Гормон атпо что это такое: АТ-ТПО (антитела к тиреоидной пероксидазе, микросомальные антитела, антитела к микросомальному антигену)

Антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО, микросомальные антитела, anti-thyroid)

Метод определения Хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Синонимы: Антитела к тиреоидной пероксидазе, микросомальные антитела, антитела к микросомальному антигену, АТПО. 

Anti-thyroid Peroxidase Autoantibodies, Antimicrosomal Antibodies, Antithyroid Microsomal Antibodies, Thyroid Peroxidase Autoantibodies, TPO Antibodies, Thyroid Peroxidase Test, Thyroid microsomal antibody, Thyroperoxidase antibody, TPOAb, Anti-TPO.

 

Краткое описание исследования «Антитела к тиреоидной пероксидазе» 

Антитела к ферменту клеток щитовидной железы, участвующему в синтезе тиреоидных гормонов. 

Антитела к тиреоидной пероксидазе – показатель агрессии иммунной системы по отношению к собственному организму. Тиреоидная пероксидаза обеспечивает образование активной формы йода, которая способна включаться в процесс иодификации тиреоглобулина. Антитела к ферменту блокируют его активность, вследствие чего снижается секреция тиреоидных гормонов (T4, T3). Однако АТ-ТПО могут быть только «свидетелями» аутоиммунного процесса. 

Антитела к тиреопероксидазе – наиболее чувствительный тест для обнаружения аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Обычно их появление является первым сдвигом, который наблюдается в ходе развивающегося гипотиреоза вследствие тиреоидита Хашимото. При использовании достаточно чувствительных методов АТ-ТПО обнаруживаются у 95% людей с тиреоидитом Хашимото, и примерно 85% пациентов с болезнью Грейвса.

Обнаружение АТ-ТПО во время беременности указывает на риск развития у матери послеродового тиреоидита и возможном влиянии на развитие ребёнка. 

С какой целью определяют уровень Антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови 

Анализ предназначен для определения уровня аутоантител к ключевому ферменту, участвующего в биосинтезе тиреоидных гормонов – тиреопериксидазе. АТ-ТПО служат чувствительным маркером в лабораторной диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. 

Референсные границы в значительной степени зависят от применяемого метода исследования. Низкие уровни АТ-ТПО могут быть иногда обнаружены у практически здоровых людей. Остаётся неясным, может ли это отражать физиологическую норму, либо является предвестником аутоиммунного тиреоидита, либо – проблемой специфичности метода. 

Пределы определения: 3-1000 Ед/мл.

Антитела к тиреопероксидазе (антиТПО)

Антитела к тиреопероксидазе – специфические иммуноглобулины, направленные против фермента, содержащегося в клетках щитовидной железы и отвечающего за образование активной формы йода для синтеза тиреоидных гормонов.

Они являются специфичным маркером аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Синонимы русские

Антитела к тиреоидной пероксидазе, микросомальные антитела, антитела к микросомальному антигену, АТТПО, АТПО.

Синонимы английские

Anti-thyroid Peroxidase Autoantibodies, Antimicrosomal Antibodies, Antithyroid Microsomal Antibodies, Thyroid Peroxidase Autoantibodies, TPO Antibodies, Thyroid Peroxidase Test, Thyroid microsomal antibody, Thyroperoxidase antibody, TPOAb, Anti-TPO.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Диапазон определения: 5.00 ‑ 600.00 МЕ/мл.

Единицы измерения

МЕ/мл (международная единица в миллилитре).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Данный анализ предназначен для определения специфических антител к тканям щитовидной железы в сыворотке крови – антиТПО.

Они образуются, когда иммунная система человека ошибочно распознает ткани щитовидной железы как чужеродную биологическую субстанцию, что может приводить к тиреоидиту, повреждению тканей железы и различным нарушениям ее функции.

Щитовидная железа синтезирует ряд жизненно важных гормонов: тироксина (T4) и трийодтиронина (T3), которые имеют большое значение в регуляции обмена веществ. В свою очередь, работа щитовидной железы регулируется тиреотропным гормоном гипофиза (ТТГ), который обеспечивает адекватную выработку гормонов щитовидной железы в зависимости от потребностей организма. Повреждающее действие антител на различные биохимические структуры может приводить к нарушению нормальной продукции гормонов щитовидной железы и негативно влиять на регуляцию ее функции, что в итоге вызывает хронические патологии, связанные с гипо- или гипертиреозом. Гипотиреоз проявляется в виде таких симптомов, как повышение массы тела, появление зоба, сухость кожи, выпадение волос, запоры, повышение чувствительности к холоду.

Гипертиреоз сопровождается потливостью, учащенным сердцебиением, тревожностью, дрожью в конечностях, слабостью, нарушениями сна, потерей веса, экзофтальмом.

Фермент щитовидной железы тиреопероксидаза играет ключевую роль в образовании гормонов щитовидной железы. Тиреопероксидаза участвует в образовании активной формы йода, без которой невозможен биохимический синтез гормонов щитовидной железы T4 и T3. Появление в крови антител к данному ферменту нарушает его нормальную функцию, вследствие чего снижается производство соответствующих гормонов.

Количественный анализ сыворотки крови на антитела к тиреопероксидазе – наиболее чувствительный метод диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Отклонение от нормы его результатов – ранний признак тиреоидита Хашимото и диффузного токсического зоба (Базедовой болезни). Современные высокочувствительные методы выявления антител к тиреопероксидазе позволяют правильно поставить диагноз у 95  % больных с тиреоидитом Хашимото и 85  % пациентов с диффузным токсическим зобом.

Во время беременности антиТПО могут существенно повлиять на развитие щитовидной железы и здоровье будущего ребенка, так как они способны проникать через плацентарный барьер из крови матери в организм плода. Уровень антиТПО часто повышается и при других заболеваниях щитовидной железы, например при идиопатическом гипотиреозе, аденоме и раке, кроме того, при всех видах аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунную недостаточность надпочечников и пернициозную анемию, что в ряде случаев свидетельствует о вовлечении щитовидной железы в этот патологический процесс. Терапия некоторыми лекарственными препаратами (амиодароном, препаратами лития, интерфероном) также может вызывать появление антител к тиреопероксидазе и, как следствие, гипотиреоз.

Для чего используется исследование?

• Прежде всего, для выявления различных аутоиммунных заболеваний щитовидной железы:
  • тиреоидита Хашимото,
  • диффузного токсического зоба,
  • послеродового тиреоидита,
  • аутоиммунного тиреоидита,
  • гипертиреоза или гипотиреоза у новорождённых.
• Для исследования щитовидной железы у новорождённых с целью удостовериться при отсутствии нарушений, если у матери были выявлены антитела к тиреопероксидазе или послеродовый тиреоидит.
• Для установления или исключения аутоиммунной природы того или иного заболевания щитовидной железы (увеличения щитовидной железы без нарушения ее функции, первичного гипо- или гипертиреоза, офтальмопатии и др.), так как это позволяет назначить наиболее эффективную терапию.

Когда назначается исследование?

• При симптомах нарушения нормальной работы щитовидной железы.
• Когда результаты других анализов свидетельствуют о каких-либо нарушениях функции щитовидной железы.
• Когда требуется длительное наблюдение за состоянием здоровья пациента с заболеванием щитовидной железы, что включает в себя проведение лабораторных исследований через определенные интервалы времени в качестве контроля за эффективностью лечения.
• Если рассматривается возможность назначения терапии, связанной с риском развития гипотиреоза в результате появления антиТПО (препараты лития, амиодарон, интерферон альфа, интерлейкин-2).
• При необходимости выяснить причины выкидыша, преэклампсии, преждевременных родов, неудачных попыток искусственного оплодотворения – это может быть связано с влиянием специфических антител.
• Если результаты других анализов (на T3, T4 и/или ТТГ) указывают на дисфункцию щитовидной железы.
• При аутоиммунном заболевании, которое первоначально не влияло на тиреоидную функцию (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, пернициозной анемии, системном аутоиммунном васкулите, инсулинзависимом сахарном диабете), если появились симптомы того, что в этот процесс вовлечена щитовидная железа.
• Если пациент относится к группе высокого риска по аутоиммунному тиреоидиту (как, например, беременные женщины, в семье которых уже были случаи этого заболевания).

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 — 34 МЕ/мл.

Причины повышения уровня антиТПО

В целом выявление антиТПО в сыворотке крови свидетельствует об аутоиммунной агрессии в отношении щитовидной железы, и чем больше результаты анализа отклоняются от нормы, тем выше вероятность наличия данного типа патологии.

• Незначительное или умеренное повышение уровня тиреопероксидазы может быть вызвано многими заболеваниями щитовидной железы и аутоиммунными отклонениями: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, инсулинзависимым сахарным диабетом, раком щитовидной железы, системным аутоиммунным васкулитом и др.
• Значительное отклонение результатов от нормы чаще всего указывает на аутоиммунное заболевание щитовидной железы, например тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб.
• Положительные результаты анализа во время беременности свидетельствуют о возможности гипертиреоза у ребенка (в течение внутриутробного развития или уже после рождения).
• Если анализ на антитела к тиреопероксидазе используется в целях длительного контроля за ходом лечения, при этом уровень антител либо остается высоким на протяжении всего периода наблюдения, либо снижается в начале терапии, а затем повышается вновь по прошествии некоторого промежутка времени, это говорит о недостаточной эффективности проводимой терапии, а также о том, что заболевание продолжается или происходит его обострение.
• Иногда уровень антиТПО повышен у практически здоровых людей, чаще у женщин, причем такая вероятность увеличивается с возрастом. Большинство из них никогда не беспокоят заболевания щитовидной железы, однако в любом случае за состоянием здоровья пациентки наблюдают в течение некоторого времени.

Причины понижения уровня антиТПО

Уменьшение концентрации антиТПО до низких или тем более неопределяемых значений свидетельствует о том, что проводимое лечение успешно.

Что может влиять на результат?

• Большое количество жиров в сыворотке крови.

 Скачать пример результата

Важные замечания

Чувствительность и специфичность тестов на антиТПО повышается с развитием медицинских технологий. Методики исследования периодически изменяются. Отчасти по этой причине у данного анализа за все время было несколько названий. Сейчас используется несколько методик его проведения, у каждой из них различные пределы чувствительности и границы нормальных значений. В связи с этим важно делать повторные тесты в той же самой лаборатории, по той же самой методике, как при первичном исследовании, для достижения сопоставимости полученных результатов.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, эндокринолог, хирург, ревматолог, кардиолог, акушер-гинеколог, педиатр, неонатолог.

Литература

1. Autoimmune Thyroiditis edited by W.A. Scherbaum, U. Bogner, B. Weinheimer, G.F. Bottazzo: Springer-Verlag, Berlin, 1991.

2. Diseases of the Thyroid edited by Lewis E. Braverman MD. Humana Press, Totowa, N. J., 2003.

3. Thyroid Disease in Clinical Practice, I. Ross McDougall, Chapman and Hall, London, 1992.

4. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH and others. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291(2): 228-38.

5. Ladenson PW, Singer PA, Aink B and others. American Thyroid Association Guidelines for Detection of Thyroid Dysfunction. Arch Inten Med 2000; 160: 1573-5.

6. Molecular Pathology of Endocrine Diseases, Jennifer L., Hunt Springer Science+Business Media, London, 2010 г.

Анализ крови на Анти-ТПО в лаборатории KDL

Тиреопероксидаза (ТПО) —  представляет собой фермент, отвечающий за производство гормонов щитовидной железы. Она обеспечивает образование активной формы йода путем окисления йодида для синтеза трийодтиронина (Т3) и тироксина (тетрайодтиронина, Т4). Синтез ТПО регулируется тиреотропным гормоном (ТТГ). Тиреопероксидаза является распространенным антигеном — в ряде случаев организм воспринимает ее как чужеродный агент и образует к ней антитела – антитела к микросомальной тиреопероксидазе (анти- ТПО).

В каких случаях обычно назначают исследование антител к ТПО?

Анализ на антитела к тиреопероксидазе (анти-ТПО) — наиболее информативный тест для определения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Тест назначают пациентам с признаками дисфункции щитовидной железы, а также с патологическими результатами анализов на ТТГ, Т4 свободный и Т3 свободный.

Для получения более полной картины состояния щитовидной железы можно сдавать анализ на антитела к ТПО вместе с анализом на ТТГ и другие гормоны щитовидной железы или сдать комплексный тест – «Обследование щитовидной железы, скрининг», куда, помимо гормонов, входят еще и антитела к тиреоглобулину.

Что означают результаты теста?

Если уровень антител к ТПО в пределах нормы, то скорее всего симптомы дисфункции щитовидной железы связаны с другой, не аутоиммунной причиной. Однако, определенный процент пациентов не имеет антител в начальных стадиях заболевания, они могут появиться позднее. Поэтому врач может направить Вас на повторное тестирование через некоторое время.

Чаще всего повышенный уровень антител к ТПО наблюдается у пациентов, страдающих тиреоидитом Хашимото. При этом заболевании наличие высоких антител составляет около 90% случаев, что подтверждает его аутоиммунное происхождение. Так же с частотой 60% -80% антитела встречаются при болезни Грейвса.

У пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями (такими как надпочечниковая недостаточность, ревматоидный артрит, диабет 1-го типа) могут выявляться антитела к тиреопероксидазе. Результаты теста также могут использоваться врачами- эндокринологами при принятии решения о лечении пациента с субклиническим гипотиреозом.

Примерно у 5% здоровых людей обнаруживаются антитела к тиреопероксидазе. Распространенность этих антител, как правило, выше у женщин, имеет тенденцию повышаться с возрастом. Наличие антител к пероксидазе щитовидной железы указывает на повышенный риск развития заболевания щитовидной железы в будущем. Пациенты с наличием антител к ТПО без видимой дисфункции щитовидной железы нуждаются в регулярном обследовании, так как у них достоверно выше вероятность развития заболевания щитовидной железы в будущем.

Сроки выполнения теста.

Обычно результат антител к ТПО готов через 1-2 дня.

Как подготовиться к анализу?

Специальной подготовки не требуется. Подробнее можно прочитать в разделе «Подготовка».

Про антитела к щитовидной железе

В современном мире пациент часто оказывается один на один с результатами анализов, которые были выполнены без надобности или соответствующих показаний. Возникает это по ряду причин, в том числе из-за существования «стандартных пакетов» обследования и недостаточной квалификации врача.

Популярным параметром в этой категории анализов являются антитела к щитовидной железе.

Что же такое антитела (АТ)?

Антитела — это сложные молекулы, синтезируемые клетками иммунной системы. Основная функция антител — идентификация и нейтрализация чужеродных объектов — например, бактерий и вирусов. Однако случается, что антитела начинают вырабатываться к тканям собственного организма, что может сопровождаться различными аутоиммунными заболеваниями.

Какие антитела могут вырабатываться к щитовидной железе (ЩЖ)?

В щитовидной железе наиболее частыми объектами выработки антител являются фермент тиреоидная пероксидаза (ТПО) и матрица для синтеза гормонов — тиреоглобулин (ТГ). Соответственно, АТ-ТПО и АТ-ТГ чаще других выявляются при обследовании.

В клинической практике также используется определение антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), однако этот анализ назначается реже, и в большинстве случаев — по показаниям.

О чем говорит повышение уровней АТ-ТПО и/или АТ-ТГ?

Далеко не всегда продукция АТ к щитовидной железе приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. Обнаружение в крови только лишь повышенных АТ-ТПО и/или АТ-ТГ не позволяет установить какой-либо диагноз. По статистике около 15–20% здоровой популяции являются простыми «носителями» этих антител.

Когда исследование АТ-ТПО и АТ-ТГ оправдано?

За редким исключением исследование уровней АТ-ТПО и АТ-ТГ должно быть рекомендовано только при нарушении функции ЩЖ. Именно в этих случаях уровень АТ к ЩЖ может помочь в диагностике заболевания, а точнее — помочь установить его природу.

Нужно ли снижать и контролировать уровни АТ-ТПО и АТ-ТГ?

Важно подчеркнуть, что ключевым звеном в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ антитела к ТПО и ТГ, по всей видимости, не являются и начинают вырабатываться уже в ответ на повреждение ЩЖ. Поэтому попытки снижения уровня антител лишены какого-либо практического смысла (даже если их концентрации превышают нормативы в сотни раз!!!).

Оценка уровней АТ-ТПО в динамике также не рекомендуется.

В каких редких ситуациях исследование АТ-ТПО и АТ-ТГ может быть показано при нормальной функции ЩЖ?

• Когда на фоне беременности уровень ТТГ (тиреотропного гормона) превышает триместр-специфические нормы,
• Когда планируется процедура экстракорпорального оплодотворения,
• Перед назначением амиодарона, препаратов интерферона и лития (поскольку носители антител имеют повышенный риск развития патологии ЩЖ, индуцированной этими препаратами)
• Для оценки эффективности лечения дифференцированного рака ЩЖ может быть необходим мониторинг уровня АТ-ТГ.

Исследование уровней АТ-ТПО и АТ-ТГ в других ситуациях можно считать избыточным, а интерпретацию результатов бессмысленной.

Антитела к микросомальной тиреопероксидазе, Анти-ТПО в Москве недорого

Тиреопероксидаза — это фермент, который синтезируется в щитовидной железе у каждого человека. Антитела к ТПО — это белковые соединения, чье действие направлено против ферментов, отвечающих за формирование активной формы йода, необходимой для синтеза тиреоидных гормонов. Если антитела к тиреопероксидазе повышены — это маркер наличия в организме аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Когда назначается исследование Анти-ТПО?

Тестирование позволяет обнаружить антитела против ТПО в крови. Также эта проба часто назначается врачами в качестве дополнения к анализам на свободные Т3 и Т4 и анализу на уровень ТТГ.

Если анализ окажется положительным, это означает, что истинными причинами болезненного состояния щитовидной железы являются аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса или Хашимото). Эти болезни провоцируют выработку иммунной системой антител, которые атакуют не больные клетки, а здоровые, тем самым провоцируя общую дисфункцию щитовидной железы.

Когда стоит сдать анализ на определение антител к ТПО:

• если у вас выявили гипер- или гипотиреоз;
• при хроническом тиреодите, внезапном увеличении размера щитовидки или появлении на ней уплотнений и узлов;
• если во время беременности у женщины определили высокий уровень ТТГ;
• если вы принимаете такие медицинские препараты, как интерферон, литий, амидарон.

Стоит отметить, что те люди, чьи анализы на антитела к ТПО были положительными, могут на самом деле не иметь аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Но сам факт их наличия в крови уже сигнализирует о серьезном риске заболеть ими в будущем. Даже если ваша щитовидка, несмотря на наличие антител, функционирует нормально, стоит периодически проходить осмотр у врача, чтобы предотвратить возможные осложнения.

АТ ТПО сильно повышен: значение

Есть целый комплекс причин, по которым АТ ТПО бывает повышен:

• тиреодит аутоиммунного типа;
• Базедова болезнь;
• первичный гипотиреоз;
• аутоиммунные заболевания, которые поразили другие системы органов;
• зрелый возраст у женщин;
• беременность.

Сдать анализ на определение антител к ТПО можно как отдельно, так и вместе с другими пробами в комплексных программах обследования состояния организма.

Нормы АТ к тиреопероксидазе у мужчин и женщин

Антитела к тиреопероксидазе в норме не должны превышать 34 ме/мл как у мужчин, так и у женщин. Нормы анализа у женщин и мужчин меняются лишь в зависимости от возраста — после достижения 50 лет этот показатель не должен превышать 50 ме/мл.

Для своевременного контроля над появлением в крови антител к ТПО, обращайтесь к нам для сдачи анализов и высокоточной диагностики! Каждому пациенту мы гарантируем проведение всех медицинских процедур в максимально комфортных условиях и с соблюдением всех правил техники безопасности по работе с биологическим материалом.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К АНАЛИЗАМ КРОВИ

Кровь берется из вены. Необходимо соблюдать общие рекомендации:

• кровь сдается утром натощак или не ранее, чем через 2–4 часа после приема пищи;
• допускается употребление воды без газа;
• накануне анализа следует отказаться от алкоголя, исключить физическое и эмоциональное перенапряжение;
• отказаться от курения за 30 минут до исследования;
• не стоит сдавать кровь в период приема медикаментов, если врач не назначил иное.

Аутоимунный тиреоидит (ХАИТ): что это такое, заболевания ХАИТа, изменения на УЗИ

В практике эндокринолога существует 2 страшилки: гормоны и хронический аутоимунный тироидит (ХАИТ). И если гормоны бывают разные, среди них могут попасться те, которых опасаться следует, то опасность ХАИТа явно переоценена.

Что такое ХАИТ? Это выработка организмом антител к своей щитовидной железе. Антитела долгое время атакуют ни в чём неповинный орган и очень часто могут уничтожить его совсем. Страшно.

Первый кошмар, с которым сталкиваются пациенты – повышение антител к тиреопероксидазе (ТПО). Причём, нормальные значения антител очень низкие (обычно до 6 ед), на этом фоне даже 30 ед кажутся кошмаром. Между тем, изолированное повышение антител к ТПО (т.е. если уровень гормонов ТТГ, Т4 свободного и Т3 свободного находятся в пределах нормы), ещё не повод для лечения.

По статистике, после выявления повышения антител вероятность развития настоящего хронического аутоиммунного тиреоидита в ближайшие 20 лет жизни — 30 %.

С антителами к тиреоглобулину (ТГ) ситуация ещё интереснее: они к ХАИТу отношения сами по себе не имеют, могут подняться «за компанию». Изолированное повышение антител к тиреоглобулину (когда антитела к ТПО не повышены) диагностически значимо только при полностью удалённой щитовидной железе. В остальных ситуациях это случайная находка, скажем так «личное дело самого организма, не касающееся эндокринолога».

Второй «кошмар» ХАИТа: изменения на УЗИ. Они обычно очень красочно описываются врачами, будя разные ассоциации у пациентов. На самом деле, врачи просто описывают типичную ситуацию, которая происходит со щитовидной железой, если она в беде.

Только по УЗИ диагноз ХАИТа поставить нельзя.

Чем грозят человеку изменения щитовидной железы при ХАИТе? Ничем. В рак это состояние не перерастёт, оперировать его не надо, на другие органы не расползётся.

Когда антитела к ТПО всё-таки имеют значение?

• Когда их больше 500 (несколько лет) или 1000 (выявлено впервые) при нормальном уровне ТТГ, Т4 и Т3 свободного. В этом случае человеку необходимо ежегодно проверять функцию щитовидной железы (вышеуказанные 4 показателя, лучше зимой, т.к. вероятность сбоя щитовидной железы зимой выше). 20 лет – это долго, 30 % — это мало, но лучше перестраховаться.
• Если вышеуказанная ситуация отмечена во время беременности или при планируемой беременности, то женщину будут наблюдать гораздо пристальней. Беременность – нагрузка для щитовидной железы, кто знает, как она с ней справится.
• Если при высоком уровне антител есть нарушение уровня ТТГ, а Т4 и Т3 свободный – нормальные. Это называется субклинический гипотиреоз. Большая вероятность, что антитела до щитовидной железы всё-таки добрались. В такой ситуации можно назначить гормонально заместительную терапию. А можно не назначить. А можно назначить и потом отменить. Здесь уже решать должен врач в каждом конкретном случае, для этого его столько лет и обучали.
• Если нарушенный ТТГ совмещён с нарушенным Т4 свободным + высокие антитела. Вот это уже настоящий ХАИТ. В этой ситуации лечение необходимо.

И вот мы плавно подошли к третьему кошмару ХАИТа: пожизненная заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Звучит ужасно, но на деле это означает всего одна таблетка с утра. Ограничений и противопоказаний, в принципе, нет никаких.

• Беременеть и рожать на ЗГТ можно, препарат через плаценту не проходит, а ребёнок синтезирует себе гормоны с 8-й – 10-й недели самостоятельно.
• Солнце, море, сауна, массаж принципиально состояние не изменят, поэтому избегать их, лишая себя удовольствия, смысла нет.
• Алкоголь, вечеринки – да не вопрос, живите, как и раньше.
• Пропуск одной таблетки – да хоть 3-х, препарат накапливается и какое-то время организм протянет без особых потерь. Вот дольше пропускать – это уже чревато.

Четвёртый кошмар ХАИТа – набор веса на ЗГТ. Его не будет. Вы просто заменяете натуральный гормон искусственно произведённым. К счастью, произведённым очень хорошо, поэтому организм разницу не чувствует и живёт себе дальше.

Следует отметить, что ХАИТ был впервые описан японцем Хашимото (поэтому заболевание иногда и называют тироидит Хашимото) в 1912 году, ЗГТ пациенты получают уже не менее 30-ти лет. За это время по препаратам накоплен обширный материал, подтверждающий, что они не влияют ни на продолжительность жизни, ни на её качество.

Единственный доказанный неблагоприятный эффект — усугубление остеопороза. В связи с этим лицам более 10-ти лет принимающим 100 и более мкг препарата, рекомендована рентгеновская денситометрия для оценки количества кальция в костях.

Наблюдаться с ХАИТом обязательно нужно, но кратность обследований должен определить врач индивидуально. Она зависит от нескольких причин: возраста, уровня ТТГ исходно, назначенной дозы препарата. Скажем сразу, что ежегодное УЗИ в этот список однозначно не войдёт.

Автор: Эндокринолог, кандидат медицинских наук Таныгина Наталья Ивановна.

Комплексное исследование «Щитовидная железа: расширенное обследование»

Описание

Развёрнутое лабораторное исследование функции щитовидной железы.

Щитовидная железа — один из важнейших органов эндокринной системы человека. Основная функция щитовидной железы — выработка тиреоидных гормонов. Они регулируют большинство процессов обмена веществ в организме.

Почему важно обследовать щитовидную железу?

Щитовидная железа оказывает влияние на весь организм в целом, и даже самые незначительные, на первый взгляд, отклонения от норм оказывают влияние на обмен веществ в организме, сердечную, нервную и репродуктивную системы. Чем раньше выявлена патология щитовидной железы, тем легче она поддается лечению.

Почему лучше пройти комплексное обследование?

Щитовидной железе синтезируются 2 основных гормона: Т3 и Т4, образование которых регулируется ТТГ (синтезируется в гипофизе), важно увидеть картину в целом. Кроме того, в ЩЖ в образовании гормонов участвуют ТГ и ТПО, к которым при некоторых формах патологии в ЩЖ образуются антитела, поэтому, для оценки функции ЩЖ необходимо проведение комплексного обследования. Ценность лабораторных исследований увеличивается при одновременном ультразвуковом обследовании (УЗИ).

Симптомы нарушения работы щитовидной железы (у детей и взрослых):

• Резкие изменения веса.
• Нестабильный менструальный цикл у женщин и у девочек подростков.
• Изменение внешнего вида: проблемы с кожей, волосами, ногтями.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно — сосудистой систем
• Ухудшение памяти, замедление мышления и речи.
• Повышенное потоотделение, тремор рук и повышение температуры тела.
• Слабость, раздражительность, плаксивость.
• Снижение иммунитета, склонность к простудным заболеваниям.

Кому показано обследование щитовидной железы?

Всем без исключения: женщинам и мужчинам, детям.

В целях профилактики и при проявлении одного или нескольких из вышеперечисленных симптомов рекомендуется пройти комплексное обследование щитовидной железы: сдать анализы, пройти УЗИ и по результату обследования, обратиться к врачу.

Подготовка

Желательно утром натощак.

Содержание

В комплекс «Щитовидная железа: расширенное обследование» входят следующие анализы:

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин)

Гликопротеидный гормон, стимулирующий образование и секрецию гормонов щитовидной железы (Т3, Т4).

Поступают в организм с пищей, а также синтезируются клетками жировой ткани, печени, кишечника. Не циркулируют в свободном виде, а связаны с белками и переносятся в виде макромолекулярных комплексов — липопротеидов. Являются основными липидами жировых отложений и пищевых продуктов. Молекула триглицерида содержит трехатомный глицерин и 3 остатка высших жирных кислот, преимущественно пальмитиновой, стеариновой, линолевой и олеиновой.

Вырабатывается базофилами передней доли гипофиза под контролем тиреотропного гипоталамического рилизинг-фактора, а также соматостатина, биогенных аминов и тиреоидных гормонов. Усиливает васкуляризацию щитовидной железы. Увеличивает поступление йода из плазмы крови в клетки щитовидной железы, стимулирует синтез тиреоглобулина и выщепление из него Т3 и Т4, а также прямо стимулирует синтез указанных гормонов. Усиливает липолиз.

Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная логарифмическая зависимость.

Для ТТГ характерны суточные колебания секреции: наивысших величин ТТГ крови достигает к 2 — 4 часам ночи, высокий уровень в крови определяется также в 6 — 8 часов утра, минимальные значения ТТГ приходятся на 17 — 18 часов вечера. Нормальный ритм секреции нарушается при бодрствовании ночью. Во время беременности концентрация гормона повышается. С возрастом концентрация ТТГ незначительно повышается, уменьшается количество выбросов гормона в ночное время.

Пределы определения: 0,0025 мЕд/л — 100 мЕд/л.

Тироксин свободный (Т4 свободный)

Важнейший стимулятор синтеза белков.

Вырабатывается фолликулярными клетками щитовидной железы под контролем ТТГ (тиреотропного гормона). Является предшественником Т3. Повышая скорость основного обмена, увеличивает теплопродукцию и потребление кислорода всеми тканями организма, за исключением тканей головного мозга, селезёнки и яичек. Увеличивает потребность организма в витаминах. Стимулирует синтез витамина А в печени. Снижает концентрацию холестерина и триглицеридов в крови, ускоряет обмен белка. Повышает экскрецию кальция с мочой, активирует обмен костной ткани, но в большей степени — резорбцию кости. Обладает положительным хроно- и инотропным действием на сердце. Стимулирует ретикулярную формацию и корковые процессы в центральной нервной системе.

В течение дня максимальная концентрация тироксина определяется с 8 до 12 часов, минимальная — с 23 до 3 часов. В течение года максимальные величины Т4 наблюдаются в период между сентябрём и февралём, минимальные — в летнее время. У женщин концентрация тироксина ниже, чем у мужчин. Во время беременности концентрация тироксина нарастает, достигая максимальных величин в III триместре. Уровень гормона у мужчин и женщин остается относительно постоянным в течение всей жизни, снижаясь только после 40 лет.

Концентрация свободного тироксина, как правило, остаётся в пределах нормы при тяжёлых заболеваниях, не связанных с щитовидной железой (концентрация общего Т4 может быть пониженной!).

Повышению уровня Т4 способствуют высокие концентрации билирубина в сыворотке, ожирение, наложение жгута при взятии крови.

Пределы определения: 5,1 пмоль/л — 77,2 пмоль/л.

Трийодтиронин свободный (Т3 свободный)

Гормон щитовидной железы, стимулирует обмен и поглощение кислорода тканями (активнее Т4).

Вырабатывается фолликулярными клетками щитовидной железы под контролем ТТГ (тиреотропного гормона). В периферических тканях образуется при дейодировании Т4. Свободный Т3 является активной частью общего Т3, составляя 0,2 — 0,5%.

Т3 более активен, чем Т4, но находится в крови в меньшей концентрации. Увеличивает теплопродукцию и потребление кислорода всеми тканями организма, за исключением тканей головного мозга, селезёнки и яичек. Стимулирует синтез витамина А в печени. Снижает концентрацию холестерина и триглицеридов в крови, ускоряет обмен белка. Повышает экскрецию кальция с мочой, активирует обмен костной ткани, но в большей степени — резорбцию кости. Обладает положительным хроно- и инотропным действием на сердце. Стимулирует ретикулярную формацию и корковые процессы в центральной нервной системе.

К 11 — 15 годам концентрация свободного Т3 достигает уровня взрослых. У мужчин и женщин старше 65 лет наблюдается снижение свободного Т3 в сыворотке и плазме. При беременности T3 снижается от I к III триместру. Через неделю после родов показатели свободного Т3 в сыворотке нормализуются. У женщин отмечаются более низкие концентрации свободного T3, чем у мужчин в среднем на 5 — 10%. Для свободного T3 характерны сезонные колебания: максимальный уровень свободного Т3 приходится на период с сентября по февраль, минимальный — на летний период.

Пределы определения: 1,5 пмоль/л — 46,1пмоль/л.

Антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО, микросомальные антитела)

Аутоантитела к ферменту клеток щитовидной железы.

Антитела к тиреоидной пероксидазе — показатель агрессии иммунной системы по отношению к собственному организму. Тиреоидная пероксидаза обеспечивает образование активной формы йода, которая способна включаться в процесс иодификации тиреоглобулина. Антитела к ферменту блокируют его активность, вследствие чего снижается секреция тиреоидных гормонов (T4, T3). Однако АТ-ТПО могут быть только «свидетелями» аутоиммунного процесса.

Антитела к тиреопероксидазе — наиболее чувствительный тест для обнаружения аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Обычно их появление является первым сдвигом, который наблюдается в ходе развивающегося гипотиреоза вследствие тиреоидита Хашимото. При использовании достаточно чувствительных методов АТ-ТПО обнаруживаются у 95% людей с тиреоидитом Хашимото, и примерно 85% пациентов с болезнью Грейвса. Обнаружение АТ-ТПО во время беременности говорит о риске развития у матери послеродового тиреоидита и возможном влиянии на развитие ребёнка.

Референсные границы в значительной степени зависят от применяемого метода исследования. Низкие уровни АТ-ТПО могут быть иногда обнаружены у практически здоровых людей. Остаётся неясным, может ли это отражать физиологическую норму, либо является предвестником аутоиммунного тиреоидита, либо является проблемой специфичности метода.

Пределы определения: 3 Ед/мл — 1000,0 Ед/мл.

Антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ)

Антитела к белку-предшественнику тиреоидных гормонов.

Тиреоглобулин — йодированный белок, из которого образуются тиреоидные гормоны (T4 и T3). В процессе синтеза тиреоглобулин покидает основные клетки щитовидной железы и запасается в фолликуле в виде коллоида. Антитела к тиреоглобулину являются важным параметром для выявления аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, таких как болезнь Хашимото, атрофический аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб. Сочетание определения АТ-ТГ и АТ-ТПО позволяет обнаружить большинство случаев болезни Хашимото и установить природу первичного идиопатического гипотиреоза.

У больных тиреоидитом Хaшимото титр АТ-ТГ в процессе лечения, как правило, снижается, но встречаются больные, у которых они персистируют или обнаруживаются волнообразно с периодом около 2 — 3 лет. Титр АТ-ТГ в крови коррелирует больше с содержанием тиреотропного гормона, чем с концентрацией тиреоглобулина. Использование АТ-ТГ для выявления аутоиммунных заболеваний щитовидной железы особенно оправдано в йоддефицитных регионах.

Определение АТ-ТГ, как и АТ-ТПО, даёт возможность прогнозировать нарушение функции щитовидной железы у больных с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями и у членов семей с наследственными органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями. У детей, рождённых от матерей с высокими титрами АТ-ТГ, в течение жизни могут развиться аутоиммунные тиреоидные заболевания, что требует отнесения таких детей к группе риска.

Пределы определения: 3 Ед/мл-1000,0 Ед/мл.

По материалам сайта Инвитро

Medroxy Oral: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов.Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если возникнут какие-либо из этих серьезных побочных эффектов: необычное вагинальное кровотечение (например, кровянистые выделения, прорывное кровотечение), психические изменения / изменения настроения (например, депрессия, потеря памяти), отек рук / ног, частые / частые / жжение / болезненное мочеиспускание, уплотнения в груди, темные пятна на коже или лице (меланодермия), пожелтение глаз / кожи, необычная усталость.

Это лекарство может редко вызывать очень серьезные (возможно, со смертельным исходом) проблемы из-за тромбов (напр.ж., инфаркт, инсульт, тромбы в легких или ногах, слепота). Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы испытываете одно из следующего: боль в груди / челюсти / левой руке, слабость на одной стороне тела, невнятная речь, внезапные изменения зрения (например, нечеткость / двоение в глазах, потеря зрения, выпученные глаза), спутанность сознания, внезапная сильная головная боль, сильное головокружение, обморок, затрудненное дыхание, кашель с кровью, боль / покраснение / отек / слабость в руках / ногах, боль в икре / отек, теплый на ощупь.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко.Однако немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, включая: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Антидиуретический гормон (АДГ) | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

Thomas, C. (6 декабря 2018 г., обновлено). Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона. Медицинская нефрология. Доступно на сайте https://emedicine.medscape.com/article/246650-overview. По состоянию на февраль 2019 г.

Wisse, B. et. al. (2017 7 мая)). Анализ крови на антидиуретический гормон. Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Доступно в Интернете по адресу https://medlineplus.gov/ency/article/003702.htm По состоянию на февраль 2019 г.

Khardori, R. et. al. (Обновлено 21 февраля 2018 г.). Несахарный диабет. Медицинская эндокринология. Доступно на сайте https://emedicine.medscape.com/article/117648-overview. По состоянию на февраль 2019 г.

Hurd, R. et. al. (15 апреля 2017 г., обновлено). Несахарный диабет. Медицинская энциклопедия MedlinePlus.Доступно на сайте https://medlineplus.gov/ency/article/000377.htm. По состоянию на февраль 2019 г.

(© 1995–2019). Аргинин Вазопрессин, Плазма. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо. Доступно на сайте https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/80344. По состоянию на февраль 2019 г.

Lehman, C. и Straseski, J. (июнь 2018 г., обновленная информация). Гипопитуитаризм. ARUP Consult. Доступно на сайте https://arupconsult.com/content/hypopituitarism. По состоянию на февраль 2019 г.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2007). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 8-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 76-78.

Кларк В. и Дюфур Д. Р., редакторы (© 2006). Современная практика клинической химии: AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. Стр. 133.

Экман, А. (Обновлено 14 октября 2009 г.). ADH. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http: // www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003702.htm. По состоянию на февраль 2010 г.

Patel, P. (Обновлено 14 октября 2009 г.). Несахарный диабет. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000377.htm. По состоянию на февраль 2010 г.

Ferry, R. et. al. (Обновлено 22 октября 2009 г.). Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона. Emedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/924829-overview.По состоянию на февраль 2010 г.

Дешмук, С. и Томас, К. (Обновлено 28 мая 2009 г.). Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. eMedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/246650-overview. По состоянию на февраль 2010 г.

Резник, Б. (28 декабря 2009 г.). Что вызывает гипонатриемию у пожилого пациента? Medscape Today [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/714108. По состоянию на февраль 2010 г.

Lewis, J. (отредактировано в мае 2009 г.). Водный и натриевый баланс Руководство Merck для медицинских работников [Электронная информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.merck.com/mmpe/sec12/ch256/ch256b.html?qt=ADH&alt=sh. По состоянию на февраль 2010 г.

Lewis, J. (отредактировано в мае 2009 г.). Гипонатриемия. Пособие Merck для специалистов здравоохранения [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.merck.com/mmpe/sec12/ch256/ch256d.html. По состоянию на февраль 2010 г.

Персонал клиники Мэйо (14 июля 2009 г.) Гипонатриемия.MayoClinic.com [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayoclinic.com/health/hyponatremia/DS00974. По состоянию на февраль 2010 г.

(от 17 февраля 2009 г.). Подробное руководство: опухоль гипофиза, что такое опухоли гипофиза? Американское онкологическое общество [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_1x_What_Are_Pituitary_Tumors_61.asp?sitearea=. По состоянию на февраль 2010 г.

Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL eds, (2005). Принципы внутренней медицины Харрисона , 16-е издание, McGraw Hill, Pp 2097-2102.

Учебник Тиц по клинической химии и молекулярной диагностике . Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, ред. Сент-Луис: Эльзевьер Сондерс; 2006, стр. 1992–1996.

Khardori, R. et. al. (Обновлено 8 марта 2013 г.) Несахарный диабет. Справочник по Medscape [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/117648-overview. По состоянию на ноябрь 2013 г.

(© 1995–2013).Аргинин Вазопрессин, Плазма. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/80344. По состоянию на ноябрь 2013 г.

Rennert, N. (Обновлено 11 декабря 2011 г.). ADH. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003702.htm. По состоянию на ноябрь 2013 г.

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2011). Справочник Мосби по диагностическим и лабораторным испытаниям, 10-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 78-80.

Кларк, У., редактор (© 2011). Современная практика в клинической химии, 2-е издание: AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. С. 424-426, 428.

Макферсон Р. и Пинкус М. (© 2011). Клиническая диагностика и лечение Генри с помощью лабораторных методов, 22-е издание: Elsevier Saunders, Филадельфия, Пенсильвания. С. 183-187, 370-373.

Заместительная гормональная терапия и ее связь с метаболизмом липидов и глюкозы у женщин с диабетом и недиабетом в постменопаузе

Результаты третьего национального исследования здоровья и питания (NHANES III)

Abstract

ЦЕЛЬ —Среди женщин в постменопаузе люди с диабетом чаще страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем женщины без диабета.Мы исследуем взаимосвязь заместительной гормональной терапии (ЗГТ) с показателями метаболизма липидов и глюкозы на национальной выборке женщин с диабетом и недиабетом в постменопаузе.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ — Мы использовали данные Третьего национального обследования состояния здоровья и питания, проведенного с 1988 по 1994 год. В общей сложности 2786 женщин в постменопаузе в возрасте 40–74 лет приняли участие в пероральном тесте на толерантность к глюкозе, им взяли кровь. для оценки липидов и ответил на вопросы ЗГТ.

РЕЗУЛЬТАТЫ — Наши результаты показывают, что у женщин с диабетом в постменопаузе наблюдается повышенная дислипидемия по сравнению с женщинами без диабета. Среди женщин с сахарным диабетом текущие пользователи ЗГТ имели значительно другие контрольные уровни липидов и глюкозы, чем никогда не принимавшие ЗГТ, по следующим параметрам: общий холестерин (225 против 241 мг / дл), не-ЛПВП (169 против 188 мг / дл). , апоА ​​(171 против 147 мг / дл), фибриноген (306 против 342 мг / дл), глюкоза (112 против 154 мг / дл), инсулин (16,81 против 22,6 ед / мл) и GHb (6.03 по сравнению с 7,13 мг / дл).

ВЫВОДЫ — Женщины с диабетом и недиабетом в постменопаузе, принимающие в настоящее время ЗГТ, имели лучший липопротеиновый профиль, чем никогда или ранее принимавшие ЗГТ. У женщин с сахарным диабетом, которые в настоящее время принимают ЗГТ, гликемический контроль лучше, чем у женщин, которые никогда или ранее не принимали ЗГТ.

Некоторые исследования показали, что использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) связано с улучшением состояния сердечно-сосудистой системы у здоровых женщин в постменопаузе, тогда как в других исследованиях не было обнаружено никаких преимуществ (1–6).Эпидемиологические исследования потенциальных преимуществ ЗГТ у женщин с диабетом в постменопаузе также неубедительны (7–11). Диабет — это группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, возникающей в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или того и другого. Большинство случаев диабета делятся на две категории: диабет 1 и 2 типа. Причиной диабета 1 типа является абсолютный дефицит секреции инсулина. Причиной диабета 2 типа, наиболее распространенной формы диабета, является сочетание устойчивости к действию инсулина и неадекватной компенсаторной секреторной реакции инсулина.Факторы риска диабета включают возраст, семейный анамнез, ожирение и отсутствие физической активности. Более того, диабетики также подвержены более высокому риску ишемической болезни сердца, дислипидемии, гипертонии, ретинопатии и почечных заболеваний (7,8,10,12–14).

Женщины в постменопаузе чаще страдают диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем их сверстницы в пременопаузе. Одна из гипотез о повышенной распространенности диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе заключается в том, что это может быть связано с возрастными изменениями половых стероидных гормонов.Хотя половые гормоны, по-видимому, не играют основной роли в этиологии диабета 2 типа, они могут быть связаны с другими метаболическими факторами. После менопаузы наблюдается усиление дислипидемии, особенно снижение уровня ЛПВП. Помимо изменений ЛПВП, менопауза также сопровождается изменениями аполипопротеина (апо) А и апоВ, фибриногена и гиперинсулинемии (1–3,5,8).

ЗГТ может быть эффективной в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых женщин в период менопаузы, и хотя ЗГТ в постменопаузе рекомендуется для предотвращения заболевания и продления жизни, имеется мало данных для изучения связи между ЗГТ и возникающими гиперлипидемическими показателями отдельно для пациентов с диабетом и недиабетические женщины в постменопаузе.В этом исследовании мы изучили взаимосвязь использования ЗГТ с показателями дислипидемии в национальной выборке женщин с диабетом и недиабетом в постменопаузе в возрасте 40–74 лет.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Третье национальное обследование здоровья и питания (NHANES III) было проведено Национальным центром статистики здравоохранения, Центрами по контролю и профилактике заболеваний. NHANES III предназначен для получения репрезентативных на национальном уровне данных по гражданскому, неинституционализированному U.С. Население в возрасте от 2 месяцев и старше. NHANES III проводился между 1988 и 1994 годами и состоял из домашнего интервью и подробного клинического обследования, проведенного в передвижном экзаменационном центре. Субъекты подписали форму согласия, и было получено одобрение комитета по изучению людей при Министерстве здравоохранения и социальных служб США. Самостоятельная информация предоставила основу для определения расовой этнической принадлежности и позволила провести избыточную выборку мексиканских американцев и неиспаноязычных чернокожих.В общей сложности 18 885 взрослых в возрасте 20 лет и старше ответили на анкеты для взрослых и членов семьи. Измерения тела и биохимический анализ крови были получены при последующем посещении мобильного центра осмотра (15–18). Для этого исследования были отобраны женщины в постменопаузе в возрасте 40–74 лет, и наши результаты применимы только к исследуемой аналитической выборке.

Репродуктивное здоровье

Обученный интервьюер собирал информацию о репродуктивном здоровье, использовании ЗГТ, продолжительности приема ЗГТ и способе приема ЗГТ.Некоторые вопросы, заданные интервьюером, были следующими: Были ли у вас месячные за последние 12 месяцев? Сколько вам было лет, когда у вас была последняя менструация? Вам делали гистерэктомию? Вам удалили матку / матку? Сколько вам было лет, когда вам удалили гистерэктомию / матку / матку? Вам удалили один или оба яичника? Постменопауза определяется как женщина, у которой не было менструаций в течение последних 12 месяцев. Мы приводим данные только о женщинах в постменопаузе.

Интервьюер также спросил о прошлом и текущем использовании таблеток женских гормонов, включая противозачаточные таблетки и таблетки эстрогена.Были заданы следующие вопросы: принимали ли вы когда-нибудь таблетки эстрогена или женских гормонов перорально, кроме пероральных противозачаточных таблеток? Вы когда-нибудь принимали или использовали эстроген или женские гормоны в форме вагинального крема, суппозитория или инъекций? Вы когда-нибудь использовали женские гормоны в виде пятен на коже? Не считая того времени, когда вы перестали использовать пластыри с женскими гормонами, сколько всего лет вы их использовали?

Текущими пользователями ЗГТ были те, кто ответили утвердительно на использование эстрогена или женских гормонов в форме таблеток, вагинального крема, суппозитория, инъекций или пластырей, а также в настоящее время применяют ЗГТ.Предыдущими пользователями ЗГТ были женщины, которые ответили «да» на любой из вышеперечисленных вопросов, но в настоящее время не применяют ЗГТ. Никогда не употребляющие ЗГТ относятся к женщинам, которые не отвечают на все вышеперечисленные вопросы об использовании ЗГТ.

Пероральный тест на толерантность к глюкозе

Во время NHANES III был проведен пероральный тест толерантности к глюкозе (OGTT) участникам в возрасте 40–74 лет, которые участвовали в мобильной экзаменационной части обследования. Участники были случайным образом распределены для получения OGTT утром после ночного голодания.Почти половина испытуемых OGTT получила утренний OGTT после ночного голодания. Эта подвыборка наиболее точно соответствовала критериям Всемирной организации здравоохранения для OGTTs для выявления диабета (12,19,20). Таким образом, те, кто присутствовал на утренней подвыборке NHANES III, были использованы для оценки распространенности диабета в соответствии с рекомендациями Национального центра статистики здравоохранения. Людей, которые сообщили о диабете в анамнезе, но которые не использовали инсулиновую терапию, просили соблюдать инструкции по голоданию во время сеанса обследования и имели право на OGTT, если были удовлетворены возрастные критерии.

Участники в возрасте 40–74 лет, принимавшие инсулин, были исключены из OGTT. Этим пациентам была сделана первая венепункция, но провокация глюкозой и вторая венепункция были отменены. В этих случаях данные NHANES III сообщают значения глюкозы натощак, но результаты для вторых значений глюкозы от второй венепункции не заполняются, чтобы указать на медицинское исключение. Те, кто ответил «да» на вопрос о гемофилии или которые получали химиотерапию в течение последних 4 недель, также были исключены из венепункции.Обследуемые, которые сообщили, что использовали инсулинотерапию в день обследования, также были исключены из OGTT. Если испытуемый был в возрасте от 40 до 74 лет и получал OGTT, выполнялись две своевременные венепункции.

Диабет

Комитет экспертов по диагностике и классификации диабета (12) рекомендует, чтобы для эпидемиологических исследований оценки распространенности и заболеваемости диабетом основывались на уровне глюкозы в плазме натощак 126 мг / дл. Эта рекомендация сделана в интересах стандартизации, а также для облегчения полевых работ.Однако комитет признает, что такой подход может привести к несколько заниженной оценке распространенности, которая может быть получена при комбинированном применении глюкозы в плазме натощак и OGTT (19–21). Для этого исследования распространенность диабета определяется как уровень глюкозы в плазме натощак (не менее 8 часов) ≥126 мг / дл, уровни глюкозы в плазме ≥200 мг / дл после 2-часового приема глюкозы после нагрузки (OGTT), в настоящее время принимается антигипергликемический препарат ( например, инсулин) или (самооценка) истории болезни диабета.

Липиды

Оценка уровней липидов проводилась с использованием следующих переменных: общий уровень холестерина в сыворотке, холестерин ЛПВП, холестерин не-ЛПВП (рассчитанный путем вычитания ЛПВП из уровня общего холестерина), уровень триглицеридов и отношение общего холестерина к ЛПВП. .ЛПНП в NHANES III рассчитывались, а не измерялись, поэтому участники с триглицеридами> 300 мг / дл не сообщали об уровнях ЛПНП. Поскольку у пациентов с диабетом уровень триглицеридов был значительно выше, чем у субъектов, не страдающих диабетом, мы решили не указывать уровни ЛПНП, а использовать не-ЛПВП. Во время фазы 1 (1988–1991) уровни апоА ​​и апоВ измерялись как часть липидного профиля, тогда как в фазе 2 (1991–1994) вместо этого проводились измерения липопротеина (а) [Lp (a)] (16, 22).

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием статистических программ SAS, SUDAAN и STATA.Все анализы включали веса выборки и сложный план выборки, если не указано иное. Оценки распространенности и 95% доверительные интервалы были рассчитаны с учетом эффекта схемы многоступенчатой ​​стратифицированной сложной структуры выборки. Различия между группами определяются на основе оценок распространенности и их 95% доверительных интервалов. Многовариантные поправки на другие факторы, влияющие на факторы (например, возраст, ИМТ, раса / этническая принадлежность, курение и образование), были сделаны с использованием общей процедуры линейной модели и варианта наименьших квадратов в SAS callable SUDAAN, и 95% доверительных интервалов были получены с помощью процедуры опроса. рассчитать средние в программе STATA.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В таблице 1 описаны выбранные характеристики в соответствии со статусом диабета. Процент женщин с образованием ниже среднего был выше среди женщин с диабетом (59%), чем среди женщин без диабета (43%). Процент нынешних курильщиков был выше среди недиабетических женщин в менопаузе (24%), чем среди женщин с диабетом (15%). Ожирение было более распространено среди женщин с диабетом (47%), чем среди женщин без диабета (31%). Текущее использование ЗГТ среди женщин с диабетом было на 60% ниже, чем среди женщин без диабета (10 и 16% соответственно).Наиболее распространенной формой приема ЗГТ среди женщин, которые сообщили, что когда-либо принимали ЗГТ, были таблетки (90%).

Мы обнаружили худший липидный профиль и, как и ожидалось, более низкий метаболизм глюкозы у женщин с диабетом по сравнению с их недиабетическими сверстницами. Различия в профилях липидов и глюкозы между пациентами с диабетом и недиабетом не претерпели значительных изменений после поправки на возраст, расу / этническую принадлежность, ИМТ, курение и уровень образования (данные не показаны). Следует отметить, что фибриноген и С-реактивный белок также были выше у пациентов с диабетом (336 и 0.81 мг / дл), чем среди женщин без диабета (310 и 0,48 мг / дл соответственно).

Таблицы 2 (пациенты с диабетом) и 3 (пациенты без диабета) показывают показатели метаболизма липидов и глюкозы в соответствии со статусом ЗГТ. Таблица 2 показывает, что среди женщин с диабетом уровни холестерина в сыворотке были значительно ниже (225 мг / дл) у тех, кто в настоящее время принимал ЗГТ, чем среди тех, кто ранее или никогда не принимал ЗГТ (> 240 мг / дл). Уровни не-ЛПВП были значительно ниже среди женщин с диабетом, а также женщин без диабета, которые в настоящее время принимают ЗГТ (таблицы 2 и 3).Уровни ЛПВП существенно не различались среди женщин с диабетом, принимающих ЗГТ, и ранее или никогда не принимавших ЗГТ (Таблица 2). Однако у женщин, не страдающих диабетом, уровни ЛПВП были значительно выше у тех, кто принимал ЗГТ, чем у тех, кто никогда не принимал ЗГТ или ранее принимал ЗГТ (Таблица 3). Аналогичные расходящиеся результаты наблюдались для отношения общего холестерина к ЛПВП. Таким образом, хотя отношения ЛПВП и общего холестерина к ЛПВП значительно различались у женщин, не страдающих диабетом, в настоящее время принимающих ЗГТ, по сравнению с предыдущими пользователями ЗГТ или никогда не принимавшими ЗГТ, эти результаты не наблюдались у женщин с диабетом.

У женщин с диабетом, которые в настоящее время принимают ЗГТ, уровень глюкозы натощак (112 мг / дл) был значительно ниже, чем у ранее или никогда не принимавших ЗГТ (> 150 мг / дл) (Таблица 2). Однако среди женщин с диабетом и женщин без диабета уровни инсулина натощак существенно не различались при сравнении в разных категориях применения ЗГТ (таблицы 2 и 3). Никогда у пользователей ЗГТ не было более высоких уровней фибриногена, чем у нынешних пользователей как у диабетических, так и у недиабетических женщин в постменопаузе (таблицы 2 и 3). Поправки на возраст, ИМТ, курение и образование не повлияли на вышеуказанные результаты.

ВЫВОДЫ

Мы исследовали липидные профили и показатели метаболизма глюкозы в национальной репрезентативной выборке женщин с диабетом и недиабетом в постменопаузе из NHANES III. Хотя было обнаружено, что ЛПВП значительно выше среди женщин без диабета, которые в настоящее время принимали ЗГТ, чем среди никогда или ранее не принимавших ЗГТ, этот результат не наблюдался среди женщин с диабетом. Однако уровни общего холестерина и не-ЛПВП были значительно ниже среди женщин с диабетом, которые в настоящее время принимают ЗГТ, чем среди никогда или ранее не принимавших ЗГТ.Кроме того, эти результаты не наблюдались у женщин без диабета. Этот расходящийся результат может указывать на другое влияние ЗГТ на метаболизм липидов у диабетиков по сравнению с женщинами без диабета.

Наши результаты подтверждают, что метаболизм глюкозы у женщин с диабетом, которые в настоящее время принимали ЗГТ, о чем свидетельствуют более низкие уровни глюкозы натощак, инсулина натощак и GHb, выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ. Это может указывать на то, что женщины, принимающие ЗГТ, также лучше контролируют свой диабет, и может указывать на другое благоприятное для здоровья поведение среди женщин, принимающих ЗГТ.Не только уровень глюкозы натощак и GHb был ниже среди диабетиков, принимавших ЗГТ в настоящее время, по сравнению с теми, кто никогда или ранее не принимал ЗГТ, но и среди недиабетических женщин, принимавших ЗГТ, по сравнению с теми, кто не принимал ЗГТ.

Текущие пользователи ЗГТ как у женщин с диабетом, так и у недиабетических женщин в постменопаузе также имели значительно более высокие уровни апоА, чем никогда не принимавшие ЗГТ. АпоА является основным белковым компонентом ЛПВП и важным коферментом для фермента лецитина: холестерин-ацилтрансферазой, которая присоединяет свободную жирную кислоту к молекуле холестерина, образуя сложный эфир холестерина, который позже удаляет холестерин через желчные кислоты (23).Следовательно, более высокие уровни апоА ​​считаются полезными. АпоВ является атерогенным компонентом липопротеинов и более тесно связан с холестерином, не связанным с ЛПВП. Уровни ApoB как у диабетических, так и у недиабетических женщин в постменопаузе, по-видимому, ниже у нынешних пользователей ЗГТ по сравнению с женщинами, которые ранее или никогда не использовали ЗГТ, но они приблизились к статистической значимости только потому, что 95% ДИ слегка перекрывались. Другие исследователи обнаружили, что ЗГТ снижает ароВ у женщин в постменопаузе с диабетом 2 типа (11,24).Разница может быть связана с меньшим размером выборки в нашем исследовании или перекрестным дизайном нашего исследования (11).

Мы не обнаружили достоверных различий по Lp (a) среди исследованных групп. Lp (a) представляет собой комплекс LDL-подобных частиц и апоА. Повышение уровня Lp (a) было связано с ишемической болезнью сердца и тромботическим инсультом (25–27). Механизм этой связи неизвестен, но считается, что, поскольку апоА ​​и плазминоген гомологичны, повышенные уровни Lp (a) могут мешать фибронолизу и, следовательно, способствовать тромбозу (2).

Фибриноген является важным компонентом агрегации тромбоцитов, а также индикатором риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт и заболевание периферических артерий, и был тесно связан с курением, гипертонией и общим холестерином (28). Мы обнаружили, что уровень фибриногена среди нынешних потребителей ЗГТ значительно ниже, чем у женщин, никогда не принимавших ЗГТ, как у женщин с диабетом, так и у женщин без диабета. Подобные результаты наблюдались в группе женщин в постменопаузе в возрасте 52–65 лет ( n = 300), где использование ЗГТ было связано со значительно более низкой концентрацией фибриногена (232 vs.268 мг / дл) и снижение вязкости плазмы (29). Однако результаты этого исследования не были предоставлены отдельно для женщин с диабетом и женщин без диабета.

C-реактивный белок является важным воспалительным биомаркером, который, как предполагается, играет промежуточную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у людей с диабетом 2 типа (14). Наши результаты действительно подтверждают более высокий уровень С-реактивного белка среди женщин с диабетом в постменопаузе. И у женщин с диабетом, и у женщин без диабета, которые в настоящее время используют ЗГТ, уровень С-реактивного белка выше, чем у тех, кто ранее или никогда не принимал, но они только приближались к статистической значимости.

Мы обнаружили более низкие уровни глюкозы натощак и GHb среди женщин с диабетом, в настоящее время использующих ЗГТ, чем среди никогда или ранее не принимавших ЗГТ. Это может быть связано с более высоким соблюдением режима приема препаратов, контролирующих уровень глюкозы, среди женщин с диабетом, которые в настоящее время используют ЗГТ, чем среди тех, кто ранее или никогда не принимал ЗГТ, и не обязательно является результатом ЗГТ. Однако несколько исследований подтверждают наши выводы с помощью проспективных, наблюдательных или рандомизированных контролируемых исследований (7,9,11). Кроме того, тот факт, что мы наблюдали аналогичные результаты у женщин, не страдающих диабетом, подтверждает возможный гипогликемический эффект ЗГТ или тот факт, что женщины, принимающие ЗГТ, могут иметь более здоровые привычки.Поправка на курение, ИМТ, физическую активность, образование и расовую / этническую принадлежность не повлияла на наблюдаемые более низкие уровни глюкозы натощак, особенно среди женщин с диабетом (данные не показаны).

Одной из сильных сторон этого анализа является включение новых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как Lp (a), фибриноген, апоА ​​и апоВ, в национальную выборку женщин в постменопаузе по данным использования ЗГТ. Некоторые из этих измерений были получены во время фазы 1 (апоА и апоВ), а другие [Lp (a)] были получены во время фазы 2.Одним из ограничений этого исследования было то, что для дальнейшего разделения аналитической выборки на пациентов с диабетом и недиабетиков с помощью ЗГТ мы значительно уменьшили размер выборки для некоторых из этих компонентов, и из-за этих меньших размеров выборки мы, возможно, не смогли увидеть разница когда была одна. Тем не менее, мы наблюдали статистически значимые различия уровней апоА ​​между нынешними пользователями ЗГТ по сравнению с теми, кто никогда или ранее не принимал ЗГТ, как у женщин с диабетом, так и у женщин без диабета.

Возможное ограничение этого анализа состоит в том, что он основан на данных поперечного сечения.Однако это описательный эпидемиологический анализ, основанный на национальной репрезентативной выборке гражданского неинституционализированного населения женщин в постменопаузе в возрасте 40–74 лет, прошедших тщательную оценку метаболизма липидов и глюкозы. Наши результаты служат для подтверждения предыдущих небольших исследований, в которых изучалась взаимосвязь ЗГТ с метаболизмом глюкозы и липидов у женщин с диабетом и недиабетом в постменопаузе.

Наше определение диабета — это не клиническое определение диабета, а скорее эпидемиологическое определение, основанное на клинических измерениях, самооценке использования лекарств для контроля уровня глюкозы и предыдущем диагнозе диабета медицинским работником.Распространенность диабета в США среди людей в возрасте 40–74 лет составляет от 12 до 14%. Поскольку распространенность недиагностированного диабета (5–7%) может быть такой же высокой, как распространенность диагностированного диабета (7%), наше определение диабета позволило нам более четко отделить женщин в постменопаузе без диабета от женщин с диабетом.

Хотя среди пользователей ЗГТ наблюдались благоприятные профили липидов и глюкозы, мы предупреждаем, что наши результаты являются наблюдательными и могут быть недостаточными для руководства липид-изменяющей терапией у женщин с диабетом в постменопаузе.Тем не менее, наши результаты на уровне населения предполагают, что использование ЗГТ может быть связано с повышенным уровнем апоА ​​и снижением уровня глюкозы натощак, GHb, общего холестерина и не-ЛПВП в этой группе женщин с диабетом в постменопаузе. В какой степени эти различия объясняются тем, что женщины, использующие ЗГТ, более заботятся о своем здоровье, не совсем ясно. В нашем анализе мы контролировали ИМТ, образование, расу / этническую принадлежность, курение и возраст, и результаты существенно не изменились. Необходимо провести крупное и более тщательное клиническое исследование, чтобы лучше оценить, применимы ли потенциальные преимущества ЗГТ для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемые у женщин, не страдающих диабетом, для женщин с диабетом.

Таблица 1–

Описательная характеристика женщин в постменопаузе по диабетическому статусу

Таблица 2–

Показатели липидного и глюкозного обмена по данным ЗГТ у диабетических женщин в постменопаузе в возрасте 40–74 лет: NHANES III, 1988–1994

Таблица 3–

Показатели метаболизма липидов и глюкозы по данным ЗГТ у недиабетических женщин в постменопаузе в возрасте 40–74 лет: NHANES III, 1988–1994 гг.

Сноски

• Адрес для корреспонденции и запросов на перепечатку Карлосу Дж.Креспо, доцент Университета Буффало, Государственный университет Нью-Йорка, Школа медицины и биомедицинских наук, Департамент социальной и профилактической медицины, 270 Farber Hall, 3435 Main St., Buffalo, NY 14214. Электронная почта: ccrespo {at } buffalo.edu.

  Получено для публикации 25 февраля 2002 г. и принято в пересмотренной форме 2 июля 2002 г.

  В таблице в другом месте этого выпуска показаны общепринятые и Système International (SI) единицы и коэффициенты пересчета для многих веществ.

  См. Сопутствующую редакционную статью Buse and Raftery, p.1876 ​​

• УХОД ЗА ДИАБЕТОМ

Ссылки

1. ↵

   Gottsater A, Rendell M, Hulthen U, Berntorp E, Mattiasson I: Заместительная гормональная терапия у здоровых женщин в постменопаузе: рандомизированное исследование влияния плацебо коагуляционные и фибринолитические факторы. J Intern Med 249: 237–246, 2001

2. ↵

   Mosca L: Роль заместительной гормональной терапии в профилактике сердечных заболеваний в постменопаузе. Arch Intern Med 160: 2263–2272, 2000

3. ↵

   Angerer P, Stork S, Kothny W., Schmitt P, von Schacky C: Влияние пероральной замены гормонов в постменопаузе на прогрессирование атеросклероза: рандомизированное контролируемое исследование.Arterioscler Thromb Vasc Biol 21: 262–268, 2001

4. Varas-Lorenzo C, Garcia-Rodriguez LA, Perez-Gutthann S, Duque-Oliart A: Заместительная гормональная терапия и заболеваемость острым инфарктом миокарда: популяция основанное на вложенном исследовании случай-контроль. Circulation 101: 2572–2578, 2000

5. ↵

   Meade TW, Vickers MR: HRT и сердечно-сосудистые заболевания. J Epidemiol Biostat 4: 165–190, 1999

6. ↵

   Heckbert S, Kaplan R, Weiss N, Psaty B, Lin D, Furberg C, Starr J, Anderson G, Lacroix A: Риск повторных коронарных событий в отношение к использованию и недавнее начало гормональной терапии в постменопаузе.Arch Intern Med 161: 1709–1713, 2001

7. ↵

   Ferrara A, Karter AJ, Ackerson LM, Liu JY, Selby JV: Заместительная гормональная терапия связана с лучшим гликемическим контролем у женщин с диабетом 2 типа, Северный Калифорнийский регистр диабета Kaiser Permanente. Diabetes Care 24: 1144–1150, 2001

8. ↵

   Cefalu W: Использование заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с диабетом 2 типа. J Womens Health Gend Based Med 10: 241–255, 2001

9. ↵

   Troisi R, Cowie C, Harris M: Заместительная гормональная терапия и метаболизм глюкозы.Obstet Gynecol 96: 665–670, 2000

10. ↵

    Пэйлин С., Кумар С., Стерди Д., Барнетт А. Заместительная гормональная терапия для женщин с диабетом в постменопаузе. Diabetes Obes Metab 3: 187–193, 2001

11. ↵

    Friday K, Dong C, Fontenot R: Конъюгированный конский эстроген улучшает гликемический контроль и липопротеины крови у женщин в постменопаузе с диабетом 2 типа. J Clin Endocrinol Metab 86: 48–52, 2001

12. ↵

    Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer HM, Byrd-Holt DD: распространенность диабета, нарушение голодания глюкоза и нарушение толерантности к глюкозе у U.S. Взрослые: Третье национальное обследование здоровья и питания, 1998–1994 гг. Diabetes Care 21: 518–524, 1998

13. Мэннинг П., Аллум А., Джонс С., Сазерленд В., Уильямс С.: Влияние заместительной гормональной терапии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. Arch Intern Med 161: 1772–1776, 2001

14. ↵

    Pradhan A, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker P: C-реактивный белок, интерлейкин 6 и риск развития сахарного диабета 2 типа.JAMA 286: 327–334, 2001

15. ↵

    Kuczmarski RJ, Flegal KM, Campbell SM, Johnson CL: Рост распространенности избыточного веса среди взрослого населения США: Национальные обследования здоровья и питания с 1960 по 1991 год. JAMA 272 : 205–211, 1994

16. ↵

    Sempos CT, Cleeman JI, Carroll MD, Johnson CL, Bachorik PS, Gordon DJ, Burt VL, Briefel RR, Brown CD, Lippel K: распространенность высокого холестерина в крови среди США. взрослые: обновление, основанное на рекомендациях из второго отчета Группы по лечению взрослых Национальной образовательной программы по холестерину.JAMA 269: 3009–3014, 1993

17. Crespo CJ, Smit E, Troiano RP, Bartlett SJ, Macera CA, Andersen RE: просмотр телепрограмм, потребление энергии и ожирение у детей в США: результаты исследования Third National Health и Обследование питания, 1988–1994 гг. Arch Pediatr Adolesc Med 155: 360–365, 2001

18. ↵

    Troiano RP, Flegal KM, Kuczmarski RJ, Campbell SM, Johnson CL: Распространенность избыточной массы тела и тенденции у детей и подростков: Национальные исследования здоровья и питания, 1963 по 1991 гг.Arch Pediatr Adolesc Med 149: 1085–1091, 1995

19. ↵

    Комитет экспертов по диагностике и классификации сахарного диабета: отчет экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета (отчет комитета). Diabetes Care 20: 1183–1197, 1997

20. ↵

    Harris MI, Eastman RC, Cowie CC, Flegal KM, Eberhardt MS: Сравнение диагностических категорий диабета среди населения США по данным Американской диабетической ассоциации 1997 года и 1980–1980 гг. 1985 Диагностические критерии Всемирной организации здравоохранения.Diabetes Care 20: 1859–1862, 1997

21. ↵

    Resnick HE, Harris MI, Brock DB, Harris TB: Диагностические критерии диабета Американской диабетической ассоциации, пожилой возраст и профили риска сердечно-сосудистых заболеваний: результаты Третьего национального здравоохранения и Обследование питания. Diabetes Care 23: 176–180, 2000

22. ↵

    Smit E, Nieto FJ, Crespo CJ: Уровни холестерина и аполипопротеина B в крови в зависимости от потребления животных и растительных белков взрослыми в США.Br J Nutr 82: 193–201, 1999

23. ↵

    Quintao EC, Medina WL, Passarelli M: Обратный транспорт холестерина при сахарном диабете. Diabete Metab Res Rev 16: 237–250, 2000

24. ↵

    Alagozlu H, Gultekin F, Candan F: Липидные и липопротеиновые структуры у пациентов с диабетом 2 типа без ожирения. Снижаются ли уровни Lp (a) с улучшением гликемического контроля у этих пациентов? Nutr Metab Cardiovasc Dis 10: 204–208, 2000

25. ↵

    Эрнандес С., Чакон П., Гарсия-Паскуаль Л., Симо Р.: Дифференциальное влияние холестерина ЛПНП и триглицеридов на концентрации липопротеинов (а) у пациентов с диабетом.Diabetes Care 24: 350–355, 2001

26. Hoogeveen RC, Gambhir JK, Gambhir DS, Kimball KT, Ghazzaly K, Gaubatz JW, Vaduganathan M, Rao RS, Koschinsky M, Morrisett JD: ) и другие независимые факторы риска ИБС у азиатских индейцев и их сверстников из США. J Lipid Res 42: 631–638, 2001

27. ↵

    Singh S, Dwivedi S, Melkani GC, Rani C, Gaur SP, Mandal SK, Mahua J: Липопротеины (а) и ишемическая болезнь сердца у населения Индии.J Assoc Physitors India 47: 1157–1160, 1999

28. ↵

    Mennen L, Balkau B, Vol S, Caces E, Eschwege E: Фибриноген, возможная связь между употреблением алкоголя и сердечно-сосудистыми заболеваниями? Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 887–892, 1999

29. ↵

    Frohlich M, Schunkert H, Hense HW, Tropitzsch A, Hendricks P, Doring A, Riegger GA, Koenig W: Эффекты заместительной гормональной терапии и терапии фибриногена вязкость плазмы у женщин в постменопаузе.Br J Haematol 100: 577–581, 1998

Одномолекулярная силовая спектроскопия выявляет этапы сворачивания, связанные со связыванием гормонов и активацией рецептора глюкокортикоидов

Рецепторы стероидных гормонов представляют собой растворимые, контролируемые лигандом факторы транскрипции, которые перемещаются между цитозоль и ядро ​​(1). Они состоят из N-концевого домена, ДНК-связывающего домена и лиганд-связывающего домена (LBD) (2). При связывании гормонов они взаимодействуют со специфическими ответными элементами ДНК и активируют транскрипцию генов.Рецептор глюкокортикоидов (GR) является членом этого семейства, связанным с различными заболеваниями, такими как диабет (3), ревматоидный артрит (4), аллергический ринит (5), астма (6), лейкемия (7) и депрессия ( 8). Используя стабилизированный вариант, F602S, может быть решена дексаметазоновая (DEX) структура GR-LBD в комплексе с коактиватором TIF-2 (9). Тем временем появились другие структуры с другими лигандами и корегуляторными пептидами (10).

Интересным аспектом биологии GR является его сильная регуляция с помощью молекулярных шаперонов Hsp70 и Hsp90 (11).Эта шаперонная зависимость предполагает, что GR, и особенно LBD, основной сайт взаимодействия для шаперонного аппарата (12), могут обнаруживать выраженные дефекты сворачивания. Эта точка зрения подтверждается исследованиями in vitro, показывающими, что в безгормональном состоянии GR-LBD нестабилен и склонен к агрегации, даже если вводятся стабилизирующие мутации (13). Поскольку гормон глубоко похоронен внутри структуры белка, считается, что апо-GR-LBD имеет только слабо свернутую структуру и обладает высокой динамичностью (14).

Масс-спектрометрия с обменом водород / дейтерий использовалась для понимания динамики связывания гормонов (15), но детали конформационной динамики, запускаемой этими взаимодействиями, остались неуловимыми.В частности, остается загадкой путь связывания гормона в связывающий карман GR. Таким образом, остается нерешенным вопрос о том, сворачивается ли белок вокруг гормона или претерпевает серьезные структурные перестройки от свернутой открытой к связанной с гормоном закрытой структуре. В этом исследовании мы использовали эксперименты с одномолекулярным оптическим пинцетом для изучения пути сворачивания и связывания гормонов GR-LBD.

Результаты

GR-LBD обратимо складывается и разворачивается в экспериментах с одномолекулярными оптическими ловушками.

В недавних ансамблевых измерениях GR-LBD не мог быть обратимо развернут и показал сильную тенденцию к агрегированию (13). Поэтому мы решили исследовать сворачивание / разворачивание GR-LBD в условиях одной молекулы. Мы разработали конструкцию, несущую стабилизирующую точечную мутацию F602S, а также два остатка цистеина на концах для присоединения линкеров дцДНК для механических измерений одиночных молекул. Чтобы избежать перекрестных реакций, открытый внутренний цистеин (C638) был мутирован до остатка аспарагиновой кислоты (полная последовательность в SI Приложение ).Мутации F602S и C638D ранее использовались для улучшения уровней экспрессии GR-LBD (9, 16, 17). Через концевые цистеины этот белок (далее называемый GRSD) был ковалентно связан с линкерами ДНК, а затем прикреплен к гранулам размером 1 мкм, что позволяло обрабатывать его оптическим пинцетом (рис. 1 A и SI, приложение ). Второй вариант (GR6x) с шестью стабилизирующими мутациями (последовательность в SI Приложение ), использованный в предыдущем исследовании (13), был создан и проанализирован для проверки согласованности.

Рис. 1.

GR _SD молекул обратимо сворачиваются и разворачиваются в экспериментах с одной молекулой. ( A ) Схема анализа с оптической ловушкой. Связанный с DEX GR-LBD F602S [код 1M2Z банка протеиновых данных (PDB)], связанный с линкерами дцДНК, которые привязаны к гранулам диоксида кремния 1 мкм. ( B ) Цикл растяжения (синий) и расслабления (оранжевый) в присутствии 200 мкМ DEX с использованием постоянной скорости вытягивания 500 нм / с. Пунктирные цветные линии показывают, что WLC подходят для различной длины контура (подробности см. В приложении SI ).( C ) Зависимость длины контура от времени перехода между открытым (синим) и закрытым (фиолетовый) состоянием при удерживании ловушек на постоянном расстоянии с приложением силового смещения около 10 пН (пассивный режим). ( D ) Зависимость от силы скорости закрытия (синий) и открытия (фиолетовый). Линии являются экстраполяцией с использованием модели, описанной в приложении SI .

Сначала мы провели эксперименты, в которых мы непрерывно растягивали и расслабляли молекулу в оптической ловушке в присутствии гормона DEX.Механическое растяжение GRSD (синяя кривая на рис. 1 B ) приводит к быстрым колебаниям сворачивания / разворачивания около 10 пН, при которых части структуры складываются / разворачиваются в равновесии (синий кружок). Примерно при 15 пН белок переходит в полностью развернутое состояние. Подгонка следов к модели эластичности полимера (18) с червеобразной цепью (WLC) (пунктирные линии на рис. 1 B ; см. Также SI, приложение ) дает оценку количества аминокислот, разворачивающихся в каждой. переход.Увеличение длины контура на 12 ± 1 нм, которое мы обнаруживаем для равновесного перехода с малой силой, соответствует разворачиванию примерно 33 ± 4 аминокислотных остатков (19). Прирост контурной длины 86 ± 3 нм, который мы обнаруживаем для полностью развернутого белка, хорошо соответствует ~ 250 а.о. для GR-LBD.

Уменьшая силу в последующем следе релаксации (оранжевая кривая на рис. 1 B ), мы наблюдаем переходы сворачивания, при которых молекула сокращается обратно до длины изначально свернутой структуры. Последующий след разворачивания повторно свернутой структуры неотличим от первого следа разворачивания, что указывает на то, что молекула повторно свернулась в естественное состояние.Последовательность последовательных циклов растяжения и расслабления показана в приложении SI , рис. S1.

Для изучения кинетических и энергетических свойств раннего равновесного перехода, происходящего при 10 пН (синий кружок на рис. 1 B ), мы использовали эксперименты в пассивном режиме. В этом режиме расстояние ловушки поддерживалось постоянным. Следовательно, силы будут колебаться вокруг заданного значения всякий раз, когда белок сжимается или расширяется (подробности см. В приложении SI ). С этой целью мы подвергли GRSD силе около 10 пН и записали динамику сворачивания / разворачивания (рис.1 С ). Этот анализ позволяет получить подробную кинетическую и энергетическую характеристику наблюдаемого равновесного перехода.

Чтобы получить кинетику сворачивания / разворачивания из этих следов, мы применили двухуровневое присвоение необработанных данных с использованием анализа скрытой марковской модели (HMM) (20) (подробности в SI Приложение ). Мы определяем фиолетовое, полностью сложенное состояние как «закрытое», а темно-синее, частично развернутое состояние как «открытое» (рис. 1 C ). Систематическое изменение приложенной силы дает силовую зависимость скорости открытия и закрытия (рис.1 D ). Мы экстраполировали эти показатели, используя модель, учитывающую эластичность развернутого полипептида (21⇓ – 23) (описанную в SI Приложение ). Эта экстраполяция дала скорость закрытия kopen → closed0 = (4,8 ± 0,5) 104 · с ⁻¹ и скорость открытия kclosed → open0 = 0,4 ± 0,1 · с ⁻¹ при 0 пН. Соотношение этих скоростей также обеспечивает свободную энергию ΔGlid0 = 11,6 ± 0,3 кБТ (6,9 ккал / моль), хранящуюся в этой структурной части. По-видимому, эта часть прочно связывается и может быстро отсоединяться и повторно связываться с оставшейся свернутой частью GR, не вызывая дальнейшего развертывания.В дальнейшем мы будем называть эту конструктивную часть «крышкой». Вариант GR6x ведет себя очень сравнимо с GRSD, при этом показатели различаются менее чем в 3 раза ( SI, приложение , таблица S1).

N-концевая спираль — это ворота для связывания и высвобождения гормонов.

Наблюдая за колебаниями крышки при 10 пН в течение более длительного периода времени, мы постоянно обнаруживали прерывание этих колебаний другим состоянием (голубой на рис. 2 A , верхняя кривая). Длина контура аналогична разомкнутому состоянию (см. Гистограммы в приложении SI , рис.S2 A ), но срок службы значительно больше. Из этого состояния происходят дальнейшие процессы частичного развертывания (зеленые состояния). Более высокая концентрация DEX приводила к более короткой продолжительности состояний прерывания (рис. 2 A , нижняя кривая), указывая на то, что они отражают состояния, не связанные с гормонами. Чтобы доказать это, мы варьировали концентрацию гормона и измерили общее время пребывания в голубых состояниях между двумя пурпурными состояниями (отмечены полосами на рис. 2 A , верхняя кривая). График обратной зависимости накопленного времени пребывания отКонцентрация DEX (рис. 2 B ) показывает линейную зависимость. Из этой зависимости мы заключаем, что голубое состояние — это состояние апо, которое связывает гормон со скоростью k _{связывания} = 0,033 ± 0,003 мкс ^-1 мкМ ^-1 . Поэтому мы называем голубое состояние открытым-несвязанным (open-ub). Закрытие крышки происходит только при связывании гормона (переход в пурпурное состояние).

Рис. 2.

Кинетика связывания и разрыва гормона регулируется открытием и закрытием N-концевой крышки.( A ) Сравнение длины контура в зависимости от времени при низких (6 мкМ) и высоких (200 мкМ) концентрациях DEX при постоянном расстоянии ловушки (пассивный режим). Колебания крышки между закрытым (пурпурный) и открытым (синий) состоянием прерываются DEX-несвязанной открытой (голубой) и частично развернутой (зелёной) фазами. Голубые полосы на верхнем графике обозначают пример общего времени пребывания, проведенного в состоянии open-ub между двумя закрытыми состояниями. ( B ) Концентрационная зависимость скорости связывания DEX с открытым ub-состоянием.Пунктирная линия соответствует линейной аппроксимации. ( C ) Структура GR-LBD F602S (код PDB ID 1M2Z). N-концевые остатки 33-аа окрашены в фиолетовый цвет. DEX окрашен в зеленый цвет. S551 и V552 выделены изображением стика. Вставка цикла в конструкцию GRSDN-loop обозначена GGS розовым цветом. ( D ) Сравнение кривых растяжения, полученных с помощью GRSDN-loop (синий) и GRSD (серый) при 200 мкМ DEX с использованием постоянной скорости вытягивания 50 нм / с. Пунктирными линиями показаны посадки WLC (сравните рис.1 B ). ( E ) Сравнение длины контура в зависимости от времени при двух различных смещениях силы при 200 мкМ DEX. Фиолетовая полоса обозначает пример привязанного к DEX времени ожидания. ( Нижний правый угол ) Увеличение изображения следов. ( F ) Зависимость скорости диссоциации от вероятности заселения открытого состояния крышки во время фазы связывания DEX. Пунктирная линия — это линейная аппроксимация y = a⋅x. Красный крест и круг показывают пересечение при Popen = 1 и Popen (0 pN) = 10−5. ( G ) Путь связывания гормонов.

Поскольку крышка представляет собой важный структурный элемент для связывания гормонов, мы определили расположение крышки в структуре белка. С этой целью мы использовали конструкцию, аналогичную GRSD, но с гибкой вставкой из 11 остатков (GGSGGSGGSGG) между N-концевой спиралью 1 и спиралью 3 (рис. 2 C ; последовательность в SI, приложение ). Если крышка содержит 33 N-концевых остатка (фиолетовый на рис. 2 C ), ее открытие должно привести к увеличению увеличения длины контура примерно на 4 нм.Мы называем эту конструкцию GRSDN-loop. Увеличенное изображение области флуктуации крышки на графике зависимости силы от растяжения петли GRSDN, вытянутой при 50 нм / с, показано на рис. 2 D . Колебания показывают явное увеличение увеличения длины контура (16,8 ± 1 нм против 12 нм) (см. Серый график GRSD). Эксперименты в пассивном режиме показали зависящую от силы кинетику открытия и закрытия GRSDN-петли, отображенную в приложении SI , рис. S2. В соответствии с увеличением длины контура, силы в средней точке смещаются к более низким значениям (8 vs.10 пН). Для сохранения энергии необходимо, чтобы увеличение длины контура за счет введения дополнительных аминокислот приводило к уменьшению сил. Кроме того, энергия для закрытия крышки, полученная при нулевых значениях силы, немного снизилась (ΔGlid + N-loop0 = 9,3 ± 0,4 кБТ против 11,6 кБТ). GRSDN-петля продемонстрировала кинетику повторного связывания DEX, аналогичную GRSD, с kbindN-петлей = 0,05 ± 0,01 мкс ^-1 мкМ ^-1 , что подтверждает правильное функционирование конструкции.

Чтобы выяснить, диссоциирует ли гормон из состояния с открытой или закрытой крышкой, мы отслеживали кинетику диссоциации при различных силах, смещающих относительную популяцию открытого или закрытого состояния.закрытое состояние. Образцы следов при двух различных силах показаны на рис. 2 E . Увеличение силы на 1,4 пН уже приводит к значительному увеличению заселенности открытого (темно-синего) состояния (см. Увеличение на графиках на рис. 2 E ). Одновременно могут наблюдаться также более открытые состояния ub (голубой). Мы проанализировали время пребывания ансамбля открытого / закрытого состояния (пример отмечен полосой на рис. 2 E , нижняя кривая) и то, как на него влияет изменение населенности открытого состояния.Логарифмический график обратной зависимости времени пребывания от вероятности популяции в открытом состоянии демонстрирует прямую пропорциональность (рис. 2 F ), указывая на то, что диссоциация происходит исключительно из открытого состояния в этих условиях силы. Из рис. 2 F мы можем напрямую извлечь скорость диссоциации из открытого состояния до kdiss (open) = 3,0 ± 0,2 · с ^-1 . (красный крест на рис.2 F ). Вероятность заселения открытого состояния в отсутствие силы составляет только Popen (0 пН) = (0,9 ± 0.3) 10−5, рассчитанное по соотношению скорости открытия и закрытия при нулевом усилии (рис. 1 D ). Экстраполяция скорости диссоциации к нулевой силе дает эффективную скорость диссоциации kdiss (0 пН) = (3 ± 2) 10−5 · с ⁻¹ (красный кружок на рис. 2 G ), предполагая, что диссоциация может происходить только из открытого состояния. Из этих измерений мы также можем вывести сродство к открытому состоянию, а также сродство нулевой силы. Немеченый DEX связывается с открытым (синим) состоянием с Kdopen = 93 ± 13 мкМ, и при нулевой силе закрытие крышки увеличивает эффективное сродство к Kd = 0.8 ± 0,5 нМ.

Для лучшего сравнения с литературными значениями (13, 17, 24), которые были определены для флуоресцеин-меченого DEX (F-DEX), мы повторили этот анализ с использованием F-DEX, достигнув нулевой скорости выключения kdissF. −DEX (0 pN) = (3 ± 2) ⋅10−4 · с ⁻¹ ( SI Приложение , рис. S3 A ). Мы не наблюдали влияния флуоресцентной метки на кинетику открытия и закрытия ( SI Приложение , рис. S3 B ). По аналогии с рис. 2 B мы находим скорость связывания F-DEX kbindF-DEX = 0.21 ± 0,04 мкс ⁻¹ мкМ ⁻¹ ( SI Приложение , рис. S3 C ). Таким образом, как связывание, так и диссоциация F-DEX, по-видимому, происходят примерно в 10 раз быстрее, что дает аналогичное сродство KdF-DEX = 1,5 ± 1 нМ. Скорости варианта GR6x одинаковы в пределах 4 раз ( SI Приложение , Таблица S1). Рис. 2 G суммирует возникающий путь связывания гормонов и то, как он связан с закрытием век.

Путь складывания GR-LBD состоит из нескольких промежуточных звеньев.

В следующей серии экспериментов мы выполнили измерения в пассивном режиме при более высоких приложенных силах, чтобы привести GRSD в полностью развернутое состояние и изучить его путь перегиба и энергетический ландшафт. График зависимости длины контура от времени без добавления гормона в раствор показан на рис. 3 A . Данные о длине контура в зависимости от времени были проанализированы с использованием анализа HMM (25) (подробности см. В приложении SI ). Когда мы наблюдаем пять различных уровней длины контура (гистограмма рядом с увеличением на рис.3 A ) модель требует минимум пяти состояний. Наши данные описаны в модели с пятью состояниями на пути. Оставшиеся отклонения от единственной экспоненциальности распределений времени жизни в каждом состоянии (пример в приложении SI , рис. S4 A ) могут указывать на существование других неразрешимых состояний. Пять состояний обмениваются на миллисекундной шкале времени (см. Увеличенное изображение на рис. 3 A ), и мы обозначаем их следующим образом: открытое-несвязанное (open-ub, голубой), промежуточное 1 (IM1, темно-зеленый), промежуточное 2 (IM2). , светло-зеленый), Промежуточный 3 (IM3, желтый) и в развернутом виде (нем., красный).По-видимому, даже против значительной механической силы GR может быстро (менее чем за секунду) и многократно складываться из полностью развернутого состояния в открытое состояние.

Рис. 3.

GR укладывается через многие промежуточные звенья пути, прежде чем он связывает гормон и достигает нативного состояния. ( A ) Зависимость длины контура от времени в пассивном режиме без добавления DEX в решение. Кривая окрашена в соответствии с назначением состояния HMM (подробности в тексте и SI Приложение ). Данное силовое смещение относится к силе, действующей на закрытое состояние.Данные в увеличенном масштабе показаны ниже. Рядом с увеличением находится гистограмма сглаженных данных о длине контура, где вклады субпопуляций выделены цветом. ( B ) Измерение аналогично измерению для A , но с 200 мкМ DEX в растворе. ( C ) Сравнение разностей свободной энергии состояний в развернутом состоянии при различных концентрациях гормона. Планки погрешностей объединяют статистическую, а также оцененную систематическую ошибку калибровки силы.

Добавление 200 мкМ DEX оставляет картину и кинетику неизменными по сравнению со случаем без гормонов, но показывает, кроме того, фиолетовые и темно-синие состояния, представляющие связанные с гормонами закрытые и открытые состояния, как обсуждалось (рис. 3 B ).

Анализ зависимых от силы вероятностей заселенности с использованием распределения Больцмана (подробности в SI Приложение ) дает количественную информацию об относительной разнице в свободной энергии ΔG0 между наблюдаемыми состояниями при нулевой силе (рис.3 C и SI Приложение , Таблица S2). Мы обнаружили, что свободные энергии сворачивания всех промежуточных состояний вплоть до открытого состояния ub (голубого) не зависят от концентрации гормона. Следовательно, развернутые и промежуточные состояния (IM1, IM2 и IM3) не могут связывать гормон. Связывание гормонов может происходить только в открытом состоянии и вызывает закрытие век. В подтверждение этого вывода, вероятность связывания гормона строго зависит от времени, проведенного в открытом состоянии ub, но не от более ранних промежуточных продуктов сворачивания ( SI, приложение , рис.S5 C ).

Неожиданно мы обнаружили, что даже апо-GRSD является термодинамически стабильным белком, поскольку уже в открытом состоянии ub наблюдается свободная энергия сворачивания 41,1 кБТ (24,4 ккал / моль). Связывание гормона дополнительно увеличивает стабильность (53,8 kBT при 200 мкМ DEX). Последовательность стабильных промежуточных продуктов сворачивания, которые мы наблюдаем вдоль пути сворачивания GR при приложенных силах 9–10 пН, позволяет нам заключить, что энергетический ландшафт сворачивания в этих условиях является грубым. Из зависимой от силы кинетики переходов между промежуточными соединениями (пример данных в приложении SI , рис.S4 B ) мы смогли вычислить этот энергетический ландшафт при различных механических силах ( SI Приложение , рис. S5 A ). Действительно, энергетический ландшафт при 9 и 10 пН показывает большие барьеры между промежуточными соединениями. Однако, когда сила уменьшается до 0 пН, барьеры уменьшаются, и складывание должно быстро перейти в естественное состояние. Из этого энергетического ландшафта мы вычисляем общее время сворачивания порядка миллисекунды. Сводка пути складывания, измеренная под действием механических сил (9–10 пН), приведена в приложении SI , рис.S5 B . Оценки количества аминокислот, содержащихся в свернутой части промежуточных состояний, приведены в приложении SI , таблица S3. Для простоты мы изобразили структуру, растущую вокруг одного ядра от промежуточного к промежуточному. Однако, за исключением крышки, мы не можем сказать их расположение в структуре белка.

Рефолдинг в отсутствие силы резко замедляется из-за неправильно свернутых структур.

Для измерения скорости складывания при низких нагрузках мы использовали анализ одиночных молекул с двойным прыжком, в котором мы постоянно переключались между высокими и низкими механическими силами (26, 27).Пример показан на рис. 4 A , где мы прикладывали малую силу (6 пН) в течение 200 мс, чередуя с 30 мс при большой силе (12 пН). Во время фаз малой силы мы позволяли белку складываться заново, в то время как он разворачивается во время фаз высокой силы. Фазы низкой и высокой силы анализировались отдельно. Увеличенное изображение связанных фаз высокого усилия показано на рис. 4 A , вверху справа . Для наглядности 200-миллисекундные промежутки фазы низкого усилия удалены, но отмечены синей пунктирной линией.Обратите внимание, что, несмотря на сходство этих кривых со следами, полученными в экспериментах в пассивном режиме (рис. 2 и 3), рефолдинг происходит только во время фаз малых сил (синяя пунктирная линия). Следовательно, сигнал, наблюдаемый во время фазы высокого усилия, сообщает о том, в какой степени произошло перегибание во время предыдущей фазы низкого усилия. По сравнению с экспериментами в пассивном режиме, мы использовали модель HMM для классификации состояний, присутствующих в фазе высокой силы (подробности в SI Приложение ). Кинетика повторной укладки при малом усилии теперь может быть получена из объединенных следов высокого усилия.Как только молекула находится в развернутом состоянии (отмечено красным), мы можем рассчитать кинетику рефолдинга, исходя из количества скачков до низкой силы, необходимой до тех пор, пока не произойдет рефолдинг до естественного состояния (подробности в SI Приложение ). Мониторинг фаз с малым усилием (рис. 4 A , нижний правый ) позволил нам непосредственно проследить сокращение длины во время перегиба, хотя и без явного назначения состояния из-за более низкого разрешения при малых приложенных усилиях.

Рис. 4.

Складывание резко замедляется при низких усилиях из-за возникновения неправильно свернутых промежуточных продуктов.( A ) Анализ двойного прыжка: ( Left ) График зависимости силы от времени при чередовании двух расстояний между ловушками. ( Вверху справа ) Зависимость длины контура от времени слитых вместе фаз высокого усилия. Вертикальными синими пунктирными линиями отмечены места, где была вырезана фаза с низким усилием. Кривая окрашена в соответствии с назначением состояния HMM (подробности см. В приложении SI ). Данные, окрашенные в серый цвет, не могут быть однозначно классифицированы. ( Нижний правый угол ) Увеличьте область с низким усилием.Для сравнения цветными пунктирными линиями отмечены уровни контуров складчатых промежуточных продуктов с рис. 3. ( B ) Объединенные высокосиловые фазы контурной длины в зависимости от временных кривых, полученные в экспериментах с двойным прыжком. Смещение силы рефолдинга во время соответствующих фаз низкого усилия было установлено на 0,3 пН (верхняя кривая) и 8 пН (нижняя кривая), соответственно. Концентрация DEX составляла 200 мкМ. ( C ) Силовая зависимость общей скорости складывания + связывания kFB из экспериментов с двойным прыжком (синие кружки) и измерений в пассивном режиме (синие квадраты) (как показано на рис.3 В ). Планки погрешностей отражают SEM. Черная пунктирная линия показывает ожидаемые зависящие от силы скорости складывания + связывания kFB, рассчитанные на основе зависимой от силы кинетики, полученной из измерений равновесного складывания с высокой силой, показанных на Фиг.3 (пример данных в SI Приложение , Фиг. S4 B ). Зеленая пунктирная линия показывает аналогичный расчет, включая возможность разветвления неправильной укладки из состояния IM1, как показано в E (подробности в SI Приложение ).( D ) Изменение средней длины контура для перегиба при смещении силы 6,1 пН. Пунктирные цветные линии показывают имитацию различных моделей, каждая из которых предполагает неправильное сворачивание, ответвляющееся от другого промежуточного звена на пути (окрашены соответствующим образом; подробности см. В тексте). Пунктирные цветные линии обозначают уровни длины контура соответствующих промежуточных продуктов сгибания. ( E ) Модель для фальцовки и переплета, включая неправильно сложенную структуру.

На рис. 4 B показано прямое сравнение сворачивания GRSD в 0.3 пН ( верхний ) и 8 пН ( нижний ) силы. Удивительно, но повторное свертывание при нулевом усилии происходит значительно медленнее, чем повторное сворачивание при силе 8 пН. На рис. 4 C показан количественный анализ кинетики перегиба в зависимости от приложенной силы. Мы оценили общую скорость сворачивания, начиная с развернутого состояния, включая связывание гормона (kFB) (подробности в SI Приложение ). Мы выбрали для оценки kFB, потому что связывание гормонов является признаком правильно свернутого нативного состояния.При усилиях выше 8 пН мы обнаружили резкое снижение kFB, обычно предсказываемое простыми моделями зависимого от силы сворачивания белка (28) (синие квадраты). Поскольку сила накладывает энергетический штраф на процесс складывания, она замедляет складывание, что также видно на рис. 3 A и B .

Уменьшение kFB в сторону меньших сил менее интуитивно понятно. Ролловер кинетики рефолдинга при низких усилиях или денатурирующих условиях может быть объяснен увеличением количества промежуточных продуктов, неправильно свернутых вне пути (29).В этом случае увеличение силы приведет к уменьшению заселения неправильно свернутого состояния в большей степени, чем замедлит продуктивную складку и приведет к данной силовой зависимости. Можем ли мы напрямую идентифицировать неправильно свернутое состояние по нашим следам? Состояния, заполненные после попыток рефолдинга, не имеют четко определенной длины контура. Более того, их распределение времени жизни не является одноэкспоненциальным ( SI Приложение , рис. S7 B ). Мы заключаем, что не одно четко определенное, а скорее ансамбль неправильно свернутых состояний заселяется при низких силах.Мы оценили средние свойства неправильно свернутых состояний, усредняя временные следы, полученные во время фаз низкой силы, в которых белок начинает свою попытку рефолдинга из полностью развернутого состояния (Рис. 4 D ). Мы обнаружили, что белок быстро сокращается (<10 мс), но даже через 200 мс он застревает в неправильно свернутом состоянии, в среднем демонстрируя длину контура на 14 нм больше, чем нативная длина. Черная пунктирная линия на рис.4 D показывает ожидаемую зависящую от времени эволюцию длины контура, основанную на силозависимой кинетике промежуточных продуктов на пути ( SI Приложение , Рис.S4 B ). Видимо, через 200 мс сворачивание и привязка DEX должны были продвинуться значительно дальше.

Для простоты мы смоделировали силовую зависимость kFB с использованием одного неправильно свернутого состояния, происходящего от одного из промежуточных продуктов на пути. С этой целью мы численно решили кинетические уравнения сети складывания (подробности см. В приложении SI, приложение ), используя зависящие от силы скорости складывания / развертывания, полученные из трасс в пассивном режиме (как показано в приложении SI, приложение , рис.S4 B ). Кроме того, мы ввели состояние, описывающее неправильно свернутую структуру вне пути с дополнительным сокращением длины (ΔLmf) и свободной энергией (ΔGmf0) (подробности в приложении SI, приложение ), ответвляющееся от одного из состояний на пути, unf, IM3, IM2 или IM1. Для каждого сценария мы могли бы найти решение, соответствующее данным на рис. 4 C , хотя и с разными параметрами для ΔLmf и ΔGmf0 ( SI Приложение , рис. S8). Данные на рис. 4 D накладывают дополнительные ограничения на выбор лучшей модели для неправильной укладки.На втором этапе мы использовали те же численные расчеты для получения зависимости длины контура от времени эволюции складчатой ​​сети с соответствующими промежуточными продуктами (пунктирные линии на рис. 4 D ). Только модель, предполагающая, что неправильная укладка разветвляется от IM1, описывает наши данные. Длина неправильно согнутой части составляет ΔLmf = 9,2 ± 0,6 нм, а соответствующая свободная энергия неправильной свертывания составляет ΔGmf0 = 7,8 ± 0,5 кБТ (4,6 ккал / моль). Рис. 4 E показывает путь полного сворачивания, включая виды неправильного сворачивания.

Обсуждение

Складывание и устойчивость Apo-GR-LBD.

Экспрессия растворимого и функционального GR-LBD была затруднена из-за его сильной тенденции к агрегации (30, 31). Рефолдинг денатурированного GR-LBD in vitro до сих пор не был достигнут, несмотря на стабилизирующие мутации и присутствие гормона (13). Более того, апо-GR-LBD оказался особенно нестабильным при ансамблевых измерениях, демонстрирующих разворачивание и агрегацию уже при температуре ниже комнатной (13, 24). Это наблюдение подтвердило идею о том, что GR-LBD нуждается в помощи шаперонов, чтобы созреть до состояния связывания с гормоном с высоким сродством (32–34).Напротив, наше исследование одиночных молекул показывает, что рефолдинг и связывание гормонов одиночных изолированных молекул GRSD происходит легко без необходимости дополнительной помощи со стороны шаперонов. Рефолдинг возможен даже при отсутствии гормона. Apo-GRSD демонстрирует свободную энергию сворачивания 41 кБТ (24 ккал / моль), что делает его чрезвычайно стабильным белком. Сворачивание apo-GRSD в состояние open-ub происходит через по крайней мере три промежуточных продукта на пути, каждый из которых добавляет 8-13 kBT стабильности. Все эти промежуточные соединения образуются быстро с нулевой скоростью от 103 · с − 1 до 106 · с − 1 (см. SI Приложение , рис. S4 B ). Важно отметить, что с увеличением числа состояний четкое разделение становится сложной задачей, и мы не можем исключить, что заселяется больше промежуточных соединений, что приводит к еще более грубому энергетическому ландшафту, чем тот, который изображен в приложении SI , рис. S5 A . Мы предполагаем, что промежуточные состояния на пути сворачивания могут обеспечивать рецептор конформационной пластичностью, необходимой для взаимодействия с множеством различных лигандов (10, 35, 36), кофакторов (17, 31, 32, 37) и шаперонов.

Почему тогда апо-GRSD так склонен к массовой агрегации? Пока что структуры апо-GR-LBD нет, но она считается динамической (14). Нативное состояние (состояние с наименьшей энергией) апо-GRSD — это открытое состояние, в котором все, кроме N-концевых остатков 33-аа (крышка), свернуты. Мы предполагаем, что эта развернутая часть играет важную роль для дальнейшей групповой агрегации и может нуждаться в защите шаперонами. В соответствии с этой точкой зрения, важная роль приписывается N-концевому участку GR-LBD в его взаимодействии с Hsp70 (24).

Связывание гормонов и N-концевая крышка.

Кристаллическая структура голо-GR-LBD показывает, что гормон (DEX) полностью скрыт внутри белка без очевидных путей входа / выхода (9). Наши результаты показывают, что лиганд не связывается ни с одним из промежуточных продуктов раннего сворачивания, а только после сворачивания в открытое состояние ub. Следовательно, мы можем исключить сценарий сворачивания, при котором гормон связывается рано, а рецептор сворачивается вокруг этого ядра.

Механический анализ одиночных молекул, используемый в этой работе, обеспечивает прямое считывание связывания гормона вместе с информацией о первичной структуре о вовлеченных конформационных изменениях.Для связывания гормона с апо-GR-LBD C-концевая спираль 12 широко обсуждалась как важный структурный фактор, поскольку она аллостерически связана со связыванием гормона (10, 15, 17, 32). Вместо этого мы могли бы идентифицировать N-концевую спираль 1 как ключевой структурный элемент, подобный крышке, важный для связывания гормонов. Связывание гормона приводит структуру к конформации закрытого века на 11,6 кБТ (6,9 ккал / моль), что приводит к высокоаффинной структуре с полностью встроенным гормоном. Интересно, что Донг и др.(38) обнаружили мотив LXXLL в остатках 532–536, расположенных в спирали 1, важных для связывания гормона in vivo. Наши результаты теперь предлагают структурное объяснение этого открытия. Сильное сочетание связывания гормона и закрытия N-концевой крышки удивительно, поскольку крышка не имеет прямого контакта с гормоном (9). Таким образом, мы предполагаем, что не только закрытие век, но и связывание гормонов сопровождается значительной аллостерической перестройкой. Обнаруженные нами скорости включения (kbind = 0,033⋅s ⁻¹ μM ⁻¹ ) для связывания с открытым состоянием крышки (open-ub) являются медленными для связывания малых молекул (39, 40), что убедительно свидетельствует о том, что основные структурные перестройки необходимы для связывания гормона глубоко внутри структуры белка.

Имеет ли значение сильная связь между связыванием гормона и закрытием N-концевой крышки в условиях нулевой силы? В отсутствие силы крышка преимущественно закрывается с вероятностью открытия только Popen = 10−5. Если диссоциация гормона может происходить только после открытия крышки, скорость диссоциации также снизится из-за этого фактора. Мы обнаружили, что экстраполированная скорость отклонения в предположении, что открытие крышки предшествует диссоциации [для F-DEX: kdissF − DEX (0 pN) = (3 ± 2) 10−4 · s ⁻¹ ], хорошо согласуется с объемными измерениями. (kdissF − DEX = 5⋅10−4 · с − 1) (13, 24).Это согласие свидетельствует о том, что не существует другого значительно более быстрого пути диссоциации гормона в отсутствие силы. Таким образом, даже при нулевом усилии открывание крышки должно предшествовать диссоциации. Как следствие, закрытие крышки увеличивает сродство к гормону с Kdopen ≈ 100 мкМ до Kd ≈ 1 нМ, что находится на нижнем уровне, но все же соответствует значениям, указанным в литературе (6–250 нМ) (13, 17, 24, 37). ).

Неправильная укладка.

Быстрое сворачивание, которое мы обнаруживаем для GRSD при высоких усилиях от 9 до 10 пН в условиях равновесия (рис.3) предполагает, что это должен быть очень быстро сворачивающийся белок даже при низких силах. Согласно реконструированному энергетическому ландшафту при нулевой силе ( SI Приложение , рис. S5 A ), скорость складывания из полностью развернутого состояния в открытое-ub-состояние с возможностью связывания при нулевой силе будет kunf → open-ub0 = 1000 · с − 1 ( SI Приложение , рис. S6). Однако в наших экспериментах с двойным прыжком мы обнаружили, что неправильно свернутые промежуточные соединения, заселенные при низкой силе, снижают общую скорость складывания до менее чем 1 · с ^-1 .О подобном эффекте сообщалось для Hsp90 (41), NSC-1 (42) и CaM (20). В отличие от более простых белков NSC-1 и CaM, где неправильно свернутое состояние может быть непосредственно обнаружено по равновесным следам, природа неправильно свернутого состояния более неуловима в случае GR. Хотя резкое влияние на складчатость очевидно, мы не смогли идентифицировать ни одного четко определенного неправильного свернутого состояния на наших трассировках. Вместо этого, многоэкспоненциальные времена жизни промежуточных продуктов, образующихся при малых усилиях ( SI Приложение , рис.S7 B ) указывают на то, что неправильно свернутые виды представляют собой, скорее, широкий ансамбль состояний. Поскольку их длина часто неотличима от длины промежуточных продуктов на пути, однозначное определение вовлеченных регионов невозможно. В случае GR-LBD только небольшая часть полипептидной цепи с контурной длиной 9 нм неправильно свертывается на поздних этапах пути сворачивания. Эти неправильные складки являются динамическими и могут инициировать дальнейшую агрегацию, как это наблюдается в массовых экспериментах из-за воздействия гидрофобных элементов (13).Видимо, природа не выступила против этого неправильно сложенного состояния. Возможно, в этом не было необходимости, потому что шапероны предотвращают сворачивание в это состояние или распознают и связываются с этим состоянием.

Таким образом, наши результаты показывают, что apo-GR-LBD представляет собой стабильно свернутый белок, в котором в ответ на связывание гормона должен располагаться в основном один специфический элемент, крышка. Однако, как только форма апо подвергается дальнейшему разворачиванию, рефолдинг становится трудным из-за возможности отклониться от правильного пути сворачивания в неправильно свернутые виды, в которых образуются неправильные внутримолекулярные взаимодействия.Таким образом, молекулярные шапероны должны поддерживать состояние связывания гормона GR, в то же время предотвращая дальнейшее разворачивание и неправильную укладку.

Апо-Медрокси — использование, побочные эффекты, взаимодействия

Как действует это лекарство? Что я буду из этого иметь?

Медроксипрогестерон принадлежит к семейству препаратов, известных как прогестинов . Прогестины — женские гормоны. Они вырабатываются организмом и необходимы наряду с другими гормонами для нормального женского полового развития и для регулирования менструального цикла в детородном возрасте.Медроксипрогестерон снижает воздействие эстрогена на ткани, такие как эндометрий , (слизистая оболочка матки) и грудь.

Медроксипрогестерон имеет множество применений. Он используется в дополнение к заместительной эстрогеновой терапии в постменопаузе (ЗЭТ) для предотвращения утолщения эстрогеном слизистой оболочки матки ( гиперплазия эндометрия ). Это значительно снижает риск рака эндометрия. Он также используется для лечения нерегулярных менструальных циклов, отсутствия менструации и аномальных менструальных кровотечений.Медроксипрогестерон также используется отдельно или в сочетании с другими противораковыми препаратами для лечения рака эндометрия и рака груди.

Это лекарство может быть доступно под несколькими торговыми марками и / или в нескольких различных формах. Любая конкретная торговая марка этого лекарства может быть недоступна во всех формах или одобрена для всех состояний, обсуждаемых здесь. Кроме того, некоторые формы этого лекарства не могут использоваться для всех состояний, обсуждаемых здесь.

Ваш врач мог порекомендовать это лекарство при состояниях, отличных от перечисленных в этих статьях с информацией о лекарствах. Если вы не обсуждали это со своим врачом или не знаете, почему вы принимаете это лекарство, поговорите со своим врачом. Не прекращайте прием этого лекарства, не посоветовавшись с врачом.

Не давайте это лекарство кому-либо еще, даже если у него такие же симптомы, как и у вас. Людям может быть вредно принимать это лекарство, если их не прописал врач.

В какой форме (формах) входит это лекарство?

2.5 мг
Каждая круглая розово-оранжевая двояковыпуклая таблетка с отметками «MED» на «2,5» с одной стороны и «APO» с другой, содержит 2,5 мг ацетата медроксипрогестерона. Немедицинские ингредиенты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и коллоидный диоксид кремния, D&C Yellow № 10 и FD&C Yellow № 6.

5 мг
Каждая круглая синяя двояковыпуклая таблетка с оценкой «MED» над «5» с одной стороны и «APO» с другой, содержит 5 мг медроксипрогестерона ацетата. Немедицинские ингредиенты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и коллоидный диоксид кремния и FD&C Blue № 2.

10 мг
Каждая круглая белая двояковыпуклая таблетка с риской и маркировкой «APO» больше «10» с одной стороны и плоской с другой стороны, содержит 10 мг медроксипрогестерона ацетата. Немедицинские ингредиенты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и коллоидный диоксид кремния.

100 мг
Каждая круглая белая таблетка со скошенными краями, отмеченная «MED» над «100» с одной стороны и «APO» с другой, содержит 100 мг медроксипрогестерона ацетата. Немедицинские ингредиенты: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и коллоидный диоксид кремния.

Как мне использовать это лекарство?

Рекомендуемая доза медроксипрогестерона для взрослых широко варьируется и зависит от состояния, которое лечат, и реакции на лечение.

Для заместительной гормональной терапии доза колеблется от 2,5 мг в день до 10 мг в день в течение нескольких определенных дней месяца.

Для контроля необычного и обильного кровотечения из матки или для лечения необычного прекращения менструального цикла типичная доза медроксипрогестерона составляет от 5 до 10 мг в день в течение 10–14 дней в месяц.

Типичная доза препарата для лечения рака груди составляет 400 мг в день, а типичная доза для лечения рака эндометрия составляет от 200 мг до 400 мг в день.

Медроксипрогестерон можно принимать независимо от приема пищи.

На дозу лекарства, в которой нуждается человек, могут влиять многие факторы, например масса тела, другие заболевания и другие лекарства. Если ваш врач рекомендовал дозу, отличную от перечисленных здесь, не изменяйте способ приема лекарства, не посоветовавшись с врачом.

Если медроксипрогестерон не используется в рамках лечения рака груди, этот препарат не следует принимать женщинам без неповрежденной матки.

Важно принимать это лекарство точно в соответствии с предписаниями врача. Если вы пропустили дозу медроксипрогестерона, но она находится в пределах 12 часов от пропущенной дозы, примите ее, как только вспомните. Если с момента пропущенной дозы прошло более 12 часов, пропустите пропущенную дозу и продолжите свой обычный график дозирования. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную. Если вы не уверены, что делать после пропуска дозы, обратитесь за советом к своему врачу или фармацевту.

Храните это лекарство в сухом месте при комнатной температуре, вдали от прямого света и в недоступном для детей месте.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды (например, в раковину или в унитаз) или вместе с бытовым мусором. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не нужны или срок годности которых истек.

Кому НЕ следует принимать это лекарство?

Не принимайте это лекарство, если вы:

• аллергия на медроксипрогестерон или какие-либо компоненты лекарства
• беременны или могут быть беременны
• имеют определенные нарушения свертывания крови или эти нарушения в анамнезе (тромбофлебит, тромбоэмболические нарушения, инсульт)
• были известны или подозревались в наличии рака, зависящего от гормонов роста (например,г. рак эндометрия)
• имеют заболевание печени
• имеют потерю зрения из-за болезни сосудов глаз
• болеют или болели раком груди
• имеют невыявленное аномальное вагинальное кровотечение

Какие побочные эффекты возможны при приеме этого лекарства?

Многие лекарства могут вызывать побочные эффекты. Побочный эффект — это нежелательная реакция на лекарство, когда оно принимается в обычных дозах.Побочные эффекты могут быть легкими или тяжелыми, временными или постоянными.

Побочные эффекты, перечисленные ниже, испытывают не все, кто принимает это лекарство. Если вас беспокоят побочные эффекты, обсудите риски и преимущества этого лекарства со своим врачом.

По крайней мере, 1% людей, принимающих это лекарство, сообщили о следующих побочных эффектах. Со многими из этих побочных эффектов можно справиться, а некоторые могут исчезнуть сами по себе со временем.

Обратитесь к врачу, если вы испытываете эти побочные эффекты, которые являются серьезными или надоедливыми.Ваш фармацевт может посоветовать вам, как бороться с побочными эффектами.

прыщи боль или болезненность груди Изменения количества волос на теле, лице или коже головы изменения менструального цикла (т. Е. Более сильное кровотечение, отсутствие менструального кровотечения, кровянистые выделения между менструациями) головокружение усталость головная боль зуд умеренное повышение артериального давления

легкая головная боль тошнота нервозность боль или вздутие живота симптомы, подобные предменструальному синдрому (e.г., раздражительность, вздутие живота, эмоциональные изменения) проблемы со сном ощущение отека или вздутия лица, лодыжек или ступней необычное или быстрое увеличение веса неожиданные выделения из влагалища

Хотя большинство из перечисленных ниже побочных эффектов случаются не очень часто, они могут привести к серьезным проблемам, если вы не обратитесь за медицинской помощью.

При появлении любого из следующих побочных эффектов как можно скорее обратитесь к врачу:

• уплотнение груди
• изменения вагинальных кровотечений
• Увеличение притока грудного молока
• Лицо в форме луны
• признаков депрессии (e.g., плохая концентрация, изменение веса, изменения сна, снижение интереса к деятельности, мысли о самоубийстве)
• признаки проблем с печенью (например, тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, потеря веса, пожелтение кожи или белков глаз, темная моча, бледный стул)
• Сыпь на коже
• симптомы высокого уровня сахара в крови (например, частое мочеиспускание, повышенная жажда, чрезмерное питание, необъяснимая потеря веса, плохое заживление ран, инфекции, фруктовый запах изо рта)

Прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если возникнут какие-либо из следующего:

• боль в груди
• изъятия
• Признаки сгустка крови в кровеносных сосудах, такие как внезапное изменение зрения или головокружение, боль в груди, боль и отек в мышце одной ноги
• признаков серьезной аллергической реакции (напр.g., спазмы в животе, затрудненное дыхание, тошнота и рвота или отек лица и горла)
• признаки инсульта (например, внезапная головная боль, слабость или онемение в руке или ноге, трудности с речью или пониманием, внезапные проблемы со зрением, головокружение)

Некоторые люди могут испытывать побочные эффекты, отличные от перечисленных. Проконсультируйтесь с врачом, если вы заметили какой-либо симптом, который вас беспокоит, пока вы принимаете это лекарство.

Существуют ли другие меры предосторожности или предупреждения для этого лекарства?

Перед тем, как начать использовать лекарство, обязательно сообщите своему врачу о любых медицинских состояниях или аллергии, которые у вас могут быть, о любых лекарствах, которые вы принимаете, беременны ли вы или кормите грудью, а также о любых других важных фактах о вашем здоровье.Эти факторы могут повлиять на то, как вы должны использовать это лекарство.

Важная информация об эстрогенах и прогестероне:

• Это лекарство следует использовать в минимальной дозе, которая облегчает симптомы менопаузы в течение как можно более короткого периода времени.
• Вы не должны использовать эстрогены с прогестинами или без них для предотвращения сердечных заболеваний, сердечных приступов или инсультов.

Многие из этих предупреждений относятся к медроксипрогестерону, потому что его часто принимают вместе с эстрогеном.Неясно, насколько они вероятны, если медроксипрогестерон принимать отдельно или с лекарствами для лечения рака. Люди, принимающие это лекарство для лечения рака, должны обсудить со своим врачом риски и преимущества прогестинов.

Кровотечение: Кровотечение отмены обычно происходит в течение 7 дней после прекращения приема медроксипрогестерона. Если у вас возникло вагинальное кровотечение в дни приема этого лекарства, обратитесь к врачу.

Сгустки крови: Это лекарство может увеличить вероятность образования сгустков крови, вызывая уменьшение притока крови к органам или конечностям.

Если у вас в анамнезе есть свертывания крови, вы можете подвергаться повышенному риску возникновения проблем, связанных со сгустками крови, таких как сердечный приступ, инсульт или сгустки в глубоких венах ног. Обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства и нужен ли какой-либо специальный контроль.

Если вы испытываете такие симптомы, как резкая боль и отек в ноге, затрудненное дыхание, боль в груди, помутнение зрения или затрудненная речь, немедленно обратитесь к врачу.

Заболевание груди: Некоторые типы заболеваний груди (например, опухоли или кисты) могут усугубляться этим лекарством. Если у вас в анамнезе есть заболевания груди, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства и нужен ли какой-либо специальный мониторинг.

Проблемы с дыханием: Медроксипрогестерон может вызвать скопление жидкости в организме, что приведет к затруднению дыхания.Если у вас астма или другие проблемы с дыханием, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства и нужен ли какой-либо специальный контроль.

Деменция: Женщины старше 65 лет, получающие комбинированную заместительную гормональную терапию (эстроген и прогестин), могут иметь повышенный риск развития деменции (потеря памяти и интеллектуальной функции).Если вам больше 65 лет, поговорите со своим врачом о том, следует ли вам проходить тестирование на деменцию.

Депрессия : Известно, что гормоны, такие как эстроген и прогестерон, вызывают перепады настроения и симптомы депрессии. Если у вас депрессия или депрессия в анамнезе, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и требуется ли какой-либо специальный мониторинг.

Если вы испытываете симптомы депрессии, такие как плохая концентрация, изменение веса, изменения сна и снижение интереса к занятиям, или заметили их у члена семьи, принимающего это лекарство, как можно скорее обратитесь к врачу.

Диабет: Медроксипрогестерон может вызвать повышение уровня сахара в крови, а толерантность к глюкозе может измениться. При использовании этого лекарства людям с диабетом может потребоваться более частый контроль уровня сахара в крови.Если у вас диабет или вы подвержены риску развития диабета, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и требуется ли какой-либо специальный контроль.

Болезнь сердца: Это лекарство может вызвать увеличение количества жидкости, удерживаемой организмом. Это может увеличить риск возникновения проблем при сердечных заболеваниях. Если у вас есть сердечное заболевание, такое как застойная сердечная недостаточность или высокое кровяное давление, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и будет ли проводиться какой-либо специальный мониторинг. нужный.

Функция почек: Это лекарство может вызвать увеличение жидкости, удерживаемой организмом. Это повышенное количество жидкости в организме может увеличить нагрузку на почки. Если у вас сниженная функция почек или заболевание почек, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и нужен ли какой-либо специальный контроль.

Функция печени: Если у вас проблемы с печенью, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства и нужен ли какой-либо специальный мониторинг.Ваш врач может захотеть регулярно проверять вашу функцию печени с помощью анализов крови, пока вы принимаете это лекарство.

Если вы испытываете симптомы проблем с печенью, такие как усталость, плохое самочувствие, потеря аппетита, тошнота, пожелтение кожи или белков глаз, темная моча, бледный стул, боль или отек в животе, а также зуд кожи, немедленно обратитесь к врачу. .

Мигрень: Гормональная терапия иногда может вызвать мигрень. Если у вас мигрень или мигрень в анамнезе, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и требуется ли какой-либо специальный мониторинг.

Если вы испытываете необычные головные боли, возможно, затрагивающие одну сторону головы, которые могут иметь или не иметь визуальных симптомов, как можно скорее обратитесь к врачу.

Приступы: Гормональная терапия может вызвать увеличение частоты припадков у людей с судорожным расстройством. Если у вас в анамнезе есть эпилепсия или медицинские условия, которые увеличивают риск судорог, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше состояние может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и нужно ли проводить какой-либо специальный мониторинг. нужный.

Беременность: При приеме этого лекарства женщинам следует использовать эффективные противозачаточные средства. Если вы забеременели во время приема медроксипрогестерона, немедленно обратитесь к врачу.

Кормление грудью: Медроксипрогестерон проникает в грудное молоко, но не оказывает вредного воздействия на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Если у вас есть опасения по поводу продолжения кормления грудью, пока вы принимаете это лекарство, поговорите со своим врачом.

Дети: Безопасность и эффективность использования этого лекарства для детей не установлены.

Какие другие препараты могут взаимодействовать с этим лекарством?

Может быть взаимодействие между ацетатом медроксипрогестерона и любым из следующего:

абиратерон ацитретин алитретиноин амиодарон апиксабан апрепитант арипипразол боцепревир бозентан блокаторы кальциевых каналов (например,g., дилтиазем, нифедипин, верапамил) холестирамин клобазам колестипол циклоспорин дабигатран деферазирокс дексаметазон лекарства от диабета (например, хлорпропамид, глипизид, глибурид, инсулин, метформин, натеглинид, розиглитазон) гепарин низкомолекулярные гепарины (например,g., далтепарин, эноксапарин, тинзапарин) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ; например, делавиридин, эфавиренц, этравирин, невирапин) Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, атазанавир, индинавир, ритонавир, саквинавир) гидрокодон изотретиноин

макролидные антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин) метронидазол мифепристон митотан модафинил микофенолят норфлоксацин окскарбазепин перампанель прукалоприд рифабутин рифампицин ривароксабан г.Зверобой противосудорожных препаратов (например, карбамазепин, клобазам, этосуксимид, леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин, примидон, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид) селегилин тетрациклин талидомид тоцилизумаб транексамовая кислота третиноин ингибиторы тирозинкиназы (например,g., дабрафениб, кризотиниб, иматиниб) улипристал вориконазол варфарин

Если вы принимаете какие-либо из этих лекарств, поговорите со своим врачом или фармацевтом. В зависимости от ваших конкретных обстоятельств ваш врач может попросить вас:

• прекратить прием одного из лекарств,
• заменить одно лекарство на другое,
• изменить способ приема одного или обоих лекарств, или
• оставьте все как есть.

Взаимодействие между двумя лекарствами не всегда означает, что вы должны прекратить прием одного из них. Поговорите со своим врачом о том, как контролируются или следует управлять любыми лекарственными взаимодействиями.

Лекарства, отличные от перечисленных выше, могут взаимодействовать с этим лекарством. Сообщите своему врачу или лицу, выписывающему рецепт, обо всех лекарствах, отпускаемых по рецепту, без рецепта (без рецепта) и лекарственных травах, которые вы принимаете. Также расскажите им о любых добавках, которые вы принимаете.Поскольку кофеин, алкоголь, никотин из сигарет или уличные наркотики могут влиять на действие многих лекарств, вы должны сообщить своему врачу, если вы их используете.

Авторские права на все материалы принадлежат MediResource Inc. 1996–2021 гг. Условия использования. Содержимое этого документа предназначено только для информационных целей. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Источник: www.medbroadcast.com/drug/getdrug/Apo-Medroxy

HM9 и HM10 различаются по своему взаимодействию с апо- и голо-GR.(A) …

Контекст 1

… коактиваторов или h22 GR с GR LBD. С этой целью мы изучили влияние пептидов, представляющих Hsp90 h2 (pHM9), h3, (pHM10) и NR-связывающий сайт (NR-box) 3 соактиватора p160 GRIP1 (pGRIP1) на взаимодействие h22 с апо -GR LBD, способность апо-GR связывать гормон и взаимодействие GRIP1 с гормонально связанным GR (рис. …

Контекст 2

… связывать основной LBD в разных положениях (4 ).В присутствии агониста дексаметазона (dex) GR h22 занимает положение, которое облегчает связывание коактиваторов с гидрофобной бороздкой, тогда как в GR, связанном с Ru486, h22 закрепляется в гидрофобной бороздке GR и предотвращает взаимодействие эта канавка с коактиваторами (18) (19) (рис. 4B). Эти конформации GR LBD можно отличить по разной чувствительности к трипсину (25). Хотя несвязанный GR легко переваривается трипсином, GR, связанный с dex и Ru486, демонстрирует различные устойчивые к трипсину фрагменты LBD, которые возникают в результате различий в доступности K781 на С-конце h22 (25) (рис.4С). Кому …

Контекст 3

… vators (18) (19) (Рис. 4B). Эти конформации GR LBD можно отличить по разной чувствительности к трипсину (25). Хотя несвязанный GR легко переваривается трипсином, GR, связанный с dex и Ru486, демонстрирует отдельные устойчивые к трипсину фрагменты LBD, которые являются результатом различий в доступности K781 на С-конце h22 (25) (рис. 4C). . Чтобы определить, является ли (E) коиммунопреципитацией Hsp90 и GR в дрожжах, экспрессирующих Hsp90 дикого типа или Hsp90, мутанты HM2m, HM9m, HM10m и HM11m.Гетерокомплексы GR-Hsp90 иммунопреципитировали либо GR-специфическими антителами (FiGR), либо неспецифическими IgG (отрицательный контроль) и контролировали с помощью анализа иммуноблоттинга. Чтобы уменьшить …

Контекст 4

… влияет на взаимодействие h22 с ядром GR LBD, мы проанализировали чувствительность GR к трипсину в отсутствие и в присутствии пептидов pHM10 и pHM9. Мы обнаружили, что в присутствии pHM10 апо-GR демонстрирует фрагменты, аналогичные резистентным к трипсину, что и GR, связанный с Ru486 (рис.4С). pHM10 не влиял на способность трипсина расщеплять связанный с Ru486 GR, что демонстрирует, что снижение чувствительности апо-GR к трипсину не вызвано изменениями активности или специфичности трипсина (рис. 4C). В отличие от pHM10, pHM9 немного снижает активность трипсина, но не изменяет характер расщепления трипсином …

Контекст 5

… и пептиды pHM9. Мы обнаружили, что в присутствии pHM10 апо-GR демонстрирует фрагменты, аналогичные резистентным к трипсину, что и GR, связанный с Ru486 (рис.4С). pHM10 не влиял на способность трипсина расщеплять связанный с Ru486 GR, что демонстрирует, что снижение чувствительности апо-GR к трипсину не вызвано изменениями активности или специфичности трипсина (рис. 4C). В отличие от pHM10, pHM9 немного снижал активность трипсина, но не изменял характер расщепления трипсином связанного с аро или Ru486 GR (фиг. 4C). Эти результаты позволяют предположить, что pHM10 стабилизирует апо-GR в конформации, аналогичной конформации Ru486-связанного …

Контекст 6

… влияние на способность трипсина расщеплять связанный с Ru486 GR, который демонстрирует, что снижение чувствительности апо-GR к трипсину не вызвано изменениями активности или специфичности трипсина (рис. 4C). В отличие от pHM10, pHM9 немного снижал активность трипсина, но не изменял характер расщепления трипсином связанного с аро или Ru486 GR (фиг. 4C). Эти результаты свидетельствуют о том, что pHM10 стабилизирует апо-GR в конформации, аналогичной конформации Ru486-связанного …

Контекст 7

… взаимодействие коактиваторов с гидрофобной бороздкой dex-связанного GR снижает подвижность h22 и высвобождение гормона. Следовательно, в экспериментах по связыванию гормонов pGRIP1 увеличивал связывание dex с GR на 70% (рис. 4D). pHM9 также увеличивал связывание гормона (на 50%), тогда как мутантный пептид pHM9 (pHM9m), в котором гидрофобный мотив LxxIL был заменен на «AxxAA», не имел никакого эффекта (фиг. 4D). В отличие от pHM9, pHM10 снижает связывание гормонов GR на 25%. Способность соактиваторов связываться с гидрофобной бороздкой зависит от ионного взаимодействия…

Контекст 8

… бороздка dex-связанного GR снижает подвижность h22 и высвобождение гормона. Следовательно, в экспериментах по связыванию гормонов pGRIP1 увеличивал связывание dex с GR на 70% (рис. 4D). pHM9 также увеличивал связывание гормона (на 50%), тогда как мутантный пептид pHM9 (pHM9m), в котором гидрофобный мотив LxxIL был заменен на «AxxAA», не имел никакого эффекта (фиг. 4D). В отличие от pHM9, pHM10 снижает связывание гормонов GR на 25%. Способность коактиваторов связываться с гидрофобной бороздкой зависит от ионного взаимодействия E773 в GR h22 с основной цепью мотива коактиватора LxxLL (18).Следовательно, замена E773 на аргинин нарушала стабилизирующий эффект pGRIP1 на гормон GR …

Контекст 9

… 4D). В отличие от pHM9, pHM10 снижает связывание гормонов GR на 25%. Способность коактиваторов связываться с гидрофобной бороздкой зависит от ионного взаимодействия E773 в GR h22 с основной цепью мотива коактиватора LxxLL (18). Следовательно, замена E773 на аргинин нарушала стабилизирующий эффект pGRIP1 на связывание гормона GR (рис.4D). Указывая на то, что связывание pHM9 с гидрофобной бороздкой требует аналогичных взаимодействий, мутация E773R также значительно снижает стабилизирующий эффект HM9 на связывание гормона GR, но не влияет на дестабилизирующий эффект pHM10. Эти результаты показывают, что HM9 взаимодействует с dex-связанным GR, имитируя взаимодействия …

Контекст 10

… показывают, что HM9 взаимодействует с dex-связанным GR, имитируя взаимодействия коактиваторов с гидрофобной бороздкой GR .В соответствии с этим выводом мы обнаружили, что пептиды GRIP1 NR-box 3 и Hsp90 HM9, но не мутантные пептиды HM9 или HM10, способны конкурировать со слитым белком GST-GRIP1 за связывание с dex-связанным GR (рис. . 4E). Однако, в то время как 30 M pGRIP1 высвобождали 85% GRIP1-связанного GR, в этих экспериментах требовалось 300 M pHM9 для высвобождения примерно половины этого количества (40%). Следовательно, сродство пептида HM9 к гормонально связанному GR, вероятно, находится в верхнем диапазоне M. В заключение, эти анализы in vitro показали, что Hsp90 HM10 связывает апо-GR и стабилизирует GR…

Тамоксифен: информация о лекарствах

Leer esta página en español

Химическое название: Тамоксифен

Торговые наименования таблеток: Нолвадекс, Апо-Тамокс, Тамофен, Тамон

Торговая марка жидкости: Soltamox

Класс: SERM (селективный модулятор рецепторов эстрогена) гормональная терапия. Эвиста и Фарестон — другие SERM.

Как это работает: SERM блокируют действие эстрогена в ткани груди, прикрепляясь к рецепторам эстрогена в клетках груди.

Применение: Тамоксифен, используемый для лечения мужчин и женщин в пременопаузе и постменопаузе, обычно используется для:

• снижения риска рецидива рака груди на ранней стадии после операции и других видов лечения
• сморщивать крупные опухоли молочной железы, положительные по гормональным рецепторам, до операции
• лечат запущенную стадию рака молочной железы с положительным рецептором гормонов, включая метастатический рак молочной железы
• снизить риск рака груди у женщин с недиагностированным диагнозом, у которых риск развития рака груди выше среднего

Тамоксифен обычно принимают от 5 до 10 лет, в зависимости от менопаузального статуса женщины.Американское общество клинической онкологии рекомендует:

• недавно диагностированных женщин в пременопаузе и перименопаузе в качестве первой гормональной терапии принимают тамоксифен в течение 5 лет; по прошествии первых 5 лет гормональная терапия, принимаемая в течение следующих 5 лет (всего 10 лет гормональной терапии), будет зависеть от менопаузального статуса женщины:
  • женщины в постменопаузе могут принять тамоксифен еще 5 лет или перейти на ингибитор ароматазы в течение 5 лет
  • женщины в пре- и перименопаузе будут принимать тамоксифен еще 5 лет
У
• недавно диагностированных женщин в постменопаузе есть несколько вариантов:
  • принимать тамоксифен 10 лет
  • принимать ингибитор ароматазы в течение 5 лет; прямо сейчас нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать принимать ингибитор ароматазы в течение 10 лет.
  • принимать тамоксифен в течение 5 лет, затем перейти на ингибитор ароматазы в течение еще 5 лет (в общей сложности 10 лет гормональной терапии)
  • принимать тамоксифен в течение 2–3 лет, затем перейти на ингибитор ароматазы еще на 5 лет (в общей сложности 7–8 лет гормональной терапии)
• женщины в постменопаузе, которые начали принимать ингибитор ароматазы, но не завершили 5-летний курс лечения, могут перейти на тамоксифен для завершения 5-летнего курса гормональной терапии.
• женщины в постменопаузе, которые начали принимать тамоксифен, но не завершили 5 лет лечения, могут перейти на ингибитор ароматазы и принимать его в течение 5 лет (в общей сложности от 7 до 8 лет гормональной терапии)

Как вводится: Тамоксифен принимают внутрь в виде таблеток или жидкости.

Дополнительная информация: Около 10% людей имеют аномальный ген CYP2D6 , который создает версию фермента CYP2D6, которая не функционирует должным образом. Низкофункциональный фермент CYP2D6 может помешать человеку получить полную пользу от тамоксифена. В 2018 году Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики, международная группа ученых, которая издает руководящие принципы по влиянию генетических факторов на реакцию на лекарства, выпустила руководство по использованию информации о генотипе CYP2D6 для принятия решений о назначении тамоксифена после операции для лечения гормональных препаратов. рецепторно-положительный рак молочной железы.В руководстве настоятельно рекомендуется, чтобы люди с аномальным генотипом CYP2D6 , который делает их менее способными метаболизировать тамоксифен, получали другой тип гормональной терапии, например, ингибитор ароматазы. Вы можете спросить своего врача о тестировании на эту генетическую аномалию, если вы планируете принимать тамоксифен.

Кроме того, некоторые лекарства могут блокировать активность фермента CYP2D6, включая антидепрессанты, известные как СИОЗС и СИОЗСН, а также Бенадрил (химическое название: дифенгидрамин) и Тагамет (химическое название: циметидин).Обязательно сообщите своему врачу обо ВСЕХ других лекарствах, которые вы принимаете, если вы планируете принимать тамоксифен, чтобы убедиться, что вы получаете полную пользу от лечения.

Побочные эффекты:

Подробнее о тамоксифене.

---

Была ли эта статья полезна? Да / Нет Была ли эта статья полезна?

---

Последнее изменение 6 мая 2020 г., 12:44

.