Как восстановить тонус сосудов: препараты для укрепления сосудов и улучшения кровообращения

Содержание

Как восстановить тонус кожи и сосудов и вернуть внешний вид коже

Хороший тонус – главный признак молодости кожи. Она упругая: в ней вырабатывается достаточно коллагена и эластина, все процессы на клеточном уровне происходят без нареканий. Но с возрастом наступает момент, когда влаги становится явно недостаточно, начинают проглядывать мелкие капилляры, кожа становится тусклой и чувствительной. Если вовремя не принять меры, это может привести к перманентной сухости, раздраженности, морщинам. Пора открыть для себя новинки в ассортименте средств для домашнего ухода!

Вам необходимы препараты, в составе которых есть особые компоненты, влияющие на тонус мелких капилляров. Это могут быть пептиды, антиоксиданты: например, витамин С, ресвератрол. Данные ингредиенты способны укреплять стенки капилляров и стимулировать синтез коллагена.

Это средство больше напоминает не сыворотку, а густое молочко, потому что имеет плотную консистенцию. Для плотной, жирной или комбинированной кожи продукт можно применять вместо ночного крема.

Сухая кожа будет нуждаться в дополнительной липидной защите. Но главная особенность сыворотки в том, что в ее составе содержится 15% самого лучшего и незаменимого антиоксиданта – витамина С. А также витамин Е, церамиды, редкое масло инка-инчи, улучшающего иммунитет кожи. Продукт укрепляет капилляры, смягчает кожу и делает ее эластичной, стимулирует выработку коллагена, осветляет, придает сияние. Используйте сыворотку ежедневно!  

Средство предназначено не только для достижения эффекта лифтинга. В «опции» этой маски входит естественное омоложение кожи, которое достигается с помощью особого состава. В препарате содержится много антиоксидантов: экстракт ягод винограда, масло косточек винограда, витамин Е и ресвератрол. После регулярного использования маски вы увидите, что кожа становится плотной и упругой, появляется ровный и здоровый цвет лица, улучшается тонус сосудов.

Наносите средство на лицо, избегая зону вокруг глаз, дважды в неделю или по необходимости.


Доктор рассказал, как прожить на 15 лет дольше — Российская газета

Сегодня на долю болезней сердца и сосудов приходится больше половины всех смертей в мире. И если с такими факторами риска, как наследственность и возраст, мы ничего не можем поделать, то другие, не менее важные, — правильная еда, движение, борьба со стрессом и отказ от вредных привычек — в наших руках. Но… Мы мало двигаемся и заедаем стрессы, расслабляемся с сигаретой и рюмкой. Хотя доказано: если полностью или хотя бы частично поменять такую модель поведения, вполне реально продлить свою жизнь в среднем на 15 лет. В проекте ОНФ «Рецепты здоровья» известный кардиохирург, академик РАН Лео Бокерия рассказал, что мы можем сделать, чтобы сохранить сосуды здоровыми и жить дольше. «РГ — Неделя» публикует советы знаменитого доктора.

От чего тяжело на сердце

Главные факторы риска — это:

повышенное артериальное давление;

повышенный уровень холестерина;

ожирение;

низкая физическая активность;

неполноценное питание;

курение, алкоголь.

Почему нужно правильно питаться?

Дело не только в том, что избыток «быстрых» углеводов приносит нам максимум калорий при минимуме полезных веществ, и мы быстро толстеем. Состав еды напрямую влияет и на тонус сосудов, и на их способность оставаться эластичными, невзирая на возраст.

Важно ограничить потребление соли. Ее избыток приводит к повышению артериального давления. Только за счет «недосола» можно уменьшить риск инфаркта и других сосудистых катастроф на 25 процентов, говорит Лео Бокерия.
Лучше не только убрать солонку со стола, но и преодолеть традиционную национальную тягу к соленьям (вспомним о зимних заготовках). А еще учесть, что многие продукты содержат «скрытую» соль: консервы, копчености и даже обычный хлеб, его мы традиционно едим много.

А вот продукты, в которых много калия и магния, для сердца полезны: изюм и курага, свекла, кабачки, тыква, гречка.

Как проверить вес

Избыточный вес однозначно приводит к развитию ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных с атеросклерозом. Понять, соответствует ли вес норме или у вас начинается ожирение, довольно просто. Для этого используется показатель индекса массы тела (ИМТ). Он определяется так: разделить вес в килограммах на рост в метрах, возведенный в квадрат.

ИМТ = вес (кг)/ рост (м)2

Например: вес=75 кг, рост=170 см. ИМТ= 75/1,72=25,9

до 24,9 — нормальная масса тела

25-29,9 — избыточная масса тела

30-34,9 — ожирение I степени

35-39,9 — ожирение II степени

40 и выше — ожирение III cтепени

Кроме того, для сердца особенно опасно развивающееся с возрастом абдоминальное ожирение, когда жир откладывается внутри брюшной полости, окружая внутренние органы. Элементарный контроль за этим типом ожирения — измерение окружности талии. Нормальные показатели для людей трудоспособного возраста: мужчины — 102 см, женщины — 88 см. Если окружность талии больше этих цифр, риск для сердца и сосудов растет.

Мы можем избавить себя от многих факторов риска развития болезней. Надо только захотеть

Держим под контролем

Раньше многие медицинские показатели мы могли узнать, посетив врача. Теперь можно самим контролировать давление и даже время от времени (даже если самочувствие в норме) сдавать ключевые анализы. Если что-то идет не так, есть повод побыстрее посетить кардиолога.

Вот эти показатели:

Артериальное давление.

Последние рекомендации кардиологов (сентябрь 2018 года в Европе, 2017 год — в США) — норма 120/80 мм рт. ст., и не выше.

Холестерин (холестерол общий) — норма 3,2-5,6 ммоль/л

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — фракция атерогенных, «вредных» липидов, они участвуют в образовании атеросклеротических бляшек. Норма ЛПНП — 1,71-3,5 ммоль/л

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП), напротив, препятствуют образованию бляшек в сосудах, их называют «хорошим» холестерином. Норма ЛПВП — более 0,9 ммоль/л.

Триглицериды — нейтральные жиры. Норма — 0,41-1,8 ммоль/л.

Коэффициент (индекс) атерогенности показывает соотношение «вредных» (оседающих на стенках сосудов) и «хороших» фракций липидов. Норма — до 3,5.

«Золотой стандарт» физической активности — 10 тысяч шагов ежедневно — доктор Лео Бокерия показал на собственном примере.

Кстати

ТОП-9 продуктов для здорового сердца от Лео Бокерия

Оливки (оливковое масло)

Авокадо

Ягоды и фрукты

Кукуруза

Помидоры

Чеснок

Орехи

Горький шоколад

Кстати

Фото: Из архива Ирины Краснопольской

Медицинский обозреватель «Российской газеты», легенда медицинской журналистики Ирина Краснопольская получила «Золотое удостоверение» члена «Лиги здоровья нации». Награду Ирине Григорьевне вручил знаменитый кардиохирург и известный общественный деятель Лео Бокерия. Созданная им в 2003 году «Лига здоровья нации» — это крупнейшая общественная организация, активно пропагандирующая заботу о собственном здоровье и здоровый образ жизни.

А еще во многих регионах каждый год ждут акцию «Волна здоровья». Лучшие столичные врачи всех специальностей приезжают в самые удаленные российские города и консультируют всех желающих. Ирина Краснопольская — неизменный участник каждой такой экспедиции.

Очищение от поврежденных клеток помогает восстановить сосуды при диабете

https://ria.ru/20191118/1561060154.html

Очищение от поврежденных клеток помогает восстановить сосуды при диабете

Очищение от поврежденных клеток помогает восстановить сосуды при диабете — РИА Новости, 18.11.2019

Очищение от поврежденных клеток помогает восстановить сосуды при диабете

РИА Новости, 18.11.2019

2019-11-18T11:57

2019-11-18T11:57

2019-11-18T11:57

наука

сеул

открытия — риа наука

здоровье

диабет

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/151119/76/1511197624_0:436:4288:2848_1920x0_80_0_0_6047435ba4aa57e823db8b79b241bf65.jpg

МОСКВА, 18 ноя — РИА Новости. Ученые выяснили, что стимулирование аутофагии — внутренней системы утилизации отходов организма — помогает излечить кровеносные сосуды диабетиков. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Physiology.Аутофагия — это механизм, с помощью которого организм очищается от ненужных или поврежденных клеток с целью регенерации новых, более здоровых. Медики предполагали, что нарушение аутофагии каким-то образом связано с диабетом 2 типа, но не знали, как именно.Ученые из медицинского колледжа университета Ёнсе в Сеуле предположили, что это приводит к дисфункции сосудов при диабете, значит, стимулирование аутофагии позволит улучшить их состояние.Осложнения, связанные с кровеносными сосудами, — основной фактор риска для больных диабетом. Повреждения мелких сосудов глаз могут привести к слепоте, почек — к почечной недостаточности, нервов — к импотенции и диабетической стопе. Последнее, как правило, заканчивается ампутацией. Еще более тяжелые осложнения вызывают поражения крупных коронарных артерий и сосудов нижних конечностей.Исследователи измерили диаметр мелких артерий у мышей с диабетом 2 типа. Оказалось, что функционирование большинства артерий было нарушено из-за ослабления процессов аутофагии. Затем они вводили больным мышам и здоровым животным из контрольной группы рапамицин и трегалозу и смотрели, как действие препаратов, стимулирующих аутофагию, отразится на функции брыжеечной артерии.Выяснилось, что миогенный ответ — способность мелких кровеносных сосудов реагировать на изменения внутрисосудистого давления, а также общий тонус сосудов после стимулирования существенно возрастали. «Мы рады этим результатам. Наше исследование показывает, что нацеливание на аутофагию может стать стратегией для лечения сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа», — приводятся в пресс-релизе физиологического общества Великобритании слова первого автора исследования Су-Кьюн Чоя (Soo‐Kyoung Choi).Это первое экспериментальное доказательство связи нарушения аутофагии и сосудистой дисфункции при диабете 2 типа, а также того, что стимулирование этого внутреннего механизма позволяет повысить защиту сосудов.

https://ria.ru/20191107/1560599625.html

https://ria.ru/20191023/1560136716. html

сеул

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/151119/76/1511197624_437:0:4234:2848_1920x0_80_0_0_043b209748266dabcbb1c60efa660fd0.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

сеул, открытия — риа наука, здоровье, диабет

МОСКВА, 18 ноя — РИА Новости. Ученые выяснили, что стимулирование аутофагии — внутренней системы утилизации отходов организма — помогает излечить кровеносные сосуды диабетиков. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Physiology.

Аутофагия — это механизм, с помощью которого организм очищается от ненужных или поврежденных клеток с целью регенерации новых, более здоровых. Медики предполагали, что нарушение аутофагии каким-то образом связано с диабетом 2 типа, но не знали, как именно.

Ученые из медицинского колледжа университета Ёнсе в Сеуле предположили, что это приводит к дисфункции сосудов при диабете, значит, стимулирование аутофагии позволит улучшить их состояние.

Осложнения, связанные с кровеносными сосудами, — основной фактор риска для больных диабетом. Повреждения мелких сосудов глаз могут привести к слепоте, почек — к почечной недостаточности, нервов — к импотенции и диабетической стопе. Последнее, как правило, заканчивается ампутацией. Еще более тяжелые осложнения вызывают поражения крупных коронарных артерий и сосудов нижних конечностей.

7 ноября 2019, 09:00НаукаДиабет и слепота: ученые разработали систему для лечения глазного дна

Исследователи измерили диаметр мелких артерий у мышей с диабетом 2 типа. Оказалось, что функционирование большинства артерий было нарушено из-за ослабления процессов аутофагии.

Затем они вводили больным мышам и здоровым животным из контрольной группы рапамицин и трегалозу и смотрели, как действие препаратов, стимулирующих аутофагию, отразится на функции брыжеечной артерии.

Выяснилось, что миогенный ответ — способность мелких кровеносных сосудов реагировать на изменения внутрисосудистого давления, а также общий тонус сосудов после стимулирования существенно возрастали.

«Мы рады этим результатам. Наше исследование показывает, что нацеливание на аутофагию может стать стратегией для лечения сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа», — приводятся в пресс-релизе физиологического общества Великобритании слова первого автора исследования Су-Кьюн Чоя (Soo‐Kyoung Choi).

Это первое экспериментальное доказательство связи нарушения аутофагии и сосудистой дисфункции при диабете 2 типа, а также того, что стимулирование этого внутреннего механизма позволяет повысить защиту сосудов.

23 октября 2019, 21:00НаукаЗеленый чай запускает клеточные механизмы борьбы с диабетом, узнали ученые

Как восстановить память после перенесенного коронавируса

Одно из последствий COVID-19 – нарушения памяти, которые возникают из-за кислородного голодания мозга. Сергей Агапкин в программе «О самом главном» на канале «Россия 1» рассказал, что делать, если вы обнаружили у себя снижение умственной работоспособности, рассеянность, неспособность сосредоточиться и нарастающую забывчивость.

Тренировки для мыслительного процесса

Разгадывайте сканворды, ребусы и головоломки – все то, что заставляет работать нашу память и мыслительный процесс. Тренировки должны приносить вам удовольствие и не длиться долго. Не перегружайте свой мозг.

Чаще смейтесь

По словам доктора Агапкина, в университете Лома-Линда в Южной Калифорнии поставили любопытный эксперимент. Часть участников в течение двадцати минут смотрела смешные видеоролики, а другая половина провела это время в спокойствии. После этого у людей измерили уровень кортизола и попросили выполнить несколько тестов. Итоги тестирования показали, что результаты смеющихся людей были лучше. А уровень кортизола – гормона стресса – у них был существенно ниже. Считается, что этот гормон негативно влияет на нашу память, так что смейтесь и веселитесь чаще.

Держите спину прямо

Хорошая осанка улучшает способность мозга запоминать информацию. В таком положении улучшается кровообращение, мозг лучше насыщается кислородом и работает эффективнее. Так что, когда садитесь, обязательно следите за своей осанкой.

Питание

В рацион людей с нарушениями памяти должны входить рыба, черника, черничный сок, а также сезонные свежие фрукты и овощи.

Гинкго билоба

Врач может посоветовать вам натуральные препараты на основе экстракта реликтового растения гинкго билоба. Данный экстракт действует в нескольких направлениях: он улучшает реологию крови, кровоснабжение мозга, память и концентрацию внимания, оказывает позитивное воздействие на сосудистую стенку и нормализует тонус сосудов. Перед тем, как принимать такие препараты, непременно посоветуйтесь со специалистом.

Еще больше интересных новостей – в нашем Instagram и Telegram-канале @smotrim_ru.

Как восстановить память после COVID-19: витамины, кроссворды, иностранный язык

Врачи Роспотребнадзора дали рекомендации по восстановлению памяти после COVID-19. Полное восстановление зависит о степени нарушения и корректирующей терапии. Так что надо делать?

Жалобы на проблемы с памятью после перенесенного коронавируса подтверждают все медики. Степень проявления нарушений зависит от состояния памяти до самой болезни и от тяжести ее течения. Хотя, по словам врачей, сложности с запоминанием могут быть даже у тех, кто переболел легкой формой коронавируса.

Восстановительный период после перенесенного COVID-19 чаще всего занимает 1,5–2 месяца после выздоровления. Но бывают случаи, когда снижение памяти наблюдается до полугода и более.

По словам заместителя директора по клинической работе ФБУН МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, доктора медицинских наук Татьяны Руженцовой, врачи чаще говорят о так называемых когнитивных нарушениях, к которым относят не только нарушение памяти, но и снижение восприятия, мышления, способности формулировать фразы, анализировать информацию, делать выводы и осуществлять различные обдуманные действия. Причем, все эти функции зависят друг от друга и расстройство одной из них влечет за собой ухудшение остальных. На это надо всегда обращать особое внимание.

pixabay.com

Универсальной схемы по восстановлению памяти — нет, у каждого человека свои предрасположенности, сопутствующий «букет» заболеваний, и поэтому надо обязательно следовать рекомендациям терапевта и невропатолога.

В числе первых, и доступных абсолютно всем, рекомендаций, наряду с медикаментозными вариантами лечения, врачи советуют:

 — принимать витамины, БАДы (предварительно проконсультировавшись с врачом).

— Ежедневно решать кроссворды, ребусы, математические задачи и головоломки; складывать пазлы; играть в шахматы или нарды. Интеллектуальные игры активизируют работу мозга, тренируя память и внимание. Не менее важно выполнять упражнения на запоминание и скорость реакции – здесь в помощь всевозможные интернет-игры «Найди отличия».

— Учить наизусть стихи и декламировать их в слух.

— Изучать любой иностранный язык. Если в вашем словарном запасе уже есть несколько, то практикуйтесь в них, как можно чаще, и начните изучать новый. Ежедневное запоминание 5-7 слов, по мнению специалистов, вполне достаточно.

— По вечерам вспоминать основные события дня. Старайтесь восстановить образы людей с их мимикой и жестами, места встреч, отрывки диалогов, каждый телефонный звонок и блюда, из которых сегодня состоял ваш рацион.

— Заведите дневник, который также поможет вспомнить и зафиксировать события прошедшего дня. В этом же плане рекомендуется «разбор» кино, спектаклей и прочитанной книги. Все это не только хорошо тренирует память, но и развивает речь, обогащает словарный запас.

— Отличный вариант — стать амбидекстром, то есть человеком, который одинаково владеет обеими руками. У таких людей оба полушария развиваются примерно одинаково. Причем такое свойство может быть как врожденным, так и приобретенным. Чтобы не допустить ухудшения концентрации и ухудшения памяти, иногда заставляйте себя писать, рисовать или держать столовые приборы не той рукой, которой вы привыкли это делать. Серые клеточки начнут работать в непривычном режиме, а значит «проснутся» дополнительные внутренние резервы.

— Вести здоровый образ жизни. Занятия спортом, свежий воздух и хороший сон — важные факторы, без которых в принципе невозможно нормальное функционирование памяти. Ежедневное проветривание комнат, прогулки на воздухе насытят кровь необходимым кислородом, а физические нагрузки улучшат тонус сосудов и активизируют мозговое кровообращение.

— Перестроить рацион питания: исключить из меню вредные жирные, жареные, копченые и сладкие вкусняшки, переключиться на орехи, яйца, твердые сыры, жирные сорта рыб, фрукты и овощи.

Все это элементарные советы помогут существенно ускорить восстановление памяти и когнитивных функций после COVID-19.

pixabay.com

Последствия коронавируса касаются не только сложностей с запоминанием, но другими негативными моментами в организме. В августе этого года директор Центра имени Н.Ф. Гамалеи Александр Гинцбург обратил внимание на то, что коронавирус в 70 процентах случаев не проходит бесследно. У многих переболевших наблюдаются серьезные осложнения, которые иногда приводят к необходимости длительного восстановительного периода или даже к инвалидности. В начале октября, врачи заявили о токсическом поражении печени у некоторых пациентов с COVID-19, объяснив это применением лекарственных препаратов.

Медики напоминают, что степень тяжести заболевания и его последствий для здоровья значительно снижается после вакцинации, которая масштабно ведется в России с начала этого года.   В стране зарегистрировано пять вакцин от коронавируса: «Спутник V», ставший первой в России и мире вакциной от COVID-19, а также «ЭпиВакКорона», «Спутник Лайт», «КовиВак» и «ЭпиВакКорона-Н».

ЧС-ИНФО напоминает, что вся актуальная информация по ситуации с коронавирусом доступна на сайтах стопкоронавирус.рф и доступвсем.рф, а также по хештегу #МыВместе. Телефон горячей линии по вопросам COVID-19: 8 (800) 20-00-112.

Физиотерапия после инсульта — Медицинская статья от специалистов центра реабилитации Благополучие.

Одними из главных последствий инсульта являются нарушения двигательной активности: параличи, парезы, проблемы с координацией движения, гипертонус мышц, потеря чувствительности в руках и ногах и др. Полноценная реабилитация невозможна без физиотерапии, более того, в данном случае она является одной из основных методик. При отсутствии противопоказаний лечение можно начать уже через две недели после ишемического инсульта и через три после геморрагического. Но точную информацию может предоставить только врач на консультации.

Основные цели физиотерапии при перенесенном инсульте

  1. Предупредить повторный инсульт и развитие осложнений.
  2. Улучшить крово- и лимфоток, кровоснабжение головного мозга, обмен веществ в тканях.
  3. Предупредить образование тромбов, снизить артериальное давление и свертываемость крови, нормализовать тонус сосудов, предотвратить венозный застой.
  4. Восстановить утраченный мышечный тонус, избавиться от гипертонуса и спастичности мышц.
  5. Уменьшить болевой синдром.
  6. Стимулировать восстановительные процессы.
  7. Уменьшить или полностью убрать отеки.
  8. Улучшить прохождение нервных импульсов.
  9. Активизировать биохимические обменные процессы в коже и под ней.
  10. Улучшить деятельность ЦНС, нормализовать сон, повысить работоспособность.
  11. Повысить результативность лечения.
  12. Повысить иммунитет организма и улучшить общее самочувствие.

Варианты физиотерапии после инсульта

Физиотерапия после ишемического инсульта обычно мало отличается от методик, показанных при геморрагическом инсульте. Точный список процедур, количество, продолжительность и частоту сеансов подбирает специалист в зависимости от индивидуальных показаний больного, количества и степени нарушений, общего состояния здоровья. В центре «Благополучие» чаще всего проводятся:

  • магнитотерапия;
  • массаж и мануальная терапия;
  • СМТ;
  • теплотерапия с помощью парафина, песка, паров, озокерита, лечебной грязи и т.д.;
  • электрофорез.

После инсульта пациент может вернуться домой или остаться в стационаре, что зависит от его пожеланий и рекомендаций врача. Но мы рекомендуем больным хотя бы первое время не покидать реабилитационный центр, чтобы специалист мог наблюдать за состоянием их здоровья и при необходимости принять экстренные меры. К тому же физиотерапия после инсульта в домашних условиях включает в себя только массаж, а остальные процедуры можно проходить в стенах стационара под присмотром врача.

Физиотерапия после инсульта в центре «Благополучие»

Центр медико-социальной реабилитации «Благополучие» предлагает пациентам целый комплекс процедур. Наши специалисты подбирают методы лечения в зависимости от индивидуальных показаний каждого пациента. Мы в равной степени уделяем внимание и качеству медицинских услуг, и созданию домашней теплой обстановки, и созданию специальных условий для малоподвижных пациентов. Уютные номера, вежливый и доступный в любое время суток персонал, правильное и вкусное питание, беспороговое покрытие, наличие пандусов и поручней во всех помещениях — мы продумали все до мелочей.

Мы всегда рады оказать пациентам квалифицированную медицинскую помощь и вернуть их к привычной жизни, насколько это возможно. Мы надеемся, что вам понравится качество и цены оказываемых нами услуг.

Как повысить тонус сосудов головного мозга, повышенный тонус

Тонус кровеносных сосудов головного мозга – это способность стенок сосудов ритмично сокращаться и расслабляться. Они делают это для того, чтобы кровь как можно быстрее дошла до пункта своего назначения. Сетка кровеносных сосудов пронизывает все тело человека, поэтому можно только представить, какую работу они ежесекундно выполняют, обеспечивая все органы и клетки кислородом и питательными веществами.

При потере тонуса сосудов кровообращение замедляется, кровь не может в тех же количествах, что и раньше, проходить по сосудам. Может повышаться артериальное давление, так как кровь начинает давить на стенки сосудов, пробуя их расширить. Но потеря тонуса влечет за собой и потерю эластичности сосудов, они не могут уже так же регулярно сокращаться.

Случается и обратная ситуация – гипертонус сосудов. Он характеризуется повышенным тонусом кровеносных сосудов, что, в свою очередь, рождает выраженный спазм.

Следовательно, показатель здорового тонуса сосудов заложен в каждом человеке физиологически. Любое превышение или понижение нормы – это состояние ненормальное, свидетельствующее о возможных патологиях в организме.

Действительно, тонус сосудов головного мозга обычно нарушается как раз из-за различных заболеваниях, которые отражаются на сосудистой системе. Поэтому, чтобы улучшить тонус сосудов, человеку приходится практически всегда разбираться с первопричиной этой неприятности.

Причины, вызывающие нарушение тонуса сосудов

Зачастую причинами снижения тонуса сосудов являются различные патологии, происходящие в нервной системе и головном мозге. Однако причинами гипертонуса сосудов могут стать вредные привычки или простое перенапряжение. Итак, причинами повышенного тонуса сосудов являются:

  1. переутомление;
  2. отсутствие отдыха;
  3. стрессовые состояния, эмоциональные расстройства;
  4. алкоголь и курение;
  5. употребление наркотических веществ;
  6. отравление отдельными химическими веществами.

Гипертонус внешне проявляется тем, что у человека постоянно болит голова. Головные боли в данном случае носят давящий и ноющий характер. Также может возникнуть шум в ушах, потемнение в глазах, головокружение, повышенная потливость, побледнение лица.

Если данные симптомы возникают не регулярно, а редко, то особо волноваться не стоит – спазм, обычно вытекающий из повышения тонуса сосудов, обычно проходит сам собой, в частности, после сна. Если такие головные боли регулярны, то следует обратиться к врачу, а также обратить внимание на свои возможные вредные привычки. Если они есть, следует от них отказаться, потому что в дальнейшем гипертонус может появляться все чаще, доставляя немало неприятных чувств.

Однако не всегда вредные привычки могут влиять на повышение тонуса сосудов. Если человек не отдыхает, мало спит, испытывает частые волнения, нервозность, гипертонус может возникнуть мгновенно.

Также провоцирующими повышение тонуса факторами являются такие болезни, как:

  1. атеросклероз;
  2. остеохондроз;
  3. болезни почек;
  4. вегето-сосудистая дистония;
  5. перебои в работе сердца;
  6. гипертония.

Как видно, любой сосудистый сбой отражается на тонусе стенок кровеносных сосудов, будь то дистония или сдавливание, зажимание сосудов костями и хрящами при остеохондрозе.

Если запустить и не лечить гипертонус сосудов, в недалекой перспективе вполне возможно состояние ишемического инсульта.

Однако, по многим статистическим данным, многие люди задумываются, наоборот, о том, как повысить тонус сосудов головного мозга. Это связано с тем, что понижение тонуса сосудов – явление более распространенное, чем гипертонус. Поднять уровень тонуса сосудов можно с помощью принципиально нового образа жизни, а также некоторых народных средств и витаминов. Но для начала пациенту рекомендуется разобраться с причинами, которые вызвали потерю тонуса.

Сосуды головного мозга, как и все кровеносные пути в организме. Имеют мышечную оболочку, которая защищает сосуд и регулирует тонус его стенок. Ослабление этой оболочки влечет за собой и потерю сосудом тонуса. Это выражается внешне в слабости человека, в головных болях в области затылка и висков. И это лишь немногие из симптомов понижения тонуса сосудов. Остальные проявления выглядят следующим образом:

  1. головокружения;
  2. устойчивая метеозависимость. Поражение и ослабление мышечной оболочки сосуда делает человека максимально зависимым от атмосферного давления. При малейшем изменении у него начинает болеть голова, резкие изменения провоцируют дикие боли по несколько дней подряд;
  3. апатия, утомляемость, лень;
  4. перебои в дыхательной системе. Человек часто при снижении тонуса сосудов головного мозга может чувствовать, что ему не хватает воздуха, это происходит из-за неравномерности вдохов и выдохов;
  5. перебои в сердечно-сосудистой системе. Потеря тонуса сосудов не может не сказаться на сердце. Оно тоже начинает работать с перебоями, иногда замирая, иногда учащаясь.

Снижение тонуса сосудов головного мозга может вызвать разнообразные болезни, например, гипотонию – состояние пониженного артериального давления. Также по характеру болей при понижении тонуса сосудов можно определить, что именно происходит в голове, в каких сосудах происходит данная патология.

Если боль носит постоянный характер и локализуется в височной и затылочной областях головы, то снижен тонус мелких артерий. Кровь продолжает идти по ним в тех же количествах, что и раньше. Насильно растягивая стенки артерий. Повышается артериальное давление, кровь давит в основном на виски. Распознать данный вид боли несложно.

Если головная боль ощущается при наклонах головы вниз, в лежачем состоянии или при движении, впору говорить о понижении тонуса вен. Это влечет за собой нарушение механизма оттока венозной крови, либо она накапливается в излишках в венах, либо ее недостает для осуществления оттока.

Лечение нарушений тонуса сосудов

При снижении или повышении тонуса сосудов следует обратиться к врачу. Он выпишет необходимые препараты, которые нормализуют кровообращение. Однако часто специалисты в случаях таких проблем с сосудами советую просто перестроить свою жизнь.

Для улучшения качества жизни нужен, во-первых, здоровый сон, уже априори повышающий тонус сосудов. Во-вторых, необходимо следить за своим питанием, не надо злоупотреблять жареными, копчеными продуктами, они способствуют закупорке сосудов. А вот соленая пища при понижении тонуса сосудов в меру полезна. Специалисты рекомендуют съедать раз в день кусочек соленого сыра или соленые орешки.

Поможет в случаях нарушений тонуса и лечебный или точечный массаж, и гидропроцедуры, и физкультура на свежем воздухе. Человек должен задышать полной грудью, чтобы его сосуды ответили ему тем же.

Нормальный регулярный отдых, занятия спортом и простые радости в жизни помогут избежать различных нарушений в кровообращении организма.

Автор статьи: Врач невролог Махеев Константин Олегович.

Видео

Эндотелий и его роль в регуляции сосудистого тонуса

Abstract

Эндотелий формирует важную часть сосудистой сети и участвует в создании атеропротекторной среды посредством дополнительных действий вазоактивных факторов, происходящих из эндотелиальных клеток. Нарушение гомеостаза сосудов может привести к развитию эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, способствует ранней и поздней стадиям атеросклероза. В последние годы было разработано все больше неинвазивных сосудистых тестов для оценки структуры и функции сосудов в различных клинических группах.Настоящий обзор призван дать представление об анатомии сосудистой сети, а также о физиологии основных эндотелиальных клеток. Кроме того, дается подробный обзор современных методов, используемых для оценки функции и структуры сосудов, а также их связь с определенными клиническими группами.

Ключевые слова: Эндотелий, гладкая мышца, оксид азота, эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, микрососуды, макрососуды.

ЭНДОТЕЛИЙ

Когда-то считавшийся простым барьером между кровью и стенкой сосудов, эндотелий теперь рассматривается как динамический орган, выстилающий всю сосудистую систему [1].Эндотелиальные клетки расположены на интиме, которая является внутренней выстилкой сосудистой сети, и они контролируют функцию сосудов, реагируя на различные гормоны, нейротрансмиттеры и вазоактивные факторы, которые влияют на вазодвигание, тромбоз, агрегацию тромбоцитов и воспаление [1]. Сбалансированное производство этих вазоактивных факторов является атеропротекторным, тогда как поврежденный эндотелий вызывает нарушение производства этих факторов. Возникающий вследствие этого дисбаланс приводит к дисфункции эндотелия (ЭД), которая является ранним признаком атеросклероза [2].Эндотелиальные клетки расположены на интиме всех сосудов (подробно описано ниже), но имеют разные структуры и фенотипы в зависимости от типа сосудов [3]. Эндотелиальные клетки в артериях и венах кажутся более сплошными и более толстыми, чем клетки в капиллярах, которые имеют отверстия и тоньше, чтобы обеспечить обмен метаболитов и газов [4]. Кроме того, эндотелиальные клетки могут проявлять неоднородные ответы на стимуляцию в разных сосудистых руслах и даже в разных участках одного и того же сосудистого русла [5-7].Это говорит о том, что ЭД может возникать и в избирательных сосудистых руслах [7].

АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ СОСУДОВ

Кровеносные сосуды являются основным связующим звеном между сердцем и тканями. Сосудистая стенка состоит из трех слоев; интима (внутренний слой), средняя оболочка (средний слой) и внешняя оболочка (внешний слой) [8]. Кровеносные сосуды делятся в зависимости от функции, расположения и размера на артерии, капилляры и вены.

СОСУДИСТАЯ АНАТОМИЯ

Основная функция артерий — кровоснабжение органов.Учитывая высокое пульсовое давление в артериях, их стенки толще, чем в других сосудах. Артерии можно разделить на проводящие артерии, проводящие артерии и артерии сопротивления в зависимости от их положения в артериальном дереве. Проводящие артерии — это самые большие артерии в организме, которые содержат большое количество эластичной ткани, которая позволяет сосуду расширяться и отскакивать, чтобы гасить колебательные изменения кровяного давления в результате периодических сокращений желудочков. Примеры проводящих артерий включают аорту, легочную артерию и сонную артерию [9].Проводящие артерии разветвляются на проводящие артерии, такие как плечевая, лучевая и бедренная артерии, и функция этих артерий — направлять кровь в определенные области тела [10]. Кондуитные артерии далее разделяются на артерии сопротивления, которые отвечают за адекватную перфузию ткани органа кровью и образуют часть микроциркуляции. Они состоят в основном из гладкомышечных клеток, которые сильно иннервируются симпатическими нервами, что позволяет артериолам регулировать кровоток в ткани путем расширения или сужения в ответ на симпатическую (де) активацию [4].Другой стимул, который может вызвать расширение артериол, — это напряжение сдвига (сила трения, действующая на стенку сосуда ламинарным током крови) [11]. Место перфузии тканей происходит в капиллярах, которые, как и артериолы, являются частью микроциркуляции [4]. Основная функция капилляров — усиление диффузии газов, метаболитов и питательных веществ между кровью и тканями. Это достигается за счет стенок капилляров, которые состоят из одного слоя эндотелиальных клеток, что сокращает путь диффузии между кровью и тканевой жидкостью.Эффективность диффузии дополнительно повышается за счет медленного кровотока, который помогает увеличить время, доступное для диффузии [12]. Как только происходит газообмен, кровь, содержащая метаболиты, попадает в венулы, где также может происходить дальнейший газообмен. Венулы попадают в периферические вены, а затем в верхнюю и нижнюю полые вены, которые связаны с сердцем. В целом диаметр вен увеличивается по мере приближения к сердцу. Учитывая более низкое кровяное давление в венозной системе по сравнению с артериальной системой, сосудистые стенки вен тоньше и податливее, чем стенки артерий.Это означает, что вены могут принимать большие объемы крови при небольшом повышении давления. Такие механизмы, как насос скелетных мышц и дыхательный насос, а также активация симпатической нервной системы позволяют венам возвращать кровь обратно в сердце. Кроме того, вены содержат клапаны, предотвращающие обратный ток крови, в то время как гладкомышечные клетки сосудистой стенки позволяют венам сужаться и повышать кровяное давление, что увеличивает венозный возврат [13].

РЕГУЛЯЦИЯ СОСУДИСТЫХ ТОНОВ

Эндотелий выделяет различные вазоактивные факторы.Это могут быть сосудорасширяющие факторы, такие как оксид азота (NO), простациклин (PGI 2 ) и гиперполяризующий фактор эндотелия (EDHF), или сосудосуживающие факторы, такие как тромбоксан (TXA 2 ) и эндотелин-1 (ET-1). Эти факторы обсуждаются более подробно ниже.

a) Оксид азота

Оксид азота (NO) является эндотелий-зависимым вазодилататором подлежащих гладких мышц и впервые был идентифицирован Furchgott и Zawadzki [14]. Было показано, что NO играет важную роль в поддержании базального сосудорасширяющего тонуса кровеносных сосудов [15].NO образуется под действием фермента синтазы оксида азота (NOS), который превращает аминокислоту L- аргинин в NO [16]. Существуют три изоформы NOS: изоформа нейронов (nNOS), которая продуцирует NO, чтобы действовать как нейронный мессенджер, регулирующий высвобождение синаптического нейротрансмиттера [17], макрофаг или индуцибельная изоформа (iNOS), которая экспрессируется только в клетках, подвергшихся воздействию медиаторов воспаления или другие повреждающие стимулы, которые активируют макрофаги [18], и эндотелиальный NOS (eNOS), который производит оксид азота в сосудистой сети [19].Изоформы классифицируются по клеткам, в которых они были первоначально обнаружены, хотя теперь известно, что экспрессия этих изоформ также происходит в других клетках, таких как сердечные миоциты [20], скелетные мышцы , тромбоциты крови и гиппокамп [21]. ]. Учитывая, что способность кровеносного сосуда расширяться в значительной степени зависит от активности eNOS, настоящее обсуждение будет сосредоточено на этой изоформе.

Неактивный eNOS связан с белком кавеолином и располагается в небольших инвагинациях клеточной мембраны, называемых кавеолами [22].Когда внутриклеточные уровни Ca 2+ увеличиваются, eNOS отделяется от кавеолина и активируется [22]. Агонисты NO могут влиять на отделение eNOS от кавеолина, высвобождая Ca 2+ из эндоплазматического ретикулума (рис. ) [23]. Примеры таких агонистов NO включают брадикинин (BK), ацетилхолин (ACh), аденозинтрифосфат (ATP), аденозиндифосфат (ADP), вещество P и тромбин [24]. Как только внутриклеточные запасы Ca 2+ истощаются, сигнал (пока не идентифицированный) посылается к мембранным рецепторам, чтобы открыть каналы Ca 2+ , позволяя внеклеточному Ca 2+ проникать в клетку [25, 26].Этот процесс регуляции Ca 2+ известен как накопительный вход Ca 2+ или емкостной вход Ca 2+ [27]. Ca 2+ присоединяется к белку кальмодулину в цитоплазме клетки, после чего он претерпевает структурные изменения, которые позволяют ему связываться с eNOS [28]. Затем eNOS превращает L -аргинин в NO [16]. Этот путь продукции NO представлен на рис. ( ) ниже. Важно подчеркнуть, что этот механизм продукции NO зависит от уровней внутриклеточного Ca 2+ в эндоплазматическом ретикулуме, а также Ca 2+ , который диффундирует в клетку из внеклеточных хранилищ.Снижение Ca 2+ вызывает диссоциацию комплекса кальций-кальмодулин от eNOS, который, в свою очередь, связывается с кавеолином и становится инактивированным [28].

Производство оксида азота эндотелием и его действие в гладкомышечных клетках сосудов. ACh = ацетилхолин; BK = брадикинин; АТФ = аденозинтрифосфат; АДФ = аденозиндифосфат; SP = вещество P; SOCa 2+ = магазинный канал Ca 2+ ; ER = эндоплазматический ретикулум; NO = оксид азота; sGC = растворимая гуанилилциклаза; цГМФ = циклический гуанозин-3 ’, 5-монофосфат; КЛЦМ = киназа легкой цепи миозина.* Когда запасы Ca 2+ эндоплазматического ретикулума истощаются, сигнал посылается в канал SOCa 2+ , который позволяет внеклеточному Ca 2+ проникать в эндотелиальную клетку.

Кратковременное увеличение NO зависит от внутриклеточного Ca 2+ , но как только это уменьшается, активируются дополнительные механизмы, регулирующие продукцию NO. Одним из таких механизмов является фосфорилирование eNOS [29]. Фосфорилирование eNOS происходит через протеинкиназ [18], таких как протеинкиназа A [23] и зависимая от циклической гуанозин-3 ’, 5-монофосфат (cGMP) протеинкиназы II [29].Напряжение сдвига инициирует фосфорилирование eNOS под действием протеинкиназы B (Akt) [30].

Напряжение сдвига возникает в результате увеличения кровотока в сосуде и может увеличивать продукцию NO за счет фосфорилирования eNOS, а также за счет стимуляции рецепторов эндотелиальных клеток, позволяя переносу переносимых кровью агонистов прикрепляться к рецепторам эндотелиальных клеток и увеличивать внутриклеточный Ca 2+ [ 31]. В частности, напряжение сдвига активирует специализированные активируемые Ca 2+ каналы K + на поверхности эндотелиальных клеток, вызывая отток K + и приток Ca 2+ в клетку [32] (рис. ). Вклад фосфорилирования Ca 2+ и eNOS в продукцию NO зависит от продолжительности напряжения сдвига. Например, высвобождение внутриклеточного Ca 2+ зависит от кратковременного напряжения сдвига [33], тогда как напряжение сдвига более длительных периодов (> 30 минут) может истощить внутриклеточные запасы Ca 2+ , и поэтому выработка NO зависит от Фосфорилирование eNOS [34].

После синтеза NO диффундирует через эндотелиальную клетку в прилегающую гладкую мышцу (рис. ), где он связывается с ферментом растворимой гуанилилциклазой (sGC) [35]. Теперь активированный фермент увеличивает скорость превращения гуанозинтрифосфата (ГТФ) в цГМФ, что снижает напряжение гладких мышц [36]. Кроме того, цГМФ снижает высвобождение Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума в гладкомышечных клетках [37], а также помогает восстанавливать Ca 2+ в саркоплазматическом ретикулуме [38]. Оба действия уменьшают сокращение гладкомышечных клеток.

Механизмы, описанные выше, постоянно активны и вырабатывают NO для поддержания базального сосудорасширяющего тонуса.При ингибировании активности NO с помощью монометил-L-аргинина N G (L-NMMA) было обнаружено дозозависимое повышение артериального давления из-за сужения сосудов, которое полностью исчезло при введении NO [39]. Эти данные подчеркивают важность NO для поддержания тонуса сосудорасширяющего средства в покое. Однако сосуд также способен расширяться в отсутствие NO. После удаления или повреждения эндотелия введение тринитрата глицерина (GTN) все еще может привести к расширению сосудов [15].

Механизм, с помощью которого GTN вызывает расширение сосудов, не ясен. Некоторые исследователи предположили, что GTN подвергается биоконверсии в NO [40-42], но не все согласны с этим, поскольку было обнаружено, что GTN вызывает расширение сосудов без увеличения NO [43]. Кроме того, было показано, что продукты распада GTN активируют sGC [44]. Стоит отметить, что другие вазоактивные агенты, такие как ионофор кальция A23187 и изосорбид-динитрат, вызывают вазорелаксацию без увеличения концентрации NO [24].Следовательно, NO, по-видимому, не единственный агент, который может активировать путь sGC-cGMP. Необходимы дальнейшие исследования для определения точного механизма действия агентов, в частности, необходимы дополнительные исследования in vivo из-за различий в реакции между интактным и обнаженным эндотелием [1].

Помимо вазодилатации, NO также участвует в предотвращении активации тромбоцитов и лейкоцитов и их адгезии к стенке сосуда [45, 46]. Когда эндотелий поврежден, последующее воспаление вызывает увеличение лейкоцитов в поврежденном месте [47].Медиаторы воспаления, такие как TNF-α, интерлейкин-1 (IL-1) и хемокины, стимулируют высвобождение iNOS [48], что предотвращает прилипание лейкоцитов к эндотелию и снижает количество медиаторов воспаления [49], а также снижает и снижение экспрессии молекул адгезии [50].

б) Простациклин и тромбоксан А

2

Синергетическое действие двух простаноидов, простациклина (PGI 2 ) и тромбоксана (TXA 2 ) также регулирует функцию сосудов [51].Их продукция катализируется ферментами циклооксигеназы (ЦОГ), из которых существуют две изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [52]. ЦОГ-1 непрерывно экспрессируется в эндотелиальных клетках, тогда как ЦОГ-2 экспрессируется только тогда, когда эндотелий поврежден и подвергается действию воспалительных цитокинов [53, 54].

ЦОГ-2 превращает арахидоновую кислоту в простагландин H 2 (PGH 2 ), который затем синтезируется в PGI 2 с помощью простациклинсинтазы [55]. PGI 2 связывается с рецепторами простациклина (IP) [56], которые расположены как на тромбоцитах, так и на клетках гладких мышц сосудов [57].Активация IP-рецепторов тромбоцитов приводит к подавлению агрегации тромбоцитов [58]. Связывание PGI 2 с IP-рецептором гладкомышечных клеток активирует аденилатциклазу, которая индуцирует синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [59]. Затем цАМФ активирует протеинкиназу А, которая позволяет расслабить гладкую мускулатуру таким же образом, как и для NO [60, 61]. Стоит отметить, что в присутствии NO блокирование продукции PGI 2 не влияет на расширение сосудов [62].Однако, когда NO блокируется, остаточная дилатация происходит из-за повышенного синтеза PGI 2 [63], предполагая, что PGI 2 играет компенсаторную роль в расширении сосуда при восстановлении NO.

В отличие от PGI 2, TxA 2 вызывает агрегацию тромбоцитов и сужение сосудов [64]. СОХ-1 превращает арахидоновую кислоту в PGH 2 , после чего TxA 2 синтезируется тромбоксансинтазой [51]. TxA 2 опосредует свои эффекты, воздействуя на тромбоксан-простаноидные (TP) рецепторы, которые расположены на тромбоцитах, и их активация вызывает агрегацию тромбоцитов [53].Рецептор TP также обнаруживается на клетках гладких мышц и участвует в повышении внутриклеточных уровней Ca 2+ в гладких мышцах, что приводит к сужению сосудов [65].

Баланс активности PGI 2 и TxA 2 помогает поддерживать гомеостаз в здоровом сосуде. Важность этого баланса становится очевидной при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 для уменьшения воспаления, что снижает продукцию PGI 2 , не влияя на продукцию TXA 2 [66].Таким образом, при введении ингибиторов ЦОГ-2 TXA 2 вызовет сужение сосудов и агрегацию тромбоцитов, которой не препятствует PGI 2 , увеличивая риск сердечных событий [67].

c) Эндотелин-1

Эндотелин (ЕТ) является вазоконстриктором, который экспрессируется в организме в трех изоформах: ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3 [68]. Эндотелиальные клетки выделяют только ЕТ-1, поэтому настоящее обсуждение будет сосредоточено только на этой изоформе. ET-1 производится путем преобразования Big ET-1 в ET-1 ферментом, превращающим эндотелин [69].Регуляция продукции ЕТ-1, а также его высвобождение стимулируется воспалительными клетками, такими как интерлейкины и TNF-α, и снижается NO и PGI 2 [68]. Напряжение сдвига вызывает снижение экспрессии ЕТ-1 после его первоначального стимулирования. Рецепторы ЕТ-1 были идентифицированы как на гладкомышечных клетках (ЕТ А и ЕТ- В2 ), так и на эндотелиальных клетках (ЕТ- В1 ) [70, 71]. Распределение различных рецепторов ЕТ-1 зависит от типа сосудистого русла, поскольку в венах наблюдается пониженное соотношение рецепторов ЕТ А : ЕТ В по сравнению с артериями [72].Когда ЕТ-1 связывается с рецепторами ЕТ А или ЕТ- В2 , открываются каналы гладких мышц Ca 2+ , позволяя внеклеточному Ca 2+ проникать в клетку. Это вызывает сужение сосудов аналогично TxA 2 . Активация рецепторов ЕТ- В1 на эндотелии вызывает расширение сосудов, вызывая высвобождение NO и PGI 2 [73, 74]. При ED рецепторы ЕТ- В1 на эндотелиальных клетках подавляются, в то время как рецепторы ЕТ- В2 на гладкомышечных клетках активируются, таким образом усиливая сужение сосудов [75, 76].

Влияние каждого рецептора на сосудистую сеть было исследовано у пациентов с сердечными заболеваниями и у здоровых участников. Избирательная блокировка рецепторов ET и у участников с ЭД надежно приводит к расширению сосудов [76]. Однако блокирование рецепторов ET A и ET B у участников с ЭД приводит к большему расширению сосудов, чем блокирование только рецепторов ET A [76]. Это открытие предполагает, что усиление регуляции рецепторов ET B гладких мышц оказывает аддитивный эффект на сужение сосудов у лиц с ЭД [75, 76].У здоровых участников блокирование рецепторов ET B приводит к сужению сосудов [77], следовательно, рецепторы ET B , расположенные на эндотелии, преимущественно регулируют функцию эндотелия в этой группе.

Помимо вазоактивного действия, ET-1 также вызывает воспаление и разрастание гладкомышечных клеток в сосуде. Связывание ЕТ-1 с рецепторами ЕТ А активирует макрофаги, усиливает взаимодействия нейтрофилов со стенкой сосудов и повышает концентрацию свободных радикалов, все это приводит к ЭД [78].ЕТ-1 вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, связываясь с рецепторами ЕТ [79] или активируя другие факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов [80]. Это приводит к увеличению толщины интима-медиа стенки сосуда [81], которую можно уменьшить, блокируя рецепторы ЕТ-1 [82]. Кроме того, ингибирование рецепторов ЕТ А в пораженных сосудах может уменьшить атеросклероз, что снова предполагает, что рецепторы ЕТ А активны во время ЭД [83].

d) Гиперполяризующий фактор эндотелия

Гиперполяризующий фактор эндотелия (EDHF) — это еще не идентифицированное сосудорасширяющее вещество, которое гиперполяризует нижележащие гладкие мышцы, делая мембранный потенциал клетки более отрицательным [84].EDHF высвобождается, когда эндотелиальные клетки активируются агонистами, такими как BK и ACh [85]. NO и PGI 2 могут также расширять сосуд за счет гиперполяризации гладкомышечных клеток, хотя и на короткий период, прежде чем механизмы, описанные выше, вступят во владение [86]. Однако, когда NO и PGI 2 ингибируются, гиперполяризация все еще происходит, что указывает на участие третьего фактора гиперполяризации [87]. Ряд путей был вовлечен в возникновение гиперполяризации. Хотя точный путь до сих пор неизвестен, до сих пор внимание уделялось, в частности, трем факторам.

Активация эндотелиальных рецепторов и последующее повышение уровня Ca 2+ вызывает отток K + из клетки [88]. Гладкомышечные клетки реагируют на изменения внеклеточных уровней K + , а также высвобождают K + из гладкомышечных клеток, вызывая гиперполяризацию [89]. Изменение мембранного потенциала гладкомышечной клетки снижает внутриклеточные уровни Ca 2+ , что приводит к релаксации [88].

Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET) являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты [90].Хотя они синтезируются в эндотелиальных клетках, они действуют путем увеличения оттока K + из гладкомышечных клеток, что приводит к гиперполяризации и релаксации [91, 92]. Однако в сосудах, в которых активность EET ингибируется, гиперполяризация все еще происходит [93], предполагая, что другие механизмы должны участвовать в гиперполяризации гладкомышечных клеток.

Щелевые соединения — это межклеточные каналы, которые могут передавать сигналы от эндотелиальных клеток к гладкомышечным клеткам [94].В частности, щелевые соединения могут переносить ионы K + из гладкомышечных клеток в эндотелиальные клетки [95]. Однако, поскольку в большинстве исследований искусственный краситель переносился только между двумя клетками, трудно точно установить, что передается в нормальных условиях.

ОЦЕНКА ФУНКЦИИ МИКРОВАСКУЛЯРНОГО ЭНДОТЕЛИЯ

а) Ионтофорез

Оценка биодоступности NO в микрососудистом русле проводится с помощью ионтофореза [102]. Ионтофорез использует небольшой электрический ток, чтобы пропустить отрицательно и положительно заряженные вазоактивные вещества через кожу в сосуды сопротивления на основе того, что одинаковые заряды отталкиваются друг от друга [103].Количество агента, которое доставляется в сосуд, зависит от плотности и продолжительности течения. Двумя наиболее распространенными агентами, используемыми для тестирования функции эндотелия, являются ACh и SNP [104]. Оценка обычно проводится в области предплечья. Методы лазерного допплера используются для оценки перфузии в ответ на ионтофорез. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) оценивает перфузию сосуда по одной точке на предплечье [105]. Перфузию также можно оценить с помощью лазерной доплеровской визуализации (LDI), которая использует те же принципы, что и LDF, но вместо сканирования одной точки можно оценить всю область предплечья [106].

ACh и SNP вводятся в небольших камерах, которые прикрепляются к ладонной части предплечья с помощью водонепроницаемых адгезивных подушечек. В анодной камере находится АХ, а в катодной — СНП. Обе камеры подключены к контроллеру ионтофореза, который подает ток [105]. Вазоактивные агенты могут быть растворены в жидкости, известной как носители, например деионизированная вода или физиологический раствор. Однако эти средства также могут увеличивать перфузию кожи [107]. Было высказано предположение, что использование более низкой плотности тока снижает сосудорасширяющее действие транспортных средств, но также сокращается прием лекарств [108].Однако более высокая плотность тока может использоваться с 0,5% хлоридом натрия (NaCl), так как он не вызывает вазодилататорного ответа при этой концентрации [107]. Внешние факторы, такие как время суток и менструальный цикл, могут влиять на микрососудистый кровоток [109, 110]. Поэтому рекомендуется следовать установленным руководящим принципам при проведении этого теста [111].

b) Плетизмография кровотока и венозной окклюзии в предплечье

Эндотелиальная функция сосудов сопротивления предплечья может быть оценена с помощью венозной плетизмографии (VOP) [112].Эта оценка останавливает венозный возврат от предплечья, позволяя артериальный приток; кровь может поступать в предплечье, но не может выйти, что приводит к линейному увеличению объема предплечья со временем, которое пропорционально входящему артериальному кровотоку [112]. Остановка венозного возврата достигается путем накачивания манжеты для измерения кровяного давления, помещенной вокруг предплечья, до уровня ниже диастолического кровяного давления (обычно 40 мм рт. Ст.) На 10 секунд с последующим выпуском воздуха из манжеты в течение 5 секунд. Рука исключается из измерения путем накачивания манжеты для измерения кровяного давления, которая помещается вокруг запястья до супрасистолического давления.Это уменьшает колебания объема крови из-за большой доли кровеносных сосудов кожи, чувствительных к колебаниям температуры. VOP можно оценить с помощью автоматизированного оборудования, которое может точно контролировать время надувания и сдувания манжеты. Увеличение объема предплечья оценивают по ртути на резиновом тензометрическом плетизмографе, размещенном вокруг самой широкой части предплечья. Увеличение длины тензодатчика определяется по изменению электрического сопротивления и представляет собой увеличение кровотока в предплечье (FBF).Также важно оценить FBF в контрлатеральной руке, чтобы можно было учесть временные изменения базального кровотока из-за колебаний артериального давления [112]. Ответ FBF также можно оценить в ответ на внутриплечевую инфузию различных вазоактивных агонистов (ACh, вещество P, брадикинин) или антагонистов (L-NMMA, индометацин) [113].

c) Капилляроскопия ногтевого ложа

Капилляроскопия ногтевого ложа — это метод оценки капиллярной структуры [114]. Техника включает нанесение иммерсионного масла на эпидермис ногтевого ложа всех десяти пальцев.Затем ногтевой валик помещают под микроскоп, и аномалии капилляров характеризуются в соответствии с их размером, количеством и структурными характеристиками. Капилляроскопические аномалии можно разделить на три стадии (ранняя, активная и поздняя). Самое раннее изменение капиллярной структуры — увеличение их размера. Уменьшение числа капилляров и структурные нарушения наблюдаются на активной и более поздних стадиях микроангиопатии [114].

ОЦЕНКА МАКРОВАСКУЛЯРНОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

a) Расширение, опосредованное потоком

Расширение, опосредованное потоком (FMD) — это метод, который увеличивает кровоток через артерию, вызывая вазодилатацию, в основном, что усиление кровотока вызывает силы сдвига в эндотелии и впоследствии стимулирует эндотелиальные клетки к высвобождению NO [30].Как указывалось ранее, снижение вазодилатации после увеличения сил сдвига является показателем нарушения биодоступности NO [115]. Следовательно, ящур является хорошим суррогатным маркером биодоступности NO. Протокол FMD включает 2-х минутное базовое ультразвуковое сканирование плечевой артерии, после чего манжету, наложенную на запястье, накачивают до 300 мм рт.ст. в течение 5 минут. Это вызывает ишемию ткани и расширение нижележащих сосудов сопротивления посредством механизмов саморегуляции . Когда манжета отпускается, внезапное усиление кровотока (реактивная гиперемия) через плечевую артерию заполняет расширенные сосуды сопротивления и при этом оказывает сдвигающее напряжение на эндотелиальные клетки [116].Результирующее расширение, которое достигает пика через 60-90 секунд после отпускания манжеты, зависит от активности NO [117]. Ящур выражается как максимальное процентное изменение диаметра сосуда после снятия манжеты относительно исходного диаметра сосуда [118], при этом низкий процент указывает на плохую функцию эндотелия [113]. Ящур обычно проводится в плечевой артерии с использованием ультразвука высокого разрешения для оценки диаметра сосуда, но другие артерии, такие как лучевая и бедренная артерии, также используются для измерения ящура [117].Другой метод количественной оценки дилатации — это тензометрическая плетизмография, при которой тензодатчик определяет изменение окружности руки после увеличения кровотока [119].

Протокол, используемый для ящура, важен, поскольку было показано, что и продолжительность окклюзии, и размещение манжеты влияют на ящур. Пяти минут окклюзии конечности достаточно, чтобы вызвать эндотелий-зависимую дилатацию, при более длительном воздействии манжеты на отсутствие NO-реакции [120]. Точно так же размещение манжеты вокруг запястья зависит от NO, тогда как размещение манжеты на плече лишь частично опосредуется NO [121].Кроме того, на реакцию ящура могут влиять внешние факторы, такие как лишение сна [122], гипергомоцистеинемия [123], кофеин [124], курение [125], антиоксидантная терапия [126], менструальный цикл [127] и время суток [128]. ]. Соответственно, важно контролировать эти факторы [116].

б) Глицерилтринитрат

Как описано ранее, GTN вызывает расширение сосуда, воздействуя непосредственно на гладкомышечные клетки [15]. Таким образом, сосудорасширяющий ответ на активированные гладкомышечные клетки можно оценить с помощью введения GTN.GTN обычно вводят в качестве сосудорасширяющего средства пациентам с сердечной недостаточностью, поступающим со стенокардией, в виде таблеток или орального спрея, которые вводятся или распыляются непосредственно под язык. Обычно оценка проводится в течение 3–4 минут — времени, необходимого для достижения сосудов максимальной дилатации [129].

c) Жесткость артерии

Каждый раз, когда сердце сокращается, волны давления направляются по сосудистой сети, а эластичная артериальная стенка служит для гашения колебаний давления, исходящих от корня аорты, чтобы способствовать плавной доставке кровотока к тканям [9].Когда волны давления достигают точек ветвления в сосудистой сети, они отражаются обратно к сердцу. У здорового человека волна возникает во время диастолы, чтобы способствовать наполнению коронарных сосудов. Однако у людей с пониженной эластичностью артерий волна давления возвращается к сердцу намного быстрее и приходит во время систолической фазы сердечного цикла. Это служит для увеличения постнагрузки (давления, которое должно преодолеть сердце, чтобы открыть аортальный полулунный клапан) [8]. Некоторые заметные осложнения жесткости артерий включают недостаточную перфузию миокарда, приводящую к стенокардии или инфаркту миокарда, и гипертрофию левого желудочка, которая может привести к сердечной недостаточности [130].Поэтому неудивительно, что оценка жесткости артерий связана с рядом факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как старение, курение, гипертония и дислипидемия [130]. Упрочнение сосудистой стенки может происходить из-за снижения выработки NO эндотелиальными клетками, потери тонуса гладких мышц [131], а также дегенерации эластиновых волокон и увеличения отложения коллагена в сосудистой стенке [132]. Следовательно, жесткость артерий зависит от функциональных и структурных изменений сосудистой сети.

Для неинвазивной оценки жесткости артерий по периферическому кровообращению можно использовать ряд методов. В настоящее время наиболее широко используемыми методами являются анализ пульсовой волны (PWA) и скорость пульсовой волны (PWV) из-за их хорошей воспроизводимости и простоты использования [133]. Сообщается, что эти оценки связаны с функцией эндотелия микрососудов коронарных сосудов [134]. PWA — это однократное измерение формы волны давления в лучевой артерии, которое записывается с помощью датчика, который сглаживает, но не перекрывает артерию (аппланационная тонометрия).Формы волны откалиброваны относительно стандартного плечевого артериального давления, которое дает максимальную (систолическую) и минимальную (диастолическую) точки кривой давления. Затем форма волны давления математически преобразуется в форму волны центральной аорты, которая содержит первый и второй систолические пики и отображает индекс увеличения (AIx). AIx рассчитывается как разница между вторым и первым систолическим пиком и выражается в процентах от пульсового давления, при этом высокое значение указывает на большую жесткость артерий [135].Чтобы получить показания PWV, кривые артериального давления одновременно получают из двух артерий, обычно сонной и лучевой артерий, с помощью аппланационного тонометра. Затем измеряется расстояние между двумя артериями и регистрируется время прохождения волны между этими двумя точками, чтобы получить поддающуюся количественной оценке PWV, причем большее значение PWV указывает на более быстрое отражение волны назад к сердцу и, следовательно, на большую жесткость артерий [136].

г) Толщина интима-медиа сонной артерии

Оценка толщины интима-медиа сонной артерии (cIMT) с использованием ультразвука в B-режиме была впервые введена в 1986 году Пиньоли и его коллегами [137].Оценка выявляет утолщение медиального слоя сосудистой стенки и является хорошим предиктором сердечных событий у пациентов с ранним атеросклерозом [138], а также является важным предиктором рестеноза у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство [139]. Кроме того, сообщалось, что увеличение cIMT связано с рядом классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как старение, гипертония и дислипидемия [140]. Изменения cIMT представляют собой последовательность событий, возникающих в результате снижения биодоступности NO, а также увеличения уровней ЕТ-1, которые со временем увеличивают продукцию воспалительных цитокинов, свободных радикалов, молекул адгезии и тромботических факторов, что приводит к пролиферации гладких мышц [141 , 142].Оценка cIMT обычно выполняется в общей сонной артерии, внутренней сонной артерии и в точках бифуркации сонной артерии [143], и каждый участок имеет аналогичную способность прогнозировать будущие сердечно-сосудистые события [144].

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В ОТДЕЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ

a) Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистые заболевания

Эндотелиальная дисфункция очевидна до появления обструктивных атеросклеротических поражений как кондуитных проводов, так и резистентных коронарных сосудов [145]. история сердечно-сосудистых заболеваний [118].Величина ЭД увеличивается по мере накопления факторов риска ССЗ в периферических сосудах кондуита [146]. Кроме того, функция эндотелия является хорошим прогностическим маркером будущих сердечных событий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [99]. Введение L -аргинина может увеличить биодоступность NO и улучшить функцию эндотелия у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [147]. Кроме того, препараты, контролирующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как антигипертензивные средства или статины, также могут оказывать благотворное влияние на функцию эндотелия, прежде всего за счет снижения окислительного стресса и накопления липидов [101].

b) Эндотелиальная дисфункция и гипертония

При гипертонии тонкий баланс между вазодилататорами и вазоконстрикторами, продуцируемыми эндотелием, нарушается, а нарушение пути NO приводит к преобладанию вазоконстрикторов, таких как ЕТ-1, которые способствуют повышению артериального давления [ 148]. Хотя до сих пор неясно, является ли ЭД причиной или следствием повышенного артериального давления, она, по-видимому, является важным фактором гипертонии [149]. Исследования на людях сообщили о значительном нарушении сосудорасширяющего ответа мелких резистентных сосудов на ACh, но не на SNP, у пациентов с артериальной гипертензией [150].Кроме того, нарушение ящура в сосудах кондуита определяет пациентов с гипертонией с повышенным риском нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых событий [151], тогда как AIx является предиктором сердечно-сосудистой смертности у субъектов с эссенциальной гипертензией [152]. Было показано, что лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) улучшает функцию эндотелия [153]. Ингибиторы АПФ снижают окислительный стресс и стимулируют брадикинин, помогая повысить биодоступность NO [154].

c) Эндотелиальная дисфункция и диабет

Лица с диабетом I и II типа имеют доказательства как микрососудистой, так и макрососудистой ЭД [155].ЭД может быть очевидной даже у здоровых людей с семейным анамнезом диабета [156], что указывает на генетическую связь. Пациенты с диабетом часто имеют пониженную биодоступность NO в результате повышенного окислительного стресса [157] и окисления ЛПНП из-за гипергликемии [158]. Пациенты с диабетом 1 типа показали улучшение функции эндотелия при приеме ингибиторов АПФ [159] за счет снижения окислительного стресса и увеличения биодоступности NO [154].

г) Эндотелиальная дисфункция и воспалительные заболевания

Пациенты с различными воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, болезнь Бешета и воспалительное заболевание кишечника, также имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [160-163].При РА тяжесть воспаления может влиять на степень ЭД [164]. Оценка атеросклероза сонных артерий, по-видимому, имеет хорошую прогностическую ценность у пациентов с воспалительными заболеваниями [165, 166], и поэтому их использование для определения риска сердечно-сосудистых заболеваний в таких условиях рекомендуется [167]. Использование противовоспалительных препаратов может улучшить функцию эндотелия в резистивных и кондуитных сосудах [168, 169], что еще раз подтверждает роль воспаления как важного предиктора сердечно-сосудистых заболеваний при воспалительных заболеваниях [170].

Роль кортикостероидов в регуляции тонуса сосудов | Сердечно-сосудистые исследования

Срок первичной проверки 31 день.

1 Введение

Болезни, вызванные избытком циркулирующих (адрено) кортикостероидов, включают первичный гиперальдостеронизм, стеноз почечной артерии, опухоли, секретирующие АКТГ, и назначение глюкокортикоидов для лечения других заболеваний. Гипертония обычно связана с этими заболеваниями.Хотя почечная задержка натрия и перегрузка внутрисосудистым объемом способствуют сопутствующей гипертензии, особенно на ранней стадии заболевания, непочечный механизм (повышение периферического сосудистого сопротивления) участвует в развитии и поддержании гипертензии. Концепция непочечного действия кортикостероидов в развитии гипертонии проистекает из основополагающего отчета, в котором Langford и Snavely [1] продемонстрировали, что ацетат дезоксикортикостерона повышает кровяное давление у собак и крыс, лишенных почечной массы.Кроме того, кортикостероиды в меньших количествах необходимы для поддержания периферического сосудистого сопротивления у здоровых людей. В этом обзоре подробно описаны предлагаемые механизмы, с помощью которых кортикостероиды поддерживают, а в избытке повышают тонус сосудов.

2 Рецепторы кортикостероидов в гладких мышцах сосудов

Если кортикостероиды действительно регулируют тонус сосудов, гладкомышечные клетки сосудов (VSMC), вазоактивный элемент сосудистой сети, должны содержать специфические рецепторные молекулы для кортикостероидов.Классически рецепторы кортикостероидов считаются членами суперсемейства стероидных рецепторов лиганд-зависимых факторов транскрипции [2]. Исследования связывания радиолигандов определили два различных рецептора цитозольных кортикостероидов. Рецепторы типа I (минералокортикоиды) связываются с наибольшим сродством с альдостероном, дезоксикортикостероном или кортикостероном и с меньшим сродством с синтетическим глюкокортикоидом дексаметазоном. Напротив, рецепторы типа II (глюкокортикоиды) связываются с наибольшим сродством с дексаметазоном и с меньшим сродством с альдостероном, дезоксикортикостероном или кортикостероном.Между этими рецепторами существует значительная гомология последовательностей оснований. Рецепторы кортикостероидов обладают высококонсервативными областями, которые необходимы для связывания лиганда, димеризации рецептора, ядерной транслокации, связывания ДНК и трансактивации (рекрутирования дополнительных белков, чтобы инициировать транскрипцию). Клонированы и секвенированы гены минералокортикоидного рецептора крысы [3, 4] и человека [5, 6] и человеческого [7] рецептора глюкокортикоидов.

Исследования связывания лигандов документально подтвердили существование как минералокортикоидных, так и глюкокортикоидных рецепторов в цитозоле сосудистой ткани как в недавно удаленных сосудах [8], так и в культивируемых VSMC [9, 10].У кроликов рецепторы минералокортикоидов были обнаружены в гладких мышцах сосудов из аорты и легочных артерий, но не из мелких сосудов, с помощью иммуногистохимии [11]. Хотя сайты связывания мембран (а не классически описанные цитозольные рецепторы) для минералокортикоидов в почках и для глюкокортикоидов в печени и гипофизе были недавно продемонстрированы [12], существование мембранных сайтов связывания кортикостероидов в ткани сосудов еще не изучено. сообщил.Таким образом, анализы связывания лиганда продемонстрировали присутствие как глюкокортикоидных, так и минералокортикоидных рецепторов в цитозоле сосудистой ткани. Это необходимые данные, подтверждающие идею о том, что кортикостероиды регулируют тонус сосудов.

3 Усиление сосудосуживающего действия кортикостероидами

Постоянной темой в поддержке сосудистого тонуса кортикостероидами было усиление действия сосудосуживающих гормонов. Сильные сосудосуживающие гормоны, которые были исследованы, включают агонисты α-адренорецепторов (норадреналин), ангиотензин II, аргинин вазопрессин, эндотелин и тромбоксаны.

3,1 агонистов α-адренорецепторов

В 1950-х годах начали появляться сообщения о роли стероидных гормонов надпочечников в поддержке сосудосуживающего действия катехоламинов. Имеется больше данных о потенцировании катехоламиновых вазоконстрикторов кортикостероидами, чем о любом другом сосудосуживающем гормоне. В свете сосудистого коллапса, вызванного острой надпочечниковой недостаточностью, эти исследования представляли чрезвычайный клинический интерес. Fritz и Levine [13] наблюдали, что сократительная чувствительность мезентериальных артерий in situ к норэпинефрину была значительно снижена у адреналэктомированных крыс по сравнению с крысами с интактными надпочечниками, и что местное применение неочищенного кортикального экстракта надпочечников восстановило сократительную чувствительность.Аналогичный результат был получен у собак, где сократительные реакции оценивались по повышению системного артериального давления, а норадреналин и экстракт надпочечников вводились внутривенно [14]. Сенсибилизация к катехоламиновым сокращениям также наблюдалась после приема определенных глюкокортикоидов или минералокортикоидов, а не сырых экстрактов коры надпочечников. После внутривенного введения гидрокортизона собакам и кошкам сосудистое сопротивление в изолированных препаратах конечностей в ответ на адреналин усиливалось [15, 16].

Результаты других исследований показали, что кортикостероиды действуют непосредственно на кровеносные сосуды, усиливая сосудосуживающее действие норэпинефрина. Местное применение любого из ряда глюкокортикоидов привело к повышенной чувствительности сосудов конъюнктивы к местному норадреналину [17, 18]. После добавления гидрокортизона или кортикостерона к полоскам аорты кролика ex vivo (в ванне для тканей) сократительная реакция на норэпинефрин значительно усиливалась [19].

Кортикостероиды усиливают сократительную реакцию на норэпинефрин у людей.Например, Курланд и Фридберг [20] вводили возрастающие дозы норадреналина внутривенно трем пациентам до и через 24 часа после начала терапии глюкокортикоидами и наблюдали гораздо более выраженные прессорные реакции в присутствии кортикостероидов, чем в отсутствие кортикостероидов. Точно так же нормальные мужчины, получавшие АКТГ или гидрокортизон в течение пяти дней, ответили гораздо более сильным повышением артериального давления на внутривенный фенилэфрин (α-адренергический агонист), чем те же мужчины до стимуляции глюкокортикоидами [21].После семи дней лечения нормальных мужчин глюкокортикоидом дексаметазоном или минералокортикоидом флудрокортизоном или ни одним из них, сопротивление сосудов предплечья внутриартериальному норэпинефрину увеличивалось при гораздо более низких концентрациях после периода лечения кортикостероидами, чем после контрольного периода [22].

Ряд исследований на животных согласуются с исследованиями на людях. У свиней увеличение общего периферического сопротивления в ответ на внутривенное введение норэпинефрина после лечения дезоксикортикостерона ацетатом в течение семи дней было больше, чем в период до введения дезоксикортикостерона [23].У крыс прессорные реакции на внутривенное введение норадреналина усиливались уже на второй день лечения дексаметазоном перорально [24]. Уэбб и его сотрудники [25–27] провели серию исследований на крысах, получавших соль и дезоксикортикостерон в течение четырех – шести недель, после чего брыжеечные артерии были удалены и исследованы в ванне для органов; последовательно сосуды обработанных крыс сокращались до более низких концентраций норадреналина, чем сосуды необработанных животных. Аналогичные результаты были получены другими исследователями, лечившими крыс дезоксикортикостероном и солью [28–31].

Исследования фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в гладких мышцах сосудов дополнительно подчеркнули роль глюкокортикоидов в усилении сосудосуживающих и гипертензиногенных свойств норадреналина. В почках 11β-гидроксистероиддегидрогеназа катализирует превращение эндогенного глюкокортикоида кортизола (кортикостерон у крыс) в менее активный метаболит кортизон (11-дегидрокортикостерон у крыс), тем самым позволяя менее распространенному альдостерону получить доступ к его рецептору [32]. .Было показано, что 11-дегидрокортикостерон менее активен, чем кортикостерон, в связывании с минералокортикоидными и глюкокортикоидными рецепторами [32], менее активен, чем кортикостерон, в потенциале действия ангиотензина II [33] и является вазодепрессорным веществом [34]. Документально подтверждено присутствие 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в ткани сосудов [35–37]. Было высказано предположение, что ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы позволяют накапливать локальные концентрации эндогенных глюкокортикоидов, которые затем усиливают сосудосуживающее действие эндогенных катехоламинов [38-40] и повышают артериальное давление [41, 42].

Несмотря на большое количество исследований, демонстрирующих усиление стимулированного катехоламинами сокращения сосудов кортикостероидами, несколько исследований не сообщают об этом усилении. Концентрация α-адренергического агониста фенилэфрина для развития порогового напряжения и максимального ответа на фенилэфрин в сонных артериях и кольцах аорты не различалась у контрольных крыс и крыс, получавших дексаметазон [43]. Точно так же сокращение норадреналина в сегментах брыжеечной артерии крыс, получавших дезоксикортикостерон ацетат и соль, не отличалось от таковых у контрольных животных [44].Обработка изолированных артерий уха кролика дексаметазоном вызвала снижение сокращений до норадреналина на 50% [45].

3,2 Ангиотензин II

Сообщалось, что по большей части глюкокортикоиды и минералокортикоиды усиливают сосудосуживающее действие ангиотензина II. Как и в случае с ответами, стимулированными норадреналином, стимулированное ангиотензином II увеличение общего периферического сопротивления было больше у свиней, получавших дезоксикортикостерон, чем у свиней, не получавших лечения [23].Ответы артериального давления на внутривенное введение ангиотензина II были выше у крыс, получавших дезоксикортикостерон и 0,9% физиологический раствор, чем у крыс, получавших только физиологический раствор [30]. Сокращения изолированных перфузируемых брыжеечных артерий до ангиотензина II были значительно сильнее, если они были получены от крыс, получавших дезоксикортикостерон и соль, чем от контрольных животных [29]. У людей лечение дексаметазоном или флудрокортизоном в течение семи дней усиливало резистентность сосудов предплечья к внутриартериальному ангиотензину II [22].Напротив, прессорная реакция на ангиотензин II не изменилась к пяти дням лечения АКТГ или гидрокортизоном [21].

3,3 Другие сосудосуживающие

Хотя преобладающие данные свидетельствуют о том, что кортикостероиды усиливают сосудосуживающее действие норадреналина и ангиотензина II, усиление действия других сосудосуживающих средств менее очевидно. По сравнению с контрольными животными, животные, получавшие дексаметазон, демонстрировали снижение сокращений по сравнению с миметиком тромбоксана U46619 в сонных артериях и сегментах аорты [43].

В научной литературе существуют противоречия относительно того, усиливают ли кортикостероиды сокращение сосудов по отношению к вазопрессину и тем самым способствуют гипертонии. Несколько исследований демонстрируют, что кортикостероиды не усиливают вазоконстрикцию, стимулированную вазопрессином. Сократительная чувствительность сегментов брыжеечной артерии к аргининвазопрессину была снижена у крыс, получавших дезоксикортикостерон, по сравнению с контрольными крысами [44], а сократительная чувствительность хвостовых артерий крыс не усиливалась при предварительной обработке дезоксикортикостероном и солью [46].Напротив, обработка крыс дезоксикортикостероном солью усиливала ответы изолированных брыжеечных артерий на лизин-вазопрессин [29], глюкокортикоиды повышали устойчивые уровни мРНК для рецепторов вазопрессина типа 1 в культивируемых VSMC [47] и специфического вазопрессина типа 1. антагонист рецептора OPC-21268 обратил дезоксикортикостерон — солевую гипертензию у крыс [48]. Также возможно, что несосудистые механизмы, такие как усиление реабсорбции натрия вазопрессином в почках, способствуют гипертензии с избытком кортикостероидов [49].

3.4 Различия в эффектах кортикостероидов в регионарной сосудистой сети

Возможно, что различия в ответах на кортикостероиды в сосудистых руслах в разных частях тела могут объяснить вышеупомянутые расхождения. У крыс, получавших дезоксикортикостерона ацетат и соль в течение пяти недель, развивающаяся гипертензия сопровождалась усилением прессорной реакции на внутривенно введенный ангиотензин II и усилением сократительной реакции изолированной задней четвертины на ангиотензин II; Напротив, сокращение грудной аорты и воротной вены под действием ангиотензина II не усиливалось протоколом хронического лечения кортикостероидами [30].У овец, получавших альдостерон в течение пяти дней, повышалось кровяное давление и сопротивление брыжеечной артерии, но не повышалось сопротивление со стороны почек, коронарных артерий и подвздошных артерий [50]. Дезоксикортикостерон-солевая терапия приводила к усилению чувствительности проводящих сосудов (сонная артерия) и уменьшению чувствительности сосудов (брыжеечных) к фенилэфрину [51].

4 Механизмы потенцирования вазоконстрикторного действия кортикостероидами: активация вазоконстрикторных рецепторов в гладких мышцах сосудов

Несмотря на наличие нескольких несовпадающих исследований, большинство доказательств подтверждают тот факт, что кортикостероиды усиливают сосудосуживающее действие норадреналина и ангиотензина II.Таким образом, более поздние исследования были выполнены для изучения механизмов этого потенцирования. Поскольку непосредственным событием вазоконстрикторного действия является связывание вазоконстрикторных гормонов с их специфическими рецепторными молекулами на поверхности VSMC, был разработан ряд исследований для изучения возможности того, что кортикостероиды активируют связывание вазоконстрикторного гормона. Поскольку кортикостероиды являются факторами транскрипции, возможно, что они индуцируют синтез рецепторов вазоконстрикторов.Связывание этих новых рецепторов с путем передачи сигнала, который опосредует сокращение клеток, может быть вовлечено в усиление сосудосуживающего действия кортикостероидами.

4.1 Действие кортикостероидов на рецепторы α-адренергических агонистов

На основании непрямого фармакологического анализа несколько ранних исследований показали, что глюкокортикоиды действуют на адренергические рецепторы, усиливая сосудистое действие катехоламинов [16, 52]. Webb и соавторы [26, 27] предположили, что количество рецепторов может быть увеличено, а сродство связывания не изменится.Связывание радиолигандов и молекулярные исследования были выполнены совсем недавно в попытках более прямого решения этой проблемы. После обработки крыс дезоксикортикостероном и солью в течение четырех-шести недель артерии удаляли и подвергали исследованиям связывания лиганда для адренергического рецептора α-1. Хотя плотность рецепторов в брыжеечных артериях была увеличена на 150% у животных, получавших кортикостероиды, аффинность связывания снизилась на 50% [53]. Вероятно, что пониженная аффинность связывания в значительной степени компенсирует увеличение плотности рецептора.В другом исследовании бедренных артерий плотность рецепторов и сродство к связыванию не увеличивались при лечении солью дезоксикортикостерона [54]. Адреналэктомия снизила плотность α-1 адренорецепторов и повысила аффинность связывания в аорте крысы [55]. У крыс, подвергшихся неинефрэктомии, получавших альдостерон с помощью осмотической мини-помпы в течение двух недель, ни плотность рецепторов, ни аффинность связывания с α-1-адренорецептором не увеличивались [56]. Обработка культивируемых VSMC DTT1 MF-2 дексаметазоном в течение 48 часов приводила к увеличению скорости транскрипции гена адренергического рецептора α1B и, как следствие, к 2.8-кратное увеличение стабильного уровня мРНК [57]. Эти данные противоречивы и в совокупности не подтверждают концепцию о том, что повышенная регуляция связывания α-адренергических рецепторов опосредует усиление опосредованной α-адренергическими рецепторами вазоконстрикции кортикостероидами.

4.2 Действие кортикостероидов на рецепторы ангиотензина II

В отличие от α-адренорецепторов, рецепторы ангиотензина II, по-видимому, активируются кортикостероидами. Schiffrin et al. [58, 59] предоставили первоначальные отчеты в этой области.После того как крыс лечили дезоксикортикостероном и солью в течение двух недель, брыжеечные артерии удаляли для связывания лиганда с 125 I-ангиотензином II. Анализ данных связывания Скэтчарда выявил значительное увеличение плотности рецепторов, но не изменение аффинности связывания. Точно так же лечение крыс в течение шести дней альдостероном с помощью осмотического мининасоса приводило к усилению плотности рецепторов ангиотензина брыжеечной артерии [60]. В этом же исследовании 18-часовое воздействие альдостерона на VSMC, культивируемые из брыжеечных артерий, также привело к значительному увеличению плотности рецепторов ангиотензина II.

Ullian et al. [61–63] увеличили регуляцию рецепторов ангиотензина II кортикостероидами в культивируемых VSMC. Любой из ряда глюкокортикоидов и минералокортикоидов вызывал зависящее от концентрации и времени (начало через 4 часа, максимальный эффект через 24 часа) увеличение связывания радиолиганда ангиотензина II, которое было связано с плотностью рецептора, но не с аффинностью связывания. Увеличение плотности рецепторов тесно коррелировало с увеличением внутриклеточных реакций, стимулированных ангиотензином II (образование инозитолфосфата, образование диацилглицерина, мобилизация цитозольного кальция), что позволяет предположить, что поверхностные рецепторы ангиотензина II тесно связаны с путем передачи внутриклеточного сигнала, который опосредует сокращение клеток.Связь плотности рецепторов ангиотензина II со стимулированным ангиотензином II образованием вторичных мессенджеров была подтверждена [64] и опровергнута [65]. Временные рамки для повышения регуляции (> 4 ч) соответствуют классическому действию кортикостероидов как факторов транскрипции. Несколько исследований продемонстрировали с использованием непептидных антагонистов, что подавляющее большинство рецепторов ангиотензина II в культивируемых VSMC являются рецепторами ангиотензина типа 1 (AT 1 ), а не рецепторами AT 2 , и что кортикостероиды активируют исключительно рецепторы AT 1 [ 62, 66].В соответствии с этим, дексаметазон увеличивал стабильные уровни мРНК рецепторов ангиотензина II AT 1 более чем в два раза через 30 минут и почти в восемь раз через 24 часа [66], исследования стали возможными благодаря предварительному выделению кДНК, кодирующая этот подтип рецептора ангиотензина II [67]. Рецептор AT 1 представляет собой подтип рецептора ангиотензина II, связанный через G-белок с путем передачи сигнала фосфолипазы C. Исследование промоторной области гена рецептора AT 1 демонстрирует три элемента глюкокортикоидного ответа [68].

В отличие от рецепторов ангиотензина, рецепторы эндотелина в брыжеечных артериях подавлены у животных, получавших соль дезоксикортикостерона, по сравнению с контрольной группой [69]. Ответы вторичного мессенджера (инозитолфосфат, внутриклеточная концентрация кальция, диацилглицерин) на эндотелин были подавлены у животных, получавших минералокортикоиды, что коррелировало ответ на экзогенный эндотелин с плотностью рецепторов эндотелина [70]. Возможно, что усиленная экспрессия гена эндотелина-1 и, как следствие, повышение уровней эндотелина-1 под действием дезоксикортикостерона [71], ответственны за подавление рецепторов эндотелина в этих экспериментальных условиях.

5 Усиление сосудосуживающего действия кортикостероидами: нерецепторные механизмы

Хотя усиление опосредованной ангиотензином II вазоконстрикции коррелирует с увеличением плотности рецепторов ангиотензина II у животных, получавших кортикостероиды, такая же взаимосвязь не сохраняется для α-адренергических агонистов и их рецепторов. Таким образом, постулировалось усиление действия катехоламинов кортикостероидами через нерецепторные механизмы. Кортикостероиды могут усиливать действие ангиотензина II не только через его поверхностные рецепторы, но также через нерецепторные мишени.

5.1 Кортикостероидные мишени вне VSMC

Ни избыточные запасы катехоламинов в нервных окончаниях, ни ослабленное поглощение катехоламинов обратно в эти терминалы не участвовали в потенцировании действия сосудистых катехоламинов под действием гидрокортизона [52], результаты, подтвержденные недавно другими исследователями [28]. Несколько исследований показали, что глюкокортикоиды увеличивают образование ангиотензиногена. Ранее сообщалось, что лечение крыс кортизолом приводило к увеличению скорости образования ангиотензиногена, измеряемой по перфузату из печени [72].Совсем недавно это сообщение было подтверждено молекулярно-биологическими методами [73–75]. Сходным образом сообщалось об индукции ангиотензинпревращающего фермента и повышенной активности ангиотензинпревращающего фермента глюкокортикоидами как в эндотелиальных клетках [76, 77], так и в VSMC [77, 78]. Вмешиваясь на уровне молекулы-предшественника или процессирующего фермента, глюкокортикоиды могут способствовать увеличению образования ангиотензина II, увеличению занятости рецепторов ангиотензина II и более интенсивному сужению сосудов.

Влияние кортикостероидов на эндотелиальные клетки, которые соседствуют с VSMC, также может влиять на вазореактивные реакции на констрикторы. У крыс, получавших дезоксикортикостерон ацетат и соль, эндотелий-зависимая релаксация сегментов аорты до ацетилхолина была притуплена [79], что свидетельствует о том, что аномальная эндотелий-зависимая вазодилатация способствует повышению периферического сосудистого сопротивления в состояниях избытка кортикостероидов. Из этого исследования было неясно, была ли аномалия эндотелия вызвана избытком минералокортикоидов или возникшей в результате гипертензией.Handa et al. [24] сообщили, что пероральное лечение крыс дексаметазоном привело к усилению прессорной реакции на норэпинефрин в результате снижения синтеза вазодилататора простаноида простагландина E 2 (PGE 2 ). Источник PGE 2 не выяснен, но эндотелий наиболее вероятен. Напротив, другие исследования продемонстрировали, что повышенная вазореактивность брыжеечных сосудов по отношению к норэпинефрину у крыс, получавших дезоксикортикостерон, была в первую очередь феноменом VSMC, и что эндотелий был компенсатором, скрывая этот эффект [80].Точно так же другие предположили, что опосредованное кортикостероидами повышение реактивности сосудов может быть оценено только при удалении эндотелия [44]. Артериальная калликреиновая система может быть частью этого компенсаторного пути [81]. White et al. [51] предполагают, что оба упомянутых выше эндотелиальных механизма (усиление и ослабление эндотелий-зависимой релаксации) действуют одновременно у животных, получавших минералокортикоиды. В проводящих сосудах дезоксикортикостерон и соль вызывают гиперчувствительность к фенилэфрину из-за потери эндотелиального, зависимого от оксида азота релаксации, тогда как в резистентных сосудах дезоксикортикостерон и соль вызывают снижение чувствительности к фенилэфрину за счет производного эндотелия, не являющегося оксидом азота. -зависимый механизм.

5.2 Цели кортикостероидов в VSMC

Классический путь передачи вазоконстрикторного сигнала внутри VSMC инициируется связыванием гормонов с их специфическими поверхностными рецепторными молекулами. Этот сигнал передается через G-белки (Gq), мембранные ионные каналы, фосфолипазу C, трифосфат инозита, диацилгликлерол, внутриклеточную концентрацию кальция, протеинкиназу C, кальмодулин и сократительные белки. Эффекты кортикостероидов на ряде этих участков были исследованы.

Sato et al. [66] с помощью иммуноблоттинга определили, что количество белка Gq (который связывает сосудосуживающие рецепторы с фосфолипазой C) не изменялось обработкой культивированных VSMC дексаметазоном. В другом исследовании Gi была уменьшена, а G увеличена в аорте крысы после адреналэктомии, и дексаметазон полностью изменил эти эффекты [82]. Эти же исследователи предположили, что глюкокортикоиды необходимы для связи между адренорецепторами α-1 и G-белками [55]. В бедренных артериях крыс, получавших дезоксикортикостерон-соль, реакция инозитолфосфата на норэпинефрин была значительно выше, чем у контрольных животных, несмотря на то, что плотность рецепторов норадреналина (α1-адренорецепторы) не регулировалась [54].Эти данные убедительно подтверждают концепцию, что существуют пострецепторные мишени для кортикостероидов, усиливающие сосудосуживающее действие. Сокращения полосок брыжеечной артерии [83] и полос аорты [84] у крыс, получавших дезоксикортикостерон, в ответ на активаторы протеинкиназы С (сложные эфиры форбола) были сильнее, чем сокращения у животных, не получавших кортикостероиды (контрольные), что позволяет предположить, что Кортикостероидная мишень находится довольно далеко от пути передачи сигнала вазоконстриктора.

Воздействие дексаметазона или кортизола на сосуды или культивированные VSMC крысы или кролика приводило к зависимой от концентрации стимуляции высвобождения эндотелина [71, 85].Глюкокортикоиды могут повышать тонус сосудов, заставляя сосудистую сеть высвобождать это мощное сосудосуживающее средство аутакоидальным образом. Вазодилататоры, эндогенные для VSMC, также могут ингибироваться кортикостероидами как механизм повышения тонуса сосудов. В культивируемых VSMC крыс индуцируемая интерлейкином 1β синтаза оксида азота ингибировалась альдостероном [86]. Точно так же глюкокортикоид дексаметазон оказывает ингибирующее действие на индуцибельную синтазу оксида азота в VSMC [87, 88].

Сообщалось также о влиянии кортикостероидов на перенос ионов.Мембранный потенциал VSMC, который важен для открытия мембранных кальциевых и других ионных каналов, не изменялся гидрокортизоном [52]. Данные исследований на крысах, получавших дезоксикортикостерон ацетат и соль, показали, что повышенная чувствительность сосудов к норэпинефрину является следствием повышенного высвобождения кальция из внутриклеточных запасов [25, 27]. Следовательно, измененная обработка кальция в результате лечения солью альдостерона может усилить отток калия, связанный с гипертонией [89]. В культивируемых линиях VSMC 48-часовая обработка дексаметазоном приводила к увеличению поглощения кальция и связыванию [ 3 H] дигидропиридина [90].Из этого исследования был сделан вывод, что глюкокортикоиды могут индуцировать синтез новых мембранных каналов для кальция. Точно так же потребление кальция сегментами аорты кроликов, у которых гипертензия возникла в результате хронического лечения дексаметазоном, значительно увеличилось [91]. Несмотря на эти результаты, предполагающие, что кортикостероиды изменяют обработку кальция для повышения тонуса сосудов, три исследования продемонстрировали, что хроническое лечение животных или изолированных сосудов кортикостероидами не усиливает сокращение KCl, сократительного агента, который функционирует за счет деполяризации мембран VSMC и открытия кальциевых каналов [43]. , 44, 63].

В ряде исследований сообщалось об увеличении транспорта натрия у животных, получавших кортикостероиды. Поскольку в этих исследованиях вазоконстрикторы не применялись для стимуляции транспорта натрия, можно сделать вывод о прямом влиянии кортикостероидов на транспорт натрия. Даже в предгипертензивной фазе лечения дезоксикортикостероном солью (две недели) наблюдались повышенные потоки натрия и хлорида в интактной аорте [92]. Другие исследования проводились на культивируемых VSMC. В серии исследований Kornel et al.[93, 94], обработка культивированных VSMC кортикостероидами приводила к усилению притока натрия по механизму, на который требовалось не менее 4 часов, ингибировалась ингибиторами синтеза белка и включала повышенное количество натрий-протонных обменников. Эти исследования подтверждают классическую концепцию индуцированной кортикостероидами индукции генов в усилении транспорта натрия в сосудах. Воздействие альдостерона или дексаметазона в течение нескольких часов приводило к увеличению уровней мРНК для изоформ α1 и β1 Na – K-АТФазы [95, 96], а дексаметазон увеличивал поглощение чувствительного к уабаину 86 Rb, т.е.е., Na – K-АТФазная активность [97]. Также было высказано предположение, что накопление натрия и хлоридов в сосудах у крыс, получавших дезоксикортикостерон, является результатом усиления котранспортера Na – K – 2Cl [98, 99].

6 Острое сосудистое действие кортикостероидов

В исследованиях, описанных выше, время, в течение которого кортикостероиды усиливают сосудистый тонус или позволяют катехоламинам усиливать сосудистый тонус, составляет от нескольких часов до нескольких дней. Этот курс времени соответствует классическим свойствам кортикостероидов как факторов транскрипции, т.е.е., индукторы синтеза новых белков. Однако более внимательное изучение более старой литературы обнаруживает ряд сообщений о более остром сосудистом действии кортикостероидов, и множество новых интересных сообщений согласуется с этой концепцией.

Через десять минут после внутривенного введения собак и кошек гидрокортизона реакция давления на адреналин в изолированных конечностях усилилась [15, 16]. Moura и Worcel [100] сообщили, что альдостерон стимулировал отток натрия из интактного сегмента хвостовой вены крысы в ​​течение 5 минут.Недавно в культивируемых VSMC и других клетках были зарегистрированы быстрые (менее 5 минут) ответы на кортикостероиды, такие как активация натрий-протонного обменника [101], стимуляция инозитолфосфатов [102] и цитозольная мобилизация кальция [103]. типы от Велинга и его коллег. Эти ответы наблюдались при очень низких концентрациях минералокортикоидов и при гораздо более высоких концентрациях глюкокортикоидов, что демонстрирует специфичность для минералокортикоидов. На основании этих данных было высказано предположение о наличии мембранных рецепторов минералокортикоидов, но еще не подтверждено документально.Если поверхностные рецепторы для минералокортикоидов действительно существуют, они представляют собой новый подтип, поскольку классический антагонист минералокортикоидных рецепторов канренон не подавлял эти быстрые ответы на альдостерон.

7 Гипертрофия сосудов

Кортикостероиды могут повышать тонус сосудов за счет трофических эффектов, то есть гипертрофии или гиперплазии VSMC. Больше VSMC или более крупные VSMC в данном сосуде могут способствовать усилению сократительной реакции на ангиотензин II или норадреналин.Schiffrin et al. [71] предположили, что усиленная экспрессия гена эндотелина-1 минералокортикоидами опосредует сосудистую гипертрофию, наблюдаемую у крыс, получавших дезоксикортикостерон и соль [104, 105]. Однако гипертрофия сосудов — не единственный механизм повышения тонуса сосудов кортикостероидами. Несколько исследований [15, 16, 19, 63] продемонстрировали, что воздействие кортикостероидов на животных или изолированные сосуды в течение 24 часов или меньше — временные рамки, недостаточные для гипертрофии сосудов, — приводит к усилению сосудосуживающего ответа на α-адренергические агонисты или ангиотензин. II.

Результаты ряда исследований использовались, чтобы опровергнуть концепцию, согласно которой кортикостероиды способствуют гипертрофии сосудов. Соответственно, глюкокортикоиды подавляют рост VSMC в культуре [106–108]. В более физиологических условиях местно применяемый дексаметазон подавлял неоинтимальную гиперплазию, возникающую в результате баллонного повреждения сонных артерий крысы [109]. Несмотря на прямое действие глюкокортикоидов на подавление роста VSMC, кортикостероиды могут усиливать рост за счет усиления действия других гормонов.Например, в культивируемых VSMCs, синтез белка, опосредованный ангиотензином II, был усилен предварительной инкубацией с альдостероном, скорее всего, из-за повышенной передачи сигнала, сопряженного с повышенным количеством поверхностных рецепторов ангиотензина II [110]. Сообщалось, что сами кровеносные сосуды синтезируют альдостерон [111], а гипертрофия VSMC, стимулированная ангиотензином II, ослабляется антагонистом минералокортикоидных рецепторов [112]. Точно так же воздействие дексаметазона на культивируемые фибробласты приводило к усилению роста, индуцированному эпидермальным фактором роста, и к увеличению количества сайтов связывания эпидермального фактора роста [113].

8 Резюме и комплексный подход к проблеме

Из приведенного выше обзора видно, что кортикостероиды способствуют развитию артериальной гипертензии не только за счет усиления реабсорбции натрия почками, но и за счет увеличения тонуса сосудов. Кортикостероиды повышают тонус сосудов, усиливая действие вазоконстрикторных гормонов и путем прямого воздействия на VSMC, которые не зависят от сосудосуживающих гормонов. В таблице 1 перечислены потенциальные участки, в которых кортикостероиды могут взаимодействовать с сосудистой сетью для повышения сосудистого тонуса, и оценены их относительная важность.Было постулировано так много отдельных участков действия и механизмов действия, что создать целостную картину таких механизмов сложно. Будущие исследования по двум важным вопросам (острые и хронические эффекты кортикостероидов, глюкокортикоидные и минералокортикоидные эффекты) могут исправить этот недостаток интеграции. Эти вопросы здесь затронуты.

Наблюдение быстрых ответов (секунды) на минералокортикоиды при связывании с мембранными рецепторами на VSMC привело к появлению новой концепции в биологии минералокортикоидов [103].По такому механизму минералокортикоиды имитируют пептидные гормоны. Совершенно неизвестно, взаимодействует ли и как это острое действие на плазматической мембране с более классическим действием кортикостероидов как факторов транскрипции или модулирует его в течение более длительного периода времени (часы). Конечно, возможно, что острое действие минералокортикоидов может усилить более поздние геномные действия минералокортикоидов и глюкокортикоидов. Хотя классические действия кортикостероидов были подробно охарактеризованы за последние четыре десятилетия, а острое мембранное действие минералокортикоидов охарактеризовано в настоящее время, природа их взаимодействия неясна, но представляет значительный интерес.Интересно, что острые мембранные реакции на кортикостероиды специфичны для минералокортикоидов, а не для глюкокортикоидов, тогда как цитозольные эффекты кортикостероидов, по-видимому, опосредуются рецепторами глюкокортикоидов, а не рецепторами минералокортикоидов (см. Ниже).

Таблица 1

Потенциальные биохимические участки и процессы, с помощью которых кортикостероиды могут повышать тонус сосудов

VSMC t мембранных рецепторов VSMC672 VSMCMC 9046 7
Участки и процессы . aВажность .
Цитозольные глюкокортикоидные рецепторы в VSMC +++
Потенцирование альфа-адренергических вазоконстрикторов +++
+++
+++ 902 902 902 Усиление вазоконстрикции ангиотензина II ++
Обработка предшественников ангиотензина II ++
Ионные (кальциевые, натриевые) каналы и насосы в VSMC VS ++
+
Эндотелий (констрикторные или релаксантные вещества) +
Путь фосфолипазы C в VSMC +
Цитозольные минералокортикоидные рецепторы ±
Повышение регуляции α-адренорецепторов в VSMC ±
Запасы катехоламинов ±
Потенцирование других вазоконстрикторов ± 4
± 4 . VSMC t мембранных рецепторов VSMC672 VSMCMC 9046 7 биохимических процессов, которые могут быть вызваны 1 повышают тонус сосудов

aВажность .
Цитозольные глюкокортикоидные рецепторы в VSMC +++
Потенцирование альфа-адренергических вазоконстрикторов +++
+++
+++ 902 902 902 Усиление вазоконстрикции ангиотензина II ++
Обработка предшественников ангиотензина II ++
Ионные (кальциевые, натриевые) каналы и насосы в VSMC VS ++
+
Эндотелий (констрикторные или релаксантные вещества) +
Путь фосфолипазы C в VSMC +
Цитозольные минералокортикоидные рецепторы ±
Повышение регуляции α-адренорецепторов в VSMC ±
Катехоламиновые запасы ±
Потенцирование других вазоконстрикторов ±
VSMC t мембранных рецепторов VSMC672 VSMCMC 9046 7
Участки и процессы . aВажность .
Цитозольные глюкокортикоидные рецепторы в VSMC +++
Потенцирование альфа-адренергических вазоконстрикторов +++
+++
+++ 902 902 902 Усиление вазоконстрикции ангиотензина II ++
Обработка предшественников ангиотензина II ++
Ионные (кальциевые, натриевые) каналы и насосы в VSMC VS ++
+
Эндотелий (констрикторные или релаксантные вещества) +
Путь фосфолипазы C в VSMC +
Цитозольные минералокортикоидные рецепторы ±
Повышение регуляции α-адренорецепторов в VSMC ±
Запасы катехоламинов ±
Потенцирование других вазоконстрикторов ± 4
± 4 . VSMC t мембранных рецепторов VSMC672 VSMCMC 9046 7 второй комплекс глюкокортикостероидов и глюкокортикостероидов повышение тонуса сосудов с помощью классического мотива стероидных гормонов.Преобладание данных свидетельствует о том, что глюкокортикоиды и рецепторы глюкокортикоидов более важны, чем минералокортикоиды и их рецепторы в повышении тонуса сосудов. Yagil и Krakoff [114] продемонстрировали, что у адреналэктомированных крыс замена дексаметазоном восстанавливала прессорные реакции на ангиотензин II до нормальных, тогда как замена альдостероном этого не делала. Несмотря на то, что минералокортикоиды могут связываться как с минералокортикоидными рецепторами, так и с глюкокортикоидными рецепторами, и что глюкокортикоиды могут связываться как с глюкокортикоидными рецепторами, так и с минералокортикоидными рецепторами [2], плотность рецепторов глюкокортикоидных рецепторов, по-видимому, в 20-30 раз больше, чем у минералокортикоидных рецепторов. в сосудистой ткани [10].Также Provencher et al. [115] наблюдали, что специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов RU38486 предотвращает повышение плотности рецепторов ангиотензина II альдостероном или дексаметазоном.

Список литературы

1

Влияние DCA на развитие повторной гипертонии

Am J Physiol

1959

196

449

450

2

Суперсемейство стероидных рецепторов: механизмы разнообразия

FASEB J

1991

5

3092

3099

3

5 ″ -гетерогенность мессенджера минералокортикоидного рецептора рибонуклеиновой кислоты: дифференциальная экспрессия и регуляция вариантов сплайсинга в гиппокампе крысы

Эндокринология

1993

133

2344

2350

4

Молекулярное клонирование комплементарной ДНК рецептора MC (Тип I) из гиппокампа крысы

Мол Эндокринол

1989

3

1877

1885

5

и другие.

Клонирование комплементарной ДНК человека MR: структурное и функциональное родство с рецептором глюкокортикоидов

Наука

1987

237

268

274

6

и другие.

Геномная структура человеческого минералокортикоидного рецептора и идентификация экспрессируемых изоформ

Дж Biol Chem

1995

270

21016

21020

7

и другие.

Первичная структура и экспрессия функциональной кДНК человеческого глюкокортикоидного рецептора

Природа

1985

318

635

641

8

Доказательства наличия в стенках артерий внутриклеточно-молекулярного механизма действия минералокортикоидов

Clin Exp Hypertens

1982

A4

1561

1582

9 Связывание

MC в культивируемых гладкомышечных клетках и фибробластах аорты крысы

J Стероид Biochem

1981

14

1157

1168

10

Связывание альдостерона и дексаметазона в клетках гладких мышц артерий человека

Дж Гипертенз

1987

5

739

744

11

и другие.

Иммуногистохимические и биохимические доказательства наличия сердечно-сосудистых минералокортикоидных рецепторов

Circ Res

1992

7

503

510

12

Специфическое негеномное действие стероидных гормонов

Annu Rev Physiol

1997

59

365

393

13

Действие кортикальных стероидов и норадреналина надпочечников на сосудистые реакции на стресс у адреналэктомированных крыс

Am J Physiol

1951

165

456

465

14

Действие норадреналина и кортикальных стероидов надпочечников на артериальное давление и работоспособность собак, подвергшихся адреналэктомии

Am J Physiol

1951

165

450

456

15

Влияние гидрокортизона на сердечно-сосудистые реакции на адреналин

евро J Pharmacol

1971

13

281

286

16

Исследования механизма потенцирования гидрокортизоном сосудосуживающих реакций на адреналин у животных под наркозом

евро J Pharmacol

1972

20

19

17

Усиление сосудосуживающего действия местного норадреналина на бульбарные сосуды конъюнктивы человека после местного применения некоторых гормонов коры надпочечников

J Clin Endocrinol Metab

1960

20

446

456

18

Способность некоторых гормонов коры надпочечников потенцировать сосудосуживающее действие норадреналина на сосуды конъюнктивы у кроликов и людей

Br J Офтальмол

1964

48

205

208

19

Усиление сокращения гладкой мускулатуры стероидами надпочечников

Circ Res

1961

9

153

156

20

Потенцирующее действие АКТГ и кортизона на прессорный ответ на внутривенное вливание l-норэпинефрина

Proc Soc Exp Med Biol

1951

78

28

31

21

Прессорная реакция при стероид-индуцированной гипертензии у мужчин

Clin Exp Pharmacol Physiol

1986

13

353

358

22

Прессорная реакция при гипертензии, вызванной кортикостероидами, у людей

Гипертония

1992

19

567

574

23

Реактивность сосудов всего тела при развитии гипертензии дезоксикортикостерона ацетата у свиней

Circ Res

1978

42

764

771

24

Дексаметазоновая гипертензия у крыс: роль простагландинов в прессорной чувствительности к норэпинефрину

Гипертония

1984

6

236

241

25

Чувствительные к агонистам запасы кальция в артериях крыс, страдающих стероидной гипертензией

Гипертония

1991

17

603

611

26

Чувствительность и сродство к адренорецепторам в брыжеечной артерии крысы с гипертензией на основе дезоксикортикостерона ацетата

Может J Physiol Pharmacol

1988

66

1095

1099

27

α-адренорецепторов и 45 Ca 2+ отток в артерии от крыс с гипертонической болезнью на основе дезоксикортикостерона ацетата

Гипертония

1992

19

734

738

28

Чувствительность каудальных артерий и сосудистого русла брыжейки к норэпинефрину при DOCA – солевой гипертензии

Гипертония

1988

12

133

142

29

Влияние натриевой диеты и дезоксикортикостерона на реакцию на норадреналин, лизин-вазопрессин и ангиотензин II изолированных перфузированных брыжеечных артерий крыс

Clin Exp Hypertens

1983

A5

1735

1747

30

Сосудистая реактивность на ангиотензин и норадреналин у крыс, которых содержали на диете без натрия или гипертонической болезни сделали с помощью дезоксикортикостерона ацетата и соли

Clin Exp Hypertens

1980

2

25

43

31

Активность натриевой помпы и реакция на норэпинефрин в гладких мышцах бедренной артерии от крыс с DOCA-солью

Фармакология

1987

34

104

110

32

Действие минералокортикоидов: тканевая специфичность-мишень не опосредована ферментами

Наука

1988

242

583

585

33

Метаболизм кортикостерона и влияние на рецепторы ангиотензина II в гладких мышцах сосудов

Circ Res

1995

77

702

709

34

11βOH-Прогестерон влияет на метаболизм глюкокортикоидов в сосудах и сократительную реакцию

Гипертония

1997

30

449

454

35

Сосудистые сайты связывания альдостерона I типа являются физиологическими рецепторами минералокортикоидов

Эндокринология

1989

125

2224

2226

36

и другие.

11β-гидроксистероиддегидрогеназа в гладких мышцах сосудов и сердце: влияние на сердечно-сосудистые реакции на глюкокортикоиды

Эндокринология

1991

129

3305

3312

37

Двунаправленная активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в гладкомышечных клетках сосудов

Стероиды

1995

60

406

410

38

и другие.

Усиление активности гидрокортизона в коже глицирретиновой кислотой

Ланцет

1990

335

1060

1063

39

Глюкокортикоиды и артериальное давление: роль кортизола / кортизона в контроле тонуса сосудов у человека

Clin Sci

1992

83

171

178

40

Прямые и косвенные эффекты карбеноксолона на ответ на глюкокортикоиды и норадреналин в аорте крысы

Дж Гипертенз

1994

12

33

39

41

11α- и 11β-гидроксипрогестерон, сильные ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, обладают гипертензиногенной активностью у крыс

Гипертония

1996

27

421

425

42

и другие.

Факторы ингибирования эндогенной почечной 11β-гидроксистероиддегидрогеназы у пациентов с гипертонической болезнью с низким содержанием ренина

Гипертония

1996

27

197

201

43

Дексаметазон избирательно ослабляет вызванные простаноидами вазоконстрикторные реакции in vitro

Circ Res

1990

66

383

388

44

Пониженная сократительная чувствительность и сродство к рецепторам вазопрессина при DOCA – солевой гипертензии

Am J Physiol

1992

262

х2752

х2758

45

Клеточные механизмы стероид-индуцированных сосудистых ответов в артерии уха кролика

Gen Pharmacol

1993

24

1155

1162

46

Сосудистая гиперреактивность при нагрузке натрием и гипертензии, вызванной дезоксикортикостероном у крыс

Clin Sci

1970

39

793

810

47

и другие.

Глюкокортикоиды регулируют экспрессию рецептора вазопрессина V1a путем повышения стабильности мРНК в гладкомышечных клетках сосудов

Гипертония

1995

26

665

669

48

и другие.

Эффект снижения артериального давления перорально активного антагониста рецептора вазопрессина V1 при минералокортикоидной гипертензии у крыс

Гипертония

1994

23

737

743

49

Транспорт натрия по собирательным канальцам коркового мозга крысы

J Clin Invest

1986

77

1291

1298

50

Региональные гемодинамические и эндокринные эффекты альдостерона и кортизола у овец в сознании

Гипертония

1995

26

294

300

51

Дифференциальный вклад функции эндотелия в сосудистую реактивность в проводящих и резистентных артериях у крыс с гипертонической болезнью дезоксикортикостерона

Гипертония

1996

27

1245

1253

52

Усиление гидрокортизоном ответов на катехоламины в гладких мышцах сосудов

J Pharmacol Exp Ther

1966

154

224

238

53

и другие.

Повышение активности сосудистого рецептора альфа-1 при злокачественной DOCA-солевой гипертензии

Clin Exp Hypertens Ther Prac

1988

A10

229

247

54

Повышенная продукция инозитолмонофосфата в сердечно-сосудистых тканях крыс с гипертонической болезнью DOCA

Гипертония

1988

12

122

128

55

Влияние глюкокортикоидов на связывание α1-адренорецепторов в гладких мышцах сосудов крыс

Дж Мол Эндокринол

1990

5

41

48

56

Характеристика адренорецепторов альфа-1 в грудной аорте контрольных крыс и крыс с гипертензией альдостерона: корреляция связывания радиолиганда с оттоком и сокращением калия

J Pharmacol Exp Ther

1987

241

882

890

57

Глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию и экспрессию гена адренергического рецептора α1B в гладкомышечных клетках DTT1 MF-2

J Clin Invest

1991

88

385

389

58

Сосудистые рецепторы ангиотензина II у крыс с почечной и DOCA-солевой гипертензией

Гипертония

1983

5

V16

V21

59

Влияние инфузии ангиотензина II и дезоксикортикостерона на рецепторы сосудистого ангиотензина II у крыс

Am J Physiol

1984

246

H608

H614

60

Влияние альдостерона на рецепторы сосудистого ангиотензина II у крыс

Может J Physiol Pharmacol

1985

63

1522

1527

61

Альдостерон усиливает связывание рецептора ангиотензина II и реакции инозитолфосфата

Гипертония

1992

20

67

73

62

Механизмы усиленной передачи сигнала, стимулированного ангиотензином II, в VSM альдостероном

J Cell Physiol

1994

161

201

208

63

Усиление действия ангиотензина II кортикостероидами в ткани сосудов

Cardiovasc Res

1996

32

266

273

64

и другие.

Усиление образования трифосфата инозита дексаметазоном

Гипертония

1992

19

109

115

65

и другие.

Глюкокортикоидное разобщение ангиотензин II-зависимой активации фосфолипазы С в гладкомышечных клетках сосудов крыс

Почки Int

1994

46

675

682

66

и другие.

Глюкокортикоид увеличивает рецептор ангиотензина II типа 1 и экспрессию его гена

Гипертония

1994

23

25

30

67

Выделение кДНК, кодирующей сосудистый рецептор ангиотензина II типа 1

Природа

1991

351

233

236

68

и другие.

Глюкокортикоидная индукция промотора гена рецептора ангиотензина II типа 1А крысы

Biochem Biophys Res Commun

1994

204

210

215

69

и другие.

Сосудистые рецепторы эндотелина и ответы у крыс, страдающих гипертензией с солью дезоксикортикостерона

Гипертония

1992

19

II98

II104

70

Кальций, фосфоинозитид и 1,2-диацилглицерин. Ответ кровеносных сосудов крыс с гипертонической болезнью дезоксикортикостерона с солью дезоксикортикостерона на эндотелин-1

Гипертония

1992

19

743

748

71

Дезоксикортикостерона ацетат плюс соль вызывает сверхэкспрессию эндотелина-1 сосудов и тяжелую сосудистую гипертрофию у крыс со спонтанной гипертензией

Гипертония

1995

25

769

773

72

Роль гипофиза и надпочечников в регуляции ангиотензиногена плазмы

Am J Physiol

1973

225

1

6

73

и другие.

Гормональная регуляция экспрессии гена ангиотензиногена в культивируемых клетках проксимальных канальцев почек опоссума

J Am Soc Nephrol

1992

15

1516

1522

74

Тканеспецифическая регуляция накопления мРНК ангиотензиногена дексаметазоном

Дж Biol Chem

1987

262

460

464

75

Глюкокортикоиды вызывают накопление новых транскриптов гена ангиотензиногена

Дж Biol Chem

1989

264

13074

13079

76

Индукция глюкокортикоидов продукции ангиотензинпревращающего фермента из бычьих эндотелиальных клеток в культуре и легких крыс in vivo

J Clin Invest

1982

70

684

692

77

Влияние экспериментально индуцированной гипертензии на активность ангиотензинпревращающего фермента в эндотелии аорты и гладких мышцах, включая адвентицию крыс Sprague-Dawley

Life Sci

1992

50

1821

1825

78

и другие.

Глюкокортикоиды индуцируют экспрессию ангиотензинпревращающего фермента в гладких мышцах сосудов

Гипертония

1995

25

343

349

79

Lockette W, Otsuka Y, Carretero OA. Потеря эндотелий-зависимой релаксации сосудов при артериальной гипертензии. Гипертония 1986; 8: II-61 – II-66.

80

Эндотелий частично скрывает повышенную реактивность микрососудов у крыс с гипертензией DOCA

Гипертония

1988

12

420

427

81

Сосудистый калликреин у крыс с солевой гипертензией дезоксикортикостерона

Гипертония

1994

23

I185

I188

82

Глюкокортикоиды регулируют количество G-белков в аорте крысы

Дж Мол Эндокринол

1990

5

185

189

83

Чувствительность сосудов к активаторам протеинкиназы С у крыс с минералокортикоидной гипертензией

Дж Гипертенз

1991

9

209

215

84

и другие.

Измененная регуляция протеинкиназой С рецепторов, связанных с фосфоинозитидом, у крыс с гипертонической болезнью ацетата дезоксикортикостерона

Гипертония

1994

23

722

728

85

Глюкокортикоиды вызывают высвобождение эндотелина гладкомышечными клетками сосудов, но не эндотелиальными клетками

евро J Pharmacol

1991

199

99

101

86

и другие.

Альдостерон подавляет синтез оксида азота в гладкомышечных клетках сосудов крыс, индуцированный интерлейкином-1β

евро J Pharmacol

1995

290

69

73

87

и другие.

Подавление экспрессии мРНК индуцибельной синтазы оксида азота триптохиноном А

Biochem Biophys Res Commun

1996

224

579

585

88

Индукция транспорта l-аргинина и синтазы оксида азота в гладкомышечных клетках сосудов: синергетическое действие провоспалительных цитокинов и бактериального липополисахарида

Br J Pharmacol

1995

116

3243

3250

89

Ca 2+ -зависимый ток K + в гладкомышечных клетках артерий крыс с альдостерон-солевой гипертензией

Am J Physiol

1995

269

х2246

h2257

90

Глюкокортикоиды увеличивают захват Ca 2+ и связывание [ 3 H] дигидропиридина в клетках гладких мышц сосудов A7r5

Am J Physiol

1991

261

C106

C114

91

Исследование механизмов гипертензии, вызванной глюкокортикоидами: глюкокортикоиды увеличивают трансмембранный поток Ca 2+ в гладких мышцах сосудов in vivo

Endocrinol Res

1995

21

203

210

92

Измененный транспорт ионов в гладких мышцах аорты при гипертензии дезоксикортикостерона ацетата у крыс

Circ Res

1975

37

333

341

93

Механизм действия глюкокортикоидов и минералокортикоидов на сократимость гладких мышц сосудов

Стероиды

1993

58

580

587

94

Альдостерон увеличивает трансмембранный приток Na + в гладкомышечные клетки сосудов за счет увеличения синтеза Na + каналов

Стероиды

1995

60

114

119

95

и другие.

Регулирование экспрессии гена Na – K-АТФазы альдостероном в гладкомышечных клетках сосудов

Am J Physiol

1993

265

х2167

х2172

96

Дифференциальная регуляция экспрессии гена Na + –K + -АТФазы кортикостероидами в гладкомышечных клетках сосудов

Am J Physiol

1996

270

C731

C739

97

Дексаметазон усиливает транспорт активных катионов в культивируемых клетках гладких мышц аорты

Am J Hypertens

1994

7

146

150

98

Накопление внутриклеточных хлоридов за счет совместного транспорта Na – K – Cl в гладких мышцах артерий крыс усиливается при дезоксикортикостерона ацетат / солевой гипертензии

J Mol Cell Cardiol

1993

25

233

237

99

Сравнение электрических свойств гладкой мускулатуры артерий у нормотензивных крыс и крыс с гипертонией, индуцированной солью дезоксикортикостерона ацетата: возможное участие Na + –K + –Cl ко-транспорт

Clin Sci

1991

81

73

78

100

Прямое действие альдостерона на трансмембранную 22 Отток Na из гладкой мускулатуры артерий

Гипертония

1984

6

425

430

101

и другие.

Быстрые эффекты альдостерона на транспорт натрия в гладкомышечных клетках сосудов

Гипертония

1995

25

117

123

102

Быстрая передача сигналов альдостерона в гладкомышечных клетках сосудов: участие фосфолипазы C, диацилглицерина и протеинкиназы C

Biochem Biophys Res Commun

1995

213

123

129

103

Негеномные эффекты альдостерона на внутриклеточный Ca 2+ в гладкомышечных клетках сосудов

Circ Res

1995

76

973

979

104

Влияние эндотелина на резистентные артерии крыс с DOCA-солевой гипертензией

Am J Physiol

1992

262

х2782

х2787

105

Влияние неселективного антагониста эндотелина на ремоделирование сосудов у крыс с гипертонической болезнью дезоксикортикостерона и солевой соли

Гипертония

1994

24

183

188

106

и другие.

Влияние глюкокортикоидов на обмен Na + / H + и рост в культивируемых гладкомышечных клетках сосудов

J Cell Physiol

1988

137

391

401

107

Влияние глюкокортикоидов на рост клеток сосудистой стенки в культуре

J Cell Physiol

1982

113

197

202

108

Глюкокортикоидное ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов: влияние гомологичного внеклеточного матрикса и митогенов сыворотки

J Cell Biol

1984

98

534

540

109

и другие.

Местная доставка дексаметазона для предотвращения пролиферации неоинтимы на модели баллонной ангиопластики на крысах

J Clin Invest

1994

93

1243

1249

110

Взаимодействия ангиотензина II с альдостероном на синтез белка в гладкомышечных клетках сосудов

Am J Physiol

1993

264

C1525

C1531

111

и другие.

Производство альдостерона в изолированных кровеносных сосудах крыс

Гипертония

1995

25

170

173

112

и другие.

Сосудистый альдостерон: биосинтез и связь с индуцированной ангиотензином II гипертрофией гладкомышечных клеток сосудов

Дж Biol Chem

1994

269

24316

24320

113

Дексаметазон модулирует связывание и действие эпидермального фактора роста в бессывороточной культуре клеток

Proc Natl Acad Sci USA

1978

73

1882

1886

114

Дифференциальный эффект альдостерона и дексаметазона на прессорные реакции у адреналэктомированных крыс

Гипертония

1988

11

174

178

115

Глюкокортикоиды, но не минералокортикоиды, модулируют связывание эндотелина-1 и ангиотензина II в гладкомышечных клетках сосудов SHR

J Стероид Biochem Mol Biol

1995

52

219

225

Авторские права © 1999, Европейское общество кардиологов

Повышенный тонус артериальных сосудов в ночное время у пациентов с эссенциальной гипертензией

Настоящее исследование показывает повышенный тонус системных артериальных сосудов, определяемый цифровыми измерениями пульса объема у пациентов с эссенциальной гипертензией, по сравнению с контрольными субъектами с нормальным давлением во сне.

Нарушение тонуса артериальных сосудов у пациентов с гипертонической болезнью было выявлено с помощью фотоплетизмографии цифрового объемного пульса, как описано ранее. 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 Согласно недавней литературе, фотоплетизмографические измерения позволяют количественно оценить цифровой объемный пульс. 9 Как сообщает Millasseau et al. , 11 анализ цифрового пульса объема обеспечивает простое и воспроизводимое измерение тонуса артериальных сосудов.Кроме того, Chowienczyk et al. 9 показали, что системное введение, но не местная инфузия тринитрата глицерина в плечевую артерию влияет на форму волны фотоплетизмограммы, указывая на то, что с помощью фотоплетизмографии цифрового пульса объема можно обнаружить системные, а не местные изменения. Вторая производная формы волны фотоплетизмограммы использовалась для характеристики сосудистой функции, и Takazawa et al. 8 сообщили о влиянии вазоактивных препаратов и старения на фотоплетизмографической форме волны с использованием этого метода.Они показали, что усиление отражения волн из-за сужения сосудов после системного введения ангиотензина II или уменьшение отражения волн из-за расширения сосудов после системного введения тринитрата глицерина в основном влияет на диастолический компонент цифровой пульсовой волны. В соответствии с этими результатами в настоящем исследовании мы показали, что снижение тонуса артериальных сосудов после системного введения тринитрата глицерина вызывает снижение индекса отражения. 8 Мы продемонстрировали, что повышенный тонус артериальных сосудов из-за активации симпатической нервной системы, приводящий к системной вазоконстрикции, можно определить по изменениям цифровой пульсовой волны и количественно оценить по увеличению индекса отражения.Мы наблюдали линейную корреляцию между индексом отражения и активностью симпатического нерва, измеренную с помощью микронейрографии от малоберцового нерва. Эти данные подтверждают мнение о том, что показатель отражения может использоваться в качестве маркера системного сосудистого тонуса. Аналогичным образом ожидается, что надувание супрасистолической манжеты вокруг колготок приведет к увеличению отражения волны давления от ног. Действительно, повышенное отражение волны давления можно было бы описать повышенным показателем отражения. Из этих экспериментов можно сделать вывод, что изменения показателя отражения достоверно описывают системные изменения тонуса артериальных сосудов.

Индекс отражения рассчитывается из плечевой области диастолического компонента пульсовой волны цифрового объема, которая возникает из-за волн давления, отраженных обратно вдоль аорты от мелких артерий. Увеличение показателя отражения следует за увеличением отражения пульсовой волны из-за сужения сосудов. Таким образом, наши настоящие данные предполагают, что повышенный индекс рефлексии у пациентов с гипертонической болезнью является маркером повышенной вазоконстрикции у этих пациентов.

Мы наблюдали повышенный тонус артериальных сосудов у пациентов с эссенциальной гипертензией по сравнению с контрольными субъектами с нормальным давлением в течение всей ночи.Кроме того, тонус артериальных сосудов анализировался отдельно для первой и второй половины ночи. Множественные факторы, влияющие на тонус сосудов, проявляют циркадный ритм, например предсердный натрийуретический пептид, ренин, альдостерон или симпатическая нервная активность. 20, 21 Различия сосудистого тонуса, которые мы наблюдали между первой и второй половиной ночи, вероятно, связаны с физиологическими циркадными ритмами, которые могут наблюдаться как у нормотензивных контрольных субъектов, так и у пациентов с эссенциальной гипертензией.Другие исследования также продемонстрировали соответствующие изменения сердечно-сосудистой системы во второй половине ночи. Карио и др. 22 показал медленное повышение артериального давления, начинающееся во второй половине ночи примерно в 03:00 у пациентов с гипертонической болезнью. Krauchi et al. 23 продемонстрировал повышение внутренней температуры тела и частоты сердечных сокращений во второй половине ночи у здоровых субъектов. Кроме того, Elherik et al. 6 показали циркадные вариации эндотелиальной активности у нормальных субъектов с ослаблением утром, что свидетельствует об увеличении тонуса артериальных сосудов во второй половине ночи.Эти данные подтверждают наше наблюдение, что системный тонус артериальных сосудов изменяется в течение ночи. Однако интересно, что, кроме того, наши результаты продемонстрировали значительное повышение тонуса сосудов уже в первой половине ночи у пациентов с гипертонической болезнью. Поскольку у пациентов с эссенциальной гипертензией наблюдается повышенная симпатическая активность, такое увеличение, вероятно, объясняет наблюдаемые функциональные изменения артериального тонуса у пациентов с эссенциальной гипертензией в первой половине ночи. 21

С клинической точки зрения значительное повышение тонуса артериальных сосудов у пациентов с гипертонической болезнью должно быть механизмом, который приводит к повышению тонуса центральных сосудов и, в конечном итоге, к сосудистым заболеваниям. Тонус артериальных сосудов, который повышается в течение более длительного периода времени в течение ночи у пациентов с эссенциальной гипертензией по сравнению с субъектами с нормальным давлением, может способствовать хорошо известным изменениям артериальной структуры при эссенциальной гипертензии, поскольку повышенный тонус приводит к отражению пульсовой волны по сторонам, которые находятся ближе к восходящей аорте.Такие нарушения отражения волн приводят к изменению связи между сердцем и сосудами и приводят к увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний, как было предположено Safar et al. 24

Ограничения исследования

Ограничением настоящего исследования является то, что стресс-тесты, включая определение вазоконстрикции и усиленного отражения волны пульсового давления, могли выполняться только перед началом измерений в ночное время, хотя стресс тесты в течение ночи были бы полезны.Однако стресс-тесты не проводились во время сна, поскольку предполагалось визуализировать ненарушенный сон. Еще одно ограничение исследования заключается в том, что корреляция между тонусом артериальных сосудов и активностью симпатического нерва, измеренная с помощью микронейрографии от малоберцового нерва, была получена только у нескольких субъектов. Дополнительные измерения, включая предсердный натрийуретический пептид, ренин, альдостерон и активность симпатической нервной системы, были бы желательны для подтверждения настоящих результатов.

Таким образом, наша неинвазивная методика продемонстрировала повышение тонуса системных артериальных сосудов у пациентов с гипертонической болезнью в течение первой половины ночи по сравнению с контрольными субъектами с нормальным давлением.

Периваскулярная жировая ткань способствует модуляции сосудистого тонуса in vivo — FullText — Journal of Vascular Research 2019, Vol. 56, № 6

Аннотация

Предпосылки: Периваскулярная жировая ткань (PVAT) снижает сосудистый тонус в изолированных артериях in vitro, однако исследований влияния PVAT на сосудистый тонус in vivo не проводилось.In vitro адипоциты β 3 -адренорецепторы играют роль в функции PVAT через секрецию вазодилататора адипонектина. Цель: Мы исследовали влияние PVAT на диаметр сосудов in vivo, а также влияние β 3 -адренорецепторов и адипонектина. Метод: У анестезированных крыс визуализировали срезы интактного брыжеечного ложа и регистрировали диаметр артерий. Артерии стимулировали стимуляцией электрическим полем (EFS), норадреналином (NA), аргинин-вазопрессином (AVP) и ацетилхолином (Ach). Результаты: Мы сообщаем, что in vivo стимуляция PVAT с помощью EFS, NA и AVP вызывает местный антиконстриктивный эффект на артерию, в то время как PVAT оказывает проконтрактильный эффект на артерии, подвергнутые Ach. Антиконстриктивный эффект PVAT, стимулированный EFS и NA, был значительно снижен при ингибировании β 3 -адренорецепторов, а активация β 3 -адренорецепторов потенцировала антиконстриктивный эффект сосудов, стимулированных EFS, NA и AVP.Агонист β 3 -адренорецепторов не влиял на брыжеечные артерии после удаления PVAT. Пептид, блокирующий поликлональное антитело к рецептору адипонектина 1, уменьшал антиконстриктивный эффект PVAT в артериях, стимулированных EFS и NA, указывая на то, что адипонектин может быть антиконстриктивным фактором, высвобождающимся при активации β 3 -адренорецептора. Выводы: Эти результаты ясно демонстрируют, что PVAT играет паракринную роль в регуляции местного сосудистого тонуса in vivo и, следовательно, может вносить вклад в модуляцию артериального давления.Этот эффект опосредуется β 3 адренорецепторов адипоцитов, которые могут запускать высвобождение вазодилататора адипонектина.

© 2019 S. Karger AG, Базель


Введение

Периваскулярная жировая ткань (PVAT) окружает большую часть периферической сосудистой сети, и есть существенные доказательства того, что эта ткань выделяет адипокины, которые вносят вклад в модуляцию сосудистого тонуса in vitro [1-6]. Исследования по изучению прямого воздействия PVAT на сосудистый тонус in vivo не проводились; однако при операциях по аортокоронарному шунтированию трансплантаты подкожной вены с интактным PVAT демонстрируют лучшую проходимость и лучшую сохранность интимы, медиальной и адвентициальной архитектуры по сравнению с венами с удаленным PVAT [7, 8].Это говорит о том, что PVAT действительно оказывает положительное действие in vivo. Адипокины, высвобождаемые из PVAT, присутствуют в кровотоке; поэтому ведутся споры о том, оказывает ли PVAT локальный паракринный эффект in vivo на сосудистую сеть, которую он окружает, в противоположность эндокринному эффекту циркулирующих адипокинов. При ожирении функция PVAT теряется, и хотя нет прямых доказательств того, что потеря функции PVAT способствует гипертонии, существует корреляция между дисфункцией PVAT и повышенным артериальным давлением [9-11].Следовательно, существует необходимость окончательно определить местное влияние PVAT на сосудистый тонус in vivo для дальнейшего изучения механистических связей между дисфункцией PVAT при ожирении и гипертонией.

Недавно мы продемонстрировали, что симпатическая стимуляция PVAT in vitro вызывает анти-сократительный эффект на сосудистую сеть [12]. Этот эффект опосредован β 3 адренорецепторов адипоцитов и транспортером органических катионов 3 (OCT3) NE (норэпинефрин). Посредством OCT3, PVAT изолирует некоторые NE нервного происхождения, тем самым предотвращая стимуляцию NE стимулированием сокращения гладких мышц сосудов [12].Активация β 3 -адренорецепторов запускает высвобождение вазодилататора адипонектина. Адипонектин секретируется почти исключительно адипоцитами, и как при ожирении, так и при гипертонии биодоступность адипонектина снижена [13, 14], что указывает на возможную роль адипонектина, полученного из адипоцитов, в регуляции артериального давления. При ожирении жировая ткань воспаляется, что, вероятно, является причиной дисрегуляции адипокина [4, 15, 16]. Воспаление жировой ткани характерно как для худых, так и для страдающих ожирением мышей с гипертензией, что является убедительным свидетельством того, что воспалительное состояние жировой ткани связано с сосудистой дисфункцией при ожирении [17].Опять же, это подчеркивает необходимость изучения функции PVAT in vivo.

Мы проверили новый подход к прижизненному исследованию тонуса брыжеечной артерии крыс [18]. У анестезированных крыс мы можем вывести часть тонкой кишки наружу и изолировать неповрежденный сегмент небольшой брыжеечной артерии в небольшой камере. Затем диаметр артерии может быть записан с помощью камеры, установленной на микроскопе. Этот препарат имеет решающее значение для понимания физиологической важности факторов, происходящих из адипоцитов, в модуляции сосудистого тонуса.

В настоящем исследовании мы стремимся определить вклад PVAT в сосудистый тонус in vivo. Мы будем исследовать, являются ли механизмы, которые мы недавно описали за анти-сократительным эффектом PVAT in vitro, физиологически значимыми, что усилит важность исследований вклада PVAT в сосудистые заболевания при ожирении.

Материалы и методы

Уход за животными и обращение с ними

Все эксперименты были одобрены и проведены с разрешения Инспекции по экспериментам на животных Министерства юстиции Дании.Самцов крыс Wistar (Janvier Labs, Франция) содержали по 12-часовому графику свет / темнота, им давали воду и стандартную пищу ad libitum. Крысы были в возрасте 12–15 недель и массой 400–550 г.

Не голодных крыс анестезировали подкожной инъекцией кетамина (33 мг / 100 г; Ketaminol vet, Intervet International, Нидерланды) и ксилазина (7,5 мг / 100 г; Rompun vet, Bayer, Германия). Для поддержания анестезии крысам делали дополнительные внутримышечные инъекции. Было доказано, что усы и область шеи моторной коры головного мозга крысы очень чувствительны к глубине анестезии [19], поэтому было определено, что движение усов является побудительным мотивом для введения дополнительных доз анестетика.

Визуализация и запись артериальных ответов in vivo

Анестезированных крыс помещали на нагревательную пластину при 37 ° C и делали разрез диаметром 1 см в левом нижнем квадранте живота. Осторожно обнажали короткий сегмент (3-5 см) тонкой кишки и брыжейку. Соединительная ткань, окружающая единственную ветвь брыжеечной артерии (<200 мкм) и прикрепленную вену, была отсечена, и ветвь была вставлена ​​в небольшой резервуар (ширина 6,5 мм × длина 6,5 мм × глубина 3 мм, что соответствует прибл.200 мкл), пропуская концы ответвления через отверстия с двух сторон резервуара. Отверстия между стенками резервуара и ответвлением закрыли высоковакуумной смазкой (Dow Corning GmbH, Висбаден, Германия; рис. 1а, б). Таким образом, сегмент брыжеечной артерии в резервуаре был изолирован от остальной части кишечника и брыжейки. Резервуар был заполнен физиологическим солевым раствором (PSS; содержащий в мМ: 119 NaCl, 2,82 KCl, 1,18 KH 2 PO 4 , 1,17 MgSO 4 , 25 NaHCO 3 , 1.6 CaCl 2 , 0,026 EDTA, 5,5 глюкозы и 10 Hepes) выдерживали при 37 ° C и обрабатывали 5% CO 2 / воздух для доведения pH до 7,4. Этот препарат более подробно описан Nyvad et al. [18].

Рис. 1.

Подготовка емкости. a На брюшной полости крысы, находящейся под наркозом, делают разрез диаметром 1 см и обнажают брыжейку. Открытая тонкая кишка покрыта парафильмом для предотвращения высыхания. Ветвь брыжейки вставляется в резервуар, а концы герметизируются вакуумной смазкой.Резервуар наполняется PSS, и непосредственно здесь применяются лекарства. b В этом препарате PVAT был удален, а конец небольшого наконечника пипетки использовался для разделения сосудов без нарушения кровотока. Слева находится вена, справа — артерия.

В экспериментах по денудизации PVAT 90% окружающей жировой ткани было отсечено от артерии и вены, хотя небольшое количество оставалось в двух отверстиях резервуара. Для экспериментов с неповрежденным PVAT небольшое количество наложенной жировой ткани на артерии было удалено; достаточно, чтобы визуализировать стенки артерии.Во время диссекции и эксперимента извлеченный сегмент окружающей кишки и брыжейку поддерживали влажными с помощью регулярных промываний PSS и покрывали парафильмом для предотвращения испарения и потери тепла (рис. 1a, b).

Артерию в резервуаре наблюдали под микроскопом (Motic PSM-1000, Китай). Внутренний диаметр артерии визуализировали с помощью монохромной камеры USB CCD (DMK 41AU02, Imaging Source, Германия), прикрепленной к микроскопу. Диаметр артерии регистрировали и обрабатывали с использованием программного обеспечения DMT Vessel Acquisition Suite (Danish Myo Technology A / S, Дания).

Кривые стимуляции электрического поля и концентрации-отклика

Для стимуляции электрическим полем (EFS) два платиновых электрода были опущены в резервуар с обеих сторон сосудов. Артерии стимулировали с частотой 2–32 Гц (ширина импульса 1,5 мс, сила тока 15 мА, продолжительность последовательности 10 с) с восстановлением 20 с между каждой частотой. Сократительные ответы до 16 Гц полностью блокировались тетродотоксином и после лечения гуанетидином [20].

Кривые кумулятивной реакции на концентрацию были построены для NE (от 1 × 10 –7 до 3 × 10 –5 M), ацетилхолина (Ach; ​​1 × 10 –8 до 1 × 10 –5 M). ) и аргинин-вазопрессин (AVP; от 1 × 10 –5 до 3 × 10 –2 M).Лекарства применялись местно с половинным молярным шагом и вводились, когда сужение достигало плато (интервалы от 2 до 10 минут). Для ответа на концентрацию Ach артерии сначала предварительно сужали до 60% от их внутреннего диаметра с помощью NE. В каждом эксперименте повторялся одинаковый порядок стимулов: EFS, норадреналин (NA), Ach, а затем AVP.

Фармакологические инструменты

Для выяснения механизма PVAT использовался ряд фармакологических инструментов. Контрольные измерения в артериях, лишенных PVAT, и интактных артериях регистрировали для EFS, NE, Ach и AVP перед инкубацией с соответствующим лекарственным средством.Препараты вводили местно, непосредственно в камеру сосуда (рис. 1а). Чтобы изучить роль β 3 -адренорецепторов, агонист CL-316 243 (10 мкМ, кат. № 1499; Bio-Techne, Abingdon, UK) и антагонист SR59230A (1 мкМ, кат. № 1151; Bio- Техне). Их растворяли в PSS, и артерии инкубировали с этими соединениями в течение 30 минут. Чтобы изучить вклад вазодилататора адипонектина, пептида, блокирующего поликлональные антитела к рецептору 1 адипонектина (ABP; 3,5 мкг / мл, кат.№ ALX-151-045-C100; Enzo Life Sciences, Эксетер, Великобритания). В качестве контроля для ABP использовали блокирующий пептид с аналогичным размером и зарядом: блокирующий пептид для поликлонального антитела к toll-подобному рецептору 4 (TRBP; 3,5 мкг / мл, каталожный номер ALX-168-014; Enzo Life Sciences) . После инкубации все контрольные измерения были повторены. В каждом эксперименте использовался только один агонист / антагонист, т.е. для каждого вмешательства использовались новые сосуды.

In vivo Измерения сосудов мезентериального сопротивления брыжейки крысы

Артериальные реакции на EFS, NE и AVP были выражены как процентное изменение от исходного значения внутреннего диаметра, записанного в состоянии покоя перед каждым протоколом.Вазодилатация, вызванная Ach, представлена ​​в виде необработанных измерений диаметра сосуда. Различия между сужениями PVAT-артерий с PVAT и без него были проверены с использованием двустороннего дисперсионного анализа ANOVA с апостериорным тестом Бонферрони. До и после обработки в одном сосуде сравнивали с использованием дисперсионного анализа с повторными измерениями, снова с последующим апостериорным тестом Бонферрони. Нормальное распределение было подтверждено с помощью теста нормальности Шапиро-Уилка, подтвержденного коэффициентами асимметрии и эксцесса (с использованием допустимого диапазона ± 2).

Результаты

PVAT оказывает локальное влияние на диаметр сосуда in vivo

Чтобы определить, присутствует ли анти-сократительный эффект PVAT in vivo , брыжеечных артерий крыс с и без PVAT подвергали воздействию EFS (2–32 Гц), NE (1 × 10 –7 до 3 × 10 –5 M) и AVP (1 × 10 –5 до 3 × 10 –2 M). Для ответа на концентрацию Ach (от 1 × 10 –8 до 1 × 10 –5 M) артерии были предварительно сужены NE до 60% от их максимального внутреннего диаметра (определяемого с использованием предыдущего ответа на концентрацию NA в той же артерии) .Наличие PVAT значительно снижает сужение, вызванное EFS, NE и AVP ( p <0,0001, n = 10; рис. 2a – c). Расширение до Ach также было значительно уменьшено ( p <0,0001, n = 10; рис. 2d). Апостериорные тесты показали, что PVAT значительно снижал максимальный ответ с EFS ( p <0,05), тогда как не было никакой разницы в максимальном сужении между артериями с и без PVAT в ответ на NE, AVP и Ach.Эти результаты предполагают, что PVAT действительно модулирует диаметр артерии in vivo.

Рис. 2.

Наличие PVAT изменяет сужение артерии in vivo. Брыжеечные резистентные артерии крыс с PVAT и без него подвергались воздействию EFS (2–32 Гц; a ), NE (от 1 × 10 –7 до 3 × 10 –5 M; b ) и AVP ( 1 × 10 –5 до 3 × 10 –2 M; c ). Для ответа на концентрацию Ach (от 1 × 10 –8 до 1 × 10 –5 M; d ) сосуды сначала предварительно ограничивали NE.Показанные данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Различия в кривых проверяли с помощью двустороннего дисперсионного анализа ( n = 10, **** p <0,0001) с апостериорными тестами Бонферрони ( # p < 0,05; ## p < 0,01; #### p <0,0001).

В этих экспериментах протоколы сначала проводились в артериях с интактной PVAT. Затем жир удаляли из участка артерии в ванне, но оставляли нетронутым до и после ванны.Следовательно, увеличение сократимости при удалении жира из ванны предполагает, что PVAT оказывает паракринный эффект.

Адипоцит β

3 -Адренорецепторы способствуют анти-сократительному эффекту PVAT артерий, стимулированных EFS и NE

Ранее мы продемонстрировали на брыжеечных артериях мышей, что анти-сократительный эффект PVAT in vitro зависит от β 3 -адренорецепторов [12, 21]. Таким образом, мы исследовали роль β 3 -адренорецепторов in vivo в мезентериальных мелких артериях крыс.

β
3 -Антагонист адренорецептора

После контрольной стимуляции EFS, NE, AVP и Ach брыжеечные артерии крысы инкубировали с 1 мкМ SR59230A в течение 30 мин. В артериях с интактной PVAT SR59230A значительно увеличивал сужение до EFS ( p <0,001, n = 6) и NE ( p <0,0001, n = 6; рис. 3a, b). Контрольное сужение артерий, лишенных PVAT, до EFS и NE, показанное на фиг. 2, было наложено на графики, чтобы определить, вернуло ли ингибирование SR59230A ответы интактных артерий PVAT до уровня, сравнимого с реакциями артерий, лишенных PVAT.SR59230A уменьшал антиконстриктивный эффект PVAT, индуцированный EFS, однако сужение до EFS в PVAT-интактных сосудах все еще было значительно ниже, чем сужение артерий EFS без PVAT ( p <0,001, без PVAT, n = 10) , что согласуется с предыдущими исследованиями in vitro [12]. Что касается реакции концентрации NE, SR59230A полностью устраняет антиконстриктивный эффект PVAT, а реакция артерий без PVAT повышается до уровня, аналогичного таковому для артерий, лишенных PVAT ( p > 0.05, ПВАТ обнаженный, n = 10). SR59230A не оказал значительного влияния на сужение неповрежденных PVAT артерий до AVP и Ach ( p > 0,05, n = 6; рис. 3c, d). Аналогичным образом, SR59230A не оказывал влияния на реакции артерий, лишенных PVAT, на EFS, NE, AVP или Ach ( p > 0,05, n = 6; рис. 4), подтверждая, что эффекты антагониста специфичны для адипоцитов. β 3 -адренорецепторы. Эти результаты показывают, что механизм действия PVAT in vivo зависит от агонистов, и β 3 -адренорецепторы участвуют в симпатическом / норадренергическом анти-сократительном эффекте PVAT.

Рис. 3.

β 3 Ингибирование адренорецепторов снижает функцию PVAT в артериях, стимулированных EFS и NEin vivo . После контрольной стимуляции EFS ( a ), NE ( b ), AVP ( c ) и Ach ( d ) артерии с интактным PVAT инкубировали с антагонистом β 3 -адренорецепторов SR59230A ( 1 мкМ) в течение 30 мин. Контрольные ответы артерий, лишенных PVAT, на EFS и NE, показанные на фиг. 2, были наложены на графики a и b .Показанные данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Различия в кривых проверяли с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями ( n = 6, *** p <0,001, **** p <0,0001) с апостериорными тестами Бонферрони ( # p <0,05 ; ## p <0,01; ### p <0,001).

Фиг. 4.

β 3 -Адренорецепторное ингибирование не имело эффекта на артерии, лишенные PVAT, in vivo. После контрольной стимуляции EFS ( a ), NE ( b ), AVP ( c ) и Ach ( d ) артерии с удаленным PVAT инкубировали с SR59230A (1 мкМ) в течение 30 мин.Показанные данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Различия в кривых проверяли с помощью дисперсионного анализа ANOVA с повторными измерениями ( n = 6, p > 0,05) с апостериорными тестами Бонферрони.

β
3 -Агонист адренорецепторов

После контрольной стимуляции EFS, NE, AVP и Ach брыжеечные артерии крысы инкубировали с CL-316,243 (10 мкМ) в течение 30 мин. В артериях с интактным PVAT CL-316,243 значительно снижал ответы с EFS ( p <0,01, n = 6), AVP ( p <0.01, n = 6) и Ach ( p <0,001, n = 6; рис. 5a, c, d), хотя апостериорные тесты Бонферрони не показали различий в отдельных точках на кривых концентрация-ответ. для AVP и Ach. При более высоких концентрациях AVP и Ach ответы артерий, инкубированных с CL-316,243, достигли максимального изменения диаметра, тогда как максимальное сужение до EFS все еще было снижено ( p <0,05). CL-316,243 не влиял на сужение до NE ( p > 0.05, n = 6; Рис. 5б). Опять же, эти результаты согласуются с исследованиями in vitro [12, 21] и предполагают, что активация β 3 -адренорецепторов запускает высвобождение анти-сократительного фактора из PVAT; однако при использовании NE рецепторы могут уже быть насыщенными. Агонист β 3 -адренорецепторов не оказал значительного влияния на артерии, денудированные PVAT, стимулированные EFS, NE, AVP или Ach, что еще раз подтверждает, что эффекты CL-316,243 специфичны для активации адипоцитов β 3 -адренорецепторов ( п. > 0.05, n = 6; Рис.6).

Рис. 5.

β 3 -Активация адренорецепторов усиливала функцию PVAT in vivo. После контрольной стимуляции EFS ( a ), NE ( b ), AVP ( c ) и Ach ( d ) артерии с интактным PVAT инкубировали с CL-316 243 (10 мкМ) в течение 30 мин. . Показанные данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Различия в кривых проверяли с помощью дисперсионного анализа ANOVA с повторными измерениями ( n = 6, ** p <0.01, *** p <0,001) с апостериорными тестами Бонферрони ( # p <0,05).

Рис. 6.

β 3 -Активация адренорецепторов не оказывала влияния на артерии, лишенные PVAT, in vivo. После контрольной стимуляции EFS ( a ), NE ( b ), AVP ( c ) и Ach ( d ) сосуды с удаленным PVAT инкубировали с CL-316 243 (10 мкМ) в течение 30 мин. . Показанные данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Различия в кривых проверяли с помощью дисперсионного анализа ANOVA с повторными измерениями ( n = 6, p > 0.05) с апостериорными тестами Бонферрони.

Ингибирование передачи сигналов адипонектина снижает антиконстриктивный эффект EFS PVAT

Недавно мы продемонстрировали, что высвобождение анти-сократительного фактора при активации β 3 -адренорецепторов представляет собой адипонектин, поскольку анти-сократительный эффект EFS in vitro был снижен. на ABP и отсутствовал у мышей с нокаутом адипонектина [12]. Кроме того, секреция адипонектина из PVAT снижается в присутствии антагониста β 3 -адренорецепторов.Поэтому мы проверили действие ABP in vivo. После контрольной стимуляции с помощью EFS и NE, артерии без PVAT и без PVAT инкубировали с ABP (5 мкг / мл) в течение 45 мин. ABP значительно снижает антиконстриктивный эффект PVAT артерий, стимулированных EFS ( p <0,001, n = 6), и артерий, стимулированных NE ( p <0,01, n = 5), что указывает на то, что адипонектин может быть антиконстриктивным фактором, высвобождающимся при активации β 3 -адренорецептора (рис.7). АБП не влияло на артерии, лишенные PVAT ( p > 0,05, n = 4).

Рис. 7.

ABP значительно снижает антиконстриктивный эффект PVAT in vivo. После контрольных стимуляций с EFS (PVAT интактный, n = 6; a ) и NE (PVAT интактный, n = 5; b ; PVAT денудированный, n = 4; c ), крыса Брыжеечные артерии инкубировали с ABP (5 мкг / мл) в течение 45 мин. Показанные данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего.Различия в кривых проверяли с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями (** p <0,01, *** p <0,001) с апостериорными тестами Бонферрони ( # p <0,05; ## p ). <0,01; #### p <0,0001).

В качестве контроля АД были протестированы эффекты блокирующего пептида на неродственный белок. TRBP имеет такие же начисления, размер и последовательность, что и ABP. Протокол для ABP был точно повторен с использованием TRBP; после контрольных стимуляций PVAT-интактные артерии инкубировали в течение 45 мин с TRBP (3.5 мкг / мл). Инкубация с TRBP не влияла на артерии, стимулированные EFS или NE ( p > 0,05, n = 3; фиг. 8).

Рис. 8.

TRBP не влиял на антиконстриктивный эффект PVAT in vivo. После контрольной стимуляции EFS ( a ) и NE ( b ), PVAT-интактные брыжеечные артерии крысы инкубировали с TRBP (3,5 мкг / мл) в течение 45 мин. Показанные данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Различия в кривых проверяли с помощью дисперсионного анализа ANOVA с повторными измерениями ( n = 3, p > 0.05) с апостериорными тестами Бонферрони.

Обсуждение

Это первое исследование по определению паракринного эффекта PVAT на сосудистый тонус in vivo. Целью этого исследования было изучить роль PVAT в модуляции сосудистого тонуса in vivo. Основными результатами этого исследования были: (1) стимуляция PVAT вызывает значительные про- и антиконстриктивные паракринные эффекты in vivo в брыжеечных артериях крыс, (2) антиконстриктивный эффект PVAT, опосредованный симпатическим нервом, зависит от β . 3 -адренорецепторов активации in vivo, (3) адипонектин может быть антиконстриктивным фактором, высвобождающимся при активации β 3 -адренорецепторов in vivo, и (4) β 3 -адренорецепторы не играют роли в тонусе сосудов в небольших мезентериальных клетках. артерии, лишенные PVAT.

PVAT может играть важную роль в поддержании сосудистого тонуса in vivo

За последние 25 лет появились новые доказательства роли PVAT в модуляции сосудистого тонуса in vitro [4, 22-24]. Это исследование впервые показало, что анти-сократительная функция PVAT в ответ на вазоконстрикторы все еще присутствует in vivo и опосредует местный эффект. Кроме того, это первое исследование, которое продемонстрировало антиконстриктивный эффект, вызванный AVP, и проконстриктивный эффект PVAT с Ach.В соответствии с ранее опубликованными исследованиями in vitro, NE и EFS индуцировали антиконстриктивный эффект PVAT in vivo [4, 12, 21-24]. Эти эффекты могут модулировать сопротивление сосудов и поддерживать кровяное давление.

Было высказано предположение, что PVAT может образовывать барьер вокруг кровеносных сосудов, и, используя экзогенный препарат PVAT, мы ранее смогли показать, что это не так [12]. Вкратце, в миограф монтируется артерия без PVAT, а над ним подвешивается секция экзогенного PVAT.При использовании этого препарата антисократительный эффект сохраняется. Хотя этот препарат не использовался в установке in vivo, маловероятно, что PVAT образует барьер, поскольку для правильной визуализации стенок артерии в установке in vivo необходимо удалить вышележащий PVAT, а PVAT по бокам артерии не удаляется, а осторожно отделяется, чтобы лучше визуализировать стенки сосуда. Это предполагает, что как анти-, так и проконстриктивный эффекты PVAT, наблюдаемые в этом исследовании, являются результатом вазоактивных факторов, выделяемых PVAT в окружающий раствор.

Функция PVAT обычно считается анти-сократительной; следовательно, мы ожидали усиления вазодилатации Ach. Вместо этого мы обнаружили, что PVAT оказывает сдерживающий эффект при использовании Ach. Это согласуется с предыдущими данными по изолированным брыжеечным артериям [25]. Ли и др. [25] связывают этот эффект с PVAT, действующим как барьер и препятствующий диффузии Ach; однако, как обсуждалось ранее, мы не думаем, что это так. Вместо этого эти результаты могут предполагать, что PVAT может также высвобождать сосудосуживающее средство при соответствующих условиях.Существует широкий спектр адипокинов, секретируемых адипоцитами [26]; следовательно, вполне возможно, что один из них может вызывать сужение сосудов, такой как хемерин или висфатин, которые, как было показано, вызывают сужение сосудов в брыжеечных артериях и аорте крыс, соответственно [27, 28]. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы определить ответственный адипокин и определить, действует ли адипокин как проконтрактильный фактор или ингибирует медиаторы нормального ответа Ach.

Электрическая активация симпатических нервов при PVAT оказывает антиконстриктивный эффект посредством β

3 -адренорецепторов

Недавно мы сообщили о функциональной роли β 3 -адренорецепторов в индуцированных NE и EFS анти- сократительный эффект в изолированных брыжеечных артериях мышей и крыс in vitro [12, 21].В соответствии с предыдущими исследованиями, EFS-индуцированный антиконстриктивный эффект in vivo снижался за счет ингибирования β 3 -адренорецепторов, хотя PVAT оставался в целом антиконстриктивным. Остальной антиконстриктивный эффект, вероятно, обусловлен транспортером NE OCT3. Как обсуждалось ранее, OCT3 транспортирует NA в адипоцит, тем самым предотвращая достижение NE в кровеносный сосуд и вызывая сокращение [12]. Чтобы продемонстрировать этот эффект in vitro , , был использован экзогенный препарат PVAT, описанный выше, который позволяет нам удалить PVAT только для фармакологических манипуляций без нарушения транспорта NE в кровеносном сосуде.Будет интересно понять, актуален ли этот механизм также in vivo.

Не наблюдалось влияния антагониста β 3 -адренорецепторов на ответ на AVP, что подтверждает предыдущие предположения о том, что анти-сократительный механизм может различаться между различными вазоконстрикторами [29, 30]. Усиленный антиконстриктивный эффект PVAT в артериях, стимулированных EFS, инкубированных с агонистом β 3 -адренорецепторов, подтверждает гипотезу о том, что активация β 3 -адренорецепторов адипоцитов стимулирует высвобождение вазорелаксанта.Отсутствие эффекта агониста β 3 -адренорецепторов в артериях, стимулированных NE, согласуется с предыдущими исследованиями in vitro мезентериальных артерий крыс [21] и предполагает, что β 3 -адренорецепторы уже насыщаются при применении экзогенный NE. Что касается AVP и Ach, в то время как ANOVA показал статистически значимое различие в общих средних значениях кривых, апостериорные тесты Бонферрони не показали различий в отдельных точках. Вероятно, это связано с высокой степенью биологической изменчивости этих измерений и требует дальнейшего исследования, чтобы окончательно определить, влияет ли агонизм β 3 -адренорецепторов на ответы артерий на AVP и Ach.

Отсутствие эффекта антагониста β 3 -адренорецепторов на ответ на AVP может указывать на то, что базальный симпатический тонус в PVAT невелик. Это согласуется с ограниченным тонусом экстернализованных артерий и кратковременным падением артериального давления [18], что может указывать на низкий симпатический отток в этом препарате.

Адипонектин может быть анти-суживающим фактором, высвобождающимся при активации β

3 -адренорецепторов in vivo

Ранее сообщалось, что ABP снижает анти-сократительный эффект PVAT, индуцированный NE и EFS, в артериях человека и мыши [4 , 12, 24], а измерения секреции адипонектина демонстрируют, что адипонектин высвобождается из адипоцитов при активации β 3 -адренорецепторов [12].Поэтому мы протестировали эффекты ABP на нашей модели крыс in vivo. Мы обнаружили, что ответы на EFS и NE были увеличены в PVAT-интактных артериях, что указывает на то, что адипонектин может играть роль в вызванном нервом ответе PVAT. В качестве контроля АД были протестированы эффекты блокирующего пептида для неродственного белка. Мы решили изучить эффекты TRBP, поскольку и TRBP, и ABP имеют чистый заряд -1 и имеют одинаковую длину аминокислот. TRBP не влиял на функцию PVAT; поэтому мы уверены, что эффект АД специфичен.Циркуляция адипонектина снижается при гипертонии [13], и мы показали, используя измерения артериального давления в хвостовой манжете, что мышь с нокаутом адипонектина является гипертонической [12]. Эти исследования показывают, что адипонектин, полученный из адипоцитов, может иметь важное значение для модуляции сосудистого тонуса и артериального давления.

В некоторых исследованиях сообщается о парадоксе адипонектина, согласно которому существует положительная корреляция между циркулирующим адипонектином и прогрессирующими сердечно-сосудистыми состояниями, такими как инсульт, ишемическая болезнь сердца и болезнь периферических артерий, а также при хроническом заболевании почек и некоторых видах рака.Однако в недавних обзорах критикуется экспериментальный дизайн этих исследований, указывая на то, что другие смешивающие факторы, такие как возраст, ИМТ и уже принимаемые лекарства, не учитывались [31, 32]. Существует огромное количество исследований, показывающих кардиозащитный эффект адипонектина в фундаментальных научных исследованиях с использованием животных и клеточных моделей, что делает клиническую корреляцию между адипонектином и смертностью неожиданной. Возможно, что повышенная секреция адипонектина является попыткой организма обеспечить защитную реакцию, а устойчивость к адипонектину во многих тканях, таких как жировая ткань, скелетные мышцы, печень, сердце и сосудистая сеть, приводит к отказу этого механизма [33].

Очевидно, что значение адипонектина как клинического биомаркера сердечно-сосудистых заболеваний является противоречивым и сложным. Тем не менее, наблюдается явное снижение циркулирующего адипонектина при ожирении и гипертонии [14, 34–38]. Кроме того, антигипертензивные препараты увеличивают экспрессию адипонектина у пациентов с артериальной гипертензией [13]. Именно эти исследования имеют наибольшее отношение к роли PVAT в регуляции артериального давления и к этому исследованию.

Ограничения исследования

Порядок применяемых стимулов, т.е.е., следует внимательно рассмотреть EFS, NA, Ach, а затем AVP. Такой же порядок использовался в каждом эксперименте для этого исследования, и возможно, что порядок может повлиять на результаты. Однако использовались длительные периоды вымывания (30 мин), чтобы диаметр артерий в состоянии покоя между каждым вмешательством возвращался к исходному уровню. Кроме того, как видно на фиг. 4 и 6, где тестировали антагонист и агонист β 3 -адренорецепторов, соответственно, кривые «концентрация-ответ» накладывались друг на друга, несмотря на различную историю двух кривых.Поэтому маловероятно, что порядок препаратов повлиял на наши результаты. Еще одно ограничение метода in vivo состоит в том, что невозможно запустить артерию с контролем времени рядом с артерией, подвергшейся вмешательству. Однако, поскольку агонист и антагонист β 3 -адренорецепторов не оказывал эффекта на сосуды, лишенные PVAT, мы уверены, что изменения, вызываемые этими препаратами в присутствии PVAT, являются подлинными, а не временным эффектом.

Выводы

Когда-то считалось, что PVAT обеспечивает только механическую поддержку сосудистой сети; однако становится все более очевидным, что PVAT — это очень метаболически активная и сложная ткань.Это исследование впервые продемонстрировало функцию PVAT в модуляции сосудистого тонуса in vivo , , подчеркнув физиологическую важность здоровой PVAT. PVAT оказывал антиконстриктивное действие на электрическую активацию симпатических нервов и на стимуляцию NE и AVP. Напротив, PVAT оказывал сдерживающее действие на ответы на Ach. Данные свидетельствуют о том, что β 3 -адренорецепторы могут способствовать симпатической и норадренергической функции PVAT, а активация этих рецепторов стимулирует высвобождение анти-сократительного фактора, которым может быть адипонектин.Дальнейшее изучение механизмов действия PVAT in vivo важно для разработки новых методов лечения сосудистых осложнений, связанных с дисфункцией PVAT, а именно ожирения.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить отделение животных Орхусского университета за их помощь в работе с животными.

Заявление об этике

Все эксперименты были одобрены и проведены с разрешения Инспекции по экспериментам на животных Министерства юстиции Дании.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Источники финансирования

Эта работа частично финансировалась за счет гранта British Heart Foundation FS / 13/56/30645, Сети начального обучения Марии Кюри, SmArt и SmArtER, а также Датского совета по независимым исследованиям 7016-00013B.

Вклад авторов

S.N.S., S.B.W., V.M., A.M.H. и C.A. несли ответственность за концепцию и дизайн исследования.S.N.S., S.B.W., J.N. и A.M. проводил эксперименты. S.N.S., S.B.W., V.M., A.M.H. и C.A. интерпретировал результаты экспериментов. С.Н.С. проанализировали данные, подготовили рисунки и составили рукопись. S.N.S., S.B.W., A.M.H. и C.A. отредактировал и отредактировал рукопись. Все авторы одобрили окончательную версию отчета.

Список литературы

  1. Aghamohammadzadeh R, Heagerty AM.Связанная с ожирением гипертензия: эпидемиология, патофизиология, методы лечения и вклад периваскулярной жировой ткани. Ann Med. 2012 июн; 44 (sup1 Suppl 1): S74–84.
  2. Bjørndal B, Burri L, Staalesen V, Skorve J, Berge RK. Различные жировые отложения: их роль в развитии метаболического синдрома и митохондриального ответа на гиполипидемические агенты.J Obes. 2011; 2011: 4.
  3. Szasz T, Webb RC. Периваскулярная жировая ткань: больше, чем просто структурная опора. Clin Sci (Лондон). 2012 Янв; 122 (1): 1–12.
  4. Гринштейн А.С., Хаванди К., Уитерс С.Б., Сонояма К., Клэнси О., Езёрска М. и др.Местное воспаление и гипоксия отменяют защитные и антиконтрактильные свойства периваскулярного жира у пациентов с ожирением. Тираж. 2009 Март; 119 (12): 1661–70.
  5. Гальвес-Прието Б., Дубровска Г., Кано М.В., Дельгадо М., Арангес И., Гонсалес М.К. и др. Уменьшение количества периадвентициальной жировой ткани брыжейки и ее антисократительный эффект предшествует развитию гипертонии у крыс со спонтанной гипертензией.Hypertens Res. Июль 2008 г .; 31 (7): 1415–23.
  6. Буллох Дж. М., Дэйли С. Дж. Вегетативные нервы и периваскулярный жир: механизмы взаимодействия. Pharmacol Ther. 2014 июль; 143 (1): 61–73.
  7. Верма С., Ловрен Ф., Пан Й., Янагава Б., Деб С., Карханис Р. и др.Сбор трансплантата подкожной вены без ножек ограничивает активацию гладкомышечных клеток сосудов: ПАТЕНТНОЕ исследование трансплантата подкожной вены. Eur J Cardiothorac Surg. 2014 Апрель; 45 (4): 717–25.
  8. Копьяр Т, Дэшвуд MR. Эндоскопический забор подкожной вены по сравнению с «бесконтактным» забором подкожной вены для аортокоронарного шунтирования: компромисс между заживлением ран и проходимостью трансплантата.Ангиология. 2016 Февраль; 67 (2): 121–32.
  9. Агамохаммадзаде Р., Анвин Р.Д., Гринштейн А.С., Хегерти А.М. Влияние ожирения на вазорелаксирующую функцию периваскулярной жировой ткани: оксид азота, воспаление и повышенное системное артериальное давление. J Vasc Res. 2015; 52 (5): 299–305.
  10. Бусси К.Э., Холерс С.Б., Олдос Р.Г., Эдвардс Г., Хигерти А.М.Связанное с ожирением периваскулярное повреждение жировой ткани устраняется устойчивой потерей веса у крысы. Артериосклер Thromb Vasc Biol. Июль 2016; 36 (7): 1377–85.
  11. Холерс С.Б., Форман Р., Меза-Перес С., Соробетеа Д., Ситник К., Хопвуд Т. и др. Эозинофилы являются ключевыми регуляторами периваскулярной жировой ткани и функциональности сосудов.Sci Rep.2017 Март; 7 (1): 44571.
  12. Сакстон С.Н., Райдинг К.Е., Олдос Р.Г., Уитерс С.Б., Оганян Дж., Хигерти А.М. Роль симпатических нервов и захват катехоламинов адипоцитами в вазорелаксирующей функции периваскулярной жировой ткани. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2018 Апрель; 38 (4): 880–91.
  13. Йилмаз М.И., Сонмез А., Чаглар К., Челик Т., Йенисесу М., Эйлетен Т. и др. Влияние антигипертензивных средств на уровни адипонектина в плазме у пациентов с гипертонической болезнью и метаболическим синдромом. Нефрология (Карлтон). 2007 Апрель; 12 (2): 147–53.
  14. Арита Ю., Кихара С., Оучи Н., Такахаши М., Маэда К., Миягава Дж. И др.Парадоксальное снижение специфического для жировой ткани белка, адипонектина, при ожирении. Biochem Biophys Res Commun. 1999, апрель; 257 (1): 79–83.
  15. Gao YJ. Двойная модуляция сосудистой функции периваскулярной жировой тканью и ее потенциальная корреляция с сосудистой дисфункцией, связанной с ожирением / липоатрофией.Curr Pharm Des. 2007. 13 (21): 2185–92.
  16. Голлаш М., Дубровская Г. Паракринная роль периадвентициальной жировой ткани в регуляции артериального тонуса. Trends Pharmacol Sci. 2004 декабрь; 25 (12): 647–53.
  17. Миколайчик Т.П., Носальский Р., Щепаниак П., Будзын К., Осменда Г., Скиба Д. и др.Роль хемокина RANTES в регуляции периваскулярного воспаления, накопления Т-клеток и сосудистой дисфункции при гипертонии. FASEB J. 2016 Май; 30 (5): 1987–99.
  18. Nyvad J, Mazur A, Postnov DD, Straarup MS, Soendergaard AM, Staehr C, et al. Прижизненное исследование тонуса мелких артерий брыжейки крыс и кровотока.J Physiol. 2017 август; 595 (15): 5037–53.
  19. Тандон С., Камби Н., Джайн Н. Перекрывающиеся изображения шеи и усов в моторной коре крыс, выявленные путем картирования на разных глубинах анестезии. Eur J Neurosci. 2008 Янв; 27 (1): 228–37.
  20. Сёндергаард А., Овергаард С., Мазур А., Постнов Д., Матчков В., Алкьяер К.Нейрогенная дилатация малых артерий брыжейки крысы преимущественно опосредуется β1-адренорецепторами in vivo. J Physiol. 2019 Апрель; 597 (7): 1819–31.
  21. Bussey CE, Withers SB, Saxton SN, Bodagh N, Aldous RG, Heagerty AM. Стимуляция β3-адренорецепторами периваскулярных адипоцитов приводит к увеличению NO, полученному из жировых клеток, и расслаблению сосудов в мелких артериях.Br J Pharmacol. 2018 сентябрь; 175 (18): 3685–98.
  22. Солтис Э., Кассис Л.А. Влияние периваскулярной жировой ткани на реактивность гладких мышц аорты крыс. Clin Exp Hypertens A. 1991; 13 (2): 277–96.
  23. Гао YJ, Zeng ZH, Teoh K, Sharma AM, Abouzahr L, Cybulsky I., et al.Периваскулярная жировая ткань модулирует функцию сосудов внутренней грудной артерии человека. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Октябрь; 130 (4): 1130–6.
  24. Линч FM, Уитерс С.Б., Яо З., Вернер М.Э., Эдвардс Г., Уэстон А.Х. и др. Адипонектин, полученный из периваскулярной жировой ткани, активирует каналы BK (Ca), вызывая антиконтрактильные реакции.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 март; 304 (6): H786–95.
  25. Ли Р., Андерсен И., Алек Дж., Голубинская В., Густафссон Х., Нильссон Х. Снижение анти-сократительного эффекта периваскулярной жировой ткани на мезентериальных мелких артериях у спонтанно гипертонических крыс: роль каналов Kv7.Eur J Pharmacol. 2013, январь; 698 (1-3): 310–5.
  26. Эдвардс Г., Фелету М., Уэстон А.Х. Гиперполяризующие факторы, происходящие из эндотелия, и связанные с ними пути: синопсис. Pflugers Arch. 2010 Май; 459 (6): 863–79.
  27. Watts SW, Dorrance AM, Penfold ME, Rourke JL, Sinal CJ, Seitz B и др.Чемерин связывает жир с сокращением артерий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2013 июн; 33 (6): 1320–8.
  28. Yamawaki H, Hara N, Okada M, Hara Y. Висфатин вызывает эндотелий-зависимое расслабление в изолированных кровеносных сосудах. Biochem Biophys Res Commun. 2009 июнь; 383 (4): 503–8.
  29. Fésüs G, Dubrovska G, Gorzelniak K, Kluge R, Huang Y, Luft FC и др.Адипонектин — новый гуморальный вазодилататор. Cardiovasc Res. 2007 сентябрь; 75 (4): 719–27.
  30. Холерс С.Б., Бусси К.Э., Сакстон С.Н., Мелроуз Х.М., Уоткинс А.Е., Хигерти А.М. Механизмы периваскулярной функции, связанной с адипонектином, при сосудистых заболеваниях. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2014 Август; 34 (8): 1637–42.
  31. Menzaghi C, Trischitta V. Парадокс адипонектина для общей и сердечно-сосудистой смертности. Диабет. 2018 Янв; 67 (1): 12–22.
  32. Вудворд Л., Акумианакис И., Антониадес К.Раскрытие парадокса адипонектина: новые роли адипонектина в регуляции сердечно-сосудистых заболеваний. Br J Pharmacol. 2017 ноя; 174 (22): 4007–20.
  33. Ван Й, Ма XL, Лау ВБ. Сердечно-сосудистая резистентность к адипонектину: критическая роль модификации рецепторов адипонектина. Trends Endocrinol Metab.Июль 2017; 28 (7): 519–30.
  34. Хотта К., Фунахаши Т., Бодкин Н.Л., Ортмейер Х.К., Арита Ю., Хансен BC и др. Циркулирующие концентрации адипоцитарного белка адипонектина снижаются параллельно со снижением чувствительности к инсулину во время прогрессирования диабета 2 типа у макак-резусов.Диабет. 2001 Май; 50 (5): 1126–33.
  35. Циуфис С., Кивелу С., Димитриадис К., Сирселудис Д., Сидерис С., Скиадас I и др. Разнообразные ассоциации мочевой кислоты с воспалением легкой степени, адипонектином и ригидностью артерий у никогда не леченных гипертоников. J Hum Hypertens. 2011 Сен; 25 (9): 554–9.
  36. Де Роса А., Монако М.Л., Капассо М., Форестьери П., Пилоне В., Нарделли С. и др. Олигомеры адипонектина как потенциальные индикаторы улучшения жировой ткани у лиц с ожирением. Eur J Endocrinol. 2013 июн; 169 (1): 37–43.
  37. Meijer RI, Bakker W., Alta CL, Sipkema P, Yudkin JS, Viollet B, et al.Контроль периваскулярной жировой тканью инсулино-индуцированной вазореактивности в мышцах нарушен у мышей db / db. Диабет. 2013 февраль; 62 (2): 590–8.
  38. Хунг Дж., Маккуиллан Б.М., Томпсон П.Л., Бейлби Дж.П. Уровни циркулирующего адипонектина связаны с воспалительными маркерами, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом независимо от ожирения.Int J Obes. 2008 Май; 32 (5): 772–9.

Автор Контакты

Проф. Кристиан Алкьер

Кафедра биомедицины Орхусского университета

Хёг-Гулдбергс Гаде 10, здание 1115, 422

DK – 8000 Орхус C (Дания)

Электронная почта ca @ biomed.au.dk


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 7 февраля 2019 г.
Дата принятия: 13 августа 2019 г.
Опубликована онлайн: 24 сентября 2019 г.
Дата выпуска: декабрь 2019 г.

Количество страниц для печати: 13
Количество рисунков: 8
Количество столов: 0

ISSN: 1018-1172 (печатный)
eISSN: 1423-0135 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/JVR


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

взаимодействий между эндотелином и оксидом азота в регуляции сосудистого тонуса при ожирении и диабете

Abstract

Эндотелиальная дисфункция отражает дисбаланс вазодилататоров и вазоконстрикторов.Активность эндогенного эндотелина, по-видимому, увеличивается при ожирении и диабете 2 типа, и клеточные исследования показывают, что этот фактор сам по себе может снижать биодоступный оксид азота (NO). Мы изучили 20 худых, 20 страдающих ожирением и 14 пациентов с диабетом 2 типа по трем протоколам, измеряя сосудистые реакции ног на внутриартериальные инфузии N G -монометил-1-аргинина (l-NMMA; ингибитор NO-синтазы). ) отдельно или в комбинации с BQ123 (антагонист рецепторов эндотелина типа А) или фентоламином (используется в качестве контрольного вазодилататора).Только ингибирование NO-синтазы (исследование 1) вызывало увеличение сосудистого сопротивления ног (LVR) на ~ 40% во всех трех группах участников, которое статистически не различалось между группами (увеличение LVR: худощавое, 135 ± 28; ожирение, 140 ± 32). ; диабет 2 типа, 184 ± 51 ед .; NS). По замыслу, BQ123 при скорости инфузии 3 мкмоль / мин приводил к эквивалентному снижению LVR на ~ 35% в группах. Последующее добавление l-NMMA привело к большему увеличению LVR у участников с ожирением, чем у худых участников или участников с диабетом 2 типа (исследование 2: худые 182 ± 48; ожирение 311 ± 66; диабет 2 типа 186 ± 40; P ). = 0.07). По сравнению с исследованием 1, эффект l-NMMA усиливался на BQ123 у участников с ожирением, но не у худых или больных диабетом 2 типа ( P = 0,005, исследование 1 против 2; P = 0,03 для группового эффекта). Фентоламин (75 мг / мин) вызывал вазодилатацию у участников с ожирением, сравнимую с таковой для BQ123, но не увеличивал ответ l-NMMA. Антагонизм к эндотелину разоблачает или увеличивает способность к синтезу NO у пациентов с ожирением, но не у пациентов с диабетом 2 типа. Это предполагает, что нарушение биодоступности NO в результате эндогенного эндотелина может способствовать эндотелиальной дисфункции при ожирении в дополнение к прямым сосудосуживающим эффектам эндотелина.Напротив, одного антагонизма эндотелина недостаточно для восстановления нарушенной биодоступности NO при диабете.

Тонус сосудов регулируется действием местных препаратов (1). Среди вазоконстрикторов наиболее сильным агентом является эндотелин, который проявляет свое сосудосуживающее действие главным образом через рецепторы эндотелина типа A (ET) A (2). Из сосудорасширяющих средств оксид азота (NO), по-видимому, вносит самый важный вклад в резкую регуляцию сосудистого тонуса (1).Сосудистый тонус в состоянии здоровья отражает баланс этих противоположных факторов (3,4).

Эндотелиальная дисфункция при ожирении и диабете клинически проявляется как неспособность вазодилатировать адекватно после применения эндотелий-зависимого вазодилататора, но это может отражать не только нарушение биодоступности NO (5–7), но и избыточный сосудосуживающий тонус. Результаты как нашей лаборатории (8), так и других (9) предполагают, что эндогенный ЕТ-опосредованный сосудосуживающий тонус усиливается в этих инсулинорезистентных состояниях.Интересно, что ET-1 и NO функционируют в контурах отрицательной обратной связи друг для друга, каждый из которых ограничивает действие другого. Эти эффекты проявляются через действия на нескольких уровнях, включая снижение транскрипции (10–13) и модуляцию активности ферментов (14). Следовательно, возможно, что ЭТ способствует эндотелиальной дисфункции как напрямую, через свои сосудосуживающие эффекты, так и косвенно, через ингибирующие эффекты на продукцию NO.

Это предполагает гипотезу о том, что избыточное действие ET при инсулинорезистентных состояниях ожирения и диабета 2 типа влияет на тонус сосудов отчасти за счет нарушения генерации NO эндотелием сосудов.Чтобы изучить эту гипотезу, мы провели исследования с N G -монометил-1-аргинин (1-NMMA), антагонистом NO-синтазы (NOS), и BQ123, антагонистом рецепторов ET A , у больных диабетом. , недиабетические тучные и худощавые люди.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Люди, не страдающие диабетом, были набраны с помощью газетных объявлений и классифицированы как худые или страдающие ожирением в соответствии с точками отсечения ИМТ ≥26 кг / м. 2 для мужчин или ≥28 для женщин.Лица с диабетом 2 типа были включены на основании либо исторического диагноза диабета 2 типа, подтвержденного на скрининге, либо нового диагноза, поставленного на скрининге (в соответствии с критериями Американской диабетической ассоциации уровень глюкозы натощак> 7,0 ммоль / л и / или любым показанием > 11,1 ммоль / л при пероральном тесте на толерантность к глюкозе 75 г). Критериями исключения были артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление> 140 / диастолическое артериальное давление> 90) или гипотензивная терапия, повышенный уровень липидов в сыворотке крови (общий холестерин> 5.2 ммоль / л, ЛПНП> 2,3 ммоль / л или триглицериды> 2,0 ммоль / л), биохимические признаки почечной или печеночной дисфункции или существенные сопутствующие заболевания. Пациенты с диабетом, которые принимали агонист рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, в течение предыдущих 6 месяцев были исключены. Пациенты с диабетом с предыдущими признаками ретинопатии, невропатии или нефропатии были исключены. Все участники прошли стандартный тест на толерантность к глюкозе при приеме внутрь 75 г для скрининга на диабет, а состав тела оценили с помощью измерения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.Участники с диабетом воздерживались от приема пероральных гипогликемических средств как минимум за 14 дней до исследования. Это исследование было одобрено наблюдательным советом местного учреждения, и все участники дали письменное информированное согласие. Все процедуры выполнялись в соответствии с установленными правилами.

Техника.

Все исследования проводились после ночного голодания. Оболочка 6-F (Cordis, Майами, Флорида) была помещена в правую бедренную вену, чтобы можно было ввести специально разработанный двухпросветный термодилюционный катетер 5-F (Baxter Scientific, Edwards Division, Ирвин, Калифорния) для измерения на ноге. кровоток (LBF).Правую бедренную артерию канюлировали с помощью двухпросветного катетера 5,5 F, чтобы обеспечить одновременную инфузию веществ и инвазивный мониторинг артериального давления с помощью монитора жизненно важных функций (Spacelabs, Redmond, WA). Все гемодинамические измерения были получены у участников в положении лежа на спине в тихой комнате с контролируемой температурой. Исходные значения LBF и среднего артериального давления были получены через ≥30 минут отдыха после введения катетеров. Кривые термодилюции бедренной вены использовали для измерения скорости LBF, рассчитанной путем интегрирования площади под кривой с использованием компьютера сердечного выброса (модель 9520A; American Edwards Laboratories).Исходно было получено 24 измерения LBF с интервалами ~ 30 с. На каждом последующем шаге брали среднее значение из 10 измерений. Инвазивно определенное среднее артериальное давление регистрировалось при каждом втором определении LBF.

Подход.

Сосудистые ответы измеряли как изменения LBF, как указано выше, с вазоактивными агентами, вводимыми через ипсилатеральную бедренную артерию. Непрерывный прикроватный мониторинг частоты сердечных сокращений и внутриартериального артериального давления позволил провести полную гемодинамическую оценку ответов.

Блокада ЕТ-1 была достигнута с помощью BQ123 (Clinalfa, Базель, Швейцария), высокоаффинного конкурентного ингибитора рецепторов ЕТ-1 типа А. На основании предварительных исследований, проведенных в нашей лаборатории (данные не показаны), мы ввели BQ123 в бедренную артерию со скоростью 3 мкмоль / мин, доза, которая обеспечила почти максимальный сосудорасширяющий эффект во всех группах участников. l-NMMA (Clinalfa), конкурентный антагонист l-аргинина, вводили со скоростью 16 мг / мин в бедренную артерию для блокирования образования NO посредством NOS.Это стандартная скорость инфузии, используемая в нашей лаборатории, и снова была выбрана на том основании, что она обеспечивает почти максимальный эффект для всех групп населения. Контрольные исследования были выполнены с антагонистом α-адренергических рецепторов фентоламином (Регитин; Bedford Labs, Бедфорд, Огайо), введенным со скоростью 75 мг / мин в бедренную артерию, скорость, ранее показанная в нашей лаборатории, индуцирует расширение сосудов на 30-40% в тучные люди. Исследуемые препараты вводились с сопоставимой и низкой скоростью (1-2 мл / мин), что не влияло на вазомоторные реакции на сами агенты.

Протоколы.

Протоколы схематически представлены на рис. 1. Хотя они и не являются частью текущего анализа, все протоколы включали измерения реакции на дозу, стимулированную метахолином на каждой стадии, вместе с минимальным 20-минутным периодом вымывания (подтверждено возвратом показателей LBF. до исходных значений), прежде чем приступить к последующим вмешательствам и измерениям.

Исследование 1.

Худые, страдающие ожирением и пациенты с диабетом 2 типа были изучены в соответствии с этим протоколом.Необработанные базальные LBF и гемодинамические измерения были выполнены с последующим периодом вымывания. Затем мы применили внутрибедренную артериальную инфузию l-NMMA в течение 15 минут с непрерывным LBF и измерениями гемодинамики во время инфузии. Максимальные ответы на l-NMMA, усредненные по 5-минутным интервалам и обычно очевидные в течение последних 5 минут этой инфузии, использовали в последующих статистических анализах.

Исследование 2.

Худые, страдающие ожирением и пациенты с диабетом 2 типа были изучены в соответствии с этим протоколом.Необработанные базальные измерения выполняли, как указано выше. После этого была проведена внутрибедренная артериальная инфузия BQ123 по двухэтапному протоколу, включая измерения при скоростях инфузии 1 и 3 мкмоль / мин. Текущий анализ включает измерения, сделанные при более высокой скорости инфузии, с последующими измерениями во время совместного слияния l-NMMA с BQ123. Как указано выше, эта коинфузия длилась 15 минут, измерения LBF и гемодинамики проводились непрерывно в течение этого интервала, и максимальные ответы использовались в последующих анализах.

Исследование 3.

В соответствии с этим протоколом изучали только участников с ожирением. Чтобы устранить опасения, что любые изменения в тонусе NO, наблюдаемые во время инфузии BQ123, отражают неспецифический ответ на вазодилатацию, а не специфический эффект антагонизма рецепторов ЕТ, мы провели контрольное исследование с фентоламином. Необработанные базальные измерения выполняли, как указано выше. Затем была начата прямая внутриартериальная инфузия фентоламина. После 60 мин этой инфузии (позволяющей получить полный и стабильный эффект фентоламина) были проведены измерения LBF и системной гемодинамики.Затем l-NMMA вводили в бедренную артерию вместе с фентоламином, как указано выше.

Лаборатория.

Определение уровня глюкозы в сыворотке крови проводили у постели больного с использованием метода глюкозооксидазы (модель 2300; Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, OH). Кровь для определения инсулина в плазме собирали в гепаринизированные пробирки, немедленно обрабатывали и замораживали при -20 ° C. Определение инсулина производилось с использованием двойного радиоиммунного анализа, специфичного для человеческого инсулина и с перекрестной реактивностью с проинсулином <0.2%. Нижний предел обнаружения составляет 0,56 пмоль / л, а в нашей лаборатории коэффициенты вариации между анализами и внутри анализов составляют 4,1 и 2,6% соответственно. Общий нитрат сыворотки (NOx) определяли с помощью хемилюминесценции (анализатор NO Sievers, Денвер, CO) по реакции Грейсса по окислению NO и NO 2 до NO 3 . Поток NOx рассчитывали как венозный NOx, умноженный на LBF, и использовали в качестве индекса чистого производства NO. Стандартные методы определения холестерина и триглицеридов использовались для анализов, проводимых в клинической лаборатории нашей местной больницы.

Статистический анализ.

Сравнения между группами и внутри групп проводились с помощью тестов t , ANOVA и ANOVA с повторными измерениями, в зависимости от ситуации. Когда с помощью дисперсионного анализа были обнаружены существенные различия, за этим следовало апостериорное попарное тестирование с помощью теста Стьюдента-Ньюмана-Кеулса. Статистическая значимость была принята на уровне P <0,05. Все результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка.

В предыдущих исследованиях мы отметили значительное влияние BQ123 на кровяное давление, а также на LBF; Таким образом, мы планировали наш анализ, используя сопротивление сосудов ног (LVR) в качестве первичной конечной точки.В рамках исследований группы имели сопоставимые начальные значения LVR, что позволяло проводить сравнения с использованием как абсолютных, так и относительных изменений LVR. При сравнении эффектов l-NMMA в разных исследованиях с заметно разными значениями LVR до l-NMMA для статистического анализа использовались только абсолютные изменения LVR.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические и клинические характеристики людей, участвовавших в трех исследованиях, представлены в таблице 1. Внутри каждого исследования группы различались ожидаемым образом, включая более высокие ИМТ и артериальное давление среди участников с ожирением и диабетом 2 типа, чем у участников. участники бережливого контроля.Также ожидался повышенный индекс оценки инсулинорезистентности модели глюкозы и гомеостаза среди участников с ожирением и диабетом 2 типа.

В целом участники исследования 1 имели более высокий уровень холестерина ЛПНП, чем участники исследования 2, хотя между исследованиями не было значительных различий в каждой группе (таблица 1). Кроме того, участники исследования 2 с ожирением и диабетом 2 типа имели более высокое среднее артериальное давление, чем их коллеги из исследования 1. При изучении влияния пола и расы не было различий ни внутри, ни между исследованиями.

Эффекты l-NMMA (исследование 1).

Базальный тонус NO оценивался в исследованиях в соответствии с протоколом 1 с использованием только l-NMMA внутрибедренной артерии в дозе, ранее продемонстрированной в нашей лаборатории для обеспечения максимальной эффективности. Исходно LVR не отличался в трех группах (рис. 2). Антагонизм NOS повысил артериальное давление во всех группах ( P <0,0001) и снизил LBF во всех группах ( P <0,0001), что привело к чистому увеличению LVR ( P <0.0001), которые не различались между группами (прирост LVR: худой, 135 ± 28; ожирение, 140 ± 32; диабет 2 типа, 184 ± 51 ед.; Рис. 1). Также не было статистических различий между тремя группами в относительном увеличении LVR после l-NMMA (худощавое, 35 ± 7%; ожирение, 46 ± 11%; диабетик 2 типа, 47 ± 16%).

Эффекты BQ123 и 1-NMMA (исследование 2).

Участники, которые были изучены в соответствии с этим протоколом, снова различались ожидаемым образом: более высокое артериальное давление среди участников с ожирением и диабетом 2 типа и повышенные уровни глюкозы, инсулина и триглицеридов наблюдались у участников с диабетом 2 типа (Таблица 1).Кроме того, исходные уровни циркулирующего ЕТ-1 были статистически выше среди участников с диабетом 2 типа (худощавые, 8,5 ± 1,3; ожирение, 7,9 ± 2,6; диабетики 2 типа, 15,8 ± 2,4 пг / мл; P = 0,02). BQ123 не влиял на уровни циркулирующего инсулина, глюкозы или свободных жирных кислот (данные не показаны), а также не изменял уровни ET-1 в бедренной вене (худощавая, 10,7 ± 2,3; ожирение, 12,9 ± 3,5; диабетик 2 типа, 17,5 ± 4,1 пг / мл; NS по сравнению с исходными уровнями).

Скорость инфузии BQ123 в бедренную артерию была выбрана для обеспечения почти максимального и эквивалентного снижения LVR в исследуемых группах ( P <0.0001 для эффекта BQ123, NS для групп сравнения ANOVA; Рис.3). Это изменение было результатом одновременных изменений LBF и артериального давления, которые были более выражены у участников с ожирением и диабетом, чем у худых контрольных участников (рис. 3), хотя и не достигли статистической значимости по отдельности ( P = 0,08). Последующее добавление l-NMMA внутри бедренной артерии привело к увеличению LVR во всех группах ( P <0,0001), в основном отражая снижение LBF (рис.3). Ни окончательного LVR (худой, 456 ± 61; ожирения, 539 ± 62; диабетика 2 типа, 419 ± 56; P = 0,3), ни абсолютного прироста LVR (худой, 182 ± 48; ожирения, 311 ± 66; диабет 2 типа, 186 ± 40; P = 0,07) статистически различались в трех группах. Напротив, в то время как относительные изменения LVR в ответ на l-NMMA (процентное увеличение LVR: худощавое, 68 ± 18%; ожирение, 146 ± 37%; диабет 2 типа, 85 ± 19%) увеличились во всех группах, это увеличение было наибольшим среди участников с ожирением ( P = 0.04).

Ранее мы сообщали об эффекте BQ123 по увеличению эндотелий-независимой вазодилатации у лиц с ожирением и диабетом при использовании более низкой дозы BQ123 (8). Этот эффект также был очевиден в текущих условиях: присутствовали исходные нарушения вазодилатации, стимулированной метахолином (нижний предел LVR: худощавое, 120 ± 16; ожирение, 215 ± 30; диабет 2 типа, 203 ± 28 единиц; P = 0,01, включая базовый уровень LVR в качестве ковариаты), но BQ123 улучшил реакцию на метахолин, так что три группы продемонстрировали сопоставимую максимальную вазодилатацию (нижний уровень LVR с BQ123: худощавый, 100 ± 10; ожирение, 123 ± 13; диабетик 2 типа, 125 ± 19 единиц; NS).Следует отметить, что в этом отношении не было очевидной разницы между участниками с ожирением и диабетом 2 типа.

Комбинированный антагонизм против ET A и NOS вызывал небольшое чистое увеличение LVR по сравнению с базальным состоянием покоя ( P = 0,04; рис. 3). Этот эффект был наиболее очевиден у участников с ожирением и отражал небольшое снижение как среднего артериального давления, так и LBF у этих участников по сравнению с их исходными значениями.

l-NMMA с антагонизмом против ET и без него.

Влияние 1-NMMA на LVR в условиях исследования 1 и исследования 2 значительно различались ( P = 0,005; рис. 4). Кроме того, этот эффект отличался в зависимости от группы участников ( P = 0,03), при этом разница между исследованиями наблюдалась у участников с ожирением (рис. 4), но не в двух других группах. Другими словами, мы наблюдали эффект антагонизма ЕТ для увеличения ответа на l-NMMA у участников с ожирением, но не у худых или больных диабетом 2 типа.

Общий поток NOx.

В соответствии с изменениями LVR, общий поток NOx был увеличен во время инфузии BQ123 у участников с ожирением ( n = 10), но не изменился статистически ни у худых ( n = 5), ни у диабетических участников (). n = 6; рис.5). l-NMMA заметно снижал поток NOx во всех группах, и конечные скорости потока NOx не различались между группами (рис. 5). Несмотря на большее среднее снижение потока NOx с l-NMMA у участников с ожирением, в результате вариабельности этих измерений снижение потока NOx после добавления l-NMMA к BQ123 не отличалось статистически между тремя группами.

Влияние фентоламина и 1-NMMA (исследование 3).

Контрольные исследования с фентоламином проводились только у участников с ожирением. Эти участники были сопоставимы с участниками протокола 2 с ожирением по клиническим и лабораторным характеристикам (таблица 1).

По дизайну вазодилатация, достигнутая с помощью фентоламина, была сравнима с таковой, наблюдаемой с BQ123 по протоколу 2 у участников с ожирением (надир LVR: BQ123, 229 ± 22; фентоламин, 271 ± 47 единиц; NS). Хотя последующее добавление 1-NMMA явно приводило к увеличению LVR ( P <0.001), как абсолютное, так и относительное увеличение LVR (100 ± 28 единиц и 47 ± 14% соответственно) было меньше, чем после введения BQ123 ( P = 0,01; рис. 6). Следует отметить, что это увеличение LVR после применения l-NMMA было сопоставимо с таковым в исследовании 1 (участники с ожирением: абсолютное увеличение, 142 ± 32 единицы; относительное увеличение, 46 ± 11%; NS по сравнению с фентоламином). Следовательно, в отличие от эффекта, наблюдаемого при антагонизме ЕТ, неспецифическая вазодилатация с антагонизмом против α-адренорецепторов не способствовала усилению эффекта l-NMMA у участников с ожирением.

ОБСУЖДЕНИЕ

Эти исследования были предприняты для изучения гипотезы о том, что нарушение биодоступности NO при ожирении и диабете 2 типа отражает влияние ЭТ на сдерживание выработки NO. Мы провели исследования сосудов ног с использованием l-NMMA, конкурентного антагониста NOS, отдельно или в комбинации с антагонистом ET A BQ123 для изучения этих взаимодействий. Один только l-NMMA вызывал сопоставимое увеличение LVR во всех группах участников, что, возможно, было неожиданным результатом.

Главный вывод, который следует отметить, заключается в том, что эффект l-NMMA был усилен у участников с ожирением в результате предыдущего применения BQ123, что предполагает, что люди с ожирением обладают способностью к увеличению продукции NO, которая ингибируется действием ET через ET A. рецепторов.Эта разница не была очевидна у пациентов с диабетом, у которых чистый эффект l-NMMA не изменился после BQ123.

Тонус NO в покое у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа.

В условиях покоя относительный вклад NO в тонус покоя не отличался в группах (рис. 2). В частности, влияние одного 1-NMMA на сосудистый тонус было статистически эквивалентным между участниками с ожирением и диабетом 2 типа, что свидетельствует об одинаковой относительной зависимости от синтеза NO в этих двух условиях.Это предмет некоторых дискуссий. Хотя эти две группы демонстрируют кажущееся сопоставимое снижение биоактивного NO (т.е. сравнимые нарушения эндотелий-зависимых вазодилататорных реакций [5,8,15]), это не обязательно является результатом идентичных лежащих в основе нарушений в продукции NO или повышенного разрушения NO. Литература разделена по вопросу о том, снижается ли продукция NO при ожирении и диабете 2 типа (16–19). Совсем недавно Avogaro et al. (20) применили новый подход с использованием меченого аргинина и нашли доказательства снижения превращения аргинина в NO у диабетиков.

Комбинация ET

A и антагонизм NOS.

Скорость инфузии BQ123 была выбрана для получения почти максимального эффекта, эквивалентного для всех трех групп, чтобы можно было сравнить ответ l-NMMA. Следовательно, по дизайну не было чистой разницы в надире LVR с BQ123 между группами исследования. При комбинированном антагонизме против ET , и NOS LVR по существу вернулся к уровню, наблюдаемому в необработанном состоянии. Это говорит о том, что в целом эти доминирующие регуляторы сосудистого тонуса находятся в равновесии, как было ранее показано у худых людей (4).Несмотря на умеренную статистическую значимость ( P = 0,04), при таком комбинированном антагонизме мы наблюдали небольшое чистое повышение сосудистого тонуса по сравнению с исходным уровнем, наиболее очевидное среди участников с ожирением (рис. 3). Это может отражать действие неуточненного вазоконстриктора, действие которого обычно не проявляется в присутствии более доминирующих вазоактивных регуляторов ЕТ-1 и NO. Настоящие протоколы не позволяют более детально исследовать природу этого возможного третьего агента.

Возможно, наиболее интересным открытием настоящего исследования является обнаружение биодоступного NO у участников с ожирением антагонизмом против ET A (рис. 4). В этом анализе эффект антагонизма NOS в условиях с антагонизмом против ET и без него сравнивался с использованием абсолютного изменения LVR, принимая во внимание заметно разные исходные точки (что могло бы искусственно усиливать кажущиеся относительные эффекты). Это позволяет беспристрастно сравнить эффект l-NMMA в двух исследованиях.Этот подход показывает усиленный эффект антагонизма NOS после блокады ET A только среди участников с ожирением. Специфичность этих эффектов по отношению к антагонизму против ET, а не из-за неспецифического эффекта ассоциированной вазодилатации, подтверждается исследованиями фентоламинов, представленными здесь (исследование 3). Эти результаты были также очевидны при измерении потока NOx, который у участников с ожирением увеличивался только при применении BQ123 (рис. 5). Опять же, с помощью этой меры одного антагонизма против ET было недостаточно, чтобы вызвать аналогичный эффект у участников, больных диабетом.

Эта увеличенная биоактивность NO интересна тем, что предполагает, что люди с ожирением обладают повышенной основной способностью (и, возможно, стимулом) к производству NO. Однако в нормальных условиях производство NO, по-видимому, сдерживается действием ET на рецепторы ET A у лиц с ожирением. Насколько нам известно, единственное сопоставимое наблюдение на любой модели in vivo обнаружило повышенный уровень эндотелиального транскрипта NOS и уровня активности у свиней с гиперхолестеринемией, которые хронически лечились антагонистами рецепторов ЕТ (21).Молекулярные взаимодействия между системами NO и ET были описаны на нескольких уровнях in vitro. Это включает в себя острую регуляцию функции белка и передачи сигнала (14), а также модуляцию рецепторов и преобразование уровней ферментов посредством воздействия на транскрипцию и трансляцию (13). Эта система, по-видимому, функционирует с NO и ET-1 как взаимными антагонистами (22). В условиях здоровья это может обеспечить строго регулируемый баланс между этими основными детерминантами сосудистого тонуса (3,4,23,24).Если, однако, уровни или действия этих агентов изменяются в результате эффектов за пределами этого контура управления, то можно ожидать, что эта система усилит несоответствие. Таким образом, с этой интерпретацией мы предполагаем, что повышенное действие ЭТ, наблюдаемое при ожирении, связано с некоторыми особенностями самого ожирения, но через эту систему обратной связи оно служит для прямого ограничения выработки NO. Предыдущие результаты нашей лаборатории показали, что антагонизм к ЕТ корректирует нарушение NO-зависимой вазодилатации у лиц с ожирением (8), и настоящие результаты могут объяснить это более раннее открытие.

Очевидно, что одной из возможностей объяснить эту повышенную доступность NO является увеличение продукции за счет действия ЕТ-1 на рецепторы ЕТ B , которые, как было показано, опосредуют ЕТ-индуцированную вазодилатацию у здоровых людей (3,4). Текущие протоколы не включают дополнительных агентов для противодействия рецепторам ET B ; поэтому мы не можем прямо комментировать эту возможность. Однако даже если повышенное действие ET B частично объясняет это наблюдение, трудно объяснить текущее наблюдение без повышенной способности к продукции и / или действию NO у лиц с ожирением.

Неявное предположение об усилении действия ЕТ В состоит в том, что тканевый ЕТ-1, заблокированный от воздействия через рецепторы ЕТ А , проявляет повышенное действие через рецепторы ЕТ B . Если это так, то мы могли бы ожидать таких действий во всех группах, в частности, в участниках бережливого контроля, чья способность производить NO считается нормальной. Примечательно, что такого увеличения ответа на l-NMMA не наблюдалось у худых участников контрольной группы после воздействия BQ123. Подобные результаты у здоровых людей ранее были получены другими исследователями (3,4,23,24).Следовательно, хотя продукция NO, опосредованная ET B , несомненно, присутствует, усиление действия через эту систему вряд ли будет достаточным для объяснения наблюдаемого повышения тонуса NO после антагонизма ET A у участников с ожирением. Тем не менее, для более полного изучения настоящего наблюдения потребуются дальнейшие исследования, конкретно оценивающие этот возможный механизм.

Несмотря на сравнимое ожирение и параллельные изменения некоторых метаболических особенностей, после антагонизма ET A среди участников с диабетом не наблюдалось увеличения или улучшения биоактивности NO.Ранее мы наблюдали практически идентичные эффекты антагонизма промежуточных доз ЕТ на сосудистые реакции между этими группами (8), предполагая равное действие ЕТ между группами. Мы интерпретируем это наблюдение как доказательство того, что устранение сдерживающего воздействия ET на биодоступность NO недостаточно для улучшения нарушения биодоступности NO при диабете. Это может отражать дополнительные отклонения в других факторах, влияющих на выработку NO, включая регуляторы активности NOS, такие как тетрагидробиоптерин (25,26) или асимметричный диметиларгинин (27), или побочные эффекты диабета, ускоряющие разрушение NO до того, как он начнет действовать.Этот последний эффект обычно связывают с оксидантным стрессом, вероятно, связанным с гипергликемией (28,29) и конечными продуктами гликозилирования (29,30), но, возможно, также с потреблением непосредственно гликозилированными белками (31). Это только самые важные из ряда факторов, которые, как было установлено, влияют на выработку и действие NO и являются аномальными при диабете. Текущий экспериментальный план не позволяет нам различать или комментировать эти возможности, но мы уверены в силе этого первоначального наблюдения дифференциальных реакций между людьми с ожирением и диабетом.Для лучшего понимания механизмов, лежащих в основе этого наблюдения, потребуются специальные протоколы, проверяющие эти и другие возможные факторы.

Таким образом, в настоящей работе мы представляем доказательства эффекта BQ123 на увеличение биодоступного NO, что проявляется в усилении ответа на l-NMMA у лиц с ожирением, но не диабетиков. Поскольку такой эффект не был очевиден у худых людей из контрольной группы, маловероятно, что этот эффект вызван просто повышенным образованием NO, опосредованным ET B .Следовательно, кажется, что действия ET-1, опосредованные ET A , сдерживают продукцию NO у лиц с ожирением. Отсутствие такого эффекта у людей с диабетом 2 типа предполагает, что одного лишь устранения этого эффекта недостаточно для восстановления биодоступности NO в условиях дополнительных аномалий, наблюдаемых при диабете. Эти данные свидетельствуют о том, что ET способствует дисфункции ET при ожирении за счет косвенного воздействия на биодоступность NO в дополнение к ранее продемонстрированным прямым сосудосуживающим эффектам.

РИС. 1.

Схема протоколов расследования. Стрелки представляют собой набор измерений гемодинамики и LBF. Все агенты вводились непосредственно в бедренную артерию. l-NMMA вводили со скоростью 16 мг / мин с непрерывными измерениями во время инфузии. В исследованиях 2 и 3 инфузии сосудорасширяющего средства продолжались во время применения l-NMMA.

РИС. 2.

Результаты исследования 1. САД — среднее артериальное давление. * P <0,001 для эффекта l-NMMA; NS для группового эффекта.

РИС.3.

Результаты исследования 2. * P <0,001 для всех групп; NS для группового эффекта. Для LVR P = 0,07 для ожирения l-NMMA по сравнению с другими. САД — среднее артериальное давление.

РИС. 4.

Сравнение эффекта l-NMMA с предыдущим применением BQ123 и без него. Значения выражаются в виде абсолютного приращения в LVR (см. Обсуждение в тексте). P = 0,005 для общего сравнения; * P = 0,04 для группового эффекта.

РИС. 5.

Влияние BQ123 и 1-NMMA на общий поток NOx.* P = 0,03 для эффекта BQ123 по увеличению потока NOx, значимого только для участников с ожирением.

РИС. 6.

Результаты исследования 3. Сравнение эффекта l-NMMA у участников с ожирением после сравнимой вазодилатации с помощью BQ123 или фентоламина. * P = 0,006.

ТАБЛИЦА 1

Характеристики пациентов

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом DK-42469 Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек. К.Дж.М. был поддержан клинической стипендией Фонда медицинских исследований Альберты (Альберта, Канада) и премией младших преподавателей Американской диабетической ассоциации.

Выражаем признательность за опыт и помощь нашего медперсонала и технической поддержки.

Сноски

    • Принято 4 мая 2004 г.
    • Получено 26 января 2004 г.
  • ДИАБЕТ

СПРАВОЧНИКИ

  1. Регуляторные функции: эндотелий сосудов. N Engl J Med323 : 27 –36,1990

  2. Левин Е.Р.: Эндотелины.N Engl J Med333 : 356 –363,1995

  3. Cardillo C, Kilcoyne CM, Cannon RO 3rd, Panza JA: Взаимодействие между оксидом азота и эндотелином в регуляции сосудистого тонуса резистентных сосудов человека in vivo. Гипертония35 : 1237 –1241,2000

  4. Verhaar MC, Strachan FE, Newby DE, Cruden NL, Koomans HA, Rabelink TJ, Webb DJ: вазодилатация, опосредованная антагонистом рецептора эндотелина-A, ослабляется ингибированием синтеза оксида азота и блокада рецепторов эндотелина-B.Тираж97 : 752 –756,1998

  5. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron AD: Ожирение / инсулинорезистентность связаны с эндотелиальной дисфункцией: последствия для синдрома инсулинорезистентности. J Clin Invest97 : 2601 –2610,1996

  6. McVeigh GE, Brennan GM, Johnston GD, McDermott BJ, McGrath LT, Henry WR, Andrews JW, Hayes JR: Нарушение эндотелий-зависимой и независимой вазодилатации у пациентов с типом 2 (неинсулиновый -зависимый) сахарный диабет.Диабетология35 : 771 –776,1992

  7. Hogikyan RV, Galecki AT, Pitt B, Halter JB, Greene DA, Supiano MA: Специфическое нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у субъектов с диабетом 2 типа независимо от ожирения. J Clin Endocrinol Metab83 : 1946 –1952,1998

  8. Mather K, Mirzamohammadi B, Lteif A, Steinberg H, Baron A: Эндотелин способствует базальному тонусу сосудов и эндотелиальной дисфункции при ожирении и диабете 2 типа.Сахарный диабет51 : 3517 –3523,2002

  9. Cardillo C, Campia U, Bryant MB, Panza JA: Повышенная активность эндогенного эндотелина у пациентов с сахарным диабетом II типа. Тираж106 : 1783 –1787,2002

  10. Маркевиц Б.А., Майкл Дж.Р., Кохан Д.Е.: Эндотелин-1 ингибирует экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота. Am J Physiol272 : L1078 –L1083,1997

  11. Flowers MA, Wang Y, Stewart RJ, Patel B, Marsden PA: Взаимная регуляция эндотелина-1 и эндотелиальных конститутивных NOS в пролиферирующих эндотелиальных клетках.Am J Physiol269 : h2988 –H2997,1995

  12. Kourembanas S, McQuillan LP, Leung GK, Faller DV: Оксид азота регулирует экспрессию вазоконстрикторов и факторов роста эндотелием сосудов как при нормоксии, так и при гипоксии. Дж. Клин Инвест92 : 99 –104,1993

  13. Буланже С., Люшер Т.Ф.: Высвобождение эндотелина из аорты свиньи: ингибирование оксидом азота, производным эндотелия. J Clin Invest85 : 587 –590,1990

  14. Goligorsky MS, Tsukahara H, Magazine H, Andersen TT, Malik AB, Bahou WF: Прекращение передачи сигналов эндотелина: роль оксида азота.J Cell Physiol158 : 485 –494,1994

  15. Cleland SJ, Petrie JR, Ueda S, Elliott HL, Connell JM: Инсулин как сосудистый гормон: значение для патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний. Clin Exp Pharmacol Physiol25 : 175 –184,1998

  16. Багг В., Ферри С., Дезидери Г., Гэмбл Г., Окелфорд П., Братведт Г.Д .: Влияние ожирения и гликемического контроля на активацию эндотелия у пациентов с диабетом 2 типа. J Clin Endocrinol Metab86 : 5491 –5497,2001

  17. Piatti PM, Monti LD, Galli L, Fragasso G, Valsecchi G, Conti M, Gernone F, Pontiroli AE: Связь между концентрацией эндотелина-1 и метаболическими изменениями, типичными для синдрома инсулинорезистентности.Обмен веществ49 : 748 –752,2000

  18. Rabini RA, Staffolani R, Fumelli P, Mutus B, Curatola G, Mazzanti L: Снижение активности синтазы оксида азота в тромбоцитах у пациентов с IDDM и NIDDM. Диабетология41 : 101 –104,1998

  19. Anwaar I, Gottsater A, Eriksson K, Jacobsson L, Lindgarde F, Mattiasson I. Повышенный уровень эндотелина-1 в плазме и внутриагрегантный циклический монофосфат гуанозина у мужчин с нарушенным метаболизмом глюкозы. Диабет Res Clin Pract50 : 127 –136,2000

  20. Avogaro A, Toffolo G, Kiwanuka E, de Kreutzenberg S, Tessari P, Cobelli C: кинетика l-аргинина-оксида азота у здоровых субъектов и пациентов с диабетом 2 типа: стабильно меченые 15 -N аргининовый подход.Диабет52 : 795 –802,2003

  21. Taner CB, Severson SR, Best PJ, Lerman A, Miller AW: Лечение антагонистами рецепторов эндотелина увеличивает активность NOS при гиперхолестеринемии. J Appl Physiol90 : 816 –820,2001

  22. Левин Э. Р.: Эндотелины как сердечно-сосудистые пептиды. Am J Nephrol16 : 246 –251,1996

  23. Montanari A, Biggi A, Carra N, Fasoli E, Calzaolari M, Corsini F, Perinotto P, Novarini A: блокада эндотелина-A ослабляет системные и почечные гемодинамические эффекты L-NAME в люди.Гипертония35 (Доп.) : 518 –523,2000

  24. Альборг Г., Лундберг Дж. М.: Взаимодействие оксида азота и эндотелина-1 у людей. J Appl Physiol82 : 1593 –1600,1997

  25. Heitzer T, Krohn K, Albers S, Meinertz T. Тетрагидробиоптерин улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию за счет увеличения активности оксида азота у пациентов с сахарным диабетом II типа. Диабетология43 : 1435 –1438,2000

  26. Shinozaki K, Kashiwagi A, Nishio Y, Okamura T, Yoshida Y, Masada M, Toda N, Kikkawa R: Аномальный метаболизм биоптерина является основной причиной нарушения эндотелий-зависимой релаксации через азотную оксид / O 2 — дисбаланс в аорте инсулинорезистентной крысы.Диабет48 : 2437 –2445,1999

  27. Ито А., Цао П.С., Адимоолам С., Кимото М., Огава Т., Кук Дж. П.: Новый механизм эндотелиальной дисфункции: нарушение регуляции диметиларгининдиметиламиногидролазы. Тираж99 : 3092 –3095,1999

  28. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Garrett LA, Creager MA: Ингибирование протеинкиназы Cβ предотвращает нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, вызванное гипергликемией у людей. Circ Res90 : 107 –111,2002

  29. Джульяно Д., Чериелло А., Паолиссо Г.: Окислительный стресс и диабетические сосудистые осложнения.Уход за диабетом19 : 257 –267,1996

  30. Galle J, Schneider R, Winner B, Lehmann-Bodem C, Schinzel R, Munch G, Conzelmann E, Wanner C: Окисленные гликом ЛПНП ухудшают эндотелиальную функцию сильнее, чем окисленные ЛПНП: роль усиленного окислительного стресса. Атеросклероз138 : 65 –77,1998

  31. Милсом А.Б., Джонс К.Дж., Гудфеллоу Дж., Френно М.П., ​​Петерс Дж. Р., Джеймс П.Е .: Аномальная метаболическая судьба оксида азота при сахарном диабете 1 типа. Диабетология45 : 1515 –1522,2002

Как улучшить здоровье сосудов

Вы можете замедлить прогрессирование заболевания периферических артерий (ЗПА), изменив основные привычки образа жизни, занимаясь физическими упражнениями и уменьшив факторы риска.

Улучшение тиража

  • Не употребляйте табак. Сюда входят трубки, сигары, сигареты и жевательный табак. Не используйте электронные сигареты. Курение — самый важный фактор риска ЗПА.
  • Придерживайтесь диеты с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров, чтобы снизить риск атеросклероза. Это процесс накопления бляшек в артериях. Зубной налет замедляет или останавливает кровоток к кровеносным сосудам и от них.
  • Присоединяйтесь к программе ходьбы, чтобы улучшить кровообращение в ногах и способствовать росту новых кровеносных сосудов.Обратитесь за советом к своему врачу.
  • Похудейте, если у вас избыточный вес. На каждый фунт жира вашему сердцу необходимо перекачивать кровь через кровеносные сосуды на лишнюю милю.
  • Следите за своим кровяным давлением. Если у вас высокое кровяное давление (гипертония), вы подвержены повышенному риску сердечного приступа, инсульта, сердечной недостаточности или повреждения почек. Ваше кровяное давление должно быть ниже 120 и ниже 80. Если у вас диабет, ваше кровяное давление должно быть ниже 130/80.Если у вас высокое кровяное давление, поговорите со своим врачом.
  • Если у вас диабет, старайтесь контролировать уровень глюкозы в крови. Люди с диабетом подвергаются большему риску развития ЗПА из-за повреждения, которое болезнь может нанести кровеносным сосудам. Проконсультируйтесь со своим врачом, если у вас есть проблемы с диабетом.

Заботьтесь о ногах

  • Ежедневно проверяйте ноги на предмет порезов, волдырей, красных пятен, язв, трещин и отеков.Используйте зеркало, чтобы проверить ступни ног, или попросите помощи у члена семьи, если у вас проблемы со зрением.
  • Немедленно позвоните своему врачу, если порез, рана, волдырь или синяк не заживают через несколько дней. Ваш лечащий врач может наложить специальную повязку, чтобы помочь заживлению раны и защитить ее от инфекции. Вы также можете получать антибиотики (лекарства) для борьбы с инфекцией.
  • Мойте ноги мягким мылом и чуть теплой водой каждый день.Не мочите ноги, потому что они могут высохнуть.
  • Хорошо высушите ноги. Обязательно просушите между пальцами ног.
  • Используйте тонкий слой лосьона и крема для сухой кожи, но не между пальцами ног. Избегайте лосьонов с духами.
  • Используйте пемзу, чтобы разгладить натоптыши и мозоли.
  • Обрежьте ногти на ногах ровно и подпилите края наждачной доской или пилкой для ногтей.
  • Всегда носите обувь и носки.
    • Никогда не ходите босиком.
    • Носите удобную обувь, которая хорошо сидит и защищает ваши ноги.
    • Носите обувь на пляже или на раскаленном асфальте.
    • Носите носки на ночь, если у вас мерзнут ноги.
  • Всегда проверяйте внутреннюю часть обуви на предмет изношенных участков или вещей, которые могут вызвать язвы на ногах. Спросите своего врача о специальной обуви.
  • Не скрещивайте ноги надолго. Вместо этого скрестите ноги в щиколотках.
  • Шевелите пальцами ног и двигайте лодыжками вверх и вниз в течение пяти минут два или три раза в день.

Сосудистые механизмы действия кофеина

Кофеин является наиболее широко потребляемым стимулирующим веществом в мире. Он содержится в кофе, чае, безалкогольных напитках, шоколаде и многих лекарствах. Кофеин — это ксантин, обладающий различными эффектами и механизмами действия в сосудистой ткани. В эндотелиальных клетках он увеличивает внутриклеточный кальций, стимулируя выработку оксида азота за счет экспрессии эндотелиального фермента синтазы оксида азота.Оксид азота проникает в гладкомышечные клетки сосудов, вызывая расширение сосудов. В гладкомышечных клетках сосудов его эффект заключается преимущественно в конкурентном ингибировании фосфодиэстеразы, вызывая накопление цАМФ и расширение сосудов. Кроме того, он блокирует аденозиновые рецепторы, присутствующие в сосудистой ткани, вызывая сужение сосудов. В этой статье описаны основные механизмы действия кофеина на сосудистую ткань, и показано, что кофеин обладает некоторыми сердечно-сосудистыми свойствами и эффектами, которые можно считать полезными.

1. Введение

Кофе — один из наиболее часто употребляемых напитков в мире. Он представляет культуру и экономику. Он производится в Колумбии с девятнадцатого века и является основной статьей экспорта более чем в 36 стран; в 2008 году на его долю приходилось около 12,4% урожая мягкого кофе сорта Арабика и 12,2% мирового экспорта кофе. Есть приблизительно 590 муниципалитетов, выращивающих кофе, 513 000 производителей кофе, 640 000 прямых сотрудников и более миллиона косвенных сотрудников, что означает, что примерно 2 миллиона человек зависят от выращивания кофе [1]

Из кофе было выделено более 2000 веществ.Основным компонентом кофе являются углеводы, которые составляют 38–42% обжаренных кофейных зерен, за ними следуют липиды и аминокислоты, составляющие около 20 и 10% соответственно. Меланоидины составляют 23% от веса и придают бобам коричневый цвет. Они также содержат минералы, алифатические и хлорогеновые кислоты, тригонеллины и летучие ароматы. Из алкалоидов наиболее изученным и признанным является кофеин, который составляет от 1,3 до 2,4% веса фасоли [2], за ним следуют другие пуриновые алкалоиды, такие как теобромин, теофиллин и пиридин, например тригонеллин.

Потребление кофе обычно связано с большим количеством заболеваний и нарушений здоровья. Однако большинство эпидемиологических исследований, касающихся этой взаимосвязи, не привели к однозначному выводу, в основном из-за отсутствия конкретной и постоянной информации о частоте потребления, точном составе напитка и факторах, связанных с нездоровым образом жизни (курение сигарет , алкоголь и малоподвижный образ жизни). Сочетание этих аспектов может привести к заболеваниям или проблемам со здоровьем [3].

Во многих эпидемиологических исследованиях изучалась взаимосвязь между употреблением кофе и риском сердечных заболеваний. Анализ [4] взаимосвязи кофе-смертности показывает, что нет прямой взаимосвязи между потреблением кофе и увеличением смертности; Напротив, авторы описывают слегка обратную зависимость между потреблением кофе и его преимуществами, связанными с воспалительным процессом, функцией эндотелия и риском развития диабета 2 типа.По данным Юкавы и др. [5] регулярное употребление кофе снижает восприимчивость к окислению липопротеинов низкой плотности, пути, который развивается в атеросклеротических бляшках, таким образом способствуя эндотелиальной функции. С другой стороны, было показано, что некоторые компоненты кофе, особенно фенольные (хлорогеновая кислота, феруловая кислота), обладают большой антиоксидантной способностью [6], а потребление кофе связано с небольшим снижением смертности у женщин с заболеваниями печени. и / или цирроз и проявляет защитное действие на печень при раке печени [7].Кроме того, кофеин увеличивает выработку мочи за счет секреции воды и электролитов, очень похожих на те, что наблюдаются при использовании тиазидов [8]. Основные механизмы могут зависеть от различных факторов, таких как доза, хроническое воздействие, генетические и ферментативные факторы, среди прочих. В исследованиях на животных с воздействием кофеина наблюдается увеличение клубочковой фильтрации и почечного кровотока, особенно в мозговом веществе почек. При изучении внутрипочечных механизмов, ответственных за натрийуретический эффект кофеина, почечная секреция натрия увеличилась, а скорость клубочковой фильтрации осталась прежней, что позволяет предположить, что снижение фракционной реабсорбции натрия как в проксимальных, так и в дистальных канальцах нефрона вносит свой вклад. к натрийуретическому эффекту кофеина [8]

Кофеин — это психоактивное вещество, наиболее широко потребляемое в мире, оно содержится не только в кофе, но и в чае, газированных или безалкогольных напитках, шоколаде и большом количестве лекарств, в том числе средства для подавления аппетита, диуретики, анальгетики и противоотечные средства; большинство из них продаются без рецепта и не контролируются регулирующими органами [9, 10].Если совместить потребление кофе, чая, шоколада и безалкогольных напитков, население в целом будет потреблять значительное количество кофеина в день. Взрослые старше 25 лет потребляют примерно 2,4 мг / кг / день, а дети в возрасте до 12 лет — примерно 0,7 мг / кг / день. Кроме того, было подтверждено, что теобромин и теофиллин являются алкалоидами, которые также естественным образом обнаруживаются в зеленом чае, черном кофе и какао [11], однако прямое влияние этих веществ на физиологические реакции на прием пищи и напитков, содержащих эти типы алкалоиды и роль каждого из них не ясны.

2. Метаболический путь кофеина и его метаболитов

Кофеин метаболизируется в более чем 25 метаболитов у человека, в основном параксантин, теобромин и теофиллин [12]

Метаболизм кофеина дает параксантин в качестве конечного продукта, что составляет от 72 до 80 % метаболизма кофеина. Существует пять основных метаболических путей, которые способствуют метаболизму кофеина у взрослых [13, 14]. Первые три состоят из деметилизации N-3 с образованием параксантина, N-1 с образованием теофиллина (вазодилататор, усиление мозгового и мышечного кровотока) и N-7 с образованием теофиллина (сосудистый, бронхиол, мышечный и респираторный релаксант).Изофермент цитохрома Р-450 (CYP) метаболизирует большую часть кофеина (95%) путем трех деметилизаций, что в среднем дает процент метаболизма in vivo, составляющий 85% параксантина, 10% теобромина и 5% теофиллина [15]. Четвертый путь приводит к образованию метаболитов урацила, а пятый — выведение почками оставшегося процента кофеина, который не может быть расщеплен в процессе.

Большие индивидуальные различия, наблюдаемые в плазматической концентрации кофеина после введения равной дозы, в основном связаны с вариациями метаболизма.Эти вариации зависят от четырех факторов: генетического полиморфизма, метаболической индукции и ингибирования цитохрома P-450, индивидуума (вес, пол) и наличия заболеваний печени [14]

Кофеин быстро и полностью всасывается из кишечного тракта, в результате чего это 100% биодоступность. Время достижения максимальной плазматической концентрации (Tmax) составляет 30–45 минут [11, 14, 16, 17] натощак и задерживается при приеме пищи; средний период полураспада в организме человека составляет 2.5–4,5 часа [18]

3. Влияние кофеина на сосуды

Было проведено множество исследований для определения влияния кофеина на сердечно-сосудистую систему, но результаты неубедительны. Некоторые обнаружили, что потребление кофеина увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [19–21], в то время как другие описывают его положительный или нейтральный эффект [22–24]. Очевидно, что сердечно-сосудистая реакция на это вещество зависит от множества факторов, таких как количество, время приема, частота, степень всасывания и печеночный метаболизм — все аспекты, которые вызывают уникальную реакцию каждого человека на кофеин. [25].В дополнение к этим факторам, считается, что некоторые вещества, содержащиеся в напитках с кофеином (теобромин и теофиллин, активные вещества в бронхолитических препаратах, используемых при лечении респираторных заболеваний), могут иметь некоторое влияние на вариабельность этих конкретных физиологических реакций.

Кофеин — это ксантин, который действует в клетках организма посредством различных механизмов действия и на широкий спектр молекулярных мишеней. Он действует как антагонист аденозиновых рецепторов, ингибитор ферментов фосфодиэстеразы, сенсибилизатор каналов высвобождения кальция и антагонист рецептора ГАМК [26].Другие сердечно-сосудистые процессы связаны с уменьшением цитоплазматического Ca 2+ в гладкомышечных клетках сосудов (VSMC) за счет циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и его повышением в эндотелиальных клетках, способствуя синтезу оксида азота (NO ).

Мы знаем, что другие родственные вещества со структурой, аналогичной структуре алкалоидов, присутствующих в кофе, в настоящее время представляют собой важный исследовательский инструмент для разработки потенциальных методов лечения болезни Альцгеймера, астмы, рака, диабета и болезни Паркинсона [14].В этой статье описаны основные механизмы действия кофеина на сосудистую ткань, и мы попытаемся разрушить серию мифов и парадигм, которые негативно повлияли на потребление кофе. Эти механизмы приведены в таблице 1.

aВажность .
Цитозольные глюкокортикоидные рецепторы в VSMC +++
Потенцирование альфа-адренергических вазоконстрикторов +++
+++
+++ 902 902 902 Усиление вазоконстрикции ангиотензина II ++
Обработка предшественников ангиотензина II ++
Ионные (кальциевые, натриевые) каналы и насосы в VSMC VS ++
+
Эндотелий (констрикторные или релаксантные вещества) +
Путь фосфолипазы C в VSMC +
Цитозольные минералокортикоидные рецепторы ±
Повышающая регуляция α-адренорецепторов в VSMC ±
Запасы катехоламинов ±
Потенцирование других вазоконстрикторов ±
±
935 [ 29]

Структура Тип эффекта Эффект Ссылка

каналы в ER Zucchi, 1997 [27]
Endo, 1977 [28]

VSMC Direct Активирует рианодиновые каналы в ER
Активирует неселективный канал для катионов Герреро, 1994 [30]
Ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ Butcher, 1963 [31]; Ahn, 1988 [32]
Hatano, 1995 [33]
Ингибирует рецептор IP3 Missiaen, 1994 [34]
Ингибирует MLC-книазу Ozaki, 1990
Увеличивает «несокращающийся» Ca 2+ Rembold, 1995 [36]
Подавляет зависимые от напряжения Ca 2+ каналов Martin, 1989 [37]; Hughes, 1990 [38]
Блокирует аденозиновые рецепторы Sattin, 1970 [39]

VSMC Непрямое Увеличивает выработку оксида азота в 1995 году Hat ; Umemura, 2006 [40]
Увеличивает продукцию ренина Tofovic, 1996 [41]; Jackson, 1991 [42]
Стимулирует симпатическую систему Corti, 2002 [43]; Robertson, 1978 [44]

VSMC: гладкомышечные клетки сосудов, ER: эндоплазматический ретикулум, Ca 2+ : кальций и MLC: легкая цепь миозина.
4. Механизмы действия кофеина на эндотелиальном уровне

Эндотелий, вероятно, является самой обширной тканью в организме человека. Он образует анатомический и функциональный барьер, покрывающий стенки артерий, который обладает высокой избирательностью и проницаемостью через непрерывную, непрерывную и мягкую поверхность. Он синтезирует и высвобождает широкий спектр вазоактивных веществ, вмешиваясь в регуляцию тонуса VSMC за счет взаимодействия между вазоконстрикторами (ренином, ангиотензином, ЕТ-1 и т. Д.).) и сосудорасширяющие вещества (NO, PgI2, гиперполяризующий фактор эндотелия, брадикинин и др.) [45, 46].

Кофеин действует непосредственно на эндотелиальные клетки, стимулируя выработку NO [40]. Этот эффект оценивали по блокированию пути NO с помощью NG-нитро-L-аргинина, оксигемоглобина и метиленового синего [47]. NO синтезируется синтазой оксида азота (eNOS) из L-аргинина и кислорода. Для его образования кальмодулин должен быть связан с ферментом, и он связывается только в присутствии Ca 2+ , который он получает из цитоплазматического содержимого [48].

В эндотелиальном эндоплазматическом ретикулуме активность рецептора рианодина стимулируется кофеином, концентрациями Ca 2+ и нуклеотидами аденина. Кофеин стимулирует высвобождение Ca 2+ из ретикулума, увеличивая его концентрацию в цитоплазме (iCa 2+ ), образуя комплекс с кальмодулином, который способствует активации eNOS. Этот механизм совместим с общими характеристиками кальций-индуцированного высвобождения кальция (CICR) [27, 29, 49], при котором в цитоплазме требуется минимальное количество Ca 2+ : недостаточно для активации eNOS, но достаточно, чтобы стимулировать высвобождение большего количества Ca 2+ из ретикулума, увеличивая iCa 2+ .Похоже, что кофеин снижает порог активации CICR, что означает, что механизм активируется практически в состоянии покоя уровнями Ca 2+ [28]. В VSMC механизмы входа Ca 2+ , ответственные за устойчивую клеточную активацию, обычно опосредуются как управляемыми напряжением каналами Ca 2+ , так и специфическим рецептором [50].

Подводя итог, можно сказать, что влияние кофеина на эндотелий сосудов заключается в большей экспрессии NO [21], который имеет аутокринный эффект, действуя на ту же эндотелиальную клетку, увеличивая Ca 2+ , усиливая реакцию и выходя наружу. эндотелиальной клетки, чтобы быстро диффундировать к VSMC паракринным способом [51].

Некоторые авторы утверждают, что кофеин вызывает большее расширение сосудов, воздействуя на эндотелий, чем на VSMC [33]. Однако в исследованиях in vitro , проведенных нашей группой с использованием кроличьих артерий [52] и внутренних грудных артерий человека, мы обнаружили, что кофеин вызывает мощный артериальный сосудорасширяющий эффект в присутствии или отсутствии сохраненной функции эндотелия (рис. 1).


5. Механизмы действия кофеина на клетки гладкой мускулатуры

Кофеин может вызывать сосудистые механизмы действия посредством своего прямого или косвенного воздействия на VSMC.

5.1. Прямые эффекты

Кофеин, воздействуя на VSMC, вызывает минимальное начальное сокращение, а затем — значительный сосудорасширяющий эффект. Существуют различные механизмы, объясняющие эти эффекты.

5.1.1. Кофеин и каналы рианодина

Прямое действие кофеина на VSMC происходит первоначально через каналы рианодина саркоплазматического ретикулума, стимулируя механизм CICR, который вызывает увеличение iCa 2+ и небольшое временное сокращение [22].Этот ответ не зависит от количества внеклеточного Ca 2+ и присутствия блокаторов каналов Ca 2+ [53].

Когда внутриретикулярный Ca 2+ израсходован, начинается вход внеклеточного Ca 2+ в клетку через медленные (L-типа) каналы и неселективный катионный канал в клеточной мембране. Кофеин напрямую активирует неселективный катионный канал [30], увеличивая iCa 2+ . Это увеличение iCa 2+ продлевает сокращение, начатое CICR.Интересно отметить, что в экспериментах, проведенных с кофеином в нашей лаборатории [54], на артериях человека и на моделях животных, это сокращение не наблюдалось, что позволяет нам полагать, что это, вероятно, очень слабый сосудосуживающий эффект (рис. 2). ).


5.1.2. Кофеин и цАМФ

Эксперименты in vitro , проведенные с кофеином, показали, что, несмотря на увеличение VSMC iCa 2+ , наблюдается сосудорасширяющий эффект [55, 56].Кофеин — неселективный конкурентный ингибитор ферментов фосфодиэстеразы [40]. Эти ферменты обладают способностью разрушать фосфодиэстеразную связь в некоторых соединениях, таких как цАМФ и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Одним из основных ферментов, ингибируемых кофеином, является фосфодиэстераза AMP [31, 32], функция которой заключается в расщеплении цАМФ, вызывая его локальное накопление. Активность антифосфодиэстеразы зависит от концентрации, ингибируя фермент до 5% при концентрациях 1 × M и до 80% при концентрациях 1 × M [29].Кроме того, это зависит от времени, вызывая большее накопление цАМФ, чем дольше время инкубации [28].

Накопление цАМФ вызывает увеличение фосфорилирования киназного фермента легкой цепи миозина (MLC) в сократительном аппарате клетки (актин-миозин). В этом состоянии фермент менее чувствителен к Ca 2+ , и поэтому его активность снижена. Поскольку фермент ингибируется, фосфорилирование MLC уменьшается, а взаимодействие актин-миозин ингибируется.Это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Ca 2+ без сокращения 32 , что было описано как потеря «чувствительности» к Ca 2+ [28, 57]. По мере уменьшения фосфорилирования MLC преобладают активность MLC-фосфатазы и релаксации.

До сих пор фермент киназа легкой цепи миозина в гладких мышцах был ферментом, который активирует MLC посредством фосфорилирования в определенный домен. Стимуляция агонистом увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca 2+ в гладких мышцах, заставляя его связываться с кальмодулином, который при связывании с Ca 2+ активирует фермент киназы в легкой цепи миозина, тем самым активируя форму, которая взаимодействует с актин, чтобы вызвать сокращение.Однако более поздние исследования показали, что этот механизм не единственный регулятор взаимодействия миозин-актин [58].

Rembold et al. [36] наблюдали, что при добавлении 20 мМ кофеина в предварительно сокращенные артерии наблюдалось увеличение iCa 2+ без значительного повышения тонуса, что нельзя было объяснить только увеличением фосфорилирования киназы MLC. Они задокументировали, что Ca 2+ имел неоднородное распределение. Они пришли к выводу, что кофеин увеличивает iCa 2+ , но в области, удаленной от сократительного аппарата, что, следовательно, не приводит к сокращению.Вероятно, что этот эффект кофеина опосредован цАМФ, поскольку цАМФ также увеличивает «несократимость» Ca 2+ [59].

Однако описанные эффекты кофеина нельзя объяснить исключительно увеличением цАМФ. В 1990 году Одзаки и др. [56] провели наблюдение за предварительно сокращенными артериями, в которые были добавлены кофеин или форсколин (который также увеличивает цАМФ). При одинаковых уровнях цАМФ в двух препаратах кофеин ингибировал сокращение VSMC в большей степени, чем форсколин.

5.1.3. Другие прямые механизмы

Кофеин также ингибирует соединение инозитолтрифосфата (IP3), которое стимулирует секрецию Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума и является незаменимым для сокращения. Это ингибирующее действие кофеина на путь IP3 нейтрализуется добавлением АТФ [34]. Учитывая, что ксантены содержат адениновое кольцо, идентичное кольцу АТФ, было высказано предположение, что они могут конкурентно взаимодействовать с сайтом связывания АТФ на рецепторе IP3 [60].Кроме того, кофеин действует непосредственно на потенциал-зависимые каналы Ca 2+ в плазматической мембране, подавляя проникновение Ca 2+ [37], эффект, который не зависит от его антифосфодиэстеразного действия [38].

Ozaki et al. [35] также продемонстрировали, что кофеин действует непосредственно на киназу MLC и на взаимодействие актина и миозина, незначительно ингибируя фосфорилирование и сокращение MLC. Прямые механизмы вазодилатации показаны на рисунке 3.


Совсем недавно Sandow et al. [61] заявили, что модуляция кальция в клетках сосудов (контроль сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления) регулируется специализированными сигнальными микродоминионами в гладкомышечных клетках сосудов, пространственно расположенных в каналах и рецепторах Ca 2+ и взаимодействующих функционально. ; некоторые исследования предполагают, что эти участки также присутствуют в эндотелиальных клетках.

5.2. Непрямые эффекты

Непрямые эффекты кофеина на VSMC происходят через NO, синтезируемый eNOS в эндотелиальной клетке, который быстро диффундирует в VSMC.Эти эффекты проиллюстрированы на рисунке 4.


Когда NO попадает в VSMC, он связывается с гемовой группой фермента гуанилатциклазы, активируя ее. Это катализирует превращение GTP в cGMP, что увеличивает активность ряда cGMP-зависимых протеинкиназ (PKC), особенно I типа [62]. PKI стимулирует дефосфорилирование MLC через фосфатазу, вызывая расширение сосудов. PKC и cGMP также уменьшают цитоплазматический Ca 2+ и ингибируют IP3 [30].Кофеин, в свою очередь, конкурентно ингибирует фосфодиэстеразу 35 цГМФ [20], стимулируя еще большее накопление цГМФ.

6. Прочие механизмы действия
6.1. Действие через аденозиновые рецепторы

Существуют различные типы аденозиновых рецепторов, обозначенные A1, A2a, A2b и A3. Кофеин действует как конкурентный ингибитор рецепторов A1, A2a и b [63]. Кофеин конкурентно блокирует эти рецепторы, как было продемонстрировано в эксперименте, проведенном Саттином и Раллом в 1970 году [39], но этот эффект был обращен вспять, если к препарату было добавлено больше АТФ (предшественника аденозина).Параксантин, основной метаболит кофеина, является даже более мощным блокатором этих рецепторов, чем кофеин [2].

Действие аденозина зависит от типа рецептора, который он стимулирует, и от типа ткани или клетки, в которых он находится. Прямые эффекты аденозина на различные сосудистые системы суммированы в таблице 2. Местные сосудистые эффекты аденозина заключаются, прежде всего, в расширении сосудов различных слоев. Этот эффект зависит главным образом от рецепторов A2a, которые обнаруживаются в высоких концентрациях в сосудистой ткани [57].

9352 9352 9352 9352 9352 9352 9352 9352 9352 9382

Сосудистая сеть Эффект Рецептор

Коронарный 2

2

Коронарный 2

9358 Вазодилатация 90a 90a
1. Легочная артерия Сужение сосудов A1
Расширение сосудов A2a
2.Микроциркуляция Вазодилатация A2b

Брыжеечная Вазодилатация Неизвестно


2. Афферентная артериола Сужение сосудов A1

Аорта Расширение сосудов A2b A2b
2 увеличивает его плазменную концентрацию [64], что увеличивает его системные эффекты.На системном уровне аденозин стимулирует хеморецепторы, распределенные по кровотоку, вызывая общее повышение симпатического тонуса с увеличением циркулирующих катехоламинов, периферического сосудистого сопротивления и секреции ренина [44, 65]. В нескольких исследованиях задокументировано повышение систолического артериального давления на 6-7,5 мм рт. Ст. И диастолическое давление на 2,6-4 мм рт.

Несмотря на этот «непрямой» сосудосуживающий эффект, вызываемый кофеином, важно отметить, что хроническое потребление кофеина создает толерантность к его эффектам, зависящим от аденозиновых рецепторов. Хроническое блокирование аденозиновых рецепторов, вызывающее «активацию » (увеличение количества и чувствительности) рецепторов, было описано при низком-умеренном потреблении кофеина (примерно две чашки кофе в течение более 5 дней) [66] . Метаанализ, проведенный в 1999 г. [67], описал повышение систолического и диастолического артериального давления (2.4 и 1,2 мм рт.

Эта «повышающая регуляция » порождает «синдром абстиненции», описанный Гриффитсом в 1988 г. [68], характеризующийся головной болью, усталостью, покраснением и тревогой. Когда вы резко прекращаете потребление кофеина обычным потребителем, появляется большее количество доступных аденозиновых рецепторов, что усиливает вазодилатацию, вызванную аденозином, вызывая симптомы [59, 69, 70].

Утверждалось, что преобладающие сердечно-сосудистые эффекты кофеина возникают на рецепторах аденозина, потому что требуются гораздо более низкие концентрации (m), чем те, которые используются в исследованиях, которые показывают их влияние на Ca 2+ и фосфодиэстеразу (mM), которые являются концентрации, которые не достигаются in vivo [71]. Однако в наших исследованиях in vitro , которые проводились с микромолярными (m) концентрациями кофеина, наблюдался значительный сосудорасширяющий эффект (приблизительно 75%) при концентрациях, потребляемых человеком [46]. Исследования in vitro не оценивают системный ответ на кофеин, и поэтому пока неясно, какой из механизмов действия преобладает. in vivo , учитывая, что существуют различные факторы, которые влияют на его метаболизм и его эффекты.

6.1.1. Связь кофеина с головными болями мигрени

Мигрени бывают нерегулярными и эпизодическими, поэтому нет конкретного объяснения того, почему мигрень возникает в любой момент времени. В целом предполагается, что воздействие определенных факторов окружающей среды в сочетании с отдельными внутренними факторами вызывает приступы мигрени.Есть сообщения о том, что определенные диетические, физические, гормональные, эмоциональные и экологические факторы вызывают или вызывают приступы мигрени. Чаще всего сообщается о стрессе, алкоголе, пищевых продуктах, избытке или недостатке сна и погодных условиях.

Головные боли (мигрень) могут быть связаны с потреблением кофеина из-за его исключения из обычной диеты, вызывая синдром абстиненции: нарушение нормального функционирования нервной системы. Механизм, с помощью которого это происходит, заключается в блокировании аденозиновых рецепторов; когда происходит чрезмерное высвобождение аденозина, возникает реакция, при которой высвобождение молекул нейромедиаторов, таких как серотонин, норадреналин, ацетилхолин и дофамин, подавляется, вызывая дисбаланс, который можно увидеть в симптомах, связанных с мигренью [72]

Нет однозначного вывода о том, что мигрень может быть вызвана кофеином.Аденозин имеет противоположные эффекты в зависимости от места его действия; центрально, в головном и спинном мозге, аденозин действует как анальгетик, но периферически он может вызывать боль. Аденозин расширяет кровеносные сосуды в голове и шее. Концентрация аденозина в голове и шее увеличивается примерно на 68% по сравнению с нормальными концентрациями во время эпизодов мигрени, вызывая расширение сосудов и боль [73].

Нервная система компенсирует влияние кофеина, высвобождая больше аденозина, увеличивая количество аденозиновых рецепторов на поверхности нейрона, увеличивая сродство этих рецепторов и уменьшая скорость удаления молекул аденозина.Все эти изменения имеют тенденцию увеличивать активацию аденозиновых рецепторов, чтобы компенсировать рецепторы, занятые кофеином.

Кофеин также является частым ингредиентом многих лекарств, используемых для лечения мигрени, поскольку он заставляет анальгетики действовать более эффективно, вызывает более быстрое всасывание и позволяет снизить дозировку, что снижает возможные побочные эффекты некоторых анальгетиков.

6.2. Действие через активацию вегетативной нервной системы

Кофеин, поскольку он блокирует аденозиновые рецепторы, стимулирует рефлекторную активацию симпатической системы у находящихся в сознании пациентов.Corti et al. [43] продемонстрировали, что у обычных потребителей кофе активируется симпатическая система, но это не приводит к значительному увеличению периферического сосудистого сопротивления, в то время как у непотребителей кофе стимулирует симпатическую систему и повышает артериальное давление. В этом исследовании было показано, что потребление кофе вызывает повышение симпатического тонуса после употребления обычного кофе и кофе без кофеина. Хотя некоторые исследования связывают повышение артериального давления с кофеином [61, 74], возможно, что в кофе присутствуют и другие вещества, участвующие в повышении симпатического тонуса и артериального давления.Кроме того, важно различать, что результаты различных исследований, касающихся влияния кофеина на артериальное давление, показывают вариации в зависимости от группы населения (гипертоники, стрессовые факторы и возраст), а также от дизайна и цели каждого из них. эти исследования. Согласно этому анализу, наиболее точным выводом является то, что толерантность, развиваемая при регулярном потреблении кофеина, снижает его влияние на артериальное давление примерно через 30 минут после приема, с пиком увеличения в диапазоне от 1 до 2 часов и постоянством. примерно 4 часа [75].

Исследования показали, что кофеин увеличивает плазменные уровни гормонов стресса, включая катехоламины, такие как адреналин, норадреналин и кортизол. Эти гуморальные эффекты указывают на активацию как симпатико-надпочечниковой системы, так и адренокортикоидных компонентов нейроэндокринного ответа на стресс [76, 77].

Прием кофеина предполагает увеличение симпатической нервной активности, а также небольшое изменение физиологических параметров, таких как температура тела, артериальное давление и частота сердечных сокращений.Было показано, что многие фармакологические эффекты кофеина связаны с симпатической нервной системой. Определенные дозы, особенно высокие, могут вызывать тахикардию, значительное повышение плазменной концентрации адреналина, повышение плазматической активности ренина, а также термогенный и липолитический эффекты. Это влияние на симпатическую активность дает разные результаты и продолжает оставаться спорным и только частично понятым [78]

6.3. Действие через ось ренин-ангиотензин-альдостерон (RAA)

Кофеин оказывает три основных эффекта на ось RAA [41].Прежде всего, он блокирует ингибирующее действие аденозина на юкстагломерулярные клетки в почках, увеличивая секрецию ренина [79]. Кроме того, благодаря своей антифосфодиэстеразной активности он увеличивает концентрацию цАМФ, который является предшественником реннина, а также увеличивает секрецию ренина за счет активации симпатической системы [42]. Теоретически это увеличение секреции ренина приводит к сужению сосудов и увеличению периферического сосудистого сопротивления.

Кофеин оказывает этот эффект только в условиях повышенного содержания ренина (например,g., цирроз, застойная сердечная недостаточность), а не в нормальных физиологических условиях. По этой причине у здоровых людей кофеин существенно не влияет на выработку ренина [80, 81].

7. Выводы

Кофе является одним из наиболее потребляемых напитков во всем мире и основной статьей экспорта Колумбии. В его состав входит более 2000 веществ, среди которых преобладают углеводы, липиды, аминокислоты, меланоидины и самый важный и известный из всех кофеин. В этой статье описаны некоторые из известных в настоящее время сосудистых механизмов действия кофеина.

Кофеин — это ксантин, который проявляет несколько механизмов действия на сосудистой стенке, особенно на эндотелиальной ткани и гладкомышечных клетках сосудов VSMC. В то же время известно, что он действует на вегетативную нервную систему и на артериальное давление, с возможным развитием толерантности при регулярном употреблении.

Эффекты, которые он производит, являются результатом активации или блокирования различных типов рецепторов, таких как аденозин, IP3, NO и другие.Кроме того, его эффекты кажутся противоречивыми в зависимости от клеточной структуры и времени воздействия, в течение которого он действует. Существует легкий и преходящий сосудосуживающий эффект, который зависит в основном от концентрации кофеина в VSMC. Однако основным и преобладающим действием кофеина на сосудистую стенку является расширение сосудов, действующее в равной степени прямо или косвенно на VSMC, а также на структуру эндотелия. На эндотелиальном уровне высвобождается оксид азота, что приводит к расширению артериальных сосудов.Было показано, что этот эффект возникает при наличии или отсутствии сохраненной функции эндотелия.

Что касается воздействия на гладкомышечные клетки сосудов, кофеин вызывает прямые и косвенные эффекты в зависимости от типа стимула, либо на уровне клеточных концентраций Ca 2+ , либо на конкурентные эффекты со специфическими ферментами. Косвенно диффузия оксида азота из эндотелиальной ткани в сторону VSMC увеличивает сосудорасширяющий эффект.

Несмотря на то, что это вещество широко потребляется во всем мире, его сосудистое действие и сердечно-сосудистое действие в целом остается спорным.Очевидно, что последствия употребления кофе сильно различаются в зависимости от исследуемой популяции и конкретных метаболических и патологических факторов. По этой причине необходимо продолжить поиск большей информации, касающейся эффектов и механизмов действия кофеина, чтобы определить влияние этих механизмов как факторов риска или можно ли считать указанные механизмы защитными на сердечно-сосудистом уровне.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

2021 © Все права защищены.