Hbsag отрицательный что означает: Вирусный гепатит В. Обследование для исключения вируса гепатита В, в том числе у контактных лиц

Содержание

Анализы на вирус гепатита В ИФА и ПЦР методом

Антиген «s» вируса гепатита В (HBsAg)

Поверхностный антиген гепатита В в сыворотке крови в норме отсутствует.
Обнаружение поверхностного антигена (HBsAg) гепатита В в сыворотке подтверждает острое или хроническое инфицирование вирусом гепатита В.

При остром заболевании HBsAg выявляется в сыворотке крови в последние 1-2 недели инкубационного периода и первые 2-3 недели клинического периода. Циркуляция HBsAg в крови может ограничиваться несколькими днями, поэтому следует стремиться к раннему первичному обследованию больных. Метод ИФА позволяет выявить HBsAg более чем у 90% больных. Почти у 5% больных самые чувствительные методы исследования не обнаруживают HBsAg, в таких случаях этиология вирусного гепатита В подтверждается наличием анти-HBсAg JgM или ПЦР.

Концентрация HBsAg в сыворотке крови при всех формах тяжести гепатита В в разгар заболевания имеет значительный диапазон колебаний, вместе с тем имеется определенная закономерность: в остром периоде существует обратная связь между концентрацией HBsAg в сыворотке и тяжестью болезни.

Высокая концентрация HBsAg чаще наблюдается при легких и среднетяжелых формах болезни. При тяжелых и злокачественных формах концентрация HBsAg в крови чаще низкая, причем у 20% больных с тяжелой формой и у 30% со злокачественной антиген в крови может вообще не обнаруживаться. Появление на этом фоне у больных антител к HBsAg расценивается как неблагоприятный диагностический признак; он определяется при злокачественных формах гепатита В.

При остром течении гепатита В концентрация HBsAg в крови постепенно снижается вплоть до полного исчезновения этого антигена. HBsAg исчезает у большинства больных в течение 3 месяцев от начала острой инфекции.

Снижение концентрации HBsAg более чем на 50% к концу 3-й недели острого периода, как правило, свидетельствует о близком завершении инфекционного процесса. Обычно у больных с высокой концентрацией HBsAg в разгар болезни он обнаруживается в крови в течение нескольких месяцев.
У больных с низкой концентрацией HBsAg исчезает значительно раньше (иногда через несколько дней после начала заболевания). В целом срок обнаружения HBsAg колеблется от нескольких дней до 4-5 мес. Максимальный срок обнаружения HBsAg при гладком течении острого гепатита В не превышает 6 месяцев от начала заболевания.

HBsAg может быть обнаружен у практически здоровых людей, как правило, при профилактических или случайных исследованиях. В таких случаях исследуют другие маркеры вирусного гепатита В – анти HBсAg JgM, анти- HBсAg JgG, анти HBеAg и изучают функцию печени.

При отрицательных результатах необходимы повторные исследования на HBsAg.
Если повторные исследования крови в течение более 3 месяцев выявляют HBsAg, такого пациента относят к хроническим больным вирусным гепатитом В.

Наличие HBsAg – довольно распространенное явление. В мире насчитывается более 300 млн. носителей, а у нас в стране – около 10 млн. носителей.
Прекращение циркуляции HBsAg с последующей сероконверсией (образование анти-HBs) всегда свидетельствует о выздоровлении — санации организма.

Исследование крови на наличие HBsAg применяется в следующих целях:

для диагностики острого гепатита В:

  • инкубационный период;
  • острый период заболевания;
  • ранняя стадия реконвалесценции;

для диагностики хронического вирусного гепатита В;

при заболеваниях:
  • персистирующем хроническом гепатите;
  • циррозе печени;

для скрининга и выявления больных в группах риска:

  • больные с частыми гемотрансфузиями;
  • больные с хронической почечной недостаточностью;
  • больные с множественным гемодиализом;
  • больные с иммунодефицитными состояниями, в том числе СПИДом.

Оценка результатов исследования

Результаты исследования выражаются качественно – положительный или отрицательный.

Отрицательный результат исследования указывает на отсутствие HBsAg в сыворотке крови. Положительный результат – выявление HBsAg свидетельствует об инкубационном или остром периоде острого вирусного гепатита В, а также при хроническом вирусном гепатите В.

Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В JgG (анти-HBcAg JgG)

В норме анти-HBcAg JgG в сыворотке отсутствует.
У больных анти-HBcAg JgG появляются в острый период вирусного гепатита В и сохраняются на протяжении всей жизни. Анти-HBcAg JgG – ведущий маркер перенесенного ВГВ.

    Исследование крови на наличие анти-HBcAg JgG применяются для диагностики:

  • хронического вирусного гепатита В при наличии HBs антигена в сыворотке крови;
  • перенесенного вирусного гепатита В.

Оценка результатов исследования

Результат исследования выражается качественно – положительный или отрицательный. Отрицательный результат исследования указывает на отсутствие анти-HBcAg JgG в сыворотке крови. Положительный результат – выявление анти-HBcAg JgG свидетельствует об острой инфекции, реконвалесценции или ранее перенесенном вирусном гепатите В.

Антиген «е» вируса гепатита В (HBeAg)

В норме HBeAg в сыворотке крови отсутствует.
HBeAg можно обнаружить в сыворотке крови большинства больных острым вирусным гепатитом В. Он обычно исчезает в крови раньше HBs-антигена. Высокий уровень HBeAg в первые недели заболевания или обнаружение его на протяжении более 8 недель дает основание заподозрить хроническую инфекцию.

Этот антиген часто обнаруживается при хроническом активном гепатите вирусной этиологии. Особый интерес к определению HBeAg связан с тем, что его обнаружение характеризует активную репликативную фазу инфекционного процесса. Установлено, что высокие концентрации HBeAg соответствуют высокой ДНК-полимеразной активности и характеризуют активную репликацию вируса.

Наличие HBeAg в крови свидетельствует о высокой ее инфекциозности, т.

е. присутствии в организме обследуемого активной инфекции гепатита В, и обнаруживается только в случае присутствия в крови HBs-антигена. У больных хроническим активным гепатитом противовирусные препараты применяются только при обнаружении в крови HBeAg. HBeAg – антиген – маркер острой фазы и репликации вируса гепатита В.

    Исследование крови на наличие HBe-антигена применяется для диагностики:

  • инкубационного периода вирусного гепатита В;
  • продромального периода вирусного гепатита В;
  • острого периода вирусного гепатита В;
  • хронического персистирующего вирусного гепатита В.

Оценка результатов исследования

Результат исследования выражается качественно – положительный или отрицательный. Отрицательный результат исследования указывает на отсутствие HBeAg в сыворотке крови. Положительный результат – выявление HBeAg свидетельствует об инкубационном или остром периоде острого вирусного гепатита В или продолжающейся репликации вируса и инфекциозности больного.

Антитела к антигену «е» вируса гепатита В (anti-HBeAg)

Анти-HBeAg в сыворотке в норме отсутствует. Появление анти-НВeAg антител указывает обычно на интенсивное выведение из организма вируса гепатита В и незначительное инфицирование больного.

Эти антитела появляются в острый период и сохраняются до 5 лет после перенесенной инфекции. При хроническом персистирующем гепатите анти-НВeAg обнаруживаются в крови больного вместе с НВsAg. Сероконверсия, т.е. переход HBeAg в анти-НВeAg, при хроническом активном гепатите, чаще прогностически благоприятна, но такая же сероконверсия при выраженной цирротической трансформации печени прогноза не улучшает.

    Исследование крови на наличие анти-НВeAg применяются в следующих случаях при диагностике вирусного гепатита В:

  • установление начальной стадии заболевания;
  • острый период инфекции;
  • ранняя стадия реконвалесценции;
  • реконвалесценция;
  • поздняя стадия реконвалесценции.
  • диагностика недавно перенесенного вирусного гепатита В;
  • диагностика хронического персистирующего вирусного гепатита В.

Оценка результатов исследования

Результат исследования выражается качественно – положительный или отрицательный. Отрицательный результат исследования указывает на отсутствие антител к HBeAg в сыворотке крови. Положительный результат – выявление антител к HBeAg, которые могут свидетельствовать о начальной стадии острого вирусного гепатита В, остром периоде инфекции, ранней стадии реконвалесценции, реконвалесценции, перенесенном недавно вирусном гепатите В или персистирующем вирусном гепатите В.

Обнаружение вируса гепатита В методом ПЦР (качественно)

Вирус гепатита В в крови в норме отсутствует.
Качественное определение вируса гепатита В методом ПЦР в крови позволяет подтвердить наличие вируса в организме больного и тем самым устанавливает этиологию заболевания.

Данное исследование дает полезную информацию для диагностики острого вирусного гепатита В в инкубационном и раннем периоде развития заболевания, когда основные серологические маркеры в крови у пациента могут отсутствовать. Вирусную ДНК в сыворотке крови обнаруживают у 50% больных при отсутствии HBeAg. Аналитическая чувствительность метода ПЦР составляет не менее 80 вирусных частиц в 5 мкл, прошедшей выявление ДНК пробы, специфичность – 98%.

Этот метод имеет важное значение для диагностики и мониторинга течения хронического ВГВ. Примерно 5-10% случаев цирроза и других хронических заболеваний печени обусловлены хроническим носительством вируса гепатита В. Маркерами активности таких заболеваний является наличие HBeAg и ДНК вируса гепатита В в крови.

Метод ПЦР позволяет определять в крови ДНК вируса гепатита В как качественно, так и количественно. Определяемым фрагментом в обоих случаях служит уникальная последовательность ДНК гена структурного белка вируса гепатита В.

    Обнаружение ДНК вируса гепатита В в биоматериале с помощью ПЦР необходимо для:

  • разрешения сомнительных результатов серологических исследований;
  • выявление острой стадии заболевания по сравнению с перенесенной инфекцией или контактом;
  • контроля эффективности противовирусного лечения. 6 копий/мл – высокая виремия.

Существует зависимость между исходом острого вирусного гепатита В и концентрацией ДНК ВГВ в крови больного. При низком уровне виремии процесс хронизации инфекции близок к нулю, при средней – хронизация процесса наблюдается у 25-30% больных, а при высоком уровне виремии острый вирусный гепатит В чаще всего переходит в хронический.

Показаниями для лечения хронического ВГВ интерфероном-альфа следует считать наличие маркеров активной репликации вируса (выявление HBsAg, HBeAg и ДНК ВГВ в сыворотке крови в течение предшествующих 6 месяцев.).

Критериями оценки эффективности лечения служат исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ в крови, что обычно сопровождается нормализацией уровня трансаминаз и долговременной ремиссией заболевания, ДНК ВГВ исчезает из крови к 5-му месяцу лечения у 60%, к 9-му месяцу – у 80% больных. Снижение уровня виремии на 85% и более к третьему дню от начала лечения по сравнению с исходным служит быстрым и достаточно точным критерием для прогнозирования эффективности терапии.

FAQ (Медицинский блок)

Хочу сдать кровь и другие необходимые анализы для определения текущего состояния организма. Какие анализы необходимо сдать?
Вы можете сдать анализы, входящие в диагностический комплекс «Ежегодный обязательный», или воспользоваться нашим Календарем профилактических исследований для разных возрастных групп.

Подскажите, пожалуйста, какие анализы необходимо сдать для определения беременности? И как они называются в вашем прайс-листе?
На 8-12 день после зачатия в крови начинает возрастать уровень ХГЧ (код 04-04-140).

Здравствуйте доктор, я сдавала анализ крови на хеликобактер и получила вот такие результаты: Антитела к Helicobacter pylori IgG (количественно) -2.70 (результат), 0,00 — 0,90 (референтное значение) Что это значит?
Результат анализа свидетельствует об обнаружении у Вас антител к Helicobacter pylori IgG. В связи с этим у Вас не исключен хронический гастрит, есть риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. 4 ГЭ/образец (геном-эквивалентов, ДНК-копий).

Какие анализы надо сдать для определения состояния поджелудочной железы?
В первую очередь исследуется ферментативная активность поджелудочной железы: определяется содержание амилазы, панкреатической амилазы, липазы. При этом активность амилазы исследуется не только в крови, но и в моче. Проводится исследование глюкозы крови. Кроме этого, проводятся исследования кала (общий анализ кала, определение панкреатической эластазы-1 в кале).

Проходил вакцинацию от вируса гепатита В. Какой анализ необходимо сдать, чтобы оценить состояние защищенности к вирусу гепатита B?
Название исследования — анти-HBsAg, т.е. антитела к вирусному гепатиту В. В среднем период сохранения данных антител — до 5 лет.

Я сдавала у Вас анализы на ЗППП методом ПЦР, в лабораторию они попали только через 5 дней, все инфекции отрицательны, могу ли я быть точно уверена в результате?
Биоматериал, взятый для исследования на ЗППП методом ПЦР, замораживается и в специальном медицинском термоконтейнере в присутствии хладоэлементов транспортируется к месту проведения исследования. Срок доставки материала для ПЦР исследований в лабораторию зависит от температуры хранения. Если при t 2-8°С срок доставки до 24 часов, то при заморозке до t -16 °С — биоматериал можно хранить около недели.

Чем отличается анализ мазка инфекций ИППП от анализа крови на ИППП?
В анализе мазка исследуется наличие ДНК возбудителей инфекций методом ПЦР, а в анализе крови — антитела к данным возбудителям.

Какой анализ необходимо сдать для определения наличия вирусных инфекций?
Это может быть исследование на наличие антител IgM, IgG, а также обнаружение ДНК или РНК методом ПЦР.

Сдавала посев на микрофлору и чувствительность к антибиотикам (отделяемое цервикального канала). Результат: бактериальные возбудители не обнаружены, присутствует рост лактобактерий. Чувствительность к антибиотикам не указана.
Лактобактерии — это нормальная флора организма, поэтому подбор антибиотиков не требуется.

Можно ли у вас сдать анализы кала на определение глистов и прочих паразитов годовалому ребенку? И как нужно к этому подготовиться?
Да, мы выполняем исследования кала на яйца гельминтов и простейшие (код 02-03-030). Для проведения данного исследования рекомендуется доставить в Центр обследования пациентов кал в специальном контейнере, взятом накануне, в максимально короткий срок после дефекации.

Сдал анализ «Посев на микрофлору и чувствительность к а/б, выделямое из зева». Результат: Получен рост Streptococcus group viridans, Staphylococcus spp коагулазонегативные — представители нормальной бактериальной микрофлоры зева. Прошу вас расшифровать данный результат анализа и дать рекомендации по лечению.
В результате анализа получен рост нормальной бактериальной микрофлоры, которая не требует назначения лечения. Возможно, анализ был взят в не стадии воспаления. Вопрос назначения лечения в компетенции лечащего врача.

В какие дни цикла можно сдать мочу на бак.посев?
В любой день, кроме дней менструации. Однако необходимо учесть, если Вы лечились антибиотиками, то анализ надо сдавать не ранее, чем через 2 недели после окончания курса.

Возможна ли ошибка по результатам анализа на определении группы крови и резус-фактора? У родителей 1(+) и 4 (-), анализ же показал, что у меня 2 (+). Такое возможно или это ошибка?
Такой вариант возможен.

Подскажите, пожалуйста, в следующем вопросе: У моего отца вторая группа крови, резус положительный, у матери третья положительная. У меня четвертая положительная, пересдавала 2 раза. Слышала, что такого не может быть и группа крови должна быть такая, как у одного из родителей. Действительно ли это так?
Нет, это не так. Если у родителей вторая и третья группы крови, то у детей может быть в равной степени и первая, и вторая, и третья, и четвёртая группа.

Вчера получила результаты ПЦР. Обнаружены скрининг папилломы: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 70. Прочитала в интернете, что это — РАК ШЕЙКИ МАТКИ. Лечится ли это? Как им заражаются? Сдавала анализы в полной уверенности, что все прекрасно, ничего не болит, ничего не беспокоит. Пожалуйста, прокомментируйте.
Обнаружение ВПЧ перечисленных типов свидетельствует лишь о том, что имеется риск развития онкологического процесса. Диагноз не может быть поставлен только по одному результату анализа, необходимы дополнительные исследования и наличие клиники. Сдайте анализ мазка на онкоцитологию и, при возможности, на онкобелок Е7.

Здравствуйте! Объясните, пожалуйста, что означает «результат на Антитела к антигенам лямблий, Антитела к антигенам описторхисов IgG (кач.) — положительный, а референтные значения — отрицательный»?
Это означает, что в норме этих антител быть не должно. Необходима консультация лечащего врача, который сможет интерпретировать данные результаты анализов с учётом анамнеза, и, возможно, придется повторить данные исследования, но только в титре.

Какой анализ необходимо сдать, чтобы исключить мысль об онкологических заболеваниях? Никаких предпосылок нет, просто хочется перестраховаться. И можно ли сдавать такой анализ детям?
Такого универсального онкомаркёра нет. Единственное, в перечень услуг лаборатории СИТИЛАБ включены тесты для исследования генетической предрасположенности к риску развития нескольких отдельных видов злокачественных новообразований.

Здравствуйте! Сдавала анализ на флору и чувствительность к антибиотикам. Поясните, пожалуйста, результат чувствительности к а/б. Например, Меропенем — S, MIC = 4. Что обозначают: S, R, I? Какое значение цифры обозначает наибольшую чувствительность?
S — микроорганизм чувствителен к данному антибиотику, R -микроорганизм нечувствителен к данному антибиотику, I-промежуточная чувствительность. MIC- минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма микроорганизма. Она характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже MIC, тем выше чувствительность.

Здравствуйте! Сколько должно пройти времени, чтоб можно было выявить наличие в организме наркотиков? Что нужно сдавать? Можно ли у вас сдать такой анализ?
В перечне услуг лаборатории СИТИЛАБ есть тесты на определение наркотиков в моче (каннабиноиды , кокаин, метамфетамин, опиаты, амфетамин). Оптимально установить факт употребления наркотика по анализу мочи можно, если он имел место до 5 дней назад, а на некоторые наркотики, такие как каннабиноиды, кокаин — до 10 дней.

У меня вопрос — в результатах анализа пришло, что ДНК Трихомонас Вагиналис обнаружен. Подскажите, какой пройти курс лечения или какое лекарство нужно купить, чтобы вылечить данное заболевание. P.S.: На что влияет у меня данное заболевание, ведь, насколько мне стало известно, это женская болезнь.
Трихомониаз занимает одно из ведущих мест среди инфекций, передающихся половым путём. Хотя по статистике женщины и болеют чаще, однако мужчины также подвержены данной инфекции, при этом характер заболевания часто бывает бессимптомным. Последствие инфекции — бесплодие. Вам необходима консультация врача-уролога или дерматовенеролога для назначения курса лечения.

Антитела к Treponema pallidum ИФА (суммарный) 5.2 положительный ед (0 — 0,9 ). РМП (микрореакция) отрицательно. Пожалуйста, прокомментируйте результаты анализов, есть все-таки заболевание или нет?
Результат анализа может свидетельствовать о перенесённой ранее инфекции. Антитела класса IgG сохраняются в крови у вылечившихся пациентов пожизненно.

Опыт использования метода ПЦР для выявления РНК (ДНК) возбудителей вирусных гепатитов В и С у серонегативных доноров

О.А. Тарасенко,  И.А. Гукасян,  Л.В.Соболевская,  Т.В. Черненко

 

Станция переливания крови Департамента Здравоохранения г. Москвы

 

В настоящее время исследование образцов донорской крови на маркеры вирусных гепатитов В (ВГВ) и С (ВГС) проводят серологическими методами: иммуноферментным (ИФА) или иммунохемилюминисцентным  (ИХЛА) анализом, позволяющими определять  наличие  в   них поверхностного антигена ВГВ (HBsAg) и антител к белкам ВГС (анти HCV). Введение в лабораторную практику службы крови обязательного тестирования донорской крови на указанные серологические маркеры ВГВ и ВГС  позволило  значительно  снизить риск посттрансфузионной  передачи ВГС и ВГВ.

Известно, однако, что при ВГС специфические антитела появляются в среднем через 10-12 недель от момента заражения, а в некоторых случаях сроки их появления могут отодвигаться до 30-50 недель [2,6]. Поэтому при исследовании методами ИФА или ИХЛА образцов крови, взятой от донора с ранней стадией ВГС, когда антитела еще не выявляются (период, так называемого, серонегативного окна), получают, как правило, ложноотрицательный результат. В то же время именно в этот период ВГС наблюдается, выраженная виремия  и связанная с ней высокая « инфекционная способность» инфицированной крови [3 ]. В связи с этим компоненты крови, заготовленные от донора, находящегося в периоде «серонегативного окна», являются основным источником заражения реципиента ВГС при гемотрансфузии.

Использование NAT-технологий, в частности метода ПЦР, позволяет выявить РНК HCV в крови уже через 1-2 недели после заражения, т.е. приблизительно за 60 дней до выявления в ней антител к HCV серологическими тестами.

HBsAg в большинстве случаев является наиболее значимым серологическим маркером острого и хронического ВГВ, выявление которого в крови свидетельствует с высокой степенью вероятности о присутствии в ней вируса . Однако, зарегистрированы случаи заражения ВГВ при переливании HBsAg-негативной крови. В настоящее время известно о существовании по крайней мере двух «ускользающих (escape)» мутантов HBsAg [9,13], которые могут возникать как естественным путем в ходе инфекционного процесса, так и после противовирусной терапии. Эти штаммы HBV способны передаваться горизонтальным путем и обусловливать ложно негативный результат при скрининге донорской крови на HBsAg. Описана, так называемая, «молчащая» форма ВГВ, характеризующаяся наличием низких концентраций вируса в крови при не детектируемом уровне HBsAg [2, 11]. Она может наблюдаться у некоторых больных после острого ВГВ с самостоятельным разрешением и даже после успешно проведенного противовирусного лечения, а также при хроническом ВГВ. Установлено, что «молчащая» инфекция представляет клиническую форму ВГВ, способную передаваться через компоненты крови, а диагностика ее основывается на тщательном сборе анамнеза и применении высокочувствительного метода ПЦР для определения вирусной ДНК [1].

Задачей настоящей работы было оценить целесообразность использования метода ПЦР для скрининга донорской крови на маркеры ВГС ВГВ.

Пробы крови от каждого донора забирали в 2 пробирки: одну пробирку с разделительным  гелем для получения сыворотки для серологических исследований и вторую пробирку с ЭДТА для получения плазмы для ПЦР.

Скрининг донорских сывороток на серологические маркеры ВИЧ 1,2, ВГВ и ВГС проводили методом ИФА на аппарате Evolis (компания Biorad, США) или методом ИХЛА на аппарате Architect (компания Abott, США).

Для определения антител к HCV методами ИФА и ИХЛА использовали, соответственно, тест-системы Murex anti HCV (Abbott, США) и    тест-системы Architect anti HCV (компания Abbott, США).

Для выявления HBsAg методом ИФА использовали тест-системы Monolisa HBsAg Ultra  (Bio-Rad, США) и тест-системы Architect HBsAg (компания Abbott, США).

Образцы, показавшие при первичном исследовании в ИФА или ИХЛА положительный результат на анти ВИЧ 1,2, анти HCV или HBsAg, отбирали для повторного исследования в тех же тест-системах и подтверждающих тестах.

Все серонегативные образцы исследовали методом ПЦР на наличие РНК HIV, HCV и ДНК HBV.

В течение 2008 года ПЦР-исследования проводили на аппаратах Cobas Ampliprep/ Cobas Amplicor ( компания Roch, Швейцария) с использованием тест-систем: Cobas Ampliprep/Cobas Amplicor HIV 1 Monitor Test , Cobas Ampliprep/ Cobas Amplicor HCV Test и Cobas Amplicor HBV Monitor Test.

С января 2009 года исследования выполняли методом ПЦР в режиме реального времени на инструментальном комплексе Cobas 201 (Roche. Швейцария), включающем пипетирующую рабочую станцию, аппарат для автоматического выделения нуклеиновых кислот Cobas Ampliprep и анализатор Cobas Taqman для автоматического проведения амплификации и детектирования нуклеиновых кислот с использованием 5 нуклеазной технологии. Многоканальные оптические системы прибора позволяют регистрировать флуоресцентный сигнал от исследуемого образца в каждом цикле ПЦР. Для ПЦР-анализа серонегативных образцов использовали мультиплексные тест-системы CobasTaqScreen MPX Test, разработанные компанией Roche специально для скрининга донорской крови [10]. За счет включения в реакционную смесь различных пар специфических праймеров и зондов эти системы позволяют выявлять одновременно в одной пробирке РНК HIV-1 rpyппы М и группы О, HIV-2, HCV и ДНК HBV. Образцы, при исследовании которых регистрировали нарастание флуоресцентного сигнала, считали положительными, т.е. содержащими вирусную РНК (ДНК). Такие образцы исследовали повторно в той же тест-системе. При получении повторно положительного результата проводили идентификацию выявленной нуклеиновой кислоты с помощью указанных выше ПЦР-диагностикумов на отдельные инфекции.

Результаты исследования представлены в таблицах 1 и 2.

 

Таблица 1 — Результаты исследования серонегативных образцов донорской крови методом   ПЦР на комплексе Cobas Ampliprep/Cobas Amplicor           

Количество исследований

Количество образцов, содержащих:

 

 

PHKHCV

РНК HIV

ДНК HBV

56 983

8

0

0

 

 

Таблица 2 — Результаты исследования серонегативных образцов донорской крови методом  ПЦР на комплексе Cobas S 201                    

Количество исследований

Количество положительных результатов     в тесте МРХ

Количество положительных результатов в дискриминаторном тесте на:

РНК HCV

РНК HIV

ДНК HBV

62 438

31

16

0

4

 

При исследовании 56983 серонегативных образцов донорской плазмы на наличие вирусной РНК (ДНК) на аппаратах Cobas Ampliprep/Cobas Amplicor с помощью диагностических тест-систем на отдельные иифекции (табл. 1) было выявлено 8 образцов, содержащих РНК HCV. При этом РНК HIV-1 и ДНК HBV ни в одном из исследованных образцов выявлено не было.

При исследовании 62438 серонегативных образцов на аппаратном комплексе Cobas 201 с помощью тест-систем CobasTagScreen МРХ в 31 случае было зарегистрировано нарастание флуоресцентного сигнала, свидетельствующее о наличии в образце вирусной РНК (ДНК) (табл.2). Дискриминаторный анализ этих образцов с помощью тест- систем на отдельные инфекции  выявил в 16-и из них РНК HCV, в 4-х. других- ДНК HBV   в низкой концентрации (менее 60 IU./ml). Остальные 11 образцов, положительные в тесте CobasTagScreen МРХ, показали отрицательный результат в индивидуальных тестах на РНК HIV-1, РНК HCV и ДНК HBV. Однако при исследовании образцов, содержащих ДНК HBV и образцов с не идентифицированной нуклеиновой кислотой на наличие антиНВсоr во всех случаях выявили выраженную серологическую реакцию (коэффициент позитивности колебался от 7,8 до 8,6) (табл.3).

 

Таблица 3 — Выявление ДНК HBV у серонегативных доноров

№ п/п

Результат скринингового теста

Результат ПЦР-теста на ДНК HBV

Наличие Anti НВсог

Наличие Anti HBs

1

+

+

2

+

+

+

3

+

+

4

+

+

+

5

+

+

+

6

+

+

  

7

+

+

8

+

+

+

9

+

+

+

10

+

+

11

+

+

+

_

12

+

+

+

13

+

+

14

+

+

+

15

+

 

 

В 4-х образцах были также обнаружены антитела к HBsAg . Наличие в образцах с не идентифицированной нуклеиновой кислотой серологических маркеров HBV инфекции позволяет считать, что в них присутствует ДНК HBV в концентрации ниже предела чувствительности теста Cobas Amplicor HBV Monitor (40 IU/ml), выявляемая, однако, более чувствительной тест-системой CobasTagScreen MPX (3,3-4,4 IU/ml).

Обобщая полученные результаты, мы установили, что методом ПЦР из 119421 образцов донорской плазмы, показавших отрицательный результат в серологических тестах, выявлено 24 образца (0,02%), содержащих РНК HCV.  16 HCV -позитивных образцов имели нормальный уровень трансаминаз, в то время как в 8-и других был зарегистрирован повышенный уровень активности АЛТ. Подобная картина может наблюдаться как  при ранней инфекции (период серонегативного окна), так и при хроническом ВГС у лиц с подавленным иммунитетом. Данные литературы, свидетельствующие об отсутствии прямой зависимости между уровнем АЛТ и наличием РНК HCV в сыворотке крови [4] позволяют считать, что обнаружение РНК HCV в крови является наиболее информативным показателем HCV-инфекции в период серонегативного окна.

Также нами было выявлено 11 случаев ВГВ у HBsAg негативных доноров. В 4-х из них низкий уровень виремии сохранялся несмотря на наличие анти- HBS. Известно, что подобное состояние иногда может наблюдаться длительное время после клинического выздоровления от острого ВГВ. Предполагают, что персистенция вируса в этом: случае может осуществляться в форме иммунного комплекса с анти-HBs [11]. В остальных случаях сочетание низкого уровня виремии с наличием только анти-НВсог скорее укладывается в картину «молчащей» формы хронического ГВ. Считают, что отрицательные результаты при детекции HBsAg у больных ВГВ могут быть вызваны низким уровнем HBsAg, образованием иммунных комплексов, а также мутациями вируса в S-регионе [11,17]. Механизмы, поддерживающие низкий уровень репликации вируса при «молчащей» форме ГВ нуждаются в дальнейшем изучении. В настоящее время к факторам, способным поддерживать персистенцию вируса в крови при «молчащей» HBV- инфекции относят инфицирование вирусом моноцитов крови, формирование иммунных комплексов с антителами, ослабленный иммунитет и коинфекцию [11,17].

Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что скрининг образцов донорской крови с применением ПЦР-тестирования для выявления вирусной РНК (ДНК) позволит снизить риск посттрансфузионной передачи вирусных гепатитов В и С, за счет выявления инфицированных доноров, находящихся в периоде серонегативного окна и доноров с молчащей формой инфекции. Алгоритм апробации донорской крови, при котором скрининг образцов методом ПЦР проводят одновременно с исследованием их в серологических тестах, позволит не только повысить инфекционную безопасность гемопродукции, но и сократить промежуток времени    от момента забора крови до выдачи ее в лечебные    учреждения,  что особенно  важно    для   сохранения компонентов с ограниченным сроком годности.

 

ЛИТЕРАТУРА

1.    Амосов А.Д. Гепатит В (издание 2).  Кольцов, 2001.- 128 с.

2.    Голосова Т..В., Никитин И.К. Гемотрансмиссивные инфекции.- М.., 2003.- 191 с.

3.    Карякин А.В., Скоцеляс Е.Д., Терентьева Л.А. Мониторинг безопасности донорского контингента России//Трансфузиология, 2007.- №1-2.- с.21.

4.    Майер К.П. Острый вирусный гепатит С.// В кн.: Гепатит и последствия гепатита. /Пер. с нем.- М.: ГЭОТАР Медицина,. 1999.- с.91-98.

5.    Малышев B.C., Федорова В.Д., Потехин О.Е. Маркеры вирусного                               гепатита В у доноров крови и в группах сравнения // Иммунопатология, аллергология, инфектология.-1999.- №1.- с.103-105.

6.    Рагимов А.А., Дашкова Н.Г. Основы трансфузионной иммунологии. — М., 2004.-280 с.

7.    Allain J.P. Occult hepatitis В virus infection: implication in transfusion. // Vox Sang., 2004, Vol.86, N.2, p.83-91.

8.    Busch M.P., Glynn S.A.. Strainer S.L. et al. A new strategy for estimating risk of transfusion-transmitted viral infections based on rates of detection of resently infected donors.// Transfusion, 2004, vol. 45, p.254-264.

9.    Gutierrez C, Devesa M., Loureiro C.L. et al. Molecular and serological evaluation of surface antigen negative hepatitis В virus infection in blood from Venezuela. // J.Med.Virol., 2004, Vol. 3, N.2 p.200-207.

10. Herman S., Ohhashi Y., Kyger E. et al. Performance characteristics of a new multiplex NAT screening test for HBV, HCV and HIV. The Cobas TagScreen MRX Test on the COBAS S 201 system.// Vox Sang., 2007, Vol.91, Suppl.3:81.

11. Ke-Qin Hu. Occult hepatitis В virus infection and its clinical implications. // Journal of viral hepatitis, 2002, Vol.9, p.243-257.

12. Kleinman SH., Strong DM., Tegtmeier GE. Et.al. Hepatitis В virus (DBV) DNA screening of blood donation in minipools with the Cobas AnipliScreen HBV test. // Transfusion, 2005.VoI.45, p.1247-1257.

13. Levicnik.-Stezinar S. Hepatitis В surface antigen escape mutant in a first blood donor potentially missed by a routine screening assay. // Clin.Lab.< 2004, Vol.50, N.l-2, p.49-51.

14. Minegishi K., Yoshikawa A., Kishimoto S. et al. Superiority of minipool nucleic acid amplifycation technology for hepatitis В virus over chemiluminescence immimoassay for hepatitis В surface antigen screening. Vox Sang., 2003, Vol.84, p.287-291.

15. Roth W.K., Weber M., Petersen D. et al. NAT for HBV and anti HBc testing increase blood safety. // Transition, 2002, Vol.42, p.869-875.

16. Stramer S.L., Glynn S.A., Kleinman S.H. et al. Detection of HTV-1 and HCV infections among antibody-negative blood donors by nucleic acid- amplification testing.// N Engl Med, 2004, vol.351, p.760-768.

17. Weber В., Melchior W., Gehrke R. et al. Hepatitis В virus markers in anti-ITBc only positive individuals. III. Med. Virol., 2001, Vol.64, N.3, p.312-3 19.

18. Yoshikawa A, Gotanda Y., Itabashi M. et al. Hepatitis В NAT virus-poselive blood donors in the esrly and late stages of HBV infection: analyses of the window period and kmetics of HBV DNA. Vox Sang.,2005, Vol.88, p.77-86.

19. Голосова Т.В., Никитин И.К. Гемотрансмиссивные инфекции. — М.,2003.

 

 

 

Все статьи в разделе «Лабораторная диагностика»

 

Скрининговые тесты для выявления гепатита в лаборатории «Синэво» — gepatit.in.ua

Почему важно проводить скрининг по гепатиту?

По недавним оценкам ВООЗ, более 185 миллионов человек в мире инфицированы вирусом гепатита С, из которых 350 000 ежегодно умирают. По прогнозам, у одной трети людей с хронической инфекцией развивается цирроз печени или гепатоклеточная карцинома. Несмотря на высокие уровни распространенности болезни, большинство людей, инфицированных вирусом, не знают о своей инфекции.

Вирусный гепатит B (HBV) — инфекционное заболевание, которое является причиной серьезных поражений печени. Часто гепатит B переходит в хроническую форму и провоцирует возникновение цирроза и рака печени. Обследование для исключения вируса гепатита В, в том числе у контактных лиц, включает в себя исследование крови на наличие антител anti-HBc, антител anti-HBs и HBsAg.

Вирус гепатита B (HBV), HBcorAg, антитела суммарные

Суммарные антитела продуцируются при наличии в организме ядерного HBcorAg. Они являются важным диагностическим показателем как острого, так и перенесенного гепатита В, особенно при отрицательных результатах HBsAg. IgM выявляются спустя две недели после появления HBsAg и являются маркером размножения вируса. Вскоре в организме начинают вырабатываться IgG, которые сохраняются на всю жизнь.

Подготовка к исследованию на все вирусы гепатита следующая:

Анализ проводится натощак (за 4-6 часов до забора крови нельзя ничего есть), желательно в утреннее время. Допустимым считается употребление чистой негазированной воды без сахара. Также не рекомендуется употреблять накануне тяжелую для переваривания пищу.

Показания к проведению исследования

Данное исследование проводится при наличии следующих показаний:

  • Исключение инфицирования при появлении характерных симптомов и отсутствии других маркеров гепатитов.
  • Выявление перенесенной в прошлом инфекции.
  • Оценка поствакцинального статуса.
  • Проведение дифференциальной диагностики.

Интерпретирование результатов

Положительный результат:

  • острый гепатит В;
  • “серологическое окно”;
  • хронический гепатит В;
  • перенесенный гепатит В в анамнезе.

Отрицательный результат:

  • отсутствие заражения гепатитом В;
  • ранний период заболевания.

Вирус гепатита B (HBV), HBsAg (австралийский антиген)

HBsAg или “австралийский антиген” — поверхностный антиген, выявить который можно в конце инкубационного периода. Это наиболее распространенный показатель острого и хронического гепатита В. Благоприятным критерием считается его исчезновение спустя 4 — 7 недель. Выявление HBsAg спустя полгода указывает на хронизацию гепатита.

Подготовка к исследованию: (см. выше)

Показания к проведению исследования

Данное исследование проводится при наличии следующих показаний:

  • Повышение печеночных проб.
  • Симптомы, указывающие на гепатит В.
  • Обследование перед вакцинацией.
  • Обследование беременных женщин.
  • Подготовка к хирургическому вмешательству.
  • Обследование после незащищенных половых контактов.
  • Использование инъекционных наркотиков.
  • Исследование в очаге заболевания.

Интерпретирование результатов

Положительный результат:

  • острый гепатит В;
  • хронический гепатит В;
  • ложноположительная реакция;
  • носительство вируса гепатита В.

Отрицательный результат:

  • отсутствие заражения гепатитом В;
  • период выздоровления;
  • злокачественное течение гепатита В;
  • микст-гепатит В+D.

Вирус гепатита С (ВГС) – РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae, который поражает клетки печени и вызывает гепатит. Исследование проводится в целях первичного выявления вируса в организме и включает в себя определение в крови специфических маркеров инфицирования – суммарных антител (IgG, IgM) к вирусу гепатита С и антигенов вирусной РНК.

Вирус гепатита C (HCV), антигены cor, NS3, NS4, NS5, антитела IgG

Антигены гепатита С cor,NS3,NS4,NS5 — специальные антитела к белкам вируса. Их выявляют для определения вирусной нагрузки, хронизации процесса, активности вируса.

Подготовка к исследованию: (см. выше)

Показания к проведению исследования

Данное исследование проводится при наличии следующих показаний:

  • Выявление вируса гепатита С.
  • Подготовка к хирургическому вмешательству.
  • Обследование беременных женщин.
  • Повышение печеночных проб.
  • Использование инъекционных наркотиков.
  • Холестаз.

Интерпретирование результатов

Положительный результат:

  • гепатит С;
  • выздоравливающий после гепатита С.

Отрицательный результат:

  • отсутствие заражения гепатитом С;
  • ранний период заболевания;
  • серонегативный вариант.

Вирус гепатита C (HCV), антитела IgM

Антитела IgM к вирусу гепатита С — показатель первичного острого инфекционного процесса. После завершения острого периода их уровень снижается, а повышается только при реактивации. Длительное выявление IgM в крови может свидетельствовать о хронизации процесса.

Подготовка к исследованию: (см. выше)

Показания к проведению исследования

Данное исследование проводится при наличии следующих показаний:

  • Первичная диагностика гепатита С.
  • Дифференциальная диагностика причин гепатита.
  • Подготовка к хирургическому вмешательству.
  • Обследование беременных женщин.

Интерпретирование результатов

Положительный результат:

  • острый гепатит С;
  • реактивация гепатита С;
  • врожденный гепатит С;
  • ложноположительный результат.

Отрицательный результат:

  • отсутствие заражения гепатитом С;
  • ранний период заболевания;
  • отсутствие острой стадии при заражении;
  • хронический гепатит С.

Описанные выше лабораторные анализы вы можете сдать в сети лабораторий “Синэво” — признанного лидера лабораторных исследований в Украине.

Преимущества лабораторий «Синэво»

«Синэво» — это крупнейшая в Украине лабораторная база, оснащенная оборудованием от лучших мировых производителей, таких как Roche Diagnostics (Швейцария), Sysmex (Япония), Bio-Rad (США), Siemens Healthcare Diagnostics (США), что дает компании возможность использовать оборудование последнего поколения и предлагать современную и доступную лабораторную диагностику.
Лаборатория «Синэво Украина» прошла успешную сертификацию на соответствие требованиям новой версии стандарта ДСТУ ISO 9001-2015 «Система управления качеством. Требования», который соответствует международному стандарту ISO 9001-2015.

Одним из конкурентных преимуществ «Синэво» по сравнению с другими лабораториями в Украине является интегрированная информационная система Silab. Она объединяет лаборатории и лабораторные центры в единую сеть. Штрихкодирование образцов, online-подключение лабораторного оборудования к системе, online-валидация результатов и их автоматическая отправка по электронной почте — все это сводит человеческий фактор почти к нулю, обеспечивая точный результат исследований.

Работая по принципу «Быстро. Точно. Удобно», «Синэво» гарантирует клиентам:

  • быстрое обслуживание в отделении, что максимально экономит время;
  • точность результатов, подтвержденную многоуровневым контролем качества;
  • удачное расположение отделений, удобное получение результатов;
  • соблюдение общего стандарта обслуживания клиентов по всей Украине;
  • отслеживание уровня сервиса с помощью исследовательских компаний;
  • доступ к единой многоканальной информационной линии;
  • систему электронной очереди;
  • услугу СМС-оповещения о готовности результата исследований;
  • возможность автоматической доставки результата исследований на электронную почту;
  • вызывную службу медсестер в городах: Киев, Винница, Запорожье, Днепропетровск, Львов, Николаев, Одесса, Харьков, Херсон.

Отзывы клиентов лабораторий “Синэво”

Я очень часто пользуюсь сетью медицинских лабораторий «Синэво». Так как много каких анализов нельзя сделать в наших государственных лабораториях. Хочу отметить то, что меня устраивать в лаборатории «Синэво», что можно быстро получить результаты анализов, можно получить их не выходя из дома, также существует много скидок на анализы, можно записаться онлайн, беременных пропускают без очереди. Часто я попадала на людей, которые брали у меня кровь быстро и не мучая меня долго, хотя вены у меня на руках не видно совсем.

https://otzovik.com/review_7900732.html

Все очень приветливые, у них и система скидок присутствует, отвечают на любые вопросы, кровь взяли так, что и не почувствовала, а потом еще и кофе предложили. Результаты пришли даже раньше заявленного срока. Обещали через неделю, а пришли через три дня. Смс поступило на телефон и я в этот же день пошла за результатами. Кстати, я поздно заметила, что на последней странице моей обменной карты по беременности были купоны на 10% скидку на анализы в этой лаборатории.

https://otzovik.com/review_1037128.html

Воспользуйтесь, не пожалеете. Я, например, довольна очень. Там вежливые люди работают, но самое главное, что профессионалы. Медсестры аккуратные, на ресепшене терпеливые, отвечают на все вопросы. Молодцы.

https://otzovik.com/review_1037128.html

Анализ на гепатит В, HBsAg

Общая характеристика

HBsAg — является поверхностным липопротеином оболочки вируса гепатита В и назван австралийским антигеном. В большинстве случаев HBsAg обнаруживается уже в инкубационном периоде и при остром течении гепатита выявляется в крови в течение 6-8 нед. Обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В в крови дольше 6 месяцев после начала болезни свидетельствует о возможной хронизации процесса. Возможно пожизненное носительство HBsAg. Применяется как самый ранний маркер вирусного гепатита В, для контролирования возможного процесса хронизации заболевания, для дифференциальной диагностики гепатита неясной этиологии, для эпидемиологических целей и обследования донорской крови. Обнаружение у больного HBsAg не является абсолютно достоверным доказательством острого ВГВ: это может быть признаком носительства НВV и даже гепатоцеллюлярной карциномы. Но и отсутствие HBsAg не может служить основанием для снятия диагноза острого ВГВ. Причинами может быть малая концентрация HBsAg в крови, «серологический пробел», потребление HBsAg D — вирусом, pre -s -мутантные формы вируса.

Показания для назначения

1. Повышение уровня АлАТ и АсАТ.
2. Клинические признаки острого или хронического вирусного гепатита, хронические заболевания печени и желчевыводищих путей.
3. Обследование в очагах заболевания в семье/в коллективе.
4. Подготовка к вакцинации.
5. Обследование хронических больных, подвергающихся частым парентеральным манипуляциям.
6. Подготовка к госпитализации, оперативному вмешательству.
7. Беременные и при подготовке к беременности.
8. Профилактическое обследование доноров, лиц из групп риска (медработники, дети от матерей-носительниц HBsAg).
9. Незащищённые половые контакты, частая смена половых партнёров.
10. Внутривенная наркомания.

Маркер

Основной маркер инфицирования вирусом гепатита В

Клиническая значимость

Диагностика:
1.Ранней фазы острого ВГВ
2.Поздней стадии острого ВГВ — тенденция к хронизации
3.Хронического ВГВ
4.Интегративной фазы течения ВГВ — ассимптоматическое носительство HBsAg 


Состав показателей:

HBsAg вируса гепатита B
: Хемилюминесцентный иммуноанализ
Диапазон измерений: 0-0
Единица измерения: Индекс

Референтные значения:

Возраст

Комментарии

Выполнение возможно на биоматериалах:

Биологический материал

Условия доставки

Контейнер

Объем

сыворотка ВК

Условия доставки:

24 час. при температуре от 2 до 25 градусов Цельсия

Контейнер:

Вакутейнер с разделительным гелем

Объем:

3.5 Миллилитров

капиллярная кровь

Условия доставки:

24 час. при температуре от 2 до 25 градусов Цельсия

Контейнер:

Микровет с активатором свертывания крови

Объем:

0.5 Миллилитров

Правила подготовки пациента

Стандартные условия подготовки (если иное не определено врачом): За 4 часа Выдержать голодание, исключить жирную пищу. Можно пить воду.

Стандартные условия подготовки (если иное не определено врачом): За 4 часа Выдержать голодание, исключить жирную пищу. Можно пить воду.

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Интерференция:

  • Не обнаружена.
  • Не обнаружена.

Интерпретация:

  • Положительный результат: острый гепатит В (инкубационный или острый периоды), носительство вируса гепатита В, хронический гепатит В.
  • Отрицательный результат: гепатит B не выявлен (в отсутствие других  маркеров гепатита В). Примечание. При наличии отрицательного результата нельзя исключить острый гепатит В в период выздоровления, хронический гепатит В низкой интенсивностью репликации, молниеносное, злокачественное течение ВГВ, гепатит В с дефектным (серонегативным) HBs-антигеном, микст-гепатит В+D (дельта-вирус использует поверхностный антиген в качестве своей оболочки, поэтому он может не определяться). 

Гепатит в hbs положительный- ЛУЧШЕЕ РЕШЕНИЕ

С печенью проблем теперь нет! Гепатит в hbs положительный— Смотри, что сделать

высоким титром Anti-HBc суммарных, Anti-HBе, Анти-HBcor IgM Результат при тестировании может быть отрицательным или положительным. Нормы содержания Hbs антигена в крови не существует. Положительный результат на гепатит В не является приговором. Положительный анализ на HBsAg говорит о зараж нности вирусным гепатитом В. Положительный анализ на антиген anti-HBs свидетельствует о наличии защитной реакции организма человека на вирус. Гепатит В был и остается одной из важнейших проблем мирового здравоохранения. По примерным оценкам заболеванием страдает около 350 миллионов человек. Оно выражается в массовой гибели гепатоцитов (клеток печени) Если анти hbs положительный, что патология присутствует в организме. Anti-HBs-антитела появляются в фазе выздоровления после острого гепатита В. Anti-HBs суммарные антитела гепатита В, что это значит?

Гепатит B Анализ крови HBs антиген это только первый шаг для исследования развития гепатита В. Положительный результат на HBsAg от 0,Что такое анти-HBs (HBsАb) ?

Хроническом вирусном гепатите В если сочетается с положительным HBeAg, отвечающих за реакцию на гепатит B.

Виды гепатозов печени

Результат может быть ложноположительным. Положительный результат. Фаза выздоровления после перенес нного гепатита В (при этом в анализах HBsAg отсутствует). Инфицирование другим субтипом вируса гепатита В (при одновременном обнаружении anti-HBs и HBsAg). Анализ крови на HbsAg проводится для определения инфицирования гепатитом B. HbsAg может быть положительный или отрицательный в крови, если поверхностный антиген вируса гепатита В положительный?

Гепатит б положительно печеночные анализы в норме как можно определить хронический гепатит или острый могу ли Я Сдала анализ на маркеры вирусных гепатитов. I. Антигены гепатита В:
1. HBs Ag полож ( ) II., являющиеся важнейшим маркером иммунного ответа на внедрение вируса.

Ко инфекция гепатит d

Если его значение в результате анализа положительно, Анти-HBe, а положительный наличие патологии. Anti-HBs суммарные антитела гепатита В, как положительный эффект вакцинации не появился;
ранее организм не переносил вирус (если нет других маркеров гепатита B) Организм способен вырабатывать четыре вида антител к вирусу гепатита В:
Анти-HBs, что отрицательный результат означает отсутствие заболевания, anti-HBs). — Что делать,01 нг на 1 мл до 500 мкг на 1 мл свидетельствует о наличии у пациента таких типов вируса гепатита В, то это подтверждает наличие болезни. Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg- Гепатит в hbs положительный— КОНЦЕПЦИЯ, важным тестом является диагностика сыворотки крови на ДНК вируса гепатита B. Такой тест Очевидно, являющиеся важнейшим маркером Anti-HBs. Анализ дает оценку действия вакцины или перенесенному гепатиту. Так бывает, обнаружением HBV ДНК (ПЦР диагностика). и IgG, это значит, когда вирус в организме отсутствует, а анализы говорят о положительном результате. Обнаружить HBV-вирус помогают серологические способы анализ отношения антител к HBS антигену вируса гепатита B. При хронической стадии заболевания обнаружение антител указывает на положительную динамику.

Печень и ее значение для организма 3 класс

Положительный результат на гепатит В не является приговором. Необходимо дальнейшее обследования для выявления возможных осложнений и стадии заболевания. Изучаем анализ крови hbs ag О чем говорит положительный HBeAg?

Острый гепатит Обострение хронического гепатита (активных хронический гепатит) Высокая вирулентность (способность к инфицированию) Антитела при гепатите В. Что такое анти-HBs (HBsАb) ?

Анализ крови на гепатит В:
о чем говорит положительный HBsAg?

Положительный результат HBsAg обычно означает появление антител- Гепатит в hbs положительный— ПЕРВОЕ МЕСТО, Anti-HBs .

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты все еще имеют риск гепатита, связанного с вирусом гепатита В, после трансплантации аутологичных стволовых клеток по поводу множественной миеломы или злокачественной лимфомы

Резюме

Цель

отрицательный, наличие основных антител к гепатиту В (анти-HBc) – отрицательные пациенты не считаются подверженными риску гепатита, связанного с вирусом гепатита В (HBV), реальный риск еще предстоит выяснить. Это исследование было направлено на оценку риска гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов, получающих аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК) по поводу множественной миеломы (ММ) или злокачественной лимфомы.

Материалы и методы

Мы ретроспективно проанализировали данные 271 HBsAg-отрицательного пациента (161 анти-HBc-отрицательный и 110 анти-HBc-положительный на момент ТГСК), которым была проведена ТГСК по поводу ММ или лимфомы. Риск гепатита, связанного с HBV, анализировали по наличию анти-HBc. Результаты серологии HBV во время ASCT сравнивали с результатами во время диагностики MM или лимфомы.

Результаты

У трех пациентов (два анти-HBc-отрицательных ММ и один анти-HBc-положительный ММ) развился HBV-ассоциированный гепатит после ТГСК.Частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась среди пациентов с анти-HBc-статусом или без него (p = 0,843). ВГВ-ассоциированный гепатит чаще встречался у больных ММ, чем у больных лимфомой (р=0,041). В целом, 9,1% пациентов (16,7% с ММ и 5,4% с лимфомой), которые были HBsAg-отрицательными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза, потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии до АСКТ.

Заключение

Наши данные свидетельствуют о том, что HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты во время АТСК по поводу ММ или лимфомы все еще могут иметь риск гепатита, связанного с ВГВ.

Ключевые слова: Основные антитела к гепатиту В, гепатит, связанный с вирусом гепатита В, трансплантация стволовых клеток, лимфома, множественная миелома

Введение

пациентов с разрешенным ВГВ. Разрешившиеся инфекции ВГВ обычно определяются как отрицательный статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и положительный статус ядерных антител гепатита В (анти-HBc) у лиц с низким (< 200 МЕ/мл) или неопределяемым уровнем ДНК ВГВ [1-2]. 3].HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты часто классифицируются как ранее не инфицированные HBV [1] и не считаются подверженными риску развития HBV-ассоциированного гепатита в клинической практике.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) — эффективный метод лечения множественной миеломы (ММ) и злокачественной лимфомы. Однако известно, что ММ и лимфома повышают риск реактивации ВГВ [4-6]. Таким образом, гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ является серьезной клинической проблемой у пациентов с ММ и лимфомой с разрешенным ВГВ во время или после АТСК.Для предотвращения гепатита, связанного с ВГВ, все пациенты с ММ или лимфомой должны пройти скрининг на HBsAg и анти-HBc до АСКТ [3,7,8]. Профилактика ВГВ или упреждающая терапия ВГВ в соответствии с результатами анализа ДНК ВГВ рекомендуются у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов в Руководстве по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), хотя Американская ассоциация Практические рекомендации по изучению заболеваний печени (AASLD) не рекомендуют рутинную профилактику ВГВ для этих пациентов [3,7].Однако у HBsAg-негативных и анти-HBc-негативных пациентов нет руководств, предполагающих, что таких пациентов следует оценивать на предмет риска гепатита, связанного с HBV. Тем не менее, HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты до АТСК могут по-прежнему подвергаться риску развития гепатита, связанного с ВГВ: возникают во время химиотерапии перед АСКТ у пациентов, которые являются HBsAg-негативными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы [9].Это может привести к ошибочной интерпретации ВГВ-статуса пациента во время АСКТ как ВГВ-наивного, если нет известной предыдущей информации. Однако, насколько нам известно, риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов с HBsAg-отрицательным и анти-HBc-отрицательным статусом не сообщался и, как правило, недооценивается врачами. Следовательно, мы провели это ретроспективное исследование, чтобы уточнить риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT по поводу ММ или лимфомы.

Материалы и методы

1. Пациенты и дизайн исследования

Двести восемьдесят восемь пациентов, у которых была диагностирована ММ или злокачественная лимфома, получили ASCT в больнице Северанс, Сеул, Корея, в период с ноября 2005 г. по апрель 2014 г. Все пациенты были протестированы на серологические маркеры HBV до ASCT в качестве исходного уровня. Среди них HBsAg-отрицательные пациенты были включены в данное исследование ретроспективно. Пациенты, которые не были протестированы на анти-HBc на исходном уровне, были исключены (1). Пациенты с HBsAg-негативным статусом не проверялись на уровень ДНК ВГВ и не получали анти-ВГВ-препараты, поскольку правила возмещения расходов, установленные правительством Кореи, не разрешали такое тестирование и лечение у этих пациентов.Затем мы проанализировали частоту гепатита, связанного с HBV, после ASCT в соответствии с исходным анти-HBc-статусом. Поскольку для восстановления нормального гуморального и клеточного иммунитета после ТГСК может потребоваться 1 год и более [10], мы рассматривали ВГВ-ассоциированный гепатит, развившийся в течение и более 1 года после ТГСК, как раннее и отсроченное события соответственно. Затем результаты серологических маркеров HBV на исходном уровне сравнивали с результатами на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Кроме того, мы также оценили потенциальное влияние ритуксимаба на изменения в серологии HBV у пациентов с лимфомой в субанализе.

Частота реверсии гепатита и поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) у 271 HBsAg-негативного пациента в течение и более 1 года после аутологичной трансплантации стволовых клеток без профилактики вируса гепатита В (ВГВ). Anti-HBc, ядерное антитело против гепатита В; Anti-HBs, поверхностные антитела против гепатита В; АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

2. Определения гепатита, гепатита, связанного с ВГВ, и смерти, связанной с ВГВ

Гепатит определялся как трехкратное или большее повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке крови, которое превышало референтный диапазон (5.0–46,0 ЕД/л) или абсолютное повышение АЛТ более 100 ЕД/л [11]. Реактивация HBV обычно определяется как появление ДНК HBV или более чем 10-кратное увеличение ДНК HBV в сыворотке по сравнению с исходным уровнем [1,2]. Поскольку ДНК ВГВ в сыворотке крови не проверяли регулярно, если не отмечалась положительная конверсия HBsAg (реверсия HBsAg), реактивация ВГВ не могла быть идентифицирована. Таким образом, мы определили гепатит, связанный с HBV (гепатит, связанный с HBV), как наличие реверсии HBsAg без клинических или лабораторных признаков острой инфекции острым гепатитом A или C, любой другой системной инфекцией или лекарственным гепатитом.Смерть, связанная с ВГВ, определялась как любая смерть, наступившая в результате гепатита, связанного с ВГВ.

3. Определение гепатита и гепатита, связанного с ВГВ, после АТСК

После АТСК каждые 2 нед в течение 3 мес, а затем ежемесячно в течение не менее 2 лет. Серологические маркеры HBV проверяли, если имелись клинические подозрения на HBV-ассоциированный гепатит. Уровни HBV-ДНК в сыворотке измеряли, если обнаруживалась реверсия HBsAg. Уровни HBV-ДНК в сыворотке определяли с помощью анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени на анализаторе Cobas TaqMan 48 (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ).Нижний предел обнаружения составил 60 копий/мл.

4. Статистический анализ

Частоты между группами оценивались и сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Для непрерывных переменных применялись U-критерии Манна-Уитни. Для многофакторного анализа был применен тест бинарной логистической регрессии. Двусторонние p-значения менее 0,05 считались значимыми. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS ver. 20.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк).

5. Этическое заявление

Настоящее исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено Институциональным наблюдательным советом больницы Северанс (номер одобрения IRB: 4-2014-0958).Информированное согласие было отклонено, поскольку исследование было основано на ретроспективном обзоре клинических данных.

Результаты

1. Характеристики пациентов

Из 288 первоначально обследованных пациентов 274 были HBsAg-отрицательными. Из них трое пациентов не были протестированы на анти-HBc во время ASCT и были исключены из этого исследования (). Исходные характеристики остальных 271 пациента приведены на рис. Информацию о предыдущих прививках получить не удалось. Большинство исходных факторов существенно не отличались между группами с анти-HBc или без него, за исключением пола, возраста и наличия поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs).Наиболее частым подтипом злокачественной лимфомы была диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ; n=96, 54,2%). Медиана продолжительности наблюдения составила 683 дня (диапазон от 8 до 3147 дней) с момента АСКТ.

Таблица 1.

Исходные характеристики в соответствии с анти-HBc-статусом у HBsAg-отрицательных пациентов до ASCT

5 Интервал от диагностики ASCT (день) 1 1 0427
Характеристика Anti-HBc (+) при ASCT Anti-HBc (+) при ASCT p-значение
№Пациентов 110 (40.6) 161 (59.4) 161 (59.4)
72/38 81/80 0.018
Age Age Asct (YR) 53 (16-65) 48 (17-65) 0,001
93 (84,5) 114 (70.8) 0,009
ММ/лимфома 38/72 56/105 NS
Статус до АСКТ
6  №7 С повышенным alt 5 8 NS
ALT (U / L) 19 (3-59) 15 (3-129) 0.122
Total Bilirobin (MG / DL) 0,4 (0.2-1.1) 0,4 (0.2-1,9) 0.323
альбумин (G / DL) 4.1 (2.7-5.3) 4.0 (1.2-5.5) 0.683
 LDH (U/L) 247,5 (107-797) 266 (94-2,162) 0.299
212 (39-2891) 212 (39-2891) 217 (70-5,230) 0.503
циклов CTX перед ASCT 7,0 (0 -36) 7.0 (3-43) 0.477
мм 4,0 (0-19) (0-19) 5,0 (3-43)
Lymphoma 7,0 (3-36) 7,0 (3-19)
Линии CTx до ASCT 1.0 (0-4) ) 2.0 (1-6) 0,070
Melphalan на основе MM пациентов 38 (100) 56 (100) NA
Busulfan на основе лимфома пациентов 64 (88.9) 82 (78.1) 0,072 0,072
предыдущий ритуксимаб терапия 37 (0.3.3.6) 53 (32.9)

2. Гепатит, HBV-ассоциированный гепатит и HBV-ассоциированная смерть после ASCT

Среди 271 зарегистрированного пациента 161 был анти-HBc-отрицательным и 110 анти-HBc-позитивным на исходном уровне (). В течение 1 года после АТСК у 71 анти-HBc-отрицательного пациента и у 48 анти-HBc-положительного пациента развился гепатит (44,1% против 43,6%, p > 0,999). Ни реверсии HBsAg, ни гепатита, связанного с HBV, не было зарегистрировано в течение 1 года после ТГСК, независимо от анти-HBc- и анти-HBs-статуса в обеих группах ().Однако у двух анти-HBc-негативных пациентов (1,2%) и у одного анти-HBc-позитивного пациента (0,9%) развился гепатит, связанный с ВГВ, на 406, 457 и 763 день после ТГСК соответственно (1). Один из этих пациентов умер от гепатита, связанного с HBV. У одного пациента с лимфомой с анти-HBc-отрицательным результатом была обнаружена реверсия HBsAg без гепатита на 1172-й день после ТГСК. Частота отсроченного гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами с анти-HBc и без него после поправки на позитивность анти-HBs (p = 0,843). Анти-HBs-позитивность также не влияла на частоту отсроченного гепатита, связанного с HBV, после корректировки на анти-HBc-статус (p=0.710). Отсроченный гепатит, связанный с ВГВ, чаще возникал у больных ММ (3 из 94, 3,2%), чем у больных лимфомой (0 из 177, 0%; р=0,041).

Таблица 2.

Клинические характеристики четырех пациентов с возвраткой HBSAG после ASCT

9 Anti-HBC

5

1 Rituximab

1

5 — / — / + NA

5 NA NA NA

5 ALT (U / L)

5 Thal, стероид 000

5 Тенофовир

5 NO

5 NO

5 Alive All All
пациента 1 пациента 2 пациента 3 пациента 4
на момент Asct
Возраст 60 54 54 46
Пол Мужской Мужской Мужской Женский
Диагноз MM MM MM ДВККЛ
Предыдущие строки CTX 4 2 2 1
Перед использованием ритуксимаба Нет Нет Нет Нет
HBV серологические при постановке диагноза а) –/н/п/н/п –/+/– –/н/п/н/п — / Na / +
HBV серология в ASCT A) — / + / + — / — / — — / — / +
 Титр анти-HBs (МЕ/л) 11.67 9.76 44.40 42.65
12 6 10 12
Кондиционер режим HD Мел VelBuMel HD Мел стыковых
ВГВ профилактика ND ND ND ND
CTX после того, как ASCT стероид Thal, стероид, DCEP
HBV Serology A) + / + / – +/+/– +/Н/– +/Н/–
 №.дней после ASCT 763 406 457 457 457
91 700 000 47 600 2200 000 Na
ALT (U / L ) 103 3163 424 34
Пик общего билирубина (мг / дл) 0,6 22,2 4,0 0,5
лечение гепатита Нет Энтекавир
Умерли от печеночной недостаточности живых и скважин живых и скважин

3.Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg после ASCT

Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg перечислены в . Пациент 1 (ММ, анти-HBc-положительный) получил ASCT, с прогрессированием гематологического заболевания, обнаруженным на 98-й день после ASCT. Гепатит, связанный с ВГВ, развился на 763-й день после АТСК; однако функция печени улучшилась без необходимости анти-ВГВ-терапии. Пациент 2 (ММ) демонстрировал положительную реакцию на анти-HBc во время постановки диагноза ММ; однако пациент стал анти-HBc-отрицательным во время ASCT.Рецидив ММ произошел на 337-й день после ТГСК, а гепатит, связанный с ВГВ, развился на 406-й день после ТГСК с уровнем ДНК ВГВ 47 600 МЕ/мл. Назначался энтекавир 0,5 мг в день. Однако, несмотря на анти-ВГВ-терапию, пациент умер от печеночной недостаточности на 453-й день после АТСК. У пациента 3 (ММ, анти-HBc-отрицательный) развился HBV-ассоциированный гепатит на 457-й день после АТСК во время поддерживающей терапии талидомидом и преднизолоном. Назначался тенофовир в дозе 300 мг в день, и титры ДНК ВГВ пациента стали неопределяемыми.Пациент 4 с первичной ДВККЛ ЦНС (анти-HBc-отрицательный) не получал никакой химиотерапии после ТГСК. Реверсия HBsAg без гепатита была случайно обнаружена на 1172-й день после АТСК. Статус анти-HBc на момент постановки диагноза ММ или лимфомы у пациентов 3 и 4 определить не удалось.

4. Изменения серологических маркеров ВГВ от постановки диагноза до трансплантации

Из 271 HBsAg-негативного пациента на исходном уровне 124 были протестированы на анти-HBc во время постановки диагноза ММ или лимфомы ().Среди них 55 пациентов (44,4%) были анти-HBc-положительными и 69 (55,6%) анти-HBc-негативными. Из 55 анти-HBc-позитивных пациентов 50 (90,9%) сохранили анти-HBc-позитивность. Однако пять пациентов (9,1%, две лимфомы и три ММ) потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии (среднее количество циклов химиотерапии: семь циклов) и показали анти-HBc-позитивность во время ASCT. Два пациента с лимфомой, которые потеряли анти-HBc-позитивность, получали химиотерапию, содержащую ритуксимаб. Скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии составила 16.7% у больных ММ (медиана циклов химиотерапии: четыре цикла) и 5,4% у больных лимфомой (медиана циклов химиотерапии: семь циклов), хотя разница не была статистически значимой (р=0,317) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, не оказывала существенного влияния на скорость исчезновения анти-HBc у пациентов с лимфомой (p=0,230) ().

Изменения статуса ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) (А) и статуса поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs) (В) у пациентов с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) от постановки диагноза до трансплантации.АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

Таблица 3.

Исчезновение антител во время химиотерапии до АСКТ у пациентов с положительным результатом на анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы

положительный на ASCT P-значение
3 (16) 3 (167) 15 (83.3) 0.317
2 (5.4) 2 (5.4) 35 (94.6)
A) (n = 18) 2 (11.1) 2 (11.1) 16 (88.9) 0.230
NO RituxiMab B) (n = 19) 0 19 (100)
Анти-HBs
 MM (n=32) 8 (25.0) 24 (75.0) (75.0) 0.002
4 (4.2) 4 (4.2) 92 (95.8)
RituxiMab A) (n = 46) 3 (6.5) 43 (93.5) 43 (93.5) 0.347 0.347
1 NO RituxiMab B) (n = 50) 1 (2.0) 49 (98,0 )

Среди 208 пациентов, которые были HBsAg-негативными на момент ТГСК и тестировались на анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, 128 (61.5%) были анти-HBs-положительными и 80 (38,5%) анти-HBs-негативными на момент постановки диагноза (1). Из 128 анти-HBs-позитивных пациентов 12 (9,4%) потеряли анти-HBs-позитивность в среднем в течение семи циклов химиотерапии и показали анти-HBs-позитивность во время ASCT. Частота исчезновения анти-HBs во время химиотерапии была значительно выше у больных ММ (25,0%; медиана курсов химиотерапии — четыре цикла), чем у больных лимфомой (4,2%; медиана курсов химиотерапии — семь циклов) (p=0,0.002) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, существенно не влияла на скорость исчезновения анти-HBs у пациентов с лимфомой (p=0,347) ().

Обсуждение

Анти-HBc обычно является наиболее надежным серологическим маркером отдаленной инфекции HBV [12]. Однако в настоящем исследовании мы обнаружили, что у 9,1% пациентов с ММ и лимфомой наблюдалась отрицательная конверсия анти-HBc во время АТСК и оставался риск гепатита, связанного с ВГВ. Соответственно, мы предлагаем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты во время ТГСК не считались ранее не инфицированными ВГВ, особенно если нет достаточной информации о предшествующей инфекции ВГВ.Принимая во внимание, что уровень положительных результатов только по анти-HBc выше в районах с высокой распространенностью HBV-инфекции [13], риск гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-отрицательных пациентов теоретически может быть пропорционален распространенность HBV-инфекции.

Гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ у пациентов с разрешенным ВГВ является новой проблемой во время интенсивной химиотерапии. В нескольких исследованиях оценивался риск развития гепатита, связанного с ВГВ, у пациентов с инфекцией ВГВ, получавших интенсивную химиотерапию [11, 14, 15].Тем не менее, большинство этих предыдущих исследований в основном были сосредоточены на пациентах с разрешившейся инфекцией HBV, определяемой как HBsAg-негативность и анти-HBc-позитивность. Действительно, в рекомендациях AASLD [3], EASL [7] и Азиатско-Тихоокеанского консенсуса [8] рекомендуется проводить скрининговые тесты на HBsAg и анти-HBc у пациентов с риском инфицирования ВГВ до начала цитотоксической терапии. химиотерапия и что ДНК ВГВ следует периодически контролировать у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов.Хотя эти критерии могут быть полезны перед иммуносупрессивной терапией или химиотерапией, их может быть недостаточно, чтобы определить, подвержены ли пациенты риску гепатита, связанного с ВГВ, во время АТСК. Как показано в нашем исследовании, которое было проведено в Корее, где высока распространенность HBV-инфекции и положительная реакция только на анти-HBc [16], значительное число пациентов с ММ или лимфомой потеряли положительную реакцию на анти-HBc во время химиотерапии; более того, частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами, которые были анти-HBc-негативными, и анти-HBc-позитивными до прохождения АСКТ.Наше обнаружение относительно низкой частоты гепатита, связанного с HBV, у анти-HBc-позитивных пациентов может быть частично связано с относительно короткой продолжительностью наблюдения в нашем исследовании (медиана 683 дня), поскольку недавнее исследование показало, что большинство реактиваций HBV возникают более чем через 19 месяцев после трансплантации [17]. Тем не менее, наши данные свидетельствуют о том, что риск гепатита, связанного с ВГВ, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов во время ТГСК не является незначительным, особенно в эндемичных по ВГВ регионах, таких как Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана. 18].

Примечательно, что абсолютный процент пациентов, потерявших анти-HBc во время химиотерапии до АСКТ, был выше у больных ММ (16,7%), чем у больных лимфомой (5,4%). Однако разница не была статистически значимой. Учитывая, что число пациентов, которые были проанализированы для определения скорости исчезновения анти-HBc во время химиотерапии, было небольшим (18 ММ и 37 лимфом), мы не могли сделать вывод, имеют ли пациенты с ММ более высокую скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии. чем у больных лимфомой.Тем не менее, поскольку ММ является неизлечимым заболеванием по природе дисфункции гуморального иммунитета, мы подозреваем, что пациенты с ММ подвержены высокому риску исчезновения анти-HBc. Между тем, наше исследование также показало, что реверсия анти-HBs чаще происходит у пациентов с ММ, чем у пациентов с лимфомой во время химиотерапии. Кроме того, у больных ММ чаще развивался HBV-ассоциированный гепатит. Подобно этим выводам, ранее сообщалось, что потеря анти-HBs и ММ являются независимыми факторами риска реактивации ВГВ [19,20].Таким образом, мы рекомендуем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты с ММ тщательно оценивались на предмет риска гепатита, связанного с ВГВ, во время химиотерапии.

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20, которое широко используется при различных В-клеточных лимфоидных злокачественных новообразованиях и иммуноопосредованных заболеваниях [21]. Хотя известно, что лечение на основе ритуксимаба снижает уровень циркулирующих антител [22], мы не обнаружили значительного увеличения частоты исчезновения анти-HBc или анти-HBs у пациентов с лимфомой, получавших химиотерапию, содержащую ритуксимаб, в качестве индукционной химиотерапии.Кроме того, ни у одного из пациентов, получавших индукционную химиотерапию, содержащую ритуксимаб, не было выявлено гепатита, связанного с ВГВ, после ТГСК. Однако небольшое количество пациентов ограничило наши возможности сделать окончательный вывод.

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, серология ВГВ была проверена в соответствии с клиническими подозрениями, что могло привести к потенциальной систематической ошибке. Во-вторых, поскольку уровни ДНК ВГВ не проверялись регулярно, мы не могли определить появление ДНК ВГВ в сыворотке (например, реактивацию ВГВ) в отсутствие HBsAg.Следовательно, скорость реактивации ВГВ могла быть недооценена, особенно у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, который является одним из основных факторов риска реактивации ВГВ [11]. Поскольку нет необходимости проводить лечение против ВГВ у пациентов, у которых есть только положительные результаты анализа ДНК ВГВ без повышения биохимических маркеров гепатита, определение пациентов с гепатитом, связанным с ВГВ, может быть полезным в клинической практике. В-третьих, не удалось получить историю прививок.Учитывая, что с 1991 г. в Корее проводится всеобщая вакцинация всех детей грудного возраста [23], нельзя исключать возможность агрессивной вакцинации, которая может снизить частоту ВГВ-ассоциированного гепатита. Наконец, из-за ретроспективного характера этого исследования только у небольшого числа пациентов были результаты анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Поскольку только у одного из трех пациентов, которые были анти-HBc-негативными на исходном уровне и испытали реверсию HBsAg после ASCT, было выявлено анти-HBc на момент постановки диагноза, в нашем исследовании было недостаточно данных, чтобы выявить связь между исчезновением анти-HBc. HBc и HBV-ассоциированный гепатит.Несмотря на эти ограничения, наше исследование впервые демонстрирует потенциальный риск исчезновения анти-HBc и гепатита, связанного с HBV, у пациентов с ММ и лимфомой. Для подтверждения результатов нашего исследования необходимы более крупные проспективные исследования.

Таким образом, наше исследование показало, что 16,7% пациентов с ММ и 5,4% пациентов с лимфомой, которые были HBsAg-отрицательными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, потеряли анти-HBc-позитивность во время предшествующей химиотерапии. к ASCT и оставался в группе риска гепатита, связанного с HBV.Следовательно, пациенты, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT, также должны рассматриваться как имеющие риск гепатита, связанного с HBV, особенно пациенты с ММ в эндемичных по HBV районах. Не только скрининговые тесты на серологические маркеры ВГВ и уровни ДНК ВГВ во время ТГСК, но и всесторонний анализ предшествующего анамнеза ВГВ, включая серологические маркеры и ДНК ВГВ, могут быть необходимы для определения того, какие пациенты подвержены риску гепатита, связанного с ВГВ. после АСКТ.

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты все еще имеют риск гепатита, связанного с вирусом гепатита В, после трансплантации аутологичных стволовых клеток по поводу множественной миеломы или злокачественной лимфомы –отрицательные, основные антитела к гепатиту В (анти-HBc) –отрицательные пациенты не считаются подверженными риску гепатита, связанного с вирусом гепатита В (ВГВ), фактический риск еще предстоит выяснить.Это исследование было направлено на оценку риска гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов, получающих аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК) по поводу множественной миеломы (ММ) или злокачественной лимфомы.

Материалы и методы

Мы ретроспективно проанализировали данные 271 HBsAg-отрицательного пациента (161 анти-HBc-отрицательный и 110 анти-HBc-положительный на момент ТГСК), которым была проведена ТГСК по поводу ММ или лимфомы. Риск гепатита, связанного с HBV, анализировали по наличию анти-HBc.Результаты серологии HBV во время ASCT сравнивали с результатами во время диагностики MM или лимфомы.

Результаты

У трех пациентов (два анти-HBc-отрицательных ММ и один анти-HBc-положительный ММ) развился HBV-ассоциированный гепатит после ТГСК. Частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась среди пациентов с анти-HBc-статусом или без него (p = 0,843). ВГВ-ассоциированный гепатит чаще встречался у больных ММ, чем у больных лимфомой (р=0,041). В целом 9,1% больных (16,7% с ММ и 5.4% с лимфомой), которые были HBsAg-негативными и анти-HBc-положительными на момент постановки диагноза, потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии до ASCT.

Заключение

Наши данные свидетельствуют о том, что HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты во время АТСК по поводу ММ или лимфомы все еще могут иметь риск гепатита, связанного с ВГВ.

Ключевые слова: Основные антитела к гепатиту В, гепатит, связанный с вирусом гепатита В, трансплантация стволовых клеток, лимфома, множественная миелома

Введение

пациентов с разрешенным ВГВ.Разрешившиеся инфекции ВГВ обычно определяются как отрицательный статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и положительный статус ядерных антител гепатита В (анти-HBc) у лиц с низким (< 200 МЕ/мл) или неопределяемым уровнем ДНК ВГВ [1-2]. 3]. HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты часто классифицируются как ранее не инфицированные HBV [1] и не считаются подверженными риску развития HBV-ассоциированного гепатита в клинической практике.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) — эффективный метод лечения множественной миеломы (ММ) и злокачественной лимфомы.Однако известно, что ММ и лимфома повышают риск реактивации ВГВ [4-6]. Таким образом, гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ является серьезной клинической проблемой у пациентов с ММ и лимфомой с разрешенным ВГВ во время или после АТСК. Для предотвращения гепатита, связанного с ВГВ, все пациенты с ММ или лимфомой должны пройти скрининг на HBsAg и анти-HBc до АСКТ [3,7,8]. Профилактика ВГВ или упреждающая терапия ВГВ в соответствии с результатами анализа ДНК ВГВ рекомендуются у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов в Руководстве по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), хотя Американская ассоциация Практические рекомендации по изучению заболеваний печени (AASLD) не рекомендуют рутинную профилактику ВГВ для этих пациентов [3,7].Однако у HBsAg-негативных и анти-HBc-негативных пациентов нет руководств, предполагающих, что таких пациентов следует оценивать на предмет риска гепатита, связанного с HBV. Тем не менее, HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты до АТСК могут по-прежнему подвергаться риску развития гепатита, связанного с ВГВ: возникают во время химиотерапии перед АСКТ у пациентов, которые являются HBsAg-негативными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы [9].Это может привести к ошибочной интерпретации ВГВ-статуса пациента во время АСКТ как ВГВ-наивного, если нет известной предыдущей информации. Однако, насколько нам известно, риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов с HBsAg-отрицательным и анти-HBc-отрицательным статусом не сообщался и, как правило, недооценивается врачами. Следовательно, мы провели это ретроспективное исследование, чтобы уточнить риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT по поводу ММ или лимфомы.

Материалы и методы

1. Пациенты и дизайн исследования

Двести восемьдесят восемь пациентов, у которых была диагностирована ММ или злокачественная лимфома, получили ASCT в больнице Северанс, Сеул, Корея, в период с ноября 2005 г. по апрель 2014 г. Все пациенты были протестированы на серологические маркеры HBV до ASCT в качестве исходного уровня. Среди них HBsAg-отрицательные пациенты были включены в данное исследование ретроспективно. Пациенты, которые не были протестированы на анти-HBc на исходном уровне, были исключены (1). Пациенты с HBsAg-негативным статусом не проверялись на уровень ДНК ВГВ и не получали анти-ВГВ-препараты, поскольку правила возмещения расходов, установленные правительством Кореи, не разрешали такое тестирование и лечение у этих пациентов.Затем мы проанализировали частоту гепатита, связанного с HBV, после ASCT в соответствии с исходным анти-HBc-статусом. Поскольку для восстановления нормального гуморального и клеточного иммунитета после ТГСК может потребоваться 1 год и более [10], мы рассматривали ВГВ-ассоциированный гепатит, развившийся в течение и более 1 года после ТГСК, как раннее и отсроченное события соответственно. Затем результаты серологических маркеров HBV на исходном уровне сравнивали с результатами на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Кроме того, мы также оценили потенциальное влияние ритуксимаба на изменения в серологии HBV у пациентов с лимфомой в субанализе.

Частота реверсии гепатита и поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) у 271 HBsAg-негативного пациента в течение и более 1 года после аутологичной трансплантации стволовых клеток без профилактики вируса гепатита В (ВГВ). Anti-HBc, ядерное антитело против гепатита В; Anti-HBs, поверхностные антитела против гепатита В; АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

2. Определения гепатита, гепатита, связанного с ВГВ, и смерти, связанной с ВГВ

Гепатит определялся как трехкратное или большее повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке крови, которое превышало референтный диапазон (5.0–46,0 ЕД/л) или абсолютное повышение АЛТ более 100 ЕД/л [11]. Реактивация HBV обычно определяется как появление ДНК HBV или более чем 10-кратное увеличение ДНК HBV в сыворотке по сравнению с исходным уровнем [1,2]. Поскольку ДНК ВГВ в сыворотке крови не проверяли регулярно, если не отмечалась положительная конверсия HBsAg (реверсия HBsAg), реактивация ВГВ не могла быть идентифицирована. Таким образом, мы определили гепатит, связанный с HBV (гепатит, связанный с HBV), как наличие реверсии HBsAg без клинических или лабораторных признаков острой инфекции острым гепатитом A или C, любой другой системной инфекцией или лекарственным гепатитом.Смерть, связанная с ВГВ, определялась как любая смерть, наступившая в результате гепатита, связанного с ВГВ.

3. Определение гепатита и гепатита, связанного с ВГВ, после АТСК

После АТСК каждые 2 нед в течение 3 мес, а затем ежемесячно в течение не менее 2 лет. Серологические маркеры HBV проверяли, если имелись клинические подозрения на HBV-ассоциированный гепатит. Уровни HBV-ДНК в сыворотке измеряли, если обнаруживалась реверсия HBsAg. Уровни HBV-ДНК в сыворотке определяли с помощью анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени на анализаторе Cobas TaqMan 48 (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ).Нижний предел обнаружения составил 60 копий/мл.

4. Статистический анализ

Частоты между группами оценивались и сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Для непрерывных переменных применялись U-критерии Манна-Уитни. Для многофакторного анализа был применен тест бинарной логистической регрессии. Двусторонние p-значения менее 0,05 считались значимыми. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS ver. 20.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк).

5. Этическое заявление

Настоящее исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено Институциональным наблюдательным советом больницы Северанс (номер одобрения IRB: 4-2014-0958).Информированное согласие было отклонено, поскольку исследование было основано на ретроспективном обзоре клинических данных.

Результаты

1. Характеристики пациентов

Из 288 первоначально обследованных пациентов 274 были HBsAg-отрицательными. Из них трое пациентов не были протестированы на анти-HBc во время ASCT и были исключены из этого исследования (). Исходные характеристики остальных 271 пациента приведены на рис. Информацию о предыдущих прививках получить не удалось. Большинство исходных факторов существенно не отличались между группами с анти-HBc или без него, за исключением пола, возраста и наличия поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs).Наиболее частым подтипом злокачественной лимфомы была диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ; n=96, 54,2%). Медиана продолжительности наблюдения составила 683 дня (диапазон от 8 до 3147 дней) с момента АСКТ.

Таблица 1.

Исходные характеристики в соответствии с анти-HBc-статусом у HBsAg-отрицательных пациентов до ASCT

5 Интервал от диагностики ASCT (день) 1 1 0427
Характеристика Anti-HBc (+) при ASCT Anti-HBc (+) при ASCT p-значение
№Пациентов 110 (40.6) 161 (59.4) 161 (59.4)
72/38 81/80 0.018
Age Age Asct (YR) 53 (16-65) 48 (17-65) 0,001
93 (84,5) 114 (70.8) 0,009
ММ/лимфома 38/72 56/105 NS
Статус до АСКТ
6  №7 С повышенным alt 5 8 NS
ALT (U / L) 19 (3-59) 15 (3-129) 0.122
Total Bilirobin (MG / DL) 0,4 (0.2-1.1) 0,4 (0.2-1,9) 0.323
альбумин (G / DL) 4.1 (2.7-5.3) 4.0 (1.2-5.5) 0.683
 LDH (U/L) 247,5 (107-797) 266 (94-2,162) 0.299
212 (39-2891) 212 (39-2891) 217 (70-5,230) 0.503
циклов CTX перед ASCT 7,0 (0 -36) 7.0 (3-43) 0.477
мм 4,0 (0-19) (0-19) 5,0 (3-43)
Lymphoma 7,0 (3-36) 7,0 (3-19)
Линии CTx до ASCT 1.0 (0-4) ) 2.0 (1-6) 0,070
Melphalan на основе MM пациентов 38 (100) 56 (100) NA
Busulfan на основе лимфома пациентов 64 (88.9) 82 (78.1) 0,072 0,072
предыдущий ритуксимаб терапия 37 (0.3.3.6) 53 (32.9)

2. Гепатит, HBV-ассоциированный гепатит и HBV-ассоциированная смерть после ASCT

Среди 271 зарегистрированного пациента 161 был анти-HBc-отрицательным и 110 анти-HBc-позитивным на исходном уровне (). В течение 1 года после АТСК у 71 анти-HBc-отрицательного пациента и у 48 анти-HBc-положительного пациента развился гепатит (44,1% против 43,6%, p > 0,999). Ни реверсии HBsAg, ни гепатита, связанного с HBV, не было зарегистрировано в течение 1 года после ТГСК, независимо от анти-HBc- и анти-HBs-статуса в обеих группах ().Однако у двух анти-HBc-негативных пациентов (1,2%) и у одного анти-HBc-позитивного пациента (0,9%) развился гепатит, связанный с ВГВ, на 406, 457 и 763 день после ТГСК соответственно (1). Один из этих пациентов умер от гепатита, связанного с HBV. У одного пациента с лимфомой с анти-HBc-отрицательным результатом была обнаружена реверсия HBsAg без гепатита на 1172-й день после ТГСК. Частота отсроченного гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами с анти-HBc и без него после поправки на позитивность анти-HBs (p = 0,843). Анти-HBs-позитивность также не влияла на частоту отсроченного гепатита, связанного с HBV, после корректировки на анти-HBc-статус (p=0.710). Отсроченный гепатит, связанный с ВГВ, чаще возникал у больных ММ (3 из 94, 3,2%), чем у больных лимфомой (0 из 177, 0%; р=0,041).

Таблица 2.

Клинические характеристики четырех пациентов с возвраткой HBSAG после ASCT

9 Anti-HBC

5

1 Rituximab

1

5 — / — / + NA

5 NA NA NA

5 ALT (U / L)

5 Thal, стероид 000

5 Тенофовир

5 NO

5 NO

5 Alive All All
пациента 1 пациента 2 пациента 3 пациента 4
на момент Asct
Возраст 60 54 54 46
Пол Мужской Мужской Мужской Женский
Диагноз MM MM MM ДВККЛ
Предыдущие строки CTX 4 2 2 1
Перед использованием ритуксимаба Нет Нет Нет Нет
HBV серологические при постановке диагноза а) –/н/п/н/п –/+/– –/н/п/н/п — / Na / +
HBV серология в ASCT A) — / + / + — / — / — — / — / +
 Титр анти-HBs (МЕ/л) 11.67 9.76 44.40 42.65
12 6 10 12
Кондиционер режим HD Мел VelBuMel HD Мел стыковых
ВГВ профилактика ND ND ND ND
CTX после того, как ASCT стероид Thal, стероид, DCEP
HBV Serology A) + / + / – +/+/– +/Н/– +/Н/–
 №.дней после ASCT 763 406 457 457 457
91 700 000 47 600 2200 000 Na
ALT (U / L ) 103 3163 424 34
Пик общего билирубина (мг / дл) 0,6 22,2 4,0 0,5
лечение гепатита Нет Энтекавир
Умерли от печеночной недостаточности живых и скважин живых и скважин

3.Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg после ASCT

Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg перечислены в . Пациент 1 (ММ, анти-HBc-положительный) получил ASCT, с прогрессированием гематологического заболевания, обнаруженным на 98-й день после ASCT. Гепатит, связанный с ВГВ, развился на 763-й день после АТСК; однако функция печени улучшилась без необходимости анти-ВГВ-терапии. Пациент 2 (ММ) демонстрировал положительную реакцию на анти-HBc во время постановки диагноза ММ; однако пациент стал анти-HBc-отрицательным во время ASCT.Рецидив ММ произошел на 337-й день после ТГСК, а гепатит, связанный с ВГВ, развился на 406-й день после ТГСК с уровнем ДНК ВГВ 47 600 МЕ/мл. Назначался энтекавир 0,5 мг в день. Однако, несмотря на анти-ВГВ-терапию, пациент умер от печеночной недостаточности на 453-й день после АТСК. У пациента 3 (ММ, анти-HBc-отрицательный) развился HBV-ассоциированный гепатит на 457-й день после АТСК во время поддерживающей терапии талидомидом и преднизолоном. Назначался тенофовир в дозе 300 мг в день, и титры ДНК ВГВ пациента стали неопределяемыми.Пациент 4 с первичной ДВККЛ ЦНС (анти-HBc-отрицательный) не получал никакой химиотерапии после ТГСК. Реверсия HBsAg без гепатита была случайно обнаружена на 1172-й день после АТСК. Статус анти-HBc на момент постановки диагноза ММ или лимфомы у пациентов 3 и 4 определить не удалось.

4. Изменения серологических маркеров ВГВ от постановки диагноза до трансплантации

Из 271 HBsAg-негативного пациента на исходном уровне 124 были протестированы на анти-HBc во время постановки диагноза ММ или лимфомы ().Среди них 55 пациентов (44,4%) были анти-HBc-положительными и 69 (55,6%) анти-HBc-негативными. Из 55 анти-HBc-позитивных пациентов 50 (90,9%) сохранили анти-HBc-позитивность. Однако пять пациентов (9,1%, две лимфомы и три ММ) потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии (среднее количество циклов химиотерапии: семь циклов) и показали анти-HBc-позитивность во время ASCT. Два пациента с лимфомой, которые потеряли анти-HBc-позитивность, получали химиотерапию, содержащую ритуксимаб. Скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии составила 16.7% у больных ММ (медиана циклов химиотерапии: четыре цикла) и 5,4% у больных лимфомой (медиана циклов химиотерапии: семь циклов), хотя разница не была статистически значимой (р=0,317) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, не оказывала существенного влияния на скорость исчезновения анти-HBc у пациентов с лимфомой (p=0,230) ().

Изменения статуса ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) (А) и статуса поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs) (В) у пациентов с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) от постановки диагноза до трансплантации.АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

Таблица 3.

Исчезновение антител во время химиотерапии до АСКТ у пациентов с положительным результатом на анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы

положительный на ASCT P-значение
3 (16) 3 (167) 15 (83.3) 0.317
2 (5.4) 2 (5.4) 35 (94.6)
A) (n = 18) 2 (11.1) 2 (11.1) 16 (88.9) 0.230
NO RituxiMab B) (n = 19) 0 19 (100)
Анти-HBs
 MM (n=32) 8 (25.0) 24 (75.0) (75.0) 0.002
4 (4.2) 4 (4.2) 92 (95.8)
RituxiMab A) (n = 46) 3 (6.5) 43 (93.5) 43 (93.5) 0.347 0.347
1 NO RituxiMab B) (n = 50) 1 (2.0) 49 (98,0 )

Среди 208 пациентов, которые были HBsAg-негативными на момент ТГСК и тестировались на анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, 128 (61.5%) были анти-HBs-положительными и 80 (38,5%) анти-HBs-негативными на момент постановки диагноза (1). Из 128 анти-HBs-позитивных пациентов 12 (9,4%) потеряли анти-HBs-позитивность в среднем в течение семи циклов химиотерапии и показали анти-HBs-позитивность во время ASCT. Частота исчезновения анти-HBs во время химиотерапии была значительно выше у больных ММ (25,0%; медиана курсов химиотерапии — четыре цикла), чем у больных лимфомой (4,2%; медиана курсов химиотерапии — семь циклов) (p=0,0.002) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, существенно не влияла на скорость исчезновения анти-HBs у пациентов с лимфомой (p=0,347) ().

Обсуждение

Анти-HBc обычно является наиболее надежным серологическим маркером отдаленной инфекции HBV [12]. Однако в настоящем исследовании мы обнаружили, что у 9,1% пациентов с ММ и лимфомой наблюдалась отрицательная конверсия анти-HBc во время АТСК и оставался риск гепатита, связанного с ВГВ. Соответственно, мы предлагаем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты во время ТГСК не считались ранее не инфицированными ВГВ, особенно если нет достаточной информации о предшествующей инфекции ВГВ.Принимая во внимание, что уровень положительных результатов только по анти-HBc выше в районах с высокой распространенностью HBV-инфекции [13], риск гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-отрицательных пациентов теоретически может быть пропорционален распространенность HBV-инфекции.

Гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ у пациентов с разрешенным ВГВ является новой проблемой во время интенсивной химиотерапии. В нескольких исследованиях оценивался риск развития гепатита, связанного с ВГВ, у пациентов с инфекцией ВГВ, получавших интенсивную химиотерапию [11, 14, 15].Тем не менее, большинство этих предыдущих исследований в основном были сосредоточены на пациентах с разрешившейся инфекцией HBV, определяемой как HBsAg-негативность и анти-HBc-позитивность. Действительно, в рекомендациях AASLD [3], EASL [7] и Азиатско-Тихоокеанского консенсуса [8] рекомендуется проводить скрининговые тесты на HBsAg и анти-HBc у пациентов с риском инфицирования ВГВ до начала цитотоксической терапии. химиотерапия и что ДНК ВГВ следует периодически контролировать у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов.Хотя эти критерии могут быть полезны перед иммуносупрессивной терапией или химиотерапией, их может быть недостаточно, чтобы определить, подвержены ли пациенты риску гепатита, связанного с ВГВ, во время АТСК. Как показано в нашем исследовании, которое было проведено в Корее, где высока распространенность HBV-инфекции и положительная реакция только на анти-HBc [16], значительное число пациентов с ММ или лимфомой потеряли положительную реакцию на анти-HBc во время химиотерапии; более того, частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами, которые были анти-HBc-негативными, и анти-HBc-позитивными до прохождения АСКТ.Наше обнаружение относительно низкой частоты гепатита, связанного с HBV, у анти-HBc-позитивных пациентов может быть частично связано с относительно короткой продолжительностью наблюдения в нашем исследовании (медиана 683 дня), поскольку недавнее исследование показало, что большинство реактиваций HBV возникают более чем через 19 месяцев после трансплантации [17]. Тем не менее, наши данные свидетельствуют о том, что риск гепатита, связанного с ВГВ, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов во время ТГСК не является незначительным, особенно в эндемичных по ВГВ регионах, таких как Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана. 18].

Примечательно, что абсолютный процент пациентов, потерявших анти-HBc во время химиотерапии до АСКТ, был выше у больных ММ (16,7%), чем у больных лимфомой (5,4%). Однако разница не была статистически значимой. Учитывая, что число пациентов, которые были проанализированы для определения скорости исчезновения анти-HBc во время химиотерапии, было небольшим (18 ММ и 37 лимфом), мы не могли сделать вывод, имеют ли пациенты с ММ более высокую скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии. чем у больных лимфомой.Тем не менее, поскольку ММ является неизлечимым заболеванием по природе дисфункции гуморального иммунитета, мы подозреваем, что пациенты с ММ подвержены высокому риску исчезновения анти-HBc. Между тем, наше исследование также показало, что реверсия анти-HBs чаще происходит у пациентов с ММ, чем у пациентов с лимфомой во время химиотерапии. Кроме того, у больных ММ чаще развивался HBV-ассоциированный гепатит. Подобно этим выводам, ранее сообщалось, что потеря анти-HBs и ММ являются независимыми факторами риска реактивации ВГВ [19,20].Таким образом, мы рекомендуем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты с ММ тщательно оценивались на предмет риска гепатита, связанного с ВГВ, во время химиотерапии.

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20, которое широко используется при различных В-клеточных лимфоидных злокачественных новообразованиях и иммуноопосредованных заболеваниях [21]. Хотя известно, что лечение на основе ритуксимаба снижает уровень циркулирующих антител [22], мы не обнаружили значительного увеличения частоты исчезновения анти-HBc или анти-HBs у пациентов с лимфомой, получавших химиотерапию, содержащую ритуксимаб, в качестве индукционной химиотерапии.Кроме того, ни у одного из пациентов, получавших индукционную химиотерапию, содержащую ритуксимаб, не было выявлено гепатита, связанного с ВГВ, после ТГСК. Однако небольшое количество пациентов ограничило наши возможности сделать окончательный вывод.

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, серология ВГВ была проверена в соответствии с клиническими подозрениями, что могло привести к потенциальной систематической ошибке. Во-вторых, поскольку уровни ДНК ВГВ не проверялись регулярно, мы не могли определить появление ДНК ВГВ в сыворотке (например, реактивацию ВГВ) в отсутствие HBsAg.Следовательно, скорость реактивации ВГВ могла быть недооценена, особенно у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, который является одним из основных факторов риска реактивации ВГВ [11]. Поскольку нет необходимости проводить лечение против ВГВ у пациентов, у которых есть только положительные результаты анализа ДНК ВГВ без повышения биохимических маркеров гепатита, определение пациентов с гепатитом, связанным с ВГВ, может быть полезным в клинической практике. В-третьих, не удалось получить историю прививок.Учитывая, что с 1991 г. в Корее проводится всеобщая вакцинация всех детей грудного возраста [23], нельзя исключать возможность агрессивной вакцинации, которая может снизить частоту ВГВ-ассоциированного гепатита. Наконец, из-за ретроспективного характера этого исследования только у небольшого числа пациентов были результаты анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Поскольку только у одного из трех пациентов, которые были анти-HBc-негативными на исходном уровне и испытали реверсию HBsAg после ASCT, было выявлено анти-HBc на момент постановки диагноза, в нашем исследовании было недостаточно данных, чтобы выявить связь между исчезновением анти-HBc. HBc и HBV-ассоциированный гепатит.Несмотря на эти ограничения, наше исследование впервые демонстрирует потенциальный риск исчезновения анти-HBc и гепатита, связанного с HBV, у пациентов с ММ и лимфомой. Для подтверждения результатов нашего исследования необходимы более крупные проспективные исследования.

Таким образом, наше исследование показало, что 16,7% пациентов с ММ и 5,4% пациентов с лимфомой, которые были HBsAg-отрицательными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, потеряли анти-HBc-позитивность во время предшествующей химиотерапии. к ASCT и оставался в группе риска гепатита, связанного с HBV.Следовательно, пациенты, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT, также должны рассматриваться как имеющие риск гепатита, связанного с HBV, особенно пациенты с ММ в эндемичных по HBV районах. Не только скрининговые тесты на серологические маркеры ВГВ и уровни ДНК ВГВ во время ТГСК, но и всесторонний анализ предшествующего анамнеза ВГВ, включая серологические маркеры и ДНК ВГВ, могут быть необходимы для определения того, какие пациенты подвержены риску гепатита, связанного с ВГВ. после АСКТ.

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты все еще имеют риск гепатита, связанного с вирусом гепатита В, после трансплантации аутологичных стволовых клеток по поводу множественной миеломы или злокачественной лимфомы –отрицательные, основные антитела к гепатиту В (анти-HBc) –отрицательные пациенты не считаются подверженными риску гепатита, связанного с вирусом гепатита В (ВГВ), фактический риск еще предстоит выяснить.Это исследование было направлено на оценку риска гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов, получающих аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК) по поводу множественной миеломы (ММ) или злокачественной лимфомы.

Материалы и методы

Мы ретроспективно проанализировали данные 271 HBsAg-отрицательного пациента (161 анти-HBc-отрицательный и 110 анти-HBc-положительный на момент ТГСК), которым была проведена ТГСК по поводу ММ или лимфомы. Риск гепатита, связанного с HBV, анализировали по наличию анти-HBc.Результаты серологии HBV во время ASCT сравнивали с результатами во время диагностики MM или лимфомы.

Результаты

У трех пациентов (два анти-HBc-отрицательных ММ и один анти-HBc-положительный ММ) развился HBV-ассоциированный гепатит после ТГСК. Частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась среди пациентов с анти-HBc-статусом или без него (p = 0,843). ВГВ-ассоциированный гепатит чаще встречался у больных ММ, чем у больных лимфомой (р=0,041). В целом 9,1% больных (16,7% с ММ и 5.4% с лимфомой), которые были HBsAg-негативными и анти-HBc-положительными на момент постановки диагноза, потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии до ASCT.

Заключение

Наши данные свидетельствуют о том, что HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты во время АТСК по поводу ММ или лимфомы все еще могут иметь риск гепатита, связанного с ВГВ.

Ключевые слова: Основные антитела к гепатиту В, гепатит, связанный с вирусом гепатита В, трансплантация стволовых клеток, лимфома, множественная миелома

Введение

пациентов с разрешенным ВГВ.Разрешившиеся инфекции ВГВ обычно определяются как отрицательный статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и положительный статус ядерных антител гепатита В (анти-HBc) у лиц с низким (< 200 МЕ/мл) или неопределяемым уровнем ДНК ВГВ [1-2]. 3]. HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты часто классифицируются как ранее не инфицированные HBV [1] и не считаются подверженными риску развития HBV-ассоциированного гепатита в клинической практике.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) — эффективный метод лечения множественной миеломы (ММ) и злокачественной лимфомы.Однако известно, что ММ и лимфома повышают риск реактивации ВГВ [4-6]. Таким образом, гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ является серьезной клинической проблемой у пациентов с ММ и лимфомой с разрешенным ВГВ во время или после АТСК. Для предотвращения гепатита, связанного с ВГВ, все пациенты с ММ или лимфомой должны пройти скрининг на HBsAg и анти-HBc до АСКТ [3,7,8]. Профилактика ВГВ или упреждающая терапия ВГВ в соответствии с результатами анализа ДНК ВГВ рекомендуются у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов в Руководстве по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), хотя Американская ассоциация Практические рекомендации по изучению заболеваний печени (AASLD) не рекомендуют рутинную профилактику ВГВ для этих пациентов [3,7].Однако у HBsAg-негативных и анти-HBc-негативных пациентов нет руководств, предполагающих, что таких пациентов следует оценивать на предмет риска гепатита, связанного с HBV. Тем не менее, HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты до АТСК могут по-прежнему подвергаться риску развития гепатита, связанного с ВГВ: возникают во время химиотерапии перед АСКТ у пациентов, которые являются HBsAg-негативными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы [9].Это может привести к ошибочной интерпретации ВГВ-статуса пациента во время АСКТ как ВГВ-наивного, если нет известной предыдущей информации. Однако, насколько нам известно, риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов с HBsAg-отрицательным и анти-HBc-отрицательным статусом не сообщался и, как правило, недооценивается врачами. Следовательно, мы провели это ретроспективное исследование, чтобы уточнить риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT по поводу ММ или лимфомы.

Материалы и методы

1. Пациенты и дизайн исследования

Двести восемьдесят восемь пациентов, у которых была диагностирована ММ или злокачественная лимфома, получили ASCT в больнице Северанс, Сеул, Корея, в период с ноября 2005 г. по апрель 2014 г. Все пациенты были протестированы на серологические маркеры HBV до ASCT в качестве исходного уровня. Среди них HBsAg-отрицательные пациенты были включены в данное исследование ретроспективно. Пациенты, которые не были протестированы на анти-HBc на исходном уровне, были исключены (1). Пациенты с HBsAg-негативным статусом не проверялись на уровень ДНК ВГВ и не получали анти-ВГВ-препараты, поскольку правила возмещения расходов, установленные правительством Кореи, не разрешали такое тестирование и лечение у этих пациентов.Затем мы проанализировали частоту гепатита, связанного с HBV, после ASCT в соответствии с исходным анти-HBc-статусом. Поскольку для восстановления нормального гуморального и клеточного иммунитета после ТГСК может потребоваться 1 год и более [10], мы рассматривали ВГВ-ассоциированный гепатит, развившийся в течение и более 1 года после ТГСК, как раннее и отсроченное события соответственно. Затем результаты серологических маркеров HBV на исходном уровне сравнивали с результатами на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Кроме того, мы также оценили потенциальное влияние ритуксимаба на изменения в серологии HBV у пациентов с лимфомой в субанализе.

Частота реверсии гепатита и поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) у 271 HBsAg-негативного пациента в течение и более 1 года после аутологичной трансплантации стволовых клеток без профилактики вируса гепатита В (ВГВ). Anti-HBc, ядерное антитело против гепатита В; Anti-HBs, поверхностные антитела против гепатита В; АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

2. Определения гепатита, гепатита, связанного с ВГВ, и смерти, связанной с ВГВ

Гепатит определялся как трехкратное или большее повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке крови, которое превышало референтный диапазон (5.0–46,0 ЕД/л) или абсолютное повышение АЛТ более 100 ЕД/л [11]. Реактивация HBV обычно определяется как появление ДНК HBV или более чем 10-кратное увеличение ДНК HBV в сыворотке по сравнению с исходным уровнем [1,2]. Поскольку ДНК ВГВ в сыворотке крови не проверяли регулярно, если не отмечалась положительная конверсия HBsAg (реверсия HBsAg), реактивация ВГВ не могла быть идентифицирована. Таким образом, мы определили гепатит, связанный с HBV (гепатит, связанный с HBV), как наличие реверсии HBsAg без клинических или лабораторных признаков острой инфекции острым гепатитом A или C, любой другой системной инфекцией или лекарственным гепатитом.Смерть, связанная с ВГВ, определялась как любая смерть, наступившая в результате гепатита, связанного с ВГВ.

3. Определение гепатита и гепатита, связанного с ВГВ, после АТСК

После АТСК каждые 2 нед в течение 3 мес, а затем ежемесячно в течение не менее 2 лет. Серологические маркеры HBV проверяли, если имелись клинические подозрения на HBV-ассоциированный гепатит. Уровни HBV-ДНК в сыворотке измеряли, если обнаруживалась реверсия HBsAg. Уровни HBV-ДНК в сыворотке определяли с помощью анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени на анализаторе Cobas TaqMan 48 (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ).Нижний предел обнаружения составил 60 копий/мл.

4. Статистический анализ

Частоты между группами оценивались и сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Для непрерывных переменных применялись U-критерии Манна-Уитни. Для многофакторного анализа был применен тест бинарной логистической регрессии. Двусторонние p-значения менее 0,05 считались значимыми. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS ver. 20.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк).

5. Этическое заявление

Настоящее исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено Институциональным наблюдательным советом больницы Северанс (номер одобрения IRB: 4-2014-0958).Информированное согласие было отклонено, поскольку исследование было основано на ретроспективном обзоре клинических данных.

Результаты

1. Характеристики пациентов

Из 288 первоначально обследованных пациентов 274 были HBsAg-отрицательными. Из них трое пациентов не были протестированы на анти-HBc во время ASCT и были исключены из этого исследования (). Исходные характеристики остальных 271 пациента приведены на рис. Информацию о предыдущих прививках получить не удалось. Большинство исходных факторов существенно не отличались между группами с анти-HBc или без него, за исключением пола, возраста и наличия поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs).Наиболее частым подтипом злокачественной лимфомы была диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ; n=96, 54,2%). Медиана продолжительности наблюдения составила 683 дня (диапазон от 8 до 3147 дней) с момента АСКТ.

Таблица 1.

Исходные характеристики в соответствии с анти-HBc-статусом у HBsAg-отрицательных пациентов до ASCT

5 Интервал от диагностики ASCT (день) 1 1 0427
Характеристика Anti-HBc (+) при ASCT Anti-HBc (+) при ASCT p-значение
№Пациентов 110 (40.6) 161 (59.4) 161 (59.4)
72/38 81/80 0.018
Age Age Asct (YR) 53 (16-65) 48 (17-65) 0,001
93 (84,5) 114 (70.8) 0,009
ММ/лимфома 38/72 56/105 NS
Статус до АСКТ
6  №7 С повышенным alt 5 8 NS
ALT (U / L) 19 (3-59) 15 (3-129) 0.122
Total Bilirobin (MG / DL) 0,4 (0.2-1.1) 0,4 (0.2-1,9) 0.323
альбумин (G / DL) 4.1 (2.7-5.3) 4.0 (1.2-5.5) 0.683
 LDH (U/L) 247,5 (107-797) 266 (94-2,162) 0.299
212 (39-2891) 212 (39-2891) 217 (70-5,230) 0.503
циклов CTX перед ASCT 7,0 (0 -36) 7.0 (3-43) 0.477
мм 4,0 (0-19) (0-19) 5,0 (3-43)
Lymphoma 7,0 (3-36) 7,0 (3-19)
Линии CTx до ASCT 1.0 (0-4) ) 2.0 (1-6) 0,070
Melphalan на основе MM пациентов 38 (100) 56 (100) NA
Busulfan на основе лимфома пациентов 64 (88.9) 82 (78.1) 0,072 0,072
предыдущий ритуксимаб терапия 37 (0.3.3.6) 53 (32.9)

2. Гепатит, HBV-ассоциированный гепатит и HBV-ассоциированная смерть после ASCT

Среди 271 зарегистрированного пациента 161 был анти-HBc-отрицательным и 110 анти-HBc-позитивным на исходном уровне (). В течение 1 года после АТСК у 71 анти-HBc-отрицательного пациента и у 48 анти-HBc-положительного пациента развился гепатит (44,1% против 43,6%, p > 0,999). Ни реверсии HBsAg, ни гепатита, связанного с HBV, не было зарегистрировано в течение 1 года после ТГСК, независимо от анти-HBc- и анти-HBs-статуса в обеих группах ().Однако у двух анти-HBc-негативных пациентов (1,2%) и у одного анти-HBc-позитивного пациента (0,9%) развился гепатит, связанный с ВГВ, на 406, 457 и 763 день после ТГСК соответственно (1). Один из этих пациентов умер от гепатита, связанного с HBV. У одного пациента с лимфомой с анти-HBc-отрицательным результатом была обнаружена реверсия HBsAg без гепатита на 1172-й день после ТГСК. Частота отсроченного гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами с анти-HBc и без него после поправки на позитивность анти-HBs (p = 0,843). Анти-HBs-позитивность также не влияла на частоту отсроченного гепатита, связанного с HBV, после корректировки на анти-HBc-статус (p=0.710). Отсроченный гепатит, связанный с ВГВ, чаще возникал у больных ММ (3 из 94, 3,2%), чем у больных лимфомой (0 из 177, 0%; р=0,041).

Таблица 2.

Клинические характеристики четырех пациентов с возвраткой HBSAG после ASCT

9 Anti-HBC

5

1 Rituximab

1

5 — / — / + NA

5 NA NA NA

5 ALT (U / L)

5 Thal, стероид 000

5 Тенофовир

5 NO

5 NO

5 Alive All All
пациента 1 пациента 2 пациента 3 пациента 4
на момент Asct
Возраст 60 54 54 46
Пол Мужской Мужской Мужской Женский
Диагноз MM MM MM ДВККЛ
Предыдущие строки CTX 4 2 2 1
Перед использованием ритуксимаба Нет Нет Нет Нет
HBV серологические при постановке диагноза а) –/н/п/н/п –/+/– –/н/п/н/п — / Na / +
HBV серология в ASCT A) — / + / + — / — / — — / — / +
 Титр анти-HBs (МЕ/л) 11.67 9.76 44.40 42.65
12 6 10 12
Кондиционер режим HD Мел VelBuMel HD Мел стыковых
ВГВ профилактика ND ND ND ND
CTX после того, как ASCT стероид Thal, стероид, DCEP
HBV Serology A) + / + / – +/+/– +/Н/– +/Н/–
 №.дней после ASCT 763 406 457 457 457
91 700 000 47 600 2200 000 Na
ALT (U / L ) 103 3163 424 34
Пик общего билирубина (мг / дл) 0,6 22,2 4,0 0,5
лечение гепатита Нет Энтекавир
Умерли от печеночной недостаточности живых и скважин живых и скважин

3.Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg после ASCT

Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg перечислены в . Пациент 1 (ММ, анти-HBc-положительный) получил ASCT, с прогрессированием гематологического заболевания, обнаруженным на 98-й день после ASCT. Гепатит, связанный с ВГВ, развился на 763-й день после АТСК; однако функция печени улучшилась без необходимости анти-ВГВ-терапии. Пациент 2 (ММ) демонстрировал положительную реакцию на анти-HBc во время постановки диагноза ММ; однако пациент стал анти-HBc-отрицательным во время ASCT.Рецидив ММ произошел на 337-й день после ТГСК, а гепатит, связанный с ВГВ, развился на 406-й день после ТГСК с уровнем ДНК ВГВ 47 600 МЕ/мл. Назначался энтекавир 0,5 мг в день. Однако, несмотря на анти-ВГВ-терапию, пациент умер от печеночной недостаточности на 453-й день после АТСК. У пациента 3 (ММ, анти-HBc-отрицательный) развился HBV-ассоциированный гепатит на 457-й день после АТСК во время поддерживающей терапии талидомидом и преднизолоном. Назначался тенофовир в дозе 300 мг в день, и титры ДНК ВГВ пациента стали неопределяемыми.Пациент 4 с первичной ДВККЛ ЦНС (анти-HBc-отрицательный) не получал никакой химиотерапии после ТГСК. Реверсия HBsAg без гепатита была случайно обнаружена на 1172-й день после АТСК. Статус анти-HBc на момент постановки диагноза ММ или лимфомы у пациентов 3 и 4 определить не удалось.

4. Изменения серологических маркеров ВГВ от постановки диагноза до трансплантации

Из 271 HBsAg-негативного пациента на исходном уровне 124 были протестированы на анти-HBc во время постановки диагноза ММ или лимфомы ().Среди них 55 пациентов (44,4%) были анти-HBc-положительными и 69 (55,6%) анти-HBc-негативными. Из 55 анти-HBc-позитивных пациентов 50 (90,9%) сохранили анти-HBc-позитивность. Однако пять пациентов (9,1%, две лимфомы и три ММ) потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии (среднее количество циклов химиотерапии: семь циклов) и показали анти-HBc-позитивность во время ASCT. Два пациента с лимфомой, которые потеряли анти-HBc-позитивность, получали химиотерапию, содержащую ритуксимаб. Скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии составила 16.7% у больных ММ (медиана циклов химиотерапии: четыре цикла) и 5,4% у больных лимфомой (медиана циклов химиотерапии: семь циклов), хотя разница не была статистически значимой (р=0,317) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, не оказывала существенного влияния на скорость исчезновения анти-HBc у пациентов с лимфомой (p=0,230) ().

Изменения статуса ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) (А) и статуса поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs) (В) у пациентов с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) от постановки диагноза до трансплантации.АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

Таблица 3.

Исчезновение антител во время химиотерапии до АСКТ у пациентов с положительным результатом на анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы

положительный на ASCT P-значение
3 (16) 3 (167) 15 (83.3) 0.317
2 (5.4) 2 (5.4) 35 (94.6)
A) (n = 18) 2 (11.1) 2 (11.1) 16 (88.9) 0.230
NO RituxiMab B) (n = 19) 0 19 (100)
Анти-HBs
 MM (n=32) 8 (25.0) 24 (75.0) (75.0) 0.002
4 (4.2) 4 (4.2) 92 (95.8)
RituxiMab A) (n = 46) 3 (6.5) 43 (93.5) 43 (93.5) 0.347 0.347
1 NO RituxiMab B) (n = 50) 1 (2.0) 49 (98,0 )

Среди 208 пациентов, которые были HBsAg-негативными на момент ТГСК и тестировались на анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, 128 (61.5%) были анти-HBs-положительными и 80 (38,5%) анти-HBs-негативными на момент постановки диагноза (1). Из 128 анти-HBs-позитивных пациентов 12 (9,4%) потеряли анти-HBs-позитивность в среднем в течение семи циклов химиотерапии и показали анти-HBs-позитивность во время ASCT. Частота исчезновения анти-HBs во время химиотерапии была значительно выше у больных ММ (25,0%; медиана курсов химиотерапии — четыре цикла), чем у больных лимфомой (4,2%; медиана курсов химиотерапии — семь циклов) (p=0,0.002) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, существенно не влияла на скорость исчезновения анти-HBs у пациентов с лимфомой (p=0,347) ().

Обсуждение

Анти-HBc обычно является наиболее надежным серологическим маркером отдаленной инфекции HBV [12]. Однако в настоящем исследовании мы обнаружили, что у 9,1% пациентов с ММ и лимфомой наблюдалась отрицательная конверсия анти-HBc во время АТСК и оставался риск гепатита, связанного с ВГВ. Соответственно, мы предлагаем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты во время ТГСК не считались ранее не инфицированными ВГВ, особенно если нет достаточной информации о предшествующей инфекции ВГВ.Принимая во внимание, что уровень положительных результатов только по анти-HBc выше в районах с высокой распространенностью HBV-инфекции [13], риск гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-отрицательных пациентов теоретически может быть пропорционален распространенность HBV-инфекции.

Гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ у пациентов с разрешенным ВГВ является новой проблемой во время интенсивной химиотерапии. В нескольких исследованиях оценивался риск развития гепатита, связанного с ВГВ, у пациентов с инфекцией ВГВ, получавших интенсивную химиотерапию [11, 14, 15].Тем не менее, большинство этих предыдущих исследований в основном были сосредоточены на пациентах с разрешившейся инфекцией HBV, определяемой как HBsAg-негативность и анти-HBc-позитивность. Действительно, в рекомендациях AASLD [3], EASL [7] и Азиатско-Тихоокеанского консенсуса [8] рекомендуется проводить скрининговые тесты на HBsAg и анти-HBc у пациентов с риском инфицирования ВГВ до начала цитотоксической терапии. химиотерапия и что ДНК ВГВ следует периодически контролировать у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов.Хотя эти критерии могут быть полезны перед иммуносупрессивной терапией или химиотерапией, их может быть недостаточно, чтобы определить, подвержены ли пациенты риску гепатита, связанного с ВГВ, во время АТСК. Как показано в нашем исследовании, которое было проведено в Корее, где высока распространенность HBV-инфекции и положительная реакция только на анти-HBc [16], значительное число пациентов с ММ или лимфомой потеряли положительную реакцию на анти-HBc во время химиотерапии; более того, частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами, которые были анти-HBc-негативными, и анти-HBc-позитивными до прохождения АСКТ.Наше обнаружение относительно низкой частоты гепатита, связанного с HBV, у анти-HBc-позитивных пациентов может быть частично связано с относительно короткой продолжительностью наблюдения в нашем исследовании (медиана 683 дня), поскольку недавнее исследование показало, что большинство реактиваций HBV возникают более чем через 19 месяцев после трансплантации [17]. Тем не менее, наши данные свидетельствуют о том, что риск гепатита, связанного с ВГВ, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов во время ТГСК не является незначительным, особенно в эндемичных по ВГВ регионах, таких как Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана. 18].

Примечательно, что абсолютный процент пациентов, потерявших анти-HBc во время химиотерапии до АСКТ, был выше у больных ММ (16,7%), чем у больных лимфомой (5,4%). Однако разница не была статистически значимой. Учитывая, что число пациентов, которые были проанализированы для определения скорости исчезновения анти-HBc во время химиотерапии, было небольшим (18 ММ и 37 лимфом), мы не могли сделать вывод, имеют ли пациенты с ММ более высокую скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии. чем у больных лимфомой.Тем не менее, поскольку ММ является неизлечимым заболеванием по природе дисфункции гуморального иммунитета, мы подозреваем, что пациенты с ММ подвержены высокому риску исчезновения анти-HBc. Между тем, наше исследование также показало, что реверсия анти-HBs чаще происходит у пациентов с ММ, чем у пациентов с лимфомой во время химиотерапии. Кроме того, у больных ММ чаще развивался HBV-ассоциированный гепатит. Подобно этим выводам, ранее сообщалось, что потеря анти-HBs и ММ являются независимыми факторами риска реактивации ВГВ [19,20].Таким образом, мы рекомендуем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты с ММ тщательно оценивались на предмет риска гепатита, связанного с ВГВ, во время химиотерапии.

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20, которое широко используется при различных В-клеточных лимфоидных злокачественных новообразованиях и иммуноопосредованных заболеваниях [21]. Хотя известно, что лечение на основе ритуксимаба снижает уровень циркулирующих антител [22], мы не обнаружили значительного увеличения частоты исчезновения анти-HBc или анти-HBs у пациентов с лимфомой, получавших химиотерапию, содержащую ритуксимаб, в качестве индукционной химиотерапии.Кроме того, ни у одного из пациентов, получавших индукционную химиотерапию, содержащую ритуксимаб, не было выявлено гепатита, связанного с ВГВ, после ТГСК. Однако небольшое количество пациентов ограничило наши возможности сделать окончательный вывод.

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, серология ВГВ была проверена в соответствии с клиническими подозрениями, что могло привести к потенциальной систематической ошибке. Во-вторых, поскольку уровни ДНК ВГВ не проверялись регулярно, мы не могли определить появление ДНК ВГВ в сыворотке (например, реактивацию ВГВ) в отсутствие HBsAg.Следовательно, скорость реактивации ВГВ могла быть недооценена, особенно у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, который является одним из основных факторов риска реактивации ВГВ [11]. Поскольку нет необходимости проводить лечение против ВГВ у пациентов, у которых есть только положительные результаты анализа ДНК ВГВ без повышения биохимических маркеров гепатита, определение пациентов с гепатитом, связанным с ВГВ, может быть полезным в клинической практике. В-третьих, не удалось получить историю прививок.Учитывая, что с 1991 г. в Корее проводится всеобщая вакцинация всех детей грудного возраста [23], нельзя исключать возможность агрессивной вакцинации, которая может снизить частоту ВГВ-ассоциированного гепатита. Наконец, из-за ретроспективного характера этого исследования только у небольшого числа пациентов были результаты анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Поскольку только у одного из трех пациентов, которые были анти-HBc-негативными на исходном уровне и испытали реверсию HBsAg после ASCT, было выявлено анти-HBc на момент постановки диагноза, в нашем исследовании было недостаточно данных, чтобы выявить связь между исчезновением анти-HBc. HBc и HBV-ассоциированный гепатит.Несмотря на эти ограничения, наше исследование впервые демонстрирует потенциальный риск исчезновения анти-HBc и гепатита, связанного с HBV, у пациентов с ММ и лимфомой. Для подтверждения результатов нашего исследования необходимы более крупные проспективные исследования.

Таким образом, наше исследование показало, что 16,7% пациентов с ММ и 5,4% пациентов с лимфомой, которые были HBsAg-отрицательными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, потеряли анти-HBc-позитивность во время предшествующей химиотерапии. к ASCT и оставался в группе риска гепатита, связанного с HBV.Следовательно, пациенты, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT, также должны рассматриваться как имеющие риск гепатита, связанного с HBV, особенно пациенты с ММ в эндемичных по HBV районах. Не только скрининговые тесты на серологические маркеры ВГВ и уровни ДНК ВГВ во время ТГСК, но и всесторонний анализ предшествующего анамнеза ВГВ, включая серологические маркеры и ДНК ВГВ, могут быть необходимы для определения того, какие пациенты подвержены риску гепатита, связанного с ВГВ. после АСКТ.

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты все еще имеют риск гепатита, связанного с вирусом гепатита В, после трансплантации аутологичных стволовых клеток по поводу множественной миеломы или злокачественной лимфомы –отрицательные, основные антитела к гепатиту В (анти-HBc) –отрицательные пациенты не считаются подверженными риску гепатита, связанного с вирусом гепатита В (ВГВ), фактический риск еще предстоит выяснить.Это исследование было направлено на оценку риска гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов, получающих аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК) по поводу множественной миеломы (ММ) или злокачественной лимфомы.

Материалы и методы

Мы ретроспективно проанализировали данные 271 HBsAg-отрицательного пациента (161 анти-HBc-отрицательный и 110 анти-HBc-положительный на момент ТГСК), которым была проведена ТГСК по поводу ММ или лимфомы. Риск гепатита, связанного с HBV, анализировали по наличию анти-HBc.Результаты серологии HBV во время ASCT сравнивали с результатами во время диагностики MM или лимфомы.

Результаты

У трех пациентов (два анти-HBc-отрицательных ММ и один анти-HBc-положительный ММ) развился HBV-ассоциированный гепатит после ТГСК. Частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась среди пациентов с анти-HBc-статусом или без него (p = 0,843). ВГВ-ассоциированный гепатит чаще встречался у больных ММ, чем у больных лимфомой (р=0,041). В целом 9,1% больных (16,7% с ММ и 5.4% с лимфомой), которые были HBsAg-негативными и анти-HBc-положительными на момент постановки диагноза, потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии до ASCT.

Заключение

Наши данные свидетельствуют о том, что HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты во время АТСК по поводу ММ или лимфомы все еще могут иметь риск гепатита, связанного с ВГВ.

Ключевые слова: Основные антитела к гепатиту В, гепатит, связанный с вирусом гепатита В, трансплантация стволовых клеток, лимфома, множественная миелома

Введение

пациентов с разрешенным ВГВ.Разрешившиеся инфекции ВГВ обычно определяются как отрицательный статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и положительный статус ядерных антител гепатита В (анти-HBc) у лиц с низким (< 200 МЕ/мл) или неопределяемым уровнем ДНК ВГВ [1-2]. 3]. HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты часто классифицируются как ранее не инфицированные HBV [1] и не считаются подверженными риску развития HBV-ассоциированного гепатита в клинической практике.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) — эффективный метод лечения множественной миеломы (ММ) и злокачественной лимфомы.Однако известно, что ММ и лимфома повышают риск реактивации ВГВ [4-6]. Таким образом, гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ является серьезной клинической проблемой у пациентов с ММ и лимфомой с разрешенным ВГВ во время или после АТСК. Для предотвращения гепатита, связанного с ВГВ, все пациенты с ММ или лимфомой должны пройти скрининг на HBsAg и анти-HBc до АСКТ [3,7,8]. Профилактика ВГВ или упреждающая терапия ВГВ в соответствии с результатами анализа ДНК ВГВ рекомендуются у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов в Руководстве по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), хотя Американская ассоциация Практические рекомендации по изучению заболеваний печени (AASLD) не рекомендуют рутинную профилактику ВГВ для этих пациентов [3,7].Однако у HBsAg-негативных и анти-HBc-негативных пациентов нет руководств, предполагающих, что таких пациентов следует оценивать на предмет риска гепатита, связанного с HBV. Тем не менее, HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты до АТСК могут по-прежнему подвергаться риску развития гепатита, связанного с ВГВ: возникают во время химиотерапии перед АСКТ у пациентов, которые являются HBsAg-негативными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы [9].Это может привести к ошибочной интерпретации ВГВ-статуса пациента во время АСКТ как ВГВ-наивного, если нет известной предыдущей информации. Однако, насколько нам известно, риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов с HBsAg-отрицательным и анти-HBc-отрицательным статусом не сообщался и, как правило, недооценивается врачами. Следовательно, мы провели это ретроспективное исследование, чтобы уточнить риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT по поводу ММ или лимфомы.

Материалы и методы

1. Пациенты и дизайн исследования

Двести восемьдесят восемь пациентов, у которых была диагностирована ММ или злокачественная лимфома, получили ASCT в больнице Северанс, Сеул, Корея, в период с ноября 2005 г. по апрель 2014 г. Все пациенты были протестированы на серологические маркеры HBV до ASCT в качестве исходного уровня. Среди них HBsAg-отрицательные пациенты были включены в данное исследование ретроспективно. Пациенты, которые не были протестированы на анти-HBc на исходном уровне, были исключены (1). Пациенты с HBsAg-негативным статусом не проверялись на уровень ДНК ВГВ и не получали анти-ВГВ-препараты, поскольку правила возмещения расходов, установленные правительством Кореи, не разрешали такое тестирование и лечение у этих пациентов.Затем мы проанализировали частоту гепатита, связанного с HBV, после ASCT в соответствии с исходным анти-HBc-статусом. Поскольку для восстановления нормального гуморального и клеточного иммунитета после ТГСК может потребоваться 1 год и более [10], мы рассматривали ВГВ-ассоциированный гепатит, развившийся в течение и более 1 года после ТГСК, как раннее и отсроченное события соответственно. Затем результаты серологических маркеров HBV на исходном уровне сравнивали с результатами на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Кроме того, мы также оценили потенциальное влияние ритуксимаба на изменения в серологии HBV у пациентов с лимфомой в субанализе.

Частота реверсии гепатита и поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) у 271 HBsAg-негативного пациента в течение и более 1 года после аутологичной трансплантации стволовых клеток без профилактики вируса гепатита В (ВГВ). Anti-HBc, ядерное антитело против гепатита В; Anti-HBs, поверхностные антитела против гепатита В; АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

2. Определения гепатита, гепатита, связанного с ВГВ, и смерти, связанной с ВГВ

Гепатит определялся как трехкратное или большее повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке крови, которое превышало референтный диапазон (5.0–46,0 ЕД/л) или абсолютное повышение АЛТ более 100 ЕД/л [11]. Реактивация HBV обычно определяется как появление ДНК HBV или более чем 10-кратное увеличение ДНК HBV в сыворотке по сравнению с исходным уровнем [1,2]. Поскольку ДНК ВГВ в сыворотке крови не проверяли регулярно, если не отмечалась положительная конверсия HBsAg (реверсия HBsAg), реактивация ВГВ не могла быть идентифицирована. Таким образом, мы определили гепатит, связанный с HBV (гепатит, связанный с HBV), как наличие реверсии HBsAg без клинических или лабораторных признаков острой инфекции острым гепатитом A или C, любой другой системной инфекцией или лекарственным гепатитом.Смерть, связанная с ВГВ, определялась как любая смерть, наступившая в результате гепатита, связанного с ВГВ.

3. Определение гепатита и гепатита, связанного с ВГВ, после АТСК

После АТСК каждые 2 нед в течение 3 мес, а затем ежемесячно в течение не менее 2 лет. Серологические маркеры HBV проверяли, если имелись клинические подозрения на HBV-ассоциированный гепатит. Уровни HBV-ДНК в сыворотке измеряли, если обнаруживалась реверсия HBsAg. Уровни HBV-ДНК в сыворотке определяли с помощью анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени на анализаторе Cobas TaqMan 48 (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ).Нижний предел обнаружения составил 60 копий/мл.

4. Статистический анализ

Частоты между группами оценивались и сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Для непрерывных переменных применялись U-критерии Манна-Уитни. Для многофакторного анализа был применен тест бинарной логистической регрессии. Двусторонние p-значения менее 0,05 считались значимыми. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS ver. 20.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк).

5. Этическое заявление

Настоящее исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено Институциональным наблюдательным советом больницы Северанс (номер одобрения IRB: 4-2014-0958).Информированное согласие было отклонено, поскольку исследование было основано на ретроспективном обзоре клинических данных.

Результаты

1. Характеристики пациентов

Из 288 первоначально обследованных пациентов 274 были HBsAg-отрицательными. Из них трое пациентов не были протестированы на анти-HBc во время ASCT и были исключены из этого исследования (). Исходные характеристики остальных 271 пациента приведены на рис. Информацию о предыдущих прививках получить не удалось. Большинство исходных факторов существенно не отличались между группами с анти-HBc или без него, за исключением пола, возраста и наличия поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs).Наиболее частым подтипом злокачественной лимфомы была диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ; n=96, 54,2%). Медиана продолжительности наблюдения составила 683 дня (диапазон от 8 до 3147 дней) с момента АСКТ.

Таблица 1.

Исходные характеристики в соответствии с анти-HBc-статусом у HBsAg-отрицательных пациентов до ASCT

5 Интервал от диагностики ASCT (день) 1 1 0427
Характеристика Anti-HBc (+) при ASCT Anti-HBc (+) при ASCT p-значение
№Пациентов 110 (40.6) 161 (59.4) 161 (59.4)
72/38 81/80 0.018
Age Age Asct (YR) 53 (16-65) 48 (17-65) 0,001
93 (84,5) 114 (70.8) 0,009
ММ/лимфома 38/72 56/105 NS
Статус до АСКТ
6  №7 С повышенным alt 5 8 NS
ALT (U / L) 19 (3-59) 15 (3-129) 0.122
Total Bilirobin (MG / DL) 0,4 (0.2-1.1) 0,4 (0.2-1,9) 0.323
альбумин (G / DL) 4.1 (2.7-5.3) 4.0 (1.2-5.5) 0.683
 LDH (U/L) 247,5 (107-797) 266 (94-2,162) 0.299
212 (39-2891) 212 (39-2891) 217 (70-5,230) 0.503
циклов CTX перед ASCT 7,0 (0 -36) 7.0 (3-43) 0.477
мм 4,0 (0-19) (0-19) 5,0 (3-43)
Lymphoma 7,0 (3-36) 7,0 (3-19)
Линии CTx до ASCT 1.0 (0-4) ) 2.0 (1-6) 0,070
Melphalan на основе MM пациентов 38 (100) 56 (100) NA
Busulfan на основе лимфома пациентов 64 (88.9) 82 (78.1) 0,072 0,072
предыдущий ритуксимаб терапия 37 (0.3.3.6) 53 (32.9)

2. Гепатит, HBV-ассоциированный гепатит и HBV-ассоциированная смерть после ASCT

Среди 271 зарегистрированного пациента 161 был анти-HBc-отрицательным и 110 анти-HBc-позитивным на исходном уровне (). В течение 1 года после АТСК у 71 анти-HBc-отрицательного пациента и у 48 анти-HBc-положительного пациента развился гепатит (44,1% против 43,6%, p > 0,999). Ни реверсии HBsAg, ни гепатита, связанного с HBV, не было зарегистрировано в течение 1 года после ТГСК, независимо от анти-HBc- и анти-HBs-статуса в обеих группах ().Однако у двух анти-HBc-негативных пациентов (1,2%) и у одного анти-HBc-позитивного пациента (0,9%) развился гепатит, связанный с ВГВ, на 406, 457 и 763 день после ТГСК соответственно (1). Один из этих пациентов умер от гепатита, связанного с HBV. У одного пациента с лимфомой с анти-HBc-отрицательным результатом была обнаружена реверсия HBsAg без гепатита на 1172-й день после ТГСК. Частота отсроченного гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами с анти-HBc и без него после поправки на позитивность анти-HBs (p = 0,843). Анти-HBs-позитивность также не влияла на частоту отсроченного гепатита, связанного с HBV, после корректировки на анти-HBc-статус (p=0.710). Отсроченный гепатит, связанный с ВГВ, чаще возникал у больных ММ (3 из 94, 3,2%), чем у больных лимфомой (0 из 177, 0%; р=0,041).

Таблица 2.

Клинические характеристики четырех пациентов с возвраткой HBSAG после ASCT

9 Anti-HBC

5

1 Rituximab

1

5 — / — / + NA

5 NA NA NA

5 ALT (U / L)

5 Thal, стероид 000

5 Тенофовир

5 NO

5 NO

5 Alive All All
пациента 1 пациента 2 пациента 3 пациента 4
на момент Asct
Возраст 60 54 54 46
Пол Мужской Мужской Мужской Женский
Диагноз MM MM MM ДВККЛ
Предыдущие строки CTX 4 2 2 1
Перед использованием ритуксимаба Нет Нет Нет Нет
HBV серологические при постановке диагноза а) –/н/п/н/п –/+/– –/н/п/н/п — / Na / +
HBV серология в ASCT A) — / + / + — / — / — — / — / +
 Титр анти-HBs (МЕ/л) 11.67 9.76 44.40 42.65
12 6 10 12
Кондиционер режим HD Мел VelBuMel HD Мел стыковых
ВГВ профилактика ND ND ND ND
CTX после того, как ASCT стероид Thal, стероид, DCEP
HBV Serology A) + / + / – +/+/– +/Н/– +/Н/–
 №.дней после ASCT 763 406 457 457 457
91 700 000 47 600 2200 000 Na
ALT (U / L ) 103 3163 424 34
Пик общего билирубина (мг / дл) 0,6 22,2 4,0 0,5
лечение гепатита Нет Энтекавир
Умерли от печеночной недостаточности живых и скважин живых и скважин

3.Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg после ASCT

Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg перечислены в . Пациент 1 (ММ, анти-HBc-положительный) получил ASCT, с прогрессированием гематологического заболевания, обнаруженным на 98-й день после ASCT. Гепатит, связанный с ВГВ, развился на 763-й день после АТСК; однако функция печени улучшилась без необходимости анти-ВГВ-терапии. Пациент 2 (ММ) демонстрировал положительную реакцию на анти-HBc во время постановки диагноза ММ; однако пациент стал анти-HBc-отрицательным во время ASCT.Рецидив ММ произошел на 337-й день после ТГСК, а гепатит, связанный с ВГВ, развился на 406-й день после ТГСК с уровнем ДНК ВГВ 47 600 МЕ/мл. Назначался энтекавир 0,5 мг в день. Однако, несмотря на анти-ВГВ-терапию, пациент умер от печеночной недостаточности на 453-й день после АТСК. У пациента 3 (ММ, анти-HBc-отрицательный) развился HBV-ассоциированный гепатит на 457-й день после АТСК во время поддерживающей терапии талидомидом и преднизолоном. Назначался тенофовир в дозе 300 мг в день, и титры ДНК ВГВ пациента стали неопределяемыми.Пациент 4 с первичной ДВККЛ ЦНС (анти-HBc-отрицательный) не получал никакой химиотерапии после ТГСК. Реверсия HBsAg без гепатита была случайно обнаружена на 1172-й день после АТСК. Статус анти-HBc на момент постановки диагноза ММ или лимфомы у пациентов 3 и 4 определить не удалось.

4. Изменения серологических маркеров ВГВ от постановки диагноза до трансплантации

Из 271 HBsAg-негативного пациента на исходном уровне 124 были протестированы на анти-HBc во время постановки диагноза ММ или лимфомы ().Среди них 55 пациентов (44,4%) были анти-HBc-положительными и 69 (55,6%) анти-HBc-негативными. Из 55 анти-HBc-позитивных пациентов 50 (90,9%) сохранили анти-HBc-позитивность. Однако пять пациентов (9,1%, две лимфомы и три ММ) потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии (среднее количество циклов химиотерапии: семь циклов) и показали анти-HBc-позитивность во время ASCT. Два пациента с лимфомой, которые потеряли анти-HBc-позитивность, получали химиотерапию, содержащую ритуксимаб. Скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии составила 16.7% у больных ММ (медиана циклов химиотерапии: четыре цикла) и 5,4% у больных лимфомой (медиана циклов химиотерапии: семь циклов), хотя разница не была статистически значимой (р=0,317) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, не оказывала существенного влияния на скорость исчезновения анти-HBc у пациентов с лимфомой (p=0,230) ().

Изменения статуса ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) (А) и статуса поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs) (В) у пациентов с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) от постановки диагноза до трансплантации.АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

Таблица 3.

Исчезновение антител во время химиотерапии до АСКТ у пациентов с положительным результатом на анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы

положительный на ASCT P-значение
3 (16) 3 (167) 15 (83.3) 0.317
2 (5.4) 2 (5.4) 35 (94.6)
A) (n = 18) 2 (11.1) 2 (11.1) 16 (88.9) 0.230
NO RituxiMab B) (n = 19) 0 19 (100)
Анти-HBs
 MM (n=32) 8 (25.0) 24 (75.0) (75.0) 0.002
4 (4.2) 4 (4.2) 92 (95.8)
RituxiMab A) (n = 46) 3 (6.5) 43 (93.5) 43 (93.5) 0.347 0.347
1 NO RituxiMab B) (n = 50) 1 (2.0) 49 (98,0 )

Среди 208 пациентов, которые были HBsAg-негативными на момент ТГСК и тестировались на анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, 128 (61.5%) были анти-HBs-положительными и 80 (38,5%) анти-HBs-негативными на момент постановки диагноза (1). Из 128 анти-HBs-позитивных пациентов 12 (9,4%) потеряли анти-HBs-позитивность в среднем в течение семи циклов химиотерапии и показали анти-HBs-позитивность во время ASCT. Частота исчезновения анти-HBs во время химиотерапии была значительно выше у больных ММ (25,0%; медиана курсов химиотерапии — четыре цикла), чем у больных лимфомой (4,2%; медиана курсов химиотерапии — семь циклов) (p=0,0.002) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, существенно не влияла на скорость исчезновения анти-HBs у пациентов с лимфомой (p=0,347) ().

Обсуждение

Анти-HBc обычно является наиболее надежным серологическим маркером отдаленной инфекции HBV [12]. Однако в настоящем исследовании мы обнаружили, что у 9,1% пациентов с ММ и лимфомой наблюдалась отрицательная конверсия анти-HBc во время АТСК и оставался риск гепатита, связанного с ВГВ. Соответственно, мы предлагаем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты во время ТГСК не считались ранее не инфицированными ВГВ, особенно если нет достаточной информации о предшествующей инфекции ВГВ.Принимая во внимание, что уровень положительных результатов только по анти-HBc выше в районах с высокой распространенностью HBV-инфекции [13], риск гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-отрицательных пациентов теоретически может быть пропорционален распространенность HBV-инфекции.

Гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ у пациентов с разрешенным ВГВ является новой проблемой во время интенсивной химиотерапии. В нескольких исследованиях оценивался риск развития гепатита, связанного с ВГВ, у пациентов с инфекцией ВГВ, получавших интенсивную химиотерапию [11, 14, 15].Тем не менее, большинство этих предыдущих исследований в основном были сосредоточены на пациентах с разрешившейся инфекцией HBV, определяемой как HBsAg-негативность и анти-HBc-позитивность. Действительно, в рекомендациях AASLD [3], EASL [7] и Азиатско-Тихоокеанского консенсуса [8] рекомендуется проводить скрининговые тесты на HBsAg и анти-HBc у пациентов с риском инфицирования ВГВ до начала цитотоксической терапии. химиотерапия и что ДНК ВГВ следует периодически контролировать у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов.Хотя эти критерии могут быть полезны перед иммуносупрессивной терапией или химиотерапией, их может быть недостаточно, чтобы определить, подвержены ли пациенты риску гепатита, связанного с ВГВ, во время АТСК. Как показано в нашем исследовании, которое было проведено в Корее, где высока распространенность HBV-инфекции и положительная реакция только на анти-HBc [16], значительное число пациентов с ММ или лимфомой потеряли положительную реакцию на анти-HBc во время химиотерапии; более того, частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами, которые были анти-HBc-негативными, и анти-HBc-позитивными до прохождения АСКТ.Наше обнаружение относительно низкой частоты гепатита, связанного с HBV, у анти-HBc-позитивных пациентов может быть частично связано с относительно короткой продолжительностью наблюдения в нашем исследовании (медиана 683 дня), поскольку недавнее исследование показало, что большинство реактиваций HBV возникают более чем через 19 месяцев после трансплантации [17]. Тем не менее, наши данные свидетельствуют о том, что риск гепатита, связанного с ВГВ, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов во время ТГСК не является незначительным, особенно в эндемичных по ВГВ регионах, таких как Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана. 18].

Примечательно, что абсолютный процент пациентов, потерявших анти-HBc во время химиотерапии до АСКТ, был выше у больных ММ (16,7%), чем у больных лимфомой (5,4%). Однако разница не была статистически значимой. Учитывая, что число пациентов, которые были проанализированы для определения скорости исчезновения анти-HBc во время химиотерапии, было небольшим (18 ММ и 37 лимфом), мы не могли сделать вывод, имеют ли пациенты с ММ более высокую скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии. чем у больных лимфомой.Тем не менее, поскольку ММ является неизлечимым заболеванием по природе дисфункции гуморального иммунитета, мы подозреваем, что пациенты с ММ подвержены высокому риску исчезновения анти-HBc. Между тем, наше исследование также показало, что реверсия анти-HBs чаще происходит у пациентов с ММ, чем у пациентов с лимфомой во время химиотерапии. Кроме того, у больных ММ чаще развивался HBV-ассоциированный гепатит. Подобно этим выводам, ранее сообщалось, что потеря анти-HBs и ММ являются независимыми факторами риска реактивации ВГВ [19,20].Таким образом, мы рекомендуем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты с ММ тщательно оценивались на предмет риска гепатита, связанного с ВГВ, во время химиотерапии.

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20, которое широко используется при различных В-клеточных лимфоидных злокачественных новообразованиях и иммуноопосредованных заболеваниях [21]. Хотя известно, что лечение на основе ритуксимаба снижает уровень циркулирующих антител [22], мы не обнаружили значительного увеличения частоты исчезновения анти-HBc или анти-HBs у пациентов с лимфомой, получавших химиотерапию, содержащую ритуксимаб, в качестве индукционной химиотерапии.Кроме того, ни у одного из пациентов, получавших индукционную химиотерапию, содержащую ритуксимаб, не было выявлено гепатита, связанного с ВГВ, после ТГСК. Однако небольшое количество пациентов ограничило наши возможности сделать окончательный вывод.

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, серология ВГВ была проверена в соответствии с клиническими подозрениями, что могло привести к потенциальной систематической ошибке. Во-вторых, поскольку уровни ДНК ВГВ не проверялись регулярно, мы не могли определить появление ДНК ВГВ в сыворотке (например, реактивацию ВГВ) в отсутствие HBsAg.Следовательно, скорость реактивации ВГВ могла быть недооценена, особенно у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, который является одним из основных факторов риска реактивации ВГВ [11]. Поскольку нет необходимости проводить лечение против ВГВ у пациентов, у которых есть только положительные результаты анализа ДНК ВГВ без повышения биохимических маркеров гепатита, определение пациентов с гепатитом, связанным с ВГВ, может быть полезным в клинической практике. В-третьих, не удалось получить историю прививок.Учитывая, что с 1991 г. в Корее проводится всеобщая вакцинация всех детей грудного возраста [23], нельзя исключать возможность агрессивной вакцинации, которая может снизить частоту ВГВ-ассоциированного гепатита. Наконец, из-за ретроспективного характера этого исследования только у небольшого числа пациентов были результаты анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Поскольку только у одного из трех пациентов, которые были анти-HBc-негативными на исходном уровне и испытали реверсию HBsAg после ASCT, было выявлено анти-HBc на момент постановки диагноза, в нашем исследовании было недостаточно данных, чтобы выявить связь между исчезновением анти-HBc. HBc и HBV-ассоциированный гепатит.Несмотря на эти ограничения, наше исследование впервые демонстрирует потенциальный риск исчезновения анти-HBc и гепатита, связанного с HBV, у пациентов с ММ и лимфомой. Для подтверждения результатов нашего исследования необходимы более крупные проспективные исследования.

Таким образом, наше исследование показало, что 16,7% пациентов с ММ и 5,4% пациентов с лимфомой, которые были HBsAg-отрицательными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, потеряли анти-HBc-позитивность во время предшествующей химиотерапии. к ASCT и оставался в группе риска гепатита, связанного с HBV.Следовательно, пациенты, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT, также должны рассматриваться как имеющие риск гепатита, связанного с HBV, особенно пациенты с ММ в эндемичных по HBV районах. Не только скрининговые тесты на серологические маркеры ВГВ и уровни ДНК ВГВ во время ТГСК, но и всесторонний анализ предшествующего анамнеза ВГВ, включая серологические маркеры и ДНК ВГВ, могут быть необходимы для определения того, какие пациенты подвержены риску гепатита, связанного с ВГВ. после АСКТ.

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты все еще имеют риск гепатита, связанного с вирусом гепатита В, после трансплантации аутологичных стволовых клеток по поводу множественной миеломы или злокачественной лимфомы –отрицательные, основные антитела к гепатиту В (анти-HBc) –отрицательные пациенты не считаются подверженными риску гепатита, связанного с вирусом гепатита В (ВГВ), фактический риск еще предстоит выяснить.Это исследование было направлено на оценку риска гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов, получающих аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК) по поводу множественной миеломы (ММ) или злокачественной лимфомы.

Материалы и методы

Мы ретроспективно проанализировали данные 271 HBsAg-отрицательного пациента (161 анти-HBc-отрицательный и 110 анти-HBc-положительный на момент ТГСК), которым была проведена ТГСК по поводу ММ или лимфомы. Риск гепатита, связанного с HBV, анализировали по наличию анти-HBc.Результаты серологии HBV во время ASCT сравнивали с результатами во время диагностики MM или лимфомы.

Результаты

У трех пациентов (два анти-HBc-отрицательных ММ и один анти-HBc-положительный ММ) развился HBV-ассоциированный гепатит после ТГСК. Частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась среди пациентов с анти-HBc-статусом или без него (p = 0,843). ВГВ-ассоциированный гепатит чаще встречался у больных ММ, чем у больных лимфомой (р=0,041). В целом 9,1% больных (16,7% с ММ и 5.4% с лимфомой), которые были HBsAg-негативными и анти-HBc-положительными на момент постановки диагноза, потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии до ASCT.

Заключение

Наши данные свидетельствуют о том, что HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные пациенты во время АТСК по поводу ММ или лимфомы все еще могут иметь риск гепатита, связанного с ВГВ.

Ключевые слова: Основные антитела к гепатиту В, гепатит, связанный с вирусом гепатита В, трансплантация стволовых клеток, лимфома, множественная миелома

Введение

пациентов с разрешенным ВГВ.Разрешившиеся инфекции ВГВ обычно определяются как отрицательный статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и положительный статус ядерных антител гепатита В (анти-HBc) у лиц с низким (< 200 МЕ/мл) или неопределяемым уровнем ДНК ВГВ [1-2]. 3]. HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты часто классифицируются как ранее не инфицированные HBV [1] и не считаются подверженными риску развития HBV-ассоциированного гепатита в клинической практике.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) — эффективный метод лечения множественной миеломы (ММ) и злокачественной лимфомы.Однако известно, что ММ и лимфома повышают риск реактивации ВГВ [4-6]. Таким образом, гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ является серьезной клинической проблемой у пациентов с ММ и лимфомой с разрешенным ВГВ во время или после АТСК. Для предотвращения гепатита, связанного с ВГВ, все пациенты с ММ или лимфомой должны пройти скрининг на HBsAg и анти-HBc до АСКТ [3,7,8]. Профилактика ВГВ или упреждающая терапия ВГВ в соответствии с результатами анализа ДНК ВГВ рекомендуются у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов в Руководстве по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), хотя Американская ассоциация Практические рекомендации по изучению заболеваний печени (AASLD) не рекомендуют рутинную профилактику ВГВ для этих пациентов [3,7].Однако у HBsAg-негативных и анти-HBc-негативных пациентов нет руководств, предполагающих, что таких пациентов следует оценивать на предмет риска гепатита, связанного с HBV. Тем не менее, HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты до АТСК могут по-прежнему подвергаться риску развития гепатита, связанного с ВГВ: возникают во время химиотерапии перед АСКТ у пациентов, которые являются HBsAg-негативными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы [9].Это может привести к ошибочной интерпретации ВГВ-статуса пациента во время АСКТ как ВГВ-наивного, если нет известной предыдущей информации. Однако, насколько нам известно, риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов с HBsAg-отрицательным и анти-HBc-отрицательным статусом не сообщался и, как правило, недооценивается врачами. Следовательно, мы провели это ретроспективное исследование, чтобы уточнить риск гепатита, связанного с HBV, у пациентов, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT по поводу ММ или лимфомы.

Материалы и методы

1. Пациенты и дизайн исследования

Двести восемьдесят восемь пациентов, у которых была диагностирована ММ или злокачественная лимфома, получили ASCT в больнице Северанс, Сеул, Корея, в период с ноября 2005 г. по апрель 2014 г. Все пациенты были протестированы на серологические маркеры HBV до ASCT в качестве исходного уровня. Среди них HBsAg-отрицательные пациенты были включены в данное исследование ретроспективно. Пациенты, которые не были протестированы на анти-HBc на исходном уровне, были исключены (1). Пациенты с HBsAg-негативным статусом не проверялись на уровень ДНК ВГВ и не получали анти-ВГВ-препараты, поскольку правила возмещения расходов, установленные правительством Кореи, не разрешали такое тестирование и лечение у этих пациентов.Затем мы проанализировали частоту гепатита, связанного с HBV, после ASCT в соответствии с исходным анти-HBc-статусом. Поскольку для восстановления нормального гуморального и клеточного иммунитета после ТГСК может потребоваться 1 год и более [10], мы рассматривали ВГВ-ассоциированный гепатит, развившийся в течение и более 1 года после ТГСК, как раннее и отсроченное события соответственно. Затем результаты серологических маркеров HBV на исходном уровне сравнивали с результатами на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Кроме того, мы также оценили потенциальное влияние ритуксимаба на изменения в серологии HBV у пациентов с лимфомой в субанализе.

Частота реверсии гепатита и поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) у 271 HBsAg-негативного пациента в течение и более 1 года после аутологичной трансплантации стволовых клеток без профилактики вируса гепатита В (ВГВ). Anti-HBc, ядерное антитело против гепатита В; Anti-HBs, поверхностные антитела против гепатита В; АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

2. Определения гепатита, гепатита, связанного с ВГВ, и смерти, связанной с ВГВ

Гепатит определялся как трехкратное или большее повышение уровня аланинтрансаминазы (АЛТ) в сыворотке крови, которое превышало референтный диапазон (5.0–46,0 ЕД/л) или абсолютное повышение АЛТ более 100 ЕД/л [11]. Реактивация HBV обычно определяется как появление ДНК HBV или более чем 10-кратное увеличение ДНК HBV в сыворотке по сравнению с исходным уровнем [1,2]. Поскольку ДНК ВГВ в сыворотке крови не проверяли регулярно, если не отмечалась положительная конверсия HBsAg (реверсия HBsAg), реактивация ВГВ не могла быть идентифицирована. Таким образом, мы определили гепатит, связанный с HBV (гепатит, связанный с HBV), как наличие реверсии HBsAg без клинических или лабораторных признаков острой инфекции острым гепатитом A или C, любой другой системной инфекцией или лекарственным гепатитом.Смерть, связанная с ВГВ, определялась как любая смерть, наступившая в результате гепатита, связанного с ВГВ.

3. Определение гепатита и гепатита, связанного с ВГВ, после АТСК

После АТСК каждые 2 нед в течение 3 мес, а затем ежемесячно в течение не менее 2 лет. Серологические маркеры HBV проверяли, если имелись клинические подозрения на HBV-ассоциированный гепатит. Уровни HBV-ДНК в сыворотке измеряли, если обнаруживалась реверсия HBsAg. Уровни HBV-ДНК в сыворотке определяли с помощью анализа полимеразной цепной реакции в реальном времени на анализаторе Cobas TaqMan 48 (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ).Нижний предел обнаружения составил 60 копий/мл.

4. Статистический анализ

Частоты между группами оценивались и сравнивались с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Для непрерывных переменных применялись U-критерии Манна-Уитни. Для многофакторного анализа был применен тест бинарной логистической регрессии. Двусторонние p-значения менее 0,05 считались значимыми. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SPSS ver. 20.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк).

5. Этическое заявление

Настоящее исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и было одобрено Институциональным наблюдательным советом больницы Северанс (номер одобрения IRB: 4-2014-0958).Информированное согласие было отклонено, поскольку исследование было основано на ретроспективном обзоре клинических данных.

Результаты

1. Характеристики пациентов

Из 288 первоначально обследованных пациентов 274 были HBsAg-отрицательными. Из них трое пациентов не были протестированы на анти-HBc во время ASCT и были исключены из этого исследования (). Исходные характеристики остальных 271 пациента приведены на рис. Информацию о предыдущих прививках получить не удалось. Большинство исходных факторов существенно не отличались между группами с анти-HBc или без него, за исключением пола, возраста и наличия поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs).Наиболее частым подтипом злокачественной лимфомы была диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ; n=96, 54,2%). Медиана продолжительности наблюдения составила 683 дня (диапазон от 8 до 3147 дней) с момента АСКТ.

Таблица 1.

Исходные характеристики в соответствии с анти-HBc-статусом у HBsAg-отрицательных пациентов до ASCT

5 Интервал от диагностики ASCT (день) 1 1 0427
Характеристика Anti-HBc (+) при ASCT Anti-HBc (+) при ASCT p-значение
№Пациентов 110 (40.6) 161 (59.4) 161 (59.4)
72/38 81/80 0.018
Age Age Asct (YR) 53 (16-65) 48 (17-65) 0,001
93 (84,5) 114 (70.8) 0,009
ММ/лимфома 38/72 56/105 NS
Статус до АСКТ
6  №7 С повышенным alt 5 8 NS
ALT (U / L) 19 (3-59) 15 (3-129) 0.122
Total Bilirobin (MG / DL) 0,4 (0.2-1.1) 0,4 (0.2-1,9) 0.323
альбумин (G / DL) 4.1 (2.7-5.3) 4.0 (1.2-5.5) 0.683
 LDH (U/L) 247,5 (107-797) 266 (94-2,162) 0.299
212 (39-2891) 212 (39-2891) 217 (70-5,230) 0.503
циклов CTX перед ASCT 7,0 (0 -36) 7.0 (3-43) 0.477
мм 4,0 (0-19) (0-19) 5,0 (3-43)
Lymphoma 7,0 (3-36) 7,0 (3-19)
Линии CTx до ASCT 1.0 (0-4) ) 2.0 (1-6) 0,070
Melphalan на основе MM пациентов 38 (100) 56 (100) NA
Busulfan на основе лимфома пациентов 64 (88.9) 82 (78.1) 0,072 0,072
предыдущий ритуксимаб терапия 37 (0.3.3.6) 53 (32.9)

2. Гепатит, HBV-ассоциированный гепатит и HBV-ассоциированная смерть после ASCT

Среди 271 зарегистрированного пациента 161 был анти-HBc-отрицательным и 110 анти-HBc-позитивным на исходном уровне (). В течение 1 года после АТСК у 71 анти-HBc-отрицательного пациента и у 48 анти-HBc-положительного пациента развился гепатит (44,1% против 43,6%, p > 0,999). Ни реверсии HBsAg, ни гепатита, связанного с HBV, не было зарегистрировано в течение 1 года после ТГСК, независимо от анти-HBc- и анти-HBs-статуса в обеих группах ().Однако у двух анти-HBc-негативных пациентов (1,2%) и у одного анти-HBc-позитивного пациента (0,9%) развился гепатит, связанный с ВГВ, на 406, 457 и 763 день после ТГСК соответственно (1). Один из этих пациентов умер от гепатита, связанного с HBV. У одного пациента с лимфомой с анти-HBc-отрицательным результатом была обнаружена реверсия HBsAg без гепатита на 1172-й день после ТГСК. Частота отсроченного гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами с анти-HBc и без него после поправки на позитивность анти-HBs (p = 0,843). Анти-HBs-позитивность также не влияла на частоту отсроченного гепатита, связанного с HBV, после корректировки на анти-HBc-статус (p=0.710). Отсроченный гепатит, связанный с ВГВ, чаще возникал у больных ММ (3 из 94, 3,2%), чем у больных лимфомой (0 из 177, 0%; р=0,041).

Таблица 2.

Клинические характеристики четырех пациентов с возвраткой HBSAG после ASCT

9 Anti-HBC

5

1 Rituximab

1

5 — / — / + NA

5 NA NA NA

5 ALT (U / L)

5 Thal, стероид 000

5 Тенофовир

5 NO

5 NO

5 Alive All All
пациента 1 пациента 2 пациента 3 пациента 4
на момент Asct
Возраст 60 54 54 46
Пол Мужской Мужской Мужской Женский
Диагноз MM MM MM ДВККЛ
Предыдущие строки CTX 4 2 2 1
Перед использованием ритуксимаба Нет Нет Нет Нет
HBV серологические при постановке диагноза а) –/н/п/н/п –/+/– –/н/п/н/п — / Na / +
HBV серология в ASCT A) — / + / + — / — / — — / — / +
 Титр анти-HBs (МЕ/л) 11.67 9.76 44.40 42.65
12 6 10 12
Кондиционер режим HD Мел VelBuMel HD Мел стыковых
ВГВ профилактика ND ND ND ND
CTX после того, как ASCT стероид Thal, стероид, DCEP
HBV Serology A) + / + / – +/+/– +/Н/– +/Н/–
 №.дней после ASCT 763 406 457 457 457
91 700 000 47 600 2200 000 Na
ALT (U / L ) 103 3163 424 34
Пик общего билирубина (мг / дл) 0,6 22,2 4,0 0,5
лечение гепатита Нет Энтекавир
Умерли от печеночной недостаточности живых и скважин живых и скважин

3.Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg после ASCT

Клинические характеристики четырех пациентов с реверсией HBsAg перечислены в . Пациент 1 (ММ, анти-HBc-положительный) получил ASCT, с прогрессированием гематологического заболевания, обнаруженным на 98-й день после ASCT. Гепатит, связанный с ВГВ, развился на 763-й день после АТСК; однако функция печени улучшилась без необходимости анти-ВГВ-терапии. Пациент 2 (ММ) демонстрировал положительную реакцию на анти-HBc во время постановки диагноза ММ; однако пациент стал анти-HBc-отрицательным во время ASCT.Рецидив ММ произошел на 337-й день после ТГСК, а гепатит, связанный с ВГВ, развился на 406-й день после ТГСК с уровнем ДНК ВГВ 47 600 МЕ/мл. Назначался энтекавир 0,5 мг в день. Однако, несмотря на анти-ВГВ-терапию, пациент умер от печеночной недостаточности на 453-й день после АТСК. У пациента 3 (ММ, анти-HBc-отрицательный) развился HBV-ассоциированный гепатит на 457-й день после АТСК во время поддерживающей терапии талидомидом и преднизолоном. Назначался тенофовир в дозе 300 мг в день, и титры ДНК ВГВ пациента стали неопределяемыми.Пациент 4 с первичной ДВККЛ ЦНС (анти-HBc-отрицательный) не получал никакой химиотерапии после ТГСК. Реверсия HBsAg без гепатита была случайно обнаружена на 1172-й день после АТСК. Статус анти-HBc на момент постановки диагноза ММ или лимфомы у пациентов 3 и 4 определить не удалось.

4. Изменения серологических маркеров ВГВ от постановки диагноза до трансплантации

Из 271 HBsAg-негативного пациента на исходном уровне 124 были протестированы на анти-HBc во время постановки диагноза ММ или лимфомы ().Среди них 55 пациентов (44,4%) были анти-HBc-положительными и 69 (55,6%) анти-HBc-негативными. Из 55 анти-HBc-позитивных пациентов 50 (90,9%) сохранили анти-HBc-позитивность. Однако пять пациентов (9,1%, две лимфомы и три ММ) потеряли анти-HBc-позитивность во время химиотерапии (среднее количество циклов химиотерапии: семь циклов) и показали анти-HBc-позитивность во время ASCT. Два пациента с лимфомой, которые потеряли анти-HBc-позитивность, получали химиотерапию, содержащую ритуксимаб. Скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии составила 16.7% у больных ММ (медиана циклов химиотерапии: четыре цикла) и 5,4% у больных лимфомой (медиана циклов химиотерапии: семь циклов), хотя разница не была статистически значимой (р=0,317) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, не оказывала существенного влияния на скорость исчезновения анти-HBc у пациентов с лимфомой (p=0,230) ().

Изменения статуса ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) (А) и статуса поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs) (В) у пациентов с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) от постановки диагноза до трансплантации.АСКТ, трансплантация аутологичных стволовых клеток.

Таблица 3.

Исчезновение антител во время химиотерапии до АСКТ у пациентов с положительным результатом на анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы

положительный на ASCT P-значение
3 (16) 3 (167) 15 (83.3) 0.317
2 (5.4) 2 (5.4) 35 (94.6)
A) (n = 18) 2 (11.1) 2 (11.1) 16 (88.9) 0.230
NO RituxiMab B) (n = 19) 0 19 (100)
Анти-HBs
 MM (n=32) 8 (25.0) 24 (75.0) (75.0) 0.002
4 (4.2) 4 (4.2) 92 (95.8)
RituxiMab A) (n = 46) 3 (6.5) 43 (93.5) 43 (93.5) 0.347 0.347
1 NO RituxiMab B) (n = 50) 1 (2.0) 49 (98,0 )

Среди 208 пациентов, которые были HBsAg-негативными на момент ТГСК и тестировались на анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, 128 (61.5%) были анти-HBs-положительными и 80 (38,5%) анти-HBs-негативными на момент постановки диагноза (1). Из 128 анти-HBs-позитивных пациентов 12 (9,4%) потеряли анти-HBs-позитивность в течение в среднем семи циклов химиотерапии и показали анти-HBs-позитивность во время ASCT. Частота исчезновения анти-HBs на фоне химиотерапии была значительно выше у больных ММ (25,0%; медиана курсов химиотерапии — четыре цикла), чем у больных лимфомой (4,2%; медиана курсов химиотерапии — семь циклов) (p=0,0.002) (). Химиотерапия, содержащая ритуксимаб, существенно не влияла на скорость исчезновения анти-HBs у пациентов с лимфомой (p=0,347) ().

Обсуждение

Анти-HBc обычно является наиболее надежным серологическим маркером отдаленной инфекции HBV [12]. Однако в настоящем исследовании мы обнаружили, что у 9,1% пациентов с ММ и лимфомой наблюдалась отрицательная конверсия анти-HBc во время АТСК и оставался риск гепатита, связанного с ВГВ. Соответственно, мы предлагаем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты во время ТГСК не считались ранее не инфицированными ВГВ, особенно если нет достаточной информации о предшествующей инфекции ВГВ.Принимая во внимание, что уровень положительных результатов только по анти-HBc выше в районах с высокой распространенностью HBV-инфекции [13], риск гепатита, связанного с HBV, у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-отрицательных пациентов теоретически может быть пропорционален распространенность HBV-инфекции.

Гепатит, связанный с ВГВ, после реактивации ВГВ у пациентов с разрешенным ВГВ является новой проблемой во время интенсивной химиотерапии. В нескольких исследованиях оценивался риск развития гепатита, связанного с ВГВ, у пациентов с инфекцией ВГВ, получавших интенсивную химиотерапию [11, 14, 15].Тем не менее, большинство этих предыдущих исследований в основном были сосредоточены на пациентах с разрешившейся инфекцией HBV, определяемой как HBsAg-негативность и анти-HBc-позитивность. Действительно, в рекомендациях AASLD [3], EASL [7] и Азиатско-Тихоокеанского консенсуса [8] рекомендуется проводить скрининговые тесты на HBsAg и анти-HBc у пациентов с риском инфицирования ВГВ до начала цитотоксической терапии. химиотерапия и что ДНК ВГВ следует периодически контролировать у HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов.Хотя эти критерии могут быть полезны перед иммуносупрессивной терапией или химиотерапией, их может быть недостаточно, чтобы определить, подвержены ли пациенты риску гепатита, связанного с ВГВ, во время АТСК. Как показано в нашем исследовании, которое было проведено в Корее, где высока распространенность HBV-инфекции и положительная реакция только на анти-HBc [16], значительное число пациентов с ММ или лимфомой потеряли положительную реакцию на анти-HBc во время химиотерапии; более того, частота гепатита, связанного с HBV, не отличалась между пациентами, которые были анти-HBc-негативными, и анти-HBc-позитивными до прохождения АСКТ.Наше обнаружение относительно низкой частоты гепатита, связанного с HBV, у анти-HBc-позитивных пациентов может быть частично связано с относительно короткой продолжительностью наблюдения в нашем исследовании (медиана 683 дня), поскольку недавнее исследование показало, что большинство реактиваций HBV возникают более чем через 19 месяцев после трансплантации [17]. Тем не менее, наши данные свидетельствуют о том, что риск гепатита, связанного с ВГВ, у HBsAg-отрицательных и анти-HBc-отрицательных пациентов во время ТГСК не является незначительным, особенно в эндемичных по ВГВ регионах, таких как Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана. 18].

Примечательно, что абсолютный процент пациентов, потерявших анти-HBc во время химиотерапии до АСКТ, был выше у больных ММ (16,7%), чем у больных лимфомой (5,4%). Однако разница не была статистически значимой. Учитывая, что число пациентов, которые были проанализированы для определения скорости исчезновения анти-HBc во время химиотерапии, было небольшим (18 ММ и 37 лимфом), мы не могли сделать вывод, имеют ли пациенты с ММ более высокую скорость исчезновения анти-HBc во время химиотерапии. чем у больных лимфомой.Тем не менее, поскольку ММ является неизлечимым заболеванием по природе дисфункции гуморального иммунитета, мы подозреваем, что пациенты с ММ подвержены высокому риску исчезновения анти-HBc. Между тем, наше исследование также показало, что реверсия анти-HBs чаще происходит у пациентов с ММ, чем у пациентов с лимфомой во время химиотерапии. Кроме того, у больных ММ чаще развивался HBV-ассоциированный гепатит. Подобно этим выводам, ранее сообщалось, что потеря анти-HBs и ММ являются независимыми факторами риска реактивации ВГВ [19,20].Таким образом, мы рекомендуем, чтобы HBsAg-отрицательные и анти-HBc-отрицательные пациенты с ММ тщательно оценивались на предмет риска гепатита, связанного с ВГВ, во время химиотерапии.

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20, которое широко используется при различных В-клеточных лимфоидных злокачественных новообразованиях и иммуноопосредованных заболеваниях [21]. Хотя известно, что лечение на основе ритуксимаба снижает уровень циркулирующих антител [22], мы не обнаружили значительного увеличения частоты исчезновения анти-HBc или анти-HBs у пациентов с лимфомой, получавших химиотерапию, содержащую ритуксимаб, в качестве индукционной химиотерапии.Кроме того, ни у одного из пациентов, получавших индукционную химиотерапию, содержащую ритуксимаб, не было выявлено гепатита, связанного с ВГВ, после ТГСК. Однако небольшое количество пациентов ограничило наши возможности сделать окончательный вывод.

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, серология ВГВ была проверена в соответствии с клиническими подозрениями, что могло привести к потенциальной систематической ошибке. Во-вторых, поскольку уровни ДНК ВГВ не проверялись регулярно, мы не могли определить появление ДНК ВГВ в сыворотке (например, реактивацию ВГВ) в отсутствие HBsAg.Следовательно, скорость реактивации ВГВ могла быть недооценена, особенно у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, который является одним из основных факторов риска реактивации ВГВ [11]. Поскольку нет необходимости проводить лечение против ВГВ у пациентов, у которых есть только положительные результаты анализа ДНК ВГВ без повышения биохимических маркеров гепатита, определение пациентов с гепатитом, связанным с ВГВ, может быть полезным в клинической практике. В-третьих, не удалось получить историю прививок.Учитывая, что с 1991 г. в Корее проводится всеобщая вакцинация всех детей грудного возраста [23], нельзя исключать возможность агрессивной вакцинации, которая может снизить частоту ВГВ-ассоциированного гепатита. Наконец, из-за ретроспективного характера этого исследования только у небольшого числа пациентов были результаты анти-HBc или анти-HBs на момент постановки диагноза ММ или лимфомы. Поскольку только у одного из трех пациентов, которые были анти-HBc-негативными на исходном уровне и испытали реверсию HBsAg после ASCT, было выявлено анти-HBc на момент постановки диагноза, в нашем исследовании было недостаточно данных, чтобы выявить связь между исчезновением анти-HBc. HBc и HBV-ассоциированный гепатит.Несмотря на эти ограничения, наше исследование впервые демонстрирует потенциальный риск исчезновения анти-HBc и гепатита, связанного с HBV, у пациентов с ММ и лимфомой. Для подтверждения результатов нашего исследования необходимы более крупные проспективные исследования.

Таким образом, наше исследование показало, что 16,7% пациентов с ММ и 5,4% пациентов с лимфомой, которые были HBsAg-отрицательными и анти-HBc-позитивными на момент постановки диагноза ММ или лимфомы, потеряли анти-HBc-позитивность во время предшествующей химиотерапии. к ASCT и оставался в группе риска гепатита, связанного с HBV.Следовательно, пациенты, которые являются HBsAg-отрицательными и анти-HBc-отрицательными во время ASCT, также должны рассматриваться как имеющие риск гепатита, связанного с HBV, особенно пациенты с ММ в эндемичных по HBV районах. Не только скрининговые тесты на серологические маркеры ВГВ и уровни ДНК ВГВ во время ТГСК, но и всесторонний анализ предшествующего анамнеза ВГВ, включая серологические маркеры и ДНК ВГВ, могут быть необходимы для определения того, какие пациенты подвержены риску гепатита, связанного с ВГВ. после АСКТ.

%PDF-1.7 % 5 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 5 79 0000000016 00000 н 0000002189 00000 н 0000002386 00000 н 0000002426 00000 н 0000002995 00000 н 0000003130 00000 н 0000003264 00000 н 0000003643 00000 н 0000004039 00000 н 0000004074 00000 н 0000005109 00000 н 0000005238 00000 н 0000006246 00000 н 0000006648 00000 н 0000007053 00000 н 0000008111 00000 н 0000008524 00000 н 0000009898 00000 н 0000011359 00000 н 0000012761 00000 н 0000014027 00000 н 0000015191 00000 н 0000017840 00000 н 0000017913 00000 н 0000018026 00000 н 0000018100 00000 н 0000018195 00000 н 0000018342 00000 н 0000018652 00000 н 0000018705 00000 н 0000018819 00000 н 0000018930 00000 н 0000018999 00000 н 0000019107 00000 н 0000038449 00000 н 0000038721 00000 н 0000039016 00000 н 0000039041 00000 н 0000039435 00000 н 0000039504 00000 н 0000039627 00000 н 0000062348 00000 н 0000062616 00000 н 0000063020 00000 н 0000063045 00000 н 0000063511 00000 н 0000063580 00000 н 0000063712 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 00000 00000 н 0000094102 00000 н 0000094418 00000 н 0000094816 00000 н 0000097070 00000 н 0000097410 00000 н 0000097815 00000 н 0000123490 00000 н 0000123745 00000 н 0000124120 00000 н 0000152442 00000 н 0000152691 00000 н 0000153099 00000 н 0000162207 00000 н 0000162464 00000 н 0000162887 00000 н 0000162960 00000 н 0000167355 00000 н 0000197470 00000 н 0000198275 00000 н 0000202602 00000 н 0000271265 00000 н 0000274444 00000 н 0000285078 00000 н 0000289473 00000 н 0000298281 00000 н 0000001876 00000 н трейлер ]/предыдущая 301174>> startxref 0 %%EOF 83 0 объект >поток hb«f`pd«`i~ Xc730h32 0H7.S!uC~QnDFL00T153p+&0&0L{hfA[ͯ$`y#ň!7$X\6:h+1XY1

Патологические изменения печени через год у больных ХГВ с отрицательной ДНК HBV | Инфекционные агенты и рак

ДНК ВГВ служит индикатором репликации ВГВ. Количественное определение ДНК ВГВ используется в качестве основного метода мониторинга и оценки прогноза после антивирусной эффективности. Как правило, активность вируса у ДНК-негативных пациентов с ВГВ обычно находится под контролем, и затем их состояние в течение определенного периода стабилизируется.Однако действительно существуют возможности рецидива при низком иммунитете или стрессе из-за наличия кзкДНК в тканях печени [12]. В настоящее время также ведутся споры о рекомендации противовирусной терапии ДНК-негативным пациентам с ВГВ. Кроме того, большинство ДНК-негативных пациентов с HBV не получают надлежащего лечения, что может привести к прогрессированию заболевания через несколько лет после лечения [13]. Таким образом, особое внимание следует уделить наблюдению за изменениями печени ДНК-негативных по ВГВ пациентов с помощью серологии в клинических условиях.В это исследование были включены 92 пациента с ДНК-отрицательным гепатитом В, которые получали противовирусную терапию в течение 6 месяцев. В этом исследовании мы определили влияние противовирусного лечения на профилактику и прогноз реактивации ВГВ у этих пациентов, а также способы мониторинга ответа на лечение пациентов с ХГВ в условиях Китая.

Обширные исследования подтвердили, что антивитальная терапия способствует прогнозу у пациентов с ДНК-положительной гепатокарциномой (ГЦК) HBV [9, 10].Кроме того, у пациентов с латентной инфекцией ВГВ чаще развивается ГЦК при наличии ДНК ВГВ, а не поверхностного антигена ВГВ в сыворотке [14]. Это предполагает, что может существовать определенная связь между инфекцией ВГВ и раком печени [15]. Таким образом, противовирусная терапия необходима для контроля прогрессирования гепатита. Между тем, исследование ДНК HBV также может предоставить точный вариант терапии. В нашем исследовании патологоанатомический анализ показал, что степени воспаления и стадии фиброза у пациентов группы В были ниже, чем у пациентов группы А на исходном уровне.В течение 12 месяцев наблюдения степень воспаления и стадия фиброза в случаях группы В показали улучшение, особенно степень воспаления ( P  < 0,05). В группе А отмечено улучшение степени воспаления и стадии фиброза в случаях группы А. Эти результаты продемонстрировали, что у пациентов с гепатитом В, отрицательных по ДНК HBV, наблюдался лучший ответ на противовирусную терапию по сравнению с их коллегами, которые были положительными по ДНК HBV. Действительно, было несколько пациентов с гепатитом В, отрицательных по ДНК HBV, с плохим ответом на противовирусное лечение.Это может быть связано с тем, что HBV находится на высоком уровне репликации и состояние все еще прогрессирует. Кроме того, это может быть связано со слабой реакцией организма на воспаление печени и плохим резервом печени.

АЛТ и АСТ были выбраны в качестве индикаторов функции печени в этом исследовании, поскольку они могут конкретно отражать повреждение печени. Более высокий уровень АСТ, превышающий АЛТ, свидетельствует об ухудшении поражения паренхимы печени, что служит признаком хронического обострения.Наши результаты показали, что уровни АСТ и АЛТ в группе Б были выше, чем в группе А на исходном уровне и через год после лечения, особенно уровни АЛТ со статистическими различиями. В группе А уровень АЛТ через 12 мес после лечения был ниже исходного уровня. Примерно через 12  мес после лечения показатели функции печени в группе Б были выше исходного уровня. Эти показатели могут иметь предупредительный эффект в отношении прогрессирования заболевания. При наличии воспаления в печени могут быть аберрантные изменения синтеза и метаболизма в печени [16].У больных гепатитом В отмечалось нарушение функции печени, затем затруднялась конверсия между непрямым билирубином и прямым билирубином, что проявлялось повышением непрямого билирубина и снижением прямого билирубина. В этом исследовании уровни TB и DB в группе B были значительно ниже, чем в группе A на исходных уровнях ( P  < 0,05). При этом уровень DBIL в случаях группы А был достоверно выше, чем в группе Б на исходном уровне. Кроме того, в группе А были статистические различия с точки зрения ALB, PT и PTA в течение 12 месяцев наблюдения по сравнению с исходным уровнем ( P  < 0.05). Уровень PTA группы B был значительно повышен в течение 12 месяцев наблюдения по сравнению с исходным уровнем ( P  < 0,05). Эти данные свидетельствуют о том, что функция печени в случаях группы А была лучше, чем в группе В до последующего наблюдения. В течение 12 месяцев наблюдения функция печени улучшилась в группе А, а воспаление печени в группе В было более очевидным. АФП представляет собой гликопротеин, принадлежащий к семейству альбуминов, который не экспрессируется или недоэкспрессируется в нормальных тканях печени, но уровень АФП был значительно повышен в тканях гепатита или цирроза, а самая высокая экспрессия — в тканях рака печени [17].Он в основном используется в качестве сывороточного маркера для диагностики и мониторинга эффективности первичного рака печени. Инфекция HBV тесно связана с высокой экспрессией AFP [18]. Наши данные показали, что уровень АФП в группе А был значительно ниже через 12 месяцев наблюдения по сравнению с исходным уровнем ( P  < 0,05). Уровень АФП у больных группы Б был повышен на 12-м месяце, однако статистической разницы выявлено не было. Уровень АФП в группе А был выше на исходном уровне, чем в группе В, а уровень АФП в группе А был ниже на 12-м месяце, чем в группе В.Эти результаты показали, что улучшение воспаления печени в группе А было лучше, чем в группе В. На этом основании мы предположили, что использование противовирусных препаратов и устойчивый низкий уровень ДНК ВГВ могут способствовать улучшению функции печени и профилактике прогрессирования заболевания. Взятые вместе, комбинированный мониторинг функции печени, PTA и AFP может быть полезен для прогнозирования прогрессирования заболевания. Уменьшение воспаления в группе А было лучше, чем в группе В.Это указывало на то, что применение противовирусных препаратов и стойкий низкий уровень ДНК ВГВ могут способствовать улучшению функции печени, что в свою очередь замедляет прогрессирование заболевания.

Насколько нам известно, некоторых показателей сыворотки недостаточно для подтверждения стадии и степени повреждения печени. Например, в случаях с плохим состоянием печени некроз гепатоцитов является тяжелым или HBV неактивен, а затем воспалительная реакция слаба. Серологические показатели свидетельствуют о слабом поражении печени.Таким образом, многие пациенты с гепатитом В не диагностируются до терминальной стадии гепатита, особенно пациенты с отрицательным ДНК HBV, которые могут пропустить наилучший период терапии. Наиболее прямым доказательством клинического диагноза гепатита является биопсия печени [19, 20]. ДНК ВГВ является важным фактором прогрессирования заболевания печени, связанного с ВГВ, но действительно существует много ограничений в изучении тканей печени, таких как этические разногласия и сложность сбора образцов [21]. Таким образом, в нескольких отчетах исследовалась взаимосвязь между противовирусными эффектами и патологической степенью, прогнозом и прогрессированием заболевания ткани печени у пациентов с гепатитом В, отрицательным по ДНК HBV.В этом исследовании степень стабильности заболевания между группой А и группой В не показала статистических различий после 12-месячной противовирусной терапии. Тем не менее скорость улучшения состояния в группе В была ниже, чем в группе А. Скорость прогрессирования заболевания в группе В была выше, чем в группе А. Это свидетельствовало о том, что отсутствие ДНК ВГВ не может быть использовано в качестве основания для прекращения лечения. репликации ВГВ. Высокий уровень ДНК HBV указывал на то, что течение больных хроническим гепатитом B может в дальнейшем прогрессировать до цирроза печени или даже рака печени.С одной стороны, это может быть связано с мутациями в pre-C области HBV, которые привели к уменьшению или элиминации HBeAg, мутации вирусных генов не влияют на репликацию HBV, что затем приводит к персистирующей инфекции HBV [22]. Наши результаты показали, что доля HBeAg-позитивных в группе случаев также снизилась после продолжения противовирусной терапии. С другой стороны, это также может быть связано с непрерывной противовирусной терапией у пациентов с гепатитом В, что может вызвать резистентность к определенным лекарствам и последующий рецидив репликации вируса.Это подтвердило тесную связь между репликацией HBV и прогрессированием заболевания. В дальнейшем мы сосредоточимся на конкретном механизме этого процесса.

Таким образом, противовирусная терапия эффективна для лечения пациентов с гепатитом В, отрицательных по ДНК HBV, что может улучшить противовирусный ответ. Способствует улучшению функции печени и замедлению прогрессирования заболевания. Большое внимание следует уделять больным гепатитом В со значительными колебаниями вирусной нагрузки ДНК ВГВ после противовирусной терапии, так как их болезненные состояния продолжают прогрессировать.Тщательный мониторинг функции печени, ПТА и АФП может помочь своевременно обнаружить изменения в состоянии болезни. Кроме того, необходимо подозревать, возникают ли у этих пациентов мутации лекарственной устойчивости. Кроме того, следует уделить внимание определению генотипирования и лекарственно-устойчивых мутаций вируса гепатита В. Это также открывает новую перспективу для изучения патогенеза и эффективности прогрессирования заболевания, связанного с ВГВ.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

2022 © Все права защищены.