Фолликулы по дням цикла норма: Контроль фолликулов в яичнике на УЗИ

Содержание

УЗ мониторинг фолликулогенеза

Когда перед семейной парой встает проблема бесплодия, врач назначает множество исследований, в том числе и мониторинг фолликулогенеза для женщины. Он позволяет увидеть, как проходит овуляция и проходит ли она вообще. Фолликулометрия (исследование с помощью аппарата УЗИ женских репродуктивных органов на протяжении цикла) позволяет увидеть нарушения роста фолликулов.

Фолликулом называется полость, наполненная жидкостью, в которой созревает яйцеклетка. Фолликулогенез – это сложный и многоэтапный процесс, предшествующий овуляции. В процессе овуляции фолликул лопается, и из него выходит готовая к оплодотворению яйцеклетка. Именно мониторинг фолликулогенеза даст возможность гинекологу определить оптимальные дни для зачатия ребенка или возможные причины бесплодия.

Когда делать?

Женский менструальный цикл длится в среднем 28 дней. День цикла считается от первого дня последней менструации.

Первое УЗИ фолликулогенеза, если у женщины нормальный цикл, рекомендовано проводить на 8-10 день.

В случаях, если менструальный цикл женщины является регулярным, но более коротким или длинным (от 23 до 35 дней), первое ультразвуковое исследование назначается за 4-5 дней до предполагаемой овуляции. Количество сеансов мониторинга фолликулогенеза врач определяет индивидуально, но обычно достаточно 2-3 визитов в кабинет УЗИ.

Когда цикл нерегулярный, первый мониторинг фолликулогенеза обычно начинают через 3-5 дней по окончании менструации. При этом проводится также исследование и фолликулов, и эндометрия, чтобы более точно определить, какие факторы провоцируют нарушение фолликулогенеза. Мониторинг помогает поставить правильный диагноз и в дальнейшем назначить действенное лечение. Количество сеансов при нерегулярном менструальном цикле для каждой пациентки индивидуально.

Что покажет мониторинг фолликулогенеза?

Ультразвуковой мониторинг — наблюдения с помощью УЗИ за тем, как происходят изменения в матке и яичниках на протяжении менструального цикла.

На 8-10 день классического менструального цикла на экране аппарата УЗИ виден один доминантный фолликул, достигший в диаметре 12-15 мм на фоне остальных, значительно меньших фолликулов. В редких случаях доминантных фолликулов может быть два или больше. С каждым днем фолликул увеличивается в размерах, в день овуляции он может достигать 18-25 мм в диаметре.

При ультразвуковом исследовании обращается внимание не только на фолликулогенез, но и на эндометрий. Когда происходит овуляция, толщина эндометрия, имеющего трехслойную структуру, достигает 10-12 мм. Затем в организме выделяется лютеинизирующий гормон, способствующий овуляции. При этом незначительное количество фолликулярной жидкости изливается в брюшную полость.

Во время УЗИ фолликулогенеза на то, что овуляция произошла, указывают следующие признаки:

  • наличие зрелого фолликула накануне овуляции;
  • исчезновение или постепенное уменьшение доминантного фолликула, разрушение его стенок;
  • после нормальной овуляции в дугласовом пространстве брюшной полости появляется свободная жидкость;
  • вместо зрелого фолликула появляется желтое тело.

Нужно отметить, что иногда даже визуализация зрелого фолликула и наличие вместо него желтого тела спустя неделю не дает стопроцентной гарантии, что овуляция прошла полноценно. Так же, как и единичное УЗИ фолликулогенеза, на котором не было видно доминантного фолликула либо желтого тела. Каждый из подобных случаев требует более тщательных и регулярных наблюдений.

Виды нарушений фолликулогенеза

Часто фолликулогенез проходит неправильно, что сказывается на здоровье женщины и на способности зачать ребенка. УЗИ фолликулогенеза может дать следующую информацию, подтверждающую нарушение фолликулогенеза.

Если мониторинг фолликулогенеза показал, что овуляция не происходит по одной из вышеперечисленных причин, врач назначает дополнительные исследования и анализы. Затем, по результатам анализов, назначается лечение, цель которого — нормализовать гормональный фон и стимулировать овуляцию.

Услуга временно не оказывается.

 

Подробная информация по телефонам 223-88-99; 8-917-46-8-46-33; 246-19-55

ЧТО ПРОИСХОДИТ В ВАШЕМ ТЕЛЕ? — клиника «Добробут»

В какие дни вы наибольшие шансы забеременеть и в какие дня должны быть готовыми к неожиданным изменениям настроения и самочувствия? Ответы на все эти вопросы даст понимание того, что происходит в вашем теле в течение каждого менструального цикла.

От менструации до менструации

Менструальный цикл — это серия циклических изменений, которые происходят в организме женщины фертильного возраста, определяя готовность к возможной беременности. Примерно раз в месяц внутренние стенки матки покрываются мягкой пористой тканью (эндометрием), обладающий способностью удерживать оплодотворенную яйцеклетку. Если оплодотворение не происходит и беременность не наступает, внешние слои эндометрия отторгаются и выделяются наружу, вызывая кровотечение — это и есть менструация.

Такой цикл повторяется снова и снова. Ежемесячные менструальные кровотечения (которые также называют менструацией или менструальным периодом) становятся для каждой здоровой женщины нормой с ранних подростковых лет (с наступления половой зрелости) и примерно до 50 лет, когда детородный период завершается и наступает менопауза.

Менструальный цикл исчисляется с первого дня менструального кровотечения (1-й день) до первого дня следующего менструального кровотечения. Хотя средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней, абсолютно нормально, если ваш цикл короче или длиннее. У некоторых женщин менструальный цикл является неустойчивым и его продолжительность каждый раз меняется. Такое явление не всегда является отклонением от нормы и не должно вызывать беспокойства (если при этом вы чувствуете себя вполне здоровой), но вам стоит проконсультироваться по этому вопросу со своим гинекологом.

Зависимость продолжительности менструального цикла от возраста женщины:

  • Менструальные циклы у подростков могут быть значительно длиннее (до 45 дней) — в течение нескольких лет их продолжительность сократится.
  • В возрасте от 25 до 35 лет большинство здоровых женщин имеют регулярные менструальные циклы, преимущественно продолжительностью от 21 до 35 дней.
  • Примерно в возрасте от 40 до 42 лет женщина, как правило, кратчайшие и наиболее частые менструальные циклы.
  • В последующие 8 — 10 лет, примерно в возрасте от 42 до 50 лет, менструальные циклы у женщины становятся значительно длиннее, менее регулярными — до прекращения менструаций и наступления менопаузы.
  • Три фазы менструального цикла

Фазы менструального цикла обусловлены уровнем специальных гормонов: фолликулостимулирующего гормона, эстрогена, лютеинизирующего гормона и прогестерона. Основные и определяющие изменения в теле женщины в течение менструального цикла касаются яичников и эндометрия. По функционированию яичников, то за каждый менструальный цикл выделяют фолликулярной, овуляторной и лютеиновой фазы, а по эндометрия — менструальную, пролиферативную и секреторную.

А теперь обо всех этих сложные термины — понятно и просто.

Менструальный период

В первый день менструального цикла (с началом месячных) внешние функциональные слои эндометрия — мягкой пористой ткани, устилает внутренние стенки матки, — отделяются и отторгаются, что сопровождается кровотечением. Обычно у здоровой женщины менструация может длиться от 5 до 7 дней. Какими бы обильными вам казались кровянистые выделения в эти дни, на самом деле самой крови во время менструации женщина теряет не более 25-30 куб. см. К ней прилагается еще секрет желез слизистой матки — благодаря этому секрету и ферментам, что он содержит, менструальная кровь не свертывается. Вам нужно об этом знать, поскольку сгустки крови в менструальных выделениях могут свидетельствовать о маточное кровотечение или другие патологии, поэтому в таком случае обязательно нужно проконсультироваться у гинеколога.

Наиболее обильные кровянистые выделения возможны у первые три дня месячных. В эти дни вы можете чувствовать болезненные спазмы внизу живота, а также боли в тазовых суставах, ногах и спине. Возможны даже судороги — от легких до достаточно серьезных. Боль внизу живота вызван спазмами стенок матки, которые способствуют отторжению эндометрия. Любые проявления ПМС (предменструального синдрома), несколько осложняли вам жизнь в последние дни перед началом месячных, исчезнут уже в первые дни менструального цикла.

Фолликулярная фаза

Фолликулярная фаза может длиться от 7 и до 22 дней, но в среднем у здоровой женщины фертильного возраста составляет 14 дней. В это время в яичнике происходит окончательное созревание доминантного фолликула, в котором образуется яйцеклетка. Как правило, с каждым менструальным циклом у женщины формируется и высвобождается одна зрелая яйцеклетка (но бывают и исключения — доказательство этому многоплодная двуяйцевых беременность). В это же время внутри матки нарастает слой нового эндометрия (пролиферативная фаза) — организм женщины готовится к возможной беременности.

Последние пять дней фолликулярной фазы плюс день овуляции — является периодом оплодотворения. То есть если в эти дни вы будете иметь незащищенный половой акт, то скорее всего забеременеете. Это нужно знать и тем женщинам, которые хотят иметь ребенка, и тем, для кого беременность нара

Овуляторная фаза

На протяжении всей фолликулярной фазы определяется и продолжает расти доминантный фолликул, называемый граафова фолликулом. Когда он достигает зрелости наступает овуляторная фаза, длится около трех дней. В эту короткую фазу менструального цикла, по 36-48 часов в организме женщины происходит несколько волн высвобождения лютеинизирующего гормона — благодаря его резкому увеличению в плазме завершается развитие Граафового фолликула, его стенки разрываются и высвобождают зрелую яйцеклетку (собственно овуляция).

Во время овуляции у некоторых женщин наблюдаются незначительные кровянистые выделения, боль или дискомфорт внизу живота — такие признаки овуляции обычно являются нормальными, но вам все равно нужно расскажете о них своему гинекологу.

Лютеиновая (предменструальная) фаза

Эта фаза начинается со дня овуляции — день, когда с доминантного фолликула высвобождается зрелая яйцеклетка. Это может произойти в любое время с 7-го по 22-й день нормального менструального цикла здоровой женщины. Лютеиновая фаза длится до начала следующего менструального кровотечения, обычно 13-16 дней. Если яйцеклетка оплодотворяется, матка готовится к ее имплантации в тканях эндометрия и наступает беременность. Срок такой беременности исчисляться с 1-го дня этого менструального цикла (не со дня овуляции или вероятного оплодотворения — так ошибочно считают многие будущих мам).

По сложные процессы внутри вашего тела на днях соответствует так называемое желтое тело — изменен Грааф фолликул, из которого вышла яйцеклетка. В его клетках накапливается Лютеиновый пигмент, благодаря чему он приобретает желтый цвет. Желтое тело секретирует гормоны: прогестерон, эстрадиол и андрогены. Именно за высокого уровня прогестерона и эстрогена происходят изменения во внешних слоях эндометрия, который начинает секретировать и готовиться к имплантации оплодотворенной яйцеклетки (секреторная фаза). При наступлении беременности желтое тело будет продолжать вырабатывать прогестерон до тех пор, пока в матке не разовьется плацента, — в дальнейшем она самостоятельно продуцировать достаточное количество эстрогена и прогестерона.

Если яйцеклетка не оплодотворяется и беременность не наступает, уровень прогестерона и эстрогена постепенно снижается, внешние слои эндометрия начинают разрушаться и через несколько дней отторгаются стенками матки, вызывает очередную менструацию. Наступает новый менструальный цикл.

Многие женщины испытывают различные неприятные предменструальные симптомы в течение всей или части лютеиновой фазы. Это явление получило название предменструального синдрома — ПМС. Вы можете чувствовать себя напряженной, раздраженной или излишне эмоциональной и уязвимой. Также давать о себе знать большая утомляемость и потеря энергии — это также нормальные явления. Среди физиологических проявлений предменструального синдрома наиболее распространенные отеки, чувствительность и боль в груди, появление угрей на коже. За день (или более) до начала очередной менструации вас могут беспокоить спазмы в животе, спине или ногах. У некоторых женщин ПМС проявляется головной болью, диареей или запором, тошнотой, головокружением и даже обмороком.

Если предменструальные симптомы осложняют вашу привычную жизнь, проконсультируйтесь с вашим гинекологом о возможностях контроля проявлений ПМС.

Автор статьи врач акушер-гинеколог, врач УЗИ: Кондрашова Ирина Викторовна

Фолликулы в яичниках — норма, количество. Как увеличить?

Доминантный фолликул – что это такое, то можно сказать, что это самый большой, развитый фолликул. В соответствии с физиологией, в организме женщины на начальных фазах цикла развиваются и созревают несколько фолликулов, но именно тот, который по своим размерам превышает размер от 15 мм и более и есть доминантным.

Количество фолликулов.

Если говорить о том, сколько фолликулов должно быть в яичнике, 2то в самом начале стоит сказать, что количество примордиальных фолликулов на момент рождения девочки варьирует в пределах 1-2 миллионов, на момент ее полового созревания – их порядка 250-300000.

Фолликулы в яичниках норма количество в репродуктивном возрасте женщины зависит от текущего дня цикла – на 6-7 день их число варьирует от 6 и до 10, а начиная с 8 дня и по десятый формируется один, самый большой, так называемый доминантный фолликул. Как отмечают сами медики – редко в организме женщине могут развиваться 2 и более доминантных фолликулов, что увеличивает шансы на многоплодную беременность.

Этапы развития фолликула.

В своем развитии фолликул проходит такие этапы и каждый из них имеет свое медицинское название:

  1. Примордиальный фолликул – это еще не созревшая яйцеклетка. Представляет собой фолликул, окруженный соединительного типа оболочкой – так на протяжении всего цикла у женщины их вырабатывается в организме от 3 и до трех десятков, они постепенно растут и трансформируются в первичный тип.
  2. Преантральный тип фолликула – в этом случае овоцит увеличен в размере, окружен мембраной. На данном этапе в организме женщины повышен уровень продукции женских гормонов эстрогенов.
  3. Антральный фолликул — что это такое? Это так называемый вторичный фолликул – на данном этапе увеличены клетки гранулезного слоя, которые и провоцируют увеличение фолликулярной жидкости. Данный период развития фолликула приходится на 8-9 день цикла.
  4. Завершает цикл – формирование доминантного фолликула, главного из всех перед самой овуляцией. Именно доминантный фолликул – самый крупный из всех.

На каждом этапе, по мере роста и развития основного, доминирующего фолликула, число всех остальных будет постепенно уменьшаться.

Если фолликулов больше нормы?

Любое отклонение в сторону уменьшения и даже увеличения – есть патология, и если у женщины при помощи УЗИ выявлено более 10 фолликулов, речь идет о таком явлении как мультифолликуляция. В процессе обследования на мониторе УЗИ можно видеть большое количество пузырьков – фолликулярные яичники, если же их численность возрастает в разы, то ставиться диагноз поликистоз.

Подобное явление мешает полноценному формированию и развитию доминантного фолликула, естественной овуляции, последующему зачатию. Причина подобного явления может быть самой разной, начиная от хронического переутомления и стресса и заканчивая неправильным и длительным приемом контрацептивов, сбоем в работе эндокринной системы, резкие набор или же сброс веса. Для нормализации процесса выработки и созревания фолликулов требуется устранение первопричин патологии – только после можно говорить о нормальном процессе образования доминирующего фолликула, последующей овуляции и зачатия.

Мало фолликулов в яичниках – чего ждать?

Мало фолликулов в яичниках может быть также спровоцировано различными факторами и причинами – начиная от сбоя в гормональной системе и понижения уровня гормонов и заканчивая ранним климаксом. В этом случае стоит пройти обследование при помощи УЗИ, вагинального датчика, диагностируя причины и пройдя назначенный врачом курс лечения. Если же у женщины в яичниках УЗИ показало от 7 т до 16 фолликулов – вероятность зачать велика, от 4 и до 7 – тут шансы на беременность малы, до 4 – зачатия может не быть.

В одном яичнике – несколько доминирующих фолликулов.

В процессе лечения женского бесплодия чаще всего врачи применяют курс гормонотерапии и в результате чего в одном яичнике может развиваться 2 и более доминирующих фолликула. Такое явление редкость, но это может стать причиной рождения двойни, а если за короткий промежуток времени у женщины был контакт с разными партнерами – может идти оплодотворение каждой яйцеклетки разным мужчиной и у деток могут быть разные отцы. Чаще всего два фолликула формируются именно в правом яичнике, нежели в левом – понять причину данной природы подобного явления невозможно, и врачи пока не берутся выдвигать свои теории.

Если отсутствует доминирующий фолликул.

Если вовремя УЗИ не выявлено доминирующего фолликула – врачи отмечают, что спровоцировать такое состояние могут несколько причин. В частности, такими первопричинами могут быть:

  • вовремя УЗИ фолликул врач не выявляет в силу того, что последний еще не достиг своих размеров – это будет указывать на то, что овуляция как физиологический процесс еще не прошла, а сами анализы на уровень гормонов остается в норме;
  • фолликул в организме женщины развился до нужного размера, но он не лопается – как следствие овуляция не наступает;
  • сам фолликул на определенной стадии своего развития может остановиться в развитии и росте;
  • диагностирование у пациентки так называемых спящих яичников

Отсутствие доминирующего фолликула может быть обусловлено и ранним климаксом, а также в случае:

  • сбоя в работе яичников и сбое в эндокринной системе, когда идет повышение ил иже понижение женского гормона в составе крови;
  • при поражении гипофиза или же гипоталамусе;
  • в случае течения воспалительного или же инфекционной природы заболевания, поражающего органы и системы малого таза;
  • при частых, хронических стрессах и постоянной усталости, физических перегрузках;

регрессия либо же агрезия, развивающаяся при гормональном сбое в организме, в том числе и при повышении уровня инсулина в крови;

Что стоит делать?

В первую очередь стоит пройти полноценное и всестороннее обследование – это поможет выявить первопричину патологических изменений, если они есть и дальше назначить курс лечения. Диагностика проводиться не только на основании измерения базальной температуры, но и проведения обследования при помощи УЗИ развития фолликулов на 8-10 день менструального цикла, сдачи лабораторных анализов на уровень гормонов на различных этапах менструального цикла.

Как вырастить доминантный фолликул?

Как увеличить количество фолликулов в яйцеклетках – провести стимуляцию овуляции. В данном случае врачи назначают курс гормональной терапии – чаще всего назначается такой медикаментозный препарат как Клостилбегит, либо иной другой, подбираемый с учетом индивидуальных особенностей организма женщины и первопричины, спровоцировавшей патологию. Также многие пациентки отмечают положительную динамику лечения после курса приема фолиевой кислоты, а также курса витаминов. Главное – не практиковать самолечение, а соблюдать строго рекомендации врача.

Народные средства стимулирования.

Многие женщины отмечают и высокую эффективность применения для стимулирования средств из арсенала народной медицины – чаще всего для этого применяют такие лекарственные травы, по отдельности или же в сборе, как боровая матка, шалфей и красная щетка. Именно эти травы, по мнению народных целителей, стимулируют развитие, рост и созревание фолликула, выход яйцеклетки и нарастание необходимого эндометрия. Достаточно запарить 1 ст. л. на стакан кипятка лекарственного растения или же сбора, настоять пол часа и принимать на протяжении месяца.

Противопоказания к проведению стимуляции.

Прежде всего, врачи отмечают, что стимулирование не проводится в случае диагностирования бесплодия по мужскому типу, когда обследование должны пройти оба партнера, а также при:

  • маточных патологиях;
  • диагностировании острых воспалительных процессов, протекающих в органах и системах малого таза, поражающих репродуктивную систему женщины;
  • при непроходимости маточных труб;

Как отмечают практикующие медики – проведение стимулирования овуляции и развития доминирующего фолликула после 35-36 лет для всех женщин должно стать регулярной процедурой перед плановой беременностью. В вопросе длительности курса стимулирования – его длительность не должна превышать 6 менструальных циклов. Если за данный промежуток времени беременность не наступила – то помимо не созревания доминирующего фолликула и отсутствия овуляции, причинами бесплодия есть иные, более серьезные заболевания и патологии.

размеры по дням цикла до овуляции

После окончания менструации в яичниках начинаются обычные репродуктивные процессы, основой которых является созревание будущих ооцитов. В начале фолликулярной фазы в каждом из яичников имеются около 4 антральных фолликулов, и  именно один из них будет выбран на роль доминантного.

Это произойдет ближе к средним дням цикла, когда до овуляции останется совсем немного времени. Большое значение, для того чтобы размер лидера стал оптимальным, имеет гормональное равновесие в организме женщины: порой даже небольшие колебания репродуктивных гормонов могут спровоцировать отсутствие овуляции.

Как растет будущая яйцеклетка

Фолликулогенез – это строго гормонозависимый процесс, который возможен при оптимальном соотношении ФСГ и ЛГ. Все начинается сразу после исчезновения лютеинового тела. Высокий ФСГ стимулирует выработку эстриола, который запускает очередной виток фолликулообразования.

До момента определения лидирующего фолликула, несколько будущих ооцитов растут со скоростью 1 мм в день. Когда определяется лидер, то его размеры нарастают по 2 мм в сутки.

Таблица. Размеры доминантного фолликула по дням цикла

День цикла Размер (мм)
1-4 (месячные) Несколько антральных фолликулов, не более 4 мм каждый
5 5-6
6 7-8
7 9-10 (на этом этапе определяется лидер, а все остальные антральные фолликулы больше не растут и постепенно исчезают)
8 12
9 14
10 16
11 18
12 20
13 22
14 24 (момент овуляции)

 

Механизм селективного отбора будущей яйцеклетки неизвестен. Никто точно не знает, по каким причинам и почему выбирается только 1 лидер из нескольких претендентов для будущего зачатия.

Механизм овуляторного выброса

Нарастание эстриола становится основным фактором для созревания доминантного фолликула. Когда размеры будущей яйцеклетки достигают 22-24 мм, уровень эстриола в крови женщины достигает определенного значения. Высокая концентрация гормона в крови должна продержаться не менее 48 часов, чтобы возникла ЛГ-волна.

Выброс лютеинизирующего гормона – это ответ гипофиза на высокий уровень эстриола и низкий ФСГ. ЛГ-волна продолжается около 2 суток, проходя несколько стадий:

  • нарастание уровня гормона – 14 часов;
  • плато, когда концентрация ЛГ на стабильно высоком уровне – 14 часов;
  • падение концентрации в крови – 20 часов.

ЛГ-волна стимулирует в доминантном фолликуле следующие процессы:

  • нарастание внутри половой клетки специального фермента, который разрушает внешнюю оболочку ооцита;
  • изменение клеточных структур внутри лидирующего фолликула, что становится основой для будущей лютеинизации и образования желтого тела;
  • необходимые изменения в половой клетке, после чего ооцит готов к оплодотворению;
  • прорастание мелких сосудов к будущему лютеиновому телу.

Все эти процессы происходят последовательно и синхронно. Через 35 часов от начала ЛГ-волны лидер фолликулогенеза готов к овуляции.

Квинтэссенция менструального цикла – момент овуляции. Размеры лидирующего ооцита в это время достигают 22-24 мм в диаметре. Соотношение ФСГ и ЛГ смешается в сторону последнего, что определяет все последующие важные события репродуктивного цикла.

Готовая к оплодотворению яйцеклетка перемещается в сторону маточной трубы, где она встретится со сперматозоидом. А на месте разрыва яичника формируется желтое тело, размеры которого постепенно увеличиваются.

Вновь образованный временный эндокринный орган, действующий все время лютеиновой фазы менструального цикла, обеспечивает сохранение беременности. Или постепенно регрессирует перед очередной менструацией.

Путь от формирования доминантного фолликула к овуляции недолог: окончание одного цикла – это начало другого. Эта бесконечная спираль жизни, вращающаяся вокруг образования яйцеклетки, является нормой репродуктивной системы женщины. И основой для зарождения новой жизни.

 

Тестирование на фертильность | AACC.org

Бесплодие является распространенной клинической проблемой, от которой страдают примерно 15% пар во всем мире. Согласно Национальному исследованию роста семьи 2006 года, примерно 7,4 миллиона женщин в возрасте 15–44 лет в США сообщили о получении любого вида услуг по лечению бесплодия. Но с современными технологиями женщины, проходящие лечение от бесплодия, добиваются гораздо более высоких показателей успеха.

Лечение бесплодия может состоять из обширной клинической оценки, включая многочисленные лабораторные и визуализирующие исследования.Лабораторные анализы на женские гормоны играют большую роль как в выявлении бесплодия, так и в мониторинге во время лечения. В этом обзоре будут обсуждаться лабораторные тесты, обычно используемые для этих целей, в том числе важные тесты во время циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Фолликулостимулирующий гормон

Человеческие женщины рождаются с ограниченным количеством ооцитов. Потеря ооцитов в результате апоптоза происходит на протяжении всей жизни, даже у самок препубертатного возраста. У самок репродуктивного возраста циклические когорты ооцитов начинают развиваться в любой заданный менструальный цикл, но обычно только один из них становится полностью зрелым и овулирует.Хотя существуют значительные индивидуальные различия, в целом количество и качество ооцитов начинают быстро снижаться примерно в возрасте 37 лет и продолжают снижаться до тех пор, пока запас ооцитов не будет исчерпан в период менопаузы.

Определение относительного овариального резерва женщины, или количества и качества ооцитов, является важной частью начальной оценки бесплодия. Хотя протоколы тестирования различаются, большинство центров ЭКО используют комбинацию лабораторных исследований и визуализации яичников с помощью ультразвука, чтобы определить овариальный резерв и помочь в лечении бесплодия.

Высокая концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке в начале менструального цикла является хорошо известным предиктором репродуктивного старения; поэтому клиницисты в течение многих лет использовали тестирование ФСГ как компонент тестирования овариального резерва. Чтобы определить овариальный резерв, клиницисты измеряют уровень ФСГ у женщин в самом низком уровне в начале фолликулярной фазы, на 2–3-й день цикла. Хотя ФСГ тесно связан с репродуктивным возрастом, он также меняется в течение жизни женщины, а также в течение типичного менструального цикла.Учитывая это большое количество вариаций, многие исследования показали, что возраст матери, а не только значение ФСГ, может быть более предсказательным для успеха ЭКО (1). Значения ФСГ >10 МЕ/л, по-видимому, обладают высокой специфичностью для прогнозирования плохого ответа на стимуляцию яичников, но чувствительность при этом значении низкая, если только ФСГ не достигает высокого порогового значения.

Однако очень высокие уровни ФСГ, по-видимому, являются предикторами неблагоприятного исхода беременности. В одном недавнем исследовании уровни ФСГ >18 МЕ/л не приводили к живорождению (2).Следовательно, некоторые программы фертильности имеют пороговые значения ФСГ, выше которых женщинам не предлагаются услуги ЭКО из-за низкой вероятности успеха.

Эстрадиол

Эстрадиол (Е2) представляет собой стероидный гормон, секретируемый в кровоток гранулезными клетками развивающихся фолликулов яичников. Клиницисты также обычно измеряют уровни E2 у женщин в рамках тестирования овариального резерва. Уровни этого гормона у женщин репродуктивного возраста колеблются от 10 до 300 пг/мл в зависимости от времени менструального цикла (3).При тестировании овариального резерва клиницисты обычно оценивают уровень Е2 в самом низком уровне в начале менструального цикла, на 2-й или 3-й день.

Оценка уровней этих гормонов в определенный момент времени менструального цикла позволяет клиницистам делать осмысленную интерпретацию значений. Например, высокий базальный уровень ФСГ или Е2 указывает на нарушение развития ооцитов в начале менструального цикла — тревожный признак репродуктивного старения и/или плохого овариального резерва. Кроме того, поскольку эстрадиол оказывает отрицательную обратную связь на секрецию ФСГ гипофизом, высокий уровень Е2 (>100 пг/мл) может ингибировать секрецию ФСГ, что приводит к искусственно заниженному значению ФСГ.

Несмотря на то, что это простой, недорогой и эффективный инструмент скрининга, базальные уровни Е2 сами по себе имеют низкую прогностическую ценность для исхода ЭКО. В систематическом обзоре 3352 пациентов, прошедших курс ЭКО, исследователи обнаружили противоречивые результаты (4). В некоторых исследованиях сообщалось о более низких показателях успеха ЭКО как при низком, так и при высоком уровне Е2, в то время как в других было обнаружено, что базовые уровни Е2 не влияют на успех ЭКО. В еще одном исследовании исследователи обнаружили, что базальный уровень эстрадиола> 75 пг/мл был связан с плохими результатами ЭКО и частотой наступления беременности (3).Учитывая эти несоответствия, лучше всего использовать уровни Е2 в сочетании с исходными значениями ФСГ для определения соответствующих доз препаратов для начала цикла ЭКО или для принятия решения о полном отказе от лечения, когда вероятность успеха низка.

В дополнение к исходной функции яичников клиницисты часто оценивают уровни E2 у женщин в условиях контролируемой гиперстимуляции яичников (COH) для мониторинга развития фолликулов. По мере развития фолликулов уровень Е2 неуклонно увеличивается.Во время спонтанного цикла уровни Е2 обычно достигают максимума между 250–300 пг/мл по мере приближения овуляции. Напротив, когда целью является суперовуляция — высвобождение более одного зрелого ооцита, у женщин в цикле КОГ значения E2 значительно выше (рис. 1).

Эстрадиол и диаметр фолликулов при ЭКО в зависимости от дня стимуляции

И эстрадиол, и средний диаметр фолликулов увеличиваются на протяжении типичного цикла.

Как в циклах КОГ, так и в циклах ЭКО врачи используют уровни E2 для определения риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), самокупирующегося, но иногда серьезного ответа на гиперстимуляцию яичников. В ретроспективном анализе пациентов с ЭКО исследователи определили группы риска СГЯ в соответствии с уровнем эстрадиола (5). В 637 циклах ЭКО ни у одного пациента не развился СГЯ с пиковыми уровнями Е2 <3500 пг/мл, у 1,5% развилась гиперстимуляция с пиковыми уровнями Е2 3500–5999 пг/мл и у 38% развился СГЯ с уровнями Е2 >6000 пг/мл.В то время как многие факторы способствуют мониторингу цикла и предотвращению СГЯ, исследования показали, что мониторинг уровня Е2 снижает частоту СГЯ. Хотя верхний порог E2, который соответствует самому высокому риску СГЯ, противоречив в литературе, большинство клиницистов сходятся во мнении, что риск СГЯ с пиковым уровнем E2 <3000 пг/мл является низким риском (1).

Таблица 1
Лабораторные тесты, используемые для определения фертильности

Лабораторные испытания Нормальные значения Когда измерять Важные моменты
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 5–20 мМЕ/л Фолликулярная фаза, 2-3 день менструального цикла

Значения ФСГ >10 МЕ/л предсказывают плохой ответ на стимуляцию яичников (1)

Значения ФСГ >18 МЕ/л являются предикторами неблагоприятного исхода беременности (2)

Эстрадиол (Е2) 20–400 пг/мл Фолликулярная фаза, 2-3 день менструального цикла

Помогает в сочетании с ФСГ для установления исходного овариального резерва

Используйте с мониторингом COH. Низкий риск СГЯ со значением E2 <3000 пг/мл

Антимюллеровский гормон 0,9–9,5 нг/мл Не зависит от цикла, поэтому может быть измерен в любое время Низкие значения (0,2–0,7 нг/мл) предсказывают плохую реакцию на КГН, но бесполезны для прогнозирования беременности (6)
Ингибин В <139 пг/мл
во время фолликулярной фазы
Фолликулярная фаза, 2–3-й день менструального цикла Уровни в сыворотке крови <45 пг/мл связаны со слабым ответом на гонадотропины (9)
Прогестерон

Фолликулярная фаза:
<3 нг/мл

Секреторная фаза: 5–30 нг/мл

За неделю до ожидаемой менструации для оценки овуляции Значения <3 нг/мл во время секреторной фазы указывают на ановуляцию
Лютенизирующий гормон (ЛГ) 5–20 мМЕ/мл Средняя фолликулярная фаза Исследования различаются в отношении клинической ценности LH
Сокращения: КОГ: контролируемая гиперстимуляция яичников; СГЯ: синдром гиперстимуляции яичников.

Антимюллеровский гормон

Антимюллеровский гормон (АМГ) представляет собой димерный гликопротеин и член суперсемейства трансформирующих факторов роста бета, который, как и эстрадиол, секретируется гранулезными клетками преантральных и антральных фолликулов яичника. Уровни АМГ в сыворотке отражают общий фолликулярный пул, и несколько исследовательских групп оценили АМГ как маркер овариального резерва. В целом высокий уровень АМГ коррелирует с хорошим овариальным резервом и наоборот.Кроме того, АМГ не определяется через 3–5 дней после двусторонней овариэктомии. Несколько исследовательских групп также продемонстрировали корреляцию между низким уровнем АМГ и менопаузой (6).

Помимо его роли в оценке овариального резерва, исследователи изучали АМГ как предиктор ответа на стимуляцию гонадотропином во время индукции овуляции. В ходе естественной стимуляции яичников уровни АМГ постепенно снижаются. Экзогенное введение ФСГ женщинам приводит к увеличению размера фолликулов и уровня Е2, которые считаются регуляторами секреции АМГ.

Несколько исследований также продемонстрировали сильную корреляцию между базальным уровнем АМГ и количеством ооцитов, извлеченных во время цикла ЭКО, включая одно, в котором было обнаружено, что базальный уровень АМГ в 2,5 раза выше у пациенток, у которых было получено >11 ооцитов. В мета-анализе АМГ оказался лучшим предиктором ответа на стимуляцию яичников, чем возраст пациентки и уровни ФСГ, Е2 или ингибина В на 3-й день (7). Исследования, сравнивающие АМГ с количеством антральных фолликулов для прогнозирования ответа на стимуляцию яичников, не обнаружили существенной разницы между этими двумя аналитами (7).

Плохой ответ на стимуляцию яичников наблюдается примерно в 2–30% циклов ЭКО. Хотя не во всех программах ЭКО используется одно и то же определение, большинство классифицируют женщин как плохо реагирующих на лечение на основании низкого количества фолликулов (<3–5) и полученных ооцитов (<3–5), а также отмены цикла из-за неадекватной стимуляции. La Marca и коллеги (7) опубликовали первое исследование, в котором оценивали АМГ как инструмент для прогнозирования плохого ответа на контролируемую гиперстимуляцию яичников. Они обнаружили, что AMH имеет чувствительность 80% и специфичность 93%; однако точность АМГ для прогнозирования плохого ответа на КГН не всегда была воспроизводимой.Эти данные свидетельствуют о том, что низкий ответ не является веской причиной для исключения пациентов из ЭКО.

На противоположном конце спектра АМГ также может быть полезен для прогнозирования СГЯ. Эта гипотеза основана на идее, что преувеличенный ответ на гонадотропины может быть вторичным по отношению к высокому АМГ. Два проспективных исследования показали, что базальные уровни АМГ >3,5 нг/мл связаны с СГЯ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, следует ли стратифицировать лечение стимуляцией на основе уровней АМГ, чтобы избежать СГЯ (7).

Ингибин В

Ингибин B является одной из бета-субъединиц димерного белка ингибина и, подобно АМГ, продуцируется преантральными и ранними антральными фолликулами. Значения ингибина B варьируются в течение репродуктивной жизни женщины и менструального цикла. Кроме того, изменения уровней ингибина В, происходящие при репродуктивном старении, аналогичны изменениям ФСГ и АМГ. С возрастом у женщин уровень ФСГ увеличивается, а ингибина В и АМГ снижается. Снижение уровня ингибина В является поздним признаком снижения овариального резерва; поэтому значения ингибина В нельзя использовать для прогнозирования недостаточности яичников или менопаузы (8).В настоящее время уровни ингибина В не считаются стандартной и/или надежной оценкой овариального резерва (6).

Введение экзогенных гонадотропинов для контролируемой стимуляции яичников приводит к увеличению уровня ингибина В, и исследования показали, что у женщин с плохим ответом уровень ингибина В обычно ниже. Фактически, уровни ингибина B в сыворотке крови <45 пг/мл были связаны с плохим ответом на гонадотропины, а также с высокой частотой отмены циклов, снижением числа попыток ЭКО и более низкой частотой клинической беременности (9).

Прогестерон

Уровни прогестерона — это простое измерение функции яичников. Уровни прогестерона остаются низкими во время фолликулярной фазы (<1 нг/мл), повышаются в день резкого повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) (1–2 нг/мл) и неуклонно повышаются до пика примерно через 1 неделю после овуляции. Уровни прогестерона <3 нг/мл предполагают ановуляцию, за исключением случаев, когда они оцениваются сразу после овуляции у женщины или перед менструацией, когда уровни прогестерона находятся на физиологическом низком уровне.Для оценки наличия или отсутствия овуляции клиницисты обычно оценивают уровень прогестерона у женщины примерно за 1 неделю до ожидаемого начала менструации (6).

Клиницисты часто используют аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для индукции овуляции и подавления гипофиза, тем самым предотвращая преждевременный всплеск ЛГ и последующую овуляцию. Однако во многих исследованиях описывается явление, называемое преждевременной лютеинизацией, которое происходит в 5–30% случаев. Это происходит, когда уровень прогестерона в сыворотке пациентов поднимается выше определенного порогового значения 0. 9–1,2 нг/мл, несмотря на то, что они получали ГнРГ. Некоторые клиницисты подозревают, что если уровень прогестерона в сыворотке крови женщины повышен в день индукции овуляции, это отрицательно сказывается на успехе цикла ЭКО, хотя это было предметом споров в течение многих лет. Недавний метаанализ 12 исследований показал, что вероятность клинической беременности в циклах ЭКО существенно не отличалась между пациентками с повышенным уровнем прогестерона и пациентами с нормальным уровнем в день введения триггера хорионического гонадотропина человека (10).

Лютеинизирующий гормон

Как указывалось в предыдущем разделе, подавление преждевременного выброса ЛГ во время стимуляции яичников для ЭКО уже много лет является клиническим стандартом. Было проведено множество исследований роли концентрации ЛГ в отношении как качества ооцитов, так и эндометрия. Два проспективных исследования показали, что чем выше средний уровень эндогенного ЛГ в фолликулах, тем ниже вероятность продолжающейся беременности, достигнутой с помощью ЭКО. Для сравнения, недавний метаанализ продемонстрировал отсутствие связи между низким уровнем ЛГ и снижением успешности продолжающейся беременности, достигнутой с помощью ЭКО (11).

Причины для празднования

Сегодня более 1% всех младенцев рождаются с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, и ожидается, что эта статистика будет расти по мере увеличения среднего возраста матери. Хотя обследование на бесплодие может быть обширным, лабораторные тесты могут помочь установить первичный диагноз и оценить овариальный резерв (таблица 1 выше). Что наиболее важно, результаты этих тестов обеспечивают прогностическую основу для ведения и лечения бесплодия.

Поскольку технологии продолжают совершенствоваться, лабораторные исследования, несомненно, станут более точными и чувствительными предикторами реакции на КГН, что сделает лечение бесплодия более безопасным и эффективным для женщин.Однако сейчас есть много поводов для радости, поскольку все больше и больше бесплодных пар приветствуют детей, рожденных с помощью этих вспомогательных технологий.

ССЫЛКИ

  1. Брукманс Ф.Дж., Кви Дж., Хендрикс Д.Дж. и др. Систематический обзор тестов, предсказывающих овариальный резерв и исход ЭКО. Hum Reprod Update 2006; 12: 685–718.
  2. Скотт Р.Т. мл., Элкинд-Хирш К.Е., Стайн-Гросс А. и др. На прогностическую ценность показателей фертильности in vitro сильно влияет метод, используемый для выбора порога между нормальным и повышенным базальным фолликулостимулирующим гормоном.Фертил Стерил 2008; 89: 868–78.
  3. Буялос Р.П., Данешманд С., Бжехффа П.Р. Базальный уровень эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона предсказывает фертильность у женщин позднего репродуктивного возраста, получающих терапию для индукции овуляции. Фертил Стерил 1997; 68: 272–7.
  4. Космас И., Колибианакис Э., Деврой П. Связь уровней эстрадиола в день введения ХГЧ и наступления беременности при ЭКО: систематический обзор. Hum Reprod 2004; 11: 2446–53.
  5. Asch RH, Li HP, Balmaceda JP и др.Тяжелый синдром гиперстимуляции яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях: определение групп высокого риска. Hum Reprod 1991; 6: 1391–9.
  6. Сперофф Л., Фриц М.А. Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие, 8-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2011: 1293–1383.
  7. Ла Марка А., Сигинольфи Г., Ради Д. и др. Антимюллеровский гормон (АМГ) как прогностический маркер вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Hum Reprod Update 2010; 16: 113–30.
  8. van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, et al.Уровни антимюллерова гормона в сыворотке лучше всего отражают снижение репродуктивной функции с возрастом у нормальных женщин с доказанной фертильностью: продольное исследование. Фертил Стерил 2005; 83: 979–87.
  9. Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, et al. Ингибин-В в сыворотке на 3-й день является прогностическим фактором исхода вспомогательных репродуктивных технологий. Фертил Стерил 1997; 67: 110–4.
  10. Venetis CA, Kolibianakis EM, Papanikolaaou E, et al. Связано ли повышение уровня прогестерона в день введения хорионического гонадотропина с вероятностью беременности при экстракорпоральном оплодотворении? Систематический обзор и метаанализ. Hum Reprod Update 2007; 13: 343–54.
  11. Колибианакис EM, Венетис CA, Тарлатзис BC. Роль эндокринного профиля в достижении беременности при ЭКО. Reprod Biomed Online 2009; 18:37–43.

Эбигейл Делани, доктор медицинских наук, главный резидент Медицинского центра Университета Небраски в Омахе, штат Небраска. в клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота.
Электронная почта: [email protected]

Дин Э. Морбек, доктор философии, директор лаборатории ЭКО в клинике Мэйо в Рочестере, штат Миннесота.

Рост и развитие фолликулов | GLOWM

Фолликулогенез — это процесс, при котором рекрутированный примордиальный фолликул растет и развивается в специализированный граафов фолликул, способный либо овулировать свою яйцеклетку в яйцеводе в середине цикла для оплодотворения, либо погибнуть от атрезии.У женщин процесс длительный, требуется почти 1 год, чтобы примордиальный фолликул вырос и развился до овуляторной стадии. В ходе фолликулогенеза рост достигается за счет пролиферации клеток и образования фолликулярной жидкости, тогда как развитие включает цитодифференцировку всех клеток и тканей фолликула. Только несколько фолликулов в яичниках человека доживают до завершения процесса цитодифференцировки, при этом 99,9% погибают в результате запрограммированного механизма гибели клеток, называемого апоптозом.

Механизмы, регулирующие рост и развитие фолликулов, находятся под контролем изменения концентрации лигандов ( i.е. гормонов и факторов роста). На эндокринном уровне фолликулогенез регулируется центральной нервной системой, передней долей гипофиза и каскадным механизмом яичников. Специализированные нейроны гипоталамуса выделяют импульсы гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в портальные кровеносные сосуды, которые действуют на гонадотрофы, вызывая пульсирующее высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые действуют на фолликулярные клетки яичников. контролировать фолликулогенез. Хотя ГнРГ, ФСГ и ЛГ имеют решающее значение в регуляции фолликулогенеза, гормоны и факторы роста, которые сами по себе являются продуктами фолликула, могут локально модулировать (усиливать или ослаблять) действие ФСГ и ЛГ. Это аутокринная/паракринная система развития фолликулов. Считается, что эта локальная система регуляции играет важную роль в сложных механизмах, регулирующих время фолликулогенеза и то, становится ли фолликул доминантным или атретичным.

Хронология

Этапы и сроки фолликулогенеза у человека показаны на рис. 2. У женщин фолликулогенез — длительный процесс. 1,2,3 В каждом менструальном цикле доминантный фолликул, который овулирует яйцеклетку, происходит из примордиального фолликула, который был рекрутирован для начала роста почти на 1 год раньше (рис.2). В широком смысле выделяют два типа фолликулов (рис. 2): преантральные (примордиальные, первичные, вторичные [класс 1], третичные [класс 2]) и антральные (граафовы, малые [класс 3, 4 , 5], средний [класс 6], крупный [класс 7], преовуляторный [класс 8]). Развитие преантральных и антральных фолликулов не зависит от гонадотропина и зависит от гонадотропина соответственно.

Рис. 2. Хронология фолликулогенеза в яичниках человека. Обратите внимание на временную линию на периферии. Преантральный период: Рекрутированному зародышу требуется 300 дней, чтобы вырасти и развиться до класса 2/3 (0,4 мм) или стадии кавитации (ранний антральный отдел). Атрезия может возникать в преантральных фолликулах 1, 2 и 3 класса. Антральный период: Фолликулу класса А 4 (1–2 мм), если он выбран, требуется около 50 дней для роста и развития до преовуляторной стадии. Доминирующий фолликул цикла, по-видимому, выбирается из когорты фолликулов пятого класса, и ему требуется около 20 дней для развития до овуляторной стадии.Атрезия часто встречается в антральном периоде. gc — количество клеток гранулезы; д, дни. (Из Gougeon A: Dynamics of follicular growth in the human: A model from предварительные результаты. Hum Reprod 1:81, 1986.) для завербованного примордиального фолликула весь преантральный период (рис. 2). Длительное время удвоения (около 10 дней) гранулезных клеток является причиной медленной скорости роста. После формирования антрального отдела фолликула 3 класса (около 0.4 мм в диаметре) скорость роста ускоряется (рис. 2). Временной интервал между формированием антрума и развитием преовуляторного фолликула диаметром 20 мм составляет около 50 дней (рис. 2). Доминирующий фолликул, по-видимому, выбирается из когорты фолликулов класса 5 в конце лютеиновой фазы менструального цикла. 1,2,3,4 Для роста и развития доминантного фолликула до преовуляторной стадии требуется от 15 до 20 дней (рис. 2). Атрезия может возникать во всех фолликулах (преантральных и антральных) после стадии 1 класса или вторичного фолликула; однако наибольшая частота наблюдается в антральных фолликулах диаметром более 2 мм (90–247, i.е. класс 5, 6 и 7) (рис. 2).

Процесс

Фолликулогенез происходит в коре яичника (рис. 3). Фолликулы в коре присутствуют в широком диапазоне размеров, что соответствует различным стадиям фолликулогенеза. Целью фолликулогенеза является образование одного доминантного фолликула из пула растущих фолликулов. В этот процесс вовлечены четыре основных регуляторных события: рекрутирование, развитие преантральных фолликулов, отбор и атрезия.

Рис.3. Микрофотография яичника взрослой приматы. Фолликулярные и лютеиновые единицы видны в корковом веществе и крупных кровеносных сосудах и нервах в мозговом веществе. se, серозный или поверхностный эпителий; та, белочная оболочка; pf, первичный фолликул; sf, вторичный фолликул; tf, третичный фолликул; gf, граафовский фолликул. (Из Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1975.)

ПЕРВИЧНЫЙ ФОЛЛИКУЛ.

Все примордиальные фолликулы состоят из небольшого первичного ооцита (около 25 мкм в диаметре), задержанного на стадии диплотены (или диктиата) мейоза, одного слоя уплощенных (чешуйчатых) гранулезных клеток и базальной пластинки (рис.4). Средний диаметр примордиального фолликула человека составляет 29 мкм. 5 Благодаря базальной пластинке гранулеза и ооцит существуют в микроокружении, в котором не происходит прямого контакта с другими клетками. Примордиальные фолликулы не имеют самостоятельного кровоснабжения. 6 Отсюда следует, что примордиальные фолликулы имеют ограниченный доступ к эндокринной системе.

Рис. 4. Электронная микрофотография примордиального фолликула человека показывает уплощенные клетки гранулезы (GC), ооцит с его зародышевым пузырьком (GV) или ядром, тельце Бальбиани (BB) со всеми собранными органеллами ооцита на одном полюсе ВП и базальной пластинке (БЛ).(Из Эриксона Г.Ф.: Яичник: основные принципы и концепции. В Felig P, Baxter JD, Frohman L (eds): Endocrinology and Metabolism. New York: McGraw-Hill, 1995.)

Набор.

Первым важным событием в фолликулогенезе является рекрутирование. Рекрутмент — это процесс, при котором задержанный примордиальный фолликул запускается, чтобы возобновить развитие и войти в пул растущих фолликулов. Все примордиальные фолликулы (ооциты), присутствующие в яичниках человека, образуются у плода между шестым и девятым месяцами беременности.Поскольку весь запас ооцитов в примордиальных фолликулах находится в профазе мейоза, ни один из них не способен к митотическому делению. Все ооциты (примордиальные фолликулы), способные участвовать в репродукции в течение жизни женщины, присутствуют в яичниках при рождении (рис. 5). Общее количество примордиальных фолликулов в яичниках в любой данный момент времени называется резервом яичников (ОЯ). 7 Процесс рекрутирования начинается вскоре после образования примордиальных фолликулов у плода, 8 , и продолжается в течение всей жизни самки, пока пул примордиальных фолликулов не истощится в менопаузе (рис.5). Наблюдается биэкспоненциальное снижение ОШ при старении 7 , 9 , 10 (рис. 6). Количество примордиальных фолликулов неуклонно снижается в течение более трех десятилетий, но когда ОШ достигает критического числа около 25 000 в возрасте 37,5 ± 1,2 года, скорость потери примордиальных фолликулов увеличивается примерно в два раза (рис. 6). Это изменение ОШ связано с возрастным снижением фертильности, возможно, в связи с возрастным повышением ФСГ у женщин после 36 лет. 7

Рис. 5. Возрастные изменения количества примордиальных фолликулов (ооцитов) в яичниках человека. Левая панель: Количество яйцеклеток уменьшается с 6 месяцев беременности до 50-летнего возраста. (Из Baker TG: Радиочувствительность ооцитов млекопитающих с особой ссылкой на самок человека. Am J Obstet Gynecol 110:746, 1971.) яичники.(Из Эриксона Г.Ф.: Анализ развития фолликулов и созревания яйцеклетки. Semin Reprod Endocrinol 4:233, 1986.)

Рис. обоих яичников человека от рождения до менопаузы. В результате пополнения число PF постепенно уменьшается примерно с 1 000 000 при рождении до примерно 24 000 в возрасте 37 лет. В 37 лет скорость пополнения ускоряется примерно вдвое, а численность ПФ снижается примерно до 1000 в 51 год ( т.е. средний возраст наступления менопаузы). (Из Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A et al: Ускоренное исчезновение фолликулов яичников в среднем возрасте: последствия для прогнозирования менопаузы. Hum Reprod 7:1342, 1992.)

Механизм.

Первым видимым признаком (рис. 7) рекрутирования примордиального фолликула является то, что некоторые клетки гранулезы начинают изменять форму от плоскоклеточной до кубовидной. 5 Первая кубовидная клетка видна, когда примордиальный фолликул содержит 8 клеток гранулезы, и процесс завершается, когда число гранулез достигает 19 (рис.8). За изменением формы следует начало, хотя и медленное, синтеза ДНК и митоза в клетках гранулезы. 8 Изменение формы и приобретение митотического потенциала в клетках гранулезы являются отличительными признаками рекрутирования. Такие наблюдения позволяют предположить, что механизмы, управляющие рекрутированием, могут включать регуляторный ответ на уровне клеток гранулезы. Рекрутинг не зависит от гипофиза и, вероятно, контролируется аутокринными/паракринными механизмами. Неизвестно, вызвано ли это стимулятором или потерей ингибитора; однако примордиальные фолликулы быстро рекрутируются, когда их удаляют из яичника и культивируют in vitro. 11 Эти наблюдения подтверждают идею ингибитора.

Рис. 7. Микрофотография нерастущего примордиального и вновь набранного (растущего) фолликула в яичнике человека. Обратите внимание на кубовидные гранулезные клетки ( стрелки ) в только что рекрутированном примордиальном фолликуле.

Рис. 8. Зависимость количества гранулез в наибольшем поперечном сечении фолликула от распределения уплощенных и кубовидных клеток.(Из Gougeon A, Chainy GBN: Морфометрические исследования мелких фолликулов в яичниках женщин разного возраста. J Reprod Fertil 81:433, 1987.)

Для объяснения механизма рекрутирования было выдвинуто несколько различных гипотез. Во-первых, процесс, по-видимому, происходит в примордиальных фолликулах, ближайших к мозговому веществу, где хорошо видны кровеносные сосуды. Это подтверждает гипотезу о том, что воздействие питательных веществ или регуляторных молекул крови может играть роль в контроле рекрутирования.Во-вторых, для контроля рекрутирования был предложен механизм внутренних часов ооцитов. 12 В этой гипотезе часы связаны со временем, когда ооцит инициирует мейоз у эмбриона. Примечательно, что рекрутинг можно модулировать. 8 У грызунов скорость рекрутирования можно уменьшить путем удаления неонатальной вилочковой железы, голодания или лечения экзогенными опиоидными пептидами. Это важные наблюдения, поскольку они утверждают, что пути передачи сигналов лиганд-рецептор, вероятно, регулируют рекрутирование.Понимание регуляторных механизмов, лежащих в основе рекрутирования, остается главной задачей репродуктивной биологии.

ПРЕАНТРАЛЬНЫЙ ФОЛЛИКУЛ.

Ранние стадии фолликулогенеза можно разделить на три класса в зависимости от количества слоев гранулезных клеток, развития тека-ткани и выраженности небольшой полости или антрального отдела. Классы представляют собой первичные, вторичные и ранние третичные фолликулы (рис. 9). По мере увеличения морфологической сложности в фолликуле происходят важные клеточные и физиологические изменения, которые делают его способным реагировать на гонадотропины.В следующих разделах рассматриваются структурные и функциональные изменения, сопровождающие рост и развитие преантральных фолликулов.

Рис. 9. Диаграмма, иллюстрирующая размер и гистологическую организацию ранних развивающихся фолликулов человека во время гонадотропин-независимого периода фолликулогенеза. L (eds): Endocrinology and Metabolism, New York: McGraw-Hill, 1995.)

Первичный фолликул.

Первичный фолликул состоит из одной или нескольких клеток кубовидной гранулезы, расположенных в один слой вокруг ооцита (рис. 10). Одновременно с изменением формы и митотической активностью, которые сопровождают рекрутирование (рис. 7 и 10), клетки кубовидной гранулезы начинают экспрессировать рецепторы ФСГ. 13 , 14 Механизм, лежащий в основе этого критического события в фолликулогенезе, остается неясным, но есть данные о грызунах 15 , что активин гранулезного происхождения может играть важную роль в экспрессии рецептора ФСГ посредством аутокринных/паракринных механизмов. (Рисунок.11). Хотя клетки гранулезы экспрессируют рецепторы ФСГ на этой очень ранней стадии фолликулогенеза, считается, что физиологические уровни ФСГ в плазме во время нормального менструального цикла не влияют на реакции гранулезы, поскольку первичные фолликулы не имеют независимой сосудистой системы. Тем не менее, поскольку поблизости находятся кровеносные сосуды (рис. 10), ФСГ-индуцированные изменения в функции первичных фолликулов могут возникать в ответ на аномально высокие уровни ФСГ в плазме, такие как те, которые возникают во время индукции овуляции или старения.

Рис. 10. Рисунок развивающегося первичного фолликула, встроенного в соединительную ткань или строму коры яичника. Ядрышко и мейотические хромосомы видны в ядре ооцита. Митохондрии кажутся агрегированными на одном полюсе ядра ооцита (, т.е. тельце Бальбини). Всего видно 19 клеток кубовидной гранулезы, одна из которых дает начало второму слою клеток (из Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1975.)

Рис. 11. Схема предполагаемого механизма аутокринного контроля экспрессии рецепторов фолликулостимулирующего гормона в гранулезных клетках преантральных фолликулов. Lobo R (ed): Perimenopause. New York: Springer-Verlag, 1997.)

Начиная примерно с момента набора, ооцит начинает расти и дифференцироваться.Этот период характеризуется прогрессивным увеличением уровня синтеза РНК ооцитов. 16 В это время включается ряд важных генов ооцитов. Например, гены, кодирующие белки zona pellucida (ZP) (, т.е. ZP-1, ZP-2 и ZP-3), транскрибируются и транслируются. 17 Секретируемые белки ZP начинают полимеризоваться вблизи поверхности ооцита, образуя внеклеточную матриксную оболочку (блестящую оболочку), которая в конечном итоге инкапсулирует яйцеклетку. Важность zona pellucida подчеркивается тем фактом, что углеводная часть ZP-3 является видоспецифичной молекулой, связывающей сперматозоиды. 18 Он отвечает за инициирование акросомной реакции в капацитированных сперматозоидах. 19

В процессе развития первичного фолликула клетки гранулезы направляют отростки через слой zona, где они образуют щелевые контакты с клеточной мембраной ооцита, или оолеммой (рис. 12). Щелевые контакты представляют собой межклеточные каналы, состоящие из белков, называемых коннексинами. 20 , 21 Существует по крайней мере 13 членов семейства коннексинов, которые напрямую соединяются с соседними клетками, обеспечивая диффузию ионов, метаболитов и других сигнальных молекул с низким молекулярным весом, таких как цАМФ и кальций. 20 , 21 Коннексин 37 (C×37) представляет собой коннексин, полученный из ооцитов, который образует щелевые соединения между ооцитом и окружающими гранулезными клетками. 22 Данные, полученные на мышах с дефицитом C×37, отводят C×37 обязательную роль в фолликулогенезе, овуляции и фертильности. 22 Большие щелевые контакты также присутствуют между самими клетками гранулезы (рис. 12). C×43 представляет собой основной белок щелевых контактов, экспрессируемый в клетках гранулезы. 23 В результате щелевых контактов первичный фолликул становится метаболически и электрически связанной единицей. Эта связь между гранулезой и ооцитом сохраняется на протяжении всего фолликулогенеза и отвечает за синхронное выражение важных активностей (положительных и отрицательных).

Рис. 12. Электронная микрофотография ооцитов-гранулезных клеток corona radiata в преантральном фолликуле. Отростки клеток гранулезы, пересекающие блестящую оболочку (ZP), образуют небольшие щелевые соединения ( стрелки ) с плазматической мембраной ооцита. Между клетками лучистого венца видны более крупные щелевые соединения ( стрелки ).(Gilula NB, Epstein ML, Beers WH: Межклеточная коммуникация и овуляция: исследование комплекса кумулюс-ооцит. J Cell Biol 78:58, 1978, воспроизведено с разрешения Rockefeller University Press.)

Вторичный фолликул.

Вторичный фолликул представляет собой преантральный фолликул с 2–10 слоями кубических или низкостолбчатых клеток, образующих многослойный эпителий (рис. 13). Как видно на рисунке 10, переход от первичного фолликула к вторичному включает в себя приобретение второго слоя клеток гранулезы.Этот переход осуществляется за счет продолжающегося деления клеток гранулезы. Механизмы, регулирующие гранулезный митоз, плохо изучены. Тем не менее, захватывающие исследования на грызунах предоставили убедительные доказательства участия фактора роста, полученного из ооцитов, называемого фактором дифференцировки роста-9 (GDF-9). GDF-9 является новым членом суперсемейства трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). 24 GDF-9 сильно экспрессируется в яичниках; локализуется только в ооцитах рекрутированных фолликулов. 25 У мышей с дефицитом GDF-9 рост и развитие фолликулов останавливаются на первичной стадии; следовательно, не образуются доминантные фолликулы, и самки бесплодны. 26 Соответственно, GDF-9 обязателен для фолликулогенеза после первичной стадии, предположительно потому, что он является обязательным митогеном для клеток гранулезы. Фундаментальная концепция, вытекающая из этой работы, заключается в том, что ооцит играет ключевую роль в регуляции фолликулогенеза благодаря своей способности продуцировать новые регуляторные лиганды ( e.грамм. GDF-9), которые имеют решающее значение для фолликулогенеза.

Рис. 13. Типичный здоровый вторичный фолликул содержит полностью выросший ооцит, окруженный блестящей оболочкой, от пяти до восьми слоев гранулезных клеток, базальную пластинку и развивающуюся ткань теки с многочисленными кровеносными сосудами. , Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1975, с разрешения Arnold Ltd.)

Одним из наиболее важных изменений, происходящих в развитии вторичного фолликула, является приобретение слой теки.Эта ткань, состоящая из слоя стромоподобных клеток вокруг базальной пластинки, впоследствии дифференцируется во внутреннюю внутреннюю теку и наружную теку (рис. 13). Развитие теки сопровождается новообразованием многочисленных мелких сосудов, предположительно за счет ангиогенеза (рис. 13). Это критическое событие, потому что кровь циркулирует вокруг фолликула, доставляя питательные вещества и гормоны (, например, ФСГ, ЛГ), а также отходы и секреторные продукты из вторичного фолликула. В связи с этим некоторые стромальные клетки внутреннего слоя экспрессируют рецепторы ЛГ. 27 Эти клетки впоследствии дифференцируются в стероидогенные клетки, называемые тека-интерстициальными клетками (ТИК), скорее всего, в ответ на ЛГ плазмы, доставляемый тека-сосудистой системой. 27 Все гранулезные клетки во вторичных фолликулах экспрессируют рецепторы ФСГ. 13 Вполне вероятно, что диффузия ФСГ плазмы во вторичный фолликул может вызывать ФСГ-зависимую гранулезную реакцию. Внешний слой клеток стромы впоследствии дифференцируется в гладкомышечные клетки, называемые наружной текой.Эти гладкомышечные клетки иннервируются вегетативной нервной системой. 27

Во вторичном фолликуле завершается рост ооцита. При диаметре фолликула около 200 мкм ооцит достигает максимального размера и больше не растет, несмотря на то, что у человека фолликул увеличивается в диаметре до 2 см и более (рис. 14). У грызунов хорошо известно, что клетки гранулезы играют обязательную роль в росте и дифференцировке ооцита. 28 , 29 Важным событием дифференцировки, которое происходит, когда ооцит завершает свой рост, является приобретение способности возобновлять мейоз. 30 В норме ооциты не возобновляют мейоз во время фолликулогенеза, и должен действовать механизм для ингибирования этого процесса ( т. е. распад зародышевых пузырьков [GVBD]) и возобновления мейоза. Основной механизм ингибирования остается неизвестным; однако есть данные, подтверждающие концепцию, что цАМФ, полученный из гранулезы, может играть важную роль в ингибировании возобновления мейоза. 30 При таком механизме ФСГ индуцирует цАМФ в клетках гранулезы, который диффундирует в ооцит через щелевое соединение С×37, где он ингибирует БГВБ (рис. 15).

Рис. 14. Диаграмма, показывающая соотношение между размером ооцита и размером фолликулов в яичниках младенцев человека. (Из Mandl AM, Zuckerman S: Рост ооцита и фолликула у взрослой крысы , J Endocrinol 8:126, 1952, воспроизведено с разрешения Общества эндокринологов.)

Рис. ГВБД) или возобновление мейоиза.Передача сигнала рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в клетках гранулезы приводит к увеличению продукции цАМФ. цАМФ может диффундировать через щелевые соединения коннексин-37 (С×37) гранулезы-ооцита, где он накапливается в больших количествах в ооплазме, чтобы ингибировать разрушение (BD) зародышевого пузырька (GV) (, т.е. ингибирует возобновление мейоза или GVBD).

Третичный фолликул.

Когда преантральный фолликул завершает вторичную стадию развития, он содержит пять отдельных структурных единиц: полностью выросший ооцит, окруженный блестящей оболочкой, от шести до девяти слоев гранулезных клеток, базальную пластинку, внутреннюю теку и наружную теку (Рисунок. 13). Первым признаком начала развития третичного фолликула является появление полости в гранулезных клетках. 31 В ответ на внутренний раздражитель на одном полюсе ооцита начинает формироваться полость. Этот процесс, называемый кавитацией или началом формирования антрального отдела, характеризуется скоплением жидкости между гранулезными клетками, что со временем приводит к образованию внутренней полости (рис. 16). По завершении кавитации устанавливается основной план граафова фолликула, и все различные типы клеток занимают свое надлежащее положение в ожидании стимулов, которые сместят их по путям дифференцировки и пролиферации (рис.16). Судя по фолликулам полиооцитов, специфика механизма кавитации, вероятно, строго регулируется (рис. 17).

Рис. 16. Микрофотография раннего третичного фолликула (0,4 мм в диаметре) при кавитации ранней антральной стадии. ЗП, блестящая зона; GC, клетки гранулезы; BL — базальная пластинка; TI, внутренняя тека; TE, наружная тека; наконечников стрел, гранулезных митозов. (Из Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1975, с разрешения Arnold Ltd.)

Рис. 17. Микрофотография полиовулярного фолликула на ранней третичной стадии показывает участки кавитации или раннего формирования антрального отдела ( просветы ) непосредственно над ооцитами ( звездочка 9024). Это событие, находящееся под внутрияичниковым контролем, по-видимому, возникает особым синхронизированным образом и устанавливает полярность фолликула. ​​(Из Замбони Л.: Сравнительные исследования ультраструктуры ооцитов млекопитающих. Биггерс Д. : Оогенез. Baltimore: University Park Press, 19972.)

Что контролирует кавитацию или раннее формирование антрального отдела? Хорошо известно, что у животных после гипофизэктомии возникает кавитация, что свидетельствует о том, что гормоны гипофиза, такие как ФСГ, не требуются для этого морфогенетического события. 32 В соответствии с этой концепцией наблюдается кавитация у мышей с дефицитом ФСГ-β. 33 , 34 Кажется разумным заключить, что кавитация контролируется аутокринными/паракринными механизмами.Два фактора роста, экспрессируемые в самом фолликуле, вовлечены в кавитацию: активин и лиганд KIT. Обработка активином культивируемых клеток гранулезы вызывает морфогенетические изменения, которые приводят к формированию гистологической единицы с антрумоподобной полостью. 35 Блокирование действия лиганда KIT в яичниках препятствует образованию антральных фолликулов; следовательно, овуляции нет, и самка бесплодна. 36 В этом отношении данные подтверждают концепцию о том, что щелевые соединения ооцитов также важны для кавитации.Щелевые контакты представляют собой межклеточные каналы, состоящие из белков, называемых коннексинами. 20 , 21 Существует по крайней мере 13 членов семейства коннексинов, которые непосредственно соединяются с соседними клетками, обеспечивая диффузию ионов, метаболитов и других сигнальных молекул с низким молекулярным весом, таких как цАМФ. 20 , 21 C×37, по-видимому, является коннексином ооцита, который образует щелевые соединения между ооцитом и окружающими гранулезными клетками. Данные, полученные от мышей с дефицитом C×37, приписывают C×37 обязательную роль в формировании граафовых фолликулов, овуляции и фертильности. 22 В совокупности все эти данные свидетельствуют о том, что фолликулярный активин, KIT и C×37 участвуют в аутокринных/паракринных механизмах, контролирующих кавитацию.

ФОЛЛИКУЛ ГРААФА.

Фолликул Граафа можно определить структурно как гетерогенное семейство относительно крупных фолликулов (от 0,4 до 23 мм), характеризующихся полостью или антральным отделом, содержащим жидкость, называемую фолликулярной жидкостью или ликвором фолликулов. Характерной структурной единицей всех граафовых фолликулов является антральный отдел.По этой причине термин антральный фолликул правильно используется как синоним граафова фолликула. Фолликулярная жидкость представляет собой среду, в которой находятся клетки гранулезы и ооцит и через которую должны проходить регуляторные молекулы на своем пути в эту микросреду и из нее. 37 Удивительно, но мы почти ничего не знаем о физиологическом значении антрального отдела и фолликулярной жидкости в фолликулогенезе. Ясно, что развитие фолликулов и овуляция происходят у птиц и амфибий, несмотря на отсутствие антрального отдела и фолликулярной жидкости.Тем не менее его присутствие у всех видов млекопитающих свидетельствует о его физиологической важности.

Структура.

Фолликул Граафа представляет собой трехмерную структуру с центральным антральным отделом, окруженным различными типами клеток (рис. 18). В графовом фолликуле имеется шесть различных гистологических компонентов, включая наружную теку, внутреннюю теку, базальную пластинку, гранулезные клетки, ооцит и фолликулярную жидкость (рис. 18). Графиев фолликул не меняет своей морфологической сложности по мере роста.Все граафовы фолликулы имеют одинаковую базовую архитектуру; несмотря на резкие изменения размера граафовых фолликулов, их внешний вид остается более или менее неизменным.

Рис. 18. Схема строения типичного фолликула Граафа класса 5. (Из Эриксона Г.Ф.: Яичник: основные принципы и концепции. В Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Froman LA, (eds) : Endocrinology and Metabolism. 3-е изд. New York: McGraw-Hill, 1987.)

19) характеризуется наличием гладкомышечных клеток, 38 , 39 , которые иннервируются вегетативными нервами. 27 Хотя физиологическое значение наружной теки остается неясным, есть свидетельства того, что она сокращается во время овуляции и атрезии. 40 , 41 Изменения сократительной активности наружной теки могут быть связаны с атрезией и овуляцией; однако это не было строго доказано. Желтое тело сохраняет наружную теку на протяжении всей своей жизни, 42 , но ее значение во время лютеинизации и лютеолиза неизвестно.

Рис. 19. Рисунок стенки граафова фолликула. ​​(Из Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1975.) состоит из дифференцированных ТИК, расположенных в матриксе из рыхлой соединительной ткани и кровеносных сосудов (рис. 19). Во всех граафовых фолликулах ЛГ является ключевым гормоном, регулирующим функцию ТИЦ, и была установлена ​​его важность в регуляции продукции андрогенов ТИЦ in vivo и in vitro . 27 Начиная с самых ранних стадий развития граафовых фолликулов, ТИК проявляют свое дифференцированное состояние в виде андрогенов (, т.е. андростендион-продуцирующих клеток). 27 Внутренняя тека богато васкуляризирована и служит для доставки гормонов ( например, ФСГ, ЛГ), молекул питательных веществ, витаминов и кофакторов, необходимых для роста и дифференцировки ооцитов и клеток гранулезы.

Мы мало знаем о регуляторных элементах, которые контролируют сосудистую сеть теки.Функциональная связь между сосудистой сетью и развитием граафовых фолликулов подтверждается данными 43 о том, что все граафовы фолликулы независимо от размера экспрессируют высокие уровни ФСГ и рецептора ЛГ, но при введении 125 I-хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) системно только доминантный граафовый фолликул способен накапливать 125 I-ХГЧ во внутренней теке. Эти результаты позволяют предположить, что доминантный граафовый фолликул характеризуется повышенной васкуляризацией, что играет важную роль в его избранном созревании.В связи с этим интенсивно исследуются фолликулярный фактор роста эндотелия сосудов 44 , 45 и другие ангиогенные факторы, такие как эндотелин 46 .

Компартменты теки (, т. е. наружная и внутренняя теки) проявляют свои дифференцированные функции в начале развития граафовых фолликулов (при образовании полостей) и, по-видимому, конститутивно выражают зрелый фенотип на протяжении всей жизни и смерти граафовых фолликулов.В широком смысле существует мало доказательств того, что основные изменения происходят в слоях теки на различных стадиях развития граафовых фолликулов, кроме тех, которые связаны с сосудистой и пролиферативной активностью. Это может означать, что именно клетки гранулезы (и, возможно, ооциты) являются изменчивыми и, следовательно, ответственными за разнообразие граафовых фолликулов.

В граафовом фолликуле гранулезные клетки и ооцит существуют в виде массы точно сформированных и точно расположенных клеток (рис.18). Пространственная изменчивость создает по крайней мере четыре различных слоя или домена клеток гранулезы: самый внешний домен — это гранулезная мембрана, самый внутренний домен — периантральный, промежуточный домен — это кучевые облака яичника, а домен, примыкающий к ооциту, — это лучистый венец. Рис. 20). Характерным гистологическим свойством мембранного домена является то, что он состоит из псевдомногослойного эпителия высоких столбчатых гранулезных клеток, все из которых прикреплены к базальной мембране.

Рис. 20. Схема структурно-функциональной неоднородности клеток гранулезы в здоровом граафовом фолликуле. Относительное положение гранулезной клетки в клеточной массе определяет ее способность к пролиферации и дифференцировке. (Из Эриксона Г. Ф.: Фолликул графа: функциональное определение. В Adashi EY (ed): Ovulation: Evolving Scientific and Clinical Concepts. New York. : Springer-Verlag, 2000.)

Дифференцировку гранулезной клетки можно проследить по ее положению в клеточной массе (рис.20). Например, клетки мембранного домена перестают пролиферировать раньше, чем клетки центрального домена. 47 , 48 Способность клеток гранулезы во внутренних доменах продолжать делиться на протяжении всего развития граафовых фолликулов предполагает, что они могут быть клетками-предшественниками. Прекращение митоза в мембранном домене характеризуется прогрессирующей экспрессией явной дифференцировки, при которой они принимают функциональный фенотип полностью дифференцированных клеток. Этот процесс требует временной и координированной экспрессии генов, формирующих основу гранулёзной цитодифференцировки.Механизмы, с помощью которых это происходит, включают зависимые от лиганда сигнальные пути, которые связаны с активацией и ингибированием специфических генов. Например, нормальная дифференцировка мембранных гранулезных клеток требует активации специфических генов, в том числе генов ароматазы цитохрома Р450 (P450 arom ) 49 и рецептора ЛГ, 50 , а также ингибирования структурных генов в пути апоптоза. . Напротив, клетки гранулезы в периантральной, кумулюсной и лучистой короне пролиферируют, но не могут экспрессировать гены, участвующие в терминальной дифференцировке (рис.20).

Что контролирует неоднородность гранулезы? Все гранулезные клетки в здоровом граафовом фолликуле экспрессируют рецептор ФСГ, , 13, , , , , 51, , , , , 52, , и было показано, что мышиные гранулезные клетки в мембранном и кумулюсном доменах продуцируют цАМФ. . 53 Эти наблюдения доказывают, что пострегуляторные события цАМФ вовлечены в аспекты гетерогенности гранулезы. Идея о том, что ооциты играют ключевую роль в возникновении различных паттернов гранулезной цитодифференцировки во время развития граафовых фолликулов, подтверждается исследованиями на грызунах. 54 Между ооцитом и клетками гранулезы происходит диалог, который оказывает большое влияние на фолликулогенез. В развивающихся мышиных граафовых фолликулах дифференциальный паттерн пролиферации и дифференцировки между гранулезой в доменах мембраны и кумулюса находится под контролем секретируемых морфогенов ооцитов. 54 Новый член семейства TGF-β, GDF-9, был обнаружен у мышей. 24 , 25 Окончательные доказательства того, что GDF-9 является обязательным для фолликулогенеза, были получены в исследованиях мышей с дефицитом GDF-9. 26 У этих животных отсутствие GDF-9 приводило к остановке роста и развития фолликулов на первичной стадии, а самки бесплодны. Эти данные подтверждают идею о том, что GDF-9, секретируемый яйцеклеткой, необходим для развития граафовых фолликулов, гранулезной цитодифференцировки и пролиферации, а также женской фертильности. Клиническая значимость этой новой концепции демонстрируется наличием мРНК GDF-9 в яичниках человека. 25 Текущие задачи заключаются в выяснении механизмов, контролирующих экспрессию GDF-9, и идентификации клеток-мишеней для GDF-9 и биологических процессов, которые регулирует GDF-9.Представление о том, что факторы роста ооцитов контролируют фолликулогенез и фертильность, может иметь важное значение для физиологии и патофизиологии человека.

Классификация.

Все граафовы фолликулы можно условно разделить на две группы: здоровые и атретические (рис. 21). Основное различие между этими двумя группами заключается в том, происходит ли апоптоз в клетках гранулезы. Развитие граафова фолликула (здорового или атретического) со временем протекает прогрессивно.Это означает, что изменчивость или гетерогенность являются нормальным следствием фолликулогенеза. Здоровый граафов фолликул становится все более дифференцированным с течением времени, пока не достигнет преовуляторной стадии (рис. 22). Время этого процесса (рис. 2) у женщин составляет около 2 мес. 3 Когда это происходит, существует временной и пространственный паттерн экспрессии большого количества генов. В здоровых фолликулах эти гены управляют цитодифференцировкой, пролиферацией и образованием фолликулярной жидкости.В атрезированных фолликулах зависящие от времени изменения экспрессии генов вызывают прекращение митоза и проявление апоптоза (, т.е. атрезия фолликула). Во время атрезии ооциты и клетки гранулезы начинают экспрессировать гены, которые приводят к апоптозу. 55 В здоровых и атретических граафовых фолликулах механизмы контроля включают лиганд-зависимые сигнальные пути, которые ингибируют или стимулируют экспрессию дифференцировки и апоптоза (Fig. 22). Понимание молекулярных механизмов и клеточных последствий сигнальных путей лиганд-рецептор, которые контролируют судьбу граафовых фолликулов, является главной целью репродуктивных исследований.

Рис. 21. Два основных класса граафовых фолликулов: здоровые и атретические. Каждая из них подвергается регулируемому процессу прогрессивных изменений, которые приводят к овуляции или апоптозу. Verlag, 2000.)

Рис. 22. Схема жизненного цикла граафовых фолликулов в яичниках человека.(Из Erickson GF: Graafian фолликул: функциональное определение. В Adashi EY (ed): Ovulation: Evolving Scientific and Clinical Concepts. New York: Springer-Verlag, 2000.)

Процесс Graafian фолликула рост и развитие можно условно разделить на несколько стадий в зависимости от размера фолликула (рис. 2 и 22). Клиницистам и исследователям удобно и важно определять физиологическую функцию различных типов или классов фолликулов в течение цикла.Здоровому граафовому фолликулу человека суждено завершить переход от малого (от 1 до 6 мм), среднего (от 7 до 11 мм) и крупного (от 12 до 17 мм) к полностью дифференцированному предовуляторному состоянию (от 18 до 23 мм). . Атретический графиев фолликул предназначен для завершения перехода от мелкой стадии к средней (от 1 до 10 мм), но оказывается неспособным вырасти до больших размеров в нормальных физиологических условиях. 56 Поскольку процесс развития граафовых фолликулов является асинхронным, в любой момент времени в яичниках образуется большая гетерогенная популяция граафовых фолликулов (рис.3). Каждый из этих морфологически различных граафовых фолликулов представляет собой динамическую структуру, претерпевающую поток или прогрессирование изменений развития на пути к тому, чтобы стать более дифференцированными или более атретичными (рис. 22). Следует иметь в виду, что это приводит к наличию крайне гетерогенного пула граафовых фолликулов. Именно гетерогенность затрудняет определение простого функционального определения граафова фолликула.

Размер граафова фолликула в значительной степени определяется размером антрального отдела, который определяется объемом фолликулярной жидкости, который определяется биодоступностью ФСГ в жидкости. 57 ФСГ необходим для развития граафовых фолликулов, и ни один другой лиганд сам по себе не способен индуцировать образование фолликулярной жидкости. В отсутствие ФСГ фолликулярная жидкость не вырабатывается, и граафовы фолликулы не развиваются. Пролиферация клеток фолликулов также способствует росту граафовых фолликулов; в здоровых фолликулах гранулезные и тека-клетки экстенсивно пролиферируют (до 100 раз), одновременно с заполнением антрального отдела фолликулярной жидкостью (рис.23). Эти явления (, т.е. увеличение накопления фолликулярной жидкости и пролиферации клеток) ответственны за огромный рост здоровых граафовых фолликулов. 3 , 58 Напротив, именно прекращение митоза и образование фолликулярной жидкости определяет размер атрезированного граафова фолликула.

Рис. 23. Изменение числа гранулезных клеток и объема фолликулярной жидкости в граафовых фолликулах человека на протяжении фолликулогенеза.Доминантный фолликул при овуляции имеет диаметр около 25 мм и содержит около 50 миллионов клеток гранулезы и 7 мл фолликулярной жидкости (из McNatty KP: Hormonal correctives of follicular development in the human ovary. Aust J Biol Sci 34:249, 1981. )

Выбор доминантного фолликула.

В каждом менструальном цикле яичники обычно производят один доминантный фолликул, который участвует в одной овуляции. Морфометрический анализ нормальных яичников человека (рис.2 и 3) указывает на то, что доминантный фолликул, который будет овулировать в последующем цикле, выбирается из когорты здоровых фолликулов класса 5 диаметром 4,7 ± 0,7 мм в конце лютеиновой фазы менструального цикла. 1,2,3, 59 На момент отбора каждый когортный фолликул содержит полностью выросший ооцит, около 1 миллиона клеток гранулезы, внутреннюю теку, содержащую несколько слоев ТИК, и наружную теку, состоящую из гладкомышечных клеток ( рис. 3 и 23).

Характерной чертой доминантного фолликула является высокая скорость митоза в клетках гранулезы.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вскоре после середины лютеиновой фазы скорость гранулезного митоза резко возрастает (примерно в два раза) в гранулезных клетках во всех когортных фолликулах. 2 , 56 , 60 Это позволяет предположить, что лютеолиз может сопровождаться взрывом митоза в гранулезе когорты фолликулов класса 5. Первым признаком того, что был выбран один фолликул, является то, что клетки гранулезы в выбранном фолликуле продолжают делиться с относительно высокой скоростью, в то время как пролиферация замедляется в гранулезах других когортных фолликулов.Поскольку это различие становится очевидным в конце лютеиновой фазы, утверждалось, что отбор происходит в конце лютеиновой фазы менструального цикла. Вследствие усиленного митоза доминантный фолликул продолжает быстро расти 3 , 4 во время фолликулярной фазы, достигая 6,9 ± 0,5 мм в 1-5 дни, 13,7 ± 1,2 мм в 6-10 дни и 18,8 ± 0,5 мм на 11–14-й день. Наоборот, в фолликулах когорты рост идет медленнее, и со временем атрезия становится все более очевидной в фолликулах недоминантной когорты, предположительно из-за экспрессии специфических генов в пути апоптоза. 56 Редко атретический фолликул достигает в диаметре более 10 мм, независимо от стадии цикла. 4 , 56 , 60

Процесс.

В экспериментах на лабораторных животных 61 и на приматах 62 получены убедительные доказательства того, что для достижения доминирования фолликула необходимо вторичное повышение уровня ФСГ в плазме. Как показано на рисунке 24, вторичное повышение ФСГ у женщин начинается за несколько дней до того, как уровни прогестерона падают до базового уровня в конце лютеиновой фазы, и уровни ФСГ остаются повышенными в течение первой недели фолликулярной фазы цикла. 63 Эксперименты на обезьянах показали, что доминантный фолликул подвергается атрезии, если вторичное повышение уровня ФСГ предотвращается обработкой экзогенным эстрадиолом. 64 Важной концепцией в репродуктивной биологии является то, что увеличение биоактивного ФСГ является обязательным для отбора фолликулов и фертильности. 33 , 65 По-видимому, снижение выработки эстрадиола желтым телом является основной причиной вторичного повышения уровня ФСГ 66 , а не снижения ингибина А, полученного из желтого тела (рис.24).

Рис. 24. Лютеин-фолликулярный переход у женщин. Данные являются средними (±SEM) для суточных уровней ингибина А, ингибина В, ФСГ, эстрадиола и прогестерона при лютеин-фолликулярном переходе у женщин с нормальным циклом ( n = 5). Данные сосредоточены по дню менструации в цикле 2. (Из Welt CK, Martin KA, Taylor AE et al: Частотная модуляция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) во время лютеин-фолликулярного перехода: доказательства контроля ФСГ ингибина B в нормальные женщины.J Clin Endocrinol Metab 82:2645, 1997, с разрешения The Endocrine Society.)

Каким образом повышается вторичный уровень при выборе контроля ФСГ? Результаты исследований фолликулярной жидкости человека подтверждают вывод о том, что повышение уровня ФСГ в плазме приводит к прогрессирующему накоплению относительно высоких концентраций ФСГ в микроокружении одного фолликула в когорте; этому фолликулу суждено стать доминирующим (рис. 25). При развитии здоровых (доминантных) фолликулов (фолликулы класса 5-8) средняя концентрация ФСГ в фолликулярной жидкости увеличивается примерно с 1.от 3 мМЕ/мл (около 58 нг/мл) до примерно 3,2 мМЕ/мл (около 143 нг/мл) через фолликулярную фазу. 4 , 67 Напротив, 4 , 67 уровни ФСГ низкие или не обнаруживаются в микроокружении фолликулов недоминантной когорты (рис. 25).

Рис. 25. Иллюстрация концепции, согласно которой доминантный фолликул содержит относительно высокие уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в фолликулярной жидкости, тогда как уровни ФСГ низкие или не определяются в когорте фолликулов, предназначенных для атрезии. A. В доминантных фолликулах ФСГ в фолликулярной жидкости индуцирует активность P450 arom , которая метаболизирует андрогенный субстрат в эстрадиол (E 2 ). В таких фолликулах Е 2 и андростендион (А 4 ) накапливаются в очень высоких концентрациях в фолликулярной жидкости. B. В недоминантных фолликулах низкий уровень ФСГ приводит к малому количеству клеток гранулезы (ГК) и низким концентрациям эстрадиола, несмотря на высокие уровни А 4 .(Из Erickson GF, Yen SSC: Новые данные о фолликулярных клетках в поликистозных яичниках: предполагаемый механизм образования кистозных фолликулов. Semin Reprod Endocrinol 2:231, 1984.)

Поступление ФСГ в фолликулярную жидкость Считается, что кавитация обеспечивает индукционный стимул, который инициирует процесс роста и развития граафовых фолликулов. На клеточном уровне основным участником этого процесса является рецептор ФСГ на гранулезной клетке. Когда соответствующий высокий порог ФСГ достигается в одном графовом фолликуле, он становится доминирующим. 31 Напротив, маленькие граафовы фолликулы в когорте с подпороговыми уровнями ФСГ становятся недоминантными (рис. 22 и 25). Механизм, посредством которого один маленький граафов фолликул в когорте способен концентрировать высокие уровни ФСГ в своем микроокружении, остается одной из загадок физиологии яичников. Важным моментом является то, что эстрадиол, продуцируемый доминантным фолликулом, ингибирует вторичное повышение уровня ФСГ по механизму отрицательной обратной связи (рис. 24 и 26). Считается, что это обеспечивает подпороговый уровень ФСГ в фолликулах недоминантной когорты, что затем приводит к атрезии.Митоз в гранулезных клетках атретических когортных фолликулов можно стимулировать лечением человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) в раннюю фолликулярную фазу. 59 Если уровни ФСГ повышаются до пороговых уровней в микроокружении, то недоминантные фолликулы могут быть спасены от атрезии. Это явление может иметь значение для того, каким образом экзогенный ФСГ или чМГ вызывает образование множественных доминантных фолликулов у женщин, подвергающихся индукции овуляции.

Рис.26. Диаграмма, иллюстрирующая важные последствия повышенного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в ранней фолликулярной фазе менструального цикла человека на рост и развитие доминантного фолликула.

Уменьшенный овариальный резерв (DOR) – Пунта Мита

Уменьшенный овариальный резерв (DOR) — это снижение количества и качества оставшихся яйцеклеток в яичниках или плохой ответ на стимуляцию яичников. ДОР является одним из основных состояний, ведущих к бесплодию у женщин.Старение яичников происходит естественным образом по мере того, как женщины становятся старше, что затрудняет возможность забеременеть и сохранить беременность. Тем не менее, DOR не относится исключительно к женщинам старше 40 лет. Он может поражать и более молодых женщин.

Приблизительно у 10 процентов женщин это обычно связанное с возрастом снижение функции яичников начинается гораздо раньше, а это означает, что при оценке их овариального резерва обнаруживается, что он ниже ожидаемого для их возраста. Это может означать, что их шансы на зачатие снижены по сравнению с другими женщинами того же возраста.Тем не менее, несколько неоптимальный скрининг овариального резерва (результаты крови или УЗИ; чаще всего встречаются АМГ и количество антральных фолликулов) у женщины, которая еще не предпринимала попыток зачатия, не всегда означает, что она не может забеременеть, и консультация со специалистом по репродуктивной системе имеет решающее значение в этом вопросе. эти случаи.

Важно помнить, что многие женщины даже с очень низким овариальным резервом могут забеременеть от собственных яйцеклеток. Некоторым может потребоваться индивидуальное лечение, адаптированное к их статусу овариального резерва.

СИМПТОМЫ


В большинстве случаев специфических симптомов или признаков нет. Некоторые женщины могут заметить небольшие изменения в своих менструальных циклах, например, более короткие или длинные циклы или кровянистые выделения перед полноценными менструальными выделениями.

ПРИЧИНЫ


Известные причины снижения овариального резерва включают курение, эндометриоз, предшествующую операцию на яичниках, воздействие токсичных химических веществ, химиотерапию или облучение. Во многих случаях причина неизвестна и, скорее всего, отражает сочетание экологических и генетических причин.

ТЕСТИРОВАНИЕ И ДИАГНОСТИКА


Диагноз сниженного овариального резерва основывается как на лабораторных, так и на ультразвуковых данных: высокий уровень ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) или эстрадиола (эстрогена) в ранней фолликулярной фазе менструального цикла, мало рекрутируемых антральных фолликулов при УЗИ органов малого таза или низкий уровень АМГ (антимюллеров гормон).

По мере старения женщины ее уровни ФСГ и эстрадиола на 2-й, 3-й или 4-й день менструального цикла увеличиваются, а количество антральных фолликулов уменьшается, что означает меньшее количество яйцеклеток и фолликулов, готовых ответить на гормональную стимуляцию в этом месяце.Точно так же АМГ является маркером ранних фолликулов, уровень которого снижается при ухудшении овариального резерва.

ПОСТАВКА ЯИЦ | СНИЖЕНИЕ ЯИЧНИКОВОГО РЕЗЕРВА


В то время как мужчины могут производить миллионы новых сперматозоидов каждый день на протяжении большей части своей жизни, женщины рождаются с пожизненным запасом яйцеклеток. Этот запас постоянно уменьшается с возрастом, травмой (например, операциями на яичниках или облучением) и ежемесячной овуляцией. В течение репродуктивной жизни женщина овулирует примерно 300-400 яйцеклеток.

Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологии

Альтернативные названия

Яичник (единственное число)

Где яичники?

Изображение женской репродуктивной системы с изображением яичников.

Яичники являются частью женской репродуктивной системы. У каждой женщины два яичника. Они имеют овальную форму, около четырех сантиметров в длину и лежат по обе стороны от матки (матки) у стенки таза в области, известной как ямка яичника.Они удерживаются на месте связками, прикрепленными к матке, но не прикреплены напрямую к остальной части женского репродуктивного тракта, например. маточные трубы.

Что делают яичники?

Яичники выполняют две основные репродуктивные функции в организме. Они производят ооциты (яйцеклетки) для оплодотворения и производят репродуктивные гормоны, эстроген и прогестерон. Функция яичников контролируется гонадотропин-высвобождающим гормоном, высвобождаемым из нервных клеток в гипоталамусе, которые посылают свои сообщения в гипофиз для выработки лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.Они переносятся кровотоком для контроля менструального цикла.

Яичники выделяют яйцеклетку (ооцит) в середине каждого менструального цикла. Обычно во время каждого менструального цикла выделяется только один ооцит из одного яичника, при этом каждый яичник по очереди высвобождает яйцеклетку. Ребенок женского пола рождается со всеми яйцеклетками, которые у нее когда-либо будут. По оценкам, их около двух миллионов, но к тому времени, когда девочка достигает половой зрелости, это число уменьшается примерно до 400 000 яйцеклеток, хранящихся в ее яичниках.От полового созревания до менопаузы только около 400–500 яйцеклеток достигают зрелости, высвобождаются из яичника (в процессе, называемом овуляцией) и могут быть оплодотворены в фаллопиевых трубах/маточных трубах/яйцеводах женских половых путей.

Яичниковые фазы 28-дневного менструального цикла. Овуляция происходит в середине цикла.

В яичнике все яйцеклетки изначально заключены в один слой клеток, известный как фолликул, который поддерживает яйцеклетку.Со временем эти яйцеклетки начинают созревать так, что в каждом менструальном цикле из яичника высвобождается по одной. По мере созревания яйцеклеток клетки фолликула быстро делятся, и фолликул становится все больше. Многие фолликулы теряют способность функционировать во время этого процесса, который может занять несколько месяцев, но один из них доминирует в каждом менструальном цикле, и содержащаяся в нем яйцеклетка высвобождается при овуляции.

По мере развития фолликулы вырабатывают гормон эстроген. После выхода яйцеклетки во время овуляции пустой фолликул, оставшийся в яичнике, называется желтым телом.Затем высвобождаются гормоны прогестерон (в большем количестве) и эстроген (в меньшем количестве). Эти гормоны подготавливают слизистую оболочку матки к потенциальной беременности (в случае оплодотворения высвободившейся яйцеклетки). Если высвободившаяся яйцеклетка не оплодотворена и беременность не наступает во время менструального цикла, происходит разрушение желтого тела и прекращается секреция эстрогенов и прогестерона. Поскольку этих гормонов больше нет, слизистая оболочка матки начинает отпадать и удаляется из организма во время менструации.После менструации начинается другой цикл.

Менопауза относится к окончанию репродуктивного периода женщины после последней менструации. Это вызвано потерей всех оставшихся фолликулов в яичнике, содержащих яйцеклетки. Когда больше нет фолликулов или яйцеклеток, яичник больше не выделяет гормоны эстроген и прогестерон, которые регулируют менструальный цикл. В результате менструации прекращаются.

Какие гормоны вырабатывают яичники?

Основными гормонами, секретируемыми яичниками, являются эстроген и прогестерон, оба важные гормоны в менструальном цикле.Продукция эстрогенов преобладает в первой половине менструального цикла перед овуляцией, а продукция прогестерона преобладает во второй половине менструального цикла, когда формируется желтое тело. Оба гормона важны для подготовки слизистой оболочки матки к беременности и имплантации оплодотворенной яйцеклетки или эмбриона.

Если зачатие происходит в течение одного менструального цикла, желтое тело не теряет своей способности функционировать и продолжает секретировать эстроген и прогестерон, позволяя эмбриону имплантироваться в слизистую оболочку матки и сформировать плаценту.В этот момент начинается развитие плода.

Что может пойти не так с яичниками?

Любые медицинские состояния, препятствующие нормальному функционированию яичников, могут снизить женскую фертильность.

Яичники естественным образом перестают функционировать во время менопаузы. Это происходит у большинства женщин в возрасте около 50 лет. Если это происходит раньше, до 40 лет, это называется преждевременной недостаточностью яичников или преждевременной недостаточностью яичников.

Наиболее распространенным заболеванием яичников является синдром поликистозных яичников, которым страдают 5–10% женщин репродуктивного возраста.При поликистозе яичников фолликулы созревают до определенной стадии, но затем перестают расти и не могут высвободить яйцеклетку. Эти фолликулы выглядят как кисты в яичниках на УЗИ. Любая аномалия, вызывающая потерю нормального развития яичников, например, синдром Тернера, может привести к неправильному функционированию яичников и потере фертильности женщины. Яичники могут быть повреждены при лечении других состояний, особенно при химиотерапии или лучевой терапии при лечении рака.

Если у женщины в репродуктивном возрасте прекращаются менструации, это состояние называется аменореей.Это может быть вызвано рядом факторов. К ним относится гипоталамическая аменорея, которая может быть вызвана худощавым/спортивным телосложением, высокими уровнями регулярных физических упражнений и психологическим стрессом. В этих случаях фертильность можно восстановить за счет снижения интенсивности физических упражнений, увеличения веса и психологических вмешательств, таких как когнитивно-поведенческая терапия. Заболевания гипофиза могут повлиять на нормальную функцию яичников, поскольку недостаток гормонов, обычно выделяемых гипофизом, снижает стимуляцию выработки гормонов и развитие фолликулов в яичниках.Гиперфункция щитовидной железы (тиреотоксикоз) может привести к аменорее, как и любое тяжелое заболевание.


Последнее рассмотрение: февраль 2018 г.


Продолжительность менструального цикла может быть предиктором старения яичников

05 января 2021 г.

2 минуты чтения

Источник/раскрытие информации
Опубликовано:

Раскрытие информации: Юнис не сообщает о соответствующей финансовой информации.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на

Пожалуйста, укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на . Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос.Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, свяжитесь с нами по адресу [email protected]

Назад к Хелио

Продолжительность менструального цикла может быть точным предиктором старения яичников из-за ее связи со значениями теста овариального резерва и показателями оплодотворяемости, согласно системному обзору, опубликованному в Human Reproduction Update .

«Короткий менструальный цикл у женщин с регулярной менструацией, по-видимому, связан с низким овариальным резервом в репродуктивном возрасте», Johnny S.Юнис, MD , заместитель декана по клиническим исследованиям медицинского факультета Азриэли в Университете Бар-Илан, Израиль, сказал Healio. «Молодые женщины с короткой продолжительностью менструального цикла, по-видимому, имеют более низкие значения тестов овариального резерва, сниженную способность к оплодотворению в естественных циклах и более низкие показатели результатов ЭКО».

Источник: Adobe Stock.

Исследователи провели поиск в электронной базе данных научных статей, посвященных изучению связи между продолжительностью менструального цикла и овариальным резервом у женщин репродуктивного возраста, опубликованных с 1978 по август 2019 года.Системный обзор и метаанализ были проведены по 11 проспективным и ретроспективным исследованиям, в которых в качестве результатов были представлены уровень антимюллерова гормона, количество антральных фолликулов, ЭКО и показатели оплодотворяемости. Короткие менструальные циклы были от 21 до 27 дней, нормальные циклы — от 28 до 31 дня, а длинные — от 32 до 35 дней. Категория «все остальные» объединила нормальный и длинный циклы.

Джонни С. Юнис

Четыре исследования оценивали связь между продолжительностью менструального цикла и тестами на резерв яичников.Два из этих исследований включали как уровень антимюллерова гормона, так и количество антральных фолликулов в качестве исходов, одно изучало только уровни антимюллерова гормона, а еще одно рассматривало только количество антральных фолликулов. В мета-анализе уровень антимюллерова гормона в сыворотке был ниже у женщин с коротким менструальным циклом по сравнению с женщинами с нормальной продолжительностью цикла (разница средневзвешенных значений, -1,3 нг/мл; 95% ДИ, -1,75 до -0,86; P). < 0,001). Количество антральных фолликулов также было значительно ниже у женщин с короткими менструальными циклами по сравнению с женщинами в группе с нормальным циклом (взвешенная средняя разница, -5.17; 95% ДИ, от –5,96 до –4,37; P < 0,001).

Четыре исследования измеряли показатели фертильности в естественных менструальных циклах. По сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом у женщин с коротким циклом вероятность зачатия была ниже (ОШ = 0,81; 95% ДИ, 0,72–0,91; P < 0,001). Данные, сравнивающие когорты с коротким и длинным менструальным циклом, не были значимыми.

Три из пяти исследований, анализирующих связь между продолжительностью менструального цикла и данными ЭКО по количеству извлеченных ооцитов за цикл лечения.У женщин с коротким менструальным циклом количество извлеченных ооцитов было меньше, чем у женщин с нормальным менструальным циклом (разница средневзвешенных значений, -1,8 ооцитов; 95% ДИ, от -2,5 до -1,1; P < 0,001) и группами с длинным менструальным циклом ( средневзвешенная разница, -4,2 ооцитов, 95% ДИ, от -6,5 до -2, P < 0,001).

Три исследования включали данные о частоте наступления клинической беременности на цикл лечения ЭКО. Женщины с коротким менструальным циклом реже беременели за цикл лечения по сравнению с женщинами во всех других группах (ОШ = 0.76; 95% ДИ, 0,6-0,96; P = 0,02).

«Мы обнаружили удивительным то, что короткая продолжительность менструального цикла была связана не только с количественными аспектами овариального резерва — значениями тестов овариального резерва и количеством ооцитов в ЭКО, — но также и с качественными аспектами овариального резерва — возможностью оплодотворения в естественных условиях. циклы и клиническая частота наступления беременности при ЭКО», — сказал Юнис. «Образовательные усилия могут помочь женщинам с коротким менструальным циклом обратиться за профессиональной консультацией для подтверждения диагноза низкого овариального резерва и обсудить достижение ранней беременности или сохранение фертильности.

Юнис сказал, что эти новые последствия должны быть дополнительно изучены в перспективных, хорошо спланированных целевых исследованиях.

Для получения дополнительной информации:

Johnny S. Younis, MD, можно связаться по адресу [email protected]

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на

Пожалуйста, укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на .Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, свяжитесь с нами по адресу [email protected]

Назад к Хелио

Ресурсный центр репродуктивного и материнского здоровья

26.6B: Яичниковый цикл — Medicine LibreTexts

Менструальный цикл — это физиологический процесс, которому подвергаются женщины, способные к деторождению, в целях репродукции и оплодотворения.

Цели обучения

  • Различать фазы менструального цикла

Ключевые моменты

  • Овариальный цикл относится к ряду изменений в яичнике, во время которых созревает фолликул, отторгается яйцеклетка и развивается желтое тело.
  • Фолликулярная фаза описывает развитие фолликула в ответ на гормон стимуляции фолликулов (ФСГ). По мере увеличения уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ они стимулируют овуляцию или выход зрелых яйцеклеток в фаллопиевы трубы.
  • В лютеиновую фазу желтое тело формируется на яичнике и секретирует много гормонов, в первую очередь прогестерон, который делает эндометрий матки готовым к имплантации эмбриона.
  • Если имплантация не происходит, желтое тело деградирует, что приводит к менструации.
  • В случае имплантации сохраняется желтое тело.

Основные термины

  • ишемическая фаза : Заключительная часть секреторной фазы.Эндометрий становится бледным, а артерии сужаются из-за снижения высвобождения гормонов распадающимся
    желтым телом.
  • гранулезные клетки : Эти клетки производят
    гормоны и факторы роста, которые взаимодействуют с ооцитом во время его
    развития.
  • менструальный цикл : Повторяющийся цикл физиологических изменений у самок некоторых видов животных, связанный с репродуктивной фертильностью.
  • лютеиновая фаза : Последняя часть менструального цикла, наступающая после овуляции, когда желтое тело выделяет прогестерон для подготовки эндометрия к имплантации эмбриона.
  • фолликулярная фаза : Фаза эстрального цикла, которая включает созревание фолликулов в яичнике и контролируется гормоном эстрадиолом.

Менструальный цикл — это научный термин, обозначающий физиологические изменения, происходящие у фертильных женщин с целью полового размножения. Менструальный цикл контролируется эндокринной системой и обычно делится на три фазы: фолликулярную фазу, овуляцию и лютеиновую фазу. фаза. Однако некоторые источники определяют эти фазы как менструацию, пролиферативную фазу и секреторную фазу.Менструальные циклы отсчитывают с первого дня менструального кровотечения.

Фолликулярная фаза

Фолликулярная фаза (или пролиферативная фаза) — это фаза менструального цикла у человека и человекообразных обезьян, во время которой созревают фолликулы в яичниках, заканчивающаяся овуляцией. Основным гормоном, контролирующим эту стадию, является эстрадиол. Во время фолликулярной фазы передней долей гипофиза секретируется фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Уровни ФСГ начинают повышаться в последние несколько дней предыдущего менструального цикла и достигают пика в течение первой недели фолликулярной фазы.Повышение уровня ФСГ задействует от пяти до семи фолликулов яичников третичной стадии (также известных как граафовы или антральные фолликулы) для вступления в менструальный цикл. Эти фолликулы конкурируют друг с другом за доминирование.

ФСГ индуцирует пролиферацию клеток гранулезы в развивающихся фолликулах и экспрессию рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) на этих клетках гранулезы. За два-три дня до того, как уровни ЛГ начинают повышаться, обычно к седьмому дню цикла, один или иногда два рекрутированных фолликула становятся доминирующими.Многие эндокринологи считают, что секреция эстрогенов доминантным фолликулом увеличивается до уровня, косвенно снижающего уровни ЛГ и ФСГ. Это замедление продукции ЛГ и ФСГ приводит к атрезии (гибели) большинства рекрутированных фолликулов, хотя доминантный фолликул продолжает созревать.

Эти высокие уровни эстрогена инициируют образование нового слоя эндометрия в матке. Крипты в шейке матки также стимулируются к выработке плодородной цервикальной слизи, которая снижает кислотность влагалища, создавая более благоприятную среду для сперматозоидов.Кроме того, базальная температура тела может несколько снижаться под влиянием высокого уровня эстрогенов. Овуляция обычно происходит через 30 (± 2) часов после начала всплеска ЛГ (когда ЛГ впервые обнаруживается в моче).

Овуляция

Овуляция — это фаза, в которой зрелый фолликул яичника разрывается и из него выходит яйцеклетка (также известная как ооцит, женская гамета или яйцеклетка). Овуляция также происходит в эстральном цикле других самок млекопитающих, который во многом отличается от менструального цикла.Время, непосредственно предшествующее овуляции, называется овуляторной фазой или периовуляторным периодом.

Лютеиновая фаза

Лютеиновая фаза (или секреторная фаза) является последней частью менструального или эстрального цикла. Он начинается с образования желтого тела и заканчивается либо беременностью, либо лютеолизом. Основным гормоном, связанным с этой стадией, является прогестерон, уровень которого значительно выше во время лютеиновой фазы, чем в другие фазы цикла. Некоторые источники определяют конец лютеиновой фазы как отдельную ишемическую фазу.

После овуляции гормоны гипофиза ФСГ и ЛГ вызывают трансформацию оставшихся частей доминантного фолликула в желтое тело. Он продолжает расти в течение некоторого времени после овуляции и вырабатывает значительное количество гормонов, особенно прогестерона и, в меньшей степени, эстрогена. Прогестерон играет жизненно важную роль в обеспечении восприимчивости эндометрия к имплантации бластоцисты и поддерживает беременность на ранних сроках. Это также повышает базальную температуру тела женщины.Гормоны, вырабатываемые желтым телом, подавляют выработку ФСГ и ЛГ, вызывая атрофию желтого тела. Гибель желтого тела приводит к падению уровня прогестерона и эстрогена. Это, в свою очередь, вызывает повышение уровня ФСГ, что приводит к рекрутированию фолликулов для следующего цикла. Продолжающееся падение уровня эстрогена и прогестерона вызывает окончание лютеиновой фазы, менструацию и начало следующего цикла.

Потерю желтого тела можно предотвратить путем имплантации эмбриона.После имплантации человеческие эмбрионы вырабатывают хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который структурно подобен ЛГ и может сохранять желтое тело. Поскольку гормон уникален для эмбриона, большинство тестов на беременность определяют наличие ХГЧ. Если происходит имплантация, желтое тело будет продолжать вырабатывать прогестерон (и поддерживать высокую базальную температуру тела) в течение восьми-двенадцати недель, после чего эту функцию берет на себя плацента.

Овариальный цикл : Овариальный цикл представляет собой ряд изменений, происходящих в яичнике во время менструального цикла, которые вызывают созревание фолликула, овуляцию и развитие желтого тела.

Фертильность с ранним снижением овариального резерва: последняя капля, которая сломает хребет верблюду | Fertility Research and Practice

  • Butts S, Reithman H, Ratchffe S, Shaunik A, Coutafaris C, Barnhart K. Корреляция длины теломер и активности теломеразы со скрытой недостаточностью яичников. Джей Клин Эндо. Метаболизм. 2009;94:4835–43.

    КАС Google ученый

  • Toner JP, Philput CB, Jones GS, Muasher SJ.Базальный уровень фолликулостимулирующего гормона является лучшим предиктором эффективности экстракорпорального оплодотворения, чем возраст. Фертил Стерил. 1991; 55: 784–91.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шафаровска М., Ержак М. Старение яичников и бесплодие. Гинекол пол. 2013 г., апрель; 84 (4): 298–304.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Yun BH, Kim G, Park SH, EB NOC, Seo SK и др.Результаты экстракорпорального оплодотворения у женщин со сниженным овариальным резервом. Акушерство Gynecol Sci. 2017;60(1):46–52.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Купер А.Р., Бейкер В.Л., Стерлинг Э.В. и др. Настало время для нового подхода к первичной недостаточности яичников. Фертил Стерил. 2012; 95:1890–7.

    Артикул Google ученый

  • Ferraretti AP, Marca L, Fauser BC, Tarlatzis B, Wargund G и др.Консенсус ESHRE по определению «слабого ответа» на стимуляцию яичников для экстракорпорального оплодотворения: Болонские критерии. Хум Репрод. 2011;26:1616–24.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Roustan A, Perrin J, Debals-Gonthier M, Paulmyer-Lacroix O, Agostini A, Courbiere B. Хирургическое уменьшение овариального резерва после цистэктомии эндометриомы по сравнению с идиопатическим DOR: сравнение результатов ЭКО. Хум Репрод. 2015;30:840–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Девайн К., Мамфард С.Л., Ву М., Де Черни А.Х., Хилл М.Дж., Пропст А. Уменьшение овариального резерва в популяции с использованием вспомогательных репродуктивных технологий в США: диагностические тенденции среди 181 536 циклов от Общества вспомогательных репродуктивных технологий. Отчет о клинических результатах. Система. Фертил Стерил. 2015 г., сен; 104 (3): 612–9.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Броер С., Мол Б., Хендрикс Д., Брукманс Ф.Роль антимюллерова гормона в прогнозировании исхода после ЭКО: сравнение с количеством антральных фолликулов. Фертил Стерил. 2009; 91: 705–13.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Глейхер Н., Вегхофер А., Барад Д.Х. АМГ определяет, независимо от возраста, низкие или хорошие шансы на живорождение у женщин с сильно сниженным овариальным резервом. Фертил Стерил. 2010;94:2824–7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хендрикс Д., Мол Б., Банкси Л., Тевелде Э., Брукманс Ф.Количество антральных фолликулов в прогнозировании плохого овариального резерва и беременности после экстракорпорального оплодотворения: метаанализ и сравнение с базальным уровнем ФСГ. Фертил Стерил. 2005; 83: 291–301.

    Артикул Google ученый

  • Beerendonk CC, Braat DD. Настоящие и будущие возможности сохранения фертильности у девочек-подростков с онкологическими заболеваниями. Эндокр Дев. 2005; 8: 166–75.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нельсон Л.М.Первичная яичниковая недостаточность. New Eng J of Med. 2009; 360: 606–14.

    КАС Статья Google ученый

  • Морита Ю., Тилли Д.Л. Апоптоз ооцитов: как песок сквозь песочные часы. Дев биол. 1999; 213:1–17.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Тестирование и интерпретация показателей овариального резерва: мнение комитета.Фертил Стерил 2015; 103: e9–17.

  • Таль Р., Зайфер Д.Б. Тестирование овариального резерва: руководство пользователя. Экспертиза. Am J Obstet Gynecol. 2017 21 февраля;

  • Kwee J, Schats R, McDowell’s J, Lambalk CB, Schoemaker J. Межцикловая изменчивость тестов овариального резерва: результаты проспективного рандомизированного исследования. Хум Репрод. 2004;19:590–5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Джайпракасан К., Кэмпбелл Б., Хопкиссон Дж., Клюз Дж., Джонсон И., Рейн Феннинг Н.Установление межцикловой изменчивости трехмерных ультразвуковых предикторов овариального резерва. Фертил Стерил. 2008;90:2126–32.

    Артикул Google ученый

  • Эспозито М.А., Кутифарис С., Барнхарт КТА. умеренно повышенная концентрация ФСГ на 3-й день имеет ограниченную прогностическую ценность, особенно у молодых женщин. Хум Репрод. 2002; 17:118–23.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Broekmans FJ, Kwee J, Hendricks DJ, Mol BW, Lambalk CBA.систематический обзор тестов, предсказывающих овариальный резерв и исход ЭКО. Обновление воспроизведения гула. 2006; 12: 685–718.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Смотрич Д.Б., Видра Э.А., Гиндофф П.Р., Леви М.Дж., Холл Дж.Л., Стиллман Р.Дж. Прогностическое значение эстрадиола на 3-й день при ЭКО. Фертил Стерил. 1995;64:1136–40.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ла Марка А., Сигинольфи Г., Раэли Д. и др.Антимюллеров гормон (АМГ) как маркер-предиктор вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обновление воспроизведения гула. 2010;16:113–30.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гарсия-Веласо Х.А., Морено Л., Пачеко А. и др. Ингибитор ароматазы летрозол увеличивает концентрацию внутрияичниковых андрогенов и улучшает результаты ЭКО у пациенток с низким ответом: пилотное исследование. Фертил Стерил. 2005; 84: 82–7.

    Артикул Google ученый

  • Grossman MP, Nakajima ST, Fallat ME, Siow Y.Ингибирующее вещество Мюллера ингибирует активность ароматазы цитохрома Р450 в культуре клеток гранулозы лютеина человека. Фертил Стерил. 2008; 89 (прил.): 1364–70.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Durlinger AL, Grujiters MJ, Kramer p, et al. АМГ ослабляет действие ФСГ на развитие фолликулов в яичниках мышей. Эндокринология. 2001; 142:4891–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Фанчин Р., Буйе Дж.Высокая воспроизводимость измерений АМГ в сыворотке предполагает многоступенчатую фолликулярную секрецию и усиливает ее роль в оценке фолликулярного статуса яичников. Хум Репрод. 2005; 20: 923–7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Hekenkamp WJ, Cw L, Themmen AP, De long FH, Velde T, Broekmans FJ. Уровни АМГ в спонтанном менструальном цикле существенно не колеблются. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4057–63.

    Артикул Google ученый

  • Marca L, Stabile G, Arlenisco AC, Volpe A. Сывороточный АМГ на протяжении всего менструального цикла человека. Хум Репрод. 2006;21:3103–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Цепелидис С., Деврекер Ф., Деместер И., Флааут А., Герви С., Энглерт Ю. Стабильные уровни АМГ в сыворотке во время менструального цикла: проспективное исследование у женщин с нормоовуляцией.Хум Репрод. 2007; 22:1837–40.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ван Диссельдроп Дж., Ламбалк С.Б., Кви Дж. и др. Сравнение меж- и внутрицикловой изменчивости АМГ и количества антральных фолликулов. Хум Репрод. 2010;25:221–7.

    Артикул Google ученый

  • Overbeek A, Broekmans FJ, Hehenkamp WJ, et al. Внутрицикловые колебания АМГ у женщин в норме с регулярным циклом: повторный анализ.Воспроизведение Биомед онлайн. 2012; 24:664–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Сауэрс М., Макдоннелл Д., Гаст К. и др. Вариабельность АМГ и ингибина В во время нормальных менструальных циклов. Фертил Стерил. 2010;94:1482–6.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хансен К.Р., Ходнетт Г.М., Ноултон Н., Крейг Л.Б. Корреляция тестов овариального резерва с гистологически определенным числом примордиальных фолликулов.Фертил Стерил. 2010;95:170–5.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Келси Т.В., Андерсон Р.А., Райт П. и др. Оценка резерва яичников человека на основе данных. Мол Хум Репрод. 2012; 18:79–87.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Фримен Э.В., Сэммел М.Д., Лин Х., Бурман Д.В., Грасия Ч.Р. Вклад скорости изменения антимюллерова гормона в оценку времени наступления менопаузы у женщин позднего репродуктивного возраста.Фертил Стерил. 2012 ноябрь; 98 (5): 1254–9.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фриман Э.В., Сэммел М.Д., Лин Х., Бурман Д.В., Грасия Ч.Р. Антимюллеров гормон как предиктор времени наступления менопаузы у женщин позднего репродуктивного возраста. Дж. Клин Метаб. 2012;97:1673–80.

    КАС Статья Google ученый

  • Илиодромоти С., Келси Т.В., Ву О., Андерсон Р.А., Нельсон С.М.Прогностическая точность антимюллерова гормона для живорождения после вспомогательного зачатия: систематический обзор и метаанализ литературы. Обновление воспроизведения гула. 2014;20:560–70.

    Артикул Google ученый

  • Таль Р., Таль О., Серфер Б.Дж., Сейфер Д.Б. Антимюллериновый гормон как предиктор имплантации и клинической беременности после вспомогательного зачатия: систематический обзор и метаанализ. Фертил Стерил. 2015;103:119–30.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нельсон С.М., Ла Марка А.Путь от старого к новому анализу АМГ: как не потеряться в ценностях. Воспроизведение Биомед онлайн. 2011;23:411–20.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нельсон С.М., Пастушек Э., Клос Г. и др. Два новых автоматизированных, по сравнению с двумя твердофазными иммуноферментными анализами, АМГ. Фертил Стерил. 2015;104:1016–21.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ван Хелден Дж., Вайкенхен Р.Эффективность двух новых полностью автоматизированных иммуноанализов АМГ по сравнению с клиническим стандартным анализом. Хум Репрод. 2015; 30:1918–26.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Lin YH, Chu WC, Ch W, Tzung CR, Cs Hs4, Mi H. Антимюллеров гормон и СПКЯ. Фертил Стерил. 2011;96:230–5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бенцен Дж.Г., Форман Дж.Л., Пинборг А. и др.Показатели овариального резерва. Сравнение между пользователями и не пользователями гормональной контрацепции. Воспроизведение Биомед онлайн. 2012;25:612–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Каллио С., П. Дж., Фруоконен А., Васкивуо Т., Пульфонен Т., Тапайнен Дж. С. Уровень АМГ снижается у женщин, использующих комбинированную контрацепцию, независимо от пути введения. Фертил Стерил. 2013;99:1305–10.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Баттс С.Ф., Сойфер Д.Б.Расовые и этнические различия в репродуктивном потенциале на протяжении жизненного цикла. Фертил Стерил. 2010;93:681–90.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Уэйлен А.Л., Джонс Г.Л., Леджер В.Л. Влияние курения сигарет на репродуктивные гормоны у женщин репродуктивного возраста: ретроспективный анализ. Воспроизведение Биомед онлайн. 2010;20:861–5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Деннис Н.А., Хоутон Л.А., Джонс Г.Т., Ван Рай А.М., Морган К., Мак Ленна И.С.Уровень сывороточного антимюллерова гормона коррелирует с статусом витамина D у мужчин и женщин, но не у мальчиков. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2450–5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Broekmans FJ, de Zeigler D, Howmes CM, Gongeon A, Trew G, Olivennes F. Подсчет антральных фолликулов, практические рекомендации по лучшей стандартизации. Фертил Стерил. 2010;94:1044–51.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Каур М., Арора М.Снижение овариального резерва, причины, оценка и лечение. Int J of Infertility and Fetal Med. 2013;4(2):45–55.

    Артикул Google ученый

  • Габриэль А., Махешвара А., Бхаттачарья С., Джонсон Н.П. Ультразвуковые тесты овариального резерва: систематический обзор точности прогнозирования исходов фертильности. Хум Фертил. 2009;12(2):95–106.

    Артикул Google ученый

  • Лидер Б., Хегде А., Бака К. и др.Высокая частота несоответствия между уровнями антимюллерова гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке со 2-го по 4-й день менструального цикла, подтвержденного эстрадиолом, у 5354 женщин в центрах фертильности США. Фертил Стерил. 2012;98:1037–42.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Тонер JP, Seifee DB. Почему мы можем отказаться от базального тестирования ФСГ: радикальное изменение в определении овариального резерва с использованием АМГ. Фертил Стерил.2013;99:1825–30.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ла Марка А., Сигиноффи Г., Джулен С. и др. Нормальная концентрация АМГ в сыворотке крови у женщин с регулярным менструальным циклом. Воспроизведение Биомед онлайн. 2010;21:463–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • La Marca A, Papaleo E, Grisendi V, Agento C, Giulene S, Volpe A. Разработка нормограммы на основе маркеров овариального резерва для индивидуализации начальной дозы ФСГ в циклах экстракорпорального оплодотворения.БЖОГ. 2012 г., сен; 119 (10): 1171–1179.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Pigny P, Jonard S, Robert Y, Dewailly D, Serum AMH. в качестве суррогатного показателя количества антральных фолликулов для определения СПКЯ. Клин Эндокринол Метаб. 2006; 91: 941–95.

    КАС Статья Google ученый

  • Юссеф М.А., Вандер Вин Ф., А.Л.-Инани Х.Г. и др. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в сравнении с ХГЧ для запуска ооцитов в репродуктивной технологии с помощью антагонистов.Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 31;10:CD008046.

    Google ученый

  • Le Velde ER, Pearson PL. Изменчивость женского репродуктивного старения. Человек. Обновление воспроизведения. 2002; 8: 141–54.

    Артикул Google ученый

  • Schmidt L, Sobotka T, Bentzen JG, Nyboe Anderson A. ESHRE Reproduction and Society Task Force. Демографические и медицинские последствия откладывания рождения детей.Обновление воспроизведения гула. 2012;18:29–43.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ажар Э., Сейфер Д.Б., Мельцер К., Ахмед А., Уидон Дж., Минкофф Х. Знание овариального резерва и репродуктивного выбора. J Assist Reprod Genet. 2015;32:409–15.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тремеллен К., Савулеску Дж. Скрининг резерва яичников: научный и этический анализ.Хум Репрод. 2014;29:2604–14.

    Артикул Google ученый

  • Оуддендейк Дж. Ф., Ярде Ф., Эйкеманс М. Дж., Брукманс Ф. Дж., Броер С. Дж. Плохой респондент в ЭКО: всегда ли прогноз плохой? : систематический обзор. Обновление воспроизведения гула. 2012 г., янв. – февр.; 18(1):1–11.

    Артикул Google ученый

  • Атабекоглу С. Климактерический 2012; 15(4): 393–397 Tasken S, Kahraman K, Gemici A, et al.Влияние тотальной абдоминальной гистерэктомии на семь уровней антимюллерова гормона: пилотное исследование.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Farquhar CM, Sadler L, Harvey SA, Stewart AW. Связь гистерэктомии и менопаузы: проспективное когортное исследование. БЖОГ. 2005 г., июль; 112 (7): 956–62.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Раффи Ф., Метвалли М., Амер С.Влияние удаления эндометриомы яичника на овариальный резерв: систематический обзор и метаанализ. J Clin Endocrinol Metab. 2012 г., сен; 97 (9): 3146–54.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Амер С.А., Эль-Шами Т.Т., Джеймс С., Йосеф А.Х., Мохамед А.А. Влияние лапароскопического сверления яичников на АМГ и овариальный резерв: метаанализ. Репродукция. 2017 18 апреля;

  • Мохамед А.А., Йосеф А.Х., Джеймс С., Аль-Хусейни Т.К., Бедаимдж, САКС А.Овариальный резерв после сальпингэктомии: систематический обзор. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017 17 марта;

  • MCKinlay SM, Biffano NL, McKinlay JB. Курение и возраст наступления менопаузы у женщин. Энн Интерн Мед. 1985;103(3):350–6.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Перес Дж. Новая надежда для молодых больных раком молочной железы. JNCIO. 2014;106(9)

  • Gotlieb WH, Beiner ME, Shalmon B, Korach Y, Segal Y, et al.Исход фертильности – щадящее лечение прогестинами у молодых пациенток с раком эндометрия. Акушерство Гинекол. 2003 г., октябрь; 102 (4): 718–25.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lallemant C, Vassard D, Nyboe Anderson A, et al. Медицинское и социальное замораживание яйцеклеток: интернет-опрос знаний и отношения женщин в Дании и Великобритании. Acta Obstet Gynecol Scand. 2016 декабрь; 95 (12): 1402–10.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Папатанасиу А., Сирл Б.Дж., Кинг Н.М., Бхаттачарья С.Тенденции в исследованиях «плохих ответчиков»: уроки, извлеченные из РКИ по искусственному зачатию. Обновление воспроизведения гула. 2016 апрель; 22 (3).

  • Pandian Z, Mc Tavish AR, Aucoyy L, Hamilton MP, Bhattacharya S. Вмешательства для «слабо реагирующих» на контролируемую гиперстимуляцию яичников (COH) при ЭКО. Систематический обзор Кокрановской базы данных. 2010 20 января;1

  • Ben Rafael Z, Benadiva CA, Ausmanas M, et al. Доза человеческого менопаузального гонадотропина влияет на исход ЭКО. Фертил Стерил.1987; 48: 964–8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Alviggic C., Anderson CY, Buehler K, Corforti A, De Placido G, Esteves SC, Fischer R, Galliano D, Polyzoz NP, Sunkara SK, Ubaildi FM, Humaisan P. новая более подробная стратификация слабо реагирующих на стимуляция яичников: от плохой реакции яичников до концепции плохого прогноза. Фертил Стерил. 2016 июнь; 105 (6): 1452–3.

    Артикул Google ученый

  • Van Hooff MH, Alberda AT, Hussman GJ, Zeilmaker GH, Lerrentveld RA.Удвоение дозы человеческого менопаузального гонадотропина в ходе цикла лечения ЭКО у пациентов с плохим ответом: рандомизированное исследование. Хум Репрод. 1993; 8: 369–73.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Friedler S, Meltzer S, San-Ryss B, Robinson J, Lazer T, Libaty G. Следует поддерживать верхний предел дозы гонадотропина у пациентов, подвергающихся АРТ. Gynecol Endocrinol 2016 декабрь; 32 (12): 965–969.

  • Маклон Н.С., Фаузер Британская Колумбия.Прогресс в стимуляции яичников. Энн Эндокринол (Париж). 1999 г., июль; 60 (2): 137–42.

    КАС Google ученый

  • Маклон Н.С., Фаузер Британская Колумбия. Влияние гиперстимуляции яичников на лютеиновую фазу. J Reprod Fertil Suppl. 2000;55:101–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мервиль П., Кэбри-Губе Р., Лурдель Э., Дево А. и др. Сравнительное проспективное исследование двух протоколов стимуляции яичников у пациентов с плохим ответом: влияние на скорость имплантации и продолжающуюся беременность.Воспроизведение здоровья. 2015 30 мая; 12:52.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Xiao J, Chang S, Cheu S. Эффективность антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин с плохим ответом на яичники, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению: систематический обзор и метаанализ. Фертил Стерил. 2013 г., декабрь; 100 (6): 1594–601.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Леондирес М.П., ​​Эскальпес М., Сегаус Дж.Х., Скотт Р.Т. мл., Мюллер Б.Т.Микродоза агониста гонадотропин-рилизинг-гормона фолликулярной фазы в сравнении с агонистом лютеиновой фазы для стимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении. Фертил Стерил 1999; 72: 1018–1023.

  • Song Y, Li Z, We X, Wang X, Xicu J, Nang B. Эффективность протокола антагонистов или летрозола для лечения пациентов с плохим ответом на экстракорпоральное оплодотворение или интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов: систематический обзор и метаанализ . Гинекол Эндокринол. 2014 май; 30 (5): 330–4.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Суррей Э.С., Бауэр Дж., Хилл Д.М., Рэмси Дж., Суррей М.В.Клинические и эндокринные эффекты режима острого обострения микродоз агониста ГнРГ, вводимого слабо реагирующим на экстракорпоральное оплодотворение. Фертил Стерил. 1999;69(3):419–24.

    Артикул Google ученый

  • Тот Т.Л., Аввад Дж.Т., Век Л.Л., Джонс Х.В. младший, Муашер С.Дж. Схемы подавления и обострения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Применение у женщин с различными базальными значениями гонадотропина в программе экстракорпорального оплодотворения J Reprod Med 1996 May;41(5):321–326.

  • Дирнфельд М., Фрухтер Д., Ишар А. и др. Прекращение введения ГнРГ-а при даун-регулировании по сравнению с обычным длинным протоколом ГнРГ-а у пациентов с плохим ответом на ЭКО. Плодородная стерильность 1999; 72 (НЕТ): 406–11.

  • Гарсия-веласко Дж.А., Исаза В., Рекена А. Высокие дозы гонадотропинов в сочетании с протоколом остановки или без остановки ГнРГ — аналогового введения у пациентов с низким уровнем ответа на ЭКО: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Хум Репрод. 2000;15(11):2292–6.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kyrou D, Kolibeanakis EM, Vanetis EG, Papanekolaon G, et al. Как повысить вероятность беременности у женщин с плохим ответом на ЭКО: систематический обзор и метаанализ. Фертил Стерил. 2009;91(3):749–66.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Полизос Н.П., Девос М., Хумайдан П. и др.Корифоллитропин альфа с последующим назначением р-ФСГ в протоколе антагониста ГнРГ для пациентов с плохой реакцией яичников: пилотное обсервационное исследование. Фертил Стерил. 2013;99(22):422–6.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Полизос Н.П., Девос М., Корона Р. и др. Добавление высокоочищенного HMG после корифоллитропина альфа к антагонистам, леченным слабым ответом яичников: экспериментальное исследование. Хум Репрод. 2013;28(5):1254–60.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ян Р., Ли Х., Ли Р., Лю П., Цяу Дж.А.сравнение различных методов применения летрозола в сочетании с гонадотропинами в протоколе антагониста и протоколе антагониста стимуляции яичников высокими дозами гонадотропина у женщин с плохой реакцией яичников, подвергающихся ЭКО. Arch Gynecol Obstet. 2016 ноябрь; 294 (5): 1091–1097.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Lazer T, Dar S, Shlush E, Al Kudmani BS, Quach K, et al. Сравнение результатов ЭКО при минимальной стимуляции и стимуляции высокими дозами у пациенток с плохим овариальным резервом.Int J Reprod Med. 2014;2014:581451.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Юссеф М.А., ван Вели М., Аль-Инани Х., Мадани Т., Джахангири Н. и др. Стратегия мягкой стимуляции яичников у женщин с плохим овариальным резервом, перенесших ЭКО; Многоцентровое рандомизированное исследование не меньшей эффективности. Хум Репрод. 2017 янв; 32 (1): 112–8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Сонг Д, Ши И, Чжун И, Мэн Кью, Хон С, Ли Х.Эффективность легкой стимуляции яичников кломифеном при плохом ответе яичников во время процедур ЭКО/ИКСИ: метаанализ. End J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 сен; 204: 36–43.

    Артикул Google ученый

  • Октем М., Гулер И. Эндерн М. и др., Сравнение эффективности цитрата кломифена по сравнению с летрозолом при мягком ЭКО у субфертильных женщин с плохим прогнозом и неудачными циклами ЭКО. Int J фертильный стерил. 2015 Октябрь – Декабрь; 9(3): 285–291.

  • Nagels HE, Reshworth JR, Serestatides CS, Kroon B. Андрогены (DHEA или T) для женщин, подвергающихся вспомогательной репродукции. Систематический обзор Кокрановской базы данных. 2015 26 ноября; (11): CD 009749.

  • Рейнольдс К.А., Омуртаг К.Р., Хименес П.Т., Ри Дж.С., Туули М.Г., Юнгхейм Э.С. Отмена цикла и беременность после примирования лютеиновым эстрадиолом у женщин, определяемых как плохо реагирующие: систематический обзор и метаанализ. Хум Репрод. 2013;28(11):2981–9.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хелхер С.Г., Зеленик А.Дж., Рон Г.Т.Независимость стероидогенной способности и индукции рецепторов лютеинизирующего гормона от развивающихся клеток гранулезы. Эндокринология. 1978; 102: 937–46.

    Артикул Google ученый

  • Хсу С.Дж., Хаммонд Дж.М. Сопутствующее влияние гормона роста на секрецию инсулиноподобного фактора роста I и прогестерона культуральными гранулезными клетками свиньи. Эндокринология. 1987; 121(4):1343–8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Li XL, Li W, Lei F, Huang XM и др.Влияние различных протоколов добавления гормона роста на пациентов с плохим ответом яичников на клинические исходы в циклах контролируемой стимуляции яичников. Медицина (Балтимор). 2017;96(12):1–8.

    КАС Google ученый

  • Колибианакис Э.М., Венетис К.А., Дидрих К., Тарлотзис С., Гризингер Г. Добавление гормона роста к гонадотропину при стимуляции яичников у женщин с плохой реакцией на ЭКО: систематический обзор и метаанализ. Обновление воспроизведения гула.2009;15(6):613–22.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ву М.М., Тай Си Джей. Кан С.К., Нативани А. и др. Прямое действие мелатонина на гранулезо-лютеиновые клетки человека. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4789–97.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Джахроми Б.Н., Садеги С., Алипур С., Парсанехзад М.Э., Аламдарлоо С.М. Влияние мелатонина на исходы циклов ВРТ у женщин с ДНР: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование.Иран J Med Sci. 2017 янв; 42 (1): 73–8.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Pellicer A, Baester J, Serrano MD, et al. Этиологические факторы, участвующие в низком ответе на гонадотропины у бесплодных женщин с нормальным базальным уровнем сывороточного фолликулостимулирующего гормона. Хум Репрод. 1994;9(5):806–12.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Battaglia C, Gena zzani AD, Regnani G, et al.Перифолликулярный допплеровский поток и фолликулярная жидкость, сосуды, концентрация эндотелиального фактора роста у пациентов с плохой реакцией. Фертил Стерил. 2000;74(4):809–12.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гелбая Т.А., Киргеу М., Ли Т.К., Штерн С., Нардо Л.Г. Низкие дозы аспирина для ЭКО: систематический обзор и метаанализ. Человек. Обновление воспроизведения. 2007;13(4):357–64.

    КАС Статья Google ученый

  • Кобо А., Гарридо Н., Креспо Дж., Джокс А., Пеллисер А.Накопление ооцитов: новая стратегия ведения пациенток с низким ответом. Воспроизведение Биомед онлайн. 2012 апр; 24 (4): 424–32.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гужон А.И. Неогенез во взрослом яичнике реалистичная парадигма? Гинекол Обстет Фертил. 2010 июнь; 38 (6): 398–401.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ян ДЗ, Ян В, Ли И, Хе З.прогресс в понимании фолликулогенеза яичников человека и его значения для вспомогательной репродукции. J Assist Reprod Genet. 2013 фев; 30 (2): 213–9.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kansal Kalra S, Ratcliffe S, Gracia CR, Martino L, et al. Рандомизированное контролируемое пилотное исследование стимуляции рекомбинантным ФСГ лютеиновой фазы у пациентов с плохой реакцией. Воспроизведение Биомед онлайн. 2008 г., декабрь; 17 (6): 745–50.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Куанг И, Чен Кью, Хонг Кью и др.Двойная стимуляция во время фолликулярной и лютеиновой фаз плохо реагирующих на программы ЭКО/ИКСИ. Воспроизведение Биомед онлайн. 2014 г., декабрь; 29 (6): 684–91.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Zhang Q, Guo XM, Li Y. Частота имплантации после переноса эмбрионов, полученных на разных фазах во время двойной стимуляции яичников с плохим ответом. Репродукция Fertil Dev. 2016 11 мая;

  • Цзоу К., Юань З., Ян З. и др.Производство потомства из линии стволовых клеток зародышевой линии, полученной из яичников новорожденных. Nat Cell Biol. 2009 г., май; 11 (5): 631–6.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Posted in Разное
    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    2022 © Все права защищены.