаммы MDR и XDR, in vitro , а также в отношении экспериментально инфицированных мышей. 9 Тиоридазин даже был описан как «лекарство спасения» для монотерапии пациентов с ШЛУ-ТБ. 10 С появлением МЛУ-ТБ этот фенотиазин может вновь стать важным противомикробным средством. 10 Хотя сообщалось о побочных эффектах со стороны сердца, у наших пациентов, находившихся под строгим кардиологическим наблюдением во время приема тиоридазина, не наблюдалось удлинения интервала QT или каких-либо других осложнений со стороны сердца. Скорее, другие побочные эффекты могли способствовать улучшению качества жизни пациентов, так как вскоре после включения тиоридазина в схемы лечения у большинства из них отмечалось снижение ночного потоотделения, повышение аппетита, прибавка в весе и улучшение самочувствия. снижение уровня тревожности.Тем не менее, как и в Великобритании и других странах, тиоридазин ограничивается терапией психозов; необходимы хорошо контролируемые клинические испытания для правильной оценки его эффективности в качестве противотуберкулезного средства.

В заключение, в нашем исследовании, которое не было клиническим испытанием, а проводилось из соображений сострадания, комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, привела к удовлетворительной эволюции и излечению без рецидивов в большинстве случаев. Побочные эффекты, когда они возникали, могли быть устранены путем корректировки схем приема лекарств.Поэтому эти соединения рекомендуются для лечения пациентов с ШЛУ-ТБ, не отвечающих на лечение, в специализированных центрах, обладающих опытом лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ.

Финансирование

Это исследование было проведено в рамках нашей рутинной работы.

Заявления о прозрачности

VR имеет грант PICT2323/PAE37245 от FONCyT, Аргентина, и грант Fast-XDR-Detect (HEALTH-F3_2007-201690) от ЕС. Все остальные авторы: никто не объявляется.

Благодарности

Частичные результаты этой работы опубликованы на испанском языке в: Abbate et al. Rev Arg Med Respir 2007; 7 : 19–25.

Мы благодарим Люсию Барреру и ее сотрудников из Наднациональной справочной лаборатории по туберкулезу INEI ANLIS Malbran за микробиологическую поддержку и контроль качества тестирования лекарственной чувствительности.

Каталожные номера

1,  ,  , и др.

Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью: угроза глобальной борьбе с туберкулезом

375

 (стр. 

1830

43

)2,  ,  .

«Источник» вспышек лекарственно-устойчивого ТБ

,

Наука

,

2006

, том.

314

 (стр. 

419

20

)3,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

50

 (стр. 

49

55

)4,  ,  , и др.

Комментарий к: Ежедневная доза 300 мг линезолида для лечения трудноизлечимого туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью

64

 (стр. 

879

83

) 5,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Eur Respir J

,

2004

, vol.

24

 

Дополнение 48

стр.

485s

 6,  ,  , и др.

Многообещающая противотуберкулезная активность оксазолидинона PNU-100480 по сравнению с линезолидом в мышиной модели

53

 (стр. 

1314

9

)7,  ,  , и др.

Следует ли использовать моксифлоксацин для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью? Ответ мышиной модели

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2010

, vol.

54

 (стр. 

4765

71

)8,  ,  , и др.

Результаты лечения больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

51

 (стр. 

6

14

)9,  ,  , и др.

Тиоридазин излечивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), и сейчас необходимы глобальные испытания!

,

Int J Antimicrob Agents

,

2010

, vol.

35

 (стр. 

524

6

)10,  ,  .

Безопасность и эффективность тиоридазина в качестве терапии спасения у индийских пациентов с ШЛУ-ТБ

6

 (стр.  

88

91

)

© Автор 2011.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества противомикробной химиотерапии. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

Успешное альтернативное лечение туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в Аргентине с помощью комбинации линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина | Журнал антимикробной химиотерапии

Аннотация

Цели

Существующий выбор препаратов для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) ограничен; поэтому информация о безопасности, переносимости и эффективности альтернативных схем имеет первостепенное значение.Цель этого исследования состояла в том, чтобы описать ведение, побочные эффекты лекарств и результаты альтернативного комбинированного лечения у ряда пациентов с ШЛУ-ТБ.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование 17 взрослых пациентов с легочным туберкулезом, не страдающих СПИДом, с ШЛУ-ТБ, поступивших в центр специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе с 2002 по 2008 год. тестирования и подтверждены в национальной референс-лаборатории по ТБ.

Результаты

Линезолид был включен в схемы лечения всех пациентов; моксифлоксацин и/или тиоридазин были включены в схемы лечения 14 пациентов. Клинически поддающиеся лечению побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. У двух пациентов прием тиоридазина был прекращен. Отрицательная конверсия посева была достигнута у 15 пациентов, 11 завершили лечение, отвечающее критериям излечения, 4 продолжают наблюдаться с хорошей динамикой, 1 лечение было отменено и 1 пациент был потерян для последующего наблюдения.

Выводы

Комбинация линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина рекомендуется для использования в специализированных центрах с опытом лечения ШЛУ-ТБ.

Введение

Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) соответствует устойчивости по крайней мере к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону и любому из следующих инъекционных препаратов: капреомицину, амикацину или канамицину. Случаи ШЛУ-ТБ были зарегистрированы во многих странах мира, включая Аргентину.Масштабы этой проблемы все больше признаются, но ее масштабы все еще неизвестны. 1 Хотя сначала это описывалось как новое явление, теперь известно, что ШЛУ-ТБ возникает уже много лет, и есть признаки того, что ~10% случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) эволюционируют в ШЛУ-ТБ; МЛУ-ТБ соответствует устойчивости как минимум к изониазиду и рифампицину. Понятно, что прогноз ШЛУ-ТБ еще хуже, чем МЛУ-ТБ. Препараты второго и третьего ряда менее эффективны, более склонны вызывать тяжелые побочные эффекты и значительно дороже, чем препараты первого ряда.Продолжительность лечения обычно продлевается до ≥2 лет, что влечет за собой высокое социальное и финансовое бремя. Кроме того, задокументирована передача этих тяжелых форм туберкулеза. 2

В Аргентине в 2008 г. было зарегистрировано 142 случая МЛУ-ТБ, когда заболеваемость туберкулезом составляла 30/100 000. Согласно последнему исследованию лекарственной устойчивости туберкулеза, проведенному в 2005 г., МЛУ-ТБ составил 2,2% новых диагностированного и 15,4% ранее леченных случаев туберкулеза. Накопленное количество случаев ШЛУ-ТБ, зарегистрированных с 2002 по 2008 год, составило 50.В настоящем исследовании описываются альтернативные методы лечения и исходы ряда случаев ШЛУ-ТБ, диагностированных в тот период в центре специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование для анализа 17 случаев ШЛУ-ТБ у взрослых ВИЧ-отрицательных пациентов, поступивших с января 2002 г. по декабрь 2008 г. в больницу «Ф. J. Muniz’, лечебный центр на 400 коек, где ежегодно диагностируется около 1000 больных туберкулезом.Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, а также национальными и институциональными стандартами, Институциональный наблюдательный совет больницы одобрил выбор препаратов, включенных в лечение, и участники дали письменное информированное согласие.

Успешное лечение определялось как завершение лечения с клиническим выздоровлением, включая отрицательную конверсию посева с периодом наблюдения ≥24 месяцев после конверсии посева. Тестирование лекарственной чувствительности проводилось в рамках регулярной проверки квалификации в соответствии с рекомендациями ВОЗ, и результаты были подтверждены в национальной референс-лаборатории по туберкулезу для тестирования лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis .

Результаты

Средний возраст пациентов составил 38 лет (от 20 до 61 года); все больные были серонегативны на ВИЧ и имели легочную локализацию заболевания; 16 человек лечились от ТБ в анамнезе, в среднем 2,53 (диапазон 2–4) неудачных курсов лечения и в среднем 3,76 (диапазон 1–12) лет с момента постановки первого диагноза ТБ; и у всех пациентов были образцы мокроты с положительным мазком на кислотоустойчивые бациллы, и их изоляты были устойчивы ко всем препаратам первой линии. В таблице 1 приведены основные характеристики 17 случаев.

Таблица 1.

Демографические и клинические данные 17 ВИЧ-отрицательных пациентов с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 120/150 вылечено
Таблица 1.

Демографические и клинические данные о 17 ВИЧ-отрицательных пациентах с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и вновь введена половинная доза 120/150 вылечено

Все пациенты получали линезолид, 14 — моксифлоксацин и 14 — тиоридазин в терапевтических дозах с добавлением или без добавления препаратов второго ряда. Все три линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина были включены в лечение 12 пациентов. Пациенты оставались госпитализированными в течение ≥2 месяцев или до бактериологически отрицательного результата. На амбулаторном этапе лечение под непосредственным наблюдением проводилось не всегда. Амбулаторные пациенты, получающие самостоятельное лечение, еженедельно опрашивались врачом-специалистом в больничной амбулаторной клинике ШЛУ-/МЛУ-ТБ.Социальная служба больницы связалась с пациентами, которые не выполнили свои обязательства, чтобы попытаться вернуть их для лечения.

Тиоридазин (Meleril ® , Roemmers Laboratories, Аргентина) первоначально вводили в суточной дозе 25 мг в течение 2 недель; после этого дозу увеличивали на 25 мг еженедельно, пока она не достигла 200 мг/сут. Этот препарат использовался только у стационарных больных, первоначально под строгим кардиологическим контролем для выявления возможных нежелательных явлений со стороны сердца.

Комбинированное лечение продолжалось в течение ≥12 месяцев после конверсии посева, в зависимости от клинической и рентгенологической эволюции. Критериям выздоровления соответствовали 11 пациентов с последующим наблюдением ≥2 лет после завершения лечения; у этих больных время до отрицательной культуральной конверсии мокроты колебалось от 7 до 270 дней. Четверо пациентов считаются выздоровевшими, хотя все еще находятся под наблюдением, 1 пропустил курс лечения и 1 выпал из-под наблюдения.

Побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. Другими побочными эффектами были аллергический дерматит, транзиторное умеренное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и нарушение пищеварения.Оптическая нейропатия развилась у двух пациентов через 90 и 100 дней после начала лечения линезолидом (600 мг два раза в день) и полностью исчезла через 20 и 30 дней после его прекращения. У этих пациентов, а также у пациентов с периферической нейротоксичностью или гематологическими нарушениями лечение линезолидом было временно приостановлено до исчезновения неврологических симптомов или нормализации показателей крови. После этого линезолид был возобновлен в половинной дозе (600 мг/день) с добавлением комплекса витаминов группы В и фолиевой кислоты.Тиоридазин был отменен у одного пациента с панцитопенией и у другого с аллергическим дерматитом.

Обсуждение

Изоляты

ШЛУ-ТБ обычно устойчивы ко всем препаратам первого ряда, а не только к рифампицину и изониазиду. Кроме того, доступные варианты лечения случаев ШЛУ-ТБ значительно ограничены, когда нельзя использовать ни инъекционные препараты, ни фторхинолоны, поскольку эти бактерицидные препараты являются краеугольным камнем лечения МЛУ-ТБ. Поэтому для решения проблемы лечения, связанной с ШЛУ-ТБ, необходимо использовать доступные альтернативные препараты.Это имело место в нашей серии, в которой комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, способствовала излечению 61% пациентов и благоприятному выздоровлению у 22%, которые все еще находятся под наблюдением. Отсутствие коинфекции ВИЧ, безусловно, является фактором, способствующим высокому показателю успеха в нашей серии.

Опыт применения линезолида для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ невелик, а результаты до сих пор противоречивы. 3,4 Несмотря на часто сообщаемые побочные эффекты, наша команда ранее назначала линезолид пациентам с МЛУ-ТБ с хорошей клинической/бактериологической эволюцией. 5 В данной серии пациентов с ШЛУ-ТБ ремиссия гематологических нарушений или нейротоксичности, связанных с линезолидом, была достигнута после временного прекращения приема препарата и последующего снижения дозы наполовину, альтернатива, о которой уже сообщалось другими авторами. 4 Многообещающие результаты получены со структурными аналогами линезолида, которые имеют гораздо более низкую МИК и могут вызывать меньше побочных эффектов при длительном применении. 6

Фторхинолоны доказали свою высокую эффективность при лечении туберкулеза.Хотя сообщалось о перекрестной резистентности среди членов этого семейства, чувствительность к моксифлоксацину часто сохраняется, когда уже имеется устойчивость к репрезентативному фторхинолону. Действительно, экспериментальные и клинические данные подтверждают возможность использования этого фторхинолона нового поколения для лечения ШЛУ-ТБ. 7,8 Есть основания полагать, что использование моксифлоксацина в комбинированной терапии способствовало благоприятному развитию у 12 из 14 пациентов, получавших этот препарат в нашей серии.

В нашей серии также есть указание на то, что тиоридазин мог способствовать более ранней бактериологической конверсии мокроты (таблица 1). Тиоридазин принадлежит к семейству фенотиазиновых соединений, которые первоначально были разработаны как антипсихотические препараты, а позже было обнаружено, что они обладают замечательной противомикробной активностью. В частности, было обнаружено, что тиоридазин активен в отношении M.tuberculosis , включая штаммы MDR и XDR, in vitro , а также в отношении экспериментально инфицированных мышей. 9 Тиоридазин даже был описан как «лекарство спасения» для монотерапии пациентов с ШЛУ-ТБ. 10 С появлением МЛУ-ТБ этот фенотиазин может вновь стать важным противомикробным средством. 10 Хотя сообщалось о побочных эффектах со стороны сердца, у наших пациентов, находившихся под строгим кардиологическим наблюдением во время приема тиоридазина, не наблюдалось удлинения интервала QT или каких-либо других осложнений со стороны сердца. Скорее, другие побочные эффекты могли способствовать улучшению качества жизни пациентов, так как вскоре после включения тиоридазина в схемы лечения у большинства из них отмечалось снижение ночного потоотделения, повышение аппетита, прибавка в весе и улучшение самочувствия. снижение уровня тревожности.Тем не менее, как и в Великобритании и других странах, тиоридазин ограничивается терапией психозов; необходимы хорошо контролируемые клинические испытания для правильной оценки его эффективности в качестве противотуберкулезного средства.

В заключение, в нашем исследовании, которое не было клиническим испытанием, а проводилось из соображений сострадания, комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, привела к удовлетворительной эволюции и излечению без рецидивов в большинстве случаев. Побочные эффекты, когда они возникали, могли быть устранены путем корректировки схем приема лекарств.Поэтому эти соединения рекомендуются для лечения пациентов с ШЛУ-ТБ, не отвечающих на лечение, в специализированных центрах, обладающих опытом лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ.

Финансирование

Это исследование было проведено в рамках нашей рутинной работы.

Заявления о прозрачности

VR имеет грант PICT2323/PAE37245 от FONCyT, Аргентина, и грант Fast-XDR-Detect (HEALTH-F3_2007-201690) от ЕС. Все остальные авторы: никто не объявляется.

Благодарности

Частичные результаты этой работы опубликованы на испанском языке в: Abbate et al. Rev Arg Med Respir 2007; 7 : 19–25.

Мы благодарим Люсию Барреру и ее сотрудников из Наднациональной справочной лаборатории по туберкулезу INEI ANLIS Malbran за микробиологическую поддержку и контроль качества тестирования лекарственной чувствительности.

Каталожные номера

1,  ,  , и др.

Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью: угроза глобальной борьбе с туберкулезом

375

 (стр. 

1830

43

)2,  ,  .

«Источник» вспышек лекарственно-устойчивого ТБ

,

Наука

,

2006

, том.

314

 (стр. 

419

20

)3,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

50

 (стр. 

49

55

)4,  ,  , и др.

Комментарий к: Ежедневная доза 300 мг линезолида для лечения трудноизлечимого туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью

64

 (стр. 

879

83

) 5,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Eur Respir J

,

2004

, vol.

24

 

Дополнение 48

стр.

485s

 6,  ,  , и др.

Многообещающая противотуберкулезная активность оксазолидинона PNU-100480 по сравнению с линезолидом в мышиной модели

53

 (стр. 

1314

9

)7,  ,  , и др.

Следует ли использовать моксифлоксацин для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью? Ответ мышиной модели

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2010

, vol.

54

 (стр. 

4765

71

)8,  ,  , и др.

Результаты лечения больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

51

 (стр. 

6

14

)9,  ,  , и др.

Тиоридазин излечивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), и сейчас необходимы глобальные испытания!

,

Int J Antimicrob Agents

,

2010

, vol.

35

 (стр. 

524

6

)10,  ,  .

Безопасность и эффективность тиоридазина в качестве терапии спасения у индийских пациентов с ШЛУ-ТБ

6

 (стр. 

88

91

)

© Автор 2011.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества противомикробной химиотерапии. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

Успешное альтернативное лечение туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в Аргентине с помощью комбинации линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина | Журнал антимикробной химиотерапии

Аннотация

Цели

Существующий выбор препаратов для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) ограничен; поэтому информация о безопасности, переносимости и эффективности альтернативных схем имеет первостепенное значение.Цель этого исследования состояла в том, чтобы описать ведение, побочные эффекты лекарств и результаты альтернативного комбинированного лечения у ряда пациентов с ШЛУ-ТБ.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование 17 взрослых пациентов с легочным туберкулезом, не страдающих СПИДом, с ШЛУ-ТБ, поступивших в центр специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе с 2002 по 2008 год. тестирования и подтверждены в национальной референс-лаборатории по ТБ.

Результаты

Линезолид был включен в схемы лечения всех пациентов; моксифлоксацин и/или тиоридазин были включены в схемы лечения 14 пациентов. Клинически поддающиеся лечению побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. У двух пациентов прием тиоридазина был прекращен. Отрицательная конверсия посева была достигнута у 15 пациентов, 11 завершили лечение, отвечающее критериям излечения, 4 продолжают наблюдаться с хорошей динамикой, 1 лечение было отменено и 1 пациент был потерян для последующего наблюдения.

Выводы

Комбинация линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина рекомендуется для использования в специализированных центрах с опытом лечения ШЛУ-ТБ.

Введение

Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) соответствует устойчивости по крайней мере к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону и любому из следующих инъекционных препаратов: капреомицину, амикацину или канамицину. Случаи ШЛУ-ТБ были зарегистрированы во многих странах мира, включая Аргентину.Масштабы этой проблемы все больше признаются, но ее масштабы все еще неизвестны. 1 Хотя сначала это описывалось как новое явление, теперь известно, что ШЛУ-ТБ возникает уже много лет, и есть признаки того, что ~10% случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) эволюционируют в ШЛУ-ТБ; МЛУ-ТБ соответствует устойчивости как минимум к изониазиду и рифампицину. Понятно, что прогноз ШЛУ-ТБ еще хуже, чем МЛУ-ТБ. Препараты второго и третьего ряда менее эффективны, более склонны вызывать тяжелые побочные эффекты и значительно дороже, чем препараты первого ряда.Продолжительность лечения обычно продлевается до ≥2 лет, что влечет за собой высокое социальное и финансовое бремя. Кроме того, задокументирована передача этих тяжелых форм туберкулеза. 2

В Аргентине в 2008 г. было зарегистрировано 142 случая МЛУ-ТБ, когда заболеваемость туберкулезом составляла 30/100 000. Согласно последнему исследованию лекарственной устойчивости туберкулеза, проведенному в 2005 г., МЛУ-ТБ составил 2,2% новых диагностированного и 15,4% ранее леченных случаев туберкулеза. Накопленное количество случаев ШЛУ-ТБ, зарегистрированных с 2002 по 2008 год, составило 50.В настоящем исследовании описываются альтернативные методы лечения и исходы ряда случаев ШЛУ-ТБ, диагностированных в тот период в центре специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование для анализа 17 случаев ШЛУ-ТБ у взрослых ВИЧ-отрицательных пациентов, поступивших с января 2002 г. по декабрь 2008 г. в больницу «Ф. J. Muniz’, лечебный центр на 400 коек, где ежегодно диагностируется около 1000 больных туберкулезом.Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, а также национальными и институциональными стандартами, Институциональный наблюдательный совет больницы одобрил выбор препаратов, включенных в лечение, и участники дали письменное информированное согласие.

Успешное лечение определялось как завершение лечения с клиническим выздоровлением, включая отрицательную конверсию посева с периодом наблюдения ≥24 месяцев после конверсии посева. Тестирование лекарственной чувствительности проводилось в рамках регулярной проверки квалификации в соответствии с рекомендациями ВОЗ, и результаты были подтверждены в национальной референс-лаборатории по туберкулезу для тестирования лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis .

Результаты

Средний возраст пациентов составил 38 лет (от 20 до 61 года); все больные были серонегативны на ВИЧ и имели легочную локализацию заболевания; 16 человек лечились от ТБ в анамнезе, в среднем 2,53 (диапазон 2–4) неудачных курсов лечения и в среднем 3,76 (диапазон 1–12) лет с момента постановки первого диагноза ТБ; и у всех пациентов были образцы мокроты с положительным мазком на кислотоустойчивые бациллы, и их изоляты были устойчивы ко всем препаратам первой линии. В таблице 1 приведены основные характеристики 17 случаев.

Таблица 1.

Демографические и клинические данные 17 ВИЧ-отрицательных пациентов с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 120/150 вылечено
Таблица 1.

Демографические и клинические данные о 17 ВИЧ-отрицательных пациентах с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и вновь введена половинная доза 120/150 вылечено

Все пациенты получали линезолид, 14 — моксифлоксацин и 14 — тиоридазин в терапевтических дозах с добавлением или без добавления препаратов второго ряда. Все три линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина были включены в лечение 12 пациентов. Пациенты оставались госпитализированными в течение ≥2 месяцев или до бактериологически отрицательного результата. На амбулаторном этапе лечение под непосредственным наблюдением проводилось не всегда. Амбулаторные пациенты, получающие самостоятельное лечение, еженедельно опрашивались врачом-специалистом в больничной амбулаторной клинике ШЛУ-/МЛУ-ТБ.Социальная служба больницы связалась с пациентами, которые не выполнили свои обязательства, чтобы попытаться вернуть их для лечения.

Тиоридазин (Meleril ® , Roemmers Laboratories, Аргентина) первоначально вводили в суточной дозе 25 мг в течение 2 недель; после этого дозу увеличивали на 25 мг еженедельно, пока она не достигла 200 мг/сут. Этот препарат использовался только у стационарных больных, первоначально под строгим кардиологическим контролем для выявления возможных нежелательных явлений со стороны сердца.

Комбинированное лечение продолжалось в течение ≥12 месяцев после конверсии посева, в зависимости от клинической и рентгенологической эволюции.Критериям выздоровления соответствовали 11 пациентов с последующим наблюдением ≥2 лет после завершения лечения; у этих больных время до отрицательной культуральной конверсии мокроты колебалось от 7 до 270 дней. Четверо пациентов считаются выздоровевшими, хотя все еще находятся под наблюдением, 1 пропустил курс лечения и 1 выпал из-под наблюдения.

Побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. Другими побочными эффектами были аллергический дерматит, транзиторное умеренное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и нарушение пищеварения.Оптическая нейропатия развилась у двух пациентов через 90 и 100 дней после начала лечения линезолидом (600 мг два раза в день) и полностью исчезла через 20 и 30 дней после его прекращения. У этих пациентов, а также у пациентов с периферической нейротоксичностью или гематологическими нарушениями лечение линезолидом было временно приостановлено до исчезновения неврологических симптомов или нормализации показателей крови. После этого линезолид был возобновлен в половинной дозе (600 мг/день) с добавлением комплекса витаминов группы В и фолиевой кислоты.Тиоридазин был отменен у одного пациента с панцитопенией и у другого с аллергическим дерматитом.

Обсуждение

Изоляты

ШЛУ-ТБ обычно устойчивы ко всем препаратам первого ряда, а не только к рифампицину и изониазиду. Кроме того, доступные варианты лечения случаев ШЛУ-ТБ значительно ограничены, когда нельзя использовать ни инъекционные препараты, ни фторхинолоны, поскольку эти бактерицидные препараты являются краеугольным камнем лечения МЛУ-ТБ. Поэтому для решения проблемы лечения, связанной с ШЛУ-ТБ, необходимо использовать доступные альтернативные препараты.Это имело место в нашей серии, в которой комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, способствовала излечению 61% пациентов и благоприятному выздоровлению у 22%, которые все еще находятся под наблюдением. Отсутствие коинфекции ВИЧ, безусловно, является фактором, способствующим высокому показателю успеха в нашей серии.

Опыт применения линезолида для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ невелик, а результаты до сих пор противоречивы. 3,4 Несмотря на часто сообщаемые побочные эффекты, наша команда ранее назначала линезолид пациентам с МЛУ-ТБ с хорошей клинической/бактериологической эволюцией. 5 В данной серии пациентов с ШЛУ-ТБ ремиссия гематологических нарушений или нейротоксичности, связанных с линезолидом, была достигнута после временного прекращения приема препарата и последующего снижения дозы наполовину, альтернатива, о которой уже сообщалось другими авторами. 4 Многообещающие результаты получены со структурными аналогами линезолида, которые имеют гораздо более низкую МИК и могут вызывать меньше побочных эффектов при длительном применении. 6

Фторхинолоны доказали свою высокую эффективность при лечении туберкулеза.Хотя сообщалось о перекрестной резистентности среди членов этого семейства, чувствительность к моксифлоксацину часто сохраняется, когда уже имеется устойчивость к репрезентативному фторхинолону. Действительно, экспериментальные и клинические данные подтверждают возможность использования этого фторхинолона нового поколения для лечения ШЛУ-ТБ. 7,8 Есть основания полагать, что использование моксифлоксацина в комбинированной терапии способствовало благоприятному развитию у 12 из 14 пациентов, получавших этот препарат в нашей серии.

В нашей серии также есть указание на то, что тиоридазин мог способствовать более ранней бактериологической конверсии мокроты (таблица 1). Тиоридазин принадлежит к семейству фенотиазиновых соединений, которые первоначально были разработаны как антипсихотические препараты, а позже было обнаружено, что они обладают замечательной противомикробной активностью. В частности, было обнаружено, что тиоридазин активен в отношении M.tuberculosis , включая штаммы MDR и XDR, in vitro , а также в отношении экспериментально инфицированных мышей. 9 Тиоридазин даже был описан как «лекарство спасения» для монотерапии пациентов с ШЛУ-ТБ. 10 С появлением МЛУ-ТБ этот фенотиазин может вновь стать важным противомикробным средством. 10 Хотя сообщалось о побочных эффектах со стороны сердца, у наших пациентов, находившихся под строгим кардиологическим наблюдением во время приема тиоридазина, не наблюдалось удлинения интервала QT или каких-либо других осложнений со стороны сердца. Скорее, другие побочные эффекты могли способствовать улучшению качества жизни пациентов, так как вскоре после включения тиоридазина в схемы лечения у большинства из них отмечалось снижение ночного потоотделения, повышение аппетита, прибавка в весе и улучшение самочувствия. снижение уровня тревожности.Тем не менее, как и в Великобритании и других странах, тиоридазин ограничивается терапией психозов; необходимы хорошо контролируемые клинические испытания для правильной оценки его эффективности в качестве противотуберкулезного средства.

В заключение, в нашем исследовании, которое не было клиническим испытанием, а проводилось из соображений сострадания, комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, привела к удовлетворительной эволюции и излечению без рецидивов в большинстве случаев. Побочные эффекты, когда они возникали, могли быть устранены путем корректировки схем приема лекарств.Поэтому эти соединения рекомендуются для лечения пациентов с ШЛУ-ТБ, не отвечающих на лечение, в специализированных центрах, обладающих опытом лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ.

Финансирование

Это исследование было проведено в рамках нашей рутинной работы.

Заявления о прозрачности

VR имеет грант PICT2323/PAE37245 от FONCyT, Аргентина, и грант Fast-XDR-Detect (HEALTH-F3_2007-201690) от ЕС. Все остальные авторы: никто не объявляется.

Благодарности

Частичные результаты этой работы опубликованы на испанском языке в: Abbate et al. Rev Arg Med Respir 2007; 7 : 19–25.

Мы благодарим Люсию Барреру и ее сотрудников из Наднациональной справочной лаборатории по туберкулезу INEI ANLIS Malbran за микробиологическую поддержку и контроль качества тестирования лекарственной чувствительности.

Каталожные номера

1,  ,  , и др.

Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью: угроза глобальной борьбе с туберкулезом

375

 (стр. 

1830

43

)2,  ,  .

«Источник» вспышек лекарственно-устойчивого ТБ

,

Наука

,

2006

, том.

314

 (стр. 

419

20

)3,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

50

 (стр. 

49

55

)4,  ,  , и др.

Комментарий к: Ежедневная доза 300 мг линезолида для лечения трудноизлечимого туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью

64

 (стр. 

879

83

) 5,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Eur Respir J

,

2004

, vol.

24

 

Дополнение 48

стр.

485s

 6,  ,  , и др.

Многообещающая противотуберкулезная активность оксазолидинона PNU-100480 по сравнению с линезолидом в мышиной модели

53

 (стр. 

1314

9

)7,  ,  , и др.

Следует ли использовать моксифлоксацин для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью? Ответ мышиной модели

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2010

, vol.

54

 (стр. 

4765

71

)8,  ,  , и др.

Результаты лечения больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

51

 (стр. 

6

14

)9,  ,  , и др.

Тиоридазин излечивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), и сейчас необходимы глобальные испытания!

,

Int J Antimicrob Agents

,

2010

, vol.

35

 (стр. 

524

6

)10,  ,  .

Безопасность и эффективность тиоридазина в качестве терапии спасения у индийских пациентов с ШЛУ-ТБ

6

 (стр. 

88

91

)

© Автор 2011.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества противомикробной химиотерапии. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

Успешное альтернативное лечение туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в Аргентине с помощью комбинации линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина | Журнал антимикробной химиотерапии

Аннотация

Цели

Существующий выбор препаратов для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) ограничен; поэтому информация о безопасности, переносимости и эффективности альтернативных схем имеет первостепенное значение.Цель этого исследования состояла в том, чтобы описать ведение, побочные эффекты лекарств и результаты альтернативного комбинированного лечения у ряда пациентов с ШЛУ-ТБ.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование 17 взрослых пациентов с легочным туберкулезом, не страдающих СПИДом, с ШЛУ-ТБ, поступивших в центр специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе с 2002 по 2008 год. тестирования и подтверждены в национальной референс-лаборатории по ТБ.

Результаты

Линезолид был включен в схемы лечения всех пациентов; моксифлоксацин и/или тиоридазин были включены в схемы лечения 14 пациентов. Клинически поддающиеся лечению побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. У двух пациентов прием тиоридазина был прекращен. Отрицательная конверсия посева была достигнута у 15 пациентов, 11 завершили лечение, отвечающее критериям излечения, 4 продолжают наблюдаться с хорошей динамикой, 1 лечение было отменено и 1 пациент был потерян для последующего наблюдения.

Выводы

Комбинация линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина рекомендуется для использования в специализированных центрах с опытом лечения ШЛУ-ТБ.

Введение

Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) соответствует устойчивости по крайней мере к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону и любому из следующих инъекционных препаратов: капреомицину, амикацину или канамицину. Случаи ШЛУ-ТБ были зарегистрированы во многих странах мира, включая Аргентину.Масштабы этой проблемы все больше признаются, но ее масштабы все еще неизвестны. 1 Хотя сначала это описывалось как новое явление, теперь известно, что ШЛУ-ТБ возникает уже много лет, и есть признаки того, что ~10% случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) эволюционируют в ШЛУ-ТБ; МЛУ-ТБ соответствует устойчивости как минимум к изониазиду и рифампицину. Понятно, что прогноз ШЛУ-ТБ еще хуже, чем МЛУ-ТБ. Препараты второго и третьего ряда менее эффективны, более склонны вызывать тяжелые побочные эффекты и значительно дороже, чем препараты первого ряда.Продолжительность лечения обычно продлевается до ≥2 лет, что влечет за собой высокое социальное и финансовое бремя. Кроме того, задокументирована передача этих тяжелых форм туберкулеза. 2

В Аргентине в 2008 г. было зарегистрировано 142 случая МЛУ-ТБ, когда заболеваемость туберкулезом составляла 30/100 000. Согласно последнему исследованию лекарственной устойчивости туберкулеза, проведенному в 2005 г., МЛУ-ТБ составил 2,2% новых диагностированного и 15,4% ранее леченных случаев туберкулеза. Накопленное количество случаев ШЛУ-ТБ, зарегистрированных с 2002 по 2008 год, составило 50.В настоящем исследовании описываются альтернативные методы лечения и исходы ряда случаев ШЛУ-ТБ, диагностированных в тот период в центре специализированного лечения инфекционных заболеваний в Буэнос-Айресе.

Пациенты и методы

Было проведено ретроспективное исследование для анализа 17 случаев ШЛУ-ТБ у взрослых ВИЧ-отрицательных пациентов, поступивших с января 2002 г. по декабрь 2008 г. в больницу «Ф. J. Muniz’, лечебный центр на 400 коек, где ежегодно диагностируется около 1000 больных туберкулезом.Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, а также национальными и институциональными стандартами, Институциональный наблюдательный совет больницы одобрил выбор препаратов, включенных в лечение, и участники дали письменное информированное согласие.

Успешное лечение определялось как завершение лечения с клиническим выздоровлением, включая отрицательную конверсию посева с периодом наблюдения ≥24 месяцев после конверсии посева. Тестирование лекарственной чувствительности проводилось в рамках регулярной проверки квалификации в соответствии с рекомендациями ВОЗ, и результаты были подтверждены в национальной референс-лаборатории по туберкулезу для тестирования лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis .

Результаты

Средний возраст пациентов составил 38 лет (от 20 до 61 года); все больные были серонегативны на ВИЧ и имели легочную локализацию заболевания; 16 человек лечились от ТБ в анамнезе, в среднем 2,53 (диапазон 2–4) неудачных курсов лечения и в среднем 3,76 (диапазон 1–12) лет с момента постановки первого диагноза ТБ; и у всех пациентов были образцы мокроты с положительным мазком на кислотоустойчивые бациллы, и их изоляты были устойчивы ко всем препаратам первой линии. В таблице 1 приведены основные характеристики 17 случаев.

Таблица 1.

Демографические и клинические данные 17 ВИЧ-отрицательных пациентов с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 120/150 вылечено
Таблица 1.

Демографические и клинические данные о 17 ВИЧ-отрицательных пациентах с ШЛУ-ТБ, получавших щадящую терапию, включая линезолид

71 71
Пациент . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлен вит В + фолиевая кислота + лейковорин, ЛЗД временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза . Пол; возраст (лет) . Коморбидное состояние . Препараты в неэффективных схемах (годы с момента первого лечения) . Изолят, устойчивый к IRPES и следующим . Схема лечения . Побочное действие . Регулировка обработки . Дней до конверсии микроскопии/культуры . Результат .
1 М; 40 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/STR/PZA (1) KAN/OFX/CS/PAS/ETH LZD/MXF/TDZ анемия, повышение активности трансаминаз Vitfolic  2+ 2 добавленная кислота 180/270 отвержденная
2 M; 46 злоупотребление алкоголем INH/RIF/EMB/PZA/PAS/OFX/CS/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ анемия, парестезии ног B +  добавление фолиевой кислоты 21/30 вылечено
3 F; 27 Системная волчанка eryThematosus ruf / rif / embr / str / pza / pas / eth (2) Kan / ofx / CS / PAS LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 35 / 90  хорошая эволюция, еще на лечении
М; 48 NOTE right / rif / emb / pza / PAS / KAN / ETH (4) KAN / OFX / PAS / ETH LZD / MXF / TDZ NOTE NOTE 60/90 потерян для наблюдения
5 M; 36 NORE ELC / RIF / EMB / PZA / ETH / AMK (2) KAN / OFX / CS / ETH LZD / MXF / TDZ / PAS аллергический дерматит TDZ прекрасны 44 / ND по умолчанию
6 M; 37 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/OFX/KAN/ETH (6) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/CS оптическая невропатия ⊀ Vit⊀Bfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD временно приостановлено и возобновлено половинная доза 28/35 вылечено
7 F; 45 нет PAS/OFX/CS/KAN/ETH (4) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/MXF/TDZ/PAS/CS панцитопения⊀ 1 LZD временно приостановлена ​​и возобновлена ​​половина дозы, TDZ прекращена 20/20 вылечено
8 F 42 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/PAS/ETH/CIP/AMK/AMC (5) KAN/OFX/PAS/ETH/CAP LZD/MXF/TDZ/PAS/CS нет нет 90/90 хорошая эволюция, лечение продолжается
9 М; 45 диабет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH/KAN (2) KAN/OFX/CS/PAS LZD/MXF/TDZ/ETH поли- невропатия Добавлен витамин B + фолиевая кислота, LZD временно приостановлено и возобновлена ​​половинная доза 90/150 вылечено
10 F; 61 диабет ND (3) KAN / OFX KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH NOTE NOTE вылечена
11 м; 24 NOTE PZA / OFX / ETH / PAS / KAN (3) KAN / OFX LZD / MXF / TDZ / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/90 хорошо эволюция, еще на лечении
12 F; 20 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/PAS/OFX/ETH (2) KAN/OFX LZD/MXF/TDZ/ETH/PAS/CS 1 нет 2 нет 34/63  отвержденный
13  F; 43 Хроническая анемия aNemia / RIF / EMB / PZA / OFX / PROT (6) KAN / OFX LZD / MXF / ETH / PAS / CS NOTE NOTE 60/120 отвержденный
14 F; 26 ANOREXIA Na (0) KAN / OFX / CAP LZD / MXF / ETH / PAS / CS Пищеварительная нетерпимость PAS Высрежден 360 / ND Хорошая эволюция, все еще на лечении
15  М; 32 NOTE ruf / rif / emb / str / pza / kan / ofx (12) KAN / OFX LZD / TDZ / CFZ / PAS / CS NOTE NOTE 7/7 отвержденный
16 F; 23 нет INH/RIF/EMB/STR/PZA/CS/KAN/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH LZD/TDZ/PAS оптическая невропатия  Vitfolic+ 2 2 2 добавлена ​​кислота, LZD приостановлено, а позже возобновлено половинная доза 14/14 вылечено
17 F; 55 диабет, ревматоидный артрит INH/RIF/EMB/PZA/KAN/OFX/CAP/ETH (5) KAN/OFX/CAP/ETH/MXF LZD/PAS/CS 0 анемия Добавлены вит В + фолиевая кислота + лейковорин, LZD временно приостановлено и вновь введена половинная доза 120/150 вылечено

Все пациенты получали линезолид, 14 — моксифлоксацин и 14 — тиоридазин в терапевтических дозах с добавлением или без добавления препаратов второго ряда. Все три линезолида, моксифлоксацина и тиоридазина были включены в лечение 12 пациентов. Пациенты оставались госпитализированными в течение ≥2 месяцев или до бактериологически отрицательного результата. На амбулаторном этапе лечение под непосредственным наблюдением проводилось не всегда. Амбулаторные пациенты, получающие самостоятельное лечение, еженедельно опрашивались врачом-специалистом в больничной амбулаторной клинике ШЛУ-/МЛУ-ТБ.Социальная служба больницы связалась с пациентами, которые не выполнили свои обязательства, чтобы попытаться вернуть их для лечения.

Тиоридазин (Meleril ® , Roemmers Laboratories, Аргентина) первоначально вводили в суточной дозе 25 мг в течение 2 недель; после этого дозу увеличивали на 25 мг еженедельно, пока она не достигла 200 мг/сут. Этот препарат использовался только у стационарных больных, первоначально под строгим кардиологическим контролем для выявления возможных нежелательных явлений со стороны сердца.

Комбинированное лечение продолжалось в течение ≥12 месяцев после конверсии посева, в зависимости от клинической и рентгенологической эволюции.Критериям выздоровления соответствовали 11 пациентов с последующим наблюдением ≥2 лет после завершения лечения; у этих больных время до отрицательной культуральной конверсии мокроты колебалось от 7 до 270 дней. Четверо пациентов считаются выздоровевшими, хотя все еще находятся под наблюдением, 1 пропустил курс лечения и 1 выпал из-под наблюдения.

Побочные эффекты препарата наблюдались у девяти пациентов, наиболее частыми из которых были гематологические нарушения и нейротоксичность. Другими побочными эффектами были аллергический дерматит, транзиторное умеренное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и нарушение пищеварения.Оптическая нейропатия развилась у двух пациентов через 90 и 100 дней после начала лечения линезолидом (600 мг два раза в день) и полностью исчезла через 20 и 30 дней после его прекращения. У этих пациентов, а также у пациентов с периферической нейротоксичностью или гематологическими нарушениями лечение линезолидом было временно приостановлено до исчезновения неврологических симптомов или нормализации показателей крови. После этого линезолид был возобновлен в половинной дозе (600 мг/день) с добавлением комплекса витаминов группы В и фолиевой кислоты.Тиоридазин был отменен у одного пациента с панцитопенией и у другого с аллергическим дерматитом.

Обсуждение

Изоляты

ШЛУ-ТБ обычно устойчивы ко всем препаратам первого ряда, а не только к рифампицину и изониазиду. Кроме того, доступные варианты лечения случаев ШЛУ-ТБ значительно ограничены, когда нельзя использовать ни инъекционные препараты, ни фторхинолоны, поскольку эти бактерицидные препараты являются краеугольным камнем лечения МЛУ-ТБ. Поэтому для решения проблемы лечения, связанной с ШЛУ-ТБ, необходимо использовать доступные альтернативные препараты.Это имело место в нашей серии, в которой комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, способствовала излечению 61% пациентов и благоприятному выздоровлению у 22%, которые все еще находятся под наблюдением. Отсутствие коинфекции ВИЧ, безусловно, является фактором, способствующим высокому показателю успеха в нашей серии.

Опыт применения линезолида для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ невелик, а результаты до сих пор противоречивы. 3,4 Несмотря на часто сообщаемые побочные эффекты, наша команда ранее назначала линезолид пациентам с МЛУ-ТБ с хорошей клинической/бактериологической эволюцией. 5 В данной серии пациентов с ШЛУ-ТБ ремиссия гематологических нарушений или нейротоксичности, связанных с линезолидом, была достигнута после временного прекращения приема препарата и последующего снижения дозы наполовину, альтернатива, о которой уже сообщалось другими авторами. 4 Многообещающие результаты получены со структурными аналогами линезолида, которые имеют гораздо более низкую МИК и могут вызывать меньше побочных эффектов при длительном применении. 6

Фторхинолоны доказали свою высокую эффективность при лечении туберкулеза.Хотя сообщалось о перекрестной резистентности среди членов этого семейства, чувствительность к моксифлоксацину часто сохраняется, когда уже имеется устойчивость к репрезентативному фторхинолону. Действительно, экспериментальные и клинические данные подтверждают возможность использования этого фторхинолона нового поколения для лечения ШЛУ-ТБ. 7,8 Есть основания полагать, что использование моксифлоксацина в комбинированной терапии способствовало благоприятному развитию у 12 из 14 пациентов, получавших этот препарат в нашей серии.

В нашей серии также есть указание на то, что тиоридазин мог способствовать более ранней бактериологической конверсии мокроты (таблица 1). Тиоридазин принадлежит к семейству фенотиазиновых соединений, которые первоначально были разработаны как антипсихотические препараты, а позже было обнаружено, что они обладают замечательной противомикробной активностью. В частности, было обнаружено, что тиоридазин активен в отношении M.tuberculosis , включая штаммы MDR и XDR, in vitro , а также в отношении экспериментально инфицированных мышей. 9 Тиоридазин даже был описан как «лекарство спасения» для монотерапии пациентов с ШЛУ-ТБ. 10 С появлением МЛУ-ТБ этот фенотиазин может вновь стать важным противомикробным средством. 10 Хотя сообщалось о побочных эффектах со стороны сердца, у наших пациентов, находившихся под строгим кардиологическим наблюдением во время приема тиоридазина, не наблюдалось удлинения интервала QT или каких-либо других осложнений со стороны сердца. Скорее, другие побочные эффекты могли способствовать улучшению качества жизни пациентов, так как вскоре после включения тиоридазина в схемы лечения у большинства из них отмечалось снижение ночного потоотделения, повышение аппетита, прибавка в весе и улучшение самочувствия. снижение уровня тревожности.Тем не менее, как и в Великобритании и других странах, тиоридазин ограничивается терапией психозов; необходимы хорошо контролируемые клинические испытания для правильной оценки его эффективности в качестве противотуберкулезного средства.

В заключение, в нашем исследовании, которое не было клиническим испытанием, а проводилось из соображений сострадания, комбинированная терапия, включающая линезолид, моксифлоксацин и тиоридазин, привела к удовлетворительной эволюции и излечению без рецидивов в большинстве случаев. Побочные эффекты, когда они возникали, могли быть устранены путем корректировки схем приема лекарств.Поэтому эти соединения рекомендуются для лечения пациентов с ШЛУ-ТБ, не отвечающих на лечение, в специализированных центрах, обладающих опытом лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ.

Финансирование

Это исследование было проведено в рамках нашей рутинной работы.

Заявления о прозрачности

VR имеет грант PICT2323/PAE37245 от FONCyT, Аргентина, и грант Fast-XDR-Detect (HEALTH-F3_2007-201690) от ЕС. Все остальные авторы: никто не объявляется.

Благодарности

Частичные результаты этой работы опубликованы на испанском языке в: Abbate et al. Rev Arg Med Respir 2007; 7 : 19–25.

Мы благодарим Люсию Барреру и ее сотрудников из Наднациональной справочной лаборатории по туберкулезу INEI ANLIS Malbran за микробиологическую поддержку и контроль качества тестирования лекарственной чувствительности.

Каталожные номера

1,  ,  , и др.

Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью: угроза глобальной борьбе с туберкулезом

375

 (стр. 

1830

43

)2,  ,  .

«Источник» вспышек лекарственно-устойчивого ТБ

,

Наука

,

2006

, том.

314

 (стр. 

419

20

)3,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

50

 (стр. 

49

55

)4,  ,  , и др.

Комментарий к: Ежедневная доза 300 мг линезолида для лечения трудноизлечимого туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью

64

 (стр. 

879

83

) 5,  ,  , и др.

Линезолид в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

,

Eur Respir J

,

2004

, vol.

24

 

Дополнение 48

стр.

485s

 6,  ,  , и др.

Многообещающая противотуберкулезная активность оксазолидинона PNU-100480 по сравнению с линезолидом в мышиной модели

53

 (стр. 

1314

9

)7,  ,  , и др.

Следует ли использовать моксифлоксацин для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью? Ответ мышиной модели

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2010

, vol.

54

 (стр. 

4765

71

)8,  ,  , и др.

Результаты лечения больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ

,

Clin Infect Dis

,

2010

, vol.

51

 (стр. 

6

14

)9,  ,  , и др.

Тиоридазин излечивает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), и сейчас необходимы глобальные испытания!

,

Int J Antimicrob Agents

,

2010

, vol.

35

 (стр. 

524

6

)10,  ,  .

Безопасность и эффективность тиоридазина в качестве терапии спасения у индийских пациентов с ШЛУ-ТБ

6

 (стр. 

88

91

)

© Автор 2011.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества противомикробной химиотерапии. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected]

Схемы лечения латентной туберкулезной инфекции | Лечение | Туберкулез

В США рекомендуется несколько схем лечения латентной туберкулезной инфекции . Лекарства, используемые для лечения латентной туберкулезной инфекции, включают следующее:

  • Изониазид (INH)
  • Рифапентин (RPT)
  • Рифампин (РИФ)

Эти лекарства используются по отдельности или в комбинации, как показано в таблице ниже.

CDC и Национальная ассоциация контролеров туберкулеза (NTCA) предпочтительно рекомендуют краткосрочные схемы лечения латентной туберкулезной инфекции на основе рифамицина в течение 3 или 4 месяцев по сравнению с 6- или 9-месячной монотерапией изониазидом. Схемы краткосрочного курса включают:

Краткосрочные схемы лечения, такие как 3HP и 4R, эффективны, безопасны и имеют более высокие показатели завершенности, чем монотерапия изониазидом продолжительностью от 6 до 9 месяцев (6H/9H). Более короткие схемы лечения на основе рифамицина обычно имеют меньший риск гепатотоксичности, чем 6H и 9H.

Если краткосрочные схемы лечения нецелесообразны или недоступны, 6Н и 9Н являются альтернативными эффективными схемами лечения латентной туберкулезной инфекции. Несмотря на эффективность, 6H и 9H имеют более высокий риск токсичности и более низкие показатели завершения лечения, чем большинство краткосрочных схем лечения.

Любое лечение должно быть изменено, если пациент находится в контакте с больным лекарственно-устойчивым туберкулезом. Клиницистам следует выбирать соответствующую схему лечения на основании результатов определения лекарственной чувствительности предполагаемого исходного случая (если известно), сопутствующих заболеваний (например,g., ВИЧвнешняя иконка) и потенциальное лекарственное взаимодействие. Консультация со специалистом по туберкулезу рекомендуется, если у известного источника туберкулезной инфекции есть лекарственно-устойчивый туберкулез.

Прочтите Руководство по лечению латентной туберкулезной инфекции: рекомендации Национальной ассоциации по борьбе с туберкулезом и CDC, 2020 г., чтобы узнать больше о схемах лечения латентной туберкулезной инфекции.

Ознакомьтесь с обновленными рекомендациями по применению схемы изониазид-рифапентин один раз в неделю для лечения латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis, чтобы получить дополнительную информацию о схеме лечения 3HP.

Схемы лечения латентной туберкулезной инфекции
Препараты Продолжительность Доза Частота Всего доз
Изониазид (INH)* и рифапентин (RPT) 3 месяца Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше:
INH: 15 мг/кг, округлено до ближайших 50 или 100 мг; 900 мг максимум
RPT:
10–14.0 кг 300 мг
14,1–25,0 кг 450 мг
25,1–32,0 кг 600 мг
32,1–49,9 кг 750 мг
≥50,0 кг 900 мг макс. ; 900 мг максимум
RPT : см. выше
Один раз в неделю 12
Рифампин (РИФ) § 4 месяца Взрослые: 10 мг/кг

Дети : 15–20 мг/кг
Максимальная доза : 600 мг

Ежедневно 120
Изониазид (INH)* и рифампин) § 3 месяца Взрослые:

INH*: 5 мг/кг; 300 мг максимум

РИФ §: 10 мг/кг; 600 мг максимум

Дети:

INH*: 10–20 мг/кг; 300 мг максимум

РИФ §: 15-20 мг/кг; 600 мг максимум

Ежедневно 90
Изониазид (INH) 6 месяцев Взрослые : 5 мг/кг
Дети : 10–20 мг/кг
Максимальная доза : 300 мг
Ежедневно 180
Взрослые: 15 мг/кг

Дети: 20–40 мг/кг

Максимальная доза : 900 мг

Два раза в неделю 52
9 месяцев Взрослые: 5 мг/кг

Дети: 10–20 мг/кг

Максимальная доза : 300 мг

Ежедневно 270
Взрослые : 15 мг/кг

Дети : 20–40 мг/кг

Максимальная доза : 900 мг

Два раза в неделю 76

*Изониазид (INH) выпускается в виде таблеток по 100 и 300 мг.
Рифапентин (RPT) выпускается в виде таблеток по 150 мг в блистерной упаковке, которую следует хранить запечатанной до использования.
Интермиттирующие режимы должны предоставляться посредством терапии под непосредственным наблюдением (DOT), т. е. медицинский работник наблюдает за приемом лекарств.
§ Рифампицин (рифампицин; RIF) выпускается в виде капсул по 150 и 300 мг.
Американская академия педиатрии признает, что некоторые эксперты используют РИФ в дозе 20–30 мг/кг для ежедневного применения при назначении для младенцев и детей ясельного возраста (Американская академия педиатрии.Туберкулез. В: Кимберлин Д.В., Брэди М.Т., Джексон М.А., Лонг С.С., ред. Красная книга: 2018 Отчет Комитета по инфекционным заболеваниям . 31 ст изд. Итаска, Иллинойс: Американская академия педиатрии; 2018: 829–853).
Американская академия педиатрии рекомендует дозу изониазида 10–15 мг/кг для ежедневного режима и 20–30 мг/кг для режима два раза в неделю.

Обновление рекомендаций по применению схемы изониазид-рифапентин один раз в неделю для лечения латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis

Систематический обзор

Рабочая группа CDC, в которую вошли эпидемиологи, ученые в области здравоохранения, врачи из программы CDC по ликвидации туберкулеза и специалист библиотеки CDC, была созвана для проведения систематического обзора литературы с использованием методов, адаптированных из Руководства по профилактическим услугам на уровне сообществ ( 2 , 3 ).Специалист библиотеки использовал стратегию систематического поиска для выявления и извлечения интервенционных исследований по использованию 3HP для лечения ЛТБИ, которые были опубликованы с января 2006 г. по июнь 2017 г. и проиндексированы в MEDLINE, Embase, CINAHL, Cochrane Library, Scopus и Clinicaltrials.gov. базы данных. Чтобы выявить пропущенные исследования, были просмотрены списки литературы из включенных статей, и были проведены консультации с экспертами CDC по туберкулезу. В этот обзор были включены статьи на английском языке, которые соответствовали следующим критериям: 1) дизайн исследования был рандомизированным контролируемым испытанием, квазиэкспериментальным, обсервационным когортным или другим дизайном с одновременной группой сравнения; 2) целевая группа включала, помимо прочего, лиц в возрасте ≥12 лет, детей в возрасте от 2 до 11 лет или лиц с ВИЧ-инфекцией; и 3) сообщаемые результаты включали предотвращение заболевания ТБ, завершение лечения, нежелательные явления при приеме 3HP, прекращение лечения в результате нежелательных явлений при приеме 3HP или смерть при приеме 3HP.

Два рецензента из рабочей группы CDC независимо проверили цитаты, полученные в результате поиска, и извлекли полнотекстовые статьи из соответствующей литературы для синтеза. Используя стандартную форму абстрагирования данных, обозреватели абстрагировали данные о характеристиках вмешательства, интересующих результатах, демографических характеристиках, пользе, вреде, соображениях по реализации и пробелах в доказательствах. Каждое исследование также оценивалось на предмет угроз внутренней и внешней валидности в соответствии со стандартами «Руководства по общественным профилактическим услугам» ( 2 , 3 ).Любые разногласия между рецензентами разрешались на основе консенсуса членов рабочей группы CDC.

Рабочая группа CDC рассмотрела 292 цитаты, полученные в результате поиска библиотекаря. Из них 30 полнотекстовых статей были заказаны и проверены для включения. Подходящих исследований, включающих детей в возрасте до 2 лет, выявлено не было. Всего в метаанализ было включено 19 статей, представляющих 15 уникальных исследований. Результаты метаанализа показали, что 3HP так же безопасен и эффективен, как и другие рекомендуемые схемы лечения ЛТБИ, и обеспечивает значительно более высокие показатели завершения лечения.Полные результаты систематического обзора и метаанализа были опубликованы в другом месте ( 4 ). В целом, большинство включенных исследований имели наибольшую пригодность дизайна и хорошее качество выполнения, как это определено в Руководстве по профилактическим услугам на уровне сообществ ( 2 , 3 ). Проблемы, связанные с плохой отчетностью о соответствующих аналитических методах и возможной погрешностью отбора, были наиболее распространенными ограничениями, налагаемыми на совокупность доказательств.

Недавно опубликованные рандомизированные контролируемые исследования, которые были сильно взвешены в мета-анализах и исследованиях взаимодействия лекарственных средств ( 5 9 ), резюмируются следующим образом:

Исследование 3HP у детей. Большое рандомизированное клиническое исследование 3HP, назначаемого DOT, в котором участвовали дети в возрасте 2–17 лет, продемонстрировало, что 3HP так же хорошо переносится и так же эффективен, как 9-месячный ежедневный прием изониазида (9H) для профилактики туберкулеза ( 5 ). В исследовании также сообщалось, что 3HP безопасен и имеет более высокие показатели завершения лечения, чем 9H ( 5 ). Данные о безопасности и фармакокинетике рифапентина у детей в возрасте до 2 лет отсутствуют.

Исследования 3НР у лиц с ВИЧ-инфекцией, в том числе со СПИДом. В 2011 году CDC рекомендовал схему 3HP для лечения ЛТИ у лиц с ВИЧ-инфекцией, включая больных СПИДом, которые в остальном здоровы и не принимают антиретровирусные препараты ( 1 ). С того времени дополнительные данные подтверждают не только эффективность 3HP у лиц с ВИЧ-инфекцией, не получающих антиретровирусную терапию, но и демонстрируют отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий между рифапентином, принимаемым один раз в неделю, и либо эфавирензом, либо ралтегравиром у лиц с ВИЧ-инфекцией. которые лечатся этими антиретровирусными препаратами ( 4 , 6 8 ).

Исследование самостоятельного лечения. Рандомизированное клиническое исследование, демонстрирующее не худшее завершение лечения и безопасность 3HP-SAT по сравнению с 3HP-DOT у лиц в возрасте ≥18 лет в США, предоставляет первичные доказательства применения 3HP с помощью SAT ( 9 ). Режим 3HP-SAT не изучался в рандомизированных контролируемых исследованиях у лиц в возрасте до 18 лет.

Лечение латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis: обновление 2010 г.

Реферат

Многое остается неизвестным в отношении латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis .Существующие иммунодиагностические инструменты для этого состояния имеют различные ограничения, прежде всего в их способности прогнозировать заболевание. Рандомизированные контролируемые исследования установили защитную эффективность терапии изониазидом в течение 6-12 месяцев среди не-ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицированных субъектов. Хотя эффективность может достигать 90%, приемлемость и приверженность длительной терапии меньше, чем хотелось бы. Рифампицин плюс пиразинамид в течение 2 месяцев, хотя и был эффективен, был связан с чрезмерной гепатотоксичностью у людей, не инфицированных ВИЧ.Изониазид плюс рифампицин в течение 3 месяцев имеет доказанную эффективность, но побочные эффекты могут возникать чаще, чем при монотерапии изониазидом или рифампицином. Монотерапия рифампицином в течение 3-4 месяцев хорошо переносится, но данные об эффективности в настоящее время ограничены, и остаются опасения по поводу возможной селекции устойчивых к рифампицину мутантов. В отношении контактов больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью мнения экспертов расходятся в том, следует ли лечить минимум двумя препаратами или только фторхинолоном и как долго. При существующих диагностических и лечебных средствах эффективность профилактической терапии не обязательно приводит к эффективности в полевых условиях.Целенаправленный подход необходим для максимизации экономической эффективности. Каждый географический регион должен установить свой собственный приоритет с учетом имеющихся научных данных и местных условий.

Mycobacterium tuberculosis был совместно эволюционирующим патогеном на протяжении основных фаз эволюции человека. назад в западном мире 2.В то время как в этом районе мира он долгое время снижался до очень низкого уровня, в других частях мира он возник в результате роста населения, миграции и разрушительного воздействия ВИЧ-инфекции за последние 30 лет. лет. Несмотря на важные недавние успехи в диагностике 3 и лечении 4, туберкулез остается одной из ведущих причин смерти во всем мире 5. По оценкам, в 2008 г. было зарегистрировано 9,4 миллиона случаев заболевания туберкулезом, 11,1 миллиона случаев заболевания, 1,3 миллиона случаев смерти среди лиц, не инфицированных ВИЧ. -инфицированных и дополнительно 0.52 миллиона смертей среди ВИЧ-инфицированных 5. Несмотря на внедрение во всем мире рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) стратегии DOTS, оценочный глобальный уровень заболеваемости достиг своего пика в 143 (95% достоверный диапазон 136–151) случаев на 100 000 населения. с 2004 г. 5.

ВОЗ сообщает, что одна треть населения мира инфицирована туберкулезной бациллой 6. Поскольку эту оценку невозможно проверить с помощью доступных в настоящее время методов, она в лучшем случае является неопределенной оценкой числа людей. в мире, которые в то или иное время были латентно инфицированы M.tuberculosis 7. Большинство лиц с инфекцией M.tuberculosis , вероятно, протекают бессимптомно, и у значительной части из них заражающий организм впоследствии мог быть элиминирован 8. Латентная инфекция M.tuberculosis прагматически определяется как предполагаемая инфекция комплексом M.tuberculosis , о чем свидетельствует положительная кожная туберкулиновая реакция и/или положительный результат анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA) без каких-либо признаков клинически или рентгенологически проявляющегося заболевания.Прямое выявление лиц, латентно инфицированных живым М.tuberculosis без активного заболевания, невозможно. Таким образом, термин «латентная инфекция M.tuberculosis » (часто также несколько сбивающим с толку термином «латентная туберкулезная инфекция», сокращенно «LTBI») вводит в заблуждение, поскольку иммунодиагностические тесты устанавливают состояние персистирующих M.tuberculosis -специфических иммунных реакций. а не истинной латентной инфекцией M.tuberculosis 7.В этой статье мы прагматично относим лиц с латентной инфекцией M.tuberculosis к лицам с адаптивным иммунным ответом в виде положительного туберкулинового кожного теста и/или M.tuberculosis -специфического IGRA, которые потенциально инфицированы М. туберкулез .

Большое количество случаев туберкулеза будет по-прежнему возникать из пула лиц с латентной инфекцией M.tuberculosis в результате эндогенной реактивации.Действительно, с прогрессивным сокращением текущей передачи и продолжающимся старением населения мира туберкулез, возникающий в результате эндогенной реактивации латентной инфекции M. tuberculosis , в настоящее время составляет большинство зарегистрированных случаев туберкулеза в районах с низким и средним бременем туберкулеза 9.

Лечение латентной инфекции с помощью M.tuberculosis было начато довольно рано после повторного открытия изониазида в 1951 г. субъектам с коинфекцией ВИЧ или без нее 11, 12 в настоящее время рекомендуются длительные курсы лечения продолжительностью 6–12 месяцев.Приверженность профилактической терапии изониазидом и эффективность в полевых условиях часто не оптимальны. Существуют также опасения по поводу побочных эффектов профилактической терапии изониазидом, особенно гепатотоксичности 11, 12. Поэтому были предприняты попытки определить более короткие и, возможно, лучше переносимые препараты и схемы. Внимание, естественно, сосредоточено на двух из существующих препаратов, рифампицине и пиразинамиде, которые показали очень хорошую стерилизующую активность как в исследованиях на животных 13, 14, так и в испытаниях на людях 15, 16.Новые препараты, демонстрирующие хорошие стерилизующие свойства в исследованиях на животных 17–22, также могут быть эффективны для профилактики туберкулеза у людей.

В данной статье будут рассмотрены существующие подходы к лечению латентной инфекции М.tuberculosis . Там, где это уместно, уровни доказательности для рекомендуемых схем лечения приведены в соответствии с системой оценок Шотландской межвузовской сети рекомендаций (приведена в качестве приложения к этой статье) 23.

СКРЫТОЕ ИНФЕКЦИОННОЕ СОСТОЯНИЕ

М.tuberculosis способен сохраняться в организме человека в течение длительного времени, не вызывая клинических проявлений заболевания. Хроническая персистенция в организме человека включает изменения бациллярных метаболических процессов с очевидной остановкой или замедлением мультипликативной активности 24-27. Вопрос о том, является ли «сон» правильным термином для этого состояния измененного метаболизма, является предметом споров. Факторы и механизмы такого измененного состояния метаболизма только начинают выясняться, и адаптивный бациллярный ответ на гипоксию внутри гранулемы может быть одним из факторов 28.Способность M.tuberculosis переходить в персистентную фазу имеет большое значение для его профилактического лечения, поскольку ожидается, что современные лекарства не будут действовать, когда их целевые метаболические процессы отключены.

С использованием форм экологического стресса, таких как гипоксия или подавление кислотности, были разработаны модели in vitro как для выяснения основных механизмов латентной инфекции M.tuberculosis , так и для изучения действия лекарств в таких условиях 28– 31.В одной из таких моделей, модели Уэйна, запечатанная, стоящая культура становилась все более гипоксичной при инкубации с сопутствующим сдвигом в физиологии M. tuberculosis 29. статус заболевания до сих пор неясен 28, 32–34.

Модели латентной инфекции M.tuberculosis были разработаны у мышей, морских свинок, рыбок данио, кроликов и нечеловеческих приматов 28.В модели Корнелла мышей, инфицированных M.tuberculosis , лечили изониазидом и пиразинамидом, чтобы вызвать временное «латентное» состояние, во время которого никакие поддающиеся обнаружению бациллы не могут быть обнаружены с помощью культуры органов и инокуляции морской свинки 35. Этот и подобные виды модели широко использовались для изучения действия лекарств на латентную инфекцию M.tuberculosis 13, 14, 17, 19, 28.

ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ

В отличие от различных клинических проявлений 36 и высокой летальности при нелеченном туберкулезе 37, латентная инфекция M.tuberculosis по определению протекает бессимптомно, и латентно инфицированные люди не выделяют бациллы в окружающую среду и, таким образом, не заразны. Вмешательство при таком латентном состоянии инфекции оправдано прежде всего из-за риска развития заболевания. Среди молодых людей с положительными туберкулиновыми кожными пробами, выявленными при отслеживании контактов с туберкулезом, примерно у 5% разовьется активное заболевание в первые 5 лет, а еще у 5% — в оставшуюся часть жизни 38–41. Однако риск модулируется возрастом инфицирования 42 и многими другими факторами хозяина (таблица 1) 39, 43–46.В более позднем исследовании, проведенном в Германии, у шести (15%) из 41 нелеченного близкого контакта с положительным результатом IGRA развился активный туберкулез в течение 2 лет после контакта с инфекционным индексом 47. Большинство случаев туберкулеза в этом исследовании были связаны с этническими меньшинств, и только два из них были подтверждены культурой. Несколько меньшая доля наблюдалась в другом исследовании из Турции, в котором у четырех (7%) из 54 нелеченых детей с положительным результатом IGRA во время контактного обследования развился активный туберкулез после 93 человеко-лет наблюдения 48.IGRA показала себя не лучше, чем туберкулиновая кожная проба среди контактов с туберкулезом в Гамбии, где большинство случаев туберкулеза было выявлено во время первоначального обследования, а последующая заболеваемость среди субъектов с положительным результатом любого теста была намного ниже 49

Таблица 1- Заболеваемость и относительный риск активного туберкулеза (ТБ) для отдельных факторов риска

В таблице 2 приведены характеристики существующих средств диагностики латентной инфекции M.туберкулез 39, 47–51. При низкой бациллярной нагрузке и подавлении метаболических проявлений диагностика латентной инфекции M.tuberculosis всегда зависела от обнаружения ответа хозяина, а не от присутствия/активности самого возбудителя 50. Иммунодиагностические методы могут быть недостаточно эффективными среди тех, у кого не удается сформировать адекватный иммунный ответ 39, 50, 52, 53. Что еще более важно, доступные в настоящее время иммунодиагностические тесты неспособны отличить людей, у которых впоследствии разовьется туберкулез, от тех, у кого туберкулез не разовьется 39, 47–49.Они также не могут отличить недавнюю инфекцию от отдаленной инфекции, которая несет гораздо меньший риск развития активного заболевания 38, 39, 50, 51. Это может представлять собой еще одно серьезное препятствие в районах и/или возрастных группах с высокой фоновой распространенностью латентной инфицирование M.tuberculosis 6. Текущие исследования сосредоточены на антигенах, экспрессируемых во время различных фаз метаболизма M.tuberculosis 54, и/или цитокинах, экспрессируемых человеком-хозяином 55. Есть надежда, что это может помочь улучшить эффективность иммунодиагностические тесты в будущем.

Таблица 2- Сравнение доступных тестов на латентную туберкулезную инфекцию

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

Наблюдения, проведенные как на животных, так и на людях, позволили предположить, что больной туберкулезом может содержать четыре гипотетических популяции организмов (рис. 1) 24. Предлагаются три основных действия доступных в настоящее время противотуберкулезных препаратов 56: 1) бактерицидное действие (способность быстро убивать активно растущие бациллы), часто оцениваемая по уменьшению количества бактерий в посевах мокроты в первые несколько дней лечения 57; 2) стерилизующее действие (способность убивать персистирующих при ингибировании кислотой или при всплесках метаболизма), что отражается способностью предотвращать рецидив или его прокси-маркером, таким как скорость конверсии 2-месячной культуры мокроты 58; и 3) профилактика возникновения бациллярной резистентности к лекарствам.

Фигура 1-

Гипотетические компоненты бактериальной популяции при активном туберкулезе.

Из доступных в настоящее время противотуберкулезных препаратов изониазид обладает самым сильным ранним бактерицидным эффектом против быстрорастущих туберкулезных бацилл, в то время как считается, что рифампицин и пиразинамид обладают наибольшим стерилизующим действием против тех, у кого всплески метаболизма и при кислотном ингибировании соответственно 56, 57.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ИЗОНИАЗИДА

После повторного открытия изониазида последовали исследования лечения туберкулеза только изониазидом и в комбинации с парааминосалициловой кислотой или стрептомицином с обнадеживающими результатами 59.Обнадеживающие данные также появились при его использовании для профилактики экспериментального туберкулеза у морских свинок 60. Однако были опасения по поводу его эффективности в предотвращении заболевания или инфекции, а также возможного возникновения лекарственной устойчивости 10. Была начата серия широкомасштабных клинических испытаний. Службой общественного здравоохранения США (USPHS) в рамках программы для решения этой важной проблемы. Первое из этих исследований было начато в 1955 г., но в нем только изучалось, можно ли снизить частоту осложнений первичного туберкулеза при использовании изониазида 61.Четыре последующих рандомизированных контролируемых исследования были начаты в 1950-х годах и завершены в 1960-х, в них приняли участие в общей сложности 7 333 сельских жителя Аляски 62, 27 857 контактов с домохозяйствами 63, 64 и 24 838 пациентов в психиатрических учреждениях 65. Кластерная рандомизация проводилась по домохозяйствам, деревням. или больничная палата. Изониазид или соответствующее плацебо назначали в течение 1 года в дозе 300 мг в день или 5 мг·кг -1 для детей. Эти исследования, благодаря своим масштабам, помогли установить эффективность изониазида при лечении латентной инфекции с M.туберкулез .

Последующие данные исследования на Аляске 62, 66 также свидетельствуют о том, что защитный эффект профилактической химиотерапии изониазидом сохраняется до 19 лет, даже несмотря на то, что предложение открытого лечения всем участникам могло повлиять на точную оценку защитного эффекта. через 10 лет. Длительное наблюдение за когортой детей в возрасте до 30 лет также поддерживает длительный защитный эффект 67. Таким образом, оказывается, что среди неинфицированных ВИЧ-инфицированных субъектов в районах без чрезмерного риска продолжающейся передачи лечение латентной инфекции с помощью M .tuberculosis дает стойкий эффект.

В таблице 3 обобщены результаты рандомизированных контролируемых испытаний по лечению латентной инфекции M.tuberculosis группой плацебо/отсутствия лечения у лиц, не инфицированных ВИЧ 62–65, 68–74. В метаанализе с участием 73 375 субъектов в 11 плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях лечение изониазидом в течение 6–12 месяцев снижало риск заболевания туберкулезом на 60% (отношение рисков (ОР) 0,40, 95% ДИ 0,31–0,52) в течение 2 лет. или дольше (класс А) 11.Профилактическая терапия снизила смертность от туберкулеза, но не смертность от всех причин.

Таблица 3– Рандомизированные испытания лечения латентной туберкулезной инфекции (ТБ) с группой плацебо/отсутствия лечения среди лиц, не инфицированных ВИЧ

Не было обнаружено существенной разницы в снижении риска между 6 месяцами (ОР 0,44, 95% ДИ 0,27–0,73) и 12 месяцами (ОР 0,38, 95% ДИ 0,28–0,50) изониазида 11. В Международном противотуберкулезном союзе (IUAT) ) исследование, единственное исследование, которое включало прямое сравнение между 6 и 12 месяцами приема изониазида, в общей сложности 28 000 человек с фиброзными поражениями легких, совместимыми с туберкулезом, наблюдались в течение 5 лет после приема изониазида различной продолжительности в дозе 300 мг в день в течение 35 дней. пакеты для самостоятельного лечения 72.На основе намерения лечить 12 недель, 24 недели и 52 недели изониазида снижали риск туберкулеза в течение 5 лет на 21%, 65% и 75% соответственно по сравнению с плацебо. Статистической разницы между эффективностью 24-недельного и 52-недельного режимов в условиях исследования не было, но оба они предотвратили значительно больше случаев туберкулеза, чем 12-недельный режим или плацебо. Гепатит встречался с частотой 0,12%, 0,25%, 0,36% и 0,52% в группах плацебо, 12 недель, 24 недель и 52 недель соответственно.24-недельный режим предотвратил больше случаев туберкулеза (2,6 против 2,1 случаев туберкулеза) на случай гепатита, чем 52-недельный режим.

Когда анализ был ограничен теми участниками, которые приняли не менее 80% доз из каждой календарной упаковки и принимали все календарные упаковки в течение всей назначенной продолжительности («завершившие-соответствующие») в исследовании IUAT, 12, 24 и 52 недели изониазида снижал риск туберкулеза на 31%, 69% и 93% соответственно (все межрежимные р<0.05). Несмотря на возможную систематическую ошибку отбора при анализе вторичных подгрупп, такие результаты и исследование среди новобранцев армии Нидерландов 70 показали, что среди приверженных пациентов может быть достигнута значительно более высокая эффективность, чем общая эффективность, наблюдаемая среди всех пациентов. В одном из исследований домашних контактов USPHS 63 последующий риск туберкулеза был снижен на 68% и 16%, соответственно, среди тех, кто принимал ≥80% рекомендуемого количества таблеток в течение ≥10 месяцев и <10 месяцев. В исследовании на Аляске снижение заболеваемости стало почти горизонтальным через 9–10 месяцев, когда заболеваемость туберкулезом была нанесена на график в зависимости от месяцев лечения 75, 76.Основываясь на этих наблюдениях, Comstock и соавторы 75, 76 пришли к выводу, что оптимальная продолжительность лечения изониазидом составляет 9–10 месяцев, что легло в основу пересмотренных текущих рекомендаций в США 39. Продление лечения более 12 месяцев, по-видимому, не привело к снижению риск туберкулеза в исследовании Аляски и исследовании сотрудничества администрации ветеранов 71.

Использование ежедневного режима дозирования изониазида хорошо подтверждается рандомизированными контролируемыми исследованиями (уровень А) 11. Изониазид дважды в неделю в дозе 15 мг·кг -1 (максимум 900 мг) также используется в США для облегчения прямого наблюдение при лечении латентной инфекции М.tuberculosis (степень D) 39, 77. Такой режим дозирования не тестировался в рандомизированных контролируемых исследованиях среди лиц, не инфицированных ВИЧ (таблица 3). Его вероятная эффективность экстраполируется в основном на основании клинических испытаний активного туберкулеза 78.

У детей рандомизированные исследования доступны только для 12-месячного режима. Экстраполяция результатов исследований взрослых может быть разумной. Однако недавнее исследование выявило низкую пиковую концентрацию изониазида в сыворотке крови детей младшего возраста в Южной Африке (средний возраст 3,5 года).2 года) при ежедневном приеме изониазида в дозе 4-6 мг·кг -1 , особенно среди лиц с промежуточным или быстрым ацетилированием 79, и более высокие суточные дозы 8-12 мг·кг -1 могут потребоваться для достижения концентраций изониазида, сходных с у взрослых. Учитывая отношение высокого уровня сыворотки к минимальной ингибирующей концентрации изониазида 56 и использование изониазида в суточной дозе 5 мг·кг -1 среди детей младшего возраста практически во всех клинических испытаниях 11 , остается открытым вопрос, является ли более высокая дозировка более эффективной. необходимо.

СВЯЗАННАЯ С ИЗОНИАЗИДОМ гепатотоксичность

Многие из более ранних испытаний изониазида были проведены до того, как его потенциальная гепатотоксичность была хорошо известна. препарата при лечении латентной инфекции, вызванной M.tuberculosis в США, вскоре были обнаружены подъемы сывороточных трансаминаз и другие нарушения функции печени 80.После возникновения 19 случаев гепатита, приведших к двум смертельным исходам среди 2 321 контактировавших с изониазидом во время вспышки 81, USPHS провела крупное эпиднадзорное исследование среди 13 838 человек в 21 участвующем департаменте здравоохранения 82. В этом исследовании общая частота изониазид- родственный гепатит составил 10,3 на 1000 участников (1%), причем большинство из них развилось в течение первых 3 месяцев лечения. Риск гепатита резко возрастал с возрастом: 0%, 0,3%, 1,2% и 2,3% среди лиц моложе 20, 20–34, 35–49 и 50–64 лет соответственно.Ежедневное употребление алкоголя также было важным фактором риска. Частота госпитализаций составила до 5,0 на 1000 начатых лечебных мероприятий. Было восемь летальных исходов со смертностью 0,6 на 1000 человек. Примечательно, что из восьми смертей в исследовании, проведенном в 20 городах, семь произошли в районе Балтимора, где, как позже было показано, наблюдался чрезмерный рост цирроза печени по сравнению с двумя годами ранее и позже 83.

В метаанализе с участием 38 257 субъектов, получавших изониазид в шести предыдущих исследованиях, клинический гепатит варьировался от 0.0–2,9% 84. Суммарная частота составила 0,6% без поправки на возраст. Совсем недавно частота симптоматического гепатита оценивалась от одного до трех случаев на 1000 человек, и сообщалось о гораздо более низких показателях госпитализации (0,1–0,2 на 1000 человек) и смертности (0,0–0,3 на 1000 человек) 85, 86. снижение может отражать более тщательный отбор пациентов и активный мониторинг ранних признаков побочных эффектов во время лечения 39.

ДРУГИЕ ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ИЗОНИАЗИДОМ

Побочные эффекты изониазида и других противотуберкулезных препаратов обобщены в таблице 4 87–91.Легкая и преходящая головная боль, тошнота и головокружение были зарегистрированы в клинических испытаниях изониазида среди неинфицированных ВИЧ субъектов 11. Периферическая невропатия, связанная с дозозависимым ингибирующим действием изониазида на функцию метаболитов пиридоксина, встречается редко (<0,2%). у здоровых лиц. Он чаще встречается у хронически зависимых от алкоголя, недоедающих, беременных женщин и ВИЧ-инфицированных 87–89, но его можно как предотвратить, так и лечить с помощью пиридоксина.Обычно не считается, что пиридоксин следует назначать рутинно 92 , но его следует назначать пациентам с риском таких осложнений, в том числе с сопутствующим дефицитом питания или более высокими потребностями, а также лицам, у которых периферическая невропатия может развиться в результате основное состояние, что приводит к путанице в отношении причины. Реакции со стороны центральной нервной системы, такие как судороги, энцефалопатия, неврит зрительного нерва, нарушение памяти и психоз, при нормальных дозах встречаются редко.Антинуклеарные антитела встречаются чаще, чем настоящий волчаночноподобный синдром.

Таблица 4– Побочные реакции на препараты, применяемые для лечения латентной туберкулезной инфекции

ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫЕ ЛИЦА

В исследовании Selwyn et al. 93 в США риск заболевания туберкулезом среди лиц с положительной кожной туберкулиновой пробой и ВИЧ-инфицированных составил не менее 7,9 случая на 100 человеко-лет. Риск развития туберкулеза увеличивается со степенью иммуносупрессии 94 и остается повышенным (хотя и на сниженном уровне) даже после начала антиретровирусной терапии 95.Туберкулиновая кожная проба остается полезным первичным скрининговым тестом для диагностики латентной инфекции M.tuberculosis среди ВИЧ-инфицированных, несмотря на возможные ограничения чувствительности 96, с 24-кратной разницей в риске между положительными и отрицательными субъектами в цитируемое выше исследование 93. Данные о прогностических значениях IGRA среди ВИЧ-инфицированных все еще скудны 97.

В таблице 5 обобщены результаты рандомизированных контролируемых испытаний по лечению латентной инфекции с помощью М.tuberculosis с группой плацебо/без лечения среди ВИЧ-инфицированных лиц 98–105. В рандомизированном контролируемом исследовании среди ВИЧ-инфицированных на Гаити 98 12-месячный курс изониазида снизил уровень заболеваемости туберкулезом с 7,5 до 2,2 на 100 человеко-лет (ОР 0,29, 95% ДИ 0,09–0,91) среди ВИЧ-инфицированных. зараженные субъекты. При анализе подгрупп наблюдалось значительное снижение (ОР 0,22, 95% ДИ 0,05–1,00) среди субъектов с положительным результатом кожной туберкулиновой пробы (отсечка ≥5 мм), но не среди субъектов с отрицательной кожной туберкулиновой пробой (ОР 0,00).70, 95% ДИ 0,15–3,28). В этом конкретном исследовании лечение изониазидом также задержало прогрессирование заболеваемости, связанной с ВИЧ, включая СПИД и смерть. В исследовании, проведенном в Уганде99, 6-месячный курс изониазида значительно снижал риск туберкулеза среди лиц с положительным результатом туберкулиновой кожной пробы (ОР 0,33, 95% ДИ 0,14–0,77), но не у пациентов с анергией (ОР 0,83, 95% ДИ 0,34–2,04). Выживаемость не различалась между исследуемыми группами, но у анергических субъектов летальность была выше, чем у пациентов с положительным кожным туберкулиновым тестом.В последующем анализе польза у лиц с положительным результатом кожной туберкулиновой пробы была утрачена после первого года106. Значимой защитной эффективности изониазида в течение 6 месяцев среди ВИЧ-инфицированных субъектов не наблюдалось после медианы наблюдения 1,83 года в Кении. , но небольшое количество субъектов с положительным результатом кожной туберкулиновой пробы (67–69 на руку) могло не обеспечить достаточную мощность, чтобы выявить какие-либо различия 101.

Таблица 5– Рандомизированные испытания лечения латентной туберкулезной инфекции (ТБ) с группой плацебо/отсутствия лечения среди ВИЧ-инфицированных лиц

В рандомизированном контролируемом исследовании среди ВИЧ-инфицированных с анергией в США туберкулез был диагностирован только у шести из 257 пациентов в группе плацебо и у трех из 260 пациентов в группе изониазида после среднего периода наблюдения 33 месяца100.Поскольку заболеваемость туберкулезом была низкой, это не поддерживает использование лечения изониазидом у ВИЧ-инфицированных с анергией при отсутствии недавнего контакта со случаем бактериологически подтвержденного туберкулеза дыхательных путей. Также не было существенных различий между двумя группами в отношении смерти, летального исхода или прогрессирования ВИЧ-инфекции или нежелательных явлений.

Только одно рандомизированное контролируемое исследование в Замбии сравнило 6-месячный курс изониазида два раза в неделю с плацебо среди ВИЧ-инфицированных лиц 102.Однако только комбинированный анализ лечения либо 6-месячным курсом изониазида, либо 3-месячным курсом рифампицина плюс пиразинамид по сравнению с плацебо достиг статистической значимости (ОР 0,60, 95% ДИ 0,40–0,89). Эффект профилактической терапии также снизился после первого года исследования. К 18 месяцам заболеваемость туберкулезом в группах, получавших лечение, была аналогична таковой в группе плацебо, хотя кумулятивный риск туберкулеза оставался значительно ниже в течение первых 2,5 лет107.

Среди 4316 ВИЧ-инфицированных в семи исследованиях 98–104, 106, 107, включенных в недавний метаанализ 12, лечение изониазидом в течение 6 или 12 месяцев было связано со значительно более низкой заболеваемостью туберкулезом (ОР 0.67, 95% ДИ 0,51–0,87). Это преимущество было более выраженным у лиц с положительной кожной туберкулиновой пробой (ОР 0,36, 95% ДИ 0,22–0,61) (уровень А), но не достигло статистической значимости среди лиц с отрицательной туберкулиновой кожной пробой (ОР 0,86, 95% ДИ). ДИ 0,59–1,26) (недостаточно доказательств). В целом нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, наблюдались у 2,8% пациентов, получавших изониазид, по сравнению с 1,8% в группе плацебо (ОР 1,66, 95% ДИ 1,09–2,51). Снижение смертности только что достигло статистической значимости среди лиц с положительной туберкулиновой кожной пробой (ОР 0,000).74, 95% ДИ 0,55–1,00). Несмотря на задержку прогрессирования ВИЧ, которая наблюдалась при лечении изониазидом в исследовании на Гаити 98, подтверждение такого эффекта требует дальнейших исследований. Невозможно определить, влияют ли на эффекты лечения стадии прогрессирования ВИЧ/СПИДа. Оптимальная продолжительность приема изониазида для профилактики туберкулеза у ВИЧ-позитивных лиц также неясна. И 6-месячный режим 99, и 12-месячный режим 98 эффективны (уровень А), но ни в одном из испытаний не проводилось прямого сравнения изониазидных схем различной продолжительности.Учитывая неопределенность, Американское торакальное общество (ATS) не одобряет использование 6-месячного режима изониазида для пациентов с ВИЧ-инфекцией 39.

Из двух доступных исследований с данными долгосрочного наблюдения 106, 107 видно, что защита от лечения изониазидом у ВИЧ-инфицированных лиц непродолжительна (1–2,5 года). Поскольку оба этих исследования проводились в районах с высокой заболеваемостью туберкулезом, реинфекция после завершения профилактической терапии изониазидом могла быть важным фактором, принимая во внимание повышенный риск быстрого прогрессирования заболевания среди ВИЧ-инфицированных.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ КРАТКОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ

Длительная продолжительность лечения латентной инфекции с помощью M.tuberculosis вызвала серию клинических испытаний в поисках режима «коротких курсов». Естественно, внимание было обращено на те препараты, которые предположительно обладают стерилизующей способностью против персистентных бактерий 13, 14, 56, особенно на рифампицин и пиразинамид, ключевые агенты, которые успешно сократили продолжительность лечения туберкулеза в испытаниях на людях 15, 16.

В эксперименте на животных у мышей, вакцинированных вакциной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), образовалась нереплицирующаяся бациллярная популяция ограниченного размера для имитации латентной инфекции M.tuberculosis 13. После лечения изониазидом в течение 6 месяцев, 3 месяца рифампицин, 2 месяца рифампицин плюс пиразинамид и 2 месяца рифампицин плюс пиразинамид плюс изониазид доля мышей с положительными культурами селезенки для M.tuberculosis составляла 100%, 20%, 0% и 80% соответственно.Двухмесячный режим рифампицина плюс пиразинамид, по-видимому, продемонстрировал наилучший потенциал сокращения лечения, а добавление изониазида показало антагонистический эффект. Эти результаты были очень обнадеживающими, даже несмотря на то, что при экстраполяции экспериментальных наблюдений с мышиной модели на человека могут быть подводные камни 28, 108.

В 1990-е годы уже были полностью разработаны эффективные схемы лечения как латентной инфекции M.tuberculosis 62–74, так и туберкулеза 15, 16.В такой ситуации возникнут этические и логистические трудности при назначении огромного числа субъектов экспериментальным профилактическим режимам, подобно тому, как это происходило в 1950-х годах 62–65. Поэтому большинство предварительных испытаний альтернативных схем проводилось среди групп с очень высоким риском заболевания туберкулезом, таких как больные силикозом 73 или ВИЧ-инфицированные субъекты, чтобы уменьшить размер выборки и время наблюдения. Только некоторые из них включали группу плацебо/отсутствие лечения (таблицы 3 и 5), поскольку было бы приемлемо сравнить новую схему со стандартной схемой изониазида в течение 6 или 12 месяцев 109, 110.В таблице 6 приведены результаты сравнения эффективности изониазида и альтернативных схем, а в таблицах 7 и 8 приведены данные о нежелательных явлениях, приведших к прекращению лечения в рандомизированных контролируемых исследованиях латентной инфекции M.tuberculosis , проведенных в 1990-х годах или позднее.

Таблица 6– Рандомизированные контролируемые испытания лечения инфекции латентного туберкулеза (ТБ), сравнивающие эффективность изониазида и других схем Таблица 7– Серьезные побочные эффекты в рандомизированных испытаниях лечения латентной туберкулезной (ТБ) инфекции (зарегистрированные после 1990 г.) в группе плацебо/нелечения Таблица 8– Сравнение серьезных побочных эффектов изониазида и альтернативных схем в рандомизированных исследованиях, опубликованных после 1990 г.

РИФАМПИЦИН ПЛЮС ПИРАЗИНАМИД

В 2000 году многонациональное исследование показало, что 2 месяца рифампицина и пиразинамида были столь же эффективны, как 12 месяцев изониазида в снижении заболеваемости туберкулезом у ВИЧ-инфицированных лиц с латентной инфекцией M.tuberculosis (таблица 6) 113. Отмена препарата была значительно выше в группе рифампицина плюс пиразинамида, чем в группе изониазида (таблица 8). Однако у меньшего числа пациентов в группе, получавшей рифампицин плюс пиразинамид, были обнаружены отклонения в результатах функциональных тестов печени 4-й степени тяжести или приводящие к прекращению приема исследуемого препарата (11/791 против 28/792; p = 0,02). Завершение лечения также было выше в группе рифампицин плюс пиразинамид, чем в группе изониазида (80% против 69%; p<0.001).

В метаанализе различных схем лечения латентной инфекции M.tuberculosis среди ВИЧ-инфицированных субъектов 12 комбинированный анализ 428 пациентов, получавших рифампицин плюс пиразинамид в течение 2–3 месяцев, и 428 пациентов, получавших плацебо в двух исследованиях 102, 104 комбинированный относительный риск туберкулеза составлял 0,54 (95% ДИ 0,34-0,86) для рифампицина плюс пиразинамид по сравнению с плацебо , хотя вероятность прекращения лечения из-за нежелательных явлений была выше (ОР 7.84, 95% ДИ 2,60–23,67). Эквивалентная эффективность (ОР 1,03, 95% ДИ 0,75–1,40) была обнаружена между изониазидом (6 или 12 месяцев) и рифампицином плюс пиразинамид среди 3409 субъектов в пяти рандомизированных клинических исследованиях в том же мета-анализе (таблица 6) 102, 104, 111, 114. Однако вероятность отмены изониазида из-за нежелательных явлений была меньше (ОР 0,63, 95% ДИ 0,48–0,84). Отчасти из-за этого доля пациентов, завершивших лечение, была выше для более короткой схемы рифампицин плюс пиразинамид только в двух исследованиях 113, 114.Наоборот, гепатотоксичность, по-видимому, не была характерной чертой при использовании комбинации рифампицина и пиразинамида у ВИЧ-инфицированных субъектов 12. Повторный анализ данных исследования, опубликованного Gordin et al. 113 в 2000 г. также подтвердили отсутствие избыточного риска гепатотоксичности при применении комбинации рифампицин плюс пиразинамид у ВИЧ-инфицированных лиц 122.

В другом исследовании среди ВИЧ-инфицированных субъектов 3 месяца изониазида плюс рифампицин и пиразинамид были эквивалентны 6 месяцам монотерапии изониазидом и значительно снижали риск туберкулеза по сравнению с плацебо 99.Однако вероятность прекращения лечения из-за нежелательных явлений была гораздо выше по сравнению с плацебо или изониазидом (таблицы 7 и 8).

В связи с сообщениями об эффективности 2-месячного курса рифампицина и пиразинамида при лечении латентной инфекции M. tuberculosis среди ВИЧ-инфицированных 113, ATS и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выпустили совместный заявление 2000 г. под названием «Целенаправленное туберкулиновое тестирование и лечение латентной туберкулезной инфекции» 39.Особое внимание было уделено проведению туберкулинодиагностики среди групп населения, подверженных риску развития туберкулеза, а также расширению возможностей лечения, включая краткосрочные схемы на основе рифампицина. Поскольку соответствующие препараты широко применялись для лечения туберкулеза, по-видимому, не было особого беспокойства по поводу побочных эффектов. Фактически, чтобы способствовать лучшему принятию, был призыв к упрощенному мониторингу, в котором упор делается на клиническую оценку, а не на лабораторные исследования. Вскоре после таких рекомендаций появились сообщения о тяжелом поражении печени, вызванном лекарствами, включая смертельные исходы, после широкого применения рифампицина в сочетании с пиразинамидом 123, 124.Эти отчеты побудили к пересмотру рекомендаций в августе 2001 г. с целью снижения дозы пиразинамида (до ≤20 мг·кг -1 ) и обеспечения более тщательного мониторинга 124. В национальном исследовании 8087 пациентов, получавших рифампицин плюс пиразинамид в США, частота бессимптомного повышения аспартатаминотрансферазы более чем в пять раз выше верхней границы нормы и клинического гепатита составила 25,6 (95% ДИ 22,3–29,3) и 18,7 (95% ДИ 15,9–21,9) на 1000 инициаций терапии соответственно, при 23 (2.8 на 1000) госпитализаций и 7 (0,9 на 1000) смертельных исходов когортное исследование применения рифампицина плюс пиразинамида в течение 2 месяцев среди заключенных и бездомных 126. Такие явления могли возникать при низкой дозе пиразинамида, несмотря на биохимический мониторинг, и в конце терапии 127.Многим из них потребовалась госпитализация, а некоторым потребовалась трансплантация печени 127, 128. Летальный исход был связан с более старшим возрастом или использованием других лекарств 127.

В трех клинических испытаниях, включающих рандомизированное или системное распределение пациентов, не инфицированных ВИЧ, у 7,7%, 35% и 10% участников двухмесячной терапии рифампицином в сочетании с пиразинамидом развилась значительная гепатотоксичность с аспартатаминотрансферазой или аланинаминотрансферазой, превышающая пятикратное превышение верхний предел нормы 115–117. Все эти пропорции были значительно выше, чем наблюдаемые в соответствующих группах изониазида.По неизвестным причинам частота гепатотоксичности при использовании рифампицина плюс пиразинамида при лечении латентной инфекции M.tuberculosis среди неинфицированных ВИЧ субъектов оказалась выше, чем частота, о которой сообщалось в исторических краткосрочных исследованиях (с сопутствующим применение изониазида, рифампицина и пиразинамида) при лечении активного туберкулеза 15, 16.

В ранних исследованиях с использованием высоких доз пиразинамида (40-70 мг·кг -1 в день) в комбинации с изониазидом первоначально сообщалось о высокой частоте гепатита от 11% до 14% 129.С переходом на более низкие дозы препаратов у 2-5% пациентов развился гепатит, связанный с пиразинамидом, в то время как они получали стандартные краткосрочные схемы лечения туберкулеза 15, 16, 130, 131. В гонконгском исследовании 116 сообщаемая частота гепатотоксичности 35% при 2-месячном лечении рифампицином плюс пиразинамидом (суточная доза значительно ниже 20 мг·кг -1 ) была намного выше, чем у пациентов с силико-туберкулезом, получавших 8-месячный курс лечения стрептомицином, изониазидом , рифампицин и пиразинамид (суточная доза 30 мг·кг -1 ) 132.В ретроспективном когортном исследовании в Нидерландах профилактическое лечение рифампицином в сочетании с пиразинамидом чаще вызывало тяжелую гепатотоксичность, чем профилактическое лечение изониазидом (ОШ 2,61, 95% ДИ 1,26–5,39) и трех- или четырехкомпонентные схемы лечения туберкулеза (ОШ 2,61, 95% ДИ 1,21–5,59) 133. Поскольку не сообщалось о повышении частоты гепатотоксичности при замене изониазида моксифлоксицином в испытаниях по лечению туберкулеза 134, внутренние различия в статусе хозяина между латентной инфекцией M.tuberculosis и туберкулез может частично объяснить разницу в гепатотоксичности, в соответствии с очевидным отсутствием избыточной гепатотоксичности рифампицина плюс пиразинамид среди ВИЧ-инфицированных субъектов 12, 113. В этом отношении лечение латентной инфекции с помощью M. tuberculosis было также прекращение лечения из-за гепатотоксичности у шести из 12 последовательных африканцев, контактировавших с больными с множественной лекарственной устойчивостью туберкулезом, получавшими пиразинамид и этамбутол 135.

Ни одно из рандомизированных контролируемых испытаний среди неинфицированных ВИЧ не имеет достаточной мощности, чтобы дать окончательный ответ об эффективности 115–117.Однако медикаментозное поражение печени гораздо менее приемлемо для профилактической терапии среди лиц с 10-процентным пожизненным риском развития туберкулеза, чем среди лиц с потенциально смертельным заболеванием, если его не лечить. В пересмотренных рекомендациях ATS/CDC теперь говорится, что рифампицин плюс пиразинамид, как правило, не следует предлагать лицам с латентной инфекцией M. tuberculosis 86.

РИФАМПИЦИН МОНОТЕРАПИЯ

Рифампицин в дозе 10 мг·кг -1 ежедневно (максимум 600 мг) в течение 4 месяцев в настоящее время является приемлемой альтернативной схемой лечения латентной инфекции с M.tuberculosis (уровень B) 39. Только одно рандомизированное клиническое исследование оценивало эффективность монотерапии рифампицином 73. В этом исследовании изониазид в течение 6 месяцев, рифампицин в течение 3 месяцев и изониазид плюс рифампицин в течение 3 месяцев сравнивались с плацебо. Туберкулез легких наблюдался в 13% трех групп лечения вместе взятых по сравнению с 27% группы плацебо в течение 5 лет (p<0,01). У 389 пациентов, за которыми наблюдали до 5 лет, 3-месячный курс лечения рифампицином значительно снижал риск туберкулеза по сравнению с плацебо (таблица 3).Между группами изониазида и рифампицина не наблюдалось существенной разницы в эффективности (таблица 6), и приобретенная лекарственная устойчивость не представляла проблемы ни для одной из схем. Терапия одним рифампицином очень хорошо переносилась, серьезные побочные эффекты возникали с той же частотой, что и в группе плацебо (таблица 7). Ни у одного из 172 пациентов с силикозом в группе рифампицина не развился гепатит. Низкая частота серьезных нежелательных явлений и высокий процент завершенного лечения также были продемонстрированы в более поздних когортных исследованиях 136–140.В двух недавних рандомизированных контролируемых исследованиях среди лиц, преимущественно не инфицированных ВИЧ 120, 121, значительно большее число людей завершило лечение рифампицином в течение 4 месяцев, чем 9-месячным курсом изониазида. Нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения, также оказались меньше в группе рифампицина в обоих исследованиях (таблица 8). В более крупном исследовании гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 16 ​​из 422 (3,8%) реципиентов изониазида по сравнению с тремя из 418 (0,7%) реципиентов рифампицина 121.Не было опубликовано ни одного рандомизированного контролируемого исследования по применению рифампицина отдельно у преимущественно ВИЧ-инфицированных лиц, возможно, из-за опасений по поводу возможности и последствий приобретенной резистентности к рифампицину. В мета-анализе, включавшем в общей сложности 3586 участников141, незавершение лечения составило от 8,6% до 28,4% среди пациентов, получавших 4-месячную терапию рифампицином, и от 24,1% до 47,4% среди пациентов, получавших 9-месячную терапию изониазидом (ОР 0,53, 95% ДИ 0,44–0,63). Гепатотоксичность 3 или 4 степени, приводящая к отмене препарата, также была значительно ниже (0–0,0 %).7% по сравнению с от 1,4% до 5,2%; ОР 0,12, 95% ДИ 0,05–0,30). В настоящее время проводится крупномасштабное многоцентровое исследование для оценки эффективности 4-месячной терапии рифампицином 142. Оптимальная продолжительность рифампицина остается неопределенной. Хотя 3 месяца приема рифампицина снижали риск туберкулеза только на 52% среди пациентов с силикозом 73 , заболеваемость туберкулезом в этой группе была на самом деле самой низкой. Высокий остаточный риск вполне может отражать основной статус хозяина, а не эффективность лечения.

ИЗониАЗИД ПЛЮС РИФАМПИЦИН

3-месячный режим изониазида плюс рифампицин также был рекомендован в качестве альтернативы для лечения латентной инфекции с помощью M.tuberculosis Британского торакального общества (класс A) 143. Его эффективность и нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, существенно не отличались от таковых изониазида в течение 6 месяцев (таблицы 6 и 7). Побочные реакции со стороны печени (в основном повышение активности трансаминаз) также возникали с одинаковой частотой (по три случая в обеих группах). Однако дополнительная гепатотоксичность была показана метаанализом пациентов, получавших комбинированный режим из различных исследований 84. Ни одного случая гепатита не было зарегистрировано среди 556 ВИЧ-инфицированных субъектов в 3-месячной группе изониазида плюс рифампицин в исследовании в Уганде 99.В недавнем Кокрановском анализе среди ВИЧ-инфицированных 12 изониазид плюс рифампицин значительно снижали риск заболевания туберкулезом (ОР 0,41, 95% ДИ 0,21–0,81) и смерти (ОР 0,69, 95% ДИ 0,50–0,95) по сравнению с плацебо среди 1179 пациентов в двух испытаниях, но частота нежелательных явлений, приводящих к прекращению лечения, была выше (ОР 16,72, 95% ДИ 3,29–84,89). Эквивалентная эффективность (ОР 0,97, 95% ДИ 0,52–1,83) наблюдалась между изониазидом (в течение 6–12 месяцев) и изониазидом плюс рифампицин (в течение 3 месяцев) среди 1601 субъекта в четырех испытаниях.Нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, несколько реже встречались в группе, получавшей монотерапию изониазидом (ОР 0,79, 95% ДИ 0,50–1,23), но разница не была статистически значимой. Очень похожие выводы об относительной эффективности и безопасности двух режимов были сделаны в другом мета-анализе всех пяти испытаний с участием как ВИЧ-инфицированных, так и не-ВИЧ-инфицированных субъектов 144. прекращения лечения наблюдалось у 232 пациентов, получавших изониазид в течение 9 месяцев, и у 238 пациентов, получавших изониазид в сочетании с рифампицином в течение 4 месяцев, но пациенты, получавшие монотерапию изониазидом, были значительно менее привержены лечению118.Мартинес и др. 112 также сообщали о лучшей приверженности терапии изониазидом в сочетании с рифампицином в течение 3 месяцев по сравнению с 12-месячным курсом изониазида. Тем не менее, в двух других исследованиях процент завершенных был одинаковым между 3-месячным курсом изониазида плюс рифампицин и 6-месячным курсом изониазида 99, 114. Обсервационное исследование среди канадских коренных народов в Саскачеване показало гораздо более высокий процент завершения (80% по сравнению с 19%). в течение 6 месяцев изониазида два раза в неделю плюс рифампицин, чем в течение 12 месяцев ежедневного самостоятельного приема изониазида 145.Способствующим фактором может быть использование прямого наблюдения за лечением в особой популяции.

ИЗониАЗИД ПЛЮС РИФАПЕНТИН

Было показано, что рифапентин, рифамицин длительного действия, обладает хорошей активностью при лечении латентной инфекции M. tuberculosis на мышиной модели при использовании вместе с изониазидом в очень прерывистых режимах 146, 147. Комбинация рифапентина 900 мг и изониазид в дозе 900 мг один раз в неделю в течение 12 недель показали хорошую переносимость в недавнем испытании на людях: у двух из 206 (1%) получавших лечение контактных лиц была обнаружена гепатотоксичность 3 или 4 степени 148.Нельзя сделать никаких выводов об эффективности, поскольку сравнение проводилось с ежедневным приемом рифампицина плюс пиразинамида, и число случаев туберкулеза было очень низким в обеих группах. Около 9000 субъектов были привлечены к крупномасштабному испытанию, в котором сравнивали 3 месяца еженедельного приема изониазида плюс рифапентин с 9 месяцами приема изониазида 149 , и результаты могут помочь установить этот очень прерывистый режим для использования под непосредственным наблюдением в ближайшие 2 года.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Большинство клинически значимых взаимодействий с участием препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома Р450 (CYP450), носят фармакокинетический характер 150, 151.Рифампицин является мощным индуктором фермента CYP450 и поэтому может снижать концентрацию в сыворотке пероральных контрацептивов, кортикостероидов, антикоагулянтов, противосудорожных, противоинфекционных (включая антиретровирусные), сердечно-сосудистых препаратов, иммунодепрессантов, психотропных препаратов, производных сульфонилмочевины, теофиллина и других препаратов, метаболизируемых тот же путь 152. Поскольку рифампицин занимает видное место в большинстве альтернативных вариантов профилактической терапии туберкулеза, требуется особая осторожность у ВИЧ-инфицированных лиц 153 или у пожилых людей с повышенным риском лекарственного взаимодействия 150.Другие рифамицины, такие как рифапентин, также могут в той или иной степени обладать аналогичной фермент-индуцирующей активностью. Рифабутин, соединение рифамицина с меньшей фермент-индуцирующей активностью, иногда используется при лечении туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов вместе с отдельными ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако может потребоваться изменение дозы 154.

РИСК ПРИОБРЕТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ

Известно, что мутанты, устойчивые к противотуберкулезным препаратам, возникают спонтанно в результате изменений хромосомных генов 155.Считается, что для изониазида такие мутанты возникают в одном из 10 7 — 10 9 клеточных делений, что приводит к образованию одной эффективно устойчивой бациллы M.tuberculosis на 10 6 бациллярной популяции. Для рифампицина соответствующие цифры составляют один на 10 10 клеточных делений и один на 10 8 бациллярных популяций. При бациллярной нагрузке от 10 8 до 10 9 у больного туберкулезом с полостным поражением легких необходима комбинированная терапия для предотвращения селекции резистентных мутантов.Однако, хотя такие расчеты могут быть алгебраически правильными, клиническая практика показывает, что резистентность к изониазиду возникает у 0,5%, 2,0% и 4,0%, если сопутствующим препаратом является рифампицин, стрептомицин или этамбутол соответственно, что значительно выше, чем предполагает правило простого продукта 156.

Склонность к возникновению резистентности может быть меньше при гораздо более низкой бактериальной нагрузке, как в случае латентной инфекции M.tuberculosis . В систематическом обзоре 157 из 13 исследований, опубликованных с 1951 года, в общей сложности был получен 31 устойчивый к изониазиду изолят из групп изониазида и 24 из групп плацебо/отсутствие лечения, что дает суммарный относительный риск 1.45 (95% ДИ 0,85–2,47) в возникновении бациллярной резистентности на фоне профилактической терапии изониазидом. Результаты были сходными, когда исследования не-ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-инфицированных рассматривались отдельно. Однако из-за небольшого количества и неполного тестирования изолятов невозможно полностью исключить умеренное увеличение риска.

С теоретической точки зрения селекция устойчивых к рифампицину мутантов может быть менее вероятной, чем селекция устойчивых к изониазиду мутантов из-за более низкой частоты спонтанных мутаций на один-три порядка 155.Однако монорезистентность к рифамицину возникла у четырех из пяти пациентов с рецидивом среди 31 ВИЧ-инфицированного пациента, получавших один раз в неделю изониазид плюс рифапентин в фазе продолжения лечения туберкулеза. Окончание интенсивной фазы лечения не является достаточным условием, по крайней мере, не у ВИЧ-инфицированных пациентов, для предотвращения возникновения резистентности к рифамицину. Имеются также некоторые свидетельства того, что более высокий уровень изониазида в сыворотке, по-видимому, играет роль в предотвращении монорезистентности к рифамицину в том же исследовании 159.В ряде испытаний была подтверждена эффективность 3-месячного лечения изониазидом в сочетании с рифампицином (таблицы 3, 4 и 6), хотя добавление изониазида к рифампицину, вероятно, увеличивает риск нежелательных явлений, особенно лекарственного поражения печени (таблица 8). ). В связи с опасениями по поводу возникновения резистентности к рифампицину может иметь место применение изониазида в сочетании с рифампицином, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако в единственном испытании, в котором непосредственно сравнивали 3 месяца лечения рифампицином с 3 месяцами лечения изониазидом плюс рифампицин 73, в группе рифампицина было зарегистрировано меньше случаев туберкулеза, даже несмотря на то, что разница не достигала статистической значимости.В исследовании на мышах Lecoeur et al. 13, изониазид также противодействует стерилизующей активности рифампицина в сочетании с пиразинамидом. Решение этой дилеммы придется ждать дальнейших исследований.

КОНТАКТЫ БОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

В обсервационном исследовании среди 2795 туберкулин-позитивных беженцев из Юго-Восточной Азии, назначавших профилактическую терапию изониазидом во время их переселения в США 160, 19 случаев туберкулеза были выявлены во время последующего наблюдения.15 из них были положительными по культуре, причем восемь из этих изолятов были чувствительными к изониазиду и семь устойчивыми к изониазиду. Анализ случай-контроль показал, что прием изониазида в течение 3 месяцев или менее был связан с шестикратным увеличением риска (по сравнению с более длительным лечением) последующего туберкулеза, чувствительного к изониазиду, но не было повышенного риска последующего заболевания, устойчивого к изониазиду. . И наоборот, профилактическое лечение (изониазидом) в целом было определено как фактор риска последующего развития изониазид-монорезистентного туберкулеза, возможно, из-за предотвращения заболевания из-за чувствительных к изоназиду штаммов 161.В другом обсервационном исследовании среди 204 туберкулиновых кожных проб, прошедших вспышку устойчивого к изониазиду и стрептомицину туберкулеза среди бездомного населения Бостона 136, шесть из 71 (8,6%) человек, не получавших профилактической химиотерапии, трое из 38 (7,9%) в изониазида, и ни у одного из 86 пациентов, получавших рифампицин или рифампицин плюс изониазид, не развился туберкулез. Эти обсервационные исследования подтверждают очевидное предположение о том, что монотерапия изониазидом неэффективна в снижении риска туберкулеза из-за резистентности к изониазиду M.туберкулез .

В систематическом обзоре лечения латентной инфекции M.tuberculosis у лиц с риском развития туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью только два когортных исследования соответствовали критериям включения 162. Более раннее ретроспективное когортное исследование показало, что изониазид не эффективен (ОР 0,46). , 95% ДИ 0,07–2,32) 163, в то время как более позднее проспективное когортное исследование показало индивидуализированное лечение высокими дозами изониазида (15–20 мг·кг -1 · день -1 ), пиразинамидом, этионамидом и/или этамбутол и/или офлоксацин должны быть эффективными (ОР 0.20, 95% ДИ 0,04–0,94) 164,

При отсутствии достаточных данных существующие рекомендации носят субъективный характер и обязательно основываются в основном на мнениях экспертов, а не на клинических данных. Рифампицин в течение 4 мес является рациональным выбором схемы лечения лиц, контактировавших с инфицированными после контакта с исходным случаем туберкулеза, устойчивого к изониазиду (степень D) 39. Мнения о ведении контактов больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью расходятся. На основании имеющихся в настоящее время данных ВОЗ не рекомендует препараты второго ряда для профилактической терапии среди контактов, предположительно инфицированных бациллами с множественной лекарственной устойчивостью 165.Вместо этого рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в течение как минимум 2 лет. Если диагностирован туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, лечение должно быть начато незамедлительно с соответствующей схемой лечения. В отличие от ВОЗ, CDC рекомендует 6–12 месяцев профилактической терапии по крайней мере двумя противотуберкулезными препаратами (, например, этамбутол и пиразинамид или пиразинамид и фторхинолон, в зависимости от профиля лекарственной чувствительности изолята исходного случая) для лиц, которые могут быть инфицированы бациллами с множественной лекарственной устойчивостью, особенно для тех, кто считается или известно о высоком риске прогрессирования туберкулеза (уровень D) 166.Однако при схемах, содержащих пиразинамид (пиразинамид плюс этамбутол или пиразинамид плюс левофлоксацин/офлоксацин), сообщалось о высокой частоте прекращения лечения из-за нежелательных явлений 135, 167–169. Гепатотоксичность была заметной чертой в некоторых из этих исследований 135, 169. Было обнаружено, что фторхинолоны обычно хорошо переносятся при лечении туберкулеза или туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью 134, 170. Естественно возникает вопрос о роли монотерапии фторхинолонами в таких случаях. ситуации.Однако фторхинолоны в сочетании с инъекционными препаратами второго ряда в настоящее время играют важную роль в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью 170, 171. В недавнем исследовании воздействие фторхинолонов в течение >10 дней, особенно >60 дней до постановки диагноза , был связан с высоким риском туберкулеза, устойчивого к фторхинолонам 172. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении использования монотерапии фторхинолонами, и активное наблюдение остается возможным вариантом среди контактов со случаями туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, особенно у лиц с низким риском. развития клинического заболевания.

РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВ

Клинические испытания новых препаратов для лечения латентной инфекции, вызванной M.tuberculosis , обычно отстают от таковых для лечения активного туберкулеза, в основном из-за организационных трудностей, связанных с исследованиями по лечению латентной инфекции, вызываемой M.tuberculosis 173. Как упоминалось в предыдущем разделе, еженедельный прием рифапентина (вместе с изониазидом) изучается для лечения латентной инфекции с M.туберкулез 149 после двух рандомизированных контролируемых исследований по лечению туберкулеза 174, 175.

Синтез аденозинтрифосфата (АТФ) необходим для метаболизма микобактерий 176, 177. TMC207 — это новый диарилхинолин с уникальной активностью в отношении микобактериальной АТФ-синтазы 178. В мышиной модели туберкулеза бактерицидный эффект TMC207 был умеренным во время исследования. на первой неделе лечения, но увеличилось в последующие 3 недели 179. TMC207 также продемонстрировал хорошую стерилизующую активность у мышей.В сочетании с пиразинамидом TMC207 приводил к бактериальной стерилизации через 2 месяца 180. В другом исследовании туберкулеза на мышах TMC207 плюс рифапентин плюс пиразинамид, вводимый один раз в неделю, был более активен, чем текущая стандартная схема рифампицин плюс изониазид плюс пиразинамид, вводимый пять раз в неделю 181 , В раннем исследовании бактерицидной активности значительная бактерицидная активность TMC207 (400 мг) наблюдалась с 4-го дня и далее по величине, аналогичной активности изониазида и рифампицина 182.В фазе II клинических испытаний добавление TMC207 к стандартной терапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью сократило время до конверсии посева и значительно увеличило долю конверсии посева (48% против 9%) через 2 месяца 183.

Поскольку утверждается, что диарилхинолины также обладают бактерицидной активностью в отношении нереплицирующихся микобактерий 176, 177, TMC207 может быть потенциальным препаратом-кандидатом для лечения лиц с латентной инфекцией M.tuberculosis , включая контакты пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.

ПРОБЛЕМЫ, ВЫШЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Поскольку латентная инфекция M.tuberculosis протекает бессимптомно и неинфекционно, основной целью вмешательства является снижение риска прогрессирования туберкулеза. Однако, в среднем, только у меньшинства латентно инфицированных людей разовьется заболевание в течение жизни 38–42, 47–49. Это обязательно устанавливает потолок максимальной эффективности лечения латентной инфекции М.tuberculosis с точки зрения числа больных, которых необходимо лечить для предотвращения активного случая туберкулеза.На рис. 2 показано количество больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного случая туберкулеза, в зависимости от заболеваемости среди целевой группы при различных предположениях об эффективности лечения. При всех сценариях заболеваемость является главным определяющим фактором этого показателя эффективности. Это оправдывало бы охват только лиц с высоким риском развития туберкулеза, даже за счет уменьшения охвата населения и ограничения общего воздействия.

Фигура 2-

Влияние заболеваемости на число больных, нуждающихся в лечении для предотвращения одного случая туберкулеза в течение 5 лет.RR: отношение риска при лечении по сравнению с без лечения.

Фактические полевые методы сильно различаются по всему миру. В Северной Америке для скрининга и лечения латентной инфекции M.tuberculosis , напр. недавние контакты, институциональные клиенты, медицинские работники, иммигранты из районов с высокой заболеваемостью, лица с неактивными в настоящее время фиброзными поражениями, ВИЧ-инфицированные лица и субъекты с другими иммунодефицитными состояниями, в том числе получающие иммуносупрессивную терапию 39, 184.ВОЗ в основном сосредоточилась на ВИЧ-инфицированных и молодых бытовых контактах больных инфекционным туберкулезом легких 165, 185. В настоящее время в США 39 и Канаде рекомендуется 9-месячный курс изониазида 185, в то время как 6-месячный курс изониазида по-прежнему чаще используется в других странах. части мира 165, 186. Рифампицин в течение 4 месяцев является приемлемой альтернативной схемой в США и Канаде 39, 184, в то время как комбинация изониазида и рифампицина может использоваться чаще в Великобритании 187. Многие факторы могли повлиять на стратегические формулировки в дополнение к простому вопросу эффективности.В связи с широким разнообразием социально-экономических и эпидемиологических условий в глобальном масштабе каждой местности необходимо будет установить свой собственный приоритет с учетом имеющихся научных данных и местных обстоятельств.

БЕЗОПАСНОСТЬ И КОНТРОЛЬ

Неблагоприятные эффекты современных схем лечения также представляют собой серьезное препятствие как для ВИЧ-инфицированных, так и для не-ВИЧ-инфицированных (таблицы 7 и 8). Для профилактической терапии каждый человек, проходящий лечение, будет подвергаться потенциальному риску токсичности лекарств, но только те, у кого в противном случае разовьется заболевание, получат пользу от такого лечения.На Рисунке 3 показано влияние гепатита и заболеваемости на соотношение пользы и риска с точки зрения числа случаев туберкулеза, предотвращенных на один случай гепатита, который легко падает ниже единицы, когда частота лекарственного поражения печени высока и/или заболеваемость туберкулезом низкая. Это объясняет, почему при лечении латентной инфекции M.tuberculosis обычно должен быть гораздо более низкий порог восприятия нежелательных явлений, чем при лечении туберкулеза.

Рисунок 3–

Влияние частоты гепатита и заболеваемости на соотношения пользы и риска .

Наличие значительного риска латентной инфекции при лечении M. tuberculosis также предполагает необходимость тщательного скрининга и тщательного мониторинга, что может увеличить расходы и создать препятствия для доступа к медицинской помощи. Помимо обучения пациентов и клинического мониторинга, базовые и ежемесячные (или раз в две недели) лабораторные исследования ферментов печени рекомендуются хроническим алкоголикам, ВИЧ-инфицированным, женщинам во время беременности и в течение 3 месяцев после родов, а также лицам с хроническими заболеваниями печени или принимающим сопутствующие лекарства, которые могут быть гепатотоксичными 39, 86.Транзиторное повышение уровня трансаминаз является обычным явлением и может отражать процесс адаптации печени 188. Однако следует воздержаться от приема изониазида и/или рифампицина в соответствии с рекомендациями, если уровень трансаминаз в сыворотке превышает верхний предел нормы более чем в три раза у симптоматического пациента или в пять раз выше нормы. верхний предел нормы при отсутствии симптомов 39, 189. При более низкой степени толерантности к риску при лечении латентной инфекции M.tuberculosis повторное введение препарата после значительной гепатотоксичности предпринимается редко 86.

ПРИЕМКА

Даже в Северной Америке наблюдается неоптимальное принятие схем профилактической терапии как среди врачей, так и среди пациентов. Лечение латентной инфекции M. tuberculosis не рекомендовалось лечащими врачами 20–30% пациентов, которые в других отношениях соответствовали требованиям в некоторых исследованиях 190, 191. более высокой заболеваемости лекарственным гепатитом у пожилых людей 82.Даже если лечение будет предложено, значительная часть людей может отказаться от него 190, 192, 193. В ретроспективном опросе государственных и частных клиник в США и Канаде 123 (17,1%) из 720 испытуемых прошли кожную пробу на туберкулин и предложили лечение в тех же клиниках отказалось от лечения. Интересно, что для работников здравоохранения вероятность отказа от лечения была выше, чем для других контактов с туберкулезом 192. В другом исследовании среди работников здравоохранения в городской клинической больнице в США только 69% подходящих лиц согласились на лечение латентной инфекции с помощью M.tuberculosis 193. Эти результаты свидетельствуют о том, что отсутствие знаний о лечении может не быть основным фактором плохого восприятия.

ПРИДЕРЖИВАНИЕ

В систематическом обзоре 78 исследований в США и Канаде по приверженности лечению латентной инфекции, вызванной M.tuberculosis , завершение лечения варьировало в широких пределах (от 19% до 96%), но в основном было субоптимальным в группах высокого риска, независимо от режима 194. Меньшие вариации наблюдались в некоторых крупномасштабных исследованиях в рамках государственных программ с участием клиентов со схожими характеристиками.Например, 64% завершения лечения было зарегистрировано в двух крупномасштабных ретроспективных обзорах медицинских карт (с участием 9018 и 3048 контактов) лиц, которые лечились изониазидом в программах расследования контактов 190, 195 и в 7-летнем проспективном исследовании. гепатотоксичности, связанной с профилактической терапией изониазидом (с участием 11 141 пациента) в противотуберкулезной клинике общественного здравоохранения 85. Аналогичная доля завершенных курсов лечения (61%) была зарегистрирована в ретроспективном обзоре медицинских карт 19 582 пролеченных заключенных в 49 исправительных учреждениях США 196 .

Аналогичным образом было установлено, что завершение лечения составляет 53% в 68 государственных и частных клиниках, включенных в недавнее ретроспективное исследование в США и Канаде. , приют или тюрьма), употребление инъекционных наркотиков, возраст старше 15 лет и работа в медицинском учреждении были в значительной степени связаны с неполным лечением. Однако связи между приверженностью и факторами пациента, клиникой или характеристиками лечения были противоречивыми в других исследованиях 194.Приверженность – это составная поведенческая конечная точка. Неоднородность в социальном контексте, расположение поставщиков и профиль клиентов вполне могли объяснить эти различия. Хотя есть предположения, что более короткая продолжительность лечения может улучшить завершение лечения, более высокая частота нежелательных явлений, приводящих к прекращению лечения, для некоторых кратких схем лечения может свести на нет такие эффекты, особенно для рифампицина плюс пиразинамид и, возможно, изониазид плюс рифампицин 12.

ЭКОНОМИЧНОСТЬ

Был проведен ряд экономических анализов эффективности лечения латентной инфекции с помощью M.туберкулез 197–206. Большинство из них были выполнены с учетом ряда эпидемиологических предположений, использования в здравоохранении и затрат и могут быть неприменимы за пределами конкретных экономических реалий промышленно развитых стран, для которых они были смоделированы. При таких предположениях использование изониазида для лечения латентной инфекции, вызванной M.tuberculosis , неизменно оказывается рентабельным и часто экономичным в более молодых группах населения и/или с повышенным риском прогрессирования заболевания. .Однако не все из них в полной мере учитывали прямые или косвенные затраты на скрининг 197, 198. Большинство из них основывали анализ на четко определенных целевых группах, особенно на недавних туберкулиновых кожных тестах, преобразовавших 197, 199, или на туберкулиновых кожных тестах с положительными результатами. контактов в условиях низкой заболеваемости туберкулезом 197, 198. Хотя эти определенные целевые группы могут быть более доступными и иметь более высокий результат скрининга, высокую заболеваемость, меньше побочных эффектов и более низкую стоимость мониторинга, они могут составлять лишь относительно небольшую долю всех случаев туберкулеза в обществе.Что касается более старых реакторов для туберкулиновых кожных испытаний, выводы заключались либо в небольшом положительном влиянии на здоровье при затратах, которые считаются приемлемыми в развитых странах 197, либо в противоположном направлении 200. Поскольку не всегда легко четко отделить науку от предположений или оценочных суждений в эти упражнения по моделированию 207, выводы, возможно, придется воспринимать с долей скептицизма.

В более позднем анализе затрат и результатов, который включал как скрининг, так и лечение латентной инфекции с помощью M.tuberculosis в Германии 201, стоимость скрининга и лечения, основанная на положительном результате только теста QuantiFERON® TB Gold In-Tube (QFT), составила 215,79 евро на один тесный контакт, что меньше, чем при двухступенчатом тестировании (227,89 евро). или с использованием только кожной туберкулиновой пробы (232,58 евро). Экономическая эффективность процедур, основанных на QFT, была чувствительна к низкому завершению лечения или повышению цены, но взаимосвязь между стратегиями оставалась надежной, когда прогностическая способность QFT была снижена до туберкулиновой кожной пробы в анализе чувствительности.Таким образом, представляется, что потенциально более высокая специфичность QFT может помочь улучшить экономическую эффективность целевого скрининга латентной инфекции с помощью M.tuberculosis в условиях низкой заболеваемости.

В анализе экономической эффективности202, сравнивающем 6-месячный и 12-месячный курс изониазида при лечении пациентов с фиброзными поражениями легких в исследовании IUAT 72, стоимость предотвращенного случая составила 7 112 долларов США для 6-месячного режима по сравнению с 16 024 долларов США. для 12-месячного режима, и каждый дополнительный случай, предотвращенный 12-месячным режимом, будет стоить 80 807 долларов США.Таким образом, 6-месячный режим оказался более рентабельным, по крайней мере, при таком уровне завершенности лечения и его эффективности, как это наблюдалось в этом испытании, а также при преобладающих на тот момент затратах в США. Отсутствие различий между 6-месячной и 12-месячной группой было основано на всех пациентах, а не на пациентах, фактически принимавших лекарства в соответствии с назначением. Можно возразить, что исследование экономической эффективности схемы лечения должно быть основано на эффективности в оптимизированных ситуациях, а не на эффективности до того, как она будет хорошо принята 76, 208.Однако в ситуациях, когда принятие и приверженность такому профилактическому лечению, вероятно, останутся субоптимальными при отсутствии крупных прорывов в существующих диагностических и лечебных инструментах, этот контраргумент может быть столь же обоснованным с прагматической точки зрения. Как и в случае с эффективностью, ни в одном исследовании не сравнивалась экономическая эффективность 6-месячного и 9-месячного курса изониазида.

Альтернативные схемы лечения оценивались в ходе других анализов экономической эффективности. Джасмер и др. 203 использовали марковскую модель для проведения анализа экономической эффективности на основе частоты нежелательных явлений и завершения двух схем лечения в недавнем клиническом исследовании.Хотя 2 месяца рифампицина плюс пиразинамид и 9 месяцев изониазида увеличили ожидаемую продолжительность жизни на 1,2 года по сравнению с отсутствием лечения, краткий курс лечения стоил на 273 доллара США больше на одного пациента при различных частотах завершения лечения. В другом моделирующем исследовании, посвященном конвертерам туберкулиновых кожных проб после недавнего контакта со случаем с инфекционным индексом, 4-месячный курс рифампицина был более экономичным по сравнению с 9-месячной терапией изониазидом, вводимым самостоятельно, и при непосредственном наблюдении за изониазидом плюс рифапентин один раз в неделю в течение 3 месяцев. является экономичным для пациентов с чрезвычайно высоким риском и рентабельным для пациентов с более низким риском 199.

При принятии решения и анализе эффективности затрат на гипотетических ВИЧ-инфицированных пациентах с числом CD4 200 клеток·мм -3 или менее и положительными результатами туберкулиновых кожных проб 206, изониазидом в течение 6 месяцев или 12 месяцев, изониазидом и рифампицином в течение 3 месяца и рифампицин и пиразинамид в течение 2 месяцев были экономичными, но 3-месячный режим изониазида, рифампицина и пиразинамида — нет. Короткий курс профилактической терапии представляется разумной альтернативой 12-месячному режиму изониазида.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Целью этого раздела является обобщение клинически значимых аспектов того, что известно по этому вопросу, чтобы облегчить практикующим врачам принятие клинических решений.

Как определяется латентная инфекция

M.tuberculosis ?

Латентность, определяемая с помощью кожной туберкулиновой пробы и IGRA, представляет собой состояние стойкого специфического для микобактерий Т-клеточного ответа при отсутствии клинических признаков туберкулеза.Такое операционное определение обусловлено иммунодиагностическим характером доступных в настоящее время инструментов. Не совсем ясно, зависят ли стойкие Т-клеточные ответы, специфичные для микобактерий, от присутствия живых микобактерий.

Каков риск развития туберкулеза у лиц с латентной инфекцией

М.tuberculosis ?

Среди лиц с положительными результатами кожных туберкулиновых проб, выявленных при отслеживании контактов с туберкулезом и не получавших профилактическую химиотерапию, приблизительно у 2–5% разовьется активное заболевание в течение первых 2 лет (уровень B).Риск туберкулеза может быть значительно выше у лиц, выявленных по положительному результату теста IGRA, но окончательные данные все еще отсутствуют (уровень D). Риск заболевания среди лиц с положительным результатом теста, вероятно, будет намного ниже при отсутствии недавнего контактного контакта (уровень С). На него также сильно влияют возраст и другие факторы хозяина (уровень С).

Почему мы должны лечить латентную инфекцию

M.tuberculosis ?

Лечение латентной инфекции M.tuberculosis обеспечивает личную защиту для лиц с риском развития туберкулеза (уровень A).Однако его вклад в эпидемиологическое воздействие варьируется в зависимости от местной эпидемиологической ситуации и в значительной степени зависит от успеха сдерживания продолжающейся передачи за счет эффективной диагностики и лечения инфекционных источников туберкулеза (уровень D).

Является ли экономически эффективным лечение латентной инфекции

M.tuberculosis ?

Необходим целенаправленный подход, чтобы максимизировать экономическую эффективность скрининга и лечения латентной инфекции с помощью M.туберкулез . Лечение латентной инфекции с помощью M.tuberculosis неизменно оказывается рентабельным среди целевых групп с высоким риском заболевания туберкулезом в промышленно развитых странах (уровень B).

Кого следует обследовать на наличие латентной инфекции

M.tuberculosis ?

Общепризнанные целевые группы для скрининга включают детей и молодых взрослых, которые недавно были в тесном контакте с больным инфекционным туберкулезом (уровень A), ВИЧ-инфицированных лиц (уровень A) и кандидатов на терапию антагонистами фактора некроза опухоли (уровень A) .Существуют разногласия по поводу других менее четко определенных групп риска в различных социальных и эпидемиологических условиях, например. иммигрантов, медицинских работников и пациентов с хронической почечной недостаточностью. Процесс достижения консенсуса посредством открытой консультации с местным авторитетным органом может дать ценные рекомендации для отдельного врача (уровень D). Достаточная информация о преимуществах и рисках должна быть предоставлена ​​целевым субъектам, чтобы сделать осознанный выбор. Как правило, скрининг показан только лицам, желающим получить лечение на основании результатов скрининга.

Отличаются ли кожная туберкулиновая проба и IGRA по способности диагностировать латентную инфекцию

M.tuberculosis ?

Поскольку на IGRAs не влияет вакцинация БЦЖ (уровень B), они могут иметь преимущество перед туберкулиновым кожным тестом у лиц, вакцинированных БЦЖ (уровень C). Однако ни один из тестов не может отличить недавнюю инфекцию от отдаленной или надежно предсказать последующее развитие туберкулеза. Перед проведением туберкулиновой кожной пробы или IGRA клиницист должен иметь четкое представление о том, какое целевое состояние (инфекцию или заболевание) необходимо обследовать, а также о дотестовых шансах этого состояния в обследуемой целевой группе.Применение отношений правдоподобия позволит оценить посттестовые шансы (дотестовые шансы, умноженные на отношение правдоподобия) в различных клинических и эпидемиологических условиях 209, 210.

Какой режим следует использовать для лечения латентной инфекции

M.tuberculosis ?

Согласно имеющимся в настоящее время данным, рекомендуемая схема лечения латентной инфекции M.tuberculosis остается изониазидом в течение 6, предпочтительно 12 и, возможно, оптимально 9 месяцев как среди ВИЧ-инфицированных, так и среди не-ВИЧ-инфицированных (уровень А) .4 месяца рифампицина (уровень В) и 3 месяца изониазида плюс рифампицин (уровень А) являются приемлемыми альтернативами. Если изониазид противопоказан или существует серьезная проблема с лекарственной толерантностью, следует рассмотреть возможность применения только рифампицина, тогда как у ВИЧ-инфицированных может быть предпочтительнее изониазид в сочетании с рифампицином (уровень D).

Насколько эффективно лечение латентной инфекции

M.tuberculosis ?

Защитная эффективность изониазида в течение 12 месяцев может превышать 90 % (уровень B), даже если полевая эффективность может быть значительно ниже в результате несоблюдения режима лечения (уровень A).Судя по ограниченным долгосрочным данным о 6-месячном лечении изониазидом и другими альтернативными схемами, защита у ВИЧ-инфицированных в районах с высокой заболеваемостью туберкулезом представляется кратковременной (уровень B).

Какова оптимальная продолжительность профилактического лечения изониазидом?

В настоящее время нет единого мнения об оптимальной продолжительности профилактической терапии изониазидом. Приемлемость пациента, приверженность лечению, побочные эффекты и экономическая эффективность являются одними из важных факторов, которые следует учитывать при формулировании местных рекомендаций.Если эти вопросы не вызывают беспокойства, может иметь смысл использовать более длительный срок 9–12 месяцев, особенно среди ВИЧ-инфицированных (уровень D).

Какова оптимальная терапия для профилактики туберкулеза у лиц, контактировавших с больными туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, с положительным результатом кожной туберкулиновой пробы или IGRA?

Оптимальная терапия для лечения латентной инфекции с предположительно полирезистентным штаммом M.tuberculosis в настоящее время неизвестна.Активное наблюдение за контактами больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью остается возможным вариантом, особенно для лиц с низким риском развития клинического заболевания (уровень D).

ПРИЛОЖЕНИЕ

Классификация доказательств для рекомендаций согласно Шотландской межвузовской сети рекомендаций представлена ​​в таблице 9.

Таблица 9– Оценка доказательств для рекомендаций (Шотландская межвузовская сеть рекомендаций)

Сноски

  • Предыдущие статьи в этой серии: No.1: Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar I, и др. . Расследование контактов с больными туберкулезом в странах с низкой распространенностью: европейский консенсус. Евро Респир J 2010; 36: 925–949. № 2: Солович И., Сестер М., Гомес-Рейно Дж. Дж., и др. . Риск туберкулеза, связанный с терапией антагонистами фактора некроза опухоли: консенсусное заявление TBNET.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.