УЗ мониторинг фолликулогенеза
Когда перед семейной парой встает проблема бесплодия, врач назначает множество исследований, в том числе и мониторинг фолликулогенеза для женщины. Он позволяет увидеть, как проходит овуляция и проходит ли она вообще. Фолликулометрия (исследование с помощью аппарата УЗИ женских репродуктивных органов на протяжении цикла) позволяет увидеть нарушения роста фолликулов.
Фолликулом называется полость, наполненная жидкостью, в которой созревает яйцеклетка. Фолликулогенез – это сложный и многоэтапный процесс, предшествующий овуляции. В процессе овуляции фолликул лопается, и из него выходит готовая к оплодотворению яйцеклетка. Именно мониторинг фолликулогенеза даст возможность гинекологу определить оптимальные дни для зачатия ребенка или возможные причины бесплодия.
Когда делать?
Женский менструальный цикл длится в среднем 28 дней. День цикла считается от первого дня последней менструации.
В случаях, если менструальный цикл женщины является регулярным, но более коротким или длинным (от 23 до 35 дней), первое ультразвуковое исследование назначается за 4-5 дней до предполагаемой овуляции. Количество сеансов мониторинга фолликулогенеза врач определяет индивидуально, но обычно достаточно 2-3 визитов в кабинет УЗИ.
Когда цикл нерегулярный, первый мониторинг фолликулогенеза обычно начинают через 3-5 дней по окончании менструации. При этом проводится также исследование и фолликулов, и эндометрия, чтобы более точно определить, какие факторы провоцируют нарушение фолликулогенеза. Мониторинг помогает поставить правильный диагноз и в дальнейшем назначить действенное лечение. Количество сеансов при нерегулярном менструальном цикле для каждой пациентки индивидуально.
Что покажет мониторинг фолликулогенеза?
Ультразвуковой мониторинг — наблюдения с помощью УЗИ за тем, как происходят изменения в матке и яичниках на протяжении менструального цикла.
На 8-10 день классического менструального цикла на экране аппарата УЗИ виден один доминантный фолликул, достигший в диаметре 12-15 мм на фоне остальных, значительно меньших фолликулов. В редких случаях доминантных фолликулов может быть два или больше. С каждым днем фолликул увеличивается в размерах, в день овуляции он может достигать 18-25 мм в диаметре.
При ультразвуковом исследовании обращается внимание не только на фолликулогенез, но и на эндометрий. Когда происходит овуляция, толщина эндометрия, имеющего трехслойную структуру, достигает 10-12 мм. Затем в организме выделяется лютеинизирующий гормон, способствующий овуляции. При этом незначительное количество фолликулярной жидкости изливается в брюшную полость.
Во время УЗИ фолликулогенеза на то, что овуляция произошла, указывают следующие признаки:
- наличие зрелого фолликула накануне овуляции;
- исчезновение или постепенное уменьшение доминантного фолликула, разрушение его стенок;
- после нормальной овуляции в дугласовом пространстве брюшной полости появляется свободная жидкость;
- вместо зрелого фолликула появляется желтое тело.
Нужно отметить, что иногда даже визуализация зрелого фолликула и наличие вместо него желтого тела спустя неделю не дает стопроцентной гарантии, что овуляция прошла полноценно. Так же, как и единичное УЗИ фолликулогенеза, на котором не было видно доминантного фолликула либо желтого тела. Каждый из подобных случаев требует более тщательных и регулярных наблюдений.
Виды нарушений фолликулогенеза
Часто фолликулогенез проходит неправильно, что сказывается на здоровье женщины и на способности зачать ребенка. УЗИ фолликулогенеза может дать следующую информацию, подтверждающую нарушение фолликулогенеза.
Если мониторинг фолликулогенеза показал, что овуляция не происходит по одной из вышеперечисленных причин, врач назначает дополнительные исследования и анализы. Затем, по результатам анализов, назначается лечение, цель которого — нормализовать гормональный фон и стимулировать овуляцию.
Услуга временно не оказывается.
Подробная информация по телефонам 223-88-99; 8-917-46-8-46-33; 246-19-55
ЧТО ПРОИСХОДИТ В ВАШЕМ ТЕЛЕ? — клиника «Добробут»
В какие дни вы наибольшие шансы забеременеть и в какие дня должны быть готовыми к неожиданным изменениям настроения и самочувствия? Ответы на все эти вопросы даст понимание того, что происходит в вашем теле в течение каждого менструального цикла.
От менструации до менструации
Менструальный цикл — это серия циклических изменений, которые происходят в организме женщины фертильного возраста, определяя готовность к возможной беременности. Примерно раз в месяц внутренние стенки матки покрываются мягкой пористой тканью (эндометрием), обладающий способностью удерживать оплодотворенную яйцеклетку. Если оплодотворение не происходит и беременность не наступает, внешние слои эндометрия отторгаются и выделяются наружу, вызывая кровотечение — это и есть менструация.
Менструальный цикл исчисляется с первого дня менструального кровотечения (1-й день) до первого дня следующего менструального кровотечения. Хотя средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней, абсолютно нормально, если ваш цикл короче или длиннее. У некоторых женщин менструальный цикл является неустойчивым и его продолжительность каждый раз меняется. Такое явление не всегда является отклонением от нормы и не должно вызывать беспокойства (если при этом вы чувствуете себя вполне здоровой), но вам стоит проконсультироваться по этому вопросу со своим гинекологом.
Зависимость продолжительности менструального цикла от возраста женщины:
- Менструальные циклы у подростков могут быть значительно длиннее (до 45 дней) — в течение нескольких лет их продолжительность сократится.
- В возрасте от 25 до 35 лет большинство здоровых женщин имеют регулярные менструальные циклы, преимущественно продолжительностью от 21 до 35 дней.
- Примерно в возрасте от 40 до 42 лет женщина, как правило, кратчайшие и наиболее частые менструальные циклы.
- В последующие 8 — 10 лет, примерно в возрасте от 42 до 50 лет, менструальные циклы у женщины становятся значительно длиннее, менее регулярными — до прекращения менструаций и наступления менопаузы.
- Три фазы менструального цикла
Фазы менструального цикла обусловлены уровнем специальных гормонов: фолликулостимулирующего гормона, эстрогена, лютеинизирующего гормона и прогестерона. Основные и определяющие изменения в теле женщины в течение менструального цикла касаются яичников и эндометрия. По функционированию яичников, то за каждый менструальный цикл выделяют фолликулярной, овуляторной и лютеиновой фазы, а по эндометрия — менструальную, пролиферативную и секреторную.
Менструальный период
В первый день менструального цикла (с началом месячных) внешние функциональные слои эндометрия — мягкой пористой ткани, устилает внутренние стенки матки, — отделяются и отторгаются, что сопровождается кровотечением. Обычно у здоровой женщины менструация может длиться от 5 до 7 дней. Какими бы обильными вам казались кровянистые выделения в эти дни, на самом деле самой крови во время менструации женщина теряет не более 25-30 куб. см. К ней прилагается еще секрет желез слизистой матки — благодаря этому секрету и ферментам, что он содержит, менструальная кровь не свертывается. Вам нужно об этом знать, поскольку сгустки крови в менструальных выделениях могут свидетельствовать о маточное кровотечение или другие патологии, поэтому в таком случае обязательно нужно проконсультироваться у гинеколога.
Наиболее обильные кровянистые выделения возможны у первые три дня месячных. В эти дни вы можете чувствовать болезненные спазмы внизу живота, а также боли в тазовых суставах, ногах и спине.
Возможны даже судороги — от легких до достаточно серьезных. Боль внизу живота вызван спазмами стенок матки, которые способствуют отторжению эндометрия. Любые проявления ПМС (предменструального синдрома), несколько осложняли вам жизнь в последние дни перед началом месячных, исчезнут уже в первые дни менструального цикла.
Фолликулярная фаза
Фолликулярная фаза может длиться от 7 и до 22 дней, но в среднем у здоровой женщины фертильного возраста составляет 14 дней. В это время в яичнике происходит окончательное созревание доминантного фолликула, в котором образуется яйцеклетка. Как правило, с каждым менструальным циклом у женщины формируется и высвобождается одна зрелая яйцеклетка (но бывают и исключения — доказательство этому многоплодная двуяйцевых беременность). В это же время внутри матки нарастает слой нового эндометрия (пролиферативная фаза) — организм женщины готовится к возможной беременности.
Последние пять дней фолликулярной фазы плюс день овуляции — является периодом оплодотворения.
То есть если в эти дни вы будете иметь незащищенный половой акт, то скорее всего забеременеете. Это нужно знать и тем женщинам, которые хотят иметь ребенка, и тем, для кого беременность нара
Овуляторная фаза
На протяжении всей фолликулярной фазы определяется и продолжает расти доминантный фолликул, называемый граафова фолликулом. Когда он достигает зрелости наступает овуляторная фаза, длится около трех дней. В эту короткую фазу менструального цикла, по 36-48 часов в организме женщины происходит несколько волн высвобождения лютеинизирующего гормона — благодаря его резкому увеличению в плазме завершается развитие Граафового фолликула, его стенки разрываются и высвобождают зрелую яйцеклетку (собственно овуляция).
Во время овуляции у некоторых женщин наблюдаются незначительные кровянистые выделения, боль или дискомфорт внизу живота — такие признаки овуляции обычно являются нормальными, но вам все равно нужно расскажете о них своему гинекологу.
Лютеиновая (предменструальная) фаза
Эта фаза начинается со дня овуляции — день, когда с доминантного фолликула высвобождается зрелая яйцеклетка.
Это может произойти в любое время с 7-го по 22-й день нормального менструального цикла здоровой женщины. Лютеиновая фаза длится до начала следующего менструального кровотечения, обычно 13-16 дней. Если яйцеклетка оплодотворяется, матка готовится к ее имплантации в тканях эндометрия и наступает беременность. Срок такой беременности исчисляться с 1-го дня этого менструального цикла (не со дня овуляции или вероятного оплодотворения — так ошибочно считают многие будущих мам).
По сложные процессы внутри вашего тела на днях соответствует так называемое желтое тело — изменен Грааф фолликул, из которого вышла яйцеклетка. В его клетках накапливается Лютеиновый пигмент, благодаря чему он приобретает желтый цвет. Желтое тело секретирует гормоны: прогестерон, эстрадиол и андрогены. Именно за высокого уровня прогестерона и эстрогена происходят изменения во внешних слоях эндометрия, который начинает секретировать и готовиться к имплантации оплодотворенной яйцеклетки (секреторная фаза). При наступлении беременности желтое тело будет продолжать вырабатывать прогестерон до тех пор, пока в матке не разовьется плацента, — в дальнейшем она самостоятельно продуцировать достаточное количество эстрогена и прогестерона.
Если яйцеклетка не оплодотворяется и беременность не наступает, уровень прогестерона и эстрогена постепенно снижается, внешние слои эндометрия начинают разрушаться и через несколько дней отторгаются стенками матки, вызывает очередную менструацию. Наступает новый менструальный цикл.
Многие женщины испытывают различные неприятные предменструальные симптомы в течение всей или части лютеиновой фазы. Это явление получило название предменструального синдрома — ПМС. Вы можете чувствовать себя напряженной, раздраженной или излишне эмоциональной и уязвимой. Также давать о себе знать большая утомляемость и потеря энергии — это также нормальные явления. Среди физиологических проявлений предменструального синдрома наиболее распространенные отеки, чувствительность и боль в груди, появление угрей на коже. За день (или более) до начала очередной менструации вас могут беспокоить спазмы в животе, спине или ногах. У некоторых женщин ПМС проявляется головной болью, диареей или запором, тошнотой, головокружением и даже обмороком.
Если предменструальные симптомы осложняют вашу привычную жизнь, проконсультируйтесь с вашим гинекологом о возможностях контроля проявлений ПМС.
Автор статьи врач акушер-гинеколог, врач УЗИ: Кондрашова Ирина Викторовна
Фолликулы в яичниках — норма, количество. Как увеличить?
Доминантный фолликул – что это такое, то можно сказать, что это самый большой, развитый фолликул. В соответствии с физиологией, в организме женщины на начальных фазах цикла развиваются и созревают несколько фолликулов, но именно тот, который по своим размерам превышает размер от 15 мм и более и есть доминантным.
Количество фолликулов.
Если говорить о том, сколько фолликулов должно быть в яичнике, 2то в самом начале стоит сказать, что количество примордиальных фолликулов на момент рождения девочки варьирует в пределах 1-2 миллионов, на момент ее полового созревания – их порядка 250-300000.
Фолликулы в яичниках норма количество в репродуктивном возрасте женщины зависит от текущего дня цикла – на 6-7 день их число варьирует от 6 и до 10, а начиная с 8 дня и по десятый формируется один, самый большой, так называемый доминантный фолликул.
Как отмечают сами медики – редко в организме женщине могут развиваться 2 и более доминантных фолликулов, что увеличивает шансы на многоплодную беременность.
Этапы развития фолликула.
В своем развитии фолликул проходит такие этапы и каждый из них имеет свое медицинское название:
- Примордиальный фолликул – это еще не созревшая яйцеклетка. Представляет собой фолликул, окруженный соединительного типа оболочкой – так на протяжении всего цикла у женщины их вырабатывается в организме от 3 и до трех десятков, они постепенно растут и трансформируются в первичный тип.
- Преантральный тип фолликула – в этом случае овоцит увеличен в размере, окружен мембраной. На данном этапе в организме женщины повышен уровень продукции женских гормонов эстрогенов.
- Антральный фолликул — что это такое? Это так называемый вторичный фолликул – на данном этапе увеличены клетки гранулезного слоя, которые и провоцируют увеличение фолликулярной жидкости. Данный период развития фолликула приходится на 8-9 день цикла.
- Завершает цикл – формирование доминантного фолликула, главного из всех перед самой овуляцией. Именно доминантный фолликул – самый крупный из всех.
На каждом этапе, по мере роста и развития основного, доминирующего фолликула, число всех остальных будет постепенно уменьшаться.
Если фолликулов больше нормы?
Любое отклонение в сторону уменьшения и даже увеличения – есть патология, и если у женщины при помощи УЗИ выявлено более 10 фолликулов, речь идет о таком явлении как мультифолликуляция. В процессе обследования на мониторе УЗИ можно видеть большое количество пузырьков – фолликулярные яичники, если же их численность возрастает в разы, то ставиться диагноз поликистоз.
Подобное явление мешает полноценному формированию и развитию доминантного фолликула, естественной овуляции, последующему зачатию. Причина подобного явления может быть самой разной, начиная от хронического переутомления и стресса и заканчивая неправильным и длительным приемом контрацептивов, сбоем в работе эндокринной системы, резкие набор или же сброс веса.
Для нормализации процесса выработки и созревания фолликулов требуется устранение первопричин патологии – только после можно говорить о нормальном процессе образования доминирующего фолликула, последующей овуляции и зачатия.
Мало фолликулов в яичниках – чего ждать?
Мало фолликулов в яичниках может быть также спровоцировано различными факторами и причинами – начиная от сбоя в гормональной системе и понижения уровня гормонов и заканчивая ранним климаксом. В этом случае стоит пройти обследование при помощи УЗИ, вагинального датчика, диагностируя причины и пройдя назначенный врачом курс лечения. Если же у женщины в яичниках УЗИ показало от 7 т до 16 фолликулов – вероятность зачать велика, от 4 и до 7 – тут шансы на беременность малы, до 4 – зачатия может не быть.
В одном яичнике – несколько доминирующих фолликулов.
В процессе лечения женского бесплодия чаще всего врачи применяют курс гормонотерапии и в результате чего в одном яичнике может развиваться 2 и более доминирующих фолликула.
Если отсутствует доминирующий фолликул.
Если вовремя УЗИ не выявлено доминирующего фолликула – врачи отмечают, что спровоцировать такое состояние могут несколько причин. В частности, такими первопричинами могут быть:
- вовремя УЗИ фолликул врач не выявляет в силу того, что последний еще не достиг своих размеров – это будет указывать на то, что овуляция как физиологический процесс еще не прошла, а сами анализы на уровень гормонов остается в норме;
- фолликул в организме женщины развился до нужного размера, но он не лопается – как следствие овуляция не наступает;
- сам фолликул на определенной стадии своего развития может остановиться в развитии и росте;
- диагностирование у пациентки так называемых спящих яичников
Отсутствие доминирующего фолликула может быть обусловлено и ранним климаксом, а также в случае:
- сбоя в работе яичников и сбое в эндокринной системе, когда идет повышение ил иже понижение женского гормона в составе крови;
- при поражении гипофиза или же гипоталамусе;
- в случае течения воспалительного или же инфекционной природы заболевания, поражающего органы и системы малого таза;
- при частых, хронических стрессах и постоянной усталости, физических перегрузках;
регрессия либо же агрезия, развивающаяся при гормональном сбое в организме, в том числе и при повышении уровня инсулина в крови;
Что стоит делать?
В первую очередь стоит пройти полноценное и всестороннее обследование – это поможет выявить первопричину патологических изменений, если они есть и дальше назначить курс лечения.
Диагностика проводиться не только на основании измерения базальной температуры, но и проведения обследования при помощи УЗИ развития фолликулов на 8-10 день менструального цикла, сдачи лабораторных анализов на уровень гормонов на различных этапах менструального цикла.
Как вырастить доминантный фолликул?
Как увеличить количество фолликулов в яйцеклетках – провести стимуляцию овуляции. В данном случае врачи назначают курс гормональной терапии – чаще всего назначается такой медикаментозный препарат как Клостилбегит, либо иной другой, подбираемый с учетом индивидуальных особенностей организма женщины и первопричины, спровоцировавшей патологию. Также многие пациентки отмечают положительную динамику лечения после курса приема фолиевой кислоты, а также курса витаминов. Главное – не практиковать самолечение, а соблюдать строго рекомендации врача.
Народные средства стимулирования.
Многие женщины отмечают и высокую эффективность применения для стимулирования средств из арсенала народной медицины – чаще всего для этого применяют такие лекарственные травы, по отдельности или же в сборе, как боровая матка, шалфей и красная щетка.
Именно эти травы, по мнению народных целителей, стимулируют развитие, рост и созревание фолликула, выход яйцеклетки и нарастание необходимого эндометрия. Достаточно запарить 1 ст. л. на стакан кипятка лекарственного растения или же сбора, настоять пол часа и принимать на протяжении месяца.
Противопоказания к проведению стимуляции.
Прежде всего, врачи отмечают, что стимулирование не проводится в случае диагностирования бесплодия по мужскому типу, когда обследование должны пройти оба партнера, а также при:
- маточных патологиях;
- диагностировании острых воспалительных процессов, протекающих в органах и системах малого таза, поражающих репродуктивную систему женщины;
- при непроходимости маточных труб;
Как отмечают практикующие медики – проведение стимулирования овуляции и развития доминирующего фолликула после 35-36 лет для всех женщин должно стать регулярной процедурой перед плановой беременностью. В вопросе длительности курса стимулирования – его длительность не должна превышать 6 менструальных циклов.
Если за данный промежуток времени беременность не наступила – то помимо не созревания доминирующего фолликула и отсутствия овуляции, причинами бесплодия есть иные, более серьезные заболевания и патологии.
размеры по дням цикла до овуляции
После окончания менструации в яичниках начинаются обычные репродуктивные процессы, основой которых является созревание будущих ооцитов. В начале фолликулярной фазы в каждом из яичников имеются около 4 антральных фолликулов, и именно один из них будет выбран на роль доминантного.
Это произойдет ближе к средним дням цикла, когда до овуляции останется совсем немного времени. Большое значение, для того чтобы размер лидера стал оптимальным, имеет гормональное равновесие в организме женщины: порой даже небольшие колебания репродуктивных гормонов могут спровоцировать отсутствие овуляции.
Как растет будущая яйцеклетка
Фолликулогенез – это строго гормонозависимый процесс, который возможен при оптимальном соотношении ФСГ и ЛГ.
Все начинается сразу после исчезновения лютеинового тела. Высокий ФСГ стимулирует выработку эстриола, который запускает очередной виток фолликулообразования.
До момента определения лидирующего фолликула, несколько будущих ооцитов растут со скоростью 1 мм в день. Когда определяется лидер, то его размеры нарастают по 2 мм в сутки.
Таблица. Размеры доминантного фолликула по дням цикла
| День цикла | Размер (мм) |
| 1-4 (месячные) | Несколько антральных фолликулов, не более 4 мм каждый |
| 5 | 5-6 |
| 6 | 7-8 |
| 7 | 9-10 (на этом этапе определяется лидер, а все остальные антральные фолликулы больше не растут и постепенно исчезают) |
| 8 | 12 |
| 9 | 14 |
| 10 | 16 |
| 11 | 18 |
| 12 | 20 |
| 13 | 22 |
| 14 | 24 (момент овуляции) |
Механизм селективного отбора будущей яйцеклетки неизвестен.
Никто точно не знает, по каким причинам и почему выбирается только 1 лидер из нескольких претендентов для будущего зачатия.
Механизм овуляторного выброса
Нарастание эстриола становится основным фактором для созревания доминантного фолликула. Когда размеры будущей яйцеклетки достигают 22-24 мм, уровень эстриола в крови женщины достигает определенного значения. Высокая концентрация гормона в крови должна продержаться не менее 48 часов, чтобы возникла ЛГ-волна.
Выброс лютеинизирующего гормона – это ответ гипофиза на высокий уровень эстриола и низкий ФСГ. ЛГ-волна продолжается около 2 суток, проходя несколько стадий:
- нарастание уровня гормона – 14 часов;
- плато, когда концентрация ЛГ на стабильно высоком уровне – 14 часов;
- падение концентрации в крови – 20 часов.
ЛГ-волна стимулирует в доминантном фолликуле следующие процессы:
- нарастание внутри половой клетки специального фермента, который разрушает внешнюю оболочку ооцита;
- изменение клеточных структур внутри лидирующего фолликула, что становится основой для будущей лютеинизации и образования желтого тела;
- необходимые изменения в половой клетке, после чего ооцит готов к оплодотворению;
- прорастание мелких сосудов к будущему лютеиновому телу.
Все эти процессы происходят последовательно и синхронно. Через 35 часов от начала ЛГ-волны лидер фолликулогенеза готов к овуляции.
Квинтэссенция менструального цикла – момент овуляции. Размеры лидирующего ооцита в это время достигают 22-24 мм в диаметре. Соотношение ФСГ и ЛГ смешается в сторону последнего, что определяет все последующие важные события репродуктивного цикла.
Готовая к оплодотворению яйцеклетка перемещается в сторону маточной трубы, где она встретится со сперматозоидом. А на месте разрыва яичника формируется желтое тело, размеры которого постепенно увеличиваются.
Вновь образованный временный эндокринный орган, действующий все время лютеиновой фазы менструального цикла, обеспечивает сохранение беременности. Или постепенно регрессирует перед очередной менструацией.
Путь от формирования доминантного фолликула к овуляции недолог: окончание одного цикла – это начало другого. Эта бесконечная спираль жизни, вращающаяся вокруг образования яйцеклетки, является нормой репродуктивной системы женщины.
И основой для зарождения новой жизни.
Тестирование на фертильность | AACC.org
Бесплодие является распространенной клинической проблемой, от которой страдают примерно 15% пар во всем мире. Согласно Национальному исследованию роста семьи 2006 года, примерно 7,4 миллиона женщин в возрасте 15–44 лет в США сообщили о получении любого вида услуг по лечению бесплодия. Но с современными технологиями женщины, проходящие лечение от бесплодия, добиваются гораздо более высоких показателей успеха.
Лечение бесплодия может состоять из обширной клинической оценки, включая многочисленные лабораторные и визуализирующие исследования.Лабораторные анализы на женские гормоны играют большую роль как в выявлении бесплодия, так и в мониторинге во время лечения. В этом обзоре будут обсуждаться лабораторные тесты, обычно используемые для этих целей, в том числе важные тесты во время циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Фолликулостимулирующий гормон
Человеческие женщины рождаются с ограниченным количеством ооцитов. Потеря ооцитов в результате апоптоза происходит на протяжении всей жизни, даже у самок препубертатного возраста. У самок репродуктивного возраста циклические когорты ооцитов начинают развиваться в любой заданный менструальный цикл, но обычно только один из них становится полностью зрелым и овулирует.Хотя существуют значительные индивидуальные различия, в целом количество и качество ооцитов начинают быстро снижаться примерно в возрасте 37 лет и продолжают снижаться до тех пор, пока запас ооцитов не будет исчерпан в период менопаузы.
Определение относительного овариального резерва женщины, или количества и качества ооцитов, является важной частью начальной оценки бесплодия. Хотя протоколы тестирования различаются, большинство центров ЭКО используют комбинацию лабораторных исследований и визуализации яичников с помощью ультразвука, чтобы определить овариальный резерв и помочь в лечении бесплодия.
Высокая концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке в начале менструального цикла является хорошо известным предиктором репродуктивного старения; поэтому клиницисты в течение многих лет использовали тестирование ФСГ как компонент тестирования овариального резерва. Чтобы определить овариальный резерв, клиницисты измеряют уровень ФСГ у женщин в самом низком уровне в начале фолликулярной фазы, на 2–3-й день цикла. Хотя ФСГ тесно связан с репродуктивным возрастом, он также меняется в течение жизни женщины, а также в течение типичного менструального цикла.Учитывая это большое количество вариаций, многие исследования показали, что возраст матери, а не только значение ФСГ, может быть более предсказательным для успеха ЭКО (1). Значения ФСГ >10 МЕ/л, по-видимому, обладают высокой специфичностью для прогнозирования плохого ответа на стимуляцию яичников, но чувствительность при этом значении низкая, если только ФСГ не достигает высокого порогового значения.
Однако очень высокие уровни ФСГ, по-видимому, являются предикторами неблагоприятного исхода беременности.
В одном недавнем исследовании уровни ФСГ >18 МЕ/л не приводили к живорождению (2).Следовательно, некоторые программы фертильности имеют пороговые значения ФСГ, выше которых женщинам не предлагаются услуги ЭКО из-за низкой вероятности успеха.
Эстрадиол
Эстрадиол (Е2) представляет собой стероидный гормон, секретируемый в кровоток гранулезными клетками развивающихся фолликулов яичников. Клиницисты также обычно измеряют уровни E2 у женщин в рамках тестирования овариального резерва. Уровни этого гормона у женщин репродуктивного возраста колеблются от 10 до 300 пг/мл в зависимости от времени менструального цикла (3).При тестировании овариального резерва клиницисты обычно оценивают уровень Е2 в самом низком уровне в начале менструального цикла, на 2-й или 3-й день.
Оценка уровней этих гормонов в определенный момент времени менструального цикла позволяет клиницистам делать осмысленную интерпретацию значений. Например, высокий базальный уровень ФСГ или Е2 указывает на нарушение развития ооцитов в начале менструального цикла — тревожный признак репродуктивного старения и/или плохого овариального резерва.
Кроме того, поскольку эстрадиол оказывает отрицательную обратную связь на секрецию ФСГ гипофизом, высокий уровень Е2 (>100 пг/мл) может ингибировать секрецию ФСГ, что приводит к искусственно заниженному значению ФСГ.
Несмотря на то, что это простой, недорогой и эффективный инструмент скрининга, базальные уровни Е2 сами по себе имеют низкую прогностическую ценность для исхода ЭКО. В систематическом обзоре 3352 пациентов, прошедших курс ЭКО, исследователи обнаружили противоречивые результаты (4). В некоторых исследованиях сообщалось о более низких показателях успеха ЭКО как при низком, так и при высоком уровне Е2, в то время как в других было обнаружено, что базовые уровни Е2 не влияют на успех ЭКО. В еще одном исследовании исследователи обнаружили, что базальный уровень эстрадиола> 75 пг/мл был связан с плохими результатами ЭКО и частотой наступления беременности (3).Учитывая эти несоответствия, лучше всего использовать уровни Е2 в сочетании с исходными значениями ФСГ для определения соответствующих доз препаратов для начала цикла ЭКО или для принятия решения о полном отказе от лечения, когда вероятность успеха низка.
В дополнение к исходной функции яичников клиницисты часто оценивают уровни E2 у женщин в условиях контролируемой гиперстимуляции яичников (COH) для мониторинга развития фолликулов. По мере развития фолликулов уровень Е2 неуклонно увеличивается.Во время спонтанного цикла уровни Е2 обычно достигают максимума между 250–300 пг/мл по мере приближения овуляции. Напротив, когда целью является суперовуляция — высвобождение более одного зрелого ооцита, у женщин в цикле КОГ значения E2 значительно выше (рис. 1).
|
Эстрадиол и диаметр фолликулов при ЭКО в зависимости от дня стимуляции
И эстрадиол, и средний диаметр фолликулов увеличиваются на протяжении типичного цикла. |
Как в циклах КОГ, так и в циклах ЭКО врачи используют уровни E2 для определения риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), самокупирующегося, но иногда серьезного ответа на гиперстимуляцию яичников.
В ретроспективном анализе пациентов с ЭКО исследователи определили группы риска СГЯ в соответствии с уровнем эстрадиола (5). В 637 циклах ЭКО ни у одного пациента не развился СГЯ с пиковыми уровнями Е2 <3500 пг/мл, у 1,5% развилась гиперстимуляция с пиковыми уровнями Е2 3500–5999 пг/мл и у 38% развился СГЯ с уровнями Е2 >6000 пг/мл.В то время как многие факторы способствуют мониторингу цикла и предотвращению СГЯ, исследования показали, что мониторинг уровня Е2 снижает частоту СГЯ. Хотя верхний порог E2, который соответствует самому высокому риску СГЯ, противоречив в литературе, большинство клиницистов сходятся во мнении, что риск СГЯ с пиковым уровнем E2 <3000 пг/мл является низким риском (1).
|
Таблица 1 |
|||
| Лабораторные испытания | Нормальные значения | Когда измерять | Важные моменты |
| Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) | 5–20 мМЕ/л | Фолликулярная фаза, 2-3 день менструального цикла |
Значения ФСГ >10 МЕ/л предсказывают плохой ответ на стимуляцию яичников (1) Значения ФСГ >18 МЕ/л являются предикторами неблагоприятного исхода беременности (2) |
| Эстрадиол (Е2) | 20–400 пг/мл | Фолликулярная фаза, 2-3 день менструального цикла |
Помогает в сочетании с ФСГ для установления исходного овариального резерва Используйте с мониторингом COH. |
| Антимюллеровский гормон | 0,9–9,5 нг/мл | Не зависит от цикла, поэтому может быть измерен в любое время | Низкие значения (0,2–0,7 нг/мл) предсказывают плохую реакцию на КГН, но бесполезны для прогнозирования беременности (6) |
| Ингибин В | <139 пг/мл во время фолликулярной фазы |
Фолликулярная фаза, 2–3-й день менструального цикла | Уровни в сыворотке крови <45 пг/мл связаны со слабым ответом на гонадотропины (9) |
| Прогестерон |
Фолликулярная фаза: Секреторная фаза: 5–30 нг/мл |
За неделю до ожидаемой менструации для оценки овуляции | Значения <3 нг/мл во время секреторной фазы указывают на ановуляцию |
| Лютенизирующий гормон (ЛГ) | 5–20 мМЕ/мл | Средняя фолликулярная фаза | Исследования различаются в отношении клинической ценности LH |
Сокращения: КОГ: контролируемая гиперстимуляция яичников; СГЯ: синдром гиперстимуляции яичников. |
|||
Низкий риск СГЯ со значением E2 <3000 пг/мл Антимюллеровский гормон
Антимюллеровский гормон (АМГ) представляет собой димерный гликопротеин и член суперсемейства трансформирующих факторов роста бета, который, как и эстрадиол, секретируется гранулезными клетками преантральных и антральных фолликулов яичника. Уровни АМГ в сыворотке отражают общий фолликулярный пул, и несколько исследовательских групп оценили АМГ как маркер овариального резерва. В целом высокий уровень АМГ коррелирует с хорошим овариальным резервом и наоборот.Кроме того, АМГ не определяется через 3–5 дней после двусторонней овариэктомии. Несколько исследовательских групп также продемонстрировали корреляцию между низким уровнем АМГ и менопаузой (6).
Помимо его роли в оценке овариального резерва, исследователи изучали АМГ как предиктор ответа на стимуляцию гонадотропином во время индукции овуляции. В ходе естественной стимуляции яичников уровни АМГ постепенно снижаются. Экзогенное введение ФСГ женщинам приводит к увеличению размера фолликулов и уровня Е2, которые считаются регуляторами секреции АМГ.
Несколько исследований также продемонстрировали сильную корреляцию между базальным уровнем АМГ и количеством ооцитов, извлеченных во время цикла ЭКО, включая одно, в котором было обнаружено, что базальный уровень АМГ в 2,5 раза выше у пациенток, у которых было получено >11 ооцитов. В мета-анализе АМГ оказался лучшим предиктором ответа на стимуляцию яичников, чем возраст пациентки и уровни ФСГ, Е2 или ингибина В на 3-й день (7). Исследования, сравнивающие АМГ с количеством антральных фолликулов для прогнозирования ответа на стимуляцию яичников, не обнаружили существенной разницы между этими двумя аналитами (7).
Плохой ответ на стимуляцию яичников наблюдается примерно в 2–30% циклов ЭКО. Хотя не во всех программах ЭКО используется одно и то же определение, большинство классифицируют женщин как плохо реагирующих на лечение на основании низкого количества фолликулов (<3–5) и полученных ооцитов (<3–5), а также отмены цикла из-за неадекватной стимуляции. La Marca и коллеги (7) опубликовали первое исследование, в котором оценивали АМГ как инструмент для прогнозирования плохого ответа на контролируемую гиперстимуляцию яичников.
Они обнаружили, что AMH имеет чувствительность 80% и специфичность 93%; однако точность АМГ для прогнозирования плохого ответа на КГН не всегда была воспроизводимой.Эти данные свидетельствуют о том, что низкий ответ не является веской причиной для исключения пациентов из ЭКО.
На противоположном конце спектра АМГ также может быть полезен для прогнозирования СГЯ. Эта гипотеза основана на идее, что преувеличенный ответ на гонадотропины может быть вторичным по отношению к высокому АМГ. Два проспективных исследования показали, что базальные уровни АМГ >3,5 нг/мл связаны с СГЯ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, следует ли стратифицировать лечение стимуляцией на основе уровней АМГ, чтобы избежать СГЯ (7).
Ингибин В
Ингибин B является одной из бета-субъединиц димерного белка ингибина и, подобно АМГ, продуцируется преантральными и ранними антральными фолликулами. Значения ингибина B варьируются в течение репродуктивной жизни женщины и менструального цикла.
Кроме того, изменения уровней ингибина В, происходящие при репродуктивном старении, аналогичны изменениям ФСГ и АМГ. С возрастом у женщин уровень ФСГ увеличивается, а ингибина В и АМГ снижается. Снижение уровня ингибина В является поздним признаком снижения овариального резерва; поэтому значения ингибина В нельзя использовать для прогнозирования недостаточности яичников или менопаузы (8).В настоящее время уровни ингибина В не считаются стандартной и/или надежной оценкой овариального резерва (6).
Введение экзогенных гонадотропинов для контролируемой стимуляции яичников приводит к увеличению уровня ингибина В, и исследования показали, что у женщин с плохим ответом уровень ингибина В обычно ниже. Фактически, уровни ингибина B в сыворотке крови <45 пг/мл были связаны с плохим ответом на гонадотропины, а также с высокой частотой отмены циклов, снижением числа попыток ЭКО и более низкой частотой клинической беременности (9).
Прогестерон
Уровни прогестерона — это простое измерение функции яичников.
Уровни прогестерона остаются низкими во время фолликулярной фазы (<1 нг/мл), повышаются в день резкого повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) (1–2 нг/мл) и неуклонно повышаются до пика примерно через 1 неделю после овуляции. Уровни прогестерона <3 нг/мл предполагают ановуляцию, за исключением случаев, когда они оцениваются сразу после овуляции у женщины или перед менструацией, когда уровни прогестерона находятся на физиологическом низком уровне.Для оценки наличия или отсутствия овуляции клиницисты обычно оценивают уровень прогестерона у женщины примерно за 1 неделю до ожидаемого начала менструации (6).
Клиницисты часто используют аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для индукции овуляции и подавления гипофиза, тем самым предотвращая преждевременный всплеск ЛГ и последующую овуляцию. Однако во многих исследованиях описывается явление, называемое преждевременной лютеинизацией, которое происходит в 5–30% случаев. Это происходит, когда уровень прогестерона в сыворотке пациентов поднимается выше определенного порогового значения 0.
9–1,2 нг/мл, несмотря на то, что они получали ГнРГ. Некоторые клиницисты подозревают, что если уровень прогестерона в сыворотке крови женщины повышен в день индукции овуляции, это отрицательно сказывается на успехе цикла ЭКО, хотя это было предметом споров в течение многих лет. Недавний метаанализ 12 исследований показал, что вероятность клинической беременности в циклах ЭКО существенно не отличалась между пациентками с повышенным уровнем прогестерона и пациентами с нормальным уровнем в день введения триггера хорионического гонадотропина человека (10).
Лютеинизирующий гормон
Как указывалось в предыдущем разделе, подавление преждевременного выброса ЛГ во время стимуляции яичников для ЭКО уже много лет является клиническим стандартом. Было проведено множество исследований роли концентрации ЛГ в отношении как качества ооцитов, так и эндометрия. Два проспективных исследования показали, что чем выше средний уровень эндогенного ЛГ в фолликулах, тем ниже вероятность продолжающейся беременности, достигнутой с помощью ЭКО.
Для сравнения, недавний метаанализ продемонстрировал отсутствие связи между низким уровнем ЛГ и снижением успешности продолжающейся беременности, достигнутой с помощью ЭКО (11).
Причины для празднования
Сегодня более 1% всех младенцев рождаются с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, и ожидается, что эта статистика будет расти по мере увеличения среднего возраста матери. Хотя обследование на бесплодие может быть обширным, лабораторные тесты могут помочь установить первичный диагноз и оценить овариальный резерв (таблица 1 выше). Что наиболее важно, результаты этих тестов обеспечивают прогностическую основу для ведения и лечения бесплодия.
Поскольку технологии продолжают совершенствоваться, лабораторные исследования, несомненно, станут более точными и чувствительными предикторами реакции на КГН, что сделает лечение бесплодия более безопасным и эффективным для женщин.Однако сейчас есть много поводов для радости, поскольку все больше и больше бесплодных пар приветствуют детей, рожденных с помощью этих вспомогательных технологий.
ССЫЛКИ
- Брукманс Ф.Дж., Кви Дж., Хендрикс Д.Дж. и др. Систематический обзор тестов, предсказывающих овариальный резерв и исход ЭКО. Hum Reprod Update 2006; 12: 685–718.
- Скотт Р.Т. мл., Элкинд-Хирш К.Е., Стайн-Гросс А. и др. На прогностическую ценность показателей фертильности in vitro сильно влияет метод, используемый для выбора порога между нормальным и повышенным базальным фолликулостимулирующим гормоном.Фертил Стерил 2008; 89: 868–78.
- Буялос Р.П., Данешманд С., Бжехффа П.Р. Базальный уровень эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона предсказывает фертильность у женщин позднего репродуктивного возраста, получающих терапию для индукции овуляции. Фертил Стерил 1997; 68: 272–7.
- Космас И., Колибианакис Э., Деврой П. Связь уровней эстрадиола в день введения ХГЧ и наступления беременности при ЭКО: систематический обзор. Hum Reprod 2004; 11: 2446–53.
- Asch RH, Li HP, Balmaceda JP и др.Тяжелый синдром гиперстимуляции яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях: определение групп высокого риска.
Hum Reprod 1991; 6: 1391–9. - Сперофф Л., Фриц М.А. Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие, 8-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2011: 1293–1383.
- Ла Марка А., Сигинольфи Г., Ради Д. и др. Антимюллеровский гормон (АМГ) как прогностический маркер вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Hum Reprod Update 2010; 16: 113–30.
- van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, et al.Уровни антимюллерова гормона в сыворотке лучше всего отражают снижение репродуктивной функции с возрастом у нормальных женщин с доказанной фертильностью: продольное исследование. Фертил Стерил 2005; 83: 979–87.
- Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, et al. Ингибин-В в сыворотке на 3-й день является прогностическим фактором исхода вспомогательных репродуктивных технологий. Фертил Стерил 1997; 67: 110–4.
- Venetis CA, Kolibianakis EM, Papanikolaaou E, et al. Связано ли повышение уровня прогестерона в день введения хорионического гонадотропина с вероятностью беременности при экстракорпоральном оплодотворении? Систематический обзор и метаанализ.
Hum Reprod Update 2007; 13: 343–54. - Колибианакис EM, Венетис CA, Тарлатзис BC. Роль эндокринного профиля в достижении беременности при ЭКО. Reprod Biomed Online 2009; 18:37–43.
Эбигейл Делани, доктор медицинских наук, главный резидент Медицинского центра Университета Небраски в Омахе, штат Небраска. в клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота.
Электронная почта: [email protected]
Дин Э. Морбек, доктор философии, директор лаборатории ЭКО в клинике Мэйо в Рочестере, штат Миннесота.
Рост и развитие фолликулов | GLOWM
Фолликулогенез — это процесс, при котором рекрутированный примордиальный фолликул растет и развивается в специализированный граафов фолликул, способный либо овулировать свою яйцеклетку в яйцеводе в середине цикла для оплодотворения, либо погибнуть от атрезии.У женщин процесс длительный, требуется почти 1 год, чтобы примордиальный фолликул вырос и развился до овуляторной стадии. В ходе фолликулогенеза рост достигается за счет пролиферации клеток и образования фолликулярной жидкости, тогда как развитие включает цитодифференцировку всех клеток и тканей фолликула.
Только несколько фолликулов в яичниках человека доживают до завершения процесса цитодифференцировки, при этом 99,9% погибают в результате запрограммированного механизма гибели клеток, называемого апоптозом.
Механизмы, регулирующие рост и развитие фолликулов, находятся под контролем изменения концентрации лигандов ( i.е. гормонов и факторов роста). На эндокринном уровне фолликулогенез регулируется центральной нервной системой, передней долей гипофиза и каскадным механизмом яичников. Специализированные нейроны гипоталамуса выделяют импульсы гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в портальные кровеносные сосуды, которые действуют на гонадотрофы, вызывая пульсирующее высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые действуют на фолликулярные клетки яичников. контролировать фолликулогенез. Хотя ГнРГ, ФСГ и ЛГ имеют решающее значение в регуляции фолликулогенеза, гормоны и факторы роста, которые сами по себе являются продуктами фолликула, могут локально модулировать (усиливать или ослаблять) действие ФСГ и ЛГ.
Это аутокринная/паракринная система развития фолликулов. Считается, что эта локальная система регуляции играет важную роль в сложных механизмах, регулирующих время фолликулогенеза и то, становится ли фолликул доминантным или атретичным.
Хронология
Этапы и сроки фолликулогенеза у человека показаны на рис. 2. У женщин фолликулогенез — длительный процесс. 1,2,3 В каждом менструальном цикле доминантный фолликул, который овулирует яйцеклетку, происходит из примордиального фолликула, который был рекрутирован для начала роста почти на 1 год раньше (рис.2). В широком смысле выделяют два типа фолликулов (рис. 2): преантральные (примордиальные, первичные, вторичные [класс 1], третичные [класс 2]) и антральные (граафовы, малые [класс 3, 4 , 5], средний [класс 6], крупный [класс 7], преовуляторный [класс 8]). Развитие преантральных и антральных фолликулов не зависит от гонадотропина и зависит от гонадотропина соответственно.
| Рис. Процесс Фолликулогенез происходит в коре яичника (рис. 3). Фолликулы в коре присутствуют в широком диапазоне размеров, что соответствует различным стадиям фолликулогенеза. Целью фолликулогенеза является образование одного доминантного фолликула из пула растущих фолликулов.
ПЕРВИЧНЫЙ ФОЛЛИКУЛ. Все примордиальные фолликулы состоят из небольшого первичного ооцита (около 25 мкм в диаметре), задержанного на стадии диплотены (или диктиата) мейоза, одного слоя уплощенных (чешуйчатых) гранулезных клеток и базальной пластинки (рис.4). Средний диаметр примордиального фолликула человека составляет 29 мкм.
Набор. Первым важным событием в фолликулогенезе является рекрутирование. Рекрутмент — это процесс, при котором задержанный примордиальный фолликул запускается, чтобы возобновить развитие и войти в пул растущих фолликулов.
Механизм. Первым видимым признаком (рис. 7) рекрутирования примордиального фолликула является то, что некоторые клетки гранулезы начинают изменять форму от плоскоклеточной до кубовидной. 5 Первая кубовидная клетка видна, когда примордиальный фолликул содержит 8 клеток гранулезы, и процесс завершается, когда число гранулез достигает 19 (рис.8). За изменением формы следует начало, хотя и медленное, синтеза ДНК и митоза в клетках гранулезы. 8 Изменение формы и приобретение митотического потенциала в клетках гранулезы являются отличительными признаками рекрутирования. Такие наблюдения позволяют предположить, что механизмы, управляющие рекрутированием, могут включать регуляторный ответ на уровне клеток гранулезы.
Для объяснения механизма рекрутирования было выдвинуто несколько различных гипотез. Во-первых, процесс, по-видимому, происходит в примордиальных фолликулах, ближайших к мозговому веществу, где хорошо видны кровеносные сосуды. Это подтверждает гипотезу о том, что воздействие питательных веществ или регуляторных молекул крови может играть роль в контроле рекрутирования.Во-вторых, для контроля рекрутирования был предложен механизм внутренних часов ооцитов. 12 В этой гипотезе часы связаны со временем, когда ооцит инициирует мейоз у эмбриона. Примечательно, что рекрутинг можно модулировать. 8 У грызунов скорость рекрутирования можно уменьшить путем удаления неонатальной вилочковой железы, голодания или лечения экзогенными опиоидными пептидами. Это важные наблюдения, поскольку они утверждают, что пути передачи сигналов лиганд-рецептор, вероятно, регулируют рекрутирование.Понимание регуляторных механизмов, лежащих в основе рекрутирования, остается главной задачей репродуктивной биологии. ПРЕАНТРАЛЬНЫЙ ФОЛЛИКУЛ. Ранние стадии фолликулогенеза можно разделить на три класса в зависимости от количества слоев гранулезных клеток, развития тека-ткани и выраженности небольшой полости или антрального отдела. Классы представляют собой первичные, вторичные и ранние третичные фолликулы (рис. 9). По мере увеличения морфологической сложности в фолликуле происходят важные клеточные и физиологические изменения, которые делают его способным реагировать на гонадотропины.В следующих разделах рассматриваются структурные и функциональные изменения, сопровождающие рост и развитие преантральных фолликулов.
Первичный фолликул. Первичный фолликул состоит из одной или нескольких клеток кубовидной гранулезы, расположенных в один слой вокруг ооцита (рис. 10). Одновременно с изменением формы и митотической активностью, которые сопровождают рекрутирование (рис. 7 и 10), клетки кубовидной гранулезы начинают экспрессировать рецепторы ФСГ. 13 , 14 Механизм, лежащий в основе этого критического события в фолликулогенезе, остается неясным, но есть данные о грызунах 15 , что активин гранулезного происхождения может играть важную роль в экспрессии рецептора ФСГ посредством аутокринных/паракринных механизмов. (Рисунок.11). Хотя клетки гранулезы экспрессируют рецепторы ФСГ на этой очень ранней стадии фолликулогенеза, считается, что физиологические уровни ФСГ в плазме во время нормального менструального цикла не влияют на реакции гранулезы, поскольку первичные фолликулы не имеют независимой сосудистой системы. Тем не менее, поскольку поблизости находятся кровеносные сосуды (рис.
Начиная примерно с момента набора, ооцит начинает расти и дифференцироваться.Этот период характеризуется прогрессивным увеличением уровня синтеза РНК ооцитов. 16 В это время включается ряд важных генов ооцитов. Например, гены, кодирующие белки zona pellucida (ZP) (, т.е. ZP-1, ZP-2 и ZP-3), транскрибируются и транслируются. 17 Секретируемые белки ZP начинают полимеризоваться вблизи поверхности ооцита, образуя внеклеточную матриксную оболочку (блестящую оболочку), которая в конечном итоге инкапсулирует яйцеклетку. Важность zona pellucida подчеркивается тем фактом, что углеводная часть ZP-3 является видоспецифичной молекулой, связывающей сперматозоиды. 18 Он отвечает за инициирование акросомной реакции в капацитированных сперматозоидах. 19 В процессе развития первичного фолликула клетки гранулезы направляют отростки через слой zona, где они образуют щелевые контакты с клеточной мембраной ооцита, или оолеммой (рис.
Вторичный фолликул. Вторичный фолликул представляет собой преантральный фолликул с 2–10 слоями кубических или низкостолбчатых клеток, образующих многослойный эпителий (рис.
Одним из наиболее важных изменений, происходящих в развитии вторичного фолликула, является приобретение слой теки.Эта ткань, состоящая из слоя стромоподобных клеток вокруг базальной пластинки, впоследствии дифференцируется во внутреннюю внутреннюю теку и наружную теку (рис. Во вторичном фолликуле завершается рост ооцита. При диаметре фолликула около 200 мкм ооцит достигает максимального размера и больше не растет, несмотря на то, что у человека фолликул увеличивается в диаметре до 2 см и более (рис. 14). У грызунов хорошо известно, что клетки гранулезы играют обязательную роль в росте и дифференцировке ооцита. 28 , 29 Важным событием дифференцировки, которое происходит, когда ооцит завершает свой рост, является приобретение способности возобновлять мейоз. 30 В норме ооциты не возобновляют мейоз во время фолликулогенеза, и должен действовать механизм для ингибирования этого процесса ( т. е. распад зародышевых пузырьков [GVBD]) и возобновления мейоза. Основной механизм ингибирования остается неизвестным; однако есть данные, подтверждающие концепцию, что цАМФ, полученный из гранулезы, может играть важную роль в ингибировании возобновления мейоза. 30 При таком механизме ФСГ индуцирует цАМФ в клетках гранулезы, который диффундирует в ооцит через щелевое соединение С×37, где он ингибирует БГВБ (рис.
Третичный фолликул. Когда преантральный фолликул завершает вторичную стадию развития, он содержит пять отдельных структурных единиц: полностью выросший ооцит, окруженный блестящей оболочкой, от шести до девяти слоев гранулезных клеток, базальную пластинку, внутреннюю теку и наружную теку (Рисунок.
Что контролирует кавитацию или раннее формирование антрального отдела? Хорошо известно, что у животных после гипофизэктомии возникает кавитация, что свидетельствует о том, что гормоны гипофиза, такие как ФСГ, не требуются для этого морфогенетического события. ФОЛЛИКУЛ ГРААФА. Фолликул Граафа можно определить структурно как гетерогенное семейство относительно крупных фолликулов (от 0,4 до 23 мм), характеризующихся полостью или антральным отделом, содержащим жидкость, называемую фолликулярной жидкостью или ликвором фолликулов. Характерной структурной единицей всех граафовых фолликулов является антральный отдел.По этой причине термин антральный фолликул правильно используется как синоним граафова фолликула. Фолликулярная жидкость представляет собой среду, в которой находятся клетки гранулезы и ооцит и через которую должны проходить регуляторные молекулы на своем пути в эту микросреду и из нее. Структура. Фолликул Граафа представляет собой трехмерную структуру с центральным антральным отделом, окруженным различными типами клеток (рис. 18). В графовом фолликуле имеется шесть различных гистологических компонентов, включая наружную теку, внутреннюю теку, базальную пластинку, гранулезные клетки, ооцит и фолликулярную жидкость (рис. 18). Графиев фолликул не меняет своей морфологической сложности по мере роста.Все граафовы фолликулы имеют одинаковую базовую архитектуру; несмотря на резкие изменения размера граафовых фолликулов, их внешний вид остается более или менее неизменным.
19) характеризуется наличием гладкомышечных клеток, 38 , 39 , которые иннервируются вегетативными нервами. 27 Хотя физиологическое значение наружной теки остается неясным, есть свидетельства того, что она сокращается во время овуляции и атрезии. 40 , 41 Изменения сократительной активности наружной теки могут быть связаны с атрезией и овуляцией; однако это не было строго доказано. Желтое тело сохраняет наружную теку на протяжении всей своей жизни, 42 , но ее значение во время лютеинизации и лютеолиза неизвестно.
|
2. Хронология фолликулогенеза в яичниках человека. Обратите внимание на временную линию на периферии. Преантральный период: Рекрутированному зародышу требуется 300 дней, чтобы вырасти и развиться до класса 2/3 (0,4 мм) или стадии кавитации (ранний антральный отдел). Атрезия может возникать в преантральных фолликулах 1, 2 и 3 класса. Антральный период: Фолликулу класса А 4 (1–2 мм), если он выбран, требуется около 50 дней для роста и развития до преовуляторной стадии. Доминирующий фолликул цикла, по-видимому, выбирается из когорты фолликулов пятого класса, и ему требуется около 20 дней для развития до овуляторной стадии.Атрезия часто встречается в антральном периоде. gc — количество клеток гранулезы; д, дни. (Из Gougeon A: Dynamics of follicular growth in the human: A model from предварительные результаты. Hum Reprod 1:81, 1986.) для завербованного примордиального фолликула весь преантральный период (рис. 2). Длительное время удвоения (около 10 дней) гранулезных клеток является причиной медленной скорости роста.
После формирования антрального отдела фолликула 3 класса (около 0.4 мм в диаметре) скорость роста ускоряется (рис. 2). Временной интервал между формированием антрума и развитием преовуляторного фолликула диаметром 20 мм составляет около 50 дней (рис. 2). Доминирующий фолликул, по-видимому, выбирается из когорты фолликулов класса 5 в конце лютеиновой фазы менструального цикла. 1,2,3,4 Для роста и развития доминантного фолликула до преовуляторной стадии требуется от 15 до 20 дней (рис. 2). Атрезия может возникать во всех фолликулах (преантральных и антральных) после стадии 1 класса или вторичного фолликула; однако наибольшая частота наблюдается в антральных фолликулах диаметром более 2 мм (90–247, i.е. класс 5, 6 и 7) (рис. 2). 
В этот процесс вовлечены четыре основных регуляторных события: рекрутирование, развитие преантральных фолликулов, отбор и атрезия. 
5 Благодаря базальной пластинке гранулеза и ооцит существуют в микроокружении, в котором не происходит прямого контакта с другими клетками. Примордиальные фолликулы не имеют самостоятельного кровоснабжения. 6 Отсюда следует, что примордиальные фолликулы имеют ограниченный доступ к эндокринной системе. 
Все примордиальные фолликулы (ооциты), присутствующие в яичниках человека, образуются у плода между шестым и девятым месяцами беременности.Поскольку весь запас ооцитов в примордиальных фолликулах находится в профазе мейоза, ни один из них не способен к митотическому делению. Все ооциты (примордиальные фолликулы), способные участвовать в репродукции в течение жизни женщины, присутствуют в яичниках при рождении (рис. 5). Общее количество примордиальных фолликулов в яичниках в любой данный момент времени называется резервом яичников (ОЯ). 7 Процесс рекрутирования начинается вскоре после образования примордиальных фолликулов у плода, 8 , и продолжается в течение всей жизни самки, пока пул примордиальных фолликулов не истощится в менопаузе (рис.5). Наблюдается биэкспоненциальное снижение ОШ при старении 7 , 9 , 10 (рис. 6). Количество примордиальных фолликулов неуклонно снижается в течение более трех десятилетий, но когда ОШ достигает критического числа около 25 000 в возрасте 37,5 ± 1,2 года, скорость потери примордиальных фолликулов увеличивается примерно в два раза (рис.
6). Это изменение ОШ связано с возрастным снижением фертильности, возможно, в связи с возрастным повышением ФСГ у женщин после 36 лет. 7 
В 37 лет скорость пополнения ускоряется примерно вдвое, а численность ПФ снижается примерно до 1000 в 51 год ( т.е. средний возраст наступления менопаузы). (Из Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A et al: Ускоренное исчезновение фолликулов яичников в среднем возрасте: последствия для прогнозирования менопаузы. Hum Reprod 7:1342, 1992.) 
Рекрутинг не зависит от гипофиза и, вероятно, контролируется аутокринными/паракринными механизмами. Неизвестно, вызвано ли это стимулятором или потерей ингибитора; однако примордиальные фолликулы быстро рекрутируются, когда их удаляют из яичника и культивируют in vitro. 11 Эти наблюдения подтверждают идею ингибитора. 
J Reprod Fertil 81:433, 1987.) 
10), ФСГ-индуцированные изменения в функции первичных фолликулов могут возникать в ответ на аномально высокие уровни ФСГ в плазме, такие как те, которые возникают во время индукции овуляции или старения.
Lobo R (ed): Perimenopause. New York: Springer-Verlag, 1997.) 
12). Щелевые контакты представляют собой межклеточные каналы, состоящие из белков, называемых коннексинами. 20 , 21 Существует по крайней мере 13 членов семейства коннексинов, которые напрямую соединяются с соседними клетками, обеспечивая диффузию ионов, метаболитов и других сигнальных молекул с низким молекулярным весом, таких как цАМФ и кальций. 20 , 21 Коннексин 37 (C×37) представляет собой коннексин, полученный из ооцитов, который образует щелевые соединения между ооцитом и окружающими гранулезными клетками. 22 Данные, полученные на мышах с дефицитом C×37, отводят C×37 обязательную роль в фолликулогенезе, овуляции и фертильности. 22 Большие щелевые контакты также присутствуют между самими клетками гранулезы (рис. 12). C×43 представляет собой основной белок щелевых контактов, экспрессируемый в клетках гранулезы. 23 В результате щелевых контактов первичный фолликул становится метаболически и электрически связанной единицей.
Эта связь между гранулезой и ооцитом сохраняется на протяжении всего фолликулогенеза и отвечает за синхронное выражение важных активностей (положительных и отрицательных). 
13). Как видно на рисунке 10, переход от первичного фолликула к вторичному включает в себя приобретение второго слоя клеток гранулезы.Этот переход осуществляется за счет продолжающегося деления клеток гранулезы. Механизмы, регулирующие гранулезный митоз, плохо изучены. Тем не менее, захватывающие исследования на грызунах предоставили убедительные доказательства участия фактора роста, полученного из ооцитов, называемого фактором дифференцировки роста-9 (GDF-9). GDF-9 является новым членом суперсемейства трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). 24 GDF-9 сильно экспрессируется в яичниках; локализуется только в ооцитах рекрутированных фолликулов. 25 У мышей с дефицитом GDF-9 рост и развитие фолликулов останавливаются на первичной стадии; следовательно, не образуются доминантные фолликулы, и самки бесплодны. 26 Соответственно, GDF-9 обязателен для фолликулогенеза после первичной стадии, предположительно потому, что он является обязательным митогеном для клеток гранулезы.
Фундаментальная концепция, вытекающая из этой работы, заключается в том, что ооцит играет ключевую роль в регуляции фолликулогенеза благодаря своей способности продуцировать новые регуляторные лиганды ( e.грамм. GDF-9), которые имеют решающее значение для фолликулогенеза. 
13). Развитие теки сопровождается новообразованием многочисленных мелких сосудов, предположительно за счет ангиогенеза (рис. 13). Это критическое событие, потому что кровь циркулирует вокруг фолликула, доставляя питательные вещества и гормоны (, например, ФСГ, ЛГ), а также отходы и секреторные продукты из вторичного фолликула. В связи с этим некоторые стромальные клетки внутреннего слоя экспрессируют рецепторы ЛГ. 27 Эти клетки впоследствии дифференцируются в стероидогенные клетки, называемые тека-интерстициальными клетками (ТИК), скорее всего, в ответ на ЛГ плазмы, доставляемый тека-сосудистой системой. 27 Все гранулезные клетки во вторичных фолликулах экспрессируют рецепторы ФСГ. 13 Вполне вероятно, что диффузия ФСГ плазмы во вторичный фолликул может вызывать ФСГ-зависимую гранулезную реакцию. Внешний слой клеток стромы впоследствии дифференцируется в гладкомышечные клетки, называемые наружной текой.Эти гладкомышечные клетки иннервируются вегетативной нервной системой.
27 
15). 
13). Первым признаком начала развития третичного фолликула является появление полости в гранулезных клетках. 31 В ответ на внутренний раздражитель на одном полюсе ооцита начинает формироваться полость. Этот процесс, называемый кавитацией или началом формирования антрального отдела, характеризуется скоплением жидкости между гранулезными клетками, что со временем приводит к образованию внутренней полости (рис. 16). По завершении кавитации устанавливается основной план граафова фолликула, и все различные типы клеток занимают свое надлежащее положение в ожидании стимулов, которые сместят их по путям дифференцировки и пролиферации (рис.16). Судя по фолликулам полиооцитов, специфика механизма кавитации, вероятно, строго регулируется (рис. 17). 
(Из Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1975, с разрешения Arnold Ltd.) 
32 В соответствии с этой концепцией наблюдается кавитация у мышей с дефицитом ФСГ-β. 33 , 34 Кажется разумным заключить, что кавитация контролируется аутокринными/паракринными механизмами.Два фактора роста, экспрессируемые в самом фолликуле, вовлечены в кавитацию: активин и лиганд KIT. Обработка активином культивируемых клеток гранулезы вызывает морфогенетические изменения, которые приводят к формированию гистологической единицы с антрумоподобной полостью. 35 Блокирование действия лиганда KIT в яичниках препятствует образованию антральных фолликулов; следовательно, овуляции нет, и самка бесплодна. 36 В этом отношении данные подтверждают концепцию о том, что щелевые соединения ооцитов также важны для кавитации.Щелевые контакты представляют собой межклеточные каналы, состоящие из белков, называемых коннексинами. 20 , 21 Существует по крайней мере 13 членов семейства коннексинов, которые непосредственно соединяются с соседними клетками, обеспечивая диффузию ионов, метаболитов и других сигнальных молекул с низким молекулярным весом, таких как цАМФ.
20 , 21 C×37, по-видимому, является коннексином ооцита, который образует щелевые соединения между ооцитом и окружающими гранулезными клетками. Данные, полученные от мышей с дефицитом C×37, приписывают C×37 обязательную роль в формировании граафовых фолликулов, овуляции и фертильности. 22 В совокупности все эти данные свидетельствуют о том, что фолликулярный активин, KIT и C×37 участвуют в аутокринных/паракринных механизмах, контролирующих кавитацию. 
37 Удивительно, но мы почти ничего не знаем о физиологическом значении антрального отдела и фолликулярной жидкости в фолликулогенезе. Ясно, что развитие фолликулов и овуляция происходят у птиц и амфибий, несмотря на отсутствие антрального отдела и фолликулярной жидкости.Тем не менее его присутствие у всех видов млекопитающих свидетельствует о его физиологической важности. 
18. Схема строения типичного фолликула Граафа класса 5. (Из Эриксона Г.Ф.: Яичник: основные принципы и концепции. В Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Froman LA, (eds) : Endocrinology and Metabolism. 3-е изд. New York: McGraw-Hill, 1987.) 
19. Рисунок стенки граафова фолликула. (Из Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1975.) состоит из дифференцированных ТИК, расположенных в матриксе из рыхлой соединительной ткани и кровеносных сосудов (рис. 19). Во всех граафовых фолликулах ЛГ является ключевым гормоном, регулирующим функцию ТИЦ, и была установлена его важность в регуляции продукции андрогенов ТИЦ in vivo и in vitro . 27 Начиная с самых ранних стадий развития граафовых фолликулов, ТИК проявляют свое дифференцированное состояние в виде андрогенов (, т.е. андростендион-продуцирующих клеток). 27 Внутренняя тека богато васкуляризирована и служит для доставки гормонов ( например, ФСГ, ЛГ), молекул питательных веществ, витаминов и кофакторов, необходимых для роста и дифференцировки ооцитов и клеток гранулезы. 
Эти результаты позволяют предположить, что доминантный граафовый фолликул характеризуется повышенной васкуляризацией, что играет важную роль в его избранном созревании.В связи с этим интенсивно исследуются фолликулярный фактор роста эндотелия сосудов 44 , 45 и другие ангиогенные факторы, такие как эндотелин 46 . 
Ф.: Фолликул графа: функциональное определение. В Adashi EY (ed): Ovulation: Evolving Scientific and Clinical Concepts. New York. : Springer-Verlag, 2000.) 
Например, нормальная дифференцировка мембранных гранулезных клеток требует активации специфических генов, в том числе генов ароматазы цитохрома Р450 (P450 arom ) 49 и рецептора ЛГ, 50 , а также ингибирования структурных генов в пути апоптоза. . Напротив, клетки гранулезы в периантральной, кумулюсной и лучистой короне пролиферируют, но не могут экспрессировать гены, участвующие в терминальной дифференцировке (рис.20). 
54 Между ооцитом и клетками гранулезы происходит диалог, который оказывает большое влияние на фолликулогенез. В развивающихся мышиных граафовых фолликулах дифференциальный паттерн пролиферации и дифференцировки между гранулезой в доменах мембраны и кумулюса находится под контролем секретируемых морфогенов ооцитов. 54 Новый член семейства TGF-β, GDF-9, был обнаружен у мышей. 24 , 25 Окончательные доказательства того, что GDF-9 является обязательным для фолликулогенеза, были получены в исследованиях мышей с дефицитом GDF-9. 26 У этих животных отсутствие GDF-9 приводило к остановке роста и развития фолликулов на первичной стадии, а самки бесплодны. Эти данные подтверждают идею о том, что GDF-9, секретируемый яйцеклеткой, необходим для развития граафовых фолликулов, гранулезной цитодифференцировки и пролиферации, а также женской фертильности. Клиническая значимость этой новой концепции демонстрируется наличием мРНК GDF-9 в яичниках человека.
25 Текущие задачи заключаются в выяснении механизмов, контролирующих экспрессию GDF-9, и идентификации клеток-мишеней для GDF-9 и биологических процессов, которые регулирует GDF-9.Представление о том, что факторы роста ооцитов контролируют фолликулогенез и фертильность, может иметь важное значение для физиологии и патофизиологии человека. 
В здоровых фолликулах эти гены управляют цитодифференцировкой, пролиферацией и образованием фолликулярной жидкости.В атрезированных фолликулах зависящие от времени изменения экспрессии генов вызывают прекращение митоза и проявление апоптоза (, т.е. атрезия фолликула). Во время атрезии ооциты и клетки гранулезы начинают экспрессировать гены, которые приводят к апоптозу. 55 В здоровых и атретических граафовых фолликулах механизмы контроля включают лиганд-зависимые сигнальные пути, которые ингибируют или стимулируют экспрессию дифференцировки и апоптоза (Fig. 22). Понимание молекулярных механизмов и клеточных последствий сигнальных путей лиганд-рецептор, которые контролируют судьбу граафовых фолликулов, является главной целью репродуктивных исследований.
Verlag, 2000.) 
56 Поскольку процесс развития граафовых фолликулов является асинхронным, в любой момент времени в яичниках образуется большая гетерогенная популяция граафовых фолликулов (рис.3). Каждый из этих морфологически различных граафовых фолликулов представляет собой динамическую структуру, претерпевающую поток или прогрессирование изменений развития на пути к тому, чтобы стать более дифференцированными или более атретичными (рис. 22). Следует иметь в виду, что это приводит к наличию крайне гетерогенного пула граафовых фолликулов. Именно гетерогенность затрудняет определение простого функционального определения граафова фолликула. 
В отсутствие ФСГ фолликулярная жидкость не вырабатывается, и граафовы фолликулы не развиваются. Пролиферация клеток фолликулов также способствует росту граафовых фолликулов; в здоровых фолликулах гранулезные и тека-клетки экстенсивно пролиферируют (до 100 раз), одновременно с заполнением антрального отдела фолликулярной жидкостью (рис.23). Эти явления (, т.е. увеличение накопления фолликулярной жидкости и пролиферации клеток) ответственны за огромный рост здоровых граафовых фолликулов. 3 , 58 Напротив, именно прекращение митоза и образование фолликулярной жидкости определяет размер атрезированного граафова фолликула. 
Aust J Biol Sci 34:249, 1981. ) 
2 , 56 , 60 Это позволяет предположить, что лютеолиз может сопровождаться взрывом митоза в гранулезе когорты фолликулов класса 5. Первым признаком того, что был выбран один фолликул, является то, что клетки гранулезы в выбранном фолликуле продолжают делиться с относительно высокой скоростью, в то время как пролиферация замедляется в гранулезах других когортных фолликулов.Поскольку это различие становится очевидным в конце лютеиновой фазы, утверждалось, что отбор происходит в конце лютеиновой фазы менструального цикла. Вследствие усиленного митоза доминантный фолликул продолжает быстро расти 3 , 4 во время фолликулярной фазы, достигая 6,9 ± 0,5 мм в 1-5 дни, 13,7 ± 1,2 мм в 6-10 дни и 18,8 ± 0,5 мм на 11–14-й день. Наоборот, в фолликулах когорты рост идет медленнее, и со временем атрезия становится все более очевидной в фолликулах недоминантной когорты, предположительно из-за экспрессии специфических генов в пути апоптоза.
56 Редко атретический фолликул достигает в диаметре более 10 мм, независимо от стадии цикла. 4 , 56 , 60 
33 , 65 По-видимому, снижение выработки эстрадиола желтым телом является основной причиной вторичного повышения уровня ФСГ 66 , а не снижения ингибина А, полученного из желтого тела (рис.24).