Амоксициллин омепразол метронидазол: Схемы современной эрадикационной терапии и их клиническая оценка

Содержание

Омепразол + Кларитромицин + Амоксициллин

Показания к применению

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными возбудителями: инфекции дыхательных путей и лор-органов (бронхит, пневмония, ангина, острый средний отит, фарингит, синусит), мочеполовой системы (уретрит, цистит, пиелит, пиелонефрит, эндометрит, цервицит), кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы), абдоминальные инфекции и инфекции ЖКТ (перитонит, холецистит, холангит, брюшной тиф, дизентерия, сальмонеллез, сальмонеллезное носительство). лептоспироз, листериоз, менингит, сепсис, болезнь Лайма (боррелиоз), гонорея. эрадикация Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии). профилактика эндокардита и хирургической инфекции.

Фармакологическое действие

бактерицидное, антибактериальное широкого спектраИнгибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста, вызывает лизис микроорганизмов.Имеет широкий спектр противомикробного действия. Активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов — Staphylococcus spp. (кроме штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, аэробных грамотрицательных микроорганизмов — Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, некоторых штаммов Salmonella, Shigella, Klebsiella, а также Helicobacter pylori.Не действует на индолположительные штаммы протея (P.vulgaris, P.rettgeri). Serratia spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Pseudomonas spp. К его действию устойчивы риккетсии, микоплазмы, вирусы.При приеме внутрь в виде суспензии в дозах 125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл быстро и хорошо (75–90%) всасывается, создавая Cmax (1,5–3,0 мкг/мл и 3,5–5,0 мкг/мл соответственно) через 1–2 ч. При приеме внутрь в виде капсул в дозах 250 и 500 мг Cmax (3,5–5,0 мкг/мл и 5,5–7,5 мкг/мл соответственно) также достигаются через 1–2 ч. Стабилен в кислой среде, прием пищи не влияет на абсорбцию.При парентеральном введении быстро всасывается и распределяется в тканях и жидкостях организма. Cmax в крови обнаруживается через 1 ч после в/м введения и сохраняется на терапевтическом уровне после парентерального введения в течение 6–8 ч.Связывание с белками плазмы крови около 20%. Легко проходит гистогематические барьеры, кроме неизмененного ГЭБ, и быстро проникает в большинство тканей и жидкостей организма. накапливается в терапевтических концентрациях в перитонеальной жидкости, моче, содержимом кожных волдырей, плевральном выпоте, ткани легких, слизистой оболочке кишечника, женских половых органах, жидкости среднего уха, желчном пузыре и желчи (при нормальной функции печени), тканях плода (проходит через плацентарный барьер). T1/2 составляет 1–1,5 ч. При нарушении функции почек T1/2 удлиняется до 4–12,6 ч, в зависимости от клиренса креатинина. Частично метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. 50–70% выводится почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), 10–20% — печенью. В следовых количествах определяется в сыворотке крови спустя 8 ч после приема внутрь. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, нарушение водно-электролитного баланса (следствие рвоты и диареи). при длительном применении в высоких дозах — нейротоксические реакции и тромбоцитопения (эти явления носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата).Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, солевых слабительных, коррекция водно-электролитного баланса. гемодиализ.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим пенициллинам), инфекционный мононуклеоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).Категория действия на плод по FDA — B.С осторожностью в период грудного вскармливания (пенициллины проникают в грудное молоко).

ЕЩЕ РАЗ ОБ ЭРАДИКАЦИИ HELICOBACTER PYLORI (ВЗГЛЯД С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ)

: эрадикационная терапия, тройная терапия, резистентность Нelicobacter pylori, кларитромицин, амоксициллин, нитроимидазол, омепразол.

Почему все чаще мы слышим об этом, казалось бы, частном вопросе? Ответ кроется в особенностях эпидемиологической обстановки. Если в США, Западной Европе, Океании инфицировано около 30% населения, то в Восточной Европе — 40-70%, а в России — 50-80%. С учетом того, что инфицирование Helicobacter pylori (Hp) — один из факторов риска развития рака желудка, указанная ситуация не может не вызывать беспокойства.

В соответствии с международными [18] и российскими [2] рекомендациями, эрадикационная антихеликобактерная терапия показана всем Hp-позитивным пациентам с язвенной болезнью как в период обострения, так и в период ремиссии. Польза терапии в этом случае была многократно продемонстрирована клиническими испытаниями. Так, в двойном слепом исследовании, проведенном в Швеции и включавшем 125 пациентов, было показано, что через 2 года после проведения эрадикации 76% пациентов находились в состоянии ремиссии, причем в подгруппе пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препара-ты (НПВП), их доля составила 60%. В то же время, если эрадикация не проводилась, в со-стоянии ремиссии через 2 года находились лишь 28% пациентов, причем никто из них не принимал НПВП [5].

Доказана и эффективность эрадикации Hp в качестве средства профилактики рака у пациентов с язвой желудка. Так, долгосрочное (медиана — 3,4 года) исследование, проведенное в Японии и включавшее 1120 пациентов, выявило достоверное снижение частоты рака желудка после успешной эрадикации по сравнению с пациентами с персистирующей инфекцией (0,85% по сравнению с 2,27%; р=0,04) [27].

Что касается целесообразности эрадикационной терапии у пациентов с неязвенной диспепсией, систематический обзор Кокрановской библиотеки показал, что она обеспечивает у позитивных по Нр пациентов небольшое, но статистически достоверное улучшение симптоматики [22]. В то же время, как показал систематический обзор 27 исследований, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) эрадикация Нр не влияет на тяжесть заболевания и частоту рецидивов [25].

Косвенным подтверждением сделанных выводов могут служить данные по потреблению препаратов, снижающих кислотность (антацидов, Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы — ИПП), после проведения эрадикации. Так, в исследовании, проведенном в Нидерландах и включавшем 186 Нр-позитивных пациентов, оценивали потребление кислот-ных супрессоров в течение 24 недель (начало исследования — через 3 недели после эрадикции). Анализ показал, что 61% пациентов полностью прекратили прием подобных препартов. Средняя суточная доза их снизилась на 85%. Однако, при этом в группе пациентов с язвенной болезнью 86% полностью прекратили прием, тогда как у пациентов с функцио-нальной диспепсией потребление препаратов осталось без изменений, а у пациентов с ГЭРБ — даже увеличилось [13]. Таким образом, и это исследование продемонстрировало, что наибольшую пользу эрадикация приносит именно пациентам с язвенной болезнью.

Каким образом целесообразно осуществлять эрадикацию Hp? Российские рекомендации [2] в основном базируются на втором Маастрихтском консенсусе. В связи с этим, одним из вариантов первой линии терапии является комбинация ИПП, кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки)/метронидазола (500 мг 2-3 р. в сутки). В качестве второй линии рекомендована квадротерапия, включающая ИПП, препараты висмута (субцитрат или субсалицилат) (120 мг 4 р. в сутки) и метронидазол (500 мг 3 р. в су-тки)/тинидазол (500 мг 2 р. в сутки).

Насколько оправданным является этот выбор и не лучше ли сразу начать с квадротерапии? На этот вопрос позволяет ответить мета-анализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тритерапией (эффективность 80,4% vs 81,1%) [9]. Одновременно была окончательно доказана низкая (68,6%) эффективность тройной терапии, содержащей вместо ИПП Н2-блокаторы, и двойной терапии с ИПП (47,1%).

Аналогичный вывод можно сделать из результатов североамериканского исследования, не вошедшего в данный мета-анализ и включавшего 275 пациентов. В исследовании сравнивали тритерапию — омепразол (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллин (1,0 г 2 р. в сутки) — с квадротерапией — омепразол (20 мг 2 р. в сутки), висмута бискальцитрат (420 мг 4 р. в сутки), метронидазол (375 мг 4 р. в сутки), тетрациклин (375 мг 4 р. в сутки). Эффективность этих режимов оказалась практически одинаковой (83,2% vs 87,7%) [16].

Подобное исследование было проведено и в Испании. Тритерапия (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии I линии, оказались равноэффективными (87% vs 86%) [19].

Таким образом, целесообразность использования тритерапии в качестве I линии не вызывает сомнений. Какие же антибактериальные препараты должна включать эта схема?

По результатам упоминавшегося выше мета-анализа [9], эффективность режима, включающего кларитромицин и амоксициллин, составила 79,6%, кларитромицин и нитроимидазол — 84,1%, амоксициллин с нитроимидазолом — 72,5%. При этом эффективность режимов, содержащих кларитромицин, оказалась достоверно выше, чем без кларитромицина (р=0,006).

К аналогичным выводом о целесообразности включения в режим эрадикации кларитромицина пришли и авторы проведенного позже в Финляндии рандомизированного клинического испытания, включавшего 342 пациента. Сравнивали комбинацию лансопразола (30 г 2 р. в сутки), амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) и метронидазола (400 мг 3 р. в сутки) с режимом, включавшим лансопразол и амоксициллин в той же дозе, но с заменой метронидазо-ла на кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность последнего варианта оказалась значительно более высокой (91% vs 78%) [15].

Итак, очевидна целесообразность использования ИПП и кларитромицина. Каков же оптимальный третий компонент — амоксициллин или нитроимидазол? Казалось бы, режимы равноэффективны. Так, рандомизированное многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Южной Корее и включавшее 352 пациента с дуоденальной язвой и неязвенной диспепсией, сравнивало комбинацию омепразола (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) или тинидазола (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность оказалась одинаковой (65,7% vs 64,8%) [11].

Однако в этой ситуации необходимо учитывать еще один важный момент, а именно: вероятность развития вторичной резистентности к антимикробным препаратам. В этом плане более привлекательной оказывается комбинация кларитромицина с амоксициллином. Это продемонстрировало исследование, проведенное в Японии и включавшее 540 пациентов с Нр, чувствительной к кларитромицину [23]. Было показано, что частота вторичной резистентности к кларитромицину более чем в 2 раза выше при использовании комбинации кларитромицина с метронидазолом по сравнению с комбинацией кларитромицина с амокси-циллином.

Таким образом, мы видим, что существуют доказательства преимущества использования в качестве I линии эрадикационной терапии схемы омепразол + амоксициллин + кларитромицин. В связи с этим неудивительно, что именно она рекомендуется в качестве I линии эрадикации во многих странах, в частности, во Франции. Лишь в регионах с высоким уровнем первичной резистентности к кларитромицину (а для Франции это весьма серьезная проблема в связи с высоким уровнем потребления макролидов) рекомендуются схемы, включающие ИПП, амоксициллин и метронидазол либо ИПП, тетрациклин и метронидазол [21].

Итак, остается выбрать ИПП. Много копий сломано по поводу преимуществ того или иного препарата. Каковы данные доказательной медицины по этому поводу? Уже упоминавшийся мета-анализ [9] показал, что в данной ситуации эффективность различных ИПП одинакова. К аналогичному выводу о равной эффективности омепразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола пришли и авторы еще одного мета-анализа, включавшего 40 исследований эрадикации [29].

Конечно, на сегодняшний день и I, и II линия терапии не достигают 100%-й эффективности. Поэтому достаточно активно изучаются альтернативные режимы эрадикации, которые могут быть использованы в качестве III линии терапии. В этом плане исследовались как режимы, содержащие фторхинолоны, в том числе, респираторные, так и режимы, вклю-чавшие рифабутин. И те, и другие препараты комбинировались с ИПП и амоксициллином.

Приведем несколько примеров. Исследование, проведенное в Италии, показало, что комбинация, включающая пантопразол, амоксициллин и рифабутин, была эффективна как при первично-резистентных штаммах Нр к кларитромицину и тинидазолу (эффективность 100% и 87,5%, соответственно), так и в случаях вторичной резистентности (эффективность 76% и 64,4%, соответственно) [28]. При этом, разумеется, нельзя забывать, что рифабутин обладает достаточно большим количеством побочных действий (прежде всего, связанных с нарушением функции печени), а кроме того, весьма дорог.

В Южной Корее показана высокая (80%) эффективность в качестве III линии эрадикации режима, включающего ИПП, амоксициллин и моксифлоксацин [10]. Возможно и использование в составе данной схемы левофлоксацина [6;8].

В ряде случаев при высокой резистентности Нр к метронидазолу рекомендуется замена его на фуразолидон. Во многих развитых странах данный препарат не используется в связи с высокой токсичностью. Тем не менее, можно говорить о достаточно высокой эффективности подобных режимов [24]. Доза препарата должна составлять 200 мг 2 р. в сутки, так как более низкие дозы характеризуются значительно более низкой эффективностью [12]. Резистентность Hp к фуразолидону развивается медленно и составляет 1,0-1,8% [1].

Каков уровень резистентности Нр к антимикробным препаратам в России? Данные по этому поводу весьма немногочисленны. Можно упомянуть исследование, проведенное в Восточной Европе и включающее российские данные [7]. Результаты представлены в таблице.

Таблица 1
Резистентность H. pylori в странах Восточной Европы


Препарат Доля резистентных штаммов, %
Метронидазол 37,9
Кларитромицин 9,5
Амоксициллин 0,9
Тетрациклин 1,9
Метронидазол+кларитромицин 6,1

Как видно из таблицы, резистентность к нитроимидазолам в Восточной Европе достаточно высока. В то же время, резистентность к кларитромицину в настоящее время не составляет серьезной клинической проблемы.

Опубликованы также результаты оценки резистентности Нр в Москве. По данным Л.В. Кудрявцевой (2004), уровень резистентности к метронидазолу в период с 1998 по 2001 гг. не изменился и составил 55-56%. Доля штаммов Нр, устойчивых к кларитромицину, за тот же период времени составила 13-17%. Резистентность к амоксициллину практически отсутствовала.

Разумеется, между разными странами и регионами одной и той же страны существуют значительные различия в уровне резистентности Hp, во многом связанные с различиями в интенсивности потребления тех или иных классов препаратов.

В связи с этим весьма важны фармакоэпидемиологические данные, касающиеся интенсивности потребления антибактериальных препаратов в различных странах. Так, в Канаде частота назначения макролидов при внебольничной пневмонии превышает 50% [17]. В то же время, в России, по данным С.Н. Козлова (2004), доля макролидных антибиотиков составля-ет лишь 20,3% от общего числа назначений антибактериальных препаратов при данной нозологии.

Вследствие этого, первичная резистентность Нр к макролидам на сегодняшний день в России невысока, и режимы, содержащие кларитромицин, характеризуются высокой эффективностью.

Безусловно, для сохранения высокой клинической эффективности кларитромицина в составе схем эрадикационной терапии необходимо соблюдать принципы рационального назначения антибиотиков, в том числе, макролидов. В частности, это касается необходимости использования достаточно высоких доз этих антибиотиков, позволяющих уменьшить продолжительность времени, в течение которого сохраняется субингибирующая концентра-ция, обеспечивающая селекцию резистентных штаммов. Так, при проведении эрадикации Нр доза кларитромицина должна составлять 500 мг 2 р. в сутки.

Что касается уровня резистентности Нр к амоксициллину, на сегодняшний день ни в одной стране мира он не достигает клинически значимых величин. Однако, если за период с 1985 по 1996 гг. в Японии не было выявлено ни одного резистентного штамма, то в 1997 г. их доля составила 1,1%, а в 2003 г. — 1,5% [30]. Таким образом, через какое-то время мы можем столкнуться и с этой проблемой.

Разумеется, на эффективность эрадикационной терапии влияет не только уровень резистентности патогена в популяции в целом, но и личный антибактериальный анамнез пациента. Так, ретроспективное когортное исследование, проведенное в США, показало, что увеличение числа курсов лечения макролидными антибиотиками (напомним, что для 14-членных, к которым относятся эритромицин, кларитромицин и рокситромицин, и 15-членных макролидов, к которым относится азитромицин, характерна перекрестная резистентность) неизбежно влечет за собой и рост резистентности Нр к кларитромицину. При этом, естественно, кларитромицин-содержащие схемы значительно менее эффективны в отношении кларитромицин-резистентных (23%), чем в отношении кларитромицин-чувствительных штаммов Hp (87%) [20]. Неблагоприятное влияние предшествующего прие-ма антибиотиков на эффективность эрадикационной терапии была продемонстрирована недавно и в исследовании, проведенном в Финляндии [15].

О чем это говорит? Прежде всего, о том, что если в дальнейшем предполагается назначение пациенту длительных курсов лечения макролидными антибиотиками, вначале следует провести эрадикацию Нр. Если же для пациента уже велика вероятность инфицироания резистентным к кларитромицину штаммом, можно начать эрадикацию сразу с квадротерапии.

Достаточно давно предпринимались попытки использовать в схемах эрадикации не кларитромицин, а другие макролидные антибиотики. Однако они не увенчались успехом. Так, в исследовании, проведенном в США, сравнивалась эффективность квадротерапии, включающей ИПП (лансопразол), препараты висмута, амоксициллин и кларитромицин/азитромицин. В первом случае частота эрадикации равнялась 84,6%, во втором — 55,5% (р=0,013) [24]. Во многом это объясняется тем, что кларитромицин является наиболее кислотоустойчивым препаратом данного класса.

Существуют и другие факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии. Так, неоднократно было показано ее снижение при потреблении кофе и курении. Крайне важна и приверженность пациентов к лечению.

Достаточно активно велись дискуссии по поводу необходимости терапии ИПП до проведения эрадикации. В настоящее время в нашем распоряжении имеется мета-анализ 9 исследований, включавших 773 пациента, показавший равную эффективность эрадикацион-ной терапии с предварительным назначением ИПП и без него (81,3% vs 81,2%) [14]. Таким образом, эрадикацию можно проводить без предшествующего курса ИПП.

Итак, к каким выводам позволяют прийти имеющиеся на сегодняшний день в нашем распоряжении данные доказательной медицины, касающиеся эрадикации Hp?

— Для популяции в целом в качестве терапии I линии целесообразно использовать тройную терапию, включающую ИПП, амоксициллин и кларитромицин;

— повторение комбинации, использованной в качестве терапии I линии, неэффективно в связи с вероятностью развития вторичной резистентности Нр;

— при неудаче эрадикации с использованием ИПП, амоксициллина и метронидазола/тинидазола, можно повторить курс эрадикации с заменой нитроимидазола на кларит-ромицин;

— необходимая доза кларитромицина при проведении эрадикации — 500 мг 2 р. в сутки;

— эрадикацию у пациентов, недавно получавших кларитромицин, целесообразно начинать с квадротерапии (ИПП + препараты висмута + нитроимидазол + тетрациклин).

ЛИТЕРАТУРА


1. Иваников И.О. Проблема преодоления резистентности штаммов Helicobacter pylori // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. — Нижний Новгород. — 1999. — C. 34-36.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. и др. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей).- М.- 2002.

3. Кудрявцева Л.В., Щербаков П.Л., Иваников И.О., Говорун В.М. Helicobacter pylori-инфекция: современ-ные аспекты диагностики и терапии. Пособие для врачей.- М., 2004.

4. Козлов С.Н. Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии внебольнич-ных инфекций в амбулаторных условиях. Автореф. дис. … докт. мед. наук.- Смоленск.- 2004.- 39 с.

5. Befrits R., Sjostedt S., Tour R et al. Long-term effects of eradication of Helicobacter pylori on relapse and histology in gastric ulcer patients: a two-year follow-up study // Scand. J. Gastroenterol.- 2004.- Vol.39, №11.- P. 1066-72.

6. Bilardi C., Dulbecco P., Zentilin P., et al. A 10-day levofloxacin-based therapy in patients with resistant Helico-bacter pylori infection: a controlled trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2004.- Vol.2, №11.- Р. 997-1002.

7. Boyanova L., Mentis A., Gubina M., et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in eastern Europe // Clin. Microbiol. Infect.- 2002.- Vol.8, №7.- P. 388-96.

8. Branca G., Spanu T., Cammarota G., et al. High levels of dual resistance to clarithromycin and metronidazole and in vitro activity of levofloxacin against Helicobacter pylori isolates from patients after failure of therapy // Int. J. Antimi-crob. Agents.- 2004.- Vol.24, №5.- P. 433-8.

9. Buzas G.M., Jozan J. [Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2002] // Orv. Hetil.- 2004.- Vol.145, №40.- P. 2035-41.

10. Cheon J.H., Kim N., Lee D.H., et al. [Trial of moxifloxacin-containing triple therapy after initial and second-line treatment failures for Helicobacter pylori infection] // Korean J. Gastroenterol.- 2005, Vol.45, №2.- P. 111-7.

11. Choi I.J., Jung H.C., Choi K.W., et al. Efficacy of low-dose clarithromycin triple therapy and tinidazole-containing triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2002, Vol.16, №1.- P. 145-51.

12. Fakheri H., Merat S., Hosseini V., Malekzadeh R Low-dose furazolidone in triple and quadruple regimens for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2004.- Vol.19, №1.- P. 89-93.

13. Hurenkamp G.J., Grundmeijer H.G., van der Ende A., et al. [The effect of Helicobacter pylori eradication on chronic use of acid-suppressant medication by patients in general practice; a randomised, double-blind study] // Ned. Tijdschr. Geneeskd.- 2004.- Vol.148, №48.- P. 2390-6.

14. Janssen M.J., Laheij R.J., de Boer W.A., Jansen J.B. Meta-analysis: the influence of pre-treatment with a proton pump inhibitor on Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №4.- P. 341-5.

15. Koivisto T.T., Rautelin H.I., Voutilainen M.E. et al. First-line eradication therapy for Helicobacter pylori in primary health care based on antibiotic resistance: results of three eradication regimens // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №6.- P. 773-82.

16. Laine L., Hunt R., El-Zimaity H., et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial // Am. J. Gastroenterol.- 2003.- Vol.98, №3.- P. 562-7.

17. Malcolm C., Marrie T. Antibiotic therapy for ambulatory patients with community-acquired pneumonia in an emergency department setting // Arch. Intern. Med.- 2003.- Vol.163.- P. 797-802.

18. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht 2-2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol.16, №2. — P. 167-180.

19. Marko D., Calvet X., Ducons J., et al. Comparison of two management strategies for Helicobacter pylori treat-ment: clinical study and cost-effectiveness analysis // Helicobacter.- 2005.- Vol.10, №1.- P. 22-32.

20. McMahon B., Hennessy T., Michael Bensler J., et al. The Relationship among Previous Antimicrobial Use, Antimicrobial Resistance, and Treatment Outcomes for Helicobacter pylori Infections // Ann. Intern. Med.- 2003.- Vol.139.- P. 463 — 469.

21. Megraud F. Update on Therapeutic Options for Helicobacter pylori-related Diseases // Curr. Infect. Dis. Rep.- 2005.- Vol.7, №2.- P. 115-120.

22. Moayyedi P., Soo S., Deeks J., et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia // Cochrane Database Syst. Rev.- 2005.- Ed..1: CD002096.

23. Murakami K., Fujioka T., Okimoto T. Drug combinations with amoxycillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy // Int. J. Antimicrob. Agents.- 2002, Vol.19, №1.- P. 67-70.

24. Qasim A, Sebastian S, Thornton O, et al. Rifabutin- and furazolidone-based Helicobacter pylori eradication therapies after failure of standard first- and second-line eradication attempts in dyspepsia patients // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №1.- P. 91-6.

25. Raghunath A.S., Hungin A.P., Wooff D., Childs S. Systematic review: the effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastro-oesophageal reflux disease in patients with duodenal ulcers or reflux oesophagitis // Aliment. Pharmacol.Ther.- 2004.- Vol.20, №7.- P. 733-44.

26. Sullivan B., Coyle W., Nemec R., Dunteman T. Comparison of azithromycin and clarithromycin in triple therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol.- 2002.- Vol.97, №10.- P. 2536-9.

27. Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. The effect of eradicating helicobacter pylori on the development of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease //

Am. J. Gastroenterol.- 2005.- Vol.100, №5.- P. 1037-42.

28. Toracchio S., Capodicasa S., Soraja D.B., et al. Rifabutin based triple therapy for eradication of H. pylori primary and secondary resistant to tinidazole and clarithromycin // Dig. Liver Dis.- 2005.- Vol.37, №1.- P. 33-8.

29. Vergara M., Vallve M., Gisbert J.P., Calvet X. Meta-analysis: comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2003.- Vol.18, №6.- P. 647-54.

30. Watanabe K., Tanaka A., Imase K., et al. Amoxicillin resistance in Helicobacter pylori: studies from Tokyo, Japan from 1985 to 2003 // Helicobacter.- 2005.- Vol.10, №1.- P. 4-11.

показания и противопоказания, состав и дозировка – АптекаМос

Взаимодействие Пилобакт АМ таблеток и капсул набор 500мг+500мг+20мг

Кларитромицин. При одновременном применении с астемизолом. цизапридом, пимозидом, терфенадином сообщалось о повышении концентрации последних в крови, что может привести к возникновению сердечных аритмий (удлинение интервала QТ на электрокардиограмме, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, «пируэтная» тахикардия). Одновременное применение кларитромицина с астемизолом. цизапридом, пимозидом, терфенадином противопоказано. Одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина (алкалоиды спорыньи) может привести к острой эрготаминовой интоксикации, сопровождающейся тяжёлым периферическим вазоспазмом (нарушение чувствительности, парестезии, боли и выраженное уменьшение пульсации в конечностях, нарушения со стороны центральной нервной системы — головокружение, судороги, кома). Одновременный приём кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с ототоксичными препаратами, в первую очередь с аминогликозидами, в связи с увеличением ототоксичности. Во время и после окончания лечения должен выполняться контроль функции органа слуха и вестибулярного аппарата. Одновременное применение зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может приводить к уменьшению равновесных концентраций зидовудина. Так как кларитромицин влияет на абсорбцию одновременно принимаемого внутрь зидовудина. рекомендуется принимать эти средства не менее чем с 4-часовым интервалом. Кларитромицин ингибирует переносчик Р-гликопротеин, субстратом которого является дигоксин. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови (возможно повышение его концентрации и развитие потенциально летальных нарушений ритма сердца). Взаимодействия, обусловленные изоферментами СYРЗА. Препараты, являющиеся индукторами изофермента СYРЗА4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо контролировать концентрацию индуктора изофермента СYРЗА в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента СYРЗА кларитромицином. Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение. Эфавиренз, невирапин, рифампицин. рифабутин. рифапентин увеличивают метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови и увеличивая концентрацию его биологически активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. У пациентов, получающих индукторы изоферментов СYРЗА. должны рассматриваться альтернативные варианты антибактериальной терапии. Одновременное применение кларитромицина и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в плазме крови с риском развития увеита. Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Поскольку 14- гидроксикларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Мycobacterium аvium сomplex (МАС), общая активность в отношении их возбудителей может меняться, поэтому для лечения МАС следует рассматривать альтернативное лечение. Одновременное применение флуконазола приводит к увеличению равновесной концентрации и площади под кривой «концентрация-время» кларитромицина на 33 % и 18 % соответственно. При этом равновесная концентрация 14-гидроксикларитромицина не меняется. Корректировка дозы кларитромицина не требуется. Фармакокинетическое исследование показало, что совместное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привело к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном применении ритонавира максимальная концентрация кларитромицина увеличилась на 31 %, минимальная на 182 % и площадь под кривой «концентрация-время» увеличилась на 77 %. Было отмечено полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. У принимающих ритонавир пациентов с нормальной функцией почек кларитромицин может применяться без корректировки дозы. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30 — 60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %, а при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 75 %. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозе, превышающей 1 г/сут. При одновременном применении кларитромицина и инсулина, а также некоторых пероральных гипогликемических препаратов, снижающих концентрацию глюкозы, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон, вследствие ингибирования изофермента СYРЗА кларитромицином может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы. Одновременное применение кларитромицина, ингибирующего СYРЗА, с лекарственным средством, метаболизм которого осуществляется с помощью СYРЗА, может приводить к повышению концентрации этого лекарственного средства, к увеличению или продлению, как его терапевтического эффекта, так и побочного действия. Кларитромицин с субстратами СYРЗА должен применяться с осторожностью, особенно в случае узкого профиля безопасности (например, карбамазепин) и/или если субстрат активно метаболизируется изоферментами СYРЗА. При необходимости доза препаратов корригируется. Рекомендуется проводить мониторинг концентраций лекарственных средств, метаболизируемых СYРЗА, при одновременном применении кларитромицина. Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом СYРЗА. что и метаболизм кларитромицина. например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента СYРЗА относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол. цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин, алкалоиды спорыньи. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин. теофиллин и вальпроевая кислота. При одновременном применении непрямых антикоагулянтов (в том числе варфарина) возможно усиление их действия, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО). При одновременном применении с кларитромицином отмечается увеличение равновесных концентраций омепразола (максимальная концентрация, площадь под кривой «концентрация-время» и период полувыведения увеличиваются на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). Средний показатель рН в просвете желудка меняется с 5.2 при приёме только омепразола до 5,7 при одновременном применении кларитромицина. Метаболизм силденафила, тадалафила, варденафила (ингибиторов фосфодиэстеразы-5 — ФДЭ5) проходит с участием изоферментов СYРЗА. При совместном применении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом возможно увеличение ингибирующего воздействия на ФДЭ5. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила. Одновременное применение кларитромицина и теофиллина приводит к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови. У пациентов, получающих высокие дозы теофиллина, необходим контроль плазменной концентрации теофиллина. Одновременное применение кзаритромицина и карбамазепина может приводить к увеличению концентрации карбамазепина в плазме крови. При одновременном применении кларитромицина с толтеродином у пациентов с низкой активностью изофермента СУР2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина. так как у этой группы пациентов метаболизм толтеродина осуществляется через СYРЗА. При одновременном применении кларитромицина (1 г/сут) с мидазоламом, принимаемым перорально, возможно увеличение площади под кривой «концентрация-время» мидазолама в 7 раз. При одновременном применении мидазолама для внутривенного введения этот показатель увеличивался в 2,7 раз. Одновременный приём кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Необходимо соблюдать осторожность и рассматривать возможность коррекции дозы при одновременном применении кларитромицина с мидазоламом. назначаемым внутривенно, а также с другими бензодиазепинами, которые метаболизируются изоферментами СYРЗА (триазолам и алпразолам). Кларитромицин уменьшает клиренс триазолама и таким образом, может повышать его эффект с развитием сонливости и спутанности сознания. Клинически значимое взаимодействие кларитромицина с бензодиазепинами, метаболизм которых не зависит от изоферментов СYРЗА (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно. С осторожностью назначают с цилостазолом. циклоспорином, метилпреднизолоном, такролимусом, винбластином, фенитоином и вальпроевой кислотой (метаболизируются через другие изоферменты цитохрома Р450). Необходима коррекция дозы лекарственного средства и контроль концентрации в крови. При совместном приёме с антиаритмическими препаратами IА класса (хинидин, прокаинамид. дизопирамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол) возможно возникновение «пируэтной» желудочковой тахикардии. Необходим контроль ЭКГ (увеличение интервала QТ), сывороточных концентраций этих лекарственных средств. Сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном применении кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин) приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Одновременное применение кларитромицина с симвастатином и ловастатином противопоказано. Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. При необходимости совместного приёма со статинами необходимо применять статины, не зависящие от метаболизма СYРЗА (например, флувастатин). Рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментом СYРЗА4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приёме кларитромицина и верапамила. Колхицин является субстратом и для СYРЗА, и для Р-гликопротеина, ингибируемых кларитромиципом. Однократное применение 0.6 мг колхицина на фоне применения кларитромицина 250 мг дважды в день в течение недели приводит к увеличению максимальной концентрации колхицина на 197 % и площади под кривой «концентрация- время» на 239 % по сравнению с изолированным применением колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано. При одновременном применении кларитромицина (1 г/сут) и атазанавира (400 мг/сут) возможно увеличение площади под кривой «концентрация-время» атазанавира на 28 %, кларитромицина в 2 раза, уменьшение площади под кривой «концентрация-время» 14- гидроксикларитромицина на 70 %. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшения его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с клиренсом креатинина 30 — 60 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена на 50 %, а у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза должна быть снижена на 75 %. Дозы кларитромицина свыше 1000 мг нельзя применять одновременно с ингибиторами протеаз. При одновременном применении кларитромицина и итраконазола возможно обоюдное повышение концентрации препаратов в плазме. За пациентами, одновременно принимающими итраконазол и кларитромицин. необходимо тщательное наблюдение из-за возможного усиления или увеличения продолжительности фармакологических эффектов этих лекарственных средств. При одновременном применении кларитромицина (1 г/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в день) возможно увеличение площади под кривой «концентрация-время» и равновесной концентрации саквинавира на 177 % и 187 % соответственно, а кларитромицина на 40 %. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах и лекарственных формах, указанных выше, коррекции дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твёрдых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приёме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин. Амоксициллин. Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды, пища замедляют и снижают абсорбцию амоксициллина. Аскорбиновая кислота повышает абсорбцию амоксициллина. Пробенецид снижает выведение амоксициллина почками и увеличивает концентрацию амоксициллина в желчи и плазме крови. Амоксициллин обладает синергизмом по отношению к бактерицидным антибиотикам (аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин) и антагонизмом по отношению к бактериостатическим препаратам (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды). При приёме амоксициллина в сочетании с метронидазолом наблюдается тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боли в эпигастрии, расстройства пищеварения, в редких случаях желтуха, интерстициальный нефрит, нарушения гемопоэза. Не рекомендуется одновременное применение амоксициллина и дисульфирама. Амоксициллин повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс), что приводит к удлинению времени свёртывания крови. В литературе описаны случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) при совместном применении аценокумарола или варфарина с амоксициллином. При необходимости одновременного применения с непрямыми антикоагулянтами протромбиновое время и МНО должны тщательно контролироваться во время лечения или при отмене препарата: может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов. Одновременное применение амоксициллина и аллопуринола повышает риск развития кожной сыпи и не рекомендуется. Амоксициллин уменьшает клиренс и повышает токсичность метотрексата, вероятно, из-за конкурентного ингибирования канальцевой почечной секреции метотрексата амоксициллином. При одновременном применении амоксициллина следует тщательно контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови. Возможно увеличение времени абсорбции дигоксина на фоне терапии амоксициллином. При необходимости проводят корректировку дозы дигоксина. Диуретики, аллопуринол, оксифенбутазон, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные препараты и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина в плазме крови. Амоксициллин снижает концентрацию эстрогенов и прогестеронов в плазме крови, что может привести к потере контрацептивного эффекта пероральных контрацептивов и повышению риска развития кровотечений «прорыва». Во время лечения амоксициллином следует использовать дополнительные негормональные методы контрацепции. Омепразол. Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола. позаконазола и эрлотиниба, а также к повышению всасывания таких препаратов как дигоксин. Совместный приём омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10 % (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30 % у 20 % пациентов). Омепразол может снижать абсорбцию витамина В12 при длительном применении. Одновременное применение с позаконазолом и эрлотинибом противопоказано. Омепразол не следует одновременно применять с препаратами зверобоя ввиду выраженного клинически значимого взаимодействия. При совместном приёме омепразола с кларитромицином или эритромицином концентрация омепразола в плазме повышается. При одновременном применении с омепразолом на 75 % уменьшается площадь под кривой «концентрация-время» атазанавира. поэтому их одновременное применение противопоказано. При одновременном применении с омепразолом возможно замедление выведения варфарина, диазепама, фенитоина, имипрамина, кломипрамина, циталопрама, гексобарбитала, дисульфирама, поскольку омепразол биотрансформируется в печени с участием изофермента СYР2С19. Может потребоваться снижение доз этих препаратов. При одновременном применении метотрексата с ингибиторами протонной помпы у некоторых пациентов наблюдалось незначительное повышение метотрексата в плазме крови. При лечении высокими дозами метотрексата следует временно прекратить приём омепразола. Одновременный приём омепразола с амоксициллином или метронидазолом не влияет на концентрацию омепразола в плазме крови. При совместном применении омепразола с кофеином, пропранололом, теофиллином, метопрололом, лидокаином, хинидином, фенацетином, эстрадиолом, будесонидом, диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, антацидными препаратами и этанолом клинически значимого взаимодействия не установлено.

Инфекция Helicobacter pylori: вопросы резистентности и современные подходы к эрадикационной терапии

Подход к этиотропной терапии заболеваний, ассоциированных с H.pylori, должен строиться на тех же принципах, что и подход к лечению других болезней бактериальной этиологии. Необходима оценка динамики состояния больного и подтверждение излеченности инфекции [4]. Выбор режимов медикаментозного лечения должен осуществляться с учетом эффективности, простоты и переносимости схем, частоты нежелательных лекарственных явлений, длительности курса, стоимости препаратов, необходимости определения состояния кислотообразующей функции желудка. Но в первую очередь должна приниматься во внимание резистентность H.pylori к антимикробным препаратам [5].

Резистентность H.pylori  к антимикробным  препаратам

Резистентность к антимикробным препаратам является основной причиной неэффективности антихеликобактерной терапии. Молекулярные механизмы устойчивости к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам хорошо изучены, и для выявления устойчивости к антимикробным препаратам H.pylori используются традиционные методы исследования, методом выбора является дилюция в агаре [6].

Наличие резистентности к антибактериальному препарату фактически исключает этот препарат из схемы тройной терапии, превращая таким образом тройную схему в двойную. Единственное исключение — препараты группы нитроимидазолов (метронидазол и тинидазол), которые являются пролекарствами, активируемыми в бактериальной стенке ее ферментами. H.pylori имеет несколько нитроредуктаз, способных активировать эти препараты, увеличивая концентрацию препарата до степени, достаточной для преодоления устойчивости.

Факторы со стороны макроорганизма, влияющие на эффективность эрадикационной терапии. Успех эрадикационной терапии во многом определяется особенностями генотипа макроорганизма [7]. Метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП), таких как омепразол, лансопразол и рабепразол, осуществляется с участием фермента цитохром P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19), и следовательно, полиморфизм гена CYP2C19 может влиять на эффективность терапии [8–10].

Выделяют три разных генотипа CYP2C19 в зависимости от аллельных вариантов: CYP2C19*1/*1, носители которого имеют быстрый метаболизм и являются быстрыми инактиваторами, CYP2C19*1/*X и CYP2C19*X/*X, носители которых являются соответственно промежуточными и медленными инактиваторами (*1 и *X обозначают природную и мутантную аллель соответственно) [8–10]. Уровень ИПП в плазме крови и величина рН в желудке минимальны у быстрых инактиваторов и максимальны у медленных инактиваторов, соответственно быстрые инактиваторы имеют минимальную эффективность эрадикационной терапии по сравнению с другими группами [10].

Различия в фармакодинамике и фармакокинетике, обусловленные различиями в генотипе CYP2C19, при использовании режимов терапии, основанных на ИПП, влияют и на частоту эрадикации H.pylori, и на частоту заживления дефектов слизистой у больных с пептической язвой и эрозивным эзофагитом [7]. Большинство исследований, в которых изучалось влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность антихеликобактерной терапии, было выполнено в странах Азии, где распространен генотип, обусловливающий медленный метаболизм. Напротив, в странах Запада (Европа, США) медленные ин­активаторы встречаются редко, и есть данные о том, что в популяциях этих стран генотип CYP2C19 может играть менее существенную роль [11, 12].

При оценке эффективности схем, основанных на амоксициллине, имеют значение особенности фармакокинетики/фармакодинамики ИПП, поскольку есть четкая связь между частотой эрадикации и степенью подавления кислотообразующей функции желудка. Так как изменить скорость метаболизма ИПП, обусловленную генетическими различиями в CYP2C19, не представляется возможным, то при выборе ИПП следует ориентироваться на особенности фармакокинетики/фармакодинамики конкретного ИПП. При правильном выборе дозы и кратности приема ИПП можно нивелировать влияние скорости метаболизма, обусловленной полиморфизмом гена CYP2C19, на эффективность эрадикационной терапии.

Большинство клинических исследований, изучавших возможности повышения эффективности эрадикационной терапии, было выполнено для схем двойной терапии — ИПП плюс амоксициллин. Более ранние исследования продемонстрировали необходимость применения амоксициллина в высоких дозах (2 г в сутки) и в течение длительного времени (14 дней) [12]. Исследования, выполненные в Японии в последнее десятилетие, показали, что при достижении стойкой супрессии кислотообразования в желудке частота эрадикации при применении такой двойной схемы достигает 90 % и более [13].

На эффективность эрадикационной терапии также влияют полиморфизм гена CYP3A4 и гена, кодирующего интерлейкин-1b (IL-1b) [14, 15]. Кроме того, поскольку всасывание пероральных лекарственных средств регулируется АТФ-зависимым эффлюксным транспортером, именуемым гликопротеин-Р, на эффективность антихеликобактерной терапии оказывает влияние полиморфизм гена 1 множественно-лекарственной устойчивости транспортера (MDR1). В частности, генотип MDR1 влияет на всасывание ИПП, процесс которого регулируется гликопротеином-Р, а также на эффективность схем с применением кларитромицина, причем на эффективность последних влияние оказывает и полиморфизм гена CYP2C19 [16, 17].

Очень важным фактором, негативно влияющим на эффективность двойной схемы (ИПП плюс амоксициллин) антихеликобактерной терапии, является курение. Вполне возможно, что курение негативно влияет на эффективность любой схемы антихеликобактерной терапии, включающей амоксициллин, по крайней мере имеются четкие теоретические предпосылки к такому выводу, поскольку курение влияет на секрецию кислоты в желудке, а схемы с применением амоксициллина очень чувствительны к рН желудка, о чем говорилось выше [18]. В метаанализе, включавшем 22 исследования, отношение шансов неудачной эрадикации у курящих больных по сравнению с некурящими составляло 1,95 (доверительный интервал 1,55–2,45, P < 0,01) [19].

К существенному снижению эффективности лечения приводят и такие факторы, как низкая приверженность больных к лечению вследствие сложного режима назначения препаратов [20] и нежелательные лекарственные явления: диарея на фоне приема амоксициллина, металлический привкус во рту при лечении метронидазолом, извращение вкуса и диарея при лечении кларитромицином [21].

Интересно, что частота эрадикации также зависит и от самого вида заболевания, ассоциированного с H.pylori: показатель эрадикации при лечении неязвенной диспепсии существенно ниже, чем при пептической язве [22].

Сложности эрадикации H.pylori, обусловленные  особенностями возбудителя

При проведении антимикробной терапии по поводу инфекции H.pylori возникает ряд проблем, одни из которых характерны для антимикробной терапии perse, другие же специфичны именно для этой инфекции. Во-первых, бактерия защищена от действия кислоты желудочного сока толстым слоем слизи. Во-вторых, местная антимикробная терапия невозможна из-за постоянного смыва и разведения лекарства вследствие перистальтических движений желудка и постоянной секреции желудочного сока [23]. В-третьих, активность многих антимикробных препаратов значительно снижается в кислой среде, что делает актуальным жесткий контроль рН желудка. И неслучайно первая действительно эффективная антихеликобактерная схема включала три антимикробных препарата, сохраняющих активность в кислой среде (висмут, тетрациклин и метронидазол) [24]. И в-четвертых, количество микробных тел H.pylori в желудке очень велико, что создает высокую бактериальную нагрузку, так называемый инокулюм-эффект. Более того, часть бактерий адгезирует к клеткам слизистой оболочки с образованием биопленки, а часть бактерий располагается внутриклеточно — в обоих случаях бактерии становятся нечувствительными ко многим антимикробным препаратам. Эти три феномена в основном и повинны в относительно низкой чувствительности H.pylori к антимикробным препаратам.

Адекватной моделью, имеющей много сходных черт с инфекцией H.pylori, можно считать туберкулез — обе инфекции характеризуются латентным течением с клинической манифестацией у меньшинства инфицированных, высокой бактериальной нагрузкой и требуют комбинированной стартовой антимикробной терапии (часто с применением трех антибиотиков) в течение длительного срока [25]. Высокая бактериальная нагрузка повышает вероятность присутствия на момент начала антибактериальной терапии устойчивых штаммов. Незначительное количество генетически устойчивых штаммов на этапе начала лечения легко преодолевается комбинацией антимикробных препаратов, применение которой резко уменьшает вероятность выживания и дальнейшего распространения штаммов с исходной устойчивостью к антибиотикам.

При инфекциях, для которых типична высокая бактериальная нагрузка, также характерна фенотипическая (обратимая, негенетическая) устойчивость к антибиотикам. Этот вид устойчивости возникает в результате того, что определенная часть бактерий в период проведения антимикробной терапии находится в метаболически неактивном состоянии, а не размножающиеся, т.е. метаболически неактивные микроорганизмы проявляют негенетическую резистентность к противомикробным лекарственным средствам, в результате чего часть микробной популяции сохраняется после завершения антимикробной терапии [25].. Клинически такая негенетическая устойчивость к антибиотикам проявляется в неэффективности эрадикационной терапии, но без развития истинной стойкой резистентности к антибиотикам, что позволяет эффективно применять те же самые антибиотики повторным курсом. Фенотипическая резистентность наиболее характерна для двойной комбинации ИПП и амоксициллина, но может встречаться и при других схемах антихеликобактерной терапии, что является несомненным преимуществом по сравнению со схемами эрадикационной терапии, вызывающими истинную резистентность возбудителя.

Исходя из механизма развития фенотипической резистентности, ее появление свидетельствует о слишком коротком сроке применения антибио­тиков. В таких случаях эрадикации персистирующей популяции бактерий может способствовать увеличение длительности антибактериальной терапии, перекрывающей момент перехода от метаболически инертной фазы в активную фазу деления или выхода из внутриклеточного состояния, т.е. момент перехода из фазы фенотипической устойчивости в фазу фенотипической чувствительности к антибиотикам. Возможность преодоления фенотипической устойчивости после устранения вызывающих ее факторов, когда бактерии возобновляют деление и становятся уязвимыми для действия антимикробных препаратов, описана еще Bigger в 1944 г. [26]. Применительно к H.pylori имеет значение в первую очередь преодоление неблагоприятных значений кислотности желудочного сока, поскольку при значениях рН ниже 6 бактерия теряет способность к делению, а повышение рН выше этого порога сопровождается восстановлением способности к делению, а следовательно, и чувствительности к антибиотикам [27]. Именно этот факт объясняет необходимость включения антисекреторных препаратов, в первую очередь ИПП, в схемы эрадикационной антихеликобактерной терапии [28].

Влияние резистентности к антимикробным препаратам на эффективность эрадикационной терапии. Результативность различных схем двойной терапии (ИПП плюс амоксициллин/кларитромицин/метронидазол) изучена давно [29–34].

На основании изучения эффективности таких схем можно прогнозировать эффективность тройных схем антихеликобактерной терапии при наличии резистентности H.pylori к одному из антибиотиков, входящему в состав тройной схемы. Например, при наличии резистентности к кларитромицину тройная терапия (ИПП плюс амоксициллин плюс кларитромицин) фактически превращается в двойную терапию (ИПП плюс амоксициллин) с соответствующими показателями эрадикации. Поскольку эффективность комбинации ИПП плюс амоксициллин возрастает при увеличении длительности лечения, то при наличии резистентности к кларитромицину показатель эрадикации составит всего лишь 25 % спустя 1 неделю лечения и 50 % спустя 2 недели терапии [30, 35].

Следует подчеркнуть, что кларитромицин является ключевым антибактериальным компонентом антихеликобактерной терапии, резистентность к нему четко коррелирует с неэффективностью эрадикационной терапии. В систематизированном обзоре показано снижение частоты эрадикации на 56 % при применении схем с кларитромицином при устойчивости к нему, в другом анализе этот показатель еще выше и достигает 70 % [36, 37].

Устойчивость к амоксициллину и тетрациклину встречается редко (частота менее 2 %), и роста резистентности в течение последних лет не отмечается [38, 39]. Случаев резистентности к препаратам висмута не описано, поэтому при наличии резистентности к кларитромицину в схемы антихеликобактерной терапии предпочтительнее включать эти три препарата.

В последнее время наблюдается устойчивый рост резистентности к кларитромицину, хотя по-прежнему сохраняются региональные различия этого показателя [40[. Например, высокая распространенность устойчивых к кларитромицину штаммов H.pylori отмечается на юге Европы (свыше 20 %), на севере Европы этот показатель ниже — менее 5 %, в США уровень резистентности колеблется от 4 до 12 % [41–43].

Устойчивость к метронидазолу очень распространена в развивающихся странах, где достигает 50–80 %, в странах Европы и в США этот показатель ниже — 15–40 % и минимален в Японии — 9–12 % [44–46]. Наличие резистентности к нитроимидазолам приводит к снижению эффективности тройной антихеликобактерной терапии, основанной на препаратах висмута или ИПП, на 50 % [47].

У большинства больных, потерпевших неудачу при применении терапии первой линии, развивается вторичная устойчивость к антибактериальным препаратам. В ирландском исследовании после неэффективной терапии первой линии отмечался рост резистентности к кларитомицину с 3,4 до 58,3 % [48]. В исследовании Pilotto и соавт. резистентность к антибиотикам развивалась у 70 % больных, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной, причем частота устойчивости к кларитромицину и метронидазолу достигла 64 и 35 % соответственно [49].

Таким образом, резистентность к антибиотикам можно считать фактором, позволяющим с очень высокой вероятностью прогнозировать низкую эффективность тройных схем антихеликобактерной терапии, что и было доказано в метаанализе Fischbach и соавт. Согласно результатам данного метаанализа, наличие резистентности к кларитромицину или метронидазолу, но не к двум этим антибиотикам одновременно, преодо­левается последующей квадротерапией [50].

Стартовая  антихеликобактерная  терапия

Стартовая антихеликобактерная терапия не претерпела существенных изменений в течение последнего десятилетия. Согласно рекомендациям Маастрихтского консенсуса, предлагаемые схемы лечения должны отличаться простотой, хорошей переносимостью и экономической целесообразностью. В качестве первой линии в регионах с низкой частотой устойчивости к кларитромицину (менее 15–20 %) предлагаются схемы тройной терапии на основании ИПП и двух антимикробных препаратов: ИПП плюс кларитромицин плюс амоксициллин или метронидазол. Для повышения эффективности стартовой антихеликобактерной терапии возможно удлинение сроков лечения свыше стандартной длительности 7 дней [51]. Такой подход доказал свою результативность в метаанализе: повышение длительности стандартных тройных схем с 7 до 14 дней сопровождалось снижением относительного риска неэффективности лечения на 12 %; (95% доверительный интервал — 7–17 %) [52].

Поскольку устойчивость к кларитромицину является основной причиной неэффективности эрадикационной терапии, то в регионах с высокой распространенностью резистентности к нему в стартовых схемах антихеликобактерной терапии кларитромицин целесообразно заменять метронидазолом: ИПП плюс амоксициллин плюс метронидазол [53, 54]. Поскольку есть данные, свидетельствующие о неудовлетворительной эффективности стартовых схем на основе кларитромицина (показатель эрадикации не превышает 80 %) в большинстве регионов мира, в настоящее время разрабатываются альтернативные подходы, которые могут обеспечить более высокую частоту эрадикации. Наиболее привлекательными альтернативными подходами на настоящий момент являются следующие: традиционная квадротерапия, последовательная терапия, комбинированная четырехкомпонентная терапия с включением ИПП и трех антибактериальных препаратов (но без препаратов висмута) и поиск новых препаратов с антихеликобактерной активностью [55].

Традиционная квадротерапия с включением препаратов висмута. Данная схема предусматривает применение соли висмута плюс тетрациклина гидрохлорид плюс метронидазол или тинидазол плюс ИПП.

Согласно результатам крупного рандомизированного контролируемого исследования, 7-дневная квадротерапия с включением солей висмута превосходила по эффективности и переносимости 14-дневную тройную схему на основе препаратов висмута [56].

Однако учитывая высокую распространенность устойчивости к метронидазолу в ряде стран, для ее преодоления целесообразно повышение суточной дозы метронидазола до 1500 мг и продление срока терапии до 14 дней.

Традиционная квадротерапия особенно рекомендуется в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину и низкой устойчивостью к метронидазолу, а также в тех случаях, когда приоритетом является низкая стоимость лечения.

Последовательная терапия. Впервые этот вид терапии был предложен в виде 10-дневного курса, который в первые 5 дней состоял из двойной терапии ИПП плюс амоксициллин  2 г/сут — оба препарата назначаются два раза в сутки, а в последующие 5 дней — из тройной схемы: ИПП плюс кларитромицин 500 мг плюс тинидазол 500 мг дважды в сутки. По эффективности этот вид лечения превосходил традиционные тройные схемы [57].

Серия исследований, проведенных в Италии, показала очень высокую частоту эрадикации при применении такой схемы. В исследовании Zullo и соавт. эрадикация была достигнута у 93,5 % больных [57]. Прямое сравнение последовательной терапии со стандартной 10-дневной тройной терапией показало более высокую эффективность последовательной терапии — 91 против 78 % [58]. В другом сравнительном исследовании частота эрадикации для последовательной схемы составила 93,7 против 75,9 % для стандартной трехкомпонентной схемы, применяемой в течение 7 дней. Особый интерес вызывает тот факт, что последовательная терапия была эффективной даже при наличии резистентности к кларитромицину. У этой категории больных при применении последовательной схемы удалось добиться эрадикации в 89 % случаев, в то время как при применении стандартной 7-дневной схемы — всего лишь в 29 %. С другой стороны, все эти исследования были выполнены в одной стране — Италии, но если таких многообещающих результатов удастся добиться и в других регионах/странах, то вполне можно ожидать перевода последовательной терапии в категорию терапии первой линии.

Данный подход нецелесообразно применять при наличии устойчивости H.pylori одновременно к кларитромицину и метронидазолу, поэтому такая схема лечения не может служить оптимальным выбором для пациентов, потерпевших неудачи при нескольких попытках антихеликобактерной терапии [58].

Позже предлагалось продлить прием амоксициллина на весь 10-дневный период и/или продлить весь курс до 14 дней за счет удлинения второго этапа тройной терапии. Однако клинических исследований, которые могли бы доказать преимущества таких подходов, до настоящего момента не проводилось.

Четырехкомпонентная комбинированная терапия без препаратов висмута состоит из ИПП и трех антимикробных препаратов (кларитромицин, метронидазол/тинидазол, амоксициллин) и применяется сроком от 3 до 7 дней. Данная схема обеспечивает удовлетворительную частоту эрадикации — 90–94 % [59]. Исследований более длительных сроков применения этой схемы проведено не было.

Как и последовательная терапия, комбинированная схема может иметь низкие показатели эрадикации в случае резистентности H.pylori к кларитромицину и метронидазолу, а также в случае неэффективности предшествовавших схем антихеликобактерной терапии, когда можно прогнозировать наличие множественно-устойчивых штаммов возбудителя.

Специальные схемы двойной терапии. Двойная схема — ИПП плюс амоксициллин — обсуждалась ранее. Хорошие результаты этого подхода к эрадикации, полученные у медленных инактиваторов, доказывают, что применение у быстрых инактиваторов ИПП в дозировке, достаточной для подавления кислотной продукции до уровня, достигаемого у медленных инактиваторов, может обеспечить высокий показатель эрадикации. Для этого требуется проведение исследований в странах Запада, что позволило бы подтвердить или опровергнуть результаты, достигнутые в странах Азии. Исследования, проведенные в Японии, показали эффективную супрессию кислотообразования в желудке при назначении омепразола в дозе 80 мг 2 раза в сутки [60].

Новые препараты  с антихеликобактерной  активностью

Активно изучается возможность применения фторхинолонов, лево­флоксацина и моксифлоксацина, обычно в комбинации с ИПП и амоксициллином [61].

Согласно результатам метаанализа, применение фторхинолонов короткими курсами (7 дней) оказалось менее эффективно по сравнению с 10-дневными курсами, которые сами давали неудовлетворительные результаты (85–89 %). Кроме того, применение фторхинолонов сопровождается быстрым ростом резистентности. Широкое применение фторхинолонов с целью антихеликобактерной терапии на данный момент можно считать нецелесообразным, и данная группа антибиотиков резервирована для лечения больных с неэффективностью предшествующих попыток эрадикации.

Рифабутин и фуразолидон. Данные препараты применяются после множественных неудачных курсов антихеликобактерной терапии. Достоинствами этих препаратов является относительная редкость их применения в настоящее время и, следовательно, низкая резистентность к ним H.pylori. Обычно этими препаратами в традиционных антихеликобактерных схемах заменяют метронидазол.

Также предпринимаются попытки «усиления» антихеликобактерной схемы препаратами, не имеющими собственной антибактериальной активности, но создающими менее комфортные условия для возбудителя.

В метаанализе показаны положительные результаты при применении пробиотиков, которые помимо повышения эффективности лечения способствовали также улучшению переносимости традиционных схем [62, 63]. В настоящее время изучается вопрос о том, какие штаммы пробио­тиков и какой способ их введения предпочтительнее применять с этой целью.

Проназа (протеолитический фермент стрептомицетов, участвующий в расщеплении мукопротеидов) и N-ацетилцистеин применяются с целью уменьшения толщины слоя слизи, покрывающей слизистую оболочку желудка, которая является защитным фактором для возбудителя. Применение проназы, согласно результатам одного исследования, повышало частоту эрадикации при проведении стандартной тройной терапии с 76,5 до 94 %, P < 0,05 [64].

Многообещающим подходом к профилактике заболеваний, ассоциированных с H.pylori, является создание специфической антихеликобактерной вакцины. В случае ее успешного применения в США прогнозируется снижение к концу XXI века распространенности H.pylori до 0,07 %, что целесообразно с позиции «стоимость — эффективность» [65]. Такие вакцины созданы и успешно протестированы в экспериментах на животных, а также в нескольких клинических исследованиях [66–68]. Поскольку заражение H.pylori происходит преимущественно в детстве, то именно эта возрастная группа населения рассматривается в качестве первоочередной для проведения вакцинации. Насколько эффективным окажется применение вакцины у взрослых, уже инфицированных H.pylori, еще не ясно.

Установление роли H.pylori как ведущего этиологического фактора заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и разработка эффективных схем антимикробной терапии радикально изменили подходы к ведению пептической язвы и других хеликобактер-ассоциированных заболеваний. Имеющиеся в со­временном арсенале режимы терапии первой линии достаточно эффективны и безопасны, однако в последнее десятилетие наблюдается тенденция к снижению их эффективности, в основном за счет развития резистентности возбудителя к антибактериальным препаратам. В связи с этим разрабатываются новые стратегии лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний, к наиболее перспективным из которых можно отнести создание новых режимов применения антибактериальных препаратов, поиск новых антибиотиков с антихеликобактерной активностью, а также создание антихеликобактерной вакцины.

Bibliography

1. Graham D.Y. et al. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter 2007; 12: 275-278.

2. Malfertheiner P. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut 2007; 56: 772-781.

3. Vakil N., Megraud F. Eradication therapy for Helicobacter pylori // Gastroenterology 2007; 133: 985-1001.

4. Lee Y.C. et al. A community-based study of Helicobacter pylori therapy ­using the strategy of test, treat, retest, and re-treat initial treatment failures // Helicobacter 2006; 11: 418-424.

5. Calabresi L. et al. Pharmacokinetic interactions between omeprazole/pantoprazole and clarithromycin in health volunteers // Pharmacol Res 2004; 49: 493-499.

6. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance // Gut 2007; 56: 1502-1508.

7. Furuta T. et al. Pharmacogeno­mics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori // Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 521-528.

8. Klotz U. Clinical impact of ­CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump inhibitors: a review of a special problem // Int J Clin Pharmacol Ther 2006; 44: 297-302.

9. Dojo M. et al. Effects of CYP2C19 gene polymorphism on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with proton pump inhibitor (omeprazole or rabeprazole), amoxycillin and clarithromycin in Japan // Dig Liver Dis 2001; 33: 671-675.

10. Schwab M. et al. CYP2C19 polymorphism is a major predictor of treatment failure in white patients by use of lansoprazole-based quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori // Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 201-209.

11. Padol S. et al. The effect of ­CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis // Am J Gastroenterol 2006; 101: 1467-1475.

12. Van Zanten S.V., Thompson K. Should the presence of polymorphisms of CYP2C19 enzymes influence the choice of the proton pump inhibitor for treatment of Helicobacter pylori infection? // Am J Gastroenterol 2006; 101: 1476-1479.

13. De Boer W.A., Tytgat G.N. The best therapy for Helicobacter pylori infection: should efficacy or side-effect profile determine our choice? // Scand J Gastroenterol 1995; 30: 401-407-1478.

14. Sapone A. et al. The clinical role of cytochrome p450 genotypes in Helicobacter pylori management // Am J Gastroenterol 2003; 98: 1010-1015.

15. Sugimoto M. et al. Influences of proinflammatory and anti-inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of clarithromycin-sensitive strains of Helicobacter pylori by triple therapy // Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 41-50.

16. Furuta T. et al. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori // Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 693-703.

17. Gawronska-Szklarz B. et al. Effect of CYP2C19 and MDR1 polymorphisms on cure rate in patients with acid-related disorders with Helicobacter pylori infection // Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 375-379.

18. Miyoshi M. et al. A randomized open trial for comparison of proton pump inhibitors, omeprazole versus rabeprazole, in dual therapy for Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism // J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 723-728.

19. Suzuki T., Matsuo K., Ito H., Sawaki A., Hirose K., Wakai K., Sato S., Nakamura T., Yamao K., Ueda R., Tajima K. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication // Am J Med 2006; 119: 217-224.

20. Graham D.Y., Lew G.M., Malaty H.M., Evans D.G., Evans D.J. Jr, Klein P.D., Alpert L.C., Genta R.M. Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy // Gastroenterology 1992; 102: 493-496.

21. Katelaris P.H. Helicobacter pylori: why are eradication results so variable? // J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 606-609.

22. Gisbert J.P., Hermida C., Paja­res J.M. Are twelve days of omeprazole, amoxicillin and clarithromycin better than six days for treating H. pylori infection in peptic ulcer and in nonulcer dyspepsia? // Hepatogastroenterology 2001; 48: 1383-1388.

23. Graham D.Y., Dore M.P. Variability in the outcome of treatment of Helicobacter pylori infection: a critical analysis // Helicobacter pylori: Basic mechanisms to clinical cure / Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. — Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1998. — 426-440

24. Schabereiter-Gurtner C. et al. Novel real-time PCR assay for detection of Helicobacter pylori infection and simultaneous clarithromycin susceptibility testing of stool and biopsy specimens // J Clin Microbiol 2004; 42: 4512-4518.

25. Connolly L.E. et al. Why is long-term therapy required to cure tuberculosis? // PLoS Med 2007; 4: e120.

26. Bigger J.W. Treatment of staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilisation // Lancet 1944; 247: 497-500.

27. Gisbert J.P., Calvet X., Bujanda L., Marcos S., Gisbert J.L., Pajares J.M. «Rescue» therapy with rifabutin after multiple Helicobacter pylori treatment failures // Helicobacter 2003; 8: 90-94.

28. Furuta T. et al. Effects of genoty­pic differences in CYP2C19 status on cure rates for Helicobacter pylori infection by dual therapy with rabeprazole plus amoxicillin // Pharmacogenetics 2001; 11: 341-348.

29. Bardhan K. et al. The HOMER Study: the effect of increasing the dose of metronidazole when given with omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection // Helicobacter 2000; 5: 196-201.

30. Van der Hulst R.W.M. et al. Treatment of Helicobacter pylori infection in humans: a review of the world literature // Helicobacter 1996; 1: 6-19.

31. Lind T. et al. The MACh3 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies // Gastroenterology 1999; 116: 248-253.

32. Megraud F. et al. Antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori in a large multicenter trial: the MACH 2 study // Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2747-2752.

33. Lind T. et al. Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole with two antimicrobials: the MACH I Study // Helicobacter 1996; 1: 138-144.

34. Schwartz H. et al. Triple versus dual therapy for eradicating Helicobacter pylori and preventing ulcer recurrence: a randomized, double-blind, multicenter study of lansoprazole, clarithromycin, and/or amoxicillin in different dosing regimens // Am J Gastroenterol 1998; 93: 584-590.

35. De Boer W.A., Tytgat G.N. The best therapy for Helicobacter pylori infection: should efficacy or side-effect profile determine our choice? // Scand J Gastroenterol 1995; 30: 401-407.

36. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut 2004; 53: 1374-1384.

37. Houben M.H., van de Beek D., Hensen E.F., Craen A.J., Rauws E.A., Tytgat G.N. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy — the impact of antimicrobial resistance on eradication rates // Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1047-1055.

38. Thyagarajan S.P., Ray P., Das B.K., Ayyagari A., Khan A.A., Dharmalingam S., Rao U.A., Rajasambandam P., Ramathilagam B., Bhasin D. et al. Geographical difference in antimicrobial resistance pattern of Helicobacter pylori clinical isolates from Indian patients: multicentric study // J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 1373-1378.

39. Bruce M.G., Bruden D.L., McMahon B.J., Hennessy T.W., Reasonover A., Morris J., Hurlburt D.A., Peters H., Sacco F., Martinez P. et al. Alaska sentinel surveillance for antimicrobial resistance in Helicobacter pylori isolates from Alaska native persons, 1999–2003 // Helicobacter 2006; 11: 581-588.

40. Vakil N. Are there geographical and regional differences in Helicobacter pylori eradication? // Can J Gastroenterol 2003; 17 (Suppl B): 30B-32B.

41. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut 2004; 53: 1374-1384.

42. Toracchio S., Marzio L. Primary and secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated in central Italy during the years 1998–2002 // Dig Liver Dis 2003; 35: 541-545.

43. Fallone C.A. Epidemiology of the antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Canada // Can J Gastroenterol 2000; 14: 879-882.

44. Prazeres M.P., De Magalhaes Queiroz D.M., Campos Barbosa D.V., Aguiar R.G., Nogueira M.E., Santos A., Valle Correa P.R., Camargos Rocha A.M., Martins T.L. Helicobacter pylori primary resistance to metronidazole and clarithromycin in Brazil // Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2021-2023.

45. Di Mario F., Cavallaro L.G., Scarpignato C. «Rescue» therapies for the management of Helicobacter pylori infection // Dig Dis 2006; 24: 113-130.

46. Perez A.L., Kato M., Nakagawa S., Kawarasaki M., Nagasako T., Mizushima T., Oda H., Kodaira J., Shimizu Y., Komatsu Y. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance // Helicobacter 2002; 7: 306-309.

47. Houben M.H., van de Beek D., Hensen E.F., Craen A.J., Rauws E.A., Tytgat G.N. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy — the impact of antimicrobial resistance on eradication rates // Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1047-1055.

48. Buckley M.J., Xia H.X., Hyde D.M., Keane C.T., O’Morain C.A. Metronidazole resistance reduces efficacy of triple therapy and leads to secondary clarithromycin resistance // Dig Dis Sci 1997; 42: 2111-2115.

49. Pilotto A., Rassu M., Leandro G., Franceschi M., Di M.F. Prevalence of Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Northeast Italy: a multicentre study. GISU. Interdisciplinary Group for the Study of Ulcer // Dig Liver Dis 2000; 32: 763-768.

50. Fischbach L., Evans E.L. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple firstline therapies for Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 343-357.

51. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., el-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut 2007; 56: 772-781.

52. Ford A., Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can J Gastroenterol 2003; 17(Suppl B): 36B-40B.

53. Megraud F., Lamouliatte H. Review article: the treatment of refractory Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1333-1343.

54. McMahon B.J., Hennessy T.W., Bensler J.M., Bruden D.L., Parkinson A.J., Morris J.M., Reasonover A.L., Hurlburt D.A., Bruce M.G., Sacco F., Butler J.C. The relationship among previous antimicrobial use, antimicrobial resistance, and treatment outcomes for Helicobacter pylori infections // Ann Intern Med 2003; 139: 463-469.

55. Graham D.Y. et al. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter 2007; 12: 275–278.

56. Katelaris P.H., Forbes G.M., Talley N.J., Crotty B. A randomized comparison of quadruple and triple therapies for Helicobacter pylori eradication: The QUADRATE Study // Gastroenterology 2002; 123: 1763-1769.

57. Zullo A. et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis // Gut 2007; 56: 1353-1357.

58. Vaira D., Zullo A., Vakil N., Gatta L., Ricci C., Perna F., Hassan C., Bernabucci V., Tampieri A., Morini S. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann Intern Med 2000; 146: 556-563.

59. Catalano F. et al. Helicobacter pylori-positive duodenal ulcer: three-day antibiotic eradication regimen // Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1329-1334.

60. Kawabata H. et al. Effect of different proton pump inhibitors, differences in CYP2C19 genotype and antibiotic resistance on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by a 1-week regimen of proton pump inhibitor, amoxicillin and clarithromycin // Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 259-264.

61. Nagahara A. et al. Addition of metronidazole to rabeprazole — amoxicillin — clarithromycin regimen for Helicobacter pylori infection provides an excellent cure rate with five-day therapy // Helicobacter 2000; 5: 88-93.

62. De Bortoli N. et al. Helicobacter pylori eradication: a randomized prospective study of triple therapy versus triple therapy plus lactoferrin and probiotics // Am J Gastroenterol 2007; 102: 951-956.

63. Tong J.L. et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 155-168.

64. Gotoh A. et al. Additive effect of pronase on the efficacy of eradication therapy against Helicobacter pylori // Helicobacter 2002; 7: 183-191.

65. Rupnow M.F., Shachter R.D., Owens D.K., Parsonnet J. Quantifying the population impact of a prophylactic Helicobacter pylori vaccine // Vaccine 2001; 20: 879-885.

66. Del G.G., Covacci A., Telford J.L., Montecucco C., Rappuoli R. The design of vaccines against Helicobacter pylori and their development // Ann Rev Immunol 2001; 19: 523-563.

67. Marchetti M., Rossi M., Giannelli V., Giuliani M.M., Pizza M., Censini S., Covacci A., Massari P., Pagliaccia C., Manetti R. et al. Protection against Helicobacter pylori infection in mice by intragastric vaccination with H. pylori antigens is achieved using a nontoxic mutant of E. coli heat-labile enterotoxin (LT) as adjuvant // Vaccine 1998; 16: 33-37.

68. Sutton P., Danon S.J., Walker M., Thompson L.J., Wilson J., Kosaka T., Lee A. Post-immunisation gastritis and Helicobacter infection in the mouse: a long term study // Gut 2001; 49: 467-473.

Амоксициллин + Метронидазол — инструкция по применению

Препарат несовместим с алкоголем (тетурамоподобный эффект).

Амоксицилин

Амоксицилин снижает эффект эстрогенсодержащих пероральных контрацептивных препаратов для приёма внутрь.

Азитромицин ослабляет бактерицидный эффект амоксициллина.

Аллопуринол при совместном использовании с амоксициллином с может спровоцировать развитие аллергических кожных реакций.

Аскорбиновая кислота повышает абсорбцию амоксициллина.

Амброксол в сочетании с амоксициллином повышает концентрацию антибиотика в мокроте и бронхиальном секрете.

При одновременном применении амоксициллина с бактерицидными антибиотиками (в том числе аминогликозидами, цефалоспоринами, циклосерином, ванкомицином, рифампицином) проявляется синергизм.

Ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, индометацин, пробенецид, диуретики, аллопуринол, НПВС уменьшают канальцевую секрецию амоксициллина, тормозят выведение и провоцируют увеличение его концентрации в плазме крови, пролонгируя эффект амоксициллина.

Амоксициллин усиливает абсорбцию дигоксина.

Диритромицин, сульфаметоксазол, миноциклин, тетрациклин, окситетрациклин, кларитромицин, метациклин, эритромицин и доксициклин снижают бактерицидный эффект амоксициллина.

Амоксициллин усиливает действие непрямых антикоагулянтов подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс.

Амоксициллин уменьшает действие лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК.

Лансопразол в сочетании с амоксициллином повышает риск развития побочных явлений со стороны ЖКТ (глоссит, стоматит, глоссофития).

Совместное применение метотрексата и амоксициллина увеличивает токсичность метотрексата.

Метронидазол повышает антибактериальную активность амоксициллина.

Амоксициллин может повышать риск нарушения функции почек при одновременном использовании с напроксеном.

При комбинированном применении амоксициллина и клавулановой кислоты фармакокинетика обоих компонентов не меняется.

Рокурония бромид фармакологически несовместим с растворами, содержащими амоксициллин.

Одновременное применение с фамотидином ускоряет всасывание амоксициллина.

Хлорамфеникол препятствует бактерицидному эффекту антибиотика.

Амоксициллин уменьшает эффективность лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота.

На фоне эрдостеина увеличивается концентрация амоксициллина в бронхиальном секрете.

Этанол уменьшает скорость абсорбции амоксициллина в кишечнике.

Метронидазол

Усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

При одновременном приёме с препаратами лития, может повышаться концентрация последнего в плазме и вероятность развития симптомов интоксикации.

Фенитоин и фенобарбитал снижают действие метронидазола за счёт активации микросомальной системы печени и ускорения метаболизма и выведения.

Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Метронидазол несовместим с алкоголем (при совместном приёме развивается антабусподобный синдром).

Одновременное применение с дисульфирамом может привести к развитию различных неврологических симптомов (интервал между назначением — не менее 2 недель).

Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Омепразол, кларитромицин и амоксициллин (пероральный путь) Надлежащее использование

Использование по назначению

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Принимайте это лекарство только по назначению врача. Не принимайте больше, не принимайте чаще и не принимайте дольше, чем прописал врач.

Omeclamox®-Pak поставляется с индивидуальной картой ежедневного приема, которая содержит: 2 непрозрачные капсулы омепразола лилового и серого цвета, 4 непрозрачные капсулы амоксициллина персикового и оранжевого цвета и 2 белые таблетки кларитромицина.

Глотайте капсулы и таблетки целиком. Не раздавливайте, не ломайте, не жуйте и не открывайте ни один из них. Принимайте каждую дозу натощак, перед утренним и вечерним приемом пищи.

Продолжайте использовать это лекарство в течение всего времени лечения, даже если вы почувствуете себя лучше после первых нескольких доз. Ваша инфекция может не исчезнуть, если вы прекратите использовать лекарство слишком рано.

Дозирование

Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке.Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не изменяйте ее, если ваш врач не говорит вам сделать это.

Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от силы лекарства. Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время, допустимое между дозами, и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы используете лекарство.

  • Для пероральной лекарственной формы (набор):
    • Для лечения язвы двенадцатиперстной кишки и H.пилори инфекции:
      • Взрослые — 20 мг (мг) или 1 капсула омепразола, 1000 мг или 2 капсулы амоксициллина и 500 мг или 1 таблетка кларитромицина, принимаемые однократно 2 раза в день в течение 10 дней.
      • Дети ? использование и дозы должны быть определены вашим доктором.

Пропущенная доза

Если вы пропустите дозу этого лекарства, примите ее как можно скорее. Однако, если уже почти пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику приема.Не удваивайте дозы.

Хранение

Хранить лекарство в закрытой таре при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света. Беречь от замерзания.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не храните просроченные лекарства или лекарства, которые больше не нужны.

Спросите своего лечащего врача, как вам следует утилизировать любое лекарство, которое вы не используете.

Получите самую свежую медицинскую информацию от экспертов Mayo Clinic.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе последних научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, связанных со здоровьем, таких как COVID-19, а также экспертных знаний по управлению здоровьем.

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию, а также понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая информация о вас, которой мы располагаем.Если вы пациент клиники Майо, это может включать защищенную информацию о здоровье. Если мы объединим эту информацию с вашей защищенной медицинской информации, мы будем рассматривать всю эту информацию как информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только так, как указано в нашем уведомлении о практики конфиденциальности. Вы можете отказаться от получения сообщений по электронной почте в любое время, нажав на ссылка для отписки в письме.

Подписаться!

Спасибо за подписку

Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе последней медицинской информации.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить попытку

Последнее обновление частей этого документа: 01 марта 2022 г.

Copyright © 2022 IBM Watson Health.Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, перераспределена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

Эффективность и переносимость двух четырехкомпонентных схем: висмут, омепразол, метронидазол с амоксициллином или тетрациклином в качестве терапии первой линии для эрадикации Helicobacter Pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки: рандомизированное клиническое исследование

Аннотация

Цель

Для оценки эффективности и переносимости тетрациклина по сравнению с другими препаратами.высокие дозы амоксициллина в квадротерапии на основе висмута для эрадикации Helicobacter pylori ( H . pylori ).

Методы

В это рандомизированное открытое клиническое исследование было включено 228 пациентов с H . pylori инфекция и язва двенадцатиперстной кишки без анамнеза H . Лечение pylori . Пациенты были случайным образом разделены на две группы. Группа амоксициллина получала 500 мг метронидазола, 240 мг субцитрата висмута и 1000 мг амоксициллина три раза в день плюс омепразол по 20 мг два раза в день в течение 14 дней.Тетрациклиновая группа получала метронидазол по 500 мг 3 раза в день; субцитрат висмута 240 мг и тетрациклина HCl 500 мг, оба четыре раза в день; и омепразол по 20 мг 2 раза в день в течение 14 дней. Оценка комплаентности и побочных эффектов, связанных с препаратом, оценивалась в конце двух недель. Через восемь недель после окончания лечения показатель H . Эрадикацию pylori оценивали с помощью уреазного дыхательного теста C 13 .

Результаты

Между двумя группами не было существенных демографических различий.Уровень эрадикации был выше при схеме, содержащей амоксициллин, чем при схеме, содержащей тетрациклин: 105/110 (95,51%; 95% доверительный интервал, 91,5–99,3%) против 88/105 (83,8%; 95% ДИ, 76,7%). –90,8 %) по протоколу анализа ( p = 0,005) и 92,9 % (95 % ДИ, 88,1–97,6 %) по сравнению с 76,5 % (95 % ДИ, 68,7–84,2 %) по намерению анализ лечения (ITT, p = 0,001). Побочные эффекты были значительно выше в группе тетрациклина, чем в группе амоксициллина (65,2% против 43,4%; p = 0.001).

Заключение

Четверная терапия на основе висмута, включающая высокие дозы амоксициллина и метронидазола, достигла приемлемой частоты H . Эрадикация инфекции pylori с хорошей переносимостью у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Этот режим может преодолеть резистентность к лечению в регионах с высокой распространенностью резистентности к метронидазолу и кларитромицину.

Пробная регистрация

Тайский реестр клинических испытаний (TCTR) 20170623004

Образец цитирования: Salmanroghani H, Mirvakili M, Baghbanian M, Salmanroghani R, Sanati G, Yazdian P (2018) Эффективность и переносимость двух четырехкомпонентных схем: висмут, омепразол, метронидазол с амоксициллином или тетрациклином в качестве лечения первой линии для ликвидации Helicobacter Pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки: рандомизированное клиническое исследование.ПЛОС ОДИН 13(6): e0197096. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197096

Редактор: John Green, University Hospital Llandough, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО

Получено: 12 октября 2017 г.; Принято: 26 апреля 2018 г.; Опубликовано: 11 июня 2018 г.

Авторское право: © 2018 Salmanroghani et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в документе и в его файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Автор(ы) не получали специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Helicobacter pylori ( H . pylori ) представляет собой грамотрицательную бактерию, которая поражает примерно 50% людей в промышленно развитых странах и до 80% в менее развитых странах[1]. Х . pylori вызывает язвенную болезнь, хронический гастрит, аденокарциному желудка и лимфому лимфоидной ткани, ассоциированную со слизистой оболочкой [2]. Хотя бактерия чувствительна к большинству антимикробных агентов invitro , успешное лечение Н . pylori остается проблемой[3]. Факторы, способствующие успеху H . pylori — это эффективность препарата, комплаентность хозяина и бактериальная резистентность [1, 2]. Резистентность к широко используемым препаратам, таким как метронидазол и кларитромицин, является наиболее важной причиной неэффективности современных схем лечения [1].Появляющиеся данные свидетельствуют о высокой резистентности к кларитромицину в странах с высоким потреблением производных макролидов [4], в то время как при схеме, содержащей кларитромицин, уровень эрадикации достигает 80% [5]. Предыдущие исследования в нашем регионе (Иран) показали, что более 20% H . Изоляты pylori были устойчивы к кларитромицину и более 50% изолятов H . Изоляты pylori были устойчивы к метронидазолу [6–8].

Из-за высокой резистентности к метронидазолу и кларитромицину схемы, содержащие эти антибиотики, неэффективны[9].В некоторых исследованиях у пациентов с устойчивостью к метронидазолу и кларитромицину H . pylori , квадротерапия на основе висмута была описана как предпочтительная схема для эрадикации H . pylori [10, 11]. Эта четырехкомпонентная терапия на основе висмута включает висмут, ингибитор протонной помпы (ИПП) и тетрациклин вместе с метронидазолом или тинидазолом в соответствующих дозах и продолжительности. Сообщалось, что четырехкомпонентный режим с субоптимальными дозами метронидазола (<1500 мг/день) обеспечивает общую скорость эрадикации 70% [3,4].Увеличение дозы метронидазола в квадротерапии на основе висмута было первым шагом в повышении частоты эрадикации до приемлемого уровня, и сообщалось, что соединение висмута необходимо для такого ответа [12, 13]. Однако низкая комплаентность, а также усиление побочных эффектов являются основными проблемами, возникающими при использовании полных доз метронидазола и тетрациклина. Есть также некоторые данные, свидетельствующие об увеличении H . pylori , устойчивых к тетрациклину [14–16].

Результаты замены тетрациклина амоксициллином в квадротерапии на основе висмута широко не изучались, особенно в странах с высоким уровнем H . pylori резистентность к метронидазолу и кларитромицину, например Иран. Наше пилотное исследование показало, что очень хороший H . Уровень эрадикации pylori может быть достигнут с помощью модифицированной четырехкомпонентной терапии на основе висмута, включающей высокие дозы амоксициллина (3 г/день), адекватную дозу метронидазола (1,5 г/день) и ИПП. рандомизированное клиническое исследование было разработано для сравнения классической четырехкомпонентной схемы на основе висмута, включающей метронидазол (1500 мг/день), с модифицированной четырехкомпонентной терапией на основе висмута, включающей высокие дозы амоксициллина (3 г/день), метронидазол (1.5 г/день) и ИПП с целью сравнения показателей эрадикации, побочных эффектов и соблюдения пациентом режима лечения.

Материалы и методы

Популяция пациентов

Это проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование, проведенное в Медицинском центре Университета Шахид Садуги (SSU), больнице третичного уровня, расположенной в Йезде, Иран. Критерии включения в это исследование были следующими: отсутствие истории лечения H . эрадикация pylori , возраст старше 18 лет, эндоскопически подтвержденный диагноз язвы двенадцатиперстной кишки и положительный рапидуреазный тест.Из исследования исключались пациенты с предшествующими операциями на желудке, аллергией на антибиотики, те, кто лечился антибиотиками в течение предшествующих восьми недель, те, у кого были серьезные системные заболевания, а также те, кто был беременным или кормящим. Первичной конечной точкой была H . Уровень эрадикации pylori по анализу намерения лечить (ITT). Вторичной конечной точкой была частота побочных эффектов и приверженность лечению.

Регистрация

Одобрение этического исследования для данного исследования было получено комитетом по этике медицинских наук Йездского университета 20 сентября 2014 г. до включения пациентов.Регистрация клинического испытания была завершена ретроспективно через несколько месяцев после начала набора пациентов из-за недопонимания с учреждением. Мы подчеркиваем, что наше исследование начинается и продолжается с полного учета этических правил. Авторы подтверждают, что все текущие и связанные с этим исследованием испытания зарегистрированы.

Вмешательство

Пациенты были включены в исследование в период с 20 октября 2014 г. по 15 июля 2016 г. После того, как пациенты дали согласие на участие в этом исследовании, они были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения одной из следующих двух схем лечения.Группа амоксициллина (группа I) получала метронидазол 500 мг, амоксициллин 1000 мг, субцитрат висмута 240 мг все три раза в день плюс омепразол 20 мг два раза в день в течение 14 дней. Тетрациклиновая группа (II группа) получала омепразол по 20 мг 2 раза в день; висмута 240 мг и тетрациклина HCl 500 мг, оба четыре раза в день и метронидазол 500 мг три раза в день, в течение 14 дней. Омепразол и висмут принимали перед едой, а антибиотики применяли после еды. Все пациенты были проинструктированы о возможных побочных эффектах и ​​находились под наблюдением во время лечения для оценки побочных эффектов и соблюдения режима лечения.Всех пациентов просили регистрировать любые побочные эффекты, возникшие во время терапии, включая неприятный вкус, диарею, головокружение, слабость, тошноту, потерю аппетита, рвоту, утомляемость, лихорадку и кожную сыпь. Тяжелые побочные эффекты были определены как те, которые могли бы нарушить повседневную деятельность, что потребовало бы прекращения лечения пациентом.

Исходы

Для оценки основного результата H . pylori пациентов просили прекратить прием ИПП или блокатора h3 как минимум на четыре недели до последующей оценки.Через восемь недель после завершения двухнедельного исследуемого лечения пациенты были оценены с помощью уреазного дыхательного теста C 13 персоналом, который не знал о лечении, и значение менее 4% было определено как успешное H . pylori эрадикация. Для оценки вторичных результатов данные о побочных эффектах собирались с помощью стандартного опросника по побочным эффектам, а хорошее соблюдение режима лечения определялось как прием внутрь более 80% от общего количества доз, включенных в схему.

Отбор проб и ослепление

Размер выборки для испытания был рассчитан на основе следующих предположений. Средняя скорость успешно достигнутой ликвидации H . pylori при стандартной квадротерапии составила 80% [17]. На основании результатов нашего пилотного исследования, показывающего H . pylori уровень эрадикации 94% с помощью модифицированной четырехкомпонентной терапии на основе висмута, включающей высокие дозы амоксициллина (3 г/день) и адекватную дозу метронидазола (1.5 г/день) и омепразола, мы выбрали двустороннее значение альфа 0,05 и мощность 80%. Исходя из этих предположений, потребуется не менее 208 участников (по 104 субъекта в каждой группе). Для того, чтобы учесть 10%-й уровень потери наблюдения, мы зарегистрировали 228 пациентов.

Статистические методы

Все зарегистрированные данные были проанализированы с использованием программного обеспечения SPSS версии 22 для Windows (SPSS, Чикаго, Иллинойс). Данные были представлены в виде средних значений со стандартным отклонением (SD), частотами и процентами.Хи-квадрат и точные критерии Фишера использовались для сравнения категорийных данных между двумя группами. Значения P менее 0,05 считались значимыми для всех анализов. Анализы ITT и протокола (PP) были выполнены для расчета показателей эрадикации. В ITT-анализ были включены все рандомизированные пациенты. Лица, не принимавшие по крайней мере 80% препаратов, и лица с неизвестным послелечебным лечением H . Статус pylori был исключен из анализа PP. Отношения шансов с 95% доверительными интервалами (ДИ) были рассчитаны, где это уместно.

Этические соображения

Это исследование было одобрено Этическим комитетом Университета медицинских наук им. Шахида Садуги в Йезде, Иран, и зарегистрировано под номером протокола «Ir.ssu.rec.1394.13712» 20 сентября 2014 г. Участники предоставили письменное информированное согласие и были включены в исследование после того, как они была предоставлена ​​информация о методах лечения. Это испытание также было зарегистрировано в Тайском реестре клинических испытаний (номер: TCTR20170623004). Контрольный список Consort 2010, протокол исследования и этическое одобрение исследования представлены в контрольном списке S1, файле S1 и файле S2.

http://dx.doi.org/10.17504/protocols.io.mdjc24n

Результаты

Характеристики пациента и соответствие требованиям

Всего из гастроэнтерологического отделения СумГУ было набрано 228 пациентов, соответствующих критериям. Не было никаких существенных различий в исходных характеристиках, включая возраст и пол, между двумя группами лечения (таблица 1). Все пациенты, за исключением тех, кто был потерян для последующего наблюдения, и тех, кто не мог переносить режим, оценивали с помощью уреазного дыхательного теста C 13 после завершения лечения.Диаграмма потока CONSORT изображена на рис. 1.

Показатели эрадикации H. pylori

В целом частота эрадикации по протоколу анализа составила 105/110 (95,51%; 95% ДИ, 91,5–99,3%) в группе I и 88/105 (83,8%; 95% ДИ, 76,7–90,8%) в группе II, которая значительно отличалась между двумя группами лечения ( p = 0,005). Как показано в таблице 2, анализ ITT также показал, что показатели эрадикации значительно различались между группами амоксициллина и тетрациклина (92.9%; 95% ДИ, 88,1–97,6% и 76,5%; 95% ДИ, 68,7–84,2% соответственно; р <0,001). Эти результаты ясно показали, что H . Уровень эрадикации pylori был значительно выше в группе амоксициллина, чем в группе тетрациклина.

Побочные эффекты и соблюдение режима

В целом, 4 пациента в группе тетрациклина и 2 пациента в группе амоксициллина выбыли из наблюдения, и данные об исходах для этих пациентов отсутствовали. Кроме того, 6 пациентов в группе тетрациклина и 1 пациент в группе амоксициллина не могли переносить препарат, т.е.д., не принял по крайней мере 80% назначенных лекарств из-за серьезных побочных эффектов, которые начались через несколько дней после начала лечения. Побочные эффекты включали переносимую диарею, неприятный вкус, головокружение, слабость, тошноту, кожную сыпь, лихорадку, утомляемость и рвоту, о которых сообщили 43,4% (49 из 113) пациентов в группе амоксициллина и 65,2% (75 из 115) пациентов. ) пациентов в группе тетрациклина, а побочные эффекты значительно чаще встречались в группе тетрациклина ( p = 0.001). Плохой привкус был наиболее частым побочным эффектом в обеих группах, тогда как частота рвоты была значительно выше в группе лечения тетрациклином (4 против 0 в группах тетрациклина и амоксициллина; p = 0,04). это исследование представлено в таблице 3.

Обсуждение

Результаты этого открытого рандомизированного исследования показали, что замена тетрациклина высокими дозами амоксициллина в классической четырехкомпонентной терапии на основе висмута может увеличить H .Частота эрадикации pylori и соблюдение режима лечения у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. У пациентов, получавших высокие дозы амоксициллина в рамках квадротерапии на основе висмута, показатели эрадикации составили 95,6% и 92,9% по анализам PP и ITT соответственно. И наоборот, показатели эрадикации у пациентов, получавших классическую квадротерапию на основе висмута, составили 83,3% и 75% по анализам PP и ITT соответственно. Эти результаты показали, что замена тетрациклина высокими дозами амоксициллина значительно увеличивает скорость эрадикации не только по ITT-анализу, но и по PP-анализу.Как более 50% от H . pylori в Иране устойчивы к метронидазолу [6-8], амоксициллин может достигать лучшего синергетического эффекта с метронидазолом, чем тетрациклин для эрадикации резистентных к метронидазолу штаммов H . пилори штаммов. Кроме того, пациенты лучше переносили квадротерапию на основе висмута, содержащую амоксициллин вместо тетрациклина.

Как правило, лечение расстройств, связанных с H . Инфекция pylori требует схем лечения, обеспечивающих уровень эрадикации от 90% до 95%, если это возможно [18].Использование аналогичных эффективных препаратов первой линии важно не только для лечения болезни, но и для предотвращения вторичной антибиотикорезистентности [19].

Недавний обзор различных схем, используемых в качестве основного лечения в Западной Азии, показал, что терапия висмутом-фуразолидоном-метронидазолом в течение 10 дней, гибридная терапия на основе кларитромицина в течение 14 дней и классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута, включающая ИПП, висмут, тетрациклин и метронидазол в течение 14 дней, были одинаково эффективны [20].Поскольку схема на основе фуразолидона имеет много побочных эффектов, схема, содержащая адекватную дозу фуразолидона (400 мг/день), не рекомендуется [21, 22]. Из-за высокой резистентности к кларитромицину схема, содержащая кларитромицин, неприемлема для нашего курса лечения [23]. Потенциально высокая резистентность к левофлоксацину также ограничивает его использование в качестве терапии первой линии [9, 23]. Х . Посев pylori и антибиотикограмма дороги, а отсутствие информации о чувствительности к антибиотикам перед лечением является основной причиной использования квадротерапии на основе висмута в качестве основного режима эрадикации H . pylori в нашем регионе, как рекомендовано Консенсусом Торонто [24]. Malfertheiner и коллеги показали, что в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину четырехкомпонентная терапия, включающая висмут, метронидазол, тетрациклин и ИПП, предпочтительнее в качестве первичной терапии для H . pylori эрадикация. Четверная терапия обеспечивает превосходную эрадикацию с безопасностью и переносимостью, сравнимыми со стандартной тройной терапией [25]. Сообщалось, что в отличие от метронидазола увеличение дозы кларитромицина не увеличивает скорость эрадикации резистентных к кларитромицину H . пилори [26].

Лян и др. . пришли к выводу, что четыре различных четырехкомпонентных препарата на основе висмута показали уровень эрадикации >90% по сравнению с H . pylori у субъектов, которые не реагировали на предыдущую терапию, включая тех, кто проявляет устойчивость к кларитромицину и метронидазолу [27]. Таким образом, двухнедельная четырехкомпонентная терапия на основе висмута, содержащая высокие дозы метронидазола, ИПП и тетрациклина, является надлежащим первым схема лечения наших пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [28–30].Этот режим требует модификаций в отношении препаратов, доз и продолжительности, чтобы достичь отличных результатов H . Показатели эрадикации pylori . Необходимыми добавками к этому режиму являются висмут и метронидазол. Увеличение H . pylori Скорость эрадикации при увеличении дозы метронидазола зависит от присутствия висмута. Висмут также улучшает элиминацию H . pylori по схеме тройной терапии [31]. В систематическом обзоре и метаанализе 35 рандомизированных клинических исследований с участием 4763 субъектов оценивался профиль безопасности висмута, который выявил незначительные побочные эффекты у пациентов, проходящих лечение на основе висмута [32].Появляющиеся данные о растущей резистентности к тетрациклину и сообщения, демонстрирующие, что адекватная доза метронидазола в сочетании с тетрациклином приводит к большему количеству побочных эффектов, вызывают опасения относительно замены тетрациклина другим антибиотиком.

Для повышения приверженности к классической четырехкомпонентной терапии на основе висмута тетрациклин был заменен высокими дозами амоксициллина на основании нескольких линий доказательств: в недавнем исследовании высокие дозы амоксициллина (750 мг четыре раза в день) в сочетании с ИПП достигла очень хорошей степени эрадикации, предполагая, что амоксициллин является уникальным анти- H . pylori , который имеет приемлемую скорость эрадикации при использовании в составе двойной терапии, содержащей ИПП [33, 34]. Показатели резистентности к амоксициллину, метронидазолу и кларитромицину составляли около 2%, 44% и 29% в Америке. ; 0,7%, 35% и 18% в Европе; и 2%, 38% и 21% в Азии соответственно [35]. Х . Было обнаружено, что pylori быстро приобретает антибиотикорезистентность к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину, но не к амоксициллину, после однократного курса анти- H . pylori терапии [36]. Одним из возможных объяснений различий в приобретенной устойчивости к антибиотикам является то, что одноточечная мутация может привести к устойчивости к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину, тогда как для придания устойчивости к амоксициллину необходимы множественные мутации [37–39]. Недавнее исследование среди пациентов мужского пола в США выявило повышенную устойчивость к кларитромицину и левофлоксацину, но не устойчивость к амоксициллину [40]. В Иране 1,6%, 16,7% и 57,5% H .Штаммы pylori показали устойчивость к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу соответственно; однако о резистентности к тетрациклину не сообщалось [41]. Однако пять лет спустя было обнаружено, что этот паттерн чувствительности изменился, и наблюдается рост устойчивости к тетрациклину [42]. Недавнее исследование в Йезде, Иран, показало, что H . pylori более устойчив к тетрациклину, чем к амоксициллину [43]. В исследовании, проведенном в Китае, амоксициллин в сочетании с метронидазолом, висмутом и лансопразолом уничтожал резистентные к метронидазолу H . пилори . В своем исследовании Чжан и др. . использовали 2 г амоксициллина в день в сочетании с лансопразолом, метронидазолом и висмутом [44]. Лансопразол, хотя и более сильнодействующий, в Иране дороже омепразола; поэтому высокие дозы амоксициллина с омепразолом предпочтительнее 2 г амоксициллина с лансопразолом.

Анализ ITT показал уровень эрадикации 92,92% в группе амоксициллина по сравнению с показателем 76,5% в группе тетрациклина, что указывает на то, что квадротерапия на основе висмута, включающая тетрациклин с метронидазолом в адекватной дозе, была связана с большим количеством побочных эффектов и непереносимостью.К сожалению, серьезные побочные эффекты, приводящие к непереносимости в группе тетрациклина, возникали через 4–5 дней после начала лечения. Напротив, при применении высоких доз амоксициллина тяжелых осложнений, связанных с приемом препарата, не было, и пациенты хорошо соблюдали режим лечения.

Невозможно оценить H . pylori моделей резистентности к противомикробным препаратам было одним из основных ограничений этого исследования; однако недавнее региональное исследование показало, что H . pylori резистентность к тетрациклину была более распространена, чем к амоксициллину, что может объяснить 16%-ную частоту неудач в группе тетрациклина по сравнению с 5%-й частотой неудач в группе амоксициллина на основе анализа PP [43].

Заключение

Результаты этого рандомизированного открытого клинического исследования показали, что двухнедельная четырехкомпонентная терапия на основе висмута, включающая высокие дозы амоксициллина и метронидазола, обеспечивает приемлемую скорость эрадикации с хорошей переносимостью у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки и H . инфекция pylori . Эта терапия может преодолеть резистентность к лечению в районах с высокой распространенностью H . pylori устойчивость к метронидазолу и кларитромицину.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить следующих сотрудников гастроэнтерологического отделения больницы Шахид Садуги за их выдающиеся услуги: г-на Дехмубеда, г-на Ахмади, г-жу Амери и г-жу Фархангфар.

Каталожные номера

  1. 1. Го М. Естественная история и эпидемиология инфекции Helicobacter pylori. Пищевая фармакология и терапия. 2002;16(s1):3–15.
  2. 2. Хадеми Ф., Пурсина Ф., Хоссейни Э., Акбари М., Сафаи Х.Г.Helicobacter pylori в Иране: систематический обзор устойчивости к антибиотикам. Иранский журнал фундаментальных медицинских наук. 2015;18(1):2. пмид:25810869
  3. 3. Фишбах Л., Эванс Э. Метаанализ: влияние статуса устойчивости к антибиотикам на эффективность тройной и четырехкратной терапии первой линии против Helicobacter pylori. Пищевая фармакология и терапия. 2007;26(3):343–57.
  4. 4. Лу Х., Чжан В., Грэм Д.Ю. Висмутсодержащая квадротерапия Helicobacter pylori: уроки из Китая.Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2013;25(10).
  5. 5. Graham DY, Fischbach L. Лечение Helicobacter pylori в эпоху повышения устойчивости к антибиотикам. Кишка. 2010;59(8):1143–53. пмид:20525969
  6. 6. Шокрзаде Л., Алебуйе М., Мирзаи Т., Фарзи Н., Зали М.Р. Распространенность штаммов Helicobacter pylori с множественной лекарственной устойчивостью среди пациентов с различными желудочными заболеваниями в Иране. Микробная лекарственная устойчивость. 2015;21(1):105–10. пмид:25303151
  7. 7.Кешаварз АзизиРафтар С., Монири Р., Саффари М., РазавиЗаде М., Ардж А., Мусави С.Г.А. и др. Уровень устойчивости Helicobacter pylori к кларитромицину в Иране. Микробная лекарственная устойчивость. 2015;21(1):69–73. пмид:25144338
  8. 8. Фаршад С., Альборзи А., Джапони А., Ранджбар Р., Асл К. Х., Бади П. и др. Антимикробная чувствительность штаммов Helicobacter pylori, выделенных от пациентов в Ширазе, Южный Иран. Всемирный журнал гастроэнтерологии: WJG. 2010;16(45):5746. пмид:21128326
  9. 9.Грэм Д.Ю., Ли Ю.К., Ву М.С. Рациональная терапия Helicobacter pylori: доказательная медицина, а не доказательная медицина. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2014;12(2):177–86. е3. пмид:23751282
  10. 10. Fischbach L, Zanten S, Dickason J. Мета-анализ: эффективность, нежелательные явления и приверженность, связанные с четырехкомпонентной терапией против Helicobacter pylori первой линии. Пищевая фармакология и терапия. 2004;20(10):1071–82.
  11. 11. Кальве X, Дюконс Дж, Гвардиола Дж, Тито Л, Андреу В, Бори Ф и др.Однонедельная тройная и четырехкратная терапия инфекции Helicobacter pylori — рандомизированное исследование. Пищевая фармакология и терапия. 2002;16(7):1261–7.
  12. 12. Гудвин С., Маршалл Б., Блинкоу Э., Уилсон Д., Блэкборн С., Филлипс М. Предотвращение устойчивости к нитроимидазолу у Campylobacter pylori путем совместного введения коллоидного субцитрата висмута: клинические исследования и исследования in vitro. Журнал клинической патологии. 1988;41(2):207–10. пмид:3280609
  13. 13. Лейн Л., Хант Р., Эль-Зимаити Х., Нгуен Б., Осато М., Спенар Дж.Четырехкомпонентная терапия на основе висмута с использованием одной капсулы бискальцитрата висмута, метронидазола и тетрациклина в сочетании с омепразолом по сравнению с омепразолом, амоксициллином и кларитромицином для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки: проспективное рандомизированное многоцентровое исследование в Северной Америке. Американский журнал гастроэнтерологии. 2003;98(3):562–7. пмид:12650788
  14. 14. Абади А.Т., Тагваи Т., Мобарез А.М., Карпентер Б.М., Меррелл Д.С. Частота антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, выделенных из северного населения Ирана.Журнал микробиологии (Сеул, Корея). 2011;49(6):987–93.
  15. 15. Ким Дж.Дж., Редди Р., Ли М., Ким Дж.Г., Эль-Заатари Ф.А., Осато М.С. и др. Анализ устойчивости изолятов Helicobacter pylori к метронидазолу, кларитромицину и тетрациклину из Кореи. Журнал антимикробной химиотерапии. 2001;47(4):459–61. пмид:11266421
  16. 16. Мендонка С., Экклиссато С., Сартори М.С., Годой А.П., Герцони Р.А., Деггер М. и соавт. Распространенность устойчивости Helicobacter pylori к метронидазолу, кларитромицину, амоксициллину, тетрациклину и фуразолидону в Бразилии.Хеликобактер. 2000;5(2):79–83 пмид:10849055
  17. 17. A Fischbach L, Evans EL Мета-анализ: влияние статуса устойчивости к антибиотикам на эффективность тройной и четырехкратной терапии первой линии Helicobacter pylori. Aliment PharmacolTher. 2007 г., 1 августа; 26(3):343–57.
  18. 18. Грэм Д.Ю. Эффективная идентификация и оценка эффективных методов лечения Helicobacter pylori. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2009;7(2):145–8. пмид:166
  19. 19.Хуан Дж., Хант Р. Лечение после неудачи: проблема «не ответивших». Кишка. 1999;45(прил.1):I40–I4.
  20. 20. Fakheri H, Bari Z, Aarabi M, Malekzadeh R. Ликвидация Helicobacter pylori в Западной Азии: обзор. Всемирный журнал гастроэнтерологии: WJG. 2014;20(30):10355. пмид:25132752
  21. 21. Рогани Х.С., Массаррат С., Ширехода М., Бутораб З. Влияние различных доз фуразолидона с амоксициллином и омепразолом на эрадикацию Helicobacter pylori.Журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003;18(7):778–82. пмид:12795748
  22. 22. Садегифард Н., Сейдназари Т., Гафурян С., Сулеймани М., Малеки А., Коми М.А. и др. Исследование устойчивости изолятов Helicobacter pylori к кларитромицину в Иране методом ПЦР-ПДРФ. Журнал тропической медицины и общественного здравоохранения Юго-Восточной Азии. 2013;44(1):89. пмид:23682442
  23. 23. Де Франческо В., Джорджио Ф., Хассан С., Манес Г., Ваннелла Л., Панелла С. и др. Устойчивость H. pylori к антибиотикам во всем мире: систематический обзор.Журнал желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний печени. 2010;19(4).
  24. 24. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, et al. Консенсус Торонто по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология. 2016;151(1):51–69. е14. пмид:27102658
  25. 25. Delchier J, Malfertheiner P, Thieroff-Ekerdt R. Использование комбинированного препарата висмута, метронидазола и тетрациклина с омепразолом в качестве спасательной терапии для эрадикации Helicobacter pylori.Пищевая фармакология и терапия. 2014;40(2):171–7.
  26. 26. Мураками К., Сато Р., Окимото Т., Насу М., Фудзиока Т., Кодама М. и др. Показатели эрадикации устойчивых к кларитромицину Helicobacter pylori с помощью рабепразола или лансопразола в сочетании с амоксициллином и кларитромицином. Пищевая фармакология и терапия. 2002; 16 (11): 1933–8.
  27. 27. Liang X, Xu X, Zheng Q, Zhang W, Sun Q, Liu W и др. Эффективность четырехкомпонентной терапии, содержащей висмут, при инфекциях Helicobacter pylori, устойчивых к кларитромицину, метронидазолу и фторхинолонам, в проспективном исследовании.Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2013;11(7):802–7. е1. пмид:23376004
  28. 28. Салазар К.О., Карденас В.М., Редди Р.К., Домингес Д.К., Снайдер Л.К., Грэм Д.Ю. Более 95% успеха при 14-дневной квадротерапии висмута против Helicobacter pylori: пилотное исследование у латиноамериканцев в США. Хеликобактер. 2012;17(5):382–90. пмид:22967122
  29. 29. Roghani HS, Massarrat S, Pahlewanzadeh M, Dashti M. Влияние двух разных доз метронидазола и тетрациклина в тройной терапии висмута на эрадикацию Helicobacter pylori и его устойчивых штаммов.Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1999;11(7):709–12.
  30. 30. Грэм Д., Осато М., Хоффман Дж., Опекун А., Андерсон С., Квон Д. и др. Четырехкомпонентная терапия метронидазолом для лечения инфекции, вызванной резистентной к метронидазолу Helicobacter pylori: проспективное исследование. Пищевая фармакология и терапия. 2000;14(6):745–50. пмид:10848658
  31. 31. Доре М.П., ​​Лу Х., Грэм Д.Ю. Роль висмута в улучшении эрадикации Helicobacter pylori с помощью тройной терапии.Кишка. 2016;65(5):870–8. пмид:26848181
  32. 32. Ford AC, Malfertheiner P, Giguère M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Побочные эффекты солей висмута для эрадикации Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Всемирный журнал желудка
  33. 33. Ян Дж.-С., Линь С.-Дж., Ван Х.-Л., Чен Дж.-Д., Као Дж.И., Шун С.-Т. и др. Двойная терапия высокими дозами превосходит стандартную терапию первой линии или спасательную терапию при инфекции Helicobacter pylori. Клиническая гастроэнтерология и гепатология.2015;13(5):895–905. е5. пмид:25460556
  34. 34. Зулло А., Ридола Л., Де Франческо В., Гатта Л., Хассан С., Альваро Д. и др. Двойная терапия высокими дозами эзомепразола и амоксициллина для первой линии эрадикации Helicobacter pylori: исследование, подтверждающее концепцию. Анналы гастроэнтерологии: ежеквартальное издание Греческого общества гастроэнтерологов. 2015;28(4):448.
  35. 35. Sun QJ, Liang X, Zheng Q, Gu WQ, Liu WZ, Xiao S-D и др. Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам с 2000 по 2009 год в Шанхае.Всемирный журнал гастроэнтерологии: WJG. 2010;16(40):5118. пмид:20976850
  36. 36. Берри В., Дженнингс К., Вуднатт Г. Бактерицидные и морфологические эффекты амоксициллина на Helicobacter pylori. Антимикробные препараты и химиотерапия. 1995; 39 (8): 1859–61. пмид:7486933
  37. 37. Римбара Э., Ногучи Н., Каваи Т., Сасацу М. Мутации в пенициллин-связывающих белках 1, 2 и 3 ответственны за устойчивость Helicobacter pylori к амоксициллину. Журнал антимикробной химиотерапии.2008;61(5):995–8. пмид:18276599
  38. 38. Ян JC, Лу CW, Лин CJ. Лечение инфекции Helicobacter pylori: текущее состояние и концепции будущего. Всемирный журнал гастроэнтерологии: WJG. 2014;20(18):5283. пмид:24833858
  39. 39. Меграуд Ф. Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам. Кишка. 2007;56(11):1502–. пмид:17938430
  40. 40. Шиота С., Редди Р., Альсаррадж А., Эль-Сераг Х.Б., Грэм Д.Ю. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori среди мужчин-ветеранов США.Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2015;13(9):1616–24. пмид:25681693
  41. 41. Мохаммади М., Доруд Д., Мохаджерани Н., Массаррат С. Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам в Иране. Всемирный журнал гастроэнтерологии: WJG. 2005;11(38):6009. пмид:16273615
  42. 42. Массаррат С., Шейхолеслами А. Увеличение показателей устойчивости изолятов H. pylori к метронидазолу и тетрациклину — сравнение трех трехлетних исследований. Архив иранской медицины. 2010;13(3):177.пмид:20433221
  43. 43. Навидифар Т., Эслами, Ахонди М., Багбанян М., Задех Х.Ф., Занди Х. Антибактериальная резистентность клинических изолятов Helicobacter pylori из биопсии желудка пациентов в Йезде. Int J Enteric Pathog. 2014;2(2):e17791.
  44. 44. Чжан В., Чен К., Лян С., Лю В., Сяо С., Грэм Д.Ю. и другие. Висмут, лансопразол, амоксициллин и метронидазол или кларитромицин в качестве терапии первой линии Helicobacter pylori. Кишка. 2015:gutjnl-2015-30990

(PDF) Тройная терапия с использованием двух доз метронидазола вместе с амоксициллином и омепразолом для эрадикации инфекции Helicobacter pylori: рандомизированное открытое исследование

Copyright © 2004 Индийского общества гастроэнтерологов

амоксициллин и омепразол для эрадикации инфекции Helicobacter pylori

: рандомизированное открытое исследование

Мы сообщаем о результатах проспективного рандомизированного

открытого исследования эффективности двух разных дозировок метронидазола

в сочетании с амоксициллином и омепразолом в

ликвидации инфекции Helicobacter pylori в Иране

пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки или неязвенной диспепсией.

Сорок один пациент (возрастной диапазон 25–65 лет, медиана

42; 32 мужчины), поступивших в отделение желудочно-кишечного тракта

Больницы Имама Хомейни, Тебриз, с эндоскопически подтвержденной язвой двенадцатиперстной кишки (n =27) или диспепсические симптомы и признаки, относящиеся к верхним отделам желудочно-кишечного тракта

без язвы при эндоскопии (n=14).

При поступлении каждому пациенту проводилась эндоскопия.

Три образца биопсии (для быстрого

уреазного теста и патологоанатомического исследования) были взяты из

антрального отдела желудка у всех пациентов.Положительный результат всех тестов

считался необходимым условием для включения в исследование.

Пациенты дали письменное согласие и одобрение Комитета по этике

было получено перед проведением исследования.

Пациенты были рандомизированы на две группы. Пациенты

в группе А (n=23) получали 250 мг метронидазола каждые

8 часов, 1 г амоксициллина каждые 12 часов и 20 мг

омепразола каждые 12 часов в течение 2 недель; участники группы

B (n=18) получали 500 мг метронидазола каждые 8 ​​часов,

1 г амоксициллина каждые 12 часов и 20 мг омепразола

каждые 12 часов в течение 2 недель.Эндоскопию и биопсию желудка повторили через шесть недель после начала медикаментозной терапии.

Показатели эрадикации у пациентов в группах А (65,2%,

n=15/23) и В (83,8%, n=15/18) достоверно различались (p<0,001). Показатели эрадикации были одинаковыми у 90 005 90 004 пациентов с язвой или без нее. Побочные эффекты лекарств, такие как

боль в эпигастральной области или металлический привкус, чаще встречались

(р<0,001) у пациентов группы В (38,9% против 13,001).1%).

Различия в показателях эрадикации инфекции H. pylori были отмечены при использовании различных схем лечения. Распространенность резистентности к метронидазолу среди штаммов H. pylori

рассматривалась как один из факторов, объясняющих эту разницу.

1,2

Это может быть вызвано

общим использованием метронидазола в развивающихся странах для

других инфекционных заболеваний, таких как протозойные заболевания.

3

В настоящем исследовании две разные дозы метрона-

идазола с амоксициллином и омепразолом оценивались

у пациентов с инфекцией H. pylori. Результаты показывают

, что более высокая доза метронидазола (500 мг три раза в день)

обеспечивает лучшие показатели эрадикации, чем 250 мг три раза в день у

населения Тебриза.

E Fattahi, R Motamedi, ARM Nayebi,*

H Rezazadeh,* A Shakir**

Кафедра гастроэнтерологии, больница имама,

Медицинский факультет, и *Кафедра фармакологии

Фармацевтический факультет , Тебризский университет медицинских наук,

, Тебриз 51664, Иран; **Кафедра биохимии

, Факультет естественных наук, Джамия Хамдард

(Университет), Нью-Дели 110 062, Индия

Ссылки

1.Данн Б.Э., Коэн Х., Блазер М.Дж. Хеликобактер пилори. Clin

Microbiol Rev 1997; 10:720-41.

2. Меграуд Ф. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам

и ее влияние на варианты лечения. Обновление устойчивости к наркотикам

2001; 4:178-86.

3. Аларкон Т., Доминго Д., Лопес-Бреа М. Устойчивость к антибиотикам

проблемы с Helicobacter pylori. Int J Antimicrob Agents

1999; 12:19-26.

Адрес для переписки: д-р Найеби. Электронная почта: [email protected]

Определение точки безразличия – где затраты

на селективную и всеобщую иммунизацию против

гепатита В идентичны, при минимизации затрат

упражнения

Универсальная вакцинация против гепатита В при рождении считается

нецелесообразной в Индия, но вакцинация вместе с АКДС

, начиная с 6 недель (поздняя вакцинация), считается более целесообразной. Поздняя вакцинация предотвращает горизонтально приобретенную

инфекцию гепатита В, но не вертикальное распространение.По оценкам, вертикальное распространение

отвечает за 50% из

операторов связи в Индии.

1

Программа тестирования всех беременных

матерей и вакцинация при рождении всех детей, рожденных от

матерей, инфицированных гепатитом В (селективная ранняя вакцинация)

может блокировать вертикальное распространение, но не может предотвратить горизонтальное

распространение среди непривитых .

Мы описываем, как мы рассчитали затраты для двух стратегий

с учетом частоты носительства в больнице

в Дели.Для тестирования чувствительности мы рассмотрели

, как соотношение затрат для двух стратегий изменяется по мере изменения

случаев изменения состояния перевозчика. Определяется тариф перевозчика на

, при котором обе стратегии стоят одинаково (точка безразличия затрат —

). Мы также смотрим, как изменение

цен на вакцины и цен на тестирование влияет на соотношение.

Наконец, мы показываем, как этот график можно использовать для нахождения

точки безразличия стоимости, даже в ситуациях, когда вклад

в скорость передачи вертикальной и горизонтальной

передачи не идентичен.

Мы проверили 6341 матерей, родивших в нашей больнице

с 01.01.2000 по 31.12.2000 на статус гепатита В

, используя метод, описанный нами ранее;

2

52 из

из них (0,82%) были инфицированы гепатитом В. Затраты на

различных ресурсов представлены в таблице.

Из рисунка видно, что стоимость всеобщей

иммунизации в два раза превышает стоимость тестирования всех

матерей и вакцинации 52 детей, рожденных от носителей гепатита

В.На рисунке также показано, как изменится стоимость селективной иммунизации в случае инфицирования вирусом гепатита В дозы двойной терапии омепразолом и амоксициллином по сравнению со стандартной тройной терапией у детей | Педиатрия

Цели и исследование: С ростом распространенности устойчивых к кларитромицину и метронидазолу H.pylori, показатели эрадикации при тройной терапии во всем мире упали ниже 80%. В отличие от кларитромицина или метронидазола, устойчивость H.pylori к амоксициллину (АМО) остается редкостью. АМО также уникален тем, что его бактерицидный эффект против H. pylori зависит от времени (через 6–8 часов после введения) и может быть усилен путем повышения максимального внутрижелудочного рН (> 6,5) с использованием высоких доз ингибитора протонной помпы (ИПП). Высокая Сообщалось, что двойная терапия ИПП и АМО более двух раз в день в течение 14 дней имеет большую эффективность (более 90%) у взрослых.Однако аналогичные исследования в педиатрической популяции остаются ограниченными. Поэтому мы стремились переоценить эффективность и безопасность высоких и частых доз двойной терапии ИПП-АМО для эрадикации H. pylori в качестве терапии первой линии у детей в Египте, где показатели резистентности к кларитромицину и метронидазолу относительно высоки. Методы: 156 детей с инфекцией H. pylori в возрасте от 2 до 14 лет (80 мальчиков) были случайным образом распределены по одному из двух режимов: 1 — двойная терапия амоксициллином (50 мг/кг/день) и омепразолом (3 мг/кг). /день) 3 раза в день в течение 2 недель.2- тройная терапия с амоксициллином (50 мг/кг/день), метронидазолом (20 мг/кг/день) и омепразолом (1 мг/кг/день) два раза в день в течение 2 недель. Обе группы сопоставимы по демографическим, клиническим и эндоскопическим данным. Статус H. pylori определяли с помощью экспресс-теста на уреазу и гистопатологии до лечения и с помощью антигена в кале через 4 недели после прекращения приема любого лекарства. Результаты: 143 ребенка завершили исследование. Уровень эрадикации составил 80,5% 58/72 в группе двойной терапии (анализ намерения лечить {ITT}: 74.3%) по сравнению с 84,7% 61/72 в группе тройной терапии (анализ ITT 78,2%) эти различия не были значимыми. Побочные эффекты (диарея, тошнота, дискомфорт в животе и головная боль) чаще регистрировались в группе тройной терапии 27/71 (38%), чем в группе двойной терапии 16/62 (25,8%) (p<0,05). Ни один из пациентов не прекратил прием препарата из-за побочных эффектов. Выводы. Двойная терапия высокими дозами ИПП-амоксициллин сравнима со стандартной тройной терапией для эрадикации H. pylori у детей, однако имеет меньше побочных эффектов.Двойная терапия может быть приемлемой альтернативной терапией первой линии для эрадикации H.pylori у детей в Египте, где сообщалось о высокой частоте резистентности к кларитромицину и метронидазолу. Это исследование было зарегистрировано в Панафриканском реестре клинических испытаний Кокрейн, Южная Африка, под идентификатором PACTR201807134057681.

Однонедельная тройная терапия с омепразолом, кларитромицином и нитроимидазолом для лечения инфекции Helicobacter pylori у детей и подростков | Педиатрия

Фон.  Устранение инфекции Helicobacter pylori имеет важное значение для лечения язвенной болезни и снижает частоту рецидивов язвенной болезни как у взрослых, так и у детей. Были предложены различные схемы лечения против H pylori , что отражает неполный клинический успех каждого из них. Было показано, что комбинация омепразола, кларитромицина и тинидазола, назначаемая в течение 1 недели, хорошо переносится и эффективна, достигая уровня успеха > 90% у взрослого населения.

Объектив.  Целью данного исследования была оценка этого краткосрочного режима у детей и подростков.

Методы.  Исследуемую группу составили 35 детей, направленных на оценку диспепсических явлений. Всем им была проведена эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта, при которой инфекция H pylori была подтверждена экспресс-тестом на уреазу и/или гистологическим окрашиванием. Им давали омепразол (20 мг два раза в день), кларитромицин (250 мг два раза в день) и тинидазол или метронидазол (500 мг два раза в день) в течение 1 недели.Пациенты были разделены на две группы: те, кто получил первый курс терапии против H. pylori во время этого исследования (группа 1), и те, кто ранее получал стандартную комбинированную терапию метронидазолом и висмутом, которая не привела к эрадикации H. pylori (группа 1). группа 2). Терапевтическую эффективность оценивали с помощью 13 C-уреазного дыхательного теста, проводимого через 4 недели после завершения лечения.

Результаты.  Средний возраст 35 пациентов был 15 лет.9 лет (от 10 до 19) и включали 19 мужчин и 16 женщин, из которых 22 родились в Израиле и 13 были иммигрантами из бывшего СССР. В 1-й группе было 27 пациентов (77,1%), во 2-й группе — 8 пациентов (22,9%). Эндоскопически выявлены узловой гастрит (14), гастрит (11), язвенная болезнь желудка (1), язва двенадцатиперстной кишки (5), дуоденит. (4). Разрешение H pylori было значительно выше у пациентов 1-й группы (24/27, 88,9%), чем у пациентов 2-й группы (1/8, 12,5%). Не было никакой разницы между пациентами с узловым гастритом и пациентами с неузловым гастритом, а также между пациентами, родившимися в Израиле, и пациентами, родившимися в бывшем СССР.Комплаентность в обеих группах была одинаково хорошей, серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было.

Выводы.  Однонедельная тройная терапия омепразолом/кларитромицином/тинидазолом хорошо переносится и эффективна для лечения H. pylori в детской возрастной группе, но предыдущая неудача лечения снижает вероятность успеха этой схемы.

Омепразол-кларитромицин-амоксициллин перорально: применение, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

Могут возникнуть диарея, головная боль, тошнота, рвота и аномальный вкус.Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что это лекарство было назначено, потому что ваш врач решил, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, использующие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: мышечная слабость, темная моча, пожелтение глаз/кожи, легкие кровоподтеки/кровотечения, изменения психики/настроения (такие как возбуждение, спутанность сознания), признаки волчанки (такие как как сыпь на носу и щеках, новые или усиливающиеся боли в суставах).

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас возникнут какие-либо очень серьезные побочные эффекты, в том числе: сильное головокружение, обморок, учащенное/нерегулярное сердцебиение.

Это лекарство может редко вызывать тяжелое кишечное заболевание из-за бактерий, называемых C. difficile. Это состояние может возникнуть во время лечения или через несколько недель или месяцев после прекращения лечения. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас появятся: непрекращающаяся диарея, боль/спазмы в животе или животе, кровь/слизь в стуле.

Если у вас есть эти симптомы, не используйте препараты против диареи или опиоиды, поскольку они могут усугубить симптомы.

Использование этого лекарства в течение длительного или повторного использования может привести к кандидозному стоматиту или новой дрожжевой инфекции. Обратитесь к врачу, если вы заметили белые пятна во рту, изменение выделений из влагалища или другие новые симптомы.

Очень серьезная аллергическая реакция на этот препарат встречается редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: лихорадку, увеличение лимфатических узлов, сыпь, зуд/отек (особенно лица/языка/горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание, признаки проблемы с почками (например, изменение количества мочи).

Амоксициллин обычно может вызывать легкую сыпь, которая обычно не является серьезной. Однако вы не сможете отличить его от редкой сыпи, которая может быть признаком тяжелой аллергической реакции. Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас появится сыпь.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Позвоните своему врачу для получения медицинской консультации о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде: позвоните своему врачу, чтобы получить медицинскую консультацию о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Эффективное лечение Helicobacter pylori при сведении к минимуму неправильного использования антибиотиков

H Инфекция, вызванная elicobacter pylori , является инфекционным заболеванием, и лечить его следует как таковое, с должным учетом устойчивости к антибиотикам и рационального использования. 1–4

Это был консенсус Киотской конференции H pylori , 2 , 2 , и это сигнализировало о фундаментальном сдвиге в мышлении.До сих пор лечение H pylori не основывалось на принципах инфекционных заболеваний, что приводило к субоптимальным результатам и резистентности к антибиотикам. Кроме того, конференция рекомендовала лечить инфекцию H pylori всякий раз, когда она обнаруживается, если только нет веских причин не делать этого.

Здесь мы рассматриваем существующие и возможные в будущем схемы эрадикации H. pylori , которые, как мы надеемся, будут более эффективными и приведут к меньшей резистентности, чем в прошлом.

H. Pylori КАК ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

Только в конце 1980-х годов H. pylori был признан причиной язвенной болезни, которая до этого была причиной сотен тысяч госпитализаций и более 100 000 хирургических вмешательств каждый год. 5 В настоящее время язвенная болезнь обычно лечится путем эрадикации H. pylori. Кроме того, Всемирная организация здравоохранения рекомендовала рассмотреть вопрос об эрадикации H. pylori для снижения риска рака желудка, 6 , от которого во всем мире ежегодно умирает 738 000 человек. 7

Проблемы диагностики и лечения инфекции H pylori взяли на себя гастроэнтерологи, а не инфекционисты. 1 Даже сейчас почти все основные обзоры и консенсусные заявления по H pylori исходят от гастроэнтерологов и публикуются в гастроэнтерологических журналах. 2,8,9

Но инфекционные заболевания отличаются от большинства желудочно-кишечных заболеваний. При желудочно-кишечных проблемах, таких как запор или воспалительное заболевание кишечника, 10 причины, как правило, неизвестны, и существует значительный плацебо-ответ на терапию. Напротив, при инфекционных заболеваниях причина общеизвестна, плацебо-эффект отсутствует, а успех лечения зависит от восприимчивости организма. Неудача проверенных схем, как правило, связана с резистентными микроорганизмами, плохой приверженностью или, в случае H. pylori , плохо разработанными схемами с точки зрения доз, частоты введения или продолжительности терапии.

Различия распространяются на клинические испытания лечения. 3 При других инфекционных заболеваниях лечение основано на восприимчивости. Обычный сравнительный подход к инфекционным заболеваниям представляет собой исследование не меньшей эффективности, в котором новое лечение сравнивают со стандартной терапией, т. е. со схемой, которая надежно обеспечивает почти 100% уровень излечения. Не так с H. pylori. В большинстве испытаний терапии H. pylori сравнивались схемы лечения в популяциях с высокой, но неизвестной распространенностью резистентности, и поэтому они мало или совсем не помогают клиницисту в выборе наилучшей схемы для отдельного пациента. 3

Многие тысячи пациентов, инфицированных H pylori, участвовали в клинических испытаниях, результаты которых были бы предсказуемы, если бы исследователи оценивали восприимчивость до введения препаратов. 11–13 Хуже того, многие пациенты также были рандомизированы для получения схем, которые, как было известно исследователям, обеспечивали низкий уровень излечения в изучаемой популяции. Эти знания, как правило, не сообщались пациентам. Этот подход был использован для демонстрации того, что новый режим лучше старого, хотя уже было известно, что новый режим менее подвержен влиянию резистентности к ключевому элементу в компараторе.

Клиницисты обычно не проводят тесты на чувствительность при лечении H pylori , одной из причин является то, что такие тесты часто недоступны. 3 Однако почти каждая больница, клиника и крупная лаборатория в мире проводят тесты на чувствительность к другим распространенным местным патогенам. H pylori легко вырастить, и лаборатории могли бы провести тест на чувствительность, если бы мы попросили их об этом.

Текущие рекомендации H pylori также могут способствовать глобальному увеличению устойчивости к противомикробным препаратам.

Как обсуждается ниже, все недавние руководства рекомендовали сопутствующую терапию 4-мя препаратами, не содержащими висмут, в качестве терапии первой линии. Коллега-инфекционист назвал это «терапией надежды», потому что врач надеялся, что инфекция будет чувствительна к метронидазолу или кларитромицину. Все, кто получает эту комбинацию, получают антибиотик, который им не нужен. Это целесообразный, а не рациональный с медицинской точки зрения выбор, связанный с неспособностью бороться с H. pylori как с инфекционным заболеванием.

H PYLORI ТЕРАПИЯ

Концептуально лечение инфекционных заболеваний является простым: необходимо назначать противомикробные препараты, к которым чувствителен организм 3 (таблица 1). Тем не менее, клинический успех зависит от деталей, которые включают дозы, частоту доз, продолжительность терапии, время приема доз по отношению к приему пищи и использование адъювантов, таких как антисекреторные препараты, антациды и пробиотики. Ряд режимов надежно обеспечивает высокие показатели излечения — 95% или выше — если микроорганизм чувствителен и пациенты соблюдают режим лечения.

ТАБЛИЦА 1

Рекомендуемые схемы для Helicobacter pylori

Эффективность любой схемы может различаться в зависимости от популяции, в которой она используется, из-за полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, таких как CYP2C19.

Последовательная терапия устарела

Последовательная терапия инфекции H pylori состояла из амоксициллина плюс ингибитора протонной помпы в течение 7 дней, а затем кларитромицина, тинидазола или метронидазола плюс ингибитора протонной помпы в течение еще 7 дней.Эту схему больше не следует использовать, поскольку сопутствующая терапия всегда будет более эффективной (см. ниже).

Потребность в 14-дневной терапии

H. pylori занимает ряд различных ниш в организме, начиная от слизи желудка (которая технически находится вне тела) и заканчивая клетками желудочного эпителия. Как правило, 14-дневная терапия дает наилучшие результаты, отчасти потому, что более длительная продолжительность помогает убить микроорганизмы, которые сохраняются в разных нишах. 14,15

Кроме того, ингибиторы протонной помпы, которые являются частью всех рекомендуемых в настоящее время схем лечения, требуют 3 или более дней для достижения полной антисекреторной эффективности, что еще больше ограничивает эффективность краткосрочной терапии.

Более короткие схемы следует использовать только в том случае, если они оказались столь же эффективными, как и 14-дневные схемы, и если обе схемы обеспечивают 95% или более высокий уровень излечения при чувствительных инфекциях.

Как выбрать терапию

Поскольку рациональная терапия инфекционных заболеваний основана на восприимчивости, следует начать с рассмотрения модели восприимчивости местного населения и, следовательно, вероятной восприимчивости пациента перед нами.

К сожалению, у нас пока нет данных о местной или региональной чувствительности H. pylori для большинства регионов.До тех пор, пока эти данные не будут доступны, мы должны использовать доступную косвенную информацию, такую ​​как история использования антибиотиков пациентом.

Тройная терапия не должна использоваться эмпирически

Тройная терапия (таблица 1) состоит из комбинации:

Однако предварительное применение макролидов (например, эритромицина, кларитромицина или азитромицина), метронидазола или фторхинолонов (например, ципрофлоксацина, левофлоксацина) почти гарантирует устойчивость к этим препаратам. В Соединенных Штатах устойчивость к кларитромицину, метронидазолу, левофлоксацину и родственным препаратам уже широко распространена, и ни один из них не должен использоваться эмпирически в тройной терапии.Напротив, амоксициллин, тетрациклин и фуразолидон часто можно использовать повторно, поскольку резистентность к ним возникает редко даже при предшествующем применении.

Например, можно ожидать, что 14-дневная тройная терапия кларитромицином (кларитромицин, амоксициллин и ингибитор протонной помпы) излечит более 95% пациентов с восприимчивыми инфекциями и около 20% пациентов с резистентными инфекциями. 16 Эти 20% связаны с ингибитором протонной помпы и амоксициллином, так как вклад кларитромицина в частоту излечения близок к нулю.

Если распространенность резистентности к кларитромицину составляет 25 %, уровень излечения во всей популяции будет немногим более 75 % — 97 % у 75 % популяции с чувствительными инфекциями и 20 % у пациентов, ранее получавших кларитромицин (Фигура 1).

РИСУНОК 1

Номограмма ожидаемых показателей излечения (вертикальная ось) при тройной терапии (т. е. либо кларитромицин, либо метронидазол плюс амоксициллин плюс ингибитор протонной помпы) для инфекции Helicobacter pylori , если превалирует устойчивость к кларитромицину или метронидазолу в население (горизонтальная ось) составляет 20% ( A ), 40% ( B ) или 8% ( C ).Даже если распространенность устойчивости к компонентам схемы кларитромицина или метронидазола составляет 100% (крайняя правая часть графика), можно ожидать, что компоненты схемы, включающие амоксициллин и ингибиторы протонной помпы, излечивают примерно 20% случаев. Желателен уровень излечения не менее 90%.

Основано на Graham DY. Hp-нормограмма (normo-graham) для оценки исхода терапии H. pylori : эффект резистентности, продолжительность и генотип CYP2C19. Хеликобактер 2015; 21:85-90.

Если мы знаем, что у нашего пациента есть инфекция, чувствительная к кларитромицину, метронидазолу или левофлоксацину, хороших результатов можно добиться с помощью тройной терапии, включающей ингибитор протонной помпы, в течение 14 дней. Фторхинолоны имеют ряд предостережений в черном ящике от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm500143.htm) и всегда должны быть последним выбором. Однако в Соединенных Штатах, где отсутствуют определенные данные о чувствительности к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину, мы должны предполагать наличие резистентности и использовать схему из 4 препаратов (например, сопутствующую терапию или квадротерапию висмутом).

Предпочтительна сопутствующая терапия

Сопутствующая терапия представляет собой комбинацию:

  • Амоксициллин

  • Метронидазол

  • Кларитромицин

  • Ингибитор протонной помпы.

Функционально это комбинация тройной терапии кларитромицином и метронидазолом, применяемая одновременно. 17 Предпосылка заключается в том, что, несмотря на то, что распространенность устойчивости к метронидазолу в Соединенных Штатах высока (20–40%), а также распространенность устойчивости к кларитромицину (около 20%), распространенность устойчивости к обоим препаратам в то же время ожидается низким (например, 0.4 × 0,2 = 0,08, или 8%), если только препараты ранее не использовались вместе, как в некоторых старых схемах, которые содержали оба препарата. Таким образом, метронидазол убивает штаммы, устойчивые к кларитромицину, но чувствительные к метронидазолу, а кларитромицин убивает штаммы, чувствительные к кларитромицину и устойчивые к метронидазолу. Только в случае штаммов с двойной резистентностью этот режим будет неэффективен (при уровне излечения 20% благодаря ингибитору протонной помпы и амоксициллину и уровне излечения в популяции чуть более 90%).

Обратной стороной этой настоятельно рекомендуемой терапии является то, что все, кто ее получает, получают антибиотик, который им не нужен, что в глобальном смысле неуместно. Другими словами, все те, кого вылечил кларитромицин, также получают метронидазол, который не играет никакой роли в успехе лечения, а те, кто вылечился метронидазолом, получают ненужный кларитромицин (рис. 2). Если бы тестирование на чувствительность было доступно, лица с чувствительными штаммами получали бы соответствующую тройную терапию, а лица с двойной устойчивостью не получали бы ни один из антибиотиков.

РИСУНОК 2

«Маленьким грязным секретом» сопутствующей терапии (комбинация амоксициллина, метронидазола, кларитромицина и ингибитора протонной помпы) при инфекции Helicobacter pylori является высокий уровень ненужного использования антибиотиков. Показаны показатели ненужного использования антибиотиков в популяции с 20% резистентностью к кларитромицину, 40% резистентностью к метронидазолу и 8% двойной резистентностью.

Таким образом, несмотря на то, что мы рекомендуем сопутствующую терапию в качестве эмпирического режима в популяциях, которые не имеют высокого уровня устойчивости к метронидазолу или кларитромицину (поскольку у них также будет высокая распространенность двойной резистентности), необходимо помнить о «грязных маленьких секрет» ненадлежащего использования антибиотиков, который сопровождает его, и некоторые другие методы лечения H pylori (например, тройная терапия вонопразаном в Японии). 18–20

Висмут-квадротерапия является альтернативой

Висмут-квадротерапия (таблица 1) состоит из:

  • Висмут

  • Тетрациклин

  • Метронидазол

  • Ингибитор протонной помпы.

Это была первая по-настоящему эффективная схема лечения H. pylori. Его преимущество заключается в том, что он может частично или полностью преодолеть резистентность к метронидазолу. 21,22 Таким образом, он потенциально идеален, поскольку должен быть эффективным, несмотря на резистентность к кларитромицину, метронидазолу или левофлоксацину, и может использоваться у пациентов с аллергией на пенициллин.

Основным недостатком является высокая частота побочных эффектов, особенно болей в животе, тошноты и рвоты, что часто приводит к плохой приверженности лечению. Большинство схем, содержащих антибиотики, имеют побочные эффекты, но приверженность, по-видимому, является большей проблемой при квадротерапии висмута, вероятно, из-за комбинации высоких доз метронидазола и тетрациклина. 22 По нашему опыту, эта схема может быть эффективной, если врач не пожалеет времени, чтобы объяснить пациенту, что побочные эффекты распространены, но успех лечения зависит от завершения полного 14-дневного курса.

Другая проблема заключается в том, что тетрациклин стало трудно достать во многих регионах, а доксициклин не может быть заменен у пациентов с резистентностью к метронидазолу. На сегодняшний день было трудно или невозможно получить такие же превосходные результаты с доксициклином, какие можно получить с тетрациклином. Непонятно почему. 21

Для проведения квадротерапии с висмутом часто необходимо использовать фирменный продукт Pylera. Pylera упакован в виде 10-дневного курса, который эффективен против инфекций, чувствительных к метронидазолу.Однако обычно требуется 14 дней для достижения высокой степени излечения при инфекциях, устойчивых к метронидазолу, которые являются основным показанием к применению этого продукта. Кроме того, в состав Pylera не входит ингибитор протонной помпы, который необходимо назначать отдельно.

В Соединенных Штатах Pylera стоит дорого: от 740 до 790 долларов с купоном на 10-дневный курс и пропорционально больше на необходимый 14-дневный курс (www.goodrx.com/pylera?drug-name=pylera). тогда как в Европе он стоит менее 70 евро (73 доллара США). 21 При наличии непатентованного тетрациклина стоимость 14-дневной четырехкратной терапии непатентованным препаратом висмута в США составляет менее 50 долларов США.

Альтернативным и более простым подходом является замена тетрациклина амоксициллином. 23 Этот режим успешно применялся в Китае, и в прямом сравнении было показано, что он не уступает схеме, содержащей тетрациклин. 24

Недавние исследования подтвердили более ранние итальянские исследования, предполагающие эффективность приема висмута и тетрациклина два раза в день, что еще больше упростит терапию и, возможно, уменьшит побочные эффекты. 21,23,24 Эти варианты квадротерапии с висмутом еще не оптимизированы, чтобы можно было надежно достичь 95% или более показателей излечения, и необходимы дальнейшие исследования.

Зачем включать более 1 антибиотика?

Нагрузка H pylori в желудке обычно велика, что увеличивает вероятность присутствия субпопуляции резистентных микроорганизмов. Устойчивость может быть связана с относительно высокой частотой мутаций в определенных бактериальных генах. 25 Особенно это касается кларитромицина, метронидазола и фторхинолонов и проявляется в высокой частоте резистентности среди пациентов, у которых однокомпонентные схемы оказались неэффективными.Эти препараты всегда назначаются вместе со вторым противомикробным средством, к которому H. pylori редко становится устойчивым, таким как амоксициллин или тетрациклин.

Зачем включать ингибитор протонной помпы?

Антисекреторный препарат необходим для повышения рН желудка, что делает антимикробную терапию более эффективной. Он также уменьшает вымывание антибиотиков из желудка и, вероятно, защищает и увеличивает концентрацию некоторых антибиотиков в желудке.

Активность амоксициллина, фторхинолонов и, в меньшей степени, кларитромицина зависит от рН.Например, поддержание pH желудка выше 6,0 способствует репликации H pylori , 26,27 делая его более чувствительным к амоксициллину (подробно рассмотрено Dore et al. 21 ). рН желудка 6,0 или выше очень трудно достичь с помощью ингибиторов протонной помпы, и это достигается регулярно только у людей с медленным метаболизмом этих препаратов («медленные метаболизаторы»), которые получали и ингибитор протонной помпы, и амоксициллин каждые 6 часов в течение 14 часов. дней. 21

При стандартной тройной терапии кларитромицином, метронидазолом или фторхинолоном ингибиторы протонной помпы, по-видимому, обеспечивают удовлетворительные показатели излечения при приеме в течение 14 дней в стандартных дозах.Однако двойные дозы (например, 40 мг омепразола или эквивалента) могут быть немного лучше, особенно при наличии резистентности.

Коэффициент излечения отражает сумму двух популяций организмов: восприимчивых и устойчивых. При тройной терапии повышение pH желудка с помощью ингибитора протонной помпы делает амоксициллиновый компонент схемы более эффективным против резистентных микроорганизмов и, таким образом, увеличивает скорость излечения. Например, в западных странах эзомепразол 40 мг (приблизительно эквивалентен 40 мг рабепразола, 60 мг омепразола или лансопразола или 240 мг пантопразола) 28 , назначаемый два раза в день в рамках 14-дневной тройной терапии, излечивает примерно от 40% до 50 % резистентных инфекций.Это преимущество будет проявляться в улучшении показателей излечения в популяциях, в которых резистентность снизила средний показатель излечения. По этой же причине метаанализы показали лучшие результаты при применении ингибиторов протонной помпы второго поколения и при более длительной терапии. 29,30

Как правило, мы рекомендуем омепразол 40 мг два раза в день или эквивалент (таблицы 1–3).

ТАБЛИЦА 2

Рекомендуемые схемы спасения для Helicobacter pylori

ТАБЛИЦА 3

Возможные будущие схемы для Helicobacter pylori

Будет ли блокатор кислоты, конкурирующий с калием, лучше, чем ингибитор протонной помпы?

Вонопразан – блокатор кислоты, конкурирующий с калием.Он не требует образования промежуточных комплексов и стабилен при низких значениях рН. Он имеет более длительный период полувыведения, чем ингибиторы протонной помпы, и его биодоступность не зависит от пищи. 31 Недавно он был одобрен в Японии для эрадикации H pylori в комбинации с кларитромицином или метронидазолом плюс амоксициллин. 18

Вонопразан более эффективен, чем современные ингибиторы протонной помпы, для поддержания высокого pH желудка. Нет опубликованных исследований двойной терапии вонопразаном в западных странах, но прием два раза в день в течение 7 дней вместе с амоксициллином два раза в день излечил только приблизительно 80% штаммов, устойчивых к кларитромицину.Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального ингибитора протонной помпы или блокатора кислоты, конкурирующего с калием, дозы и продолжительности.

Неправильное использование антибиотиков

При тройной терапии второй противомикробный препарат (например, амоксициллин) вводится частично для предотвращения развития резистентности. Неясно, является ли комбинация аддитивной или синергетической, но до тех пор, пока мы не сможем надежно поддерживать внутрижелудочный рН выше 6,0, что повысит эффективность амоксициллинового компонента схемы, эту практику нельзя рассматривать как неправильное использование антибиотиков.

Напротив, в комбинациях из 4 препаратов, отличных от висмута (сопутствующая, последовательная и гибридная терапия) и новой тройной терапии вонопразаном, кларитромицином и метронидазолом 1 из антибиотиков не приносит пользы некоторым, часто большинству пациентов. 18–20,32 Эта практика должна быть прекращена, когда данные о чувствительности станут более доступными и когда станет доступен вонопразан, чтобы мы могли проводить эффективную двойную терапию вонопразан-амоксициллин.

Терапия первой, второй и третьей линии

Многие рекомендации содержат рекомендации относительно терапии первой, второй и третьей линии.На практике у врача должно быть как минимум 2 схемы первого ряда (первый и второй выбор). Оба должны быть очень успешными в качестве эмпирических методов лечения в популяции пациентов, но различаются с точки зрения первичных антибиотиков. Этот подход позволяет клиницисту адаптировать терапию в зависимости от того, подозревает ли он или она устойчивость к антибиотикам (например, если пациент принимал ранее кларитромицин) или у пациента аллергия или он не может принимать 1 или более препаратов.

Две неудачи при лечении двумя разными схемами, которые, как известно, эффективны, предполагают несоблюдение режима лечения (трудный пациент) или инфекцию с множественной лекарственной устойчивостью (сложная инфекция).Этому пациенту потребуется спасительная терапия (табл. 2), которая по логике вещей должна основываться на антимикробном тестировании или, как минимум, на консультации с кем-то, кто часто сталкивается с этой проблемой.

Тест на излечение

Мониторинг результатов терапии (тест на излечение) имеет важное значение, поскольку он обеспечивает надежное измерение местной эффективности определенных методов лечения, а также служит ранним предупреждением о развитии резистентности у пациентов. 14

Если нет веских причин, при тестировании на излечение следует использовать неинвазивное тестирование с помощью уреазного дыхательного теста или теста на антигены в кале.Рекомендуется отложить это как минимум на 4 недели, чтобы позволить микроорганизмам, если они все еще присутствуют, заселить желудок в достаточной степени, чтобы тесты стали положительными. Поскольку антибиотики, висмут и ингибиторы протонной помпы снижают бактериальную нагрузку, их следует воздержать как минимум за 2 недели до тестирования. Антагонисты рецепторов гистамина-2 могут быть заменены ингибиторами протонной помпы, если для устранения симптомов требуется антисекреторная терапия, и продолжаться до дня, предшествующего тестированию. Дыхательный тест с мочевиной должен содержать лимонную кислоту, чтобы преодолеть любые остаточные эффекты pH.Группы врачей должны делиться своим опытом, чтобы предупредить сообщество о том, каких методов лечения, вероятно, следует избегать. 33

Терапия спасения

Терапия спасения назначается после 2 или более неудач лечения различными антибиотиками. В идеале режим должен основываться на результатах антимикробного тестирования. Текущие схемы включают тройную терапию рифабутином, двойную терапию (ингибитор протеиновой помпы или вонопразан и амоксициллин) или четырехкомпонентную терапию фуразолидоном (таблица 2).

Фуразолидон — синтетическое производное нитрофурана, эффективное против многих кишечных организмов, включая грамотрицательные бактерии и простейшие. Он недоступен в большинстве западных стран, но доступен во многих других частях мира. 34,35 Он также является ингибитором моноаминоксидазы и поэтому взаимодействует со многими лекарствами и продуктами питания (например, соевым соусом, выдержанными сырами), что приводит к относительно высокой частоте побочных эффектов, таких как лихорадка, учащенное сердцебиение и кожная сыпь.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.