Диаскинтест реакция положительная: Диаскинтест — тест на туберкулез: реакция, противопоказания, плюсы и минусы

Содержание

Диаскинтест инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Diaskintest р-р д/внутрикожного введ. 25 мкг/0.4 мл: фл. 28 шт. (28611)

Пробу проводят по назначению врача детям, подросткам и взрослым специально обученной медицинской сестрой, имеющей допуск к проведению внутрикожных тестов.

Препарат вводят строго внутрикожно. Для проведения пробы применяют туберкулиновые шприцы и тонкие короткие иглы с косым срезом. Перед употреблением необходимо проверить дату их выпуска и срок годности. Шприцем набирают 0.2 мл (две дозы) препарата Диаскинтест® и выпускают раствор до метки 0.1 мл в стерильный ватный тампон.

Пробу проводят обследуемым в положении сидя. После обработки участка кожи на внутренней поверхности средней трети предплечья 70% этиловым спиртом, в верхние слои натянутой кожи параллельно ее поверхности вводят 0.1 мл препарата Диаскинтест®.

При постановке пробы, как правило, в коже образуется папула в виде «лимонной корочки» размером 7-10 мм в диаметре беловатого цвета.

Лицам, у которых в анамнезе имелись проявления неспецифической аллергии, пробу рекомендуется проводить на фоне приема десенсибилизирующих препаратов в течение 7 дней (5 дней до постановки пробы и 2 дня после нее).

Учет результатов

Результат пробы оценивают врач или обученная медсестра через 72 ч с момента ее проведения путем измерения поперечного (по отношению к оси предплечья) размера гиперемии и инфильтрата (папулы) в миллиметрах прозрачной линейкой. Гиперемию учитывают только в случае отсутствия инфильтрата.

Ответная реакция на пробу считается:

отрицательной — при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии «уколочной реакции» до 2 мм;

сомнительной — при наличии гиперемии без инфильтрата;

положительной —

при наличии инфильтрата (папулы) любого размера.

Положительные реакции на Диаскинтест® условно различаются по степени выраженности:

слабо выраженная реакция — при наличии инфильтрата размером до 5 мм;

умеренно выраженная реакция — при размере инфильтрата 5-9 мм;

выраженная реакция — при размере инфильтрата 10-14 мм;

гиперергическая реакция — при размере инфильтрата 15 мм и более, при везикуло-некротических изменениях и (или) лимфангоите, лимфадените независимо от размера инфильтрата.

Лица с сомнительной и положительной реакцией на Диаскинтест® обследуются на туберкулез.

В отличие от реакции гиперчувствительности замедленного типа, кожные проявления неспецифической аллергии (в основном гиперемия) на препарат, как правило, наблюдаются сразу после постановки пробы и через 48-72 ч обычно исчезают.

Препарат Диаскинтест® не вызывает реакции гиперчувствительности замедленного типа связанной с вакцинацией БЦЖ.

Реакция на Диаскинтест®, как правило, отсутствует:

  • у лиц, не инфицированных Mycobacterium tuberculosis;
  • у лиц, ранее инфицированных Mycobacterium tuberculosis с неактивной туберкулезной инфекцией;
  • у больных туберкулезом в период завершения инволюции туберкулезных изменений при отсутствии клинических, рентгено-томографических, инструментальных и лабораторных признаков активности процесса;
  • у лиц, излечившихся от туберкулеза.

Одновременно проба с препаратом Диаскинтест® может быть отрицательной у больных туберкулезом с выраженными иммунопатологическими нарушениями, обусловленными тяжелым течением туберкулезного процесса, у лиц на ранних стадиях инфицирования Mycobacterium tuberculosis, на ранних стадиях туберкулезного процесса у лиц, имеющих сопутствующие заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитным состоянием.

В учетных документах отмечают: а) название препарата; б) предприятие-изготовитель, номер серии, срок годности; в) дату проведения пробы; г) введение препарата в левое или правое предплечье; д) результат пробы.

Флакон с препаратом после вскрытия допускается хранить не более 2 ч.

Диаскин-тест в Казани | Медицинская клиника «МЕДЭКСПЕРТ»

Если вам необходимо сделать диаскин-тест в Казани – обращайтесь в клинику «МедЭксперт». Он является одним из способов диагностики туберкулеза. Вторым, более известным способом, является реакция Манту. Как и манту, диаскинтест проводится путем введения препарата под кожу пациента тонкой иглой с последующей проверкой результата через 72 часа.

Записаться

Преимущества диаскинтеста перед другими тестами

  • Высокая специфичность и высокая чувствительность;
  • Отсутствие ложноположительных результатов в случае вакцинации БЦЖ;
  • Не требуется специального лабораторного оборудования;
  • Малотравматичен для детей любого возраста;
  • Эффективен в любом возрасте: дети, подростки, взрослые.

Что делать перед тестом

Какой-либо специфической подготовки для проведения диаскинтеста не требуется. Главное условие – отсутствие у ребенка инфекционных заболеваний на протяжении не менее одного месяца до проведения диагностики. Также противопоказанием к проведению теста являются явные признаки эпилепсии.

Результаты диаскин-теста

Результаты теста изучаются по истечении 72 часов. Главные показатели – папула (уплотнение) и гиперемия (покраснение):

  • папула до 2 мм или отсутствует – тест отрицательный;
  • гиперемия без папулы – сомнительная реакция;
  • наличие папулы размером более 2 мм – реакция положительная;
  • папула более 15 мм – гиперергическая реакция.

Где сделать диаскинтест в Казани

Диаскин-тест в Казани можно сделать в медицинском центре «МедЭксперт» по адресу ул. Муштари, 12А.

Цена проведения теста включает:

  • предварительный осмотр ребенка у врача;
  • введение препарата;
  • расшифровку результата через 72 часа.

У нас вы можете не только провести диаскинтест в Казани, но и получить профессиональную консультацию и рекомендации специалиста, исходя из его результата.

Цены на диаскинтест

Код Наименование услуги Стоимость, руб
в.3.16 Диаскинтест с расшифровкой 1500

«ДИАСКИНТЕСТ» — Вирилис

«ДИАСКИНТЕСТ» — аллерген туберкулезный

Препарат для диагностики туберкулеза

 

 

 

Производитель: «Генериум», Россия.

Препарат для диагностики туберкулеза: разработан в 2008 году. Является комплексом рекомбинантных белков CFP-10 и ESAT-6, предназначенных для внутрикожного введения.

Применяется: детям старше 8 лет вместо пробы Манту.


Преимущества диагностики туберкулеза «Диаскинтестом» у детей:

  • обладает максимально высокой чувствительностью (98 — 100%)
  • обладает максимально высокой специфичностью (90 — 100%)
  • большая безопасность и более высокая точность по сравнению с пробой Манту
  • более высокая специфичность, чем у импортного аллергена T-Спот
  • точная диагностика инфекции, протекающей в скрытой форме
  • содержит два антигена, присутствующие в вирулентных штаммах микобактерий туберкулеза и отсутствующие в вакцинном штамме БЦЖ
  • при использовании «Диаскинтеста» аллергические реакции практически не возникают

Показания для использования «Диаскинтеста»

«Диаскинтест» используют для проведения внутрикожной пробы у детей старше 8 лет, вместо пробы Манту, с целью диагностики туберкулеза исключительно легочной локализации, проведения оценки активности процесса и выявления пациентов с высоким риском развития активного туберкулезного процесса. «Диаскинтест» предназначен для постановки внутрикожной пробы со следующими целями:

  • детям из групп высокого риска по заболеванию туберкулезом, не подлежащим диспансерному учету у фтизиатра
  • для выявления пациентов с высоким риском развития активного туберкулеза (латентная туберкулeзная инфекция)
  • для дифференциальной диагностики поствакцинальной (БЦЖ) и инфекционной аллергии (гиперчувствительности замедленного типа)
  • для оценки эффективности противотуберкулезного лечения в сочетании с другими методами
  • у пациентов, страдающих сахарным диабетом, язвенной болезнью
  • у пациентов с хроническими неспецифическими гнойно-воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы и почек
  • у ВИЧ-инфицированных пациентов
  • у больных, длительно получающих иммуносупрессивную терапию (цитостатики, кортикостероиды, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и др.)

Принцип действия препарата «Диаскинтест»

Действие препарата «Диаскинтест» основано на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для Mycobacterium tuberculosis антигены. При внутрикожном введении препарата при наличии у лиц с туберкулезной инфекции возникает специфическая кожная реакця, являющаяся проявлением гиперчувствительности замедленного типа.

Для идентификации (диагностики) туберкулезной инфекции пробу с «Диаскинтест» проводят:

  • детям, направленным в противотуберкулезное учреждение для дополнительного обследования на наличие туберкулезного процесса;
  • детям, относящимся к группам высокого риска по заболеванию туберкулезом с учетом эпидемиологических, медицинских и социальных факторов риска;
  • детям, направленным к фтизиатру по результатам массовой туберкулинодиагностики (Манту).

Важно! Проба с препаратом «Диаскинтест» не может быть использована вместо туберкулинового теста (Манту)для отбора лиц на первичную вакцинацию и ревакцинацию БЦЖ


Оценка результатов пробы с «Диаскинтест»

Результат пробы оценивают врач или обученная медсестра через 72 ч с момента ее проведения путем измерения поперечного (по отношении к оси предплечья) размера гиперемии (покраснения) и инфильтрата (папулы) в миллиметрах прозрачной линейкой.

Гиперемию учитывают только в случае отсутствия инфильтрата.

Ответная реакция на пробу считается:

  • отрицательной — при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии «уколочной реакции» до 2 мм;
  • сомнительной — при наличии гиперемии без инфильтрата;
  • положительной — при наличии инфильтрата (папулы) любого размера.

Положительные реакции условно различаются по степени выраженности:

  • слабо выраженная реакция — при наличии инфильтрата размером до 5 мм;
  • умеренно выраженная реакция — при размере инфильтрата 5-9 мм;
  • выраженная реакция — при размере инфильтрата 10-14 мм;
  • гиперергическая реакция — при размере инфильтрата 15 мм и более, при везикуло-некротических изменениях и (или) лимфангоите, лимфадените независимо от размера инфильтрата.

Лица с сомнительной и положительной реакцией обследуются на туберкулез.

Реакция на Диаскинтест, как правило, отсутствует:

  • у лиц, не инфицированных Mycobacterium tuberculosis;
  • у лиц, ранее инфицированных Mycobacterium tuberculosis с неактивной туберкулезной инфекцией;
  • у больных туберкулезом в период завершения инволюции туберкулезных изменений при отсутствии клинических, рентгено-томографических, инструментальных и лабораторных признаков активности процесса;
  • у лиц, излечившихся от туберкулеза;
  • у лиц с внелегочной локализацией туберкулеза.

Одновременно проба с препаратом «Диаскинтест» может быть отрицательной у больных туберкулезом с выраженными иммунопатологическими нарушениями, обусловленными тяжелым течением туберкулезного процесса, у лиц на ранних стадиях инфицирования Mycobacterium tuberculosis, на ранних стадиях туберкулезного процесса, у лиц, имеющих сопутствующие заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитным состоянием.


Совместимость с другими вакцинами

Здоровым лицам с отрицательным результатом пробы профилактические прививки (кроме БЦЖ) можно проводить непосредственно после оценки и учета результата пробы. Постановку пробы с препаратом «Диаскинтест» следует планировать до проведения профилактических прививок. Если профилактические прививки проведены, то пробу с препаратом осуществляют не ранее, чем через 1 месяц после последней прививки.


Предостережения: применение у беременных и кормящих женщин

Применение препарата возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза от результатов пробы для них выше, чем потенциальный вред.


Противопоказания

Только врач может решить, подходит ли «Диаскинтест» для пробы на туберкулез.

Проба «Диаскинтестом» не рекомендуется и не проводится детям в возрасте до 7 лет включительно.

«Диаскинтест» противопоказан лицам с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями! Также, применение «Диаскинтеста» противопоказано в следующих случаях:

  • Острые заболевания или обострение хронических заболеваний (за исключением случаев, подозрительных на туберкулез).
  • Заболевания кожи.
  • Эпилепсия.
  • В детских коллективах, где имеется карантин по детским инфекциям, проба проводится только после снятия карантина.

Возможные побочные эффекты

У большинства процесс пробы протекает бессимптомно.

Могут наблюдаться головные боли, общая слабость, нарушение сна, повышение температуры тела. У лиц с измененной реактивностью возникают аллергические реакции. Учитывая возможность развития аллергических реакций немедленного типа (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница) у особо чувствительных лиц, за привитыми необходимо обеспечить медицинское наблюдение в течение 30 минут.

Приходите на прививки в «ВИРИЛИС». Полный спектр вакцин для детей и взрослых, семейная вакцинация — по специальной цене!

Приложения: Последние новости России и мира – Коммерсантъ Здравоохранение (88735)

В Минздраве рассматривается проект замены в 2015 году теста на туберкулез у детей старше семи лет и подростков. Вместо Манту (туберкулиновой пробы) выявление заболевания предполагается проводить с помощью диаскинтеста. Среди фтизиатров-практиков нашлись и ярые сторонники нового теста, и те, кто считает, что применение диаскина приведет к искажению статистики, оставив невыявленными до трети больных.

Поколение ДСТ?

Из всего многообразия микобактерий туберкулеза опасность для человека представляют два вида: М. tuberculosishumanis — «человечий» — и M. tuberculosisbovis — «бычий». Еще в роддоме малышам делают прививку БЦЖ на основе живой ослабленной культуры «бычьего» вида туберкулезной микобактерии: она не способна вызвать заболевание и при этом помогает организму выработать иммунитет к туберкулезу. Такая защита действует пять-семь лет, затем — после очередной пробы Манту — должна проводиться ревакцинация. В России до недавнего времени ревакцинации подлежали дети в возрасте 7 и 14 лет, с 2015 года — только в 7 лет. Эта процедура показана только детям с отрицательной реакцией Манту (отсутствие реакции на туберкулиновую пробу в виде покраснения на руке говорит об отсутствии иммунитета к вирусу). Дети с положительной пробой направляются в специализированные диспансеры на дополнительное обследование.

В семь лет лишь 15% детей подлежит ревакцинации. Все остальные имеют положительную чувствительность к туберкулину. В окружающей среде живут близкородственные микобактерии, ими инфицировано почти 100% населения. Такие микобактерии не вызывают заболевания, но могут давать перекрестные реакции на туберкулин, рассказал фтизиатр Александр Пантелев. В этом случае актуальность туберкулинодиагностики падает.

Причем всегда есть опасение, что из-за ложной положительной реакции Манту ребенку приходится посещать тубдиспансер, рискуя получить реальную инфекцию.

«Туберкулин известен уже давно во всем мире. Он используется как основной метод раннего выявления туберкулеза, особенно в условиях, где нет вакцинации против этого заболевания. Однако уже нигде в мире не проводится массовая туберкулинодиагностика всему населению, все давным-давно поняли: это просто трата денег!» — объясняет Валентина Аксенова, руководитель детско-подросткового отдела НИИ фтизиопульмонологии, главный фтизиопедиатр Минздрава РФ.

Туберкулин как основной метод раннего выявления туберкулеза у детей применяют в странах с низким экономическим уровнем и в группах высокого риска заболевания (при контакте с больным туберкулезом, у пациентов с ВИЧ и др.). В странах с развитой экономикой в практике активно применяются дорогостоящие методы, отличающиеся высокой информативностью, такие как квантифероновый тест и тиспот-тест, продолжает госпожа Аксенова: «Наша страна не может проводить массовую диагностику с помощью данных тестов — это очень дорогостоящая методика, предполагающая наличие иммунологических лабораторий и внутривенные манипуляции у детей. Но у нас нашлись ученые, которые открыли идентичный метод диагностики, ставший практически альтернативой квантиферону».

Препарат диаскинтест (ДСТ) — разработка ЗАО «Генериум» — появился на рынке в 2009 году. Он используется для выявления туберкулеза у детей, которые направлены в специализированные диспансеры с положительной пробой Манту (на руке ребенка возникла папула (покраснение) диаметром 5 мм и более).

Культуры микобактерий туберкулеза выращивают на питательной среде, компоненты этой среды присутствуют в туберкулине и могут вызывать аллергию на пробу Манту. ДСТ «более чистый препарат», поскольку выведен генно-инженерным путем в абсолютно чистой среде — физиологическом растворе, пояснил господин Пантелев.

По соотношению затрат и эффективности диагностики инфекции у детей и подростков (учитывая первичную диагностику, допобследования, лечение, стоимость постановки на учет) ДСТ обладает преимуществом в сравнении с туберкулином, указывает доктор фармнаук, профессор, заведующий кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Роза Ягудина.

Препарат диаскинтест — это белок, который также содержит два антигена, присутствующих в штаммах Mycobacterium tuberculosis — возбудителя туберкулеза. Исследование посредством диаскинтеста не требует внутривенных инъекций и наличия лаборатории. Методика идентична пробе Манту. В отличие от туберкулиновой пробы, этот препарат вызывает реакцию только у организма, инфицированного Mycobacterium tuberculosis в период ее активной жизнедеятельности.

Инициатива сделать ДСТ основным методом скрининга на туберкулез для детей старше семи лет и подростков выдвинута рабочей группой во главе профессором Валентиной Аксеновой. Впрочем, расценивать это предложение как свершившийся факт, преждевременно, пояснили в Минздраве. С момента появления ДСТ и по сей день между эпидемиологами, фтизиатрами, врачами идут ожесточенные споры, отголоски которых не только долетают до общественности, но и вполне могут повлиять на подходы к диагностике туберкулеза. В ход идут самые разные методы противостояния, начиная от въедливого чтения закона и заканчивая статистикой, подготовленной отдельными врачами-практиками. Помимо чисто медицинского интереса присутствует и коммерческий: туберкулин и ДСТ борются за весомую долю рынка закупок за счет государственного бюджета.

Незримые больные

За последние пять лет общая заболеваемость туберкулезом в стране снизилась почти на 30%, тогда как заболеваемость детей до года или оставалась на одном уровне, или росла и только в 2013 году незначительно снизилась. «По моему мнению, это произошло из-за применения ДСТ, который менее эффективен для выявления туберкулеза, чем туберкулин. Как можно пренебрегать этими данными, не видеть их при оценке качества профилактики туберкулеза у детей?» — спрашивает д.м.н., профессор, академик АМТН, главный научный сотрудник отдела организации противотуберкулезной помощи НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова Маргарита Шилова. Заболеваемость взрослых пациентов, контактирующих с больными туберкулезом, с 2009 года снизилась с 663,5 на 100 тыс. контактирующих лиц до 463,1. Заболеваемость детей за тот же период осталась на том же уровне (605,7-600,7), отмечает эксперт, объясняя это недостатками профилактической работы.

«В приказе Минздрава N885 указано, что у детей с активным туберкулезом может быть отрицательная реакция на диаскин, не только у иммуноослабленных, с ВИЧ — у всех! Если прочитать это предложение через запятую, как полагается,— это четко видно! — указывает профессор Шилова.— ДСТ не выявляет туберкулез в период первичной инфекции, а у нас примерно 50% детей заболевает туберкулезом именно в период первичной инфекции». По ее данным, за три года с 2010 года заболеваемость туберкулезом среди детей с впервые выявленной туберкулезной инфекцией выросла в 1,6 раза — с 86,5 на 100 тыс. в 2010 году до 150,1 на 100 тыс. в 2013 году. По официальным отчетным данным, при применении пробы Манту в ходе массовых осмотров было выявлено 25,7 тыс. детей, больных активным туберкулезом. Из них положительная реакция на ДСТ была обнаружена только у 18,7 тыс.— 70,8%. «Следовательно, при применении только препарата диаскинтест не было бы выявлено 30% детей, больных активным туберкулезом»,— уточняет эксперт.

Когда при положительной пробе Манту организм ребенка демонстрирует отрицательный ответ на ДСТ, рекомендуется повторить пробу ДСТ через три месяца. Далее либо организм сам справляется, либо происходит дальнейшее развитие заболевания вплоть до локальных форм туберкулеза. Положительная реакция на ДСТ при повторном диагностировании свидетельствует о втором варианте. «Я никак не могу согласиться с таким отважным постулатом: давайте ждать три месяца, может, организм ребенка сам справится, тогда не будем тратить деньги, подождем, когда заболеет, а вот уж если заболеет — будем лечить»,— возмущается профессор Шилова. Более того, предупреждает она, если своевременно не провести химиопрофилактику, в организме развиваются остаточные изменения, такие дети — тяжелейшая группа риска на всю жизнь. «У нас почти у всех в организме живет туберкулезная микобактерия, которая при нормальных условиях жизни нас защищает, выделяя защитные антитела. Когда же вокруг мало источников инфекции, то главной угрозой для собственного организма являемся мы сами: переболели, перенесли стресс — появились условия для активации туберкулеза»,— поясняет эксперт.

Госпожа Шилова привела статистику по 317 пациентам, направленным на консультацию в НИИ фтизиопульмонологии ПМГМУ им. И. М. Сеченова, согласно которой препарат диаскинтест в 64,5% показывает положительную реакцию в случае, когда ребенок инфицирован туберкулезом, но здоров. Кроме того, по этим данным, среди детей с активным туберкулезом положительная реакция Манту была у всех детей, а реакция на ДСТ — лишь у 52,2%. «Как такой препарат может быть основным диагностическим тестом, если у 47,8% больных туберкулезом детей реакции на ДСТ нет?» — отмечает Маргарита Шилова.

Заведующий кафедрой фтизиатрии ГБОУ «ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н. И. Пирогова Минздрава РФ», доктор медицинских наук, профессор Владимир Стаханов не считает кожную пробу с рекомбинантным аллергеном (диаскинтест) полным аналогом квантиферонового теста: «Я бы не стал так говорить исходя из методики проведения этих тестов. Кожная проба с препаратом диаскинтест, исходя из его названия,— кожный тест, при проведении которого препарат вводится внутрикожно, следовательно, индивидуальные особенности кожных покровов, их реакция на введение препарата имеют определенное значение. Квантифероновый тест — это тест, для которого требуются забор крови у исследуемого и постановка реакции invitro. Кроме того, по мнению разработчиков, при оценке пробы с ДСТ любая положительная реакция (независимо от размера папулы) свидетельствует о положительном результате пробы (то есть об активной туберкулезной инфекции). Оценка квантиферонового теста предполагает несколько интервалов (уровней выделения ?-интерферона). Это объясняет значительную разницу двух этих тестов».

На сегодня действует постановление главного государственного санитарного врача РФ, опубликованное в «РГ» в июле, согласно которому при обследовании детей на туберкулез и первичное инфицирование при массовом осмотре в возрасте от 12 мес. до достижения 18 лет применяется проба Манту с двумя ТЕ. «Чтобы предупредить заболевание, его нужно вовремя выявить. Проба Манту, на мой взгляд, сегодня является единственным эффективным и безопасным средством диагностики туберкулеза»,— говорит госпожа Шилова.

Масштаб имеет значение

В противовес противникам введения нового скрининга госпожа Аксенова приводит официальную статистику из регионов России, по которой 98% детей с впервые выявленным туберкулезом положительно реагируют на новый тест: «Больных детей и подростков в России ежегодно выявляется не более 5 тыс.».

ДСТ эффективно определяет большую часть легочных больных, зараженных палочкой туберкулеза «человеческого» и «бычьего» видов. Однако есть внелегочные и тяжелые генерализованные формы заболевания — они составляют около 3% от всех случаев туберкулеза, когда иммунная система организма не в состоянии реагировать ни на туберкулин, ни на диаскин, пояснила главный детский фтизиатр. Например, в 10% случаев причина первичного бесплодия — туберкулез гениталий, который возник в детстве, но в детском возрасте его профилактически выявить невозможно. «Там ДСТ как раз больше всего работает. Если он положительный, это сигнал: инфекция где-то есть — ищите»,— рассказала она.

Тем не менее многие эксперты уверены: говорить о внедрении препарата в широкую практику слишком рано. «Кожная проба с рекомбинантным аллергеном (диаскинтест) — это тест, созданный с учетом современных данных, он прошел все необходимые испытания и успешно применяется у детей. Однако я не сторонник того, чтобы передавать его в общую лечебную сеть. Во-первых, хоть мы препарат и неплохо изучили, еще остаются вопросы, связанные и с ним самим, и с интерпретацией результатов пробы. Я считаю, в таком случае, чтобы не дискредитировать хороший тест, его следует лучше изучать специалистам-фтизиатрам в условиях фтизиатрических учреждений, учитывая, что это специфический тест на туберкулезную инфекцию»,— полагает господин Стаханов. Он также обратил внимание на тот факт, что даже при работе с давно известным туберкулином по сей день возникают вопросы, связанные с постановкой пробы и интерпретацией результатов. «Не хочу обидеть коллег-педиатров, но если сейчас мы новый тест отдадим в общую сеть — как им воспользуются, как будут интерпретировать, не будет ли разночтений? Необходимо специальное обучение как врачей, так и среднего медицинского персонала для работы с ДСТ. Речь идет о специфическом тесте на специфическое заболевание у детей».

В отношении кожной пробы с рекомбинантным аллергеном (диаскинтест) проведено достаточно много исследований, напомнил господин Стаханов, но их масштаб несопоставим с масштабом изучения туберкулина: «Если предполагается тест для массового применения, то и масштабы оценки, подготовки к массовому применению должны быть соответствующие».

Екатерина Чернышова

Диаскинтест, Россия в медицинском центре «Академия здоровья»

Стоимость услуги

560р 700р

Ы  ОСУЩЕСТВЛЯЕМ  ПОСТВАКЦИНАЛЬНОЕ  СОПРОВОЖДЕНИЕ:  ЕСЛИ  ВЫ  СВЯЗЫВАЕТЕ  НЕДОМОГАНИЕ  С ПРОВЕДЕННОЙ  У  НАС  ПРИВИВКОЙ, ВЫ  ВСЕГДА  МОЖЕТЕ  НАМ  ПОЗВОНИТЬ  ИЛИ  ОБРАТИТЬСЯ  В  МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР  НА  ПРИЕМ  К  ВРАЧУ  БЕСПЛАТНО! Диаскинтест — это новый способ диагностики туберкулеза и состояний тубинфицированности, в основе которого лежит определение реакции организма обследуемого человека на специальные вещества, которые встречаются только в микробах возбудителях туберкулеза. ДИАСКИНТЕСТ проводится у детей с 1 года с целью: диагностики туберкулеза, оценки активности процесса и выявления лиц с высоким риском развития активного туберкулеза; дифференциальной диагностики туберкулеза; дифференциальной диагностики поствакцинальной и инфекционной аллергии; оценки эффективности противотуберкулезного лечения в комплексе с другими методами. Как проводят и через сколько дней проверяют Диаскинтест ? Диаскинтест проводится так же, как Манту: ребенку делают внутрикожную инъекцию и проверяют результат через 72 часа (трое суток). Чем Диаскинтест отличается от Реакции Манту ? За счет того, что в состав препарата ДИАСКИНТЕСТ входят белки, вызывающие ответную иммунную реакцию только на наличие патогенных (способных вызывать заболевание) микобактерий туберкулеза, тест имеет более высокую по сравнению с р.Манту чувствительность (способность выявлять инфекцию у тех у кого она действительно есть) и, что самое главное, более высокую специфичность (способность давать отрицательную реакцию у тех у кого инфекции нет). Диаскинтест: результаты — норма или нет ? Точно сказать, каковы результаты Диаскинтеста у вашего ребенка, может только врач. В общем случае, положительная реакция продемонстрирует пятно на месте пробы, отрицательная — отсутствие пятна.

Обратная реакция

ирина ерофеева

Общество 02 марта 2015

Врачи Петербургской ассоциации пульмонологов и фтизиатров считают, что «Диаскинтест» не способен эффективно выявить туберкулез на ранней стадии и отказ от привычной «пуговки» ставит под угрозу здоровье детей.

Проба манту способна поймать палочку Коха на ранней стадии.
ФОТО ТАСС

Как мы уже писали, 11 февраля Минздрав России утвердил методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. Согласно документу, детям 8 – 17 лет будут проводить вакцинацию новым препаратом «Диаскинтест», заменив им проводимую раз в году реакцию Манту. Причиной перехода на новый препарат называют недостаточную точность «пуговки», которая реагирует не только на микобактерии туберкулеза, но и на микобактерии БЦЖ (эту прививку делают еще в роддоме).

Как известно, во время пробы Манту под кожу вводится туберкулин – вытяжка из разрушенных, умерщвленных микобактерий. В ситуации, когда организм уже знаком с ними, формируется аллергическая реакция: в зоне укола возникает красное пятнышко. Положительной реакция считается, когда диаметр «пуговки» равен 5 – 10 миллиметрам, что говорит о возможном инфицировании. Ложноположительная реакция также может наблюдаться у детей спустя несколько лет после постановки БЦЖ. Поэтому точно сказать, болен ребенок или нет, врачи не могут.

Из-за этого абсолютно здоровым детям нередко назначают противотуберкулезные препараты, которые им в принципе не нужны. Неудивительно, что многие родители отказываются от прививки. А это в свою очередь приводит к росту заболеваемости туберкулезом среди подростков. Вот почему Минздрав решил заменить привычную пуговку более современным тестом.

Однако Петербургская ассоциация пульмонологов и фтизиатров считает, что для диагностики туберкулеза детям с 7 до 17 лет необходимо продолжать делать пробу Манту. Врачи заявили, что «Диаскинтест» малоинформативен. Например, московские исследователи доказали, что при использовании «Диаскинтеста» более чем у 11% лиц с активным туберкулезом результат был отрицательным, тогда как Манту давала положительную реакцию. А белорусские ученые провели исследование и выяснили, что «Диаскинтест» не выявил заболевание туберкулезом с активными формами у 11,3% заболевших.

Кроме того, как говорят эксперты, есть публикации, показывающие, что новый метод диагностики пропускает от 16 до 50% активных форм туберкулеза. Более того, нет даже доказательной базы, подтверждающей возможность с помощью «Диаскинтеста» выявлять атипичные и лекарственно устойчивые штаммы туберкулеза.

Тем более что «Диаскинтест» также измеряется в миллиметрах и реагирует на спирт при обработке кожи и расчесы. И, что характерно, у части детей даже после трех длительных контролируемых курсов предупредительного лечения сохраняется положительная реакция на «Диаскинтест». Посему врачи вынуждены больше этот тест не назначать, в противном случае им придется бесконечно вводить детям противотуберкулезные препараты.

А вот проба Манту, как считают фтизиатры, позволяет выявлять туберкулез, не сопровождающийся какими-либо клиническими проявлениями. Тем более что диагноз «туберкулез» не ставится на основании только этого теста. Заключение делается по результатам комплексного анализа клинических, рентгенологических, лабораторных, иммунологических данных.

Поэтому отмена массового теста в старшей возрастной группе детей приведет к гипердиагностике туберкулеза, а также запоздалому выявлению болезни и, соответственно, развитию тяжелых, распространенных форм туберкулеза, считают врачи.


КСТАТИ

Всемирная организация здравоохранения в качестве золотого стандарта диагностики туберкулеза рекомендует именно пробу Манту. На сегодняшний день этот метод используют 118 стран. Массовая туберкулинодиагностика с помощью пробы Манту отменена лишь в странах с низким уровнем заболеваемости, например в США.

Эту и другие статьи вы можете обсудить и прокомментировать в нашей группе ВКонтакте

Материал опубликован в газете «Санкт-Петербургские ведомости» № 035 (5408) от 02.03.2015.


Вопрос-Ответ » Государственное бюджетное учреждение здравоохранения

17.09.2021 15:37:07

17 сентября 2021
Здравствуйте! Сын болеет. Сейчас у нас подчелюстной лимфаденит, о.танзилит. В саду сейчас делают пробу Манту. Мы согласны, но болеем и после у нас стандартный медотвод на 2 недели. Но в саду медсестра заявила, что медотвод на Манту не распространяется. Так ли это?

Здравствуйте, Анастасия!
Медотвод от постановки иммунологических проб после инфекционного заболевания составляет 1 месяц.

17.09.2021 12:38:07

17 сентября 2021
Добрый день! Подскажите пожалуйста, ребенку 1,6 мес. Мы не делали БЦЖ, при поступлении в д/с принимают флюорограму ( рентген ) или лучше t-spod? Спасибо

Здравствуйте, Анастасия!
Так как ребенок не вакцинирован, предпочтительнее анализ Т-СПОТ либо квантифероновый тест, но можно выполнить и обзорный снимок органов грудной клетки. С результатами обследования ребенка и флюорографии обоих родителей необходимо посетить врача-фтизиатра для получения заключения об отсутствии заболевания.

17.09.2021 09:59:46

17 сентября 2021
Здравствуйте! У ребёнка эпилепсия, проявления начались чуть меньше года, ещё не совсем понятно что будет дальше. Т.е. пьёт препарат и мы наблюдаем есть ли изменения. Эпилепсия наследственная. Мед.отвод эпилептолог не даёт. Я пишу отказ от ПТП. В саду требуют справку от фтизиатра, чтобы узнать что ребёнок не болен туберкулёзом. Но оснований для этого нет! Отказ от манту не является поводом для направления ребёнка к фтизиатру. Сдали анализы, ребёнок здоров. И тем более не допускать ребёнка в д/сад не имеют права, т.к. это нарушение прав ребёнка.Достаточно ли отказа от ПТП для сада?

Здравствуйте, Олеся!
Наличие эпилепсии является противопоказанием к постановке иммунологических проб (Манту, диаскинтест). Согласно САНПИН 3.3686-21 «САНИТАРНО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ» от 28 января 2021 г. N 4, глава VIII. «Профилактика туберкулеза», дети, посещающие детский сад, 1 раз в год должны быть обследованы на туберкулез. В Вашем случае можно сделать анализ Т-СПОТ либо квантифероновый тест, или обзорный снимок органов грудной клетки. С результатами обследования ребенка и флюорографии обоих родителей необходимо посетить врача-фтизиатра для получения заключения об отсутствии заболевания. Справка врача-фтизиатра является допуском ребенка в детский сад.

16.09.2021 09:57:24

16 сентября 2021
Ребенку 8 лет. С 6 лет стоим на учете у фтизиатора. Диаскин 15 мл, ренген КТ без потологий. Пили таблетки 6 мес. Следающий диаскин 17 мл через 4 месяца после начала лечения. Через 2 года после лечения делаем анализ т спот где он у нас отрицательный. По нулям. От тестов отказ так как у ребенка от них аллергия. А от диаскина ровота и все симптомы интоксикации. Что значит на сегоднешний день отрицатрльный тспот. Спасибо заранее

Здравствуйте, Юлия!
Для корректного ответа на Ваш вопрос необходима очная консультация врача-фтизиатра.

16.09.2021 06:31:17

16 сентября 2021
Добрый день! Подскадите пожалуйста-мы безпрививочные, совсем,. Проходим медкомиссию в детский сад, ребенку 3 года. Обязуют сделать Т-SPOT. Без этого теста не сделют заключение. Насколько это правомерно. Проходим в частной клинике. Спасибо

Здравствуйте, Марина!
При оформлении ребенка в детский сад необходимо пройти обследование на туберкулез одним из методов: — постановка реакции Манту или диаскинтест; — анализ Т-СПОТ либо квантифероновый тест; — обзорный снимок органов грудной клетки. С результатами обследования ребенка и флюорографии обоих родителей необходимо посетить врача-фтизиатра для получения заключения.

15.09.2021 10:04:46

15 сентября 2021
Здравствуйте. У ребенка был положительный ДСТ больше 15мм. После проведённого лечения ( изониазид + пиразинамид в течении 3 месяцев), реакция на ДСТ уменьшилась до 11мм. Может ли реакция на ДСТ опять увеличиться и что это будет значить?

Здравствуйте, Светлана!
Конкретную информацию по Вашему вопросу и дальнейшие рекомендации по наблюдению за ребенком Вы можете получить на приеме у врача-фтизиатра.

14.09.2021 20:59:50

14 сентября 2021
Здравствуйте. Ребенку 5 лет. Отправляют с виражом манту 14мм в тубдиспансер. Правильно я понимаю, что можно сдать Т-спорт, свежие флюшки родителей и подойти к фтизиатру поликлиники. Хотя нам даже и его справка не к спеху. В дет сад не ходим. Просто для себя вовремя всегда сдавали манту. А что будет если вообще пока никуда не ходить и не сдавать, до школы ведь еще 2 года.

Здравствуйте, Елена!
Ежегодная постановка пробы Манту проводится в целях скриннингового обследования детского населения на туберкулез. Наличие виража туберкулиновых проб не является нормой, поэтому необходимо пройти обследование у врача-фтизиатра, даже если ребенок не посещает детский сад.

13.09.2021 13:36:29

13 сентября 2021 Добрый день. Подскажите пожалуйста — ребёнку 30 октября исполнится 8 лет, хотели поставить БЦЖ, но после манту не уложились в 2 недели, тк дочка простыла. Ревакцинацию нам не сделали. Как нам теперь поставить БЦЖ? Можно ли поставить повторно манту если ставили 24 августа чтобы до 8 лет успеть ревакцинироваться? И чем чревато если мы не сможем все таки поставить прививку? Спасибо.

Здравствуйте, Елена!
Повторно сделать реакцию Манту можно через месяц после выздоровления ребенка. При отрицательном результате и желании родителей можно пройти ревакцинацию БЦЖ. При достижении ребенком возраста 8 лет ревакцинация БЦЖ не проводится. В Вашем случае ребенок практически достиг указанного возраста, решение о целесообразности ревакцинации принимает врач, учитывая мнение родителей.

10.09.2021 22:29:28

10 сентября 2021г.
Здравствуйте! Подскажите, пожалуйста, у ребенка идиопатическая генерализованная эпилепсия можно ли ему делать диаскинтест?

Здравствуйте, Надежда!
Если у ребенка средняя либо тяжелая степень эпилепсии, то это является абсолютным противопоказанием к постановке иммунологических проб (Манту, диаскинтест). В случае стойкой ремиссии и легкой степени заболевания , а так же при отсутствии медотвода от невропатолога постановка диаскинтеста допускается.

09.09.2021 16:12:15

09 сентября 2021
Можно ли ребёнку сейчас делать Манту если он болел ковидом в июле

Здравствуйте, Оксана!
Да, можно, так как медотвод от постановки иммунологических проб после инфекционного заболевания составляет 1 месяц.

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9

[Клинические испытания новой кожной пробы Диаскинтест для диагностики туберкулеза]

Новый реагент для кожной пробы под названием Диаскинтест был разработан для скринингового диагноза туберкулеза, а также для проведения доклинических и клинических испытаний. Доклинические испытания проведены на 315 лабораторных животных (морские свинки, мыши-альбиносы). Установлено, что реагент Диаскинтест нетоксичен, не обладает сенсибилизирующими свойствами, безопасен и специфичен и не вызывает положительных реакций у вакцинированных БЦЖ животных и здоровых морских свинок.Его удельная активность была сопоставима с таковой национального стандарта — туберкулина очищенного PPD-L-2. По мере прогрессирования туберкулезных поражений морские свинки демонстрировали более высокий ответ на разведение Диаскинтеста, а животные, вакцинированные БЦЖ, не реагировали на Диаскинтест с повышенной гиперчувствительностью замедленного типа. Клиническое исследование было разрешено Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Клинические испытания проведены у 150 человек.Безопасность, специфичность, чувствительность Диаскинтеста впервые были изучены в ходе клинических исследований, а его действие сравнивалось с результатами туберкулиновой кожной пробы (проба Манту) с 2 TE PPD L-2. Установлено, что диаскинтест обладает высокой чувствительностью при введении в дозе 0,2 мкг на 0,1 мл. У больных активным туберкулезом и новых случаев инфицирования Mycobacterium tuberculosis возбудитель вызывал положительную кожную реакцию (папула более 10 мм) в 98–100% случаев (p <0,05). Препарат не вызвал реакции, связанной с вакцинацией БЦЖ.Специфичность теста составляла 93–100% при значимости 95%. Частота чрезмерных реакций (везикулярно-некротические изменения, лимфангит и лимфаденит) составляла 4–14% при значимости 95%. У больных туберкулезом со значительными иммунопатологическими нарушениями может отсутствовать кожная чувствительность к Диаскинтесту, как к PPD L-2 (отрицательный тест). Полученные данные обосновывают использование Диаскинтеста в массовых эпидемиологических исследованиях для дифференциальной диагностики туберкулеза и осложнений, связанных с вакцинацией БЦЖ.Средство также может быть использовано для оценки активности процесса у больных туберкулезом и эффективности лечения в сочетании с другими методами, а также для дифференциальной диагностики туберкулеза.

80352495

% PDF-1.4 % 1 0 объект > эндобдж 4 0 obj > поток 2021-10-02T16: 59: 52-07: 002018-06-10T07: 44: 49-07: 002021-10-02T16: 59: 52-07: 00Appligent AppendPDF Pro 5.5uuid: 8b2f9475-a8d9-11b2-0a00- 782dad000000uuid: 6c7c1a6a-1dd2-11b2-0a00-9000d812fbffapplication / pdf

  • 80352495
  • Администратор
  • Акробат Дистиллятор 8.1.0 (Windows) AppendPDF Pro 5.5 Ядро Linux 2.6 64-битная 2 октября 2014 Библиотека 10.1.0 конечный поток эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 32 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 33 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 34 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 35 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 36 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 37 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 38 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 39 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 40 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 414 0 объект [416 0 R 417 0 R] эндобдж 415 0 объект > поток q 539 0 0421 0 0 см / Im0 Do Q BT / T1_0 1 Тс 8 0 0 8 375.12793 763,99994 тм (.) Tj 0 0 1 рг -17.50398 0 Тд (CC-BY-NC-ND 4.0 Международная лицензия) Tj 0 г -0,556 0 Тд (а) Tj -22.20596 1 тд (подтверждено экспертной оценкой \) является автором / спонсором, предоставившим bioRxiv \ бессрочная лицензия на показ препринта. Он доступен u \ nder) Tj 39.27046 1.00001 Td (Правообладатель этого препринта \ (который не был) Tj -15,50899 0 Тд (эта версия опубликована 11 июня 2018 г.) Tj -0,556 0 Тд (;) Tj 0 0 1 рг -13.56499 0 Тд (https://doi.org/10.1101/343665)Tj 0 г -1.89 0 тд (DOI 🙂 Tj -7.22398 0 Тд (препринт bioRxiv) Tj ET конечный поток эндобдж 101 0 объект > поток

    Заявка на патент США для кожных тестов на туберкулез у лиц с ослабленным иммунитетом Заявка на патент (заявка № 201

    479 от 23 мая 2019 г.) ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Настоящее изобретение относится к применению антигенов Mycobacterium tuberculosis для приготовления специальной тестовой композиции для кожи с улучшенными диагностическими характеристиками ТБ в M.tuberculosis и лица с коинфекцией ВИЧ. В настоящем изобретении предлагается композиция, содержащая антигенов Mycobacterium tuberculosis (Mtb) для диагностики инфекции Mtb in vivo у лиц с ослабленным иммунитетом или лиц, коинфицированных ВИЧ, где реагент включает смесь двух антигенов ESAT6 и CFP-10.

    ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

    Обзор TB / PPD

    С момента открытия в 1908 году Робертом Кохом производное туберкулина, очищенное от белка (PPD), использовалось в качестве диагностического теста для латентной инфекции Mtb.

    Использование диагностического теста на латентную инфекцию Mtb в качестве руководства по профилактическому лечению оказывает драматическое влияние на более позднее развитие туберкулеза. Люди, инфицированные МТБ, не имеют симптомов и нуждаются в более мягком режиме лечения, тогда как пациенты с активным туберкулезом имеют тяжелое заболевание, высокую смертность и требуют более длительного и сложного лечения. Считается, что населения мира инфицировано Mtb, у 8 миллионов человек ежегодно развивается активный туберкулез, из которых 1,3 миллиона умирают.

    При применении в качестве диагностического теста небольшой объем 0.1 мл PPD вводят в верхний слой кожи, и через 2-3 дня можно определить положительную реакцию, измерив уплотнение кожи с помощью простой линейки. Иммунологический фон кожной реакции PPD — это реакция гиперчувствительности замедленного типа IV типа, реакция, опосредованная в первую очередь PPD-специфическими Th2 Т-клетками.

    PPD при применении, как описано Менделем и Манту, одобрен Всемирной организацией здравоохранения с 1955 года, а туберкулиновый кожный тест (TST) на основе PPD остается одним из наиболее широко используемых диагностических тестов, каждый из которых выполняется более 50 миллионов тестов. год.PPD представляет собой комплексный фильтрат культуры из M. tuberculosis , содержащий более 1000 белковых антигенов в дополнение к липидам и углеводам. Это делает PPD широко узнаваемым среди людей, инфицированных Mtb, и он очень иммуногенен, вызывая сильный Th2-Т-клеточный ответ в коже. Однако сырой и сложный состав PPD также является причиной проблем с PPD TST. Важно отметить, что множественные антигены в PPD также распознаются регуляторными Т-клетками, ограниченными CD1 T-клетками и Th3-клетками, которые избирательно могут ингибировать возникновение реакции типа IV.Кроме того, множественные антигены в PPD также экспрессируются микобактериями окружающей среды и Bacillus Calmette-Guérin (BCG), используемыми для вакцинации против туберкулеза, что делает тест PPD неспецифичным.

    ВИЧ и лица с ослабленным иммунитетом.

    Другой серьезной проблемой при использовании PPD TST является его ненадежность у лиц с ослабленным иммунитетом. В частности, у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), PPD TST часто перестает отвечать и дает ложноотрицательный результат, или может оказаться ложноположительным из-за применения слишком низкого отсечения.

    Иммунологический фон влияния ВИЧ на способность PPD вызывать кожную реакцию типа IV является сложным, однако установлено, что селективная потеря CD4 Т-клеток ВИЧ-инфекцией является основной причиной. Следовательно, иммунодефицит, вызванный потерей CD4 T-клеток, является как основным фактором, приводящим к заболеванию, вызванным условно-патогенными инфекционными вирусами и бактериями (отличительный признак ВИЧ / СПИДа), так и неспособностью реагировать на PPD TST.

    Последствия этой дилеммы могут быть смертельными.Часто ВИЧ-инфекция (или другой иммунодефицит) не диагностируется во время тестирования PPD TST. Поэтому ответственный врач часто ложно полагается на результат PPD TST. Это ложное чувство безопасности часто приводит к неправильному диагнозу и отсутствию адекватного лечения инфекции Mtb, что приводит к более позднему развитию активного туберкулеза. Фактически, пациенты, инфицированные Mtb с ВИЧ / СПИДом, имеют 10% -ный годовой риск развития туберкулеза, а туберкулез является заболеванием, от которого умирает большинство пациентов с ВИЧ / СПИДом.

    Решение проблемы перекрестной реактивности с БЦЖ

    Как упоминалось выше, перекрестная реактивность с БЦЖ и микобактериями окружающей среды является основным ограничением для ТКП PPD.Перекрестная реактивность ставит под угрозу специфичность и потенциально приводит к избыточному лечению из-за ложноположительных ответов. Проблема специфичности может быть решена в некоторой степени — но не полностью — путем увеличения порога отсечки для TST с 5 мм до 10 мм или даже 15 мм уплотнения, однако увеличение отсечки снижает чувствительность теста.

    Дальнейшая потеря чувствительности может оказаться фатальной, особенно для ВИЧ-инфицированных и других больших групп пациентов с самым высоким риском развития ТБ, если не будет предложено адекватное лечение инфекции Mtb.Таким образом, тестирование на ВИЧ перед тестированием PPD TST, например, в Для оптимального выполнения PPD TST потребуется вакцинация БЦЖ. Однако из-за ограниченных ресурсов и табу как среди медицинских работников, так и среди пациентов, тестирование на ВИЧ часто не предлагается или не принимается человеком, нуждающимся в тестировании PPD TST.

    Эпоха специфического тестирования

    Открытие специфических иммунодоминантных антигенов Mtb открыло новые важные возможности для диагностики инфекции Mtb. Ранняя работа показала возможность замены PPD TST тестом, в котором оценивалась продукция in vitro интерферона гамма (IFN-γ) Т-клетками в ответ на антигены Mtb.Примерно в то же время важным достижением стало открытие высокоиммуногенных антигенов, ранней секретируемой антигенной мишени 6 (ESAT-6) и протеина фильтрата культуры 10 (CFP-10), которые значительно улучшили специфичность. Эти антигены кодируются в области различия 1 (RD1) патогена и, следовательно, отсутствуют во всех вакцинных штаммах Bacille Calmette Guerin (BCG) и в большинстве нетуберкулезных микобактерий (исключения включают Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium szulgai ). .

    Ответы IFN-γ на перекрывающиеся пептиды антигенов, кодируемых RD1 ESAT-6 и CFP-10 формируют основу для обнаружения инфекции Mtb в двух коммерчески доступных анализах высвобождения IFN-γ (IGRA): QuantiFERON-TB Gold (QIAGEN , Германия) и T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Оксфорд, Великобритания).

    QuantiFERON-TB Gold (QFT, QIAGEN, Германия), иммуноферментный иммуноферментный анализ цельной крови (ELISA), имеет европейский сертификат CE и одобрен Американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для выявления как латентной инфекции, так и заболевания туберкулезом.

    T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Оксфорд, Великобритания), иммуноферментный анализ (ELISPOT), в котором используются мононуклеарные клетки периферической крови, одобрен европейским знаком CE и одобрен FDA.

    Ограничения IGRA

    Однако, несмотря на очевидные превосходные характеристики IGRA по сравнению с TST, IGRA имеет несколько ограничений:

    Тесты IGRA на основе образцов крови требуют взятия крови, сложного лабораторного оборудования и обученного персонала для их выполнения. Эти ограничения делают тест практически невозможным для реализации в настройках ограничения ресурсов, где такие тесты наиболее востребованы.Тесты IGRA также могут вызывать проблемы на преаналитическом этапе, например: ложноотрицательные ответы из-за отложенного начала этапа инкубации.

    По сравнению с PPD TST, диагностическая эффективность тестов IGRA также требует, чтобы человек, подвергаемый тестированию, имел надежный иммунный ответ. Так же, как и для PPD TST, чувствительность IGRA может быть снижена у лиц с ослабленным иммунитетом. В частности, пациенты с ВИЧ-инфекцией и низким числом Т-лимфоцитов CD4 или пациенты, получающие иммунодепрессанты, часто испытывают ложноотрицательные или неопределенные ответы.

    Вероятной основной причиной плохой работы тестов IGRA при иммуносупрессии является их уверенность в обнаружении очень слабого сигнала IFN-γ, который считается положительным (17,5 пг / мл или 6 реактивных Т-клеток на 200 000 PBMC). Такие низкие ответы граничат с уровнями обнаружения наиболее чувствительных анализов, используемых в клинической медицине.

    Таким образом, кожная проба, при которой иммунная реакция может быть вызвана потенциально любыми специфическими Т-клетками, доступными в организме, кажется сама по себе гораздо более надежной по сравнению с диагностическим тестом in vitro, в котором доступное количество Т-клеток ограничено небольшое количество клеток, включенных в образец.

    В метаанализе Cattamanchi и его коллег (JAIDS 2011, 56 (3) 230-238) было показано, что для ВИЧ-инфицированных лиц с активным туберкулезом (суррогатный эталонный стандарт для ЛТИ) объединенные оценки чувствительности были неоднородными, но выше для T- Анализ SPOT.TB (72%; 95% ДИ, 62–81%), чем для анализа QFT (61%; 95% ДИ, 47–75%) в странах с низким и средним уровнем доходов. Однако ни один из тестов IGRA не был стабильно более чувствительным, чем PPD TST при прямых сравнениях. Авторы пришли к выводу, что на IGRA может в меньшей степени влиять степень иммуносупрессии, вызванной ВИЧ, по сравнению с PPD TST, но результаты различались в зависимости от географических регионов.

    Потенциально опасные для жизни последствия ложноотрицательных результатов теста PPD TST и IGRA были описаны Сестером и др. (Am J Respir Crit Care Med. 2014 Nov 15; 190 (10): 1168-76. Doi: 10.1164 / rccm.201405- 09670С.). В этом большом проспективном исследовании с участием 768 пациентов с ВИЧ-инфекцией у восьми пациентов с ВИЧ-инфекцией развился активный туберкулез во время последующего наблюдения. Пять из 8 пациентов с определенным результатом теста IGRA имели ложноотрицательный результат теста IGRA во время скрининга, и им не было предложено профилактическое лечение.Еще 3 ВИЧ-инфицированных, у которых развился туберкулез, имели неопределенный результат теста IGRA. PPD TST была проведена всем 11 больным туберкулезом. В этой группе только 4 из 11 протестированных были положительными с использованием оптимизированного для ВИЧ отрезка 5 мм.

    Диаскинтест представляет собой рекомбинантный гибридный белок CFP10 -ESAT6, продуцируемый в E. coli BL21 (DE3) / pCF-ESAT. Этот белок представлен в виде белка с 6-кратной гистидиновой меткой и производится Generium в Российской Федерации. Доза составляет 0,2 мкг / 0,1 мл. Индурация любого размера считается признаком инфекции Mtb.Гистидиновая метка создает риск неоэпитопов. Сообщается, что диаскинтест работает с приемлемой специфичностью, но с высокой частотой (4–14%) везикулярно-некротическими изменениями, лимфангитом и лимфаденитом (Киселев В.И.; Пробл. Туберкулез. Болезн. Легк. 2009; 2: 11-6). Повторные инъекции высоких доз антигена могут создавать риск сенсибилизации, что может привести к ложноположительным реакциям, что еще больше увеличивает риск побочных реакций. Диаскинтест — единственный препарат, находящийся в клиническом применении. В нескольких исследованиях изучалась эффективность диаскинтеста у ВИЧ-инфицированных и было обнаружено очень сильное негативное влияние ВИЧ-инфекции на эффективность диаскинтеста.Панкратова обнаружила чувствительность 42,9% у ВИЧ-положительных субъектов по сравнению с 79,7% у субъектов без ВИЧ-инфекции (Панкратова Л. и др., European Respiratory Journal 2012, том 40, Дополнение 56 / P431), аналогичные важные результаты были получены Литвиновым; 43,5% среди ВИЧ-инфицированных по сравнению с 89,7% среди ВИЧ-отрицательных случаев (Литвинов и др., Am J Respir Crit Care Med 185; 2012: A4703).

    Таким образом, PPD TST — привлекательный и простой тест на латентную инфекцию Mtb, однако компонент антигена PPD неспецифичен, и результаты теста PPD TST у ВИЧ-инфицированных часто бывают ложноотрицательными.Тест IGRA основан на специфических антигенах Mtb ESAT-6 и CFP10 и решает проблемы специфичности теста PPD TST, однако эти тесты сложны в реализации и выполнении, а также часто дают ложноотрицательные результаты у ВИЧ-инфицированных. Диаскинтест обеспечивает кожную пробу со специфичностью, подобной IGRA, однако эффективность Диаскинтеста у ВИЧ-инфицированных сильно снижается, при этом чувствительность снижается наполовину у ВИЧ-инфицированных по сравнению с ВИЧ-неинфицированными. Следовательно, существует потребность в новом диагностическом кожном тесте на инфекцию Mtb с более высокой специфичностью, чем PPD TST, и повышенной чувствительностью у ВИЧ-инфицированных.

    СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    В изобретении раскрывается метод диагностики in vivo (кожные тесты) и диагностические агенты для диагностики Mtb у лиц с ослабленным иммунитетом или лиц, коинфицированных ВИЧ, лиц, которые в противном случае не были бы признаны инфицированными M. tuberculosis из-за отсутствия чувствительности существующих тестов.

    Эффект достигается за счет использования смеси M. tuberculosis антигенов ESAT6 и CFP10 для приготовления агента для кожных тестов, состоящего из смеси, содержащей эти антигены.В предпочтительном воплощении используется смесь антигенов rdESAT-6 и rCFP-10. Комбинация антигенов C-Tb очень эффективна при ВИЧ-инфицированных, демонстрируя общее снижение чувствительности только на 33% по сравнению с 45% для квантиферона. В отличие от других методов тестирования, C-Tb, по-видимому, влияет только на ВИЧ-инфекцию в наиболее тяжелых случаях с количеством CD4 + Т-клеток <100 CD4 + Т-клеток / мкл.

    ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Настоящее изобретение раскрывает композицию, содержащую антигенов Mycobacterium tuberculosis для использования при определении in vivo наличия инфекции Mtb у лиц с ослабленным иммунитетом или лиц, коинфицированных ВИЧ, при этом агент представляет собой смесь двух антигенов ESAT6 и CFP-10.

    Настоящее изобретение раскрывает использование антигенов Mycobacterium tuberculosis для приготовления диагностического средства для кожных проб (средство для кожных проб) для надежной оценки наличия инфекции Mtb у индивидуума, у которого индивидуум является человеком с ослабленным иммунитетом или человеком. коинфекция ВИЧ.

    Настоящее изобретение также раскрывает способ диагностики инфекции Mtb у лиц с ослабленным иммунитетом или у лиц, коинфицированных ВИЧ. Метод диагностики основан на измерении силы реакции кожи, возникающей в ответ на стимуляцию определенных иммунных клеток путем инъекции небольшого объема специфических антигенов Mtb.

    Два антигена предпочтительно клонировать, продуцировать и очищать из подходящего организма, например из Lactococcus lactis , rESAT6 и rCFP10, и наиболее предпочтительно двойной ESAT-6 (rdESAT-6; две молекулы ESAT-6, слитые вместе). rdESAT-6 и rCFP10 предпочтительно смешиваются в соотношении 1: 1 (мас. / мас.). Композиция включает два антигена, смешанные в носителе, где наиболее предпочтительный носитель включает фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) с 0,01% полисорбата 20 и 0,5% фенола.

    Определения

    Термин «туберкулез» относится к клиническому состоянию туберкулезное заболевание, вызываемое различными штаммами микобактерий, обычно Mycobacterium tuberculosis.

    Термин «скрытая инфекция M. tuberculosis » относится к субклинической или латентной инфекции M. tuberculosis , которая определяется наличием иммунного ответа на M. tuberculosis без признаков или симптомов активного заболевания. .

    Термин «ESAT-6» в настоящем изобретении относится к ранней секреторной антигенной мишени 6 кДа, продуцируемой Mycobacterium tuberculosis (esxA), представляет собой секреторный белок и мощный Т-клеточный антиген, метка локуса Rv3875

    Термины « CFP10 »в настоящем изобретении относится к секретируемому антигену 10 кДа из Mycobacterium tuberculosis , также известному как ESAT-6-подобный белок esxB или секретируемый антигенный белок MTSA-10 или антиген фильтрата культуры 10 кДа, Rv3874.

    Термины «коктейль» и «коктейль антигенов» в настоящем изобретении относятся по меньшей мере к двум белкам вместе в носителе или растворе.

    Термин «иммунодефицит», или «иммуносупрессия», или «иммунодефицит» относится к состоянию, при котором способность иммунной системы бороться с инфекционным заболеванием или вызывать иммунный ответ нарушена или полностью отсутствует.

    Термин «C-Tb» относится к приготовлению композиции rdESAT-6 и rCFP-10.

    Термин «ВИЧ» относится к лентивирусу Вируса иммунодефицита человека, который вызывает ВИЧ-инфекцию и со временем может привести к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД).

    Под термином «гибридный белок» понимается случайный порядок двух или более иммуногенных полипептиды из M.tuberculosis или его аналоги, слитые вместе с аминокислотным линкером / спейсером (ами) произвольной длины и последовательности или без них. Чтобы избежать агрегации белка при последующем производстве, все цистеины в слитом белке можно заменить любой аминокислотой, но серин является предпочтительной заменой из-за его высокого структурного сходства с цистеином.

    Неожиданно улучшенная диагностическая чувствительность у ВИЧ-инфицированных, вероятно, достигается за счет совокупности механизмов. Реагент для кожной пробы C-Tb состоит из смеси антигенов по сравнению с e.грамм. Диаскинтест, представляющий собой гибридную конструкцию, включающую два белка, соединенных линкером. Дизайн коктейля C-Tb предлагает несколько потенциальных преимуществ, включая лучшую экспозицию эпитопов без вмешательства со стороны линкерных белков. Кроме того, формат кожных тестов имеет преимущества перед форматом IGRA. Продолжительный инкубационный период позволяет набирать ту же популяцию эффекторных Т-клеток, как отслеживается в IGRA, но, кроме того, также рекрутировать популяцию менее дифференцированных клеток.Более широкое привлечение Т-клеток в сочетании с форматом коктейля для кожных тестов, вероятно, позволило достичь более высокой чувствительности.

    Диагностический агент для кожной пробы включает два антигена ESAT6 и CFP10. В предпочтительном варианте осуществления реагент для кожной пробы состоит из смеси рекомбинантных версий двух антигенов. В наиболее предпочтительном варианте осуществления два антигена представляют собой двойной ESAT-6 (rdESAT-6; две молекулы ESAT-6, слитые вместе) и rCFP-10. Два антигена клонируют, ферментируют и очищают в подходящем организме e.грамм. из Lactococcus lactis или E. coli . Антигены смешивают в носителе или фармацевтически приемлемом носителе. В наиболее предпочтительном варианте осуществления rdESAT-6 и CFP10 смешивают в соотношении 1: 1 (мас. / Мас.) В носителе фосфатно-солевого буфера (PBS) с 0,01% Polysorbate 20® (и 0,5% фенола). Количество дозы антигена находится в диапазоне 0,25–2,0 мкг / мл каждого антигена. Предпочтительное количество составляет 0,1 мкг / 0,1 мл, что соответствует общей концентрации 1 мкг антигенов / мл, соответствующей 0.По 5 мкг / мл каждого. Этот специфический препарат rdESAT-6 и rCFP-10 называется C-Tb. Реагент не ограничивается только этими антигенами, но может дополнительно включать другие антигены, такие как Rv3615.

    Проведение кожной пробы

    Кожная проба выполняется путем внутрикожной инъекции небольшого объема C-Tb, например 0,1 мл во внутреннюю поверхность предплечья.

    Инъекцию следует производить туберкулиновым шприцем кончиком иглы вверх. Однако можно использовать и другие способы внутрикожной инъекции.При правильном размещении инъекция C-Tb должна вызвать бледное возвышение кожи (волдырь) от 6 до 10 мм в диаметре.

    Реакция кожной пробы должна быть прочитана между 48 и 72 часами после введения. Пациенту, который не вернется в течение 72 часов, необходимо будет перенести еще один кожный тест.

    Степень кожной реакции можно определить, измерив уплотнение в миллиметрах (диаметр пальпируемого, приподнятого, уплотненного участка или припухлости). Диаметр уплотненной области следует измерять поперек предплечья (перпендикулярно длинной оси предплечья).

    Уплотнение в 5 миллиметров или более, используемое в примере материала, является предпочтительным отрезком, несмотря на то, что можно использовать другие отрезки, включая 10, 4, 3, 2, 1 или даже любую реакцию, превышающую 0 миллиметра. .

    Концепция C-Tb заключается в объединении хорошо известной техники Манту с использованием специфических антигенов из IGRA в специфический кожный тест с использованием единого универсального порогового значения индурации 5 мм независимо от вакцинации БЦЖ и статуса ВИЧ, считываемого через 2- 3 дня для выявления людей, инфицированных Mtb, доставленных и переведенных медицинским персоналом или медперсоналом на месте.

    Диагностика

    Кожные пробы с определенным реагентом особенно полезны для людей с иммунодепрессией. ВИЧ представляет собой ключевую группу риска, в которой инфекция Mtb может быстро перейти в активную форму заболевания. У ВИЧ-инфицированных людей нарушена функция CD4-Т-лимфоцитов, поэтому кожные тесты с реагентом конкретно нацелены на Т-клетки Th2, а не на Th3 или регуляторные Т-клетки.

    Целевая группа по C-Tb включает лиц, подвергшихся воздействию Mtb, или лиц, проявляющих признаки или симптомы ТБ, с особым вниманием к группам с повышенным риском развития ТБ после заражения.Эти группы включают, но не ограничиваются ими, недавно инфицированные, выявленные при отслеживании контактов, детей в возрасте до 5 лет и ВИЧ-инфицированных.

    Настоящее изобретение обеспечивает реагент для кожной пробы для надежной оценки наличия инфекции Mtb у лиц, коинфицированных ВИЧ. Как ясно продемонстрировано в приведенных примерах, пример специфической кожной пробы (C-Tb) имеет лучшие характеристики по сравнению с PPD TST и IGRA.

    rdESAT-6 и CFP10 смешиваются в транспортном средстве в соотношении (мас. / Мас.), Хотя в предпочтительном варианте осуществления соотношение составляет 1: 1, другие соотношения мас. / Мас., Включая 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2; Можно ожидать, что 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1 и другие соотношения, охватывающие 1:20 и 20: 1, будут полезными.

    Доза антигена находится в диапазоне 0,25-20,0 мкг / мл каждого антигена. Предпочтительное количество составляет 0,1 мкг / 0,1 мл, что соответствует общей концентрации 1 мкг антигенов / мл, соответствующей 0,5 мкг / мл каждого. Ожидается, что большее количество антигена будет вызывать более сильные реакции уплотнения кожи, но увеличивает риск неблагоприятных или излишне сильных реакций. В зависимости от клинических условий, генетического или этнического состава, степени иммуносупрессии или других характеристик тестируемой популяции доза антигена может быть выбрана в диапазоне от 0.25-20,0 0,25-20,0 мкг / мл каждого антигена.

    Хотя настоящее изобретение описывает специфический препарат rdESAT-6 и rCFP-10, агент не ограничивается только этими антигенами, но может дополнительно включать другие антигены, такие как espC (Rv3615) или другие специфические антигены, экспрессируемые M. tuberculosis. . Несколько антигенов, о которых известно, что они специфически экспрессируются инфекционными организмами в комплексе M. tuberculosis , могут быть подходящими добавками или заменами ESAT-6 и CFP10 в C-Tb.Эти антигены включают ограниченные по RD1 антигены, ассоциированные с RD1 антигены и антигены с иммунодиагностическим потенциалом, такие как Rv2564, Rv3865, Rv3877, Rv2348, Rv3614, Rv3616 и другие, известные специалистам.

    Предпочтительный вариант теста C-Tb предполагает внутрикожную инъекцию. Следует понимать, что инъекции с помощью шприца и иглы — это лишь один из нескольких способов введения. Альтернативные методы включают в себя ружье Heaf (Sterneedle) и различные другие методы, такие как, помимо прочего, струйное впрыскивание, доставка снаряда с использованием порошка и частиц золота (т.д., генная пушка), твердые пластыри с микроиглами (металлические или растворяющиеся микроиглы), местное добавление C-Tb после предварительной обработки микроиглами, тату-пистолеты или технологии, разработанные для увеличения проницаемости кожи в сочетании с пластырем для доставки, например абразия кожи, ультразвук, электропорация, лазерная обработка, химические усилители и термическая абляция.

    ЛЕГЕНДЫ РИСУНКА

    РИС. 1. Уровень положительности C-Tb (черный; граница 5 мм) и QFT (белый; граница 0,35 МЕ / мл) среди 534 ВИЧ-отрицательных и 277 ВИЧ-положительных подозреваемых на ТБ.Полоса ошибок указывает 95% доверительный интервал.

    РИС. 2. Уровень положительности C-Tb (черный) и QFT (белый) стратифицирован по количеству CD4 среди 292 подозреваемых на ТБ. Полоса ошибок указывает 95% доверительный интервал.

    ПРИМЕРЫ

    Диагностический агент C-Tb получали путем клонирования, ферментации и очистки рекомбинантных версий двух антигенов rdESAT-6 и rCFP-10 из Lactococcus lactis . Антигены смешивали в эквимолярных количествах ESAT-6 и CFP-10, соответствующих весовому соотношению 1: 1 rdESAT-6 и rCFP-10 в носителе фосфатно-солевого буфера (PBS) с 0.01% Polysorbate 20® (и 0,5% фенола)

    Диагностическая эффективность C-Tb, PPD и IGRA под названием QuantiFERON®-TB Gold In Tube (QFT) сравнивалась в исследовании III фазы с участием младенцев и детей младше 5 лет. лет с подозрением на инфекцию Mtb, а также у детей старшего возраста и взрослых с подозрением на туберкулез. В исследование 1190 человек вошли 299 ВИЧ-положительных и 730 ВИЧ-отрицательных. Кровь для QFT-тестирования была собрана до кожной пробы. C-Tb и PPD вводили двойным слепым методом в отдельные руки в рандомизированном дизайне с разделенными корпусами.Были включены результаты добровольцев с доступными парными результатами.

    Как видно из фиг. 1, C-Tb и QFT показали одинаковый уровень положительности среди ВИЧ-отрицательных пациентов, 292/534 (54,7%) были положительными с C-Tb и 285/534 (53,4%) были положительными с QFT. В общей сложности 277 ВИЧ-инфицированных были протестированы с помощью обоих тестов. Неожиданно C-Tb выявил значительно больше инфицированных Mtb, чем тест QFT, 102/277 (36,8%) дали положительный результат на C-Tb и только 80/277 (28,9%) дали положительный результат на QFT (таблица 1, McNemar; P = 0 .009).

    ТАБЛИЦА 1 QFT HIV pos + −SC-Tb + 59 43102−21154175S80197277P = 0,009

    При расслоении результатов покоя по количеству Т-лимфоцитов CD4 (фиг.2) становится очевидным, что более высокая чувствительность от C-Tb происходит из-за значительного повышения устойчивости не только к слоям Т-лимфоцитов с низким содержанием CD4, но и по всему спектру количества Т-лимфоцитов CD4.

    Усилитель или эффект отзыва и двухэтапное туберкулиновое кожное тестирование

    У большинства людей, инфицированных туберкулезом, чувствительность туберкулиновой кожной пробы (ТКП) сохраняется в течение многих лет после заражения.Однако со временем, в отсутствие повторного контакта с туберкулезом или туберкулином, размер реакции TST может уменьшиться или исчезнуть из-за ослабления иммунной памяти.

    Если TST вводят инфицированным ТБ людям с ослабленной иммунной памятью, реакция (уплотнение) может быть незначительной или отсутствовать; т.е. ложноотрицательный. Однако эта TST может восстановить (или усилить) иммунную память, и при повторном тестировании может возникнуть ответная реакция, приводящая к положительной реакции. Эта реакция, ставшая теперь положительной при втором тесте, отражает перенесенную ранее инфекцию ТБ.

    • Поскольку на убыль нужно время, усиление чаще встречается у пожилых людей, особенно у людей старше 55 лет. Однако это необычно для людей старше 75 лет; возможно, по прошествии достаточно длительного периода чувствительность бесследно ослабевает.
    • Повышение активности обычно проявляется в течение одной недели после первоначальной TST.

    Хотя введение TST может аналогичным образом «повысить» ответ IGRA, усиление не рассматривается при интерпретации результатов IGRA.

    Если первоначальный результат TST отрицательный, может потребоваться двухэтапная процедура TST, чтобы «усилить» потенциальную реакцию, которая со временем ослабла, с целью установления надежного исходного уровня.Это важно для лиц, которые будут проходить периодические (серийные) кожные пробы (например, медицинских работников, которым может потребоваться проходить ежегодное обследование), и для проживающих в учреждениях длительного ухода, например, в домах престарелых и домах отдыха.

    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2021 © Все права защищены.