Иммуноглобулин е понижен у взрослого причины: Аллергия. Зачем сдавать анализ на иммуноглобулин-Е?

Содержание

Иммуноглобулин Е повышен что это значит у взрослого: причины, как понизить

Оценка уровня иммуноглобулина класса Е является важной диагностической процедурой при подозрении на некоторые заболевания и аллергические реакции. У здорового человека этот белок содержится в крови в малом количестве или отсутствует вовсе. Иммуноглобулин Е повышен что это значит? Это свидетельствует о том, что со здоровьем имеются определенные проблемы, связанные с аллергией или воспалительными процессами.

Описание

Иммуноглобулины — это особые белки крови, которые относятся к клеткам иммунной системы. Иммуноглобулины класса Е реагируют на проникновение аллергенов в организм человека. Таким образом, эти белки защищают организм от разрушительного воздействия аллергенов.

При угрозе организму эти клетки обнаруживаются в большом скоплении на слизистых носа, миндалинах, в дыхательных путях и на коже. Также иммуноглобулины Е образуются селезенкой во время желтухи.

Соединяясь с угрожающими здоровью клетками, иммуноглобулины начинают вырабатывать гистамин и серотонин, что и выражается отеками, зудом и высыпаниями и крапивницей.

Нормы у детей и взрослых

Нормы иммуноглобулина класса Е в крови незначительны. Показатели могут различаться у пациентов разных возрастов. Половая принадлежность на нормы этого белка не влияет. Сегодня специалисты оценивают уровень иммуноглобулина Е по следующей таблице:

Возраст Нормы
Дети от 0 до 4 месяцев до 2 кЕ/л.
Дети от 4 до 12 месяцев 3-10 кЕ/л.
Дети от 1 до 5 лет 8-20 кЕ/л.
Дети от 6 до 15 лет 10-50 кЕ/л.
Пациенты от 15 до 20 лет 15-60 кЕ/л.
Взрослые пациенты 20-100 кЕ/л.

Повышение иммуноглобулина Е всегда свидетельствует о развитии патологий в организме. Анализ назначается пациентам при подозрении на следующие заболевания:

  • Астма.
  • Поллиноз.
  • Экзема.
  • Глистные инвазии.
  • Атопический дерматит и др.

Помимо этого исследование назначается для оценки эффективности лечения, для выявления реакции на лекарственные препараты и при необходимости выявления наследственной аллергии. Чаще всего врачи сталкиваются с повышенным иммуноглобулином Е у взрослых и детей в весенний период. Именно в это время проявляется аллергия на пыльцу растений.

Повышение показателей у взрослых

Как правило, у взрослого человека анализ на иммуноглобулины не имеет достаточной информативности. Практически у каждого из нас вследствие постоянного контакта с аллергенами, этот белок в крови повышен. Общий иммуноглобулин Е у пациентов взрослого возраста может сильно повышаться только в случае большого списка веществ, вызывающих у него аллергию в сочетании с бронхиальной астмой. Сегодня врачам удается поставить диагноз при помощи этого анализа лишь половине взрослых пациентов с различными аллергическими проявлениями, ведь для постановки верного диагноза мало определить повышение белка, нужно идентифицировать возбудитель, а их во внешней среде великое множество.

Повышение иммуноглобулина у взрослых может быть вызвано следующими патологиями:

  • Заражение паразитами.
  • Иммунодефицит.
  • Гипер-IgE-синдром.
  • Бронхопульмональный аспергиллез.
  • IgE-миелома.

Слишком высокий уровень Е ige у взрослых, скорее всего, означает именно Гипер-IgE-синдром. Эта патология характеризуется повышением уровня белка до 50 000 кЕ/л. Это генетическое заболевание, которое сопровождается следующей симптоматикой:

  • Частые пневмонии.
  • Гнойные воспаления.
  • Хронические риниты и отиты.
  • Остеопороз.
  • Заболевания позвоночника.
  • Частые переломы.
  • Частые грибковые инфекции.
  • Аутоиммунные заболевания.
  • Склонность к кариесу.
  • Грубые массивные черты лица.

Повышение показателей у детей

Стоит отметить, что анализ на иммуноглобулин Е общий для пациентов детского возраста имеет высокую информативность. Повышение показателя редко остается незамеченным, что позволяет врачам выявить заболевание и поставить точный диагноз.

Если у ребенка значение иммуноглобулина Е повышено что же это значит? Чаще всего это отклонение в детском возрасте связано со следующими заболеваниями:

  • Пищевая аллергия.
  • Глистные инвазии.
  • Дерматит.
  • Врожденное заболевание Вискотта-Олдрича.
  • Сенная лихорадка.
  • Наследственное заболевание Ди-Джорджи.
  • Бронхиальная астма.
  • Миелома.
  • Медикаментозная аллергия.

Как и у взрослых, слишком высокие показатели у детей могут свидетельствовать о наличие генетической патологии Гипер-IgE-синдром. В этом случае ребенку будут назначены дополнительные диагностические процедуры. Если диагноз подтвердится, такой малыш должен состоять на учете и быть под постоянным контролем врачей.

Лечение

Прежде чем узнавать, как снизить иммуноглобулин Е, нужно выяснить точные причины его повышения. Терапия всегда направлена на устранение аллергена или заболевания вызвавшего данную реакцию организма. Только врач может поставить вам верный диагноз, изучив вашу историю болезни и проведя осмотр и опрос пациента. Если этих мер недостаточно пациенту назначаются мероприятия дополнительной диагностики.

По результатам этих мер назначается медикаментозное лечение, которое способно понизить иммуноглобулин в крови.

Родители детей младшего и среднего возраста должны тщательно следить за здоровьем своего малыша. Если вы заметили у ребенка аллергическую реакцию, на какой, либо продукт питания, пыльцу, лекарство, нужно постараться оградить кроху от возбудителя. Многие полагают, что организм должен сам бороться с аллергенами и принимать мер по снижению иммуноглобулина не нужно. Однако такое отношение, особенно к детям может привести к смертельно опасным состояниям, таким как анафилактический шок, в результате которого ребенок может погибнуть до приезда в больницу.

Понижение показателей

Пониженный иммуноглобулин Е рассматривается в медицинской практике крайне редко. Всего несколько процентов населения нашей планеты сталкиваются с этим отклонением. Выявить его достаточно сложно, ведь у здорового человека иммуноглобулины класса Е могут вовсе отсутствовать в крови.

Самые частые причины патологического снижения белка у взрослых пациентов таковы:

  • Иммунодефицит врожденного или приобретенного характера.
  • IgE-миелома.
  • Атаксия.

Лечение в этом случае напрямую зависит от первопричины отклонения. Стоит отметить, что при лечении любого отклонения в уровне иммуноглобулинов особое значение имеет укрепление иммунитета. Нужно правильно и полноценно питаться, заниматься спортом, закаливаться и избегать ситуаций усугубляющих заболевание. Особое внимание нужно уделять детскому распорядку дня. Ребенок должен полноценно отдыхать, употреблять в пищу овощи, фрукты и молочные продукты, а также мясо. При врожденных аномалиях необходим постоянный контроль лечащего врача.

Если вам назначен анализ на иммуноглобулин Е, его нужно обязательно сдать. Это исследование не относится к средствам точной диагностики, но позволяет подтвердить или опровергнуть первоначальный диагноз врача. Особенно важно сдать этот анализ, если он назначен ребенку. Адекватные меры обеспечат снижение иммуноглобулина Е и избавят от аллергии. Родителям нужно помнить, что только комплексный подход к лечению может побороть аллергию у ребенка в короткие сроки.

Вконтакте

Facebook

Twitter

Google+

Одноклассники

Иммуноглобулин E понижен у взрослого и ребенка

Иммуноглобулин – это класс белков человеческого организма, выполняющих защитную функцию синтеза антител к антигенам. При попадании чужеродного организма в кровь они незамедлительно синтезируют антитела, призванные в кратчайшие сроки подавить развитие нежелательных процессов. По своей структуре они разделяются на четыре субъединицы, две из которых называют легкими, а две другие тяжелыми. В зависимости от особенностей строения тяжелых субъединиц, иммуноглобулин подразделяется на G, M, A, D и E.

Иммуноглобулин Е (IgE) в организме ответственным за аллергические реакции немедленного типа и антигельминтный иммунитет. Норма данного белка у здорового человека крайне мала, немного изменяется с возрастом (у ребенка варьируется от 0 до 52 МЕ/мл). При попадании в кровь специфических аллергенов и развитии болезнетворной реакции, уровень IgE может возрастать до нескольких тысяч единиц.

Распространенным отклонением от референсных значений является увеличение уровня иммуноглобулина E. Однако, концентрации ниже референсных значений тоже могут свидетельствовать о патологических состояниях. Стоит отметить, что заболеваний, связанных с пониженной концентрацией IgE достаточно мало по сравнению с повышенной. Среди тех, которым подвержены взрослые люди, стоит выделить следующие:

  1. Наследственная гипогаммаглобулинемия.
  2. Данное заболевание может носить как приобретенный, так и наследственный, сцепленный с полом характер. Характерной особенностью данной патологии является не только концентрация IgE ниже референсных значений, но и значительное уменьшение содержания всех остальных подклассов иммуноглобулинов с развитием сопутствующих отклонений. Может развиваться как у ребенка, так и у взрослых.

  3. Атаксия-телеангиэктазия.
  4. Это исключительно наследственное, очень тяжелое заболевание. Оно характеризуется поражением мозжечка и сопутствующими нарушениями двигательных функций. Впоследствии проявляется в виде нарушений речи, слабости мышц, в редких случаях – умственной отсталостью. Впервые отмечается у ребенка. У лиц старше шестнадцати лет, если данное отклонение не было замечено ранее, риска поражения атаксией нет. Среди последствий этого заболевания также отмечаются пневмония, воспаление бронхов и придаточных пазух, нарушения эндокринной системы (малый размер яичек, бесплодие, сахарный диабет), повышенный риск онкологических заболеваний. В качестве лечения рекомендуется проводить вливания иммуноглобулинов, а также инъекции антибиотиков. Полностью вылечить эту болезнь невозможно. Отмечаются вероятности усугубления симптомов.

  5. Первичные или вторичные иммунодефициты.
  6. Это широкое отклонение, характеризующееся общим отклонением иммунологической активности. Первичные иммунодефициты – это врожденные заболевания, проявляющиеся у ребенка или еще до его рождения в преднатальном периоде. Вторичные иммунодефициты – это приобретенные заболевания, проявляющиеся уже в постнатальном возрасте, не являющиеся гетеническим отклонением. Иммунодефициты могут сопровождаться очень большим количеством сопряженных заболеваний и характеризуются широким спектром симптомов.

  7. Онкологические заболевания.
  8. Данной группе патологий подвержены лица всех возрастов. Природа, причины развития, клиническая картина и последствия данных заболеваний сложно предсказать и достаточно трудно лечить.

Лечение низкого содержания IgE сильно зависит от специфики протекания патологии у конкретного пациента. А значит, к каждому конкретному случаю необходимо подходить отдельно. При обнаружении в результатах анализа дефицита IgE важно незамедлительно обратиться к врачу за медицинской помощью.

Важно проводить диагностику, основываясь не только на результате одного анализа на IgE, а базируясь на анамнезе, клинической картине заболевания и комплексе исследований различных показателей крови.

Если осуществлять такой подход, то это обеспечит всестороннюю диагностику и выработку грамотной стратегии лечения. Особенно внимательными стоит быть родителям, ребенок которых страдает сниженным содержанием IgE. Детское здоровье очень хрупкое и сильнее подвержено внешним влияниям по причине несформировавшегося иммунитета. Помните, что здоровье ребенка в ваших руках.

Высокий иммуноглобулин E у ребенка

Иммуноглобулин Е (Ig E) – это разновидность белков крови (антител), которые в нашем организме выполняют роль защитников иммунной системы. Иммуноглобулин класса Е способен вызывать повышение чувствительности тканей организма к воздействию раздражителей, и в итоге обеспечивает развитие аллергической реакции немедленного типа.

Также этот вид иммуноглобулина способствует выработке противопаразитного иммунитета. В последнее время, родители все чаще сталкиваются с аллергией и детей и повышенным показателем иммуноглобулина Е в сыворотке крови. С чем же это связано, что такое иммуноглобулин е норма у детей и о чем говорит высокий его показатель выявленном в крови ребенка?

Возрастные показатели и норма содержания

Норма содержания иммуноглобулина Е напрямую зависит от возраста ребенка. Иммуноглобулин е норма у детей колеблется в зависимости от возраста, поэтому для верной диагностики необходимо выявить количество IgE в крови ребенка и сопоставить его с возрастной нормой.

 

Возраст ребенка

Норма содержания IgE

1-3 месяца

0-2 кЕ/л

3-6 месяцев

Не более 10 кЕ/Л

6-12 мес

Не более 20 кЕ/л

4-5 лет

10-50 кЕ/л

5-15 лет

До 60 кЕ/л

Особенности иммуноглобулина Е

В среднем IgE присутствует в организме 5 – 14 дней. Его количество в крови здорового организма крайне мало, но если у организма случается контакт с аллергеном или гельминтами, то уровень иммуноглобулина Е заметно повышается.

Следует учитывать, что течение года уровень иммуноглобулина Е может колебаться, обычно уровень его повышается в мае, и снижается в декабре месяце. Обусловлено это повышенной концентрацией воздушных аллергенов весной, во время активного цветения. Также уровень иммуноглобулина Е повышен чаще у тех детей, которые проявляют чувствительность именно к пыльцевым аллергенам.

О чем говорит высокий уровень Иммуноглобулина Е у детей

Высокий показатель Иммуноглобулина Е у ребенка может наблюдаться при:

  • Аллергии различного происхождения
  • Пищевой непереносимости
  • бронхопульмональный аспергиллез
  • Заражении гельминтами (глистами)
  • гипер-IgE-синдроме (синдроме Джоба)
  • селективном дефиците иммуноглобулина А
  • синдроме Вискотта-Олдрича
  • тимусной аплазии (синдроме Ди-Джорджи)
  • IgE миеломе

Поводом для беспокойства родителей должен стать и низкий уровень иммуноглобулина Е у ребенка.

Он может говорит о таких заболеваниях, как:

  • опухоль
  • наследственная гипогаммаглобулинемии
  • синдром Луи-Барра

Анализы на уровень иммуноглобулина Е сдают утром на голодный желудок. Сдавать анализ можно на любом этапе течения болезни. Вовремя выявленный повышенный показатель иммуноглобулина для детей крайне важен. Это позволит провести правильную диагностику и подобрать соответствующее лечение. У детей концентрация иммуноглобулина Е имеет большую диагностическую ценность, чем если его уровень повышен у взрослого человека.

У больных бронхиальной астмой детей уровень иммуноглобулина Е повышен примерно в 50% случаев.

В совокупном сочетании гиперчуствительности к большому количеству аллергенов при бронхиальной атопической астме, аллергическом рините и атопическом дерматите наблюдается наиболее высокий уровень IgE. В то же время, при чувствительности к какому-либо одному аллергену его уровень может быть лишь незначительно повышен.

Лечение

После того, как было установлено, что уровень иммуноглобулина Е превышает возрастную норму, необходимо выявить аллерген и сдать анализы на заражение гельминтами. Если выяснилось, что это аллергический синдром, необходимо провести аллергопробы.

Для проведения проб используют различные виды аллергенов:

  • пищевые
  • бытовые (пыль, домашние клещи)
  • респираторные(пыльца)
  • эпидермальные (шерсть и эпителий домашних животных)
  • грибковые (плесень)

В крайней степени необходимо выявить аллерген, который провоцирует воспалительный процесс в организме и устранить его.

Привлеките к лечению ребенка детских врачей-специалистов (аллерголог-иммунолог, педиатр, ЛОР, окулист). В зависимости от симптомов болезни старайтесь качественно изменить жизнь ребенка. Если это кожные проявления болезни, то используйте мази и кремы (смягчающие или наоборот подсушивающие). Если аллергия проявляется респираторным синдромом, необходимо снять очаг воспаления (кашель, насморк, конъюктивит). Комплексный и профессиональный подход к своевременному лечению ребенка крайне важен.

Иммуноглобулин А повышен у взрослого

Что делать, если по результатам анализов иммуноглобулин А повышен? Ведь это вещество осуществляет защитную функцию иммунной системы дыхательных путей и мочеполовой системы. Он присутствует в слезах, поте, слюне, в выделяемой желудком и бронхами жидкости, а также грудном молоке. Его можно обнаружить в крови. Iga резко повышается при проникновении в организм чужеродных микроорганизмов и бактерий. Если он увеличен, то в организме человека развивается острое воспаление.

Норма показателя

У человека иммуноглобулин А отвечает за состояние местного иммунитета, течение инфекционных недугов и хронических заболеваний печени и почек.

Он содержится в организме в виде двух фракций:

  1. Секреторный.
  2. Сывороточный.

Секреторный иммуноглобулин содержится в слюне, поте, материнском молоке и защищает слизистые от всевозможных инфекций. Сывороточный фермент преобладает в циркулирующей крови, поэтому его используют для проведения анализа.

Одной особенностью этого фермента является то, что он не проникает через плацентарный барьер, поэтому у новорожденных иммуноглобулин А понижен, так как кроха еще не контактировал с окружающим миром.

Около 3-4 месяцев его антитела поступают через грудное молоко и защищают желудок малыша от бактерий. По мере взросления ребенка фермент вырабатывается в полном объеме, в год он уже равен 20% от нормы взрослого человека, а к пяти годам показатель увеличивается. Продолжительность жизни фермента всего 5-7 дней, затем он выводится из организма.

Нормативные значения иммуноглобулина А:

  • с трех до двенадцати месяцев – 0,02-0,5 г/л;
  • с года до пяти лет – 0,08-0,9 г/л;
  • от пяти до двенадцати лет – 0,53-2,04 г/л;
  • с 12 до 16 лет – 0,58-2,49 г/л;
  • 16-20 лет – 0,6-3,48 г/л;
  • после 20 лет – 0,9-4,5 г/л.

Небольшие отклонения от нормы не вызывают развития серьезных заболеваний, а указывают на небольшое воспаление. Опасность кроется в значительной разнице в обе стороны.

Иммуноглобулины группы А являются защитниками слизистой оболочки дыхательных путей, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта. При попадании вирусов и инфекций вырабатываются антитела, которые не дают им проникнуть во внутреннюю среду организма.

Повышенное значение может свидетельствовать о развитии аутоиммунных заболеваний.

Увеличение показателя

Если иммуноглобулин А повышен, то в организме человека имеются патологические процессы. В основном на такой показатель влияет реакция на аллерген или инфекцию. В некоторых случаях причиной выступает наличие паразитов. Поэтому при постановке диагноза учитывают все исследования и анализы.

Повышающий Iga свидетельствует о развитии различных заболеваний:

  • рак крови;
  • острое поражение печени;
  • бактериальные недуги органов дыхания;
  • инфицирование желудочно-кишечного тракта;
  • ревматоидный артрит;
  • красная волчанка;
  • злоупотребление алкоголем.

На показатель могут воздействовать отдельные факторы, к примеру, прием лекарственных препаратов и гормонов, физическая активность накануне сдачи анализа. Об этом следует предупредить лечащего врача.

Также стоит отметить, что иммуноглобулин А не запоминает вирусы и микробы, в результате чего при повторном заражении ими его уровень резко увеличивается. Поэтому определение повышенного фермента в крови указывает на течение острого воспалительного процесса, а не хронической формы.

Активность этого элемента возникает чаще всего при частых ОРЗ и кожных инфекциях. У взрослых на увеличение влияет постоянный прием алкогольных напитков и отравление ими.

Повышенный иммуноглобулин А требует проведения дополнительных обследований и выявления причины такого состояния. При своевременной терапии основного заболевания, после выздоровления уровень выработки фермента постепенно нормализуется.

Показания к анализу

Тест на определение Iga проводят для выявления аутоиммунных заболеваний, наличия опухолей и для диагностирования иммунодефицита, а также для выяснения причин вирусных, бактериальных и грибковых болезней.

Показания к сдаче анализа:

  • инфекции на слизистых оболочках;
  • сильная аллергическая реакция;
  • хронический жидкий стул;
  • гепатит;
  • цирроз;
  • новообразования;
  • бронхиальная астма;
  • ВИЧ-инфекция.

Также анализ Iga назначают, чтобы проверить функционирование внутренних органов: лимфатическая система, желудок, печень и кишечник.

Для достоверного результата следует соблюдать некоторые правила при сдаче анализа на иммуноглобулин:

  1. Забор венозной крови осуществляется с утра натощак.
  2. Последний прием пищу должен быть не менее 8-12 часов.
  3. За день до процедуры не рекомендуется принимать лекарственные средства, в исключительных случаях прием следует согласовать с врачом.
  4. Не рекомендуется употреблять алкоголь и другие крепкие напитки.
  5. Перед сдачей крови нельзя нервничать и заниматься спортом.

Для исследования используют сывороточный иммуноглобулин А. Результаты готовы через двое суток.

Общий анализ Iga для диагностирования заболеваний дыхательных органов, желудка и мочеполовой системы. Наблюдают за его уровнем при рецидивах респираторных заболеваний, бронхиальной астмы и болезней печени.

Фенотипы астмы и ответы IgE

Реферат

Открытие IgE явилось крупным прорывом в исследованиях аллергии и астмы, в то время как клинический интерес к IgE при астме был размыт до появления биотерапии анти-IgE. Новые аспекты сложной связи между IgE и астмой были выявлены эффектом этого лечения и фундаментальными исследованиями. Параллельно фенотипирование астмы недавно развилось до концепции эндотипов, основанной на выявленных / предполагаемых патобиологических механизмах фенотипирования пациентов, но пока еще не определило положение IgE среди биомаркеров астмы.

В этом обзоре мы сначала суммируем последние знания о регуляции продукции IgE и его основного рецептора, FcεRI. В дополнение к аллергенам, действующим как классические индукторы IgE, вирусные инфекции, а также загрязнение воздуха могут запускать путь IgE, в частности, сбрасывая порог чувствительности IgE, регулируя экспрессию FcεRI. Затем мы анализируем место IgE в различных эндо / фенотипах астмы и обсуждаем потенциальный интерес IgE среди биомаркеров астмы.

Реферат

Мы обобщаем регуляцию продукции IgE и обсуждаем IgE при различных эндо / фенотипах астмы и среди биомаркеров http: // ow.ly / TLxcW

Введение

Определенный в 1966 году как переносимый сывороточный фактор, опосредующий реакцию Праусница и Кюстнера, , т.е. немедленная гиперчувствительность, и, несмотря на то, что в эпидемиологических исследованиях он был тесно связан с астмой, IgE уделялось все меньше внимания. при астме до появления анти-IgE терапии [1]. Частично это было связано с отсутствием доказательств различения патобиологии астмы на основе аллергических фенотипов [2, 3]. Параллельно с этим при астме возникло фенотипирование заболевания как предпосылка тяжелого заболевания для определения соответствующих целей для инновационной терапии.Такие подходы также могут помочь в прогнозировании будущих рисков и потенциально улучшить повседневное управление. Интересно, что эти два аспекта объединились вокруг IgE, который был повторно рассмотрен как значимая мишень для пациентов с тяжелой аллергической астмой и склонных к обострениям [1].

Попытки классифицировать или «фенотип» астмы первоначально относились к классификации на основе одного фактора. Классификация сэра Ракеманна была первой, в которой проводилось различие между «внешней астмой», обычно начинающейся в раннем детстве и инициируемой реактивностью против антигенов окружающей среды, и «внутренней» астмой, развивающейся позже (обычно в возрасте 30 лет) и спровоцированной по еще неустановленным факторам.Таким образом, это первоначальное клиническое фенотипирование охватывает концепцию аллергии и атопии, последняя определяется как генетическая предрасположенность к выработке антител IgE против непатогенных антигенов окружающей среды, так называемых аллергенов. Впоследствии были описаны несколько других клинических фенотипов и интегрированы сосуществующие состояния, такие как ожирение [4].

Недавний кластерный анализ Программы регистрации тяжелых форм астмы (SARP) привел к описанию четырех различных кластеров, основанных как на воспалительных клетках мокроты, так и на клинических характеристиках [5].Анализ сообщает о двух кластерах, характеризующихся астматиками с ранним началом легкой и средней степени тяжести с отсутствием или повышенным содержанием эозинофилов с довольно хорошим контролем над астмой и почти нормальной функцией легких после бронходилатации. Два других кластера характеризовались более сложным распределением гранулоцитарных клеток, в воспалении в основном преобладали нейтрофилы (> 40%) или увеличение количества нейтрофилов (> 40%) и эозинофилов (> 2%) (смешанный гранулоцитарный фенотип). В этих группах для контроля заболевания обычно требуются высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, тогда как пероральная системная терапия кортикостероидами чаще требуется в кластере смешанных гранулоцитов.Последняя, ​​самая маленькая группа, характеризуется более низкой функцией легких и более частыми госпитализациями, несмотря на использование дополнительных контроллеров. Удивительно, но атопия присутствовала с одинаковой частотой во всех четырех группах; это поставило IgE не в центр фенотипа, а как дополнительную мишень для терапии. (Это кажется особенно верным для пациентов с нейтрофильной астмой, связанной или не связанной с высокой эозинофилией мокроты.) В исследовании, сравнивающем SARP и самодельные кластеры в когорте пациентов с тяжелой астмой, Bourdin et al. [6] показал, что кластерный анализ не может предсказать будущие результаты (, например, обострений), возможно, из-за важной индивидуальной вариабельности. Это подчеркивает необходимость включения перспективных данных в кластерные алгоритмы, и требуется долгосрочное наблюдение, чтобы убедиться в достоверности и стабильности исходного кластерного класса.

«Эндотипы» были недавно описаны с целью определения форм астмы в соответствии с выявленными или предполагаемыми механизмами, связанными с заболеванием и предположительно ведущими к нему.Они включают такие параметры, как клинические характеристики, биомаркеры, генетика, гистопатология, физиология легких и ответ на терапию [7]. Аллергическая (или атопическая) астма, вероятно, представляет собой наиболее частый эндотип. Однако, как подробно описано ниже, значимость аллергической сенсибилизации в клиническом проявлении астмы остается неясной из-за нескольких факторов.

В этом обзоре мы сосредоточимся на последних знаниях об экологических триггерах производства IgE и роли IgE при астме, включая его потенциальное использование в качестве биомаркера при некоторых фенотипах заболевания.

Роль IgE и его рецепторов

IgE является отличительной чертой гиперчувствительности 1 типа, но механизмы, регулирующие выработку IgE, остаются плохо изученными [8] (рисунок 1). Считается, что синтез IgE происходит посредством различных биосинтетических путей, либо путем «прямой» рекомбинации с переключением классов (CSR) из IgM, в B-клетках зародышевого центра, либо путем «последовательного» переключения с IgM на IgG1, а затем с IgG1 на IgE, что может происходить за пределами зародышевых центров. Хотя считается, что память IgE (аллергенов) изначально находится в IgG, было показано, что (человеческая) кровь или B-клетки миндалин могут претерпевать CSR в IgE после лигирования CD40 и активации интерлейкином (IL) -4 или IL-13. , продуцируемые Т-хелперами (Th) 2, а также недавно описанными врожденными лимфоидными клетками 2 типа (ILC2), ранее называвшимися «нуоцитами» или «естественными клетками-помощниками» [9–11].Эти клетки имеют сходные морфологические свойства с лимфоцитами, но не имеют рецепторов B- или T-клеток и маркеров клеточной поверхности. Эта группа ИЛК характеризуется продуцированием ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 при стимуляции ИЛ-33 или комбинацией ИЛ-2 и ИЛ-25 [12–14]. IL-33 и IL-25 служат в качестве сигналов тревоги в ответ на повреждение ткани или при распознавании рецепторов распознавания образов эпителием. Однако сообщалось, что недавно описанные ILC типа 3 продуцируют значительные количества Th-17-подобных цитокинов, i.е. Ил-17 и Ил-22. ILC3, по-видимому, играют доминирующую роль в защите от грибковой инфекции у мышей [15] и против бактерий через IL-22 [16].

РИСУНОК 1

Возможные факторы, способствующие выработке IgE при астме. Хотя аллергены являются основным триггером аллергического воспаления, факторы окружающей среды, включая вирусы и загрязнители, действуют как кофакторы через активацию эпителия и модификацию аллергена. Полиморфизм генов, лежащих в основе атопии, действует одновременно. Привлечение иммунных клеток, участвующих в аллергическом воспалении, включая дендритные клетки (ДК), Т-клетки и В-клетки, регулируется активированным эпителием.Интерлейкин (IL) -4 и IL-13, обязательные цитокины для рекомбинации с переключением класса на IgE, продуцируются Т-хелперами (Th) 2 клетками, а также врожденными лимфоидными клетками 2 типа (ILC2). S. aureus : золотистый стафилококк ; BLIMP-1: белок созревания B-клеток 1.

In situ , исследования слизистой оболочки носа показали, что экспансия B-клеток IgE + резко возрастает после провокации аллергеном, при этом скорость синтеза IgE составляет ~ 3,6 миллиона молекул. · День –1 · мм –2 , в основном из-за переключения IgG.Оборот составляет около половины общего синтеза, что достаточно для поддержания локальной реактивности IgE, при этом подавляющее большинство IgE происходит из короткоживущих плазматических клеток. B-клетки дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие IgE, под действием двух факторов транскрипции, , т.е. BLIMP-1 (белок созревания B-клеток 1) и белок X-box 1 [17]. Небольшая фракция долгоживущих плазматических клеток IgE находится в костном мозге и также может обеспечивать устойчивый сывороточный IgE. Интересно, что недавно было замечено, что эпигенетические изменения (метилирование), происходящие в эозинофилах, вносят вклад в 13% уровня сывороточного IgE [18], предполагая связь между эозинофилами и продукцией IgE, которая будет обсуждаться ниже.

Высокоаффинный рецептор для IgE, , то есть FcεRI, конститутивно экспрессируется на тучных клетках и базофилах в виде тетрамера (αβγ 2 ) (рисунок 2). После перекрестного связывания рецепторов каскад внутриклеточных событий заставляет Lyn-киназу фосфорилировать иммунорецепторные тирозиновые мотивы активации на β- и γ-субъединицах, что приводит к активации Syk [18], которая играет ключевую роль в активации и дегрануляции клеток. FcεRI также экспрессируется на моноцитах и ​​дендритных клетках (DC) в тримерной форме (αγ 2 ).Отсутствие субъединицы β делает возможным интернализацию рецептора после связывания. Этот путь лежит в основе облегченной презентации антигена, где IgE фокусирует аллерген на поверхности клетки через FcεRI. После интернализации комплекс антиген-рецептор IgE процессируется и, наконец, представляется через молекулы класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC), снижая порог активации Т-клеток [19, 20] и смещая поляризацию в сторону Th3 [21]. Было продемонстрировано, что тримерный FcεRI также способствует клиренсу сывороточного IgE, поскольку комплексы антиген-IgE интернализуются и переносятся в лизосомы, где они разрушаются [22].Кроме того, экспрессия FcεRI на клеточной поверхности напрямую коррелирует с сывороточной нагрузкой IgE [23, 24], поскольку связывание IgE с рецептором позволяет ему сохраняться на поверхности клетки.

РИСУНОК 2

рецепторов IgE и их соответствующая нижестоящая передача сигналов. Тетрамерный FcεRI отвечает за IgE-управляемую дегрануляцию базофилов и тучных клеток при воздействии аллергена, в то время как тримерная форма, лишенная β-цепи, опосредует IgE-управляемую облегченную презентацию аллергена (FAP) дендритными клетками и B-клетками, а также клиренс IgE.FcεRII (CD23) представляет собой рецептор IgE с низким сродством, регулирующий синтез IgE и дифференцировку B-клеток, а также транспорт IgE через эпителиальные клетки, который может расщепляться протеолитической активностью Der p 1. ITAM: активация иммунорецептора на основе тирозина. мотив.

FcεRII (CD23) известен как рецептор с низким сродством к IgE. Он экспрессируется в основном на B-клетках и регулирует продукцию IgE, а также дифференцировку B-клеток, презентацию антигена через CD23 – MHC II [18, 25] и взаимодействие с эпителиальными клетками [26].IgE связывает CD23 только при образовании комплекса с аллергеном путем образования тримолекулярного комплекса. Кроме того, IgE может связываться с другими рецепторами, такими как галектин-3 и FcγRIII. В то время как лигирование IgE-FcγRIII на DCs было показано на мышах, чтобы способствовать ответам Th3 посредством ингибирования продукции IL-12 [27], роль этих альтернативных рецепторов для ответов IgE при астме человека остается неизвестной.

Триггеры реакции IgE при астме из окружающей среды

Аллергены

Аллергены — это антигены окружающей среды, способные индуцировать выработку специфических антител IgE.Связь между аллергической сенсибилизацией (атопией) и астмой наблюдалась давно [28–30], но появление у сенсибилизированного индивидуума клинических симптомов после воздействия аллергена зависит от нескольких факторов, таких как тип аллергена, доза, путь введения, а также а также реактивность дыхательных путей субъекта в данный момент времени. Сенсибилизация IgE к клещу домашней пыли (HDM) затрагивает до 25–30% населения мира и представляет собой основной фактор риска развития астмы [28] (таблица 1). Напротив, присутствие IgE к пыльце, хотя и тесно связано с аллергическим ринитом, не является явным фактором риска хронической астмы, а риск астмы, связанный с сенсибилизацией IgE к аллергену кошек, сильно модулируется кофакторами (включая уровень IgG4).

ТАБЛИЦА 1

Связь между ответами IgE и астмой; потенциальные связи между выработкой IgE и возникновением астмы и актуальность для ответа на терапию анти-IgE

Хотя общие характеристики аллергенов были идентифицированы (подавляющее большинство — это белки или гликопротеины <70 кДа), нет структурных особенностей, которые могли бы различать аллергены от неаллергенных антигенов [31]. Некоторые авторы предположили, что аллергенная активность может быть объяснена тем фактом, что большинство аллергенов не имеют бактериальных гомологов, в отличие от неаллергенных антигенов того же вида [32].Однако эта концепция оспаривается недавним открытием Staphylococcus aureus -специфических IgE у пациентов с астмой, ассоциированной с полипозом носа [33]. Биологическая функция аллергена, вероятно, является важным фактором, определяющим аллергенность, а также его генность asthma . Например, главный аллерген Der p 1 является членом семейства цистеиновых протеаз, способных расщеплять белки плотных контактов эпителия, что приводит к его прямому взаимодействию с иммунными клетками в субэпителиальных областях [31].Расщепляя CD23 (FcεRII) на поверхности В-клеток, Der p 1 также вызывает повышение уровня растворимого CD23. Это в конечном итоге будет способствовать привлечению наивных B-клеток, способных представлять антигенные пептиды B-клеткам и, следовательно, продукции антиген (аллерген) -специфических IgE.

Наконец, Der p 1 может также связывать и расщеплять DC-SIGN, про-Th2 и регуляторную молекулу лектинового типа [31, 34]. Der p 2, второй главный аллерген HDM, является аналогом адапторного белка MD-2, который облегчает липополисахаридную передачу сигналов через Toll-подобный рецептор (TLR) -4 [35].Более того, становится все более очевидным, что протеолитические аллергены способны активировать высвобождение про-Th3 цитокинов эпителиального происхождения, таких как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, IL-25, IL-33 и стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP) [ 36–39]. Следовательно, третичная структура антигена, по-видимому, частично определяет его «аллергенность» и его способность запускать pro-Th3 иммунитет или уравновешивать Th2-пути в слизистой оболочке дыхательных путей [40].

Роль воздействия аллергена (ов) (доза, время) в возникновении аллергического заболевания остается предметом споров.Первоначально считалось, что сенсибилизация происходит в зависимости от дозы, по крайней мере, для HDM, что, как считается, происходит линейным образом. Напротив, сенсибилизация домашних животных, по-видимому, следует колоколообразной связи с защитными эффектами, проявляющимися при воздействии высоких доз. Это различие объясняется аэродинамическими свойствами частиц носителя, которые являются самыми высокими для HDM (> 10 мкм) и находятся в резервуаре для пыли при отсутствии помех, и в основном переносятся по воздуху для аллергенов домашних животных (<5 мкм).Эти аэродинамические свойства явно влияют на облучение человека, при этом дозы облучения для HDM намного ниже и, как считается, не могут вызвать толерантность [41]. В настоящее время не достигнуто консенсуса относительно возраста, дозы и механизма, с помощью которого воздействие аллергена будет вызывать только сенсибилизацию и / или связанные с ней клинические исходы. Более того, влияние избегания аллергенов на клинические исходы астмы варьирует и обычно ограничено [42–44]. Это наблюдение свидетельствует о том, что мер по предотвращению аллергенов недостаточно для адекватного снижения уровней воздействия или, что заболевание может развиться, по крайней мере до некоторой степени, аллерген-независимым.

Вирусы

Второй основной фактор риска развития астмы — тяжелые респираторные вирусные инфекции в раннем детстве, особенно в возрасте до 3 лет [45], с отношением шансов до 10 для тяжелых инфекций и риновирусов (таблица 1 ). Помимо вирусной инфекции, сенсибилизация IgE к распространенным аллергенам, таким как HDM, может еще больше увеличить риск астмы в некоторых исследованиях [46], но не в других [47]. Остается предметом споров, действительно ли вирусные инфекции вызывают этот повышенный риск, или он отражает общую генетическую предрасположенность как к тяжелым вирусным инфекциям, так и к астме [48].Известно, что пациенты с астмой не заболевают чаще, чем контрольная группа, не страдающая астмой [49, 50], но имеют более тяжелые симптомы и более длительную болезнь. Это наблюдалось в парах, в которых был один астматик [51], и при экспериментальной риновирусной инфекции у людей [52]. В соответствии с этими наблюдениями, in vitro сообщает, что эпителиальные клетки астматических дыхательных путей демонстрируют недостаточный врожденный иммунный ответ на риновирусы [53].

В то время как иммунные ответы на вирусы классически связаны с поляризацией Th2, недавние исследования показали, что некоторые вирусы могут вызывать иммунитет типа Th3.Park et al. [54] и Grayson et al. [55] показали, что инфицирование мышей вирусом Сендай, мышиным аналогом респираторно-синцитиального вируса (РСВ), вызывает острый бронхиолит и после разрешения приводит к стойкой астматоподобной патологии, включая гиперплазию слизистой, эозинофильное воспаление и гиперчувствительность дыхательных путей ( AHR). В этой модели, вероятно, важны Т-клетки-естественные киллеры, инвариантные к Т-клеточным рецепторам, взаимодействующие с антиген-презентирующими клетками CD1d + и продуцирующими ИЛ-13 макрофагами [56].При некоторых обстоятельствах вирус-специфические Т-клетки CD8 + способны переключаться на Т-клетки, продуцирующие ИЛ-5, что приводит к рекрутированию эозинофилов, как показано in vivo [57]. Эти особенности связаны с индукцией FcεRI на ДК легких, тогда как мыши FcεRI — / — были защищены от управляемой вирусом Сендай метаплазии слизистых клеток дыхательных путей, эозинофилии и AHR [55]. После перекрестного связывания FcεRI DC секретируют CCL28, хемокин, участвующий в рекрутировании CD4 + Th3-клеток, блокада которого предотвращает развитие признаков астмы.Это было показано Holt et al. [58], что усиление регуляции FcεRI также происходит при астме у человека после вирусной инфекции и совмещается с моноцитами и DC.

Один из важнейших вопросов заключается в том, что движет сшивкой FcεRI в этой вирусной среде? Одна возможность состоит в том, что вирусные антигены сначала активируют продукцию IgE для стабилизации поверхностной экспрессии Fc RI с сопутствующим или ранним последующим воздействием общих аллергенов (и предполагаемых перекрестно-реактивных антигенов), в конечном итоге вызывая устойчивую активацию Fc RI.RSV-специфические IgE-антитела были обнаружены в экспериментальных моделях мышей [59], но не в жидкостях инфицированных детей [60]. Важным следствием активации FcεRI во время вирусной инфекции дыхательных путей является то, что он может влиять на противовирусный иммунитет, ингибируя TLR-9-опосредованное высвобождение интерферона 1 типа (IFN) плазмацитоидными DC, как это наблюдалось in vivo, [61] и in vivo. vitro [62], что предположительно увеличивает продолжительность и / или тяжесть вирусного поражения дыхательных путей.Соответственно, о недостаточных ответах IFN сообщалось в мононуклеарных клетках крови [63], а также в эпителиальных клетках [53] пациентов с атопической астмой, хотя последнее не наблюдалось в двух других исследованиях [64]. Заметное уменьшение сезонных вирусных обострений астмы, наблюдаемое при лечении анти-IgE [65], вероятно, связано с быстрым подавлением рецепторов IgE на врожденных клетках с параллельным реципрокным увеличением продукции противовирусного интерферона 1 типа. Другой механизм, предположительно вовлеченный в индуцированную вирусом продукцию IgE, — это управляемая вирусом продукция TSLP эпителием дыхательных путей.TSLP представляет собой родственный IL-7 пептид, в основном действующий на DCs, в частности через индукцию костимулирующей молекулы OX40-лиганда (OX40-L) и запуск Th3- и Th9-родственного иммунитета [66, 67]. Сообщалось, что инфекция RSV приводит к экспрессии TSLP в эпителии дыхательных путей новорожденных мышей, наряду с экспрессией DC OX40-L [68], как наблюдали in vitro на границе раздела воздух / жидкость в культурах бронхоэпителия [69], где рецептор TSLP является также усиливается после инфекции [70].Таким образом, респираторные вирусы и ответы IgE пересекаются в нескольких контрольных точках иммунных путей, что приводит к возникновению и / или обострению астмы.

Загрязнение воздуха

Некоторые другие факторы окружающей среды могут повышать иммунный потенциал аллергенов [59]; в частности, накапливаются данные о роли загрязнения в возникновении астмы и аллергии [71]. Частицы выхлопных газов дизельных двигателей (DEP) представляют особый интерес, поскольку они способны достигать дистальных отделов дыхательных путей из-за своего небольшого размера (100 нм) и усиливать локальный синтез IgE [72].На мышах было показано, что мелкие частицы обладают большей способностью индуцировать продукцию IgE, специфичную для овальбумина, по сравнению с крупными частицами [73]. Кроме того, такие загрязнители могут иметь эффект in utero , поскольку мыши, подвергшиеся пренатальному воздействию DEP и зараженные овальбумином после рождения, показали повышенную продукцию специфического IgE [74], которая опосредуется естественными клетками-киллерами, продуцирующими IL-5, ИЛ-13 и ИЛ-17, а также за счет окислительного стресса. Более того, DEP обладают способностью стимулировать экспрессию OX40-L на DC посредством индукции TSLP, подобно аллергенам [75].Другие загрязнители, такие как озон и диоксид азота, также могут нарушать эпителиальные соединения, усиливать воспаление дыхательных путей [34], способствовать высвобождению гранул аллергена и индуцировать нитрование общих аллергенов, таких как Bet v 1 пыльцы березы [76], которая впоследствии демонстрирует повышенное аллергенная способность.

Предрасположенность к наследственным факторам риска астмы

Генетический фон человека сильно влияет на его предрасположенность к развитию сенсибилизации к окружающей среде. О сложных взаимодействиях ген-среда сообщалось в нескольких исследованиях.В соответствии с ролью TLR-2 в распознавании многих бактериальных, грибковых и вирусных веществ, варианты гена TLR 2 были связаны с сенсибилизацией и астмой у детей, живущих на фермах и в детских садах [77, 78]. Было показано, что сочетание воздействия высоких доз аллергена и определенных бактерий в течение первого года жизни вызывает защитный эффект против атопии и хрипов [79]. Генетическая предрасположенность к аллерген-индуцированным ответам Th3 [80, 81] также может частично объясняться полиморфизмом генов, кодирующих IL-4, IL-4R, IL-13, TSLP и / или IL-33 [82–85].Полиморфизмы в гене, кодирующем ADAM (дезинтегрин и металлопротеиназу) 33, на самом деле представляют наиболее устойчивую связь не только с астмой и гиперреактивностью бронхов, но и с иммунными характеристиками астмы, такими как уровни общего IgE и эозинофилов в крови [86, 87 ]. Также наблюдалась связь между общим сывороточным IgE и полиморфизмом FcεRIα; Относительная важность этого последнего полиморфизма заключается в усилении облегченной презентации антигена антигенпрезентирующими клетками, что способствует иммунитету с перекосом по Th3 [88].Другие кандидаты, такие как STAT6 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции 6), CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4) и FcεRIβ одновременно, также участвуют в вариабельности общего IgE [89, 90]. В целом, из полногеномных ассоциативных исследований мы узнаем, что почти 100 генов / локусов были идентифицированы для астмы или атопических заболеваний, при этом на самом деле ни один из них не был идентифицирован как «ген атопии». Это отражает сложность синдрома и то, что взаимодействия ген-ген и ген-среда могут влиять на предрасположенность человека к развитию аллергических заболеваний и / или астмы.Следовательно, респираторные аллергены следует рассматривать не как чисто безобидные антигены , а как биологически активные белки, глубоко влияющие на ткани слизистой оболочки и вызывающие у восприимчивых людей IgE-специфические ответы.

Связь между ответами IgE и неспецифической гиперреактивностью бронхов при астме

У сенсибилизированных лиц неспецифическая гиперреактивность бронхов (NSBHR) влияет на величину ответа, индуцированного аллергеном [91]. Кроме того, было показано, что ранний аллергический ответ может быть выведен из уровня NSBHR и величины аллергической гиперчувствительности ( i.е. кожная аллергическая проба) [30]. Однако в 2005 году Langley et al. [92] продемонстрировал, что аллерген HDM Der p 1 обладал способностью снижать PC 20 (провокационная доза, вызывающая 20% -ное падение объема форсированного выдоха за 1 с (FEV 1 )) (следовательно, увеличение NSBHR) и увеличить F ​​ eNO (фракция выдыхаемого оксида азота) даже у несенсибилизированных атопических субъектов. Аналогичный эффект наблюдался для аллергена собаки (Can f 1), но не для аллергена кошки (Fel d 1).Это свойство было связано с активностью протеазы (для Der p 1) и потенциальным присутствием эндотоксинов наряду с аллергенами.

Наконец, еще предстоит выяснить, играет ли роль HDM-специфический IgE в мокроте при неаллергической астме, как продемонстрировала наша группа [93], в NSBHR.

Роль IgE-ответов при астме в соответствии с эндо / фенотипом заболевания (таблица 1)

Аллергическая астма

Аллергическая (или атопическая ) астма характеризуется развитием стойкого воспалительного процесса типа Th3, запускаемого при воздействии определенные вдыхаемые аллергены [31], которые у восприимчивых людей активируют эпителий дыхательных путей и ДК, что приводит к синтезу специфических антител IgE.Повторное воздействие аллергена может затем вызвать сшивание FcεRI на тучных клетках ткани, что приведет к дегрануляции и немедленному сужению бронхов, а также к последующему привлечению эозинофилов и поздней фазе воспалительного ответа [94]. Присутствие специфического IgE в сыворотке крови является ключевым признаком этого фенотипа, что подтверждается серологическими исследованиями или, альтернативно, кожным прик-тестированием, которое обеспечивает доказательство in vivo (кожа) реактивности тучных клеток. Эозинофилы в крови обычно умеренно повышены (400–1000 мкл, –1 ) и другие заболевания, связанные с атопией, i.е. аллергический ринит (~ 50–90%) и атопический дерматит (~ 40%) часто связаны [38]. Атопический фенотип per se генетически детерминирован, в частности, однонуклеотидным полиморфизмом в генах Th3 и локусах 17q12. В то время как значения общего IgE в значительной степени перекрываются между атопическими и неатопическими субъектами, сывороточный IgE тесно коррелирует с риском астмы [28] и с AHR [95], независимо от специфичности аллергена. В большом исследовании высокий уровень сывороточного IgE наблюдался у детей с тяжелой астмой и у взрослых с астмой с ранним началом [96], тогда как очень высокий уровень сывороточного IgE (> 2000 kU · L -1 ) также коррелировал с тяжестью дерматита. [97].

Причинная связь между специфическими антителами IgE (, т. Е. атопия или «аллергия») и астмой включает множество аспектов [98] и усложняется несколькими факторами: 1) атопическая сенсибилизация обычно касается нескольких аллергенов (так называемая полисенсибилизация), каждый из которых может иметь различное клиническое значение для данного пациента; 2) неаллергенные факторы ( например, вирусные инфекции, генетическая структура, провоцирующие / отягчающие факторы, такие как лекарства, ожирение или гастроэзофагеальный рефлюкс) могут влиять на реактивность дыхательных путей и симптомы; и, что важно, 3) аллергены могут вызывать стойкое воспаление и, возможно, IgE-ответы, которые лежат в основе стойкости заболевания, независимо от воздействия аллергена.Эта последняя возможность проиллюстрирована на примере профессиональной астмы, где воздействие аллергена можно строго контролировать и где только около 30% пациентов достигают ремиссии, несмотря на полное избегание причинного аллергена [99]. Этот факт имеет решающее значение для поддержки поддерживающей терапии с использованием ингаляционных кортикостероидов в качестве стандарта лечения для клинического лечения персистирующей астмы [100].

Высокий уровень общего сывороточного IgE также является классическим признаком аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА).Ответ IgE, лежащий в основе ABPA, специфически включает IgE-антитела к аллергенам Asp f 2, f 4 и f 6 [101], которые не наблюдаются в значительной степени у пациентов с астмой, сенсибилизированных к Aspergillus , но без ABPA. Аллергены Aspergillus способны активировать бронхиальный эпителий, индуцируя высвобождение про-Th3 цитокинов эпителиальными клетками дыхательных путей и метаплазией слизистых клеток [102]. Однако тот факт, что АБЛА реагирует как на противовоспалительные (, т. Е. ингаляционных кортикостероидов), так и на противогрибковые препараты, кажется, указывает на две стороны одной медали, i.е. ABPA, вовлекающая как инфекционные, так и аллергические процессы [101]. Недавно была предложена роль анти-IgE терапии для ABPA [103, 104], в том числе при муковисцидозе [105].

Неаллергическая астма

«Неаллергический» фенотип астмы, впервые описанный Rackemann как относящийся к поздней астме, вызванной «неизвестным феноменом», в большинстве исследований затрагивает 25–30% пациентов [106, 107]. Хотя внутренняя астма охватывает несколько подтипов, она отличается от аллергической астмы главным образом отсутствием выявляемых специфических антител IgE в сыворотке и отрицательным результатом кожных тестов на общие аэроаллергены.Его также можно отличить от своего аллергического аналога по некоторым клиническим признакам, включая более позднее начало [108], (обычное) отсутствие семейной истории астмы, увеличение доли женщин, частую связь хронического риносинусита с полипами носа и гиперчувствительность к аспирину. (часто называемый синдромом триады Видаля или Самтерса [109], и имеет более серьезную эволюцию. Низкая связь с семейным анамнезом, в отличие от атопических заболеваний, предполагает, что окружающая среда более важна, чем генетика в зарождении болезни.Пациенты с неаллергической астмой могут также иметь повышенный уровень общего сывороточного IgE (> 150 kU · L -1 ) по сравнению со здоровым контролем [3, 110]. Частичное совпадение между аллергической и внутренней астмой простирается от инфильтрации иммунных клеток [3, 110] до местного синтеза IgE [111]. Хотя аллерген-специфичность этого IgE остается неуловимой [112], исследование нашей группы показало, что HDM-специфические IgE-антитела в бронхиальном секрете (, т.е. индуцированная мокрота) у пациентов с внутренней астмой находятся на том же уровне, что и у пациентов с аллергией. астма [93].Хотя этот IgE был функциональным с точки зрения связывания с основными аллергенами Der p 1 и p 2 и был способен активировать базофилы in vitro , провокация легких с помощью HDM не смогла вызвать выявляемые клинические или воспалительные индексы аллергических реакций у этих пациентов, в отличие от пациентам с аллергической астмой. Мы предположили, что это несоответствие может указывать на то, что «второй фактор», который модулирует реактивность к IgE, необходим для выявления присутствия местного IgE. Поскольку в другом исследовании недавно не удалось обнаружить местные специфические IgE-антитела с помощью микроматрицы биоптатов бронхов у пациентов с внутренней астмой [113], другая возможность, помимо технических проблем, связанных, в частности, с разницей в чувствительности методов, заключается в том, что микролокация IgE в слизистой оболочке дыхательных путей имеет решающее значение для его активности.Несмотря на то, что это неконтролируемое, недавнее испытание, подтверждающее концепцию внутренней астмы, показало, что подавляющий эффект анти-IgE-терапии (омализумаб) на экспрессию FcεRI на клеточной поверхности сопровождался значительным улучшением обструкции дыхательных путей после 16 недель лечения [114]. .

Некоторые пациенты с внутренней астмой имеют очень четкие признаки «высокого уровня Th3»; в конце спектра находится так называемая «гиперэозинофильная астма», которая относится к неаллергической астме с поздним началом, связанной с носовым полипозом (или эозинофильным хроническим риносинуситом) и выраженной эозинофилией крови (> 1000 мкл –1 или> 500 мкл –1 при пероральной кортикотерапии, по крайней мере, два раза) [115].В этом эндотипе эозинофилы явно представляют собой действительную мишень для биотерапии против IL-5, такой как меполизумаб и реслизумаб [116, 117]. Конкордантная эозинофилия крови и мокроты связана с тяжелой астмой с преобладанием мужчин, ограничением воздушного потока и AHR, а также с повышением F ​​ eNO и тяжелыми обострениями. Напротив, изолированная эозинофилия мокроты менее четко связана с плохим контролем, но коррелирует с более высокими уровнями сывороточного IgE [118]. При этом фенотипе генетическая предрасположенность не выявлена, тогда как IgE-ответы на энтеротоксин-продуцирующий S.aureus , которые колонизируют верхние дыхательные пути этих пациентов, были обнаружены в сыворотке [119]. Эти IgE-антитела были первоначально идентифицированы как более распространенные при тяжелой астме [33], а недавно были зарегистрированы в общей популяции с распространенностью 29% и были связаны с диагнозом астмы (с отношением шансов 2) и сывороточным IgE, независимо от атопии. [119]. Суперантигены стафилококка представляют собой молекулы, которые могут напрямую индуцировать активацию поликлональных Т- и В-клеток, при этом S. aureus также индуцируют экспрессию TSLP в коже пациентов с атопическим дерматитом [120].Роль IgE при гиперэозинофильной неаллергической астме подтверждается положительным эффектом анти-IgE при астме, связанной с полипозом носа, независимо от атопического статуса [121].

Отдельная подгруппа пациентов с астмой без признаков Th3 / эозинофильного воспаления, так называемого фенотипа астмы с низким Th3, с нейтрофильной астмой, находящейся в тяжелой части спектра [122] с устойчивостью к кортикостероидам. и совпадающие черты с хронической обструктивной болезнью легких.С идентификацией ILC2 в качестве альтернативных высокопроизводительных продуцентов цитокинов «типа 2» при астме, этот фенотип, вероятно, можно более правильно называть астмой «низкий тип 2» [123]. Роль IgE при этом фенотипе астмы не изучалась, тогда как сообщалось о роли IL-17 [124], а также IL-33 [125] и ADAM8 [126]. Ожирение было недавно идентифицировано в популяционных исследованиях как фактор риска как аллергии [127], так и астмы [4], а астма, связанная с ожирением, может представлять собой отдельный неаллергический тяжелый фенотип астмы [128], связанный с потерей дистального отдела легкого. комплаентность коррелировала с увеличением веса [129].Хотя ожирение может снизить порог продукции специфического IgE при экспериментальной астме до овальбумина [130], нет четкого механизма, связывающего ожирение с реакцией IgE. В одном исследовании была предложена связь между дисбалансом l-аргинина / асимметричного диметиларгинина в пользу последнего и снижением F ​​ eNO , наблюдаемым при поздней астме, связанной с ожирением. Интересно, что эти пациенты были менее атопичными и имели низкий уровень IgE [131]. Точно так же при астме, вызванной физической нагрузкой, где активация адаптивного иммунитета не является существенной особенностью, роль IgE остается неуловимой.Было показано, что интенсивные упражнения могут увеличить выработку IgE, отчасти из-за повышенного воздействия (пыльцевого) аллергена, но патофизиология этого фенотипа астмы в основном связана с физическими изменениями (, т.е. , вызванное воздушным потоком напряжение сдвига и вызванное холодом эпителиальное повреждение). чем активация IgE [132, 133].

В дополнение к ассоциации между IgE и астмой, независимо от атопии, была предложена связь между неаллергической астмой и хронической идиопатической крапивницей.В одном исследовании 14 из 24 неаллергических астматиков проявили внутрикожную реакцию на аутологичную сыворотку, как это наблюдалось у пациентов с хронической крапивницей [134–136], что свидетельствует о наличии аутоантител против IgE или FcεRI, о которых сообщалось примерно в 30% случаев. пациенты с внутренней астмой [137]. Однако только один образец сыворотки от таких пациентов был способен вызвать значительное высвобождение гистамина in vitro , а один положительный образец сыворотки из четырех индуцировал высвобождение гистамина базофилами, лишенными IgE.В основе этого несоответствия может лежать несколько возможностей, в том числе наличие IgE-независимых механизмов, которые могут способствовать дегрануляции тучных клеток у этих пациентов, а также гетерогенность между базофилами крови и тучными клетками кожи, которые различаются множеством факторов, такими как поверхностная плотность IgE и внутриклеточный сигнальный аппарат. Таким образом, активация пути IgE зависит не только от синтеза IgE, но также от нижестоящей реактивности, , то есть функциональности передачи сигналов FcεRI.Таким образом, можно предположить, что при неатопической астме несоответствие между присутствием местных аллергенспецифических антител IgE и отсутствием клинической реактивности при воздействии аллергена [93] может быть связано с дефектом передачи сигналов IgE / FcεRI / Syk, который является конститутивным активируется у атопических субъектов, а также приобретается при определенных вирусных инфекциях.

IgE как терапевтическая мишень и биомаркер при астме

В то время как сывороточный IgE представляет собой показатель продолжающегося производства IgE в организме, эпидемиологическая связь с диагнозом астмы, вероятно, в значительной степени объясняется тесной взаимосвязью между аллергией и астмой.Однако только у части пациентов с аллергией развивается астма, и, напротив, у значительного числа пациентов без атопии астма. Напротив, некоторые авторы сообщили об обратной связи между сывороточными IgE и значениями ОФВ 1 при астме [138], возможно, в связи с повышенной тяжестью неатопической астмы. Хотя важность IgE для врачей, лечащих астматиков, постепенно снижалась, появление анти-IgE терапии изменило эту тенденцию после демонстрации ее эффективности при аллергической астме, в том числе в тяжелой части спектра [1].Наиболее заметным эффектом этой терапии, помимо улучшения симптомов астмы и качества жизни, является уменьшение числа тяжелых обострений, вызванных вирусами [139]. Однако остается неясным, является ли IgE хорошим биомаркером для прогнозирования ответа на омализумаб. В то время как низкий уровень сывороточного IgE на исходном уровне (<76 kU · L -1 , как первый квартиль в исследуемой популяции) связан с более низкими шансами на пользу [1, 140, 141], эффекты не пропорциональны уровни IgE в сыворотке.В недавно проведенных «реальных» исследованиях омализумаб был эффективен в уменьшении обострений и применении кортикостероидов при аллергической астме независимо от исходного уровня IgE [142, 143], который в Европе зафиксирован на уровне> 30 kU · L -1 ( но 76 kU · L −1 в некоторых странах). Кроме того, высокие уровни сывороточного IgE (> 1300 kU · L -1 ) обычно исключают пациентов из критерия отбора из-за отсутствия доказательств способности подавлять IgE на основании фармакологических данных и попыток связать ответ со свободным IgE. измерения не увенчались успехом, а эффективность все еще наблюдается, когда свободный IgE остается> 50 нг · мл -1 .Отсутствие какой-либо реакции на дозу IgE также наблюдается во время лечения хронической крапивницей омализумабом [144]. Это несоответствие может быть связано с существованием нейтрализующих антител к IgE, который был недавно установлен ex vivo [145, 146], что дает новые доказательства того, что одного уровня IgE может быть недостаточно для прогнозирования клинического исхода. Также возможно, что IgE могут действовать на тучные клетки независимо от индуцированного аллергеном перекрестного связывания IgE / рецептора, чтобы способствовать их выживанию и уменьшать их порог активации другими стимулами, как предполагается в коже [147].Напротив, эозинофильные индексы ( например, количество эозинофилов в крови> 2%, F ​​ eNO > 20 частей на миллиард) могут представлять лучшие биомаркеры ответа на омализумаб при астме, как обсуждалось Busse et al. [65] и Паворд и Буш [148]. В апостериорном анализе биомаркеров в исследовании EXTRA высокий профиль Th3 (, т. Е. эозинофилов крови> 260 мкл -1 или F ​​ eNO > 19,5 частей на миллиард) был связан со значительным снижением частота обострений астмы у пациентов, получавших омализумаб.В отличие от анти-IgE, скорость ответа (, например, для тяжелых обострений) на анти-IL-5 терапию, такую ​​как меполизумаб, происходит независимо от сывороточного уровня IgE или атопии [149] и, как и ожидалось, оказывается пропорциональной эозинофилии в крови. Аналогичная тенденция наблюдалась для сывороточного периостина (> 50 нг · мл -1 ), который был описан как потенциальный биомаркер бронхиального эозинофильного воспаления при тяжелой астме [150], что отражает активацию бронхоэпителия, опосредованную IL-13 / Th3.Однако дополнительная ценность сывороточного периостина как суррогатного маркера эозинофилии мокроты (> 3%) была недавно подвергнута сомнению в популяции с легкой и умеренной астмой, где эозинофилы крови оставались лучшим биомаркером эозинофилии дыхательных путей [151]. Таким образом, текущая точка зрения состоит в том, что эозинофильные биомаркеры могут в глобальном масштабе указывать на «Th3-опосредованную астму», но вполне вероятно, что существуют субфенотипы, которые будут по-разному реагировать на нацеливание на цитокины IgE или Th3 (рис. 3), вероятно, частично в результате различных цитокиновый профиль [152].Находятся ли эозинофилы, IgE и / или цитокины 2 типа на «водительском месте» астмы — это основная проблема, которая, вероятно, будет решаться в клинике с помощью эндо / фенотипирования (, например, с новыми системными биомаркерами и биомаркерами мокроты), поскольку также как и в реальных исследованиях, поскольку рандомизированные контролируемые исследования включают только незначительные субпопуляции пациентов с тяжелой астмой.

РИСУНОК 3

Схема принятия решений, основанная на текущих знаниях (доказанной или предполагаемой) эффективности дополнительных методов лечения при наиболее распространенных эндо / фенотипах тяжелой астмы.Текущие показания к применению омализумаба при атопической астме включают аллергический фон на постоянный аллерген с повышенным уровнем общего IgE (> 30 или 76 kU · L -1 в зависимости от страны), тогда как сопутствующее эозинофильное воспаление увеличивает вероятность ответа. Роль (местных) IgE при неатопической астме требует дальнейшего изучения, тогда как эозинофилия однозначно предсказывает ответ на антиинтерлейкин (ИЛ) -5. Напротив, фенотипы с T-хелпером (Th) 2-low не имеют таргетной терапии, но могут получить пользу от новых терапевтических возможностей.A, B и C соответствуют доступным уровням доказательств. POC: доказательство концепции.

Кроме того, очевидно, что при тяжелой астме прямые (лечение, обострения и госпитализация) и косвенные затраты (потеря рабочих и школьных дней) представляют собой серьезное экономическое бремя. Кроме того, несмотря на относительно высокую стоимость омализумаба (10 000–15 000 евро в год на пациента [153]), это лечение остается рентабельным (за счет уменьшения количества тяжелых обострений) при применении у тщательно отобранных пациентов с ценой на Год жизни с поправкой на качество (QALY) в диапазоне от 26 000 до 38 000 евро [65, 139, 153, 154], в то время как другие исследования с участием менее избранных астматиков [154, 155] пришли к выводу, что омализумаб не был рентабельным (от 280 000–800 000 долларов США за QALY).Эта оценка экономической эффективности дополнительно подчеркивает важность правильного отбора пациентов для биотерапии (в настоящее время именуемой персонализированной медициной).

Аллерген-специфическая иммунотерапия представляет собой другое лечение, которое, в конечном итоге, влияет на реактивность IgE и способно вызвать ремиссию заболевания у тщательно отобранных пациентов с аллергическим ринитом и астмой, особенно на пыльцу [156]. Этот эффект, вероятно, происходит за счет стимулирования регуляторных реакций с участием регуляторных Т-клеток и IgG-блокирующих антител, которые подавляют эффекторные механизмы, управляемые IgE [157].Однако в этом контексте изменения уровней и / или аффинности IgE плохо коррелируют с результатами лечения [156], вероятно, из-за конкурирующих эффектов стойких антител IgG, которые появляются после нескольких лет лечения [148].

Остается неясным, может ли местная продукция IgE, наблюдаемая при рините [152] и астме [111] в отсутствие сывороточного аллерген-специфического IgE [158], быть лучшим биомаркером аллергического заболевания дыхательных путей и астмы в отношении эндо / фенотип заболевания или ответ на терапию.Будущие исследования должны определить, коррелирует ли продукция IgE в бронхах с воспалением Th3-типа и эозинофильными маркерами [159] (рис. 3).

В целом существующие данные [1, 160–162] (таблица 2) и новые концепции указывают на то, что одного IgE недостаточно для прогнозирования ответа на омализумаб, что дополнительно подтверждает, что предварительный период остается важным для определения того, действительно ли пациент реагирует на лекарство и предполагает, что другие факторы, включая местную продукцию, блокирующие антитела и порог активации базофилов / тучных клеток, модулируют эффект анти-IgE и, в конечном итоге, ставят под сомнение реальный вклад IgE-опосредованной аллергии в астму.

ТАБЛИЦА 2

Клинические испытания анти-IgE терапии при различных фенотипах астмы

Заключение

Эпидемиологическая связь между продуцированием IgE и астмой [28] охватывает несколько компонентов. Хотя аллерген-специфический IgE, несомненно, может опосредовать астматические реакции у аллергиков, связь между реакциями IgE и клиническим проявлением астмы объединяет несколько кофакторов, влияющих на реактивность дыхательных путей и стойкость заболевания. В частности, роль микробов в инициировании и / или сохранении астмы была раскрыта, в частности, благодаря неожиданному наблюдению, что респираторные вирусы способны индуцировать экспрессию и передачу сигналов FcεRI и тем самым способствовать реактивности иммунной системы к IgE.Хотя этот путь играет важную роль в возникновении и обострении как аллергической, так и неаллергической астмы, запускающие механизмы передачи сигналов IgE при неатопической астме и вклад антивирусных IgE остаются неизвестными. Также накапливаются доказательства того, что ответ IgE на бактериальные антигены, такие как энтеротоксины из S. aureus , может играть важную роль в некоторых фенотипах астмы, таких как гиперэозинофильная астма, связанная с полипозом носа.

Три основных эндо / фенотипа астмы с высоким содержанием IgE могут быть идентифицированы на основании повышенного общего сывороточного IgE, i.е. аллергическая астма (при которой тенденция к высокому продуцированию IgE передается по наследству), аллергический бронхолегочный аспергиллез (при котором синтез IgE управляется Aspergillus ) и гиперэозинофильная астма, связанная с полипозом носа и колонизацией S. aureus (при частичной выработке IgE является результатом активации поликлональных В-клеток, вызванной экзотоксинами). Недавние испытания, подтверждающие концепцию, также предполагают, что IgE играет роль в патогенезе некоторых из этих фенотипов астмы с высоким содержанием IgE (таблица 1), в том числе у пациентов без атопии.Механизмы положительного эффекта, наблюдаемые при терапии анти-IgE при астме, явно преодолевают блокаду аллерген-специфических IgE и включают вмешательство в индуцированную вирусами [59] или суперантиген-индуцированную [119] передачу сигналов IgE / FcεRI, что может иметь особое значение. у пациентов с тяжелым заболеванием и (частичной) резистентностью к кортикостероидам. Однако совпадение между астмой с высоким содержанием IgE и астмой «типа 2» остается неясным и должно стать предметом будущих исследований, в частности, в отношении биотерапии тяжелой астмы.

Сноски

  • Заявление о поддержке: A. Froidure финансируется Фондом Сен-Люк, Cliniques Universitaires Saint-Luc и Фондом де Воогт, Католическим университетом Лувена, Бельгия. К. Пилетт является докторантом Национального фонда научных исследований (FNRS 1.R.016.14), Бельгия, и Института валлонского передового опыта в области наук о жизни и биотехнологии (WELBIO CR-2012S-05).

  • Конфликт интересов: не объявлен.

  • Получено 3 октября 2014 г.
  • Принято 14 октября 2015 г.

Аутосомно-доминантный синдром гипер-IgE: MedlinePlus Genetics

Мутации в гене STAT3 вызывают большинство случаев AD-HIES. Этот ген предоставляет инструкции по созданию белка, который играет важную роль в нескольких системах организма. Чтобы выполнять свои функции, белок STAT3 прикрепляется к ДНК и помогает контролировать активность определенных генов. В иммунной системе белок STAT3 регулирует гены, которые участвуют в созревании клеток иммунной системы, особенно определенных типов Т-клеток.Т-клетки и другие клетки иммунной системы помогают контролировать реакцию организма на чужеродных захватчиков, таких как бактерии и грибки.

Изменения в гене STAT3 изменяют структуру и функцию белка STAT3, снижая его способность контролировать активность других генов. Нехватка функционального STAT3 блокирует созревание Т-клеток (в частности, подмножества, известного как клетки Th27) и других иммунных клеток. Возникающие в результате нарушения иммунной системы делают людей с AD-HIES очень восприимчивыми к инфекциям, особенно бактериальным и грибковым инфекциям легких и кожи.Белок STAT3 также участвует в формировании клеток, которые строят и разрушают костную ткань, что может помочь объяснить, почему мутации гена STAT3 приводят к скелетным и зубным аномалиям, характерным для этого состояния. Неясно, как мутации гена STAT3 приводят к повышению уровня IgE.

Мутации в гене ZNF341 вызывают заболевание, подобное AD-HIES, но с другим типом наследования. Когда задействован ген STAT3 , одной измененной копии гена достаточно, чтобы вызвать нарушение (которое известно как аутосомно-доминантное наследование).Напротив, когда задействован ген ZNF341 , обе копии гена изменяются (что известно как аутосомно-рецессивное наследование).

Ген ZNF341 предоставляет инструкции по созданию белка, который, по-видимому, контролирует активность гена STAT3 . ZNF341 Мутации гена , которые предотвращают выработку функционального белка ZNF341, приводят к нехватке белка STAT3, что приводит к проблемам иммунной системы, аналогичным тем, которые вызываются мутациями гена STAT3 .

Считается, что

AD-HIES вызывается мутациями в других генах, которые не были окончательно связаны с этим заболеванием.

Лабораторные исследования, исследования изображений, другие тесты

  • Dinauer MC. Нарушения функции нейтрофилов: обзор. Методы Мол Биол . 2014. 1124: 501-15. [Медлайн].

  • Бакли Р. Нарушения системы IgE. Steigm ER, изд. Иммунологические заболевания у младенцев и детей . 4-е изд. 1996. 413-422.

  • Минегиси Ю., Сайто М., Цучия С. и др. Доминантно-отрицательные мутации в ДНК-связывающем домене STAT3 вызывают синдром гипер-IgE. Природа . 30 августа 2007 г. 448 (7157): 1058-62. [Медлайн].

  • Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, et al. Мутации STAT3 при синдроме гипер-IgE. N Engl J Med . 18 октября 2007 г. 357 (16): 1608-19. [Медлайн].

  • Минегиси Ю., Карасуяма Х.Синдром гипериммуноглобулина Е и дефицит тирозинкиназы 2. Curr Opin Allergy Clin Immunol . 2007 декабря 7 (6): 506-9. [Медлайн].

  • Минегиси Ю., Сайто М., Морио Т. и др. Дефицит тирозинкиназы 2 человека выявляет ее необходимые роли во множественных цитокиновых сигналах, участвующих в врожденном и приобретенном иммунитете. Иммунитет . 2006 25 ноября (5): 745-55. [Медлайн].

  • Renner ED, Pawlita I, Hoffmann F, et al. Нет показаний к дефекту передачи сигналов толл-подобных рецепторов у пациентов с синдромом гипер-IgE. Дж Клин Иммунол . 2005 июл.25 (4): 321-8. [Медлайн].

  • Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ. Комбинированный иммунодефицит, связанный с мутациями DOCK8. N Engl J Med . 2009 19 ноября. 361 (21): 2046-55. [Медлайн].

  • Su HC, Jing H, Zhang Q. Дефицит DOCK8. Энн Н. Ю. Акад. Наук . 2011 Декабрь 1246: 26-33. [Медлайн].

  • Borges WG, Augustine NH, Hill HR.Дефектный путь интерлейкин-12 / интерферон-гамма у пациентов с синдромом гипериммуноглобулинемии E. Дж. Педиатр . 2000, февраль, 136 (2): 176-80. [Медлайн].

  • Netea MG, Kullberg BJ, van der Meer JW. Тяжелое нарушение оси IL-12 / IL-18 / IFN-гамма у пациентов с синдромом гипер-IgE. евро J Clin Invest . 2005 ноября, 35 (11): 718-21. [Медлайн].

  • Казанова Дж. Л., Ньюпорт М., Фишер А. Унаследованная недостаточность рецепторов гамма-интерферона. Первичные иммунодефицитные заболевания: молекулярно-генетический подход . 1999. 209-221.

  • Хоун Т.Р., Озинский А., Уильямс Л.М. и др. Синдром гипер-IgE не связан с дефектами нескольких генов-кандидатов пути толл-подобных рецепторов. Хум Иммунол . 2005 июл.66 (7): 842-7. [Медлайн].

  • Renner ED, Puck JM, Holland SM, et al. Аутосомно-рецессивный синдром гипериммуноглобулина Е: отдельное заболевание. Дж. Педиатр .2004, январь 144 (1): 93-9. [Медлайн].

  • Саймон Х.У., Сегер Р. Синдром гипер-IgE, связанный с продуцирующим ИЛ-4 клоном гамма / дельта Т-клеток. Дж. Клин Иммунол . 2007. 119: 246-8.

  • Renner ED, Rylaarsdam S, Anover-Sombke S, et al. Новый преобразователь сигнала и активатор мутаций транскрипции 3 (STAT3), снижение количества клеток T (H) 17 и различные нарушения фосфорилирования STAT3 при синдроме гипер-IgE. Дж. Клин Иммунол .Июль. 122: 181-187. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Танге С.Г., Кук М.К., Фулчер Д.А. Понимание роли STAT3 в дифференцировке лимфоцитов человека, выявленной при синдроме гипер-IgE. Дж Иммунол . 2009 г. 1. 182 (1): 21-8. [Медлайн].

  • Волах О., Куиджперс Т., Бен-Ари Дж., Гавриэли Р., Файнштейн-Горен Н. и др. Вариабельная клиническая выраженность мутации STAT3 при синдроме гипериммуноглобулина Е: генетические и клинические исследования шести пациентов. Дж Клин Иммунол . 2014 Февраль 34 (2): 163-70. [Медлайн].

  • Stepkowski SM, Chen W, Ross JA, Nagy ZS, Kirken RA. STAT3: важный регулятор многих функций цитокинов. Трансплантация . 2008 27 мая. 85 (10): 1372-7. [Медлайн].

  • Милнер Дж. Д., Бренчли Дж. М., Лоуренс А. и др. Нарушение дифференцировки клеток T (H) 17 у субъектов с аутосомно-доминантным синдромом гипер-IgE. Природа . 2008, 10 апреля. 452 (7188): 773-6.[Медлайн].

  • Speckmann C, Enders A, Woellner C и др. Снижение В-клеток памяти у пациентов с синдромом гипер-IgE. Клин Иммунол . 2008 декабрь 129 (3): 448-54. [Медлайн].

  • Энгельгардт К.Р., МакГи С., Винклер С., Сасси А., Вёлльнер С., Лопес-Эррера Г. Большие делеции и точечные мутации с участием инициатора цитокинеза 8 (DOCK8) в аутосомно-рецессивной форме синдрома гипер-IgE. Дж. Клин Иммунол .2009 декабрь 124 (6): 1289-302.e4. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Rezaei N, Hedayat M, Aghamohammadi A, Nichols KE. Заболевания первичного иммунодефицита, связанные с повышенной восприимчивостью к вирусным инфекциям и злокачественным новообразованиям. Дж. Клин Иммунол . 2011 июн. 127 (6): 1329-41.e2; викторина 1342-3. [Медлайн].

  • Jabara HH, McDonald DR, Janssen E, et al. DOCK8 функционирует как адаптер, который связывает передачу сигналов TLR-MyD88 с активацией B-клеток. Нат Иммунол . 2012 13 мая. 13 (6): 612-20. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Alsum Z, Hawwari A, Alsmadi O, Al-Hissi S, Borrero E, Abu-Staiteh A, et al. Клиническая, иммунологическая и молекулярная характеристика пациентов с дефицитом DOCK8 и DOCK8-подобных: опыт 25 пациентов в едином центре. Дж Клин Иммунол . 2012 Сентябрь 12, [Medline].

  • Schimke LF, Sawalle-Belohradsky J, Roesler J, Wollenberg A, Rack A, Borte M.Диагностический подход к синдромам гипер-IgE: ключевые иммунологические и клинические данные для дифференциации синдромов гипер-IgE от атопического дерматита. Дж. Клин Иммунол . 2010 Сентябрь 126 (3): 611-7.e1. [Медлайн].

  • Dasouki M, Okonkwo KC, Ray A, et al. Дефицитные круги эксцизии рецепторов Т-клеток (TREC) при аутосомно-рецессивном синдроме гипер-IgE, вызванном мутацией DOCK8: последствия для патогенеза и потенциальное обнаружение при скрининге новорожденных. Клин Иммунол .2011 ноябрь 141 (2): 128-32. [Медлайн].

  • Lundin KE, Wang Q, Hamasy A, Marits P, Uzunel M, Wirta V и др. Сообщается, что одиннадцать процентов интактного PGM3 у пациента с тяжелым иммунодефицитом с новой мутацией сайта сплайсинга. BMC Педиатр . 2018 29 августа. 18 (1): 285. [Медлайн].

  • Джоши А.Ю., Айер В.Н., Хаган Дж.Б., Сент-Совер Дж.Л., Бойс Т.Г. Заболеваемость и временные тенденции первичного иммунодефицита: популяционное когортное исследование. Mayo Clin Proc .2009. 84 (1): 16-22. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Freeman AF, Kleiner DE, Nadiminti H, et al. Причины смерти при синдроме гипер-IgE. Дж. Клин Иммунол . 2007 май. 119 (5): 1234-40. [Медлайн].

  • Мартин С., Вольтерс П., Биллингс Н., Толедо-Тамула М.А., Хаммуд Д.А. и др. Нейроповеденческие профили у лиц с синдромом гипериммуноглобулина E (HIES) и гиперинтенсивностью белого вещества головного мозга. Дж Клин Иммунол . 2013 Октябрь.33 (7): 1175-84. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Леунг Д.Й., Никлас Р.А., Ли Дж. Т. и др. Ведение болезней атопического дерматита: обновленный параметр практики. Совместная рабочая группа по параметрам практики. Ann Allergy Asthma Immunol . 2004 сентябрь 93 (3 приложение 2): S1-21. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Hanifin JM, Cooper KD, Ho VC, et al. Рекомендации по лечению атопического дерматита, разработанные в соответствии с «Административными правилами для доказательных клинических рекомендаций» Американской академии дерматологии (AAD) / Американской академии дерматологической ассоциации. Дж. Ам Акад Дерматол . 2004 г., 50 (3): 391-404. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS. Первичный иммунодефицит с аберрантной продукцией IgE. Дж. Клин Иммунол . 2008 декабрь 122 (6): 1054-62; викторина 1063-4. [Медлайн].

  • Лу Х.Й., Биггс С.М., Бланшар-Ронер Г., Фунг С.И., Шарма М., Тюрви С.Е. CBM-патии зародышевой линии: от иммунодефицита до атопии. Дж. Клин Иммунол . 2019 май.143 (5): 1661-1673. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, et al. Параметр практики для диагностики и лечения первичного иммунодефицита. Ann Allergy Asthma Immunol . 2005 г., май. 94 (5 Прил.1): С1-63. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Kilic SS, Kilicbay F. Лечение контагиозного моллюска интерфероном-альфа у пациента с синдромом гипериммуноглобулина E. Педиатрия . 2006 июн.117 (6): e1253-1255.[Медлайн].

  • Беннетт К.Л., Кристи Дж., Рамсделл Ф. и др. Нарушение регуляции иммунитета, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX) вызваны мутациями FOXP3. Нат Генет . 2001 27 января (1): 20-1. [Медлайн].

  • Freeman AF, Davis J, Anderson VL, et al. Инфекция Pneumocystis jiroveci у пациентов с синдромом гипер-иммуноглобулина E. Педиатрия . 2006 Октябрь 118 (4): e1271-5. [Медлайн].

  • Grimbacher B, Holland SM, Puck JM.Синдромы гипер-IgE. Иммунол Ред. . 2005 Февраль 203: 244-50. [Медлайн].

  • Ling JC, Freeman AF, Gharib AM, et al. Аневризмы коронарных артерий у пациентов с синдромом рецидивирующей инфекции гипер-IgE. Клин Иммунол . 2007 Март 122 (3): 255-8. [Медлайн].

  • Van der Meer JW, Weemaes CM, van Krieken JH, et al. Критическое аневризматическое расширение грудного отдела аорты у подростков с синдромом вариантного гипериммуноглобулина е. Дж. Стажер, мед. . 2006. 259: 615-8. [Медлайн].

  • аллергий у детей | Сидарс-Синай

    Не то, что вы ищете?

    Какие бывают аллергии? дети?

    Аллергия — это проблема иммунной системы. Большинство аллергических реакций случаются, когда иммунная система реагирует на «ложную тревогу». Обычно человеческое тело защищает себя от вредные вещи, такие как вирусы или бактерии.Но иногда защита яростно атакует в основном мягкие предметы, такие как пыль, плесень или пыльца.

    Обычно аллергены безвредны. Но когда у человека аллергия, организм думает эти аллергены вредны. Затем организм атакует аллергены с помощью антител, называемых иммуноглобулин Е (IgE). Эти антитела прикрепляются к специальным клеткам, называемым тучными клетками. клетки. К антителам прилипают аллергены. Это заставляет тучные клетки выделять гистамин. и другие химические вещества, вызывающие аллергическую реакцию.Когда поблизости раздражают химические вещества ткань носа, это вызывает симптомы аллергии на нос. Когда это происходит в легких ‘ дыхательные трубки, это может вызвать симптомы астмы, такие как кашель и хрипы. Когда реакция затрагивает весь организм, это может быть тяжелая аллергическая реакция.

    Каковы симптомы аллергии? в детстве?

    An аллергическая реакция может произойти в любом месте тела.Это включает кожу, глаза, подкладку желудка, носа, носовых пазух, горла и легких. Это места, где иммунитет системные клетки борются с микробами, которые вдыхаются, проглатываются или попадают внутрь контакт с кожей. Аллергические реакции могут вызывать:

    • Душный нос, чихание, зуд или насморк и зуд в ушах или небе
    • Красный, зуд, слезотечение
    • Красный, зудящая, сухая кожа
    • Крапивница или зудящие рубцы
    • Зуд сыпь
    • Астма симптомы, такие как одышка, кашель, свистящее дыхание
    • А тяжелая, опасная для жизни аллергическая реакция (анафилаксия).Это может вызвать проблемы дыхание, рвота, диарея, низкое кровяное давление, обморок или смерть.

    Что вызывает аллергию у ребенок?

    Многие вещи могут вызвать аллергические реакции. Но самые распространенные триггеры или аллергены являются:

    • Дерево, пыльца травы и сорняков
    • Натуральный каучук латекс
    • Формы
    • Пыль клещи
    • Животные перхоть, моча и кожный жир
    • Продукты питания
    • Лекарства
    • Перья
    • Пчела укусы
    • Вредители такие как тараканы и мыши

    Какие дети подвержены риску аллергия?

    Аллергия может поразить любого.Это не имеет значения, независимо от возраста, пола, расы или социоэкономический статус. Как правило, аллергия чаще встречается у детей. Но аллергия может случиться в любом возрасте. И они могут вернуться после ремиссии для многих годы.

    Аллергия обычно возникает в семьях. Но точная причина пока не выяснена. Симптомы аллергии часто проявляются постепенно.

    Как диагностируют аллергию в ребенок?

    Кому диагностировать аллергию, врач соберет полную историю болезни и осмотрите своего ребенка.Провайдер также может провести следующие тесты:

    • Кожный тест. Это самый распространенный тест на аллергию. Кожные тесты определяют, есть ли IgE антитела к определенным аллергенам (например, к продуктам питания, пыльце или перхоти животных). Маленький количество разбавленного аллергена наносится на кожу. Место покалывания или царапины. Если у человека аллергия на аллерген, небольшая выпуклость (например, укус комара) появляется примерно через 15 минут.Одновременно можно проводить тестирование на многие аллергены. время. Аллерголог может также провести внутрикожный тест. В этом тесте небольшое количество аллерген вводится прямо под кожу. Этот тип кожной пробы более чувствителен. чем укол или царапина. Результаты кожной пробы доступны сразу после тестирование сделано.
    • Анализ крови. Анализы крови на аллергию определяют антитела IgE к определенным аллергенам в кровь.Наиболее часто применяемое тестирование называется RAST (радиоаллергосорбентный тест). Анализы крови можно использовать, когда невозможно провести кожные пробы. Например, у людей с определенные кожные заболевания. Или люди с очень недавней тяжелой аллергической реакцией. А Положительный анализ крови не всегда означает наличие у вас определенной аллергии. Любой положительный результат анализа крови должен интерпретировать знакомый врач с тестами и знает историю здоровья вашего ребенка.Эти тесты занимают больше времени, чтобы получить полученные результаты. Они могут стоить больше, чем другие тесты на аллергию.
    • Challenge test. Этот тест проводится под контролем аллерголога. Очень небольшая сумма аллергена назначают ребенку внутрь. Или его вдыхают. Только провокационный тест может определить, насколько серьезна аллергия. Кожные реакции или реакции на анализ крови говорите только о вероятности возникновения какой-либо реакции, а не о том, что эта реакция будет быть.

    Любой положительный тест должен быть объяснен врачом, который знаком с тестом и историей здоровья вашего ребенка.

    Как лечат аллергию в ребенок?

    Лечение будет зависеть от симптомов, возраста и общих симптомов вашего ребенка. здоровье. Это также будет зависеть от степени тяжести состояния.

    симптомы аллергии иногда выглядят как другие состояния или проблемы со здоровьем.Всегда обратитесь к врачу вашего ребенка для постановки диагноза.

    3 наиболее эффективными способами лечения аллергии являются избегание, уколы от аллергии (иммунотерапия) и медицина. Избегать означает держаться подальше от того, что вызывает у вас аллергию. реакция.

    Рекомендации по избеганию аллергенов:

    • Остаться в помещении при высоком содержании пыльцы и в ветреные дни.
    • Контроль пыль в доме, особенно в спальне вашего ребенка.
    • Используйте воздух кондиционирование вместо того, чтобы открывать окна.
    • Положите осушитель воздуха во влажных помещениях дома. Но не забывайте чистить его почаще.
    • После играть на улице, когда количество пыльцы много, пусть ваш ребенок принимает ванну или принять душ, вымыть волосы и переодеться.

    Take каникулы в местах, где пыльца не так распространена, например, около океана.

    Ваш Медицинский работник также предложит вам держаться подальше от аллергены, вызывающие реакции.

    Лечение сенной лихорадки (ринита) может включать:

    • Антигистаминные препараты
    • Спреи назальные
    • Противоотечные средства
    • Лекарства от симптомов астмы
    • Аллергия уколы (иммунотерапия аллергии)
    • Таблетки от аллергии (иммунотерапия сублингвальная)

    Противоотечные средства не рекомендуются детям младше 4 лет.Поговорите со своим Чтобы получить дополнительную информацию о лекарствах от аллергии, обратитесь к поставщику медицинских услуг.

    Ключевые моменты об аллергии у детский

    • Аллергия — это проблема иммунной системы. Большинство аллергических реакций случаются, когда иммунная система реагирует на «ложную тревогу».
    • Аллергические реакции часто вызывают пыльца деревьев, травы и сорняков, латекс, плесень, пылевые клещи, продукты питания и лекарства.
    • Тесты, используемые для диагностики аллергии, включают кожные пробы, кровь тесты, или контрольные тесты.
    • 3 наиболее эффективными способами лечения аллергии являются избегание, уколы от аллергии (иммунотерапия), и медицина.
    • Рабочий с лечащим врачом вашего ребенка или аллергологом может помочь уменьшить или избавиться от аллергия.

    Следующие шаги

    подсказок чтобы помочь вам получить максимальную пользу от посещения врача вашего ребенка:

    • Знать причина визита и то, что вы хотите.
    • Раньше во время вашего визита запишите вопросы, на которые хотите получить ответы.
    • На посетите, запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите любые новые инструкции, которые ваш провайдер дает вам для вашего ребенок.
    • Знать почему прописано новое лекарство или лечение и как они помогут вашему ребенку. Также знать каковы побочные эффекты.
    • Спросите, если состояние вашего ребенка можно лечить другими способами.
    • Знать почему рекомендуется пройти тест или процедуру и что могут означать результаты.
    • Знать чего ожидать, если ваш ребенок не принимает лекарство, не проходит тест или процедура.
    • Если ваш у ребенка назначена контрольная встреча, запишите дату, время и цель для этого визит.
    • Знать как вы можете связаться с лечащим врачом вашего ребенка в нерабочее время. Это важно, если ваш ребенок заболел, и у вас есть вопросы или вам нужен совет.
    Не то, что вы ищете?

    Пищевые антигены вызывают спонтанное повышение уровня IgE в отсутствие комменсальной микробиоты

    ВВЕДЕНИЕ

    Иммуноглобулин E (IgE) является ключевым медиатором аллергических реакций на безобидные чужеродные антигены (Ag), несмотря на его полезную роль в защите от паразитарной инфекции ( 1 ).У здоровых людей сывороточный IgE редко встречается по сравнению с другими изотипами и строго регулируется, чтобы избежать чрезмерных аллергических реакций. Повышение уровня IgE обычно наблюдается у пациентов с аллергией, что способствует патофизиологии аллергического заболевания. Дегрануляция тучных клеток и базофилов путем перекрестного связывания IgE / FceR, опосредованного аллергеном, вызывает фатальные аллергические симптомы ( 1 ). Кроме того, циркулирующий IgE способствует кроветворению базофилов и выживанию тучных клеток, а эффекторные клетки опосредуют аллергические симптомы ( 2 , 3 ).Комменсальная микробиота глубоко влияет на физиологию хозяина. Нарушение комменсальной микробиоты считается одним из основных причинных факторов аллергических заболеваний ( 4 ). Экспериментальные данные показали, что комменсальная микробиота играет решающую роль в подавлении аберрантной продукции IgE. Уровни IgE в сыворотке аномально повышены у мышей, свободных от микробов (GF), или обычных мышей, получавших антибиотики широкого спектра действия (ABX) ( 2 , 5 ). Однако лежащие в основе механизмы спонтанного повышения уровня IgE у мышей GF, включая ответственные агенты и задействованные иммунные субпопуляции, еще предстоит выяснить.Т-фолликулярные хелперные клетки (T FH ) представляют собой специализированную субпопуляцию Т-лимфоцитов CD4 + , способствующую развитию В-клеточного иммунитета ( 6 ). После взаимодействия с дендритными клетками (DC), несущими Ag, CD4 + Т-клетки совершают дифференцировку в клетки T FH путем экспрессии BCL-6, ключевого фактора транскрипции, управляющего дифференцировкой клеток T FH ( 7 , 8 ). T FH -коммитированные Т-клетки мигрируют в границу Т-В и фолликулы В-клеток и полностью дифференцируются в клетки PD-1 hi CXCR5 + зародышевого центра (GC) T FH клетки ( 9 ).У мышей, инфицированных гельминтами и сенсибилизированных аллергенами, эффективно генерировались продуцирующие интерлейкин-4 (IL-4) клетки T FH ; Эти клетки T FH , а не обычные клетки T-хелперы (T H 2), в основном необходимы для продукции IgE ( 10 , 11 ). Напротив, уровень IgE может повышаться независимым от клеток образом T FH , как показано на BCL-6-дефицитных мышах ( 12 ). Хотя повышение уровня IgE у мышей GF зависит от T-клеток CD4 + и IL-4 ( 5 ), неясно, опосредовано ли спонтанное повышение IgE, наблюдаемое у мышей GF, клетками T FH или вызвано T FH. клеточно-независимых механизмов.

    В этом исследовании мы демонстрируем, что повышение уровня IgE у мышей, получавших GF и ABX, не является прямым результатом отсутствия кишечной микробиоты, а вызвано аберрантными иммунными ответами на проглоченные пищевые Ag. Мы показываем, что мыши GF, лишенные контакта с пищевыми агентами, имеют базальные уровни IgE. У мышей GF пищевые Ag-специфические клетки T FH обнаруживаются преимущественно в мезентериальных лимфатических узлах (MLN) и пейеровских пятнах (PP) и являются основными продуцентами IL-4. Клетки T FH необходимы для повышения уровня IgE, управляемого пищей, в отсутствие комменсальной микробиоты.Управляемые пищевым Ag клетки T FH у мышей GF в основном образуются в раннем периоде жизни, особенно в период отлучения от груди, и активно истощаются в результате колонизации комменсальной микробиотой. Кроме того, мы обнаружили, что, хотя развитие клеток T FH , управляемое пищевым Ag, имеет решающее значение для начальной продукции IgE, длительное поддержание IgE в значительной степени связано с образованием долгоживущих плазматических клеток, продуцирующих IgE.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    В этом исследовании мы продемонстрировали, что спонтанное повышение уровня IgE у мышей, получавших GF и ABX, вызывается клетками T FH , генерируемыми в ответ на экзогенные пищевые Ags в MLN и PP мышей GF, а также на этот пищевой Ag Клетки T FH являются основным источником IL-4, цитокина, необходимого для переключения класса IgE ( 15 ).В предыдущем исследовании спонтанное повышение уровня IgE у мышей GF поддерживалось, когда этих мышей кормили гидролизованной детской смесью в качестве источника AFD ( 5 ). Однако в наших руках мы не смогли стабильно выращивать мышей GF на одной и той же детской смеси. Из-за отсутствия достаточной информации о точном составе этой формулы мы не можем предложить окончательного объяснения этого несоответствия. Однако вполне вероятно, что белки в детской смеси гидролизуются лишь частично.В связи с этим количество негидролизованного белка в детской смеси может быть достаточным для индукции повышения уровня IgE у мышей GF, несмотря на тенденцию к снижению уровней IgE у мышей GF, получавших молочную смесь ( 5 ). Тем не менее, наши результаты в совокупности указывают на то, что пищевые Ag имеют решающее значение для спонтанного повышения уровня IgE у мышей, получавших GF и ABX. Во-первых, мыши, получавшие GF и ABX, лишенные контакта с пищевыми агентами при выращивании мышей на лабораторных AFD или коммерчески доступных AAD, постоянно демонстрировали низкие уровни сывороточного IgE.Во-вторых, повышение уровня IgE у мышей, получавших GF и ABX, было опосредовано клетками T FH в GALT, при этом их генерация была значительно нарушена у мышей, выращенных на AFD. В-третьих, наши данные для мышей GF, выращенных на нескольких диетах, показали различные эффекты индивидуальной пищи. Ag на образование клеток T FH при повышении уровня GALT и IgE. Эти данные предоставляют убедительные доказательства причинной роли пищевых Ag в спонтанном повышении IgE в условиях GF. Почему проглоченные пищевые Ag приводят к генерации T H 2-искаженных клеток T FH и последующему повышению уровня IgE у мышей с нарушенным иммунитетом? комменсальная микробиота? Мы считаем, что задействовано несколько механизмов.Некоторые пищевые агенты могут быть устойчивыми к пищеварительным ферментам, полученным от хозяина, что приводит к эффективному распознаванию иммунной системой хозяина ( 24 ). В этом отношении пшеничный глютен, который оказался устойчивым к перевариванию ( 25 ), эффективно индуцировал повышение уровня IgE в условиях GF. Кроме того, пищевые агенты при НИЗ могут обладать внутренними иммуногенными свойствами, как показано в DerP1 клещей домашней пыли, способных вызывать аллергические реакции ( 26 ). Такие иммуногенные пищевые агенты могут способствовать тому, чтобы кишечная среда была более благоприятной для клеточных ответов T FH .В этом отношении воздействие NCD, но не AFD, может привести к усилению экспрессии CD40 на DC в MLN и PP мышей GF. Указанные выше механизмы уравновешиваются наличием комменсальной микробиоты. По нашим результатам, мыши GF показали повышенные ответы T H 2 в GALT по сравнению с мышами SPF. Ранее сообщалось, что полученные из комменсальной микробиоты клетки RORγt + T reg подавляют аберрантные иммунные ответы T H 2 в кишечнике ( 27 ).Следовательно, иммунные ответы на проглоченные пищевые Ag у мышей, получавших GF и ABX, могут быть искажены по отношению к ответам T H 2 из-за нарушения генерации клеток RORγt + T reg . Более того, как видно на мышах SPF, присутствие комменсальной микробиоты подавляет образование клеток T FH и предотвращает повышение уровня IgE в ответ на пищевые агенты. Наши результаты также показали, что колонизация мышей GF комменсальной микробиотой быстро истощает клетки T FH в GALT, что приводит к прекращению повышения уровня IgE.В совокупности способность пищевых Ags индуцировать продукцию IgE зависит как от внутренней иммуногенности пищевых Ag, так и от присутствия комменсальной микробиоты. Генерация клеток T FH , управляемая пищевыми продуктами, у мышей GF происходит путем ступенчатого процесса дифференцировки. Первоначально DC в GALT мышей GF приводили к усилению экспрессии ICOS на активированных Т-клетках CD4 + посредством взаимодействия CD40-CD40L и тем самым способствовали дифференцировке клеток T FH . Хотя механизм селективной регуляции CD40 посредством воздействия NCD в значительной степени неясен, блокада взаимодействия CD40-CD40L привела к дефектной генерации клеток T FH в ответ на пищевые Ag.Наши данные также установили, что В-клетки играют важную роль в генерации пищевых Ag-индуцированных клеток Т FH , обеспечивая ICOSL плюс родственные АГ отвечающим CD4 + Т-клеткам. Однако ранее было показано, что совместный перенос MHCII-дефицитных B-клеток и WT не-T reg наивных CD4 + T-клеток приводил к увеличению сывороточного IgE у мышей GF Rag1 — / — ( 5 ). T FH клеточно-независимые механизмы индукции IgE могут быть задействованы в этой экспериментальной обстановке.Донорские CD4 + Т-клетки могут активировать и подвергаться гомеостатической пролиферации у мышей GF Rag1 — / — , но медленнее, чем у мышей SPF ( 28 ). Учитывая, что активированные CD4 + Т-клетки являются основным источником ИЛ-2 ( 29 ), а ИЛ-2 ингибирует дифференцировку клеток Т FH ( 30 ), эта экспериментальная установка может быть более предвзятой для представления Т FH клеточно-независимая индукция IgE. Таким образом, мы полагаем, что BMC более подходит для рассмотрения роли презентации родственного Ag B-клетками в спонтанном повышении уровня IgE.Ограниченная генерация клеток T FH у взрослых мышей AF, подвергшихся воздействию пищевых Ag, и медленный темп восстановления клеток T FH после истощения клеток T FH у взрослых мышей GF указывают на то, что генерирование клеток T FH , управляемое пищевым Ag, менее эффективен у взрослых, чем в молодом возрасте. Эти данные могут объяснить, почему нарушение микробиоты в раннем возрасте является одним из критических факторов, влияющих на аллергические заболевания у человека, и, в частности, объясняет, почему заболеваемость пищевой аллергией в детстве выше, чем у взрослых ( 4 ).Потребуются дальнейшие исследования, чтобы решить вопрос, почему в молодом возрасте очень уязвимы к повышению уровня IgE, вызванного пищевым Ag, из-за нарушения микробиоты.

    В соответствии с ограниченным de novo поколением клеток T FH , вызванных пищей Ag, у взрослых, большинство клеток T FH , находящихся в GALT взрослых мышей GF, были потомками клеток T FH , полученных на стадии отлучения. Глубокое истощение этих клеток T FH обработкой B-клеточным истощающим антителом показало, что B-клетки обеспечивают основной сигнал выживания для поддержания пищевых Ag-управляемых клеток T FH у мышей GF.Блокирование взаимодействия ICOS-ICOSL было более эффективным при истощении клеток T FH у взрослых мышей GF, чем лишение контакта с пищевыми агентами. Поскольку Ag-несущие B-клетки экспрессируют ICOSL, мы предполагаем, что взаимодействие ICOS-ICOSL между клетками T FH и B-клетками в B-клеточных фолликулах является решающим сигналом выживания для поддержания пищевых Ag-управляемых клеток T FH . Кроме того, обнаружение того, что значительная часть клеток T FH выжила без контакта с пищевыми Ag, предположительно означает образование долгоживущих клеток памяти T FH в дополнение к Ag-зависимым короткоживущим клеткам T FH .

    Примечательно, что высокие уровни IgE в сыворотке у мышей GF сохранялись, несмотря на истощение клеток T FH , колонизацию комменсальной микробиотой и интенсивное облучение. Эти данные показали, что долгоживущие плазматические клетки, продуцирующие IgE, вносят основной вклад в поддержание уровней сывороточного IgE у мышей GF. Хотя долгоживущие плазматические клетки обычно обнаруживаются в BM ( 23 ), мы обнаружили долгоживущие плазматические клетки, продуцирующие IgE, как в MLN, так и в BM мышей GF. Следовательно, MLN является основным местом повышения уровня IgE как за счет синтеза de novo В-клетками, так и за счет проживания долгоживущих плазматических клеток, продуцирующих IgE.На этом этапе долгоживущие плазматические клетки, продуцирующие IgE, генерируются посредством реакции GC, тогда как продукция экстрафолликулярного IgE опосредуется короткоживущими плазматическими клетками ( 1 ). Таким образом, наши данные о присутствии долгоживущих плазматических клеток дополнительно подтверждают критическую роль опосредованных клетками T FH реакций GC в спонтанном повышении уровня IgE у мышей GF. Кроме того, присутствие долгоживущих плазматических клеток также объясняет, почему уровни IgE в сыворотке все еще были высокими, несмотря на снижение клеток T FH , вызванное колонизацией комменсальных микробов у взрослых мышей.Мыши GF более восприимчивы к пищевой аллергии, а также к аллергическому воспалению дыхательных путей по сравнению с мышами SPF при сенсибилизации аллергеном ( 2 , 31 ). Клинический отчет показал, что высокие уровни сывороточного IgE тесно коррелируют с распространенностью аллергических заболеваний ( 32 ). Дальнейшее расширение этих результатов указывает на то, что спонтанное повышение уровня IgE в ответ на пищевые агенты может быть ключевым фактором повышения восприимчивости к аллергическим реакциям в отсутствие комменсальной микробиоты.Таким образом, наша демонстрация аберрантного повышения уровня IgE у мышей, получавших GF и ABX, отражающая усиленную генерацию T H 2-скошенных клеток T FH против пищевых Ag, объясняет, почему нарушение комменсальной микробиоты причинно связано с высоким риском аллергических заболеваний. .

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Мыши

    SPF C57BL / 6, Rag1 — / — , Icosl — / — и h3-Ab1 — / — (с дефицитом MHCII) мышей были приобретены у Лаборатория Джексона и поддерживается в помещении для животных Биотехнологического центра POSTECH в соответствии с институциональными этическими принципами.Мыши GF C57BL / 6, Jh — / — и Rag1 — / — предоставлены A. Macpherson и K. McCoy (Бернский университет, Швейцария). Мышей GF содержали в стерильных гибких пленочных изоляторах (Class Biological Clean Ltd.) путем скармливания автоклавированных кормов для грызунов Teklad global 18% (каталожный номер 2018S, Envigo). Мышей AF получали и содержали, как описано ранее ( 13 ). Все исследования на животных проводились в соответствии с руководящими принципами Институционального комитета по уходу и использованию животных POSTECH.

    Лечение антибиотиками

    Для разрушения комменсальной микробиоты мышей SPF кормили питьевой водой, содержащей ампициллин (1 г / литр), неомицин (1 г / литр), метронидазол (1 г / литр) и ванкомицин (0,5 г / литр). вволю.

    Выделение клеток

    Были собраны лимфатические узлы, селезенка и полипептиды, и путем механического разрушения были созданы суспензии отдельных клеток. Для выделения ДК собранные ткани измельчали ​​лезвием бритвы и дополнительно расщепляли дезоксирибонуклеазой I и коллагеназой D в течение 45 мин при 37 ° C в среде RPMI 1640, содержащей фетальную телячью сыворотку (FBS) (3%, об. / Об.), Буфер HEPES (20 мМ), пенициллин (100 Ед / мл), стрептомицин (100 мкг / мл), пируват натрия (1 мМ) и заменимые аминокислоты (1 мМ).Клетки собственной пластинки тонкой кишки выделяли, как описано ранее ( 13 ).

    Проточная цитометрия

    Меченные флуоресцентным красителем антитела к BCL-6 (K112-91), B220 (RA3-6B2), CD4 (RM4-5), CD11b (M1 / 70), CD11c (N418), CD40 (3 / 23), CD44 (IM7), CD80 (16-10A1), CD86 (GL1), CD90.1 (OX-7), CD103 (2E7), CXCR5 (2G8), Foxp3 (FJK-16s), GATA3 (TWAJ) , GL-7 (GL7), ICOS (C398.4A), ICOSL (HK5.3), IFN-γ (XMG1.2), IgD (11-26c.2a), IgE (RME-1), IL-4 (11B11), MHCII (M5 / 114.15.2), PD-1 (RMP1-30) и TCRβ (H57-597) были приобретены у BD Biosciences, BioLegend, Thermo Fisher Scientific и Tonbo Biosciences.Для внутриклеточного окрашивания окрашенные поверхности клетки фиксировали и пермеабилизировали с помощью набора буферов для окрашивания Foxp3 / фактор транскрипции (Thermo Fisher Scientific). Для окрашивания внутриклеточных цитокинов клетки стимулировали коктейлем клеточной стимуляции плюс ингибиторы транспорта белков (Thermo Fisher Scientific) в течение 4 часов в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS, пенициллин (100 Ед / мл), стрептомицин (100 мкг / мл) и 55 мкМ β-меркаптоэтанол. Мертвые клетки были исключены с помощью Ghost Dye Violet 510 (Tonbo Biosciences).Окрашенные клетки анализировали с использованием LSRFortessa или FACSCanto II (BD Biosciences), а данные анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo (Tree Star).

    Истощение in vivo клеток T

    FH

    Мышам GF вводили ретроорбитально 150 мкг (на мышь) антитела против ICOSL (клон HK5.3, BioXCell) или антитела против CD40L (клон MR1, BioXCell ) каждые 3 дня в течение 2-3 недель.

    Адаптивный перенос клеток

    Для адоптивного переноса клеток T FH и наивных В-клеток, живые PD-1 hi CD4 + CD25 CD44 Hi популяция и B220 + GL-7 клеток из MLN и селезенки были отсортированы с помощью флюоресцентно-активированной сортировки клеток (FACS) с помощью MoFlo Astrios (Beckman Coulter).Отсортированные клетки T FH (0,2 × 10 6 ) и отсортированные B-клетки (5 × 10 6 ) одновременно переносили в мышей Rag1 — / — с помощью ретроорбитальной инъекции.

    Химеры костного мозга

    Для создания смешанных BMC мышей GF Jh — / — в возрасте от 8 до 10 недель переносили в автоклавированный пластиковый цилиндр, запечатанный майларовой пленкой. Мышей GF, содержащих цилиндр, облучали смертельной дозой 900 сГр с использованием X-RAD 320 (Precision X-ray).Облученных мышей-реципиентов переносили в изолятор и восстанавливали 5 × 10 6 смешанных клеток ВМ. Клетки ВМ от мышей Jh — / — смешивали с клетками ВМ от мышей Icosl — / — или h3-Ab1 — / — мышей в соотношении 8: 2. Смесь 8: 2 клеток ВМ Jh — / — и клеток ВМ WT B6 переносили облученным мышам GF Jh — / — в качестве контроля. Через 6 недель после восстановления были проанализированы BMC.Для выяснения роли долгоживущих IgE-продуцирующих клеток в устойчивых ответах IgE 14-недельных мышей GF B6 аналогичным образом облучали 900 сГр и восстанавливали клетками ВМ от Rag1 — / — мышей для истощения лимфоцитов.

    Приготовление индивидуального рациона

    Для диеты с пшеничным глютеном и арахисом пшеничный глютен (Sigma-Aldrich) и молотый арахис смешивали с аминокислотной диетой (номер по каталогу TD99366, Envigo) и автоклавировали для кормления мышей AF в условиях GF. Было установлено, что глютен и молотый арахис занимают от 20 до 30% от общего веса.Для казеиновой диеты и диеты EW мы закупили стерильную и упакованную под вакуумом очищенную белковую диету, содержащую 20% каждого белка, на основе безбелковой диеты от Envigo. Трехнедельные щенки AF были переведены на эти индивидуальные диеты на срок от 6 до 8 недель.

    ELISA для измерения IgE

    Для измерения общего IgE в сыворотке планшет для иммуноферментного анализа (ELISA) покрывали очищенным моноклональным антителом против IgE мыши (RME-1, BioLegend) в течение 2 часов при комнатной температуре (RT ). Затем планшет инкубировали с блокирующим буфером [5% FBS в фосфатно-солевом буфере (PBS)] в течение 1 часа.После блокирования планшет промывали и разбавленные сыворотки и стандарты инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. Поликлональные антимышиные IgE, конъюгированные с пероксидазой хрена (Southern Biotech), использовали в качестве детектирующих антител. После 2-часовой инкубации с детектирующим антителом пероксидазную реакцию визуализировали путем добавления раствора субстрата тетраметилбензидина (TMB) (SurModics). Планшеты считывали при 405 нм с помощью спектрофотометра. Для измерения пищевого Ag-специфического IgE NCD заземляли и инкубировали в течение ночи в PBS для растворения.Нерастворимую фракцию удаляли фильтрованием и центрифугированием. Растворимую фракцию собирали и использовали в качестве диетического экстракта. Концентрацию белка в растворимой фракции измеряли с помощью анализа бицинхониновой кислоты (BCA) (Thermo Fisher Scientific). Диетический экстракт (0,5 мг / мл) и контрольный белок (OVA) наносили на планшет для ELISA. Чтобы улучшить обнаружение Ag-специфического IgE в сыворотке, IgG в сыворотке истощали путем совпадения белков A / G (GE Healthcare). Сыворотки, разведенные на одну пятую, инкубировали в течение ночи при 4 ° C, и ELISA выполняли, как описано выше.

    ELISPOT для IgE-продуцирующих клеток

    Собирали периферические (паховые, подмышечные и шейные) лимфатические узлы, селезенку, MLN и PP у мышей GF или AF и готовили суспензию единичных клеток. Для обогащения плазмобластов лимфоциты истощали с использованием биотинилированных антител против B220 и CD90.2 и магнитных шариков, конъюгированных со стрептавидином (BD Biosciences). Обогащенные клетки (от 0,1 × 10 6 до 0,5 × 10 6 ) добавляли на планшет ELISPOT, предварительно покрытый антимышиным IgE (RME-1, BioLegend).После 8 часов инкубации при 37 ° C планшет промывали PBS, содержащим 2% Tween 20, и инкубировали с биотинилированным моноклональным антителом против мышиного IgE (JKS-6, BioLegend), а затем с щелочной фосфатазой, конъюгированной со стрептавидином (BD Biosciences). Пятна для IgE-продуцирующих клеток детектировали путем добавления раствора субстрата бромхлориндолилфосфат-нитросиний тетразолий (BCIP-NBT) (Sigma-Aldrich).

    Статистический анализ

    Все данные были представлены как средние значения ± стандартная ошибка среднего. Данные анализировали с помощью непарного двустороннего критерия Стьюдента t и одно- или двустороннего дисперсионного анализа с помощью теста множественных сравнений Тьюки.Статистический анализ выполняли с помощью Prism 5 (GraphPad). * P <0,05; ** P <0,01; *** П <0,001.

    Есть ли связь между алкоголем и аллергией

    • Иммуноглобулин E (IgE) — это молекула, участвующая в аллергических заболеваниях.
    • Уровни IgE в сыворотке зависят от генетики, воздействия аллергенов и некоторых факторов окружающей среды.
    • Новое исследование изучает, может ли алкоголь быть одним из таких факторов окружающей среды.
    • Было обнаружено, что потребление алкоголя от низкого до умеренного связано с повышенным уровнем IgE.

    Иммуноглобулин Е (IgE) — это молекула, участвующая в аллергических заболеваниях. Атопия — генетическая предрасположенность к выработке IgE-антител против некоторых антигенов в окружающей среде — поражает до 30 процентов населения, и, как полагают, ее частота увеличивается. Помимо влияния генетики и воздействия аллергенов, уровни IgE в сыворотке также могут быть увеличены рядом факторов, включая паразитарные и другие инфекции, новообразования (аномальный рост тканей) и воздействие определенных факторов окружающей среды.В январском выпуске журнала Alcoholism: Clinical & Experimental Research изучается, может ли алкоголь быть одним из таких факторов окружающей среды.

    «В предыдущих исследованиях мы наблюдали, что у алкоголиков повышен уровень IgE», — сказал Артуро Гонсалес-Квинтела, доцент кафедры внутренних болезней в Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, Испания и автор исследования. «В настоящем исследовании мы сосредоточились на возможном влиянии употребления незначительных количеств алкоголя, то есть« нормального потребления »или того, что считается ниже диапазона злоупотребления алкоголем.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором основное внимание уделяется связи потребления алкоголя от низкого до умеренного и как общего, так и специфического уровня IgE в сыворотке крови ».

    Всего в клинике аллергии для взрослых в Испании было набрано 460 пациентов (251 мужчина, 209 женщин). На основании кожных тестов на общие аэроаллергены 325 (71%) были классифицированы как атопические и 135 (29%) как неатопические. Большинство пациентов с атопией (253 или 78%) страдали аллергией на клещей домашней пыли. При использовании 10 граммов в качестве меры одного напитка было обнаружено, что 260 пациентов (57%) потребляли в среднем 30 граммов алкоголя в неделю, а 200 пациентов (43%) считались трезвенниками.Общий сывороточный IgE измерялся у всех пациентов, а сывороточный специфический IgE (для специфической аллергии) измерялся у пациентов с атопией.

    «Наше исследование показало, что регулярное употребление алкоголя более 70 граммов в неделю (или более одного напитка в день) было связано с повышенным уровнем общего сывороточного IgE у исследованных пациентов», — сказал Гонсалес-Квинтела. «У пациентов с аллергией на клещей домашней пыли регулярное употребление алкоголя было связано с повышенным уровнем специфических IgE в сыворотке крови против этих клещей.»

    «Эти данные не просто подтверждают предположение, что алкоголь просто является фактором риска развития аллергии», — заметил Томас Р. Джерреллс, профессор патологии и микробиологии Медицинского центра Университета Небраски и Медицинского центра Омахи. «Результаты исследования показывают, что употребление алкоголя может привести к аномальным иммунным ответам или нарушению контроля над иммунной системой. Это вызывает вопросы о значении повышенной реакции пьющих на аллергены.Если алкоголь каким-то образом влияет на контроль иммунного ответа на эти аллергены, можно ожидать преувеличенного ответа ».

    Джерреллс предположил, что алкоголь, прямо или косвенно через метаболиты, может неспецифически активировать очень сложную функцию иммунной системы по выработке IgE. Альтернативная возможность состоит в том, что алкоголь, опять же прямо или косвенно, может активировать клетки, несущие предварительно сформированный IgE, для высвобождения IgE. Джерреллс добавил, что клетки в различных тканях, особенно в кишечнике, имеют поверхностный IgE, такой как тучные клетки.

    Тем не менее, несмотря на результаты, свидетельствующие о том, что даже небольшое или умеренное потребление алкоголя может повлиять на иммунную систему, авторы исследования проявляют осторожность в расширении этих результатов за пределы конкретных результатов.

    «Важно понимать, что из нельзя сделать вывод , — сказал Гонсалес-Квинтела, — что употребление алкоголя увеличивает вероятность развития аллергической сенсибилизации к аэроаллергенам, таким как пылевые клещи, или развития более серьезных симптомов у уже сенсибилизированных пациентов. .Также нельзя сделать вывод о том, что пациентам с аллергией следует избегать приема алкоголя ».

    Гонсалес-Квинтела сказал, что продолжающиеся неопубликованные исследования показывают, что, скорее, употребление алкоголя, скорее всего, связано с переменной скоростью сенсибилизации к различным аэроаллергенам. Другими словами, уровень сенсибилизации либо увеличивается, либо уменьшается в зависимости от рассматриваемого аллергена. Кроме того, аллергическая сенсибилизация зависит от множества переменных, включая социально-экономические условия, которые не всегда можно контролировать в наблюдательных или неэкспериментальных исследованиях.

    «Не у всех лиц с атопией развиваются аллергические симптомы», — сказал он. «Помимо генетического фона, им также потребуется воздействие аллергенов. Более того, некоторые факторы окружающей среды в большей степени, чем другие, способствуют аллергическим или IgE-опосредованным иммунным реакциям. Нам просто нужны дополнительные исследования, чтобы улучшить понимание аллергических заболеваний и того, какую роль может иметь употребление алкоголя. играть.»

    ###

    Соавторы статьи Alcoholism: Clinical & Experimental Research включали: C.Видаль из отделения аллергии, М.Дж. Домингес-Санталла из отделения внутренней медицины, С. Лохо из отделения биохимии и Ф. Гуде из отделения клинической эпидемиологии — все в Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, Испания. Исследование финансировалось Fondo de Investigaciones Sanitarias Министерства здравоохранения Испании.



    Заявление об отказе от ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.

    разгадывая тайну IgE — ScienceDaily

    Иммуноглобулин Е (IgE) — главный герой драмы об аллергии. Биологическая роль IgE в иммунном ответе организма и отсутствие контроля, ведущее к аллергии, является темой исследования Гернота Ахатца, Molekular Biology, Зальцбургский университет.

    На 2-м Европейском конгрессе иммунологов ECI 2009, проходившем в Берлине, ученый представляет новые данные, раскрывающие эволюцию IgE.

    Количество аллергических заболеваний резко возросло за последние десятилетия.Они представляют собой серьезную проблему для здоровья, от которой страдает до одной трети всего населения. Предпосылкой для разработки эффективных терапевтических стратегий является подробный анализ биологической роли IgE и механизмов его контроля.

    IgE — эволюционно консервативный член семейства иммуноглобулинов (Ig). Иммуноглобулины — это антитела, которые играют ключевую роль в иммунном ответе. По сравнению со всеми другими классами иммуноглобулинов, которые присутствуют в концентрациях от микрограммов до миллиграммов на мл сыворотки, титр IgE очень низкий (от нано- до микрограммов на мл) в плазме нормальных здоровых людей и нормальных линий лабораторных мышей.IgE наиболее заметен в эпителиях и слизистых оболочках, где он связан со специфическими рецепторами на высокоэффективных эффекторных клетках, таких как эозинофильные гранулоциты и тучные клетки. Связанный с этими клетками IgE имеет длительный период полураспада (от недель до месяцев), тогда как свободный в плазме период полураспада очень короткий (~ 6 часов). «Это говорит о том, что IgE играет роль в местных механизмах иммунной защиты», — говорит Ахац.

    Однако основная функция IgE все еще неизвестна. С эволюционной точки зрения IgE консервативен и может быть обнаружен у всех млекопитающих.Следовательно, он возник по крайней мере 160 миллионов лет назад, возможно, даже более 300 миллионов лет назад, в результате дупликации гена IgY, в которой анафилактическая и опсоническая активности IgY были разделены, давая начало IgE и IgG соответственно. IgG теперь представляет опсонические активности, которые необходимы для маркировки антигенов антителами и факторами комплемента, чтобы позволить клеткам-мусорщикам распознавать и уничтожать врага. IgE отвечает за анафилактическую активность, которая представляет собой другой способ иммунной защиты, которая может затрагивать все тело.По-видимому, с точки зрения эволюции анафилактические защитные механизмы необходимы, но это потенциально дорого обходится организму. «Разделение анафилактической и опсонической активности на отдельные гены позволило принципиально более жесткий и специфический контроль над обоими иммунными механизмами», — подчеркивает Ахатц.

    В наши дни IgE наиболее известен своими сильными нежелательными эффекторными функциями в виде аллергических реакций. Они могут варьироваться от раздражающих местных симптомов, таких как сенная лихорадка, до опасных для жизни системных реакций, таких как анафилактический шок.Это подчеркивает потенциальную опасность высоких системных титров IgE. Примечательно, что за последние четыре десятилетия возросла заболеваемость аллергическими заболеваниями. Это представляет собой интригующую проблему с медицинской, эпидемиологической, иммунологической, генетической и эволюционной точек зрения. К сожалению, это еще и серьезная социально-экономическая проблема. Интерпретация этих данных Ахатцем заключается в том, что механизмы контроля, которые были адекватны в прошлом и отточены в процессе эволюции, не работают. В недавнем прошлом он и другие описали несколько механизмов контроля, специфичных для В-клеток, которые указывают на жесткий контроль ответа IgE.Понимание этих механизмов в сочетании с анализом биологической функции молекулы IgE во время иммунного ответа является предпосылкой для создания в будущем новых системных терапевтических стратегий, нацеленных на IgE.

    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2021 © Все права защищены.