Механизм действия адреноблокаторы – 33)Адреноблокаторы, классификация. Бета-адреноблокаторы, механизм действия, основные и нежелательные эффекты, показания к применению и сравнительная характеристика основных препаратов.

Бета-адреноблокаторы: механизм действия, фармакокинетика

Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы, — группа препаратов, способных обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Их используют в клинической практике с начала 60-х годов XX века для лечения ИБС и нарушений ритма сердца; позже стали использовать для лечения АГ, а впоследствии — для лечения сердечной недостаточности. Значимость β-адреноблокаторов вторичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы оказалась столь высока, что в 1988 г. учёные, принимавшие участие в создании данной группы препаратов, были награждены Нобелевской премией. В последние годы после получения результатов нескольких крупных контролируемых клинических исследований и мета-анализов спектр применения β-адреноблокаторов несколько сузился, в первую очередь за счёт менее активного их использования в качестве препаратов для первичной профилактики у больных с АГ. 

Механизм действия

Механизм действия β-адреноблокаторов достаточно сложен, не полностью изучен, существенно отличается у разных препаратов и заключается в предотвращении кардиотоксического эффекта катехоламинов, снижении ЧСС, сократимости миокарда и АД, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Улучшение перфузии ишемизированных отделов миокарда при применении β-адреноблокаторов также обусловлено за счёт удлинения диастолы и «обратного коронарного обкрадывания» вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях миокарда. 

Фармакокинетика

Все β-адреноблокаторы способны блокировать β-адренорецепторы. Однако у этих препаратов существуют отличия (табл. 1). Их подразделяют в зависимости от селективности действия на β-адренорецепторы разных типов, наличия внутренней симпатомиметической активности, растворимости в жирах, способности метаболизироваться в печени, продолжительности действия. 

Таблица 1

Основные свойства используемых в клинике β-адреноблокаторов

ПрепаратНаличие β1-селективностиНаличие внутренней симпатомиметической активностиНаличие сосудорасширяющих свойствТ1/2
Атенолол
Бетаксолол
Бисопролол
Карведилол
Метопролол
Надолол
Небиволол
Пиндолол
Проксодолол
        Пропранолол
Соталол
Талинолол
Тимолол
Эсмолол
Да
Да
Да
Нет
Да
Нет
Да
Нет
Нет данных

Нет
Нет
Да
Нет
Да

Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Нет
Да
Нет

Нет

Да
Да
Нет
Нет

Нет
Нет
Нет
Да
Нет
Нет
Да
Нет
Да

Нет
Нет
Нет
Нет
Нет

6-9 ч
16-22 ч
7-15 ч
6 ч
3-7 ч
10-24 ч
10 ч
2-4 ч
Нет данных
2-5 ч
7-15 ч
6 ч
2-4 ч
9 мин

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от селективности действия. Существуют два основных типа β-адренорецепторов: β1- и β2-адренорецепторы. 

  • Неселективные. Они действуют в одинаковой степени на β-адренорецепторы обоих типов (пропранолол). 
  • Селективные. Они действуют в большей степени на β1-адренорецепторы (метопролол, атенолол и др.). 

Селективность действия β-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, она почти всегда уменьшается или даже исчезает с увеличением  дозы. 

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от наличия внутренней симпатомиметической активности и блокады других типов рецепторов. Выделяют β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активности и без таковой, с α1-адреноблокирующей активностью и способностью образовывать оксид азота.

  • β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. Они пособны одновременно оказывать стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему. Ранее это свойство рассматривали как полезное за счет уменьшения тормозящего влияния препаратов на сердечно-сосудистую систему. Однако наличие внутренней симпатомиметической активности ухудшает прогноз заболевания.
  • β-Адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности.
    Именно выраженность блокады β1-адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния препаратов на прогноз заболевания.

Результаты клинических исследований подтвердили, что β1-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью намного менее эффективны, чем β-адреноблокаторы без таковой, и в настоящее время препараты первой группы используют редко.

  • β-Адреноблокаторы с α1-адреноблокирующей активностью. За счет этого нового эффекта препараты обладают дополнительным сосудорасширяющим действием (карведилол). 
  • β-Адреноблокаторы, способные образовывать оксид азота (небиволол). 

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от растворимости в жирах 

  • Липофильные (метопролол, пропранолол, бисопролол, карведилол). 
  • Гидрофильные (тимолол, соталол, атенолол). 

Ранее проводили параллели между этими свойствами β-адрено6локаторов и их эффективностью, а также способностью оказывать побочное действие в первую очередь на центральную нервную систему. Однако, по результатам недавно проведенных исследований, в частности мета-анализа данных наблюдения за 35 000 больных, получавших β-адреноблокаторы после ИМ, не установлено никакой зависимости между способностью того или иного препарата растворяться в жирах и оказывать побочные действия. 

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от метаболизма в печени 

  • β-адреноблокаторы, метаболизирующиеся в печени. Для них характерен так называемый эффект первого прохождения. 
  • β-адреноблокаторы, не метаболизирующиеся в печени.
    Они выводятся из организма почками в неизменённом виде. 

Эти свойства препаратов практически не оказывают клинически значимого эффекта.

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от продолжительности действия. О ней можно косвенно судить по периоду полувыведения (ни в коем случае нельзя считать период полувыведения равным длительности действия препарата!). В соответствии с этим выделяют препараты продлённого действия, средней и короткой продолжительности действия. 

  • β-Адреноблокаторы продлённого действия. Такие препараты можно принимать 1 раз в сутки (надолол, бисопролол, бетаксолол). Для некоторых β-адреноблокаторов (в первую очередь для метопролола) созданы специальные лекарственные формы, позволяющие существенно продлить их действие и обеспечить более равномерный эффект. 

Первоначально была предложена форма метопролола тартрата пролонгированного действия (так называемый метопролол SA) с продолжительностью эффектов около 24 ч. Такие лекарственные формы содержат метопролола тартрат в виде нерастворимого матрикса (МЕТО-IM) либо в виде гидрофильного матрикса (МЕТО-НМ). Эти лекарственные формы метопролола тартрата продлённого действия доступны в России (например, эгилок ретард). 

Для того чтобы эффект метопролола был ещё более равномерным, была предложена специальная лекарственная форма замедленного высвобождения (метопролол CR/ZOK; англ. controlled release/zero order kinetics, то есть препарат контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка), в которой метопролол использовали в виде сукцината. 

Фармакокинетические исследования показали, что после приёма 1 таблетки метопролол CR/ZOK в 100 мг равномерная концентрация метопролола в крови поддерживалась на уровне 100 нмоль/л не менее 24 ч, что существенно меньше пиковой концентрации лекарственного средства после приёма обычных таблеток (после приёма обычной таблетки метопролола пик концентрации достигает 600 нмоль/л), но достаточно для создания максимального эффекта блокады β-адренорецепторов. Вместе с тем отсутствие резких пиков повышения концентрации метопролола после приёма лекарственной формы замедленного высвобождения обусловливает лучшую переносимость препарата и предотвращает ряд нежелательных эффектов. 

  • β-Адреноблокаторы средней продолжительности действия. Эффект обьгчных таблеток метопролола тартрата продолжается от 8 до 10 ч, поэтому их необходимо назначать 2 или даже 3 раза в сутки. 
  • β-Адреноблокаторы короткого действия. К наиболее короткодействующим препаратам относят эсмолол. Его антиангинальный и антигипертензивный эффект продолжается всего 10-20 мин после прекращения инфузии.

Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н.

Бета-адреноблокаторы

Опубликовал Константин Моканов

33)Адреноблокаторы, классификация. Бета-адреноблокаторы, механизм действия, основные и нежелательные эффекты, показания к применению и сравнительная характеристика основных препаратов.

Адреноблокирующие средства

• Блокирующие α-адренорецепторы Фентоламин (α1, α2) Празозин (α1) Тропафен (α1, α2) Дигидроэрготоксин (α1, α2)

• Блокирующие β -адренорецепторы Анаприлин (β 1, β 2) Метопролол (β 1) Окспренолол (β 1, β 2) Талинолол (β1)

Атенолол (β 1)

• Блокирующие α — и β -адренорецепторы Лабеталол (β 1, β 2, α1)

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)

Широко применяемым β-адреноблокатором является анаприлин (пропранолола гидрохлорид, индерал, обзидан). Он блокирует β1- и β2-адренорецепторы (сердца и сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта и др.).

Блокируя β-адренорецепторы сердца, анаприлин вызывает брадикардию и уменьшает силу сердечных сокращений, в связи с чем сердечный выброс снижается. Препарат угнетает атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм миокарда.

Артериальное давление при введении анаприлина понижается, особенно при длительном введении. Это связано в определенной степени с уменьшением сердечного выброса. Общее периферическое сопротивление вначале обычно имеет тенденцию к повышению, а затем понижается. Гипотензивный эффект анаприлина обусловлен также уменьшением продукции ренина. На фоне введения анаприлина прессорное действие адреналина становится сходным с таковым норадреналина, так как устраняется заключительная фаза (снижение артериального давления), связанная с возбуждением β2-адренорецепторов сосудов.

Анаприлин повышает тонус бронхов и может провоцировать бронхоспазм (результат блока β2-адренорецепторов бронхов). Является антагонистом адреналина в отношении его гипергликемического и липолитического действия.

Анаприлин практически полностью всасывается из пищеварительного тракта. Значительная часть его метаболизируется в печени, 90-95% связывается с белками плазмы; t1/2 примерно соответствует 4 ч. Анаприлин и его метаболиты выделяются почками.

Применяют анаприлин при лечении стенокардии (блок β-адренорецепторов приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислороде), гипертонической болезни (длительное введение препарата сопровождается постепенным и стойким снижением артериального давления). Показан анаприлин при суправентрикулярных аритмиях, например при мерцательной аритмии предсердий (в результате угнетения β1-адренорецепторов анаприлин снижает автоматизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам). Анаприлин используют для устранения тахикардии различной этиологии (при митральном стенозе, тиреотоксикозе), а также аритмии, вызванной адреномиметиками или гликозидами наперстянки.

Возможные побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм. С осторожностью назначают анаприлин больным сахарным диабетом, так как он пролонгирует лекарственную гипогликемию.

К блокаторам β 1- и β2-адренорецепторов относятся также окспренолол (тразикор) и ряд других препаратов.

Синтезированы соединения, блокирующие преимущественно β1-адренорецепторы. Одно из них — метопролол (корвитол, эгилок). На β2-адренорецепторы бронхов, сосудов он оказывает незначительное влияние.

Всасывается метопролол из кишечника хорошо, но при прохождении через печень значительная его часть разрушается. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около 5-6 ч. Выделяется метопролол почками, в основном в виде метаболитов.

Применяют его внутрь при артериальной гипертензии, сердечной аритмии, стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов.

Преимущественно на β1-адренорецепторы действуют также талинолол (корданум), атенолол (тенормин) и бисопролол (конкор). По продолжительности блока β1-адренорецепторов приведенные препараты располагаются в следующем порядке: бисопролол (t1/2 = 10-12 ч) > атенолол (t1/2 = 6-9 ч) > талинолол (t1/2 = 6,6 ч) > метопролол (t1/2 = 3-3,5 ч). Таким образом, наиболее длительный эффект (24 ч) вызывает бисопролол. Его принимают 1 раз в сутки, а другие препараты — 2-3 раза. Основные свойства этих препаратов, показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для метопролола.

К β1-адреноблокаторам относится и небиволол (небилет), обладающий также сосудорасширяющим свойством. Применяется при артериальной гипертензии.

Важную роль играют β-адреноблокаторы при лечении открытоугольной формы глаукомы. При местном их применении уменьшается продукция внутриглазной жидкости, что сопровождается снижением внутриглазного давления.

Механизм действия и фармакологические эффекты альфа-адреноблокаторов

α-Адреноблокаторы блокируют активацию циркулирующими и нейронально-высвобождаемыми катехоламинами постсинаптических α1-адренорецепторов. Это приводит к дилатации резистивных сосудов и снижению периферического сопротивления. Значимого изменения сердечного выброса не происходит, за счёт сопутствующего расширения вен (снижение венозного возврата) и одновременной незначительной рефлекторной активации симпатической нервной системы вазодилатацией. На клеточном уровне α1-адреноблокаторы действуют наподобие блокаторов кальциевых каналов. Существует как минимум два подтипа α1-адренорецепторов. Первый подтип ответствен за вход кальция в клетку, второй — за его высвобождение при активации инозитолтрифосфатного пути. Блокада α1-адренорецепторов уменьшает содержание внутриклеточного кальция. 

Эффективность празозина, доксазозина и теразозина сравнима со всеми основными антигипертензивными препаратами. Несмотря на незначительную задержку жидкости, антигипертензивный эффект достаточно стабилен: описано сохранение эффекта на протяжении 7 и более лет лечения. 

Метаболические эффекты 

Для всех селективных α1-адреноблокаторов показан позитивный эффект на липидный обмен. Происходит снижение общего ХС, ЛПНП и триглицеридов (ТГ) и некоторое повышение уровня ЛПВП (на 2-5%). Механизм такого эффекта до сих пор во многом остается неясным. Предполагается повышение активности рецепторов к ЛПНП, повышение активности липопротеинлипазы, а также замедление метаболизма ЛПВН. Применение доксазозина уменьшает агрегацию тромбоцитов и несколько активирует фибринолиз.

Помимо этого, лечение α1-адреноблокаторами приводит к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, что доказано прямым измерением инсулинорезистентности при помощи экугликемического клемпа.

Конради А.О.

Альфа-адреноблокаторы

Опубликовал Константин Моканов

Фармакологические эффекты бета-адреноблокаторов

β-адреноблокаторы оказывают антиангинальное, антигипертензивное и ангиаритмическое действие. 

Антиангинальное действие

β-адреноблокаторы оказывают выраженное антиангинальное действие, поэтому с начала 60-х гг. ХХ века их используют для лечения больных, страдающих стенокардией напряжения. Их применение позволяет уменьшать количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшать переносимость физических нагрузок, снижая при этом выраженность ишемии миокарда. Аитиангинальное действие β-адреноблокаторов сопоставимо с эффектом нитратов и блокаторов кальциевых каналов и было продемонстрировано в ряде крупных контролируемых исследований. Так, в исследовании TIBBS (Total Iscemic Burden Bisoprolol Study) было показано, что назначение бисопролола более эффективно в устранении эпизодов ишемии миокарда, чем назначение нифедипина пролонгированного действия. 

Влияние на выживаемость больных с ишемической болезнью сердца 

Использование β-адреноблокаторов у этой категории больных не исчерпывается только симптоматическим эффектом, препараты этой группы способны улучшать прогноз жизни у определённых категорий больных. В первую очередь такое действие было продемонстрировано у больных, перенёсших ИМ. Так, в исследовании ВНАТ (Beta-blocker Heart Attack Trial), которое было проведено на 3837 больных, перенёсших острый ИМ, пропранолол назначали в разовой дозе 60-80 мг 3 раза в сутки, что в течение 25 мес привело к снижению общей смертности на 28%. Суммарный анализ 5 исследований, в которых больным, перенёсшим ИМ, назначали метопролол, установил, что приём препарата приводил к сохранению 19 жизней на пролеченных 1000 больных. Эффект β-адреноблокаторов, назначаемых внутривенно в острой стадии ИМ, оказался не столь очевидным. 

Антигипертензивный эффект 

Благодаря способности β-адреноблокаторов снижать САД и ДАД, их используют для лечения АГ и профилактики её осложнений. 

Влияние на выживаемость больных артериальной гипертензией 

  • Сравнение с диуретиками. В ряде сравнительных рандомизированных исследований, проводившихся в 80-х и 90-х гг. XX века, были установлены преимущества препаратов этого класса перед основным в то время классом антигипертензивных препаратов (диуретиками). В известном исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) лечение метопрололом (средняя суточная доза составляла 174 мг) больных с ДАД 100-130 мм рт.ст. в течение 5 лет приводило к достоверному более выраженному снижению общей смертности, смертности от ССЗ, ИБС и инсульта, чем лечение диуретиками. В ряде других исследований, проводившихся в те же годы, β-адреноблокаторы не показали явных преимуществ перед диуретиками (исследование HAPPHY — Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trial), а в некоторых исследованиях (MRC — Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults) даже уступали им по влиянию на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений.

В нескольких недавно проведённых крупных контролируемых исследованиях β-адреноблокаторы также продемонстрировали меньшую эффективность по влиянию на прогноз больных АГ, чем антигипертензивные препараты других классов. 

  • Сравнение с блокаторами рецепторов ангиотензина II. В исследовании и LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) у больных с АГ с признаками гипертрофии миокарда ЛЖ лозартан достоверно лучше снижал сердечно-сосудистую смерть, частоту ИМ или инсульта по сравнению с атенололом. 
  • Сравнение с блокаторами кальциевых каналов. В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) на 19 000 больных АГ длительное (в течение 5 лет) назначение амлодипина (в большинстве случаев в комбинации с ингибитором АПФ периндоприлом) менее эффективно снижали частоту сердечно-сосудистых осложнений (в первую очередь инсульта), чем терапия атенололом (в большинстве случаев в комбинации с тиазидным диуретиком бендрофлюметиазидом). 

Антиаритмическое действие 

β-Адреноблокаторы оказывают также антиаритмическое действие, поэтому их используют для лечения как наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца (β-адреноблокаторы составляют класс II антиаритмических препаратов). Ранее благоприятное действие β-адреноблокаторов у больных, перенёсших ИМ, связывали именно с их антиаритмическим эффектом. Впоследствии стало ясно, что их благоприятное действие не исчерпывается влиянием на ЖЭ, так как экстрасистолию перестали рассматривать как предвестник внезапной смерти. 

Как антиаритмические препараты β-адреноблокаторы используют для предупреждения пароксизмов ФП. Ранее считали, что эффективность β-адреноблокаторов в этом плане уступает классическим антиаритмическим препаратам (класса I и III). Однако в недавно проведённом исследовании установлена одинаковая эффективность бисопролола 5 мг в сутки и соталола в суточной дозе 160 мг в отношении способности сохранять синусовый ритм у больных с пароксизмами ФП, при этом бисопролол существенно реже давал побочные эффекты, чем соталол. 

Влияние на течение сердечной недостаточности 

В последнее время β-адреноблокаторы с успехом используют для лечения больных с ХСН. Их присоединение к стандартной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками не только безопасно, но и значительно улучшает состояние больных за счет уменьшения выраженности сердечной недостаточности и существенного улучшения сократимости миокарда. 

Влияние на выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью. 

В этом отношении доказана эффективность влияния метопролола, бисопролола и карведилола, небиволола. 

  • Метопролол. В исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure) включали больных с фракцией выброса ЛЖ менее 25%. Добавление к терапии метопролола приводило к статистически значимому снижению общей смертности, риска внезапной смерти и смерти вследствие прогрессирования сердечной недостаточности.
  • Бисопролол. В исследовании CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) добавление бисопролола к стандартному лечению больных с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по NYHA) приводило к значительному снижению общей смертности (она составила 11,8% при добавлении бисопролола и 17,3% при добавлении плацебо). Положительный эффект препарата не зависел от выраженности сердечной недостаточности и ее этиологии.
  • Карведилол. Впечатляющие результаты были получены при использовании этого препарата у больных с тяжёлой сердечной недостаточностью (фракция выброса менее 25%) в исследовании COPER-NICUS (Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial), где в течение 10 мес существенно снизилась общая смертность (11,4%) в группе больных, принимавших препарат, по сравнению с плацебо (18.5%). 
  • Небиволол. У пожилых больных с сердечной недостаточностью различной степени выраженности препарат также обладает способностью улучшать прогноз жизни [исследование SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure)]. 

При назначении β-адреноблокаторов в качестве антиангинальных средств существует так называемый «класс-эффект»; при лечении ХСН допустимо применение только карведилола, бисопролола, метопролола СR/XL и небиволола. 

Профилактика осложнений у больных при операциях на сердце и сосудах и других оперативных вмешательствах 

Назначение β-адреноблокаторов может существенно улучшить прогноз жизни больных, которым выполняют те или иные операции на сердце или сосудах. При назначении бисопролола во время и после таких операций достоверно уменьшалась вероятность смерти от любых причин и вероятность нефатального ИМ у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. 

Использование β-адреноблокаторов показано пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском при выполнении у них некардиохирургических оперативных вмешательств.

Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н.

Бета-адреноблокаторы

Опубликовал Константин Моканов

Применение альфа-адреноблокаторов

Многие физиологические эффекты катехоламинов опосредованы α-адренорецепторами. К важнейшим относят сужение вен и артериол, обусловленное активацией α1-адренорецепторов. Стимуляция α2-адренорецепторов приводит к снижению симпатического тонуса (повышению парасимпатического), снижению агрегации тромбоцитов, подавлению высвобождения ацетилхолина и норадреналина из нервных окончаний и снижению секреции инсулина. 

α-адреноблокаторы различают по способности блокировать α1- и α2-рецепторы — неселективные блокаторы (фентоламин) и избирательно α1-рецепторы — селективный блокатор празозин.

В последние годы ведётся синтез препаратов, способных блокировать подтипы α1-рецепторов — αIA и αIB. αIB располагаются на поверхности гладкомышечных клеток сосудов; в гладкомышечных клетках предстательной железы, шейке мочевого пузыря и простатической части уретры располагается αIA подтип.

α2-Рецепторы играют важную роль в регуляции влияния симпатической нервной системы, как на центральном, так и на периферическом уровне. Различают пре- и постсинаптические α2-рецепторы. Через постсинаптические рецепторы осуществляется вазоконстрикторное действие катехоламинов, а через пресинаптические рецепторы по механизму обратной связи регулируют синтез норадреналина. Стимуляция пресинаптических α2-адренорецепторов подавляет высвобождение норадреналина из симпатических окончаний (активация α2-адренорецепторов ствола мозга приводит к снижению АД — именно так действует клонидин). Блокада α2-адренорецепторов повышает симпатический тонус и высвобождает норадреналин из симпатических окончаний, что приводит к стимуляции α1-адренорецепторов сосудов и β1-адренорецепторов сердца и, как следствие, к повышению АД.

Препараты, неселективно блокирующие α1- и α2-рецепторы, также вызывают повышение симпатического тонуса, но не подъём АД, так как из-за блокады α1-рецепторов высвобожденный норадреналин не может вызвать вазоконстрикцию.

Препарат фентоламин в настоящее время имеет большое историческое значение, т.к. обладает значительным количеством побочных эффектов, самым важным из которых считают выраженную и стойкую артериальную гипотензию, а также короткий период полувыведения, что требует 4-кратного введения в сутки и затрудняет его применение в клинической практике. В 1970-е годы препарат применялся при лечении кардиогенного шока. В настоящее время внутривенная форма может использоваться в лечении гипертонического криза при феохромоцитоме (2-5 мг).

На смену неселективным блокаторам α-рецепторов пришли селективные. Эти препараты блокируют вазоконстрикторное действие норадреналина на постсинаптические α1-рецепторы, не влияют на пресинаптические α2-рецепторы, через которые блокируется синтез норадреналина в синапсах. Селективная блокада позволяет в первую очередь избежать стойкой тахикардии, характерной для неселективных α-блокаторов. Для неселективных блокаторов характерно также снижение тонуса венул, что может сказаться на величине преднагрузки.

Празозин — высокоселективный α1-блокатор. Его применение приводит к снижению ОПСС и венозного возврата. Снижение ОПСС не сопровождается ростом ЧСС. При приёме внутрь максимальная концентрация достигается через 1-3 ч, t1/2 составляет 2-3 ч. Длительность гипотензивного действия достигает 7-10 ч (в среднем 6-8 часов). Приём первой дозы всегда должен осуществляться на ночь из-за опасности выраженной ортостатической гипотензии. Стартовая доза 0,5-1,0 г. Средняя суточная доза 1 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная суточная доза 30 мг. С дозы 20 мг гипотензивный эффект практически не нарастает. При развитии коллаптоидной реакции на празозин нельзя вводить пресорные амины, так как в условиях блокады α-рецепторов происходит стимуляция β2-рецепторов, и АД снижается.

В 1980-х и начале 1990-х годов считалось, что снижение ОПСС празозином делает его одним из основных препаратов в лечении ХСН. Однако после завершения исследования V-HeFT-1 не было получено доказательств влияния празозина на прогноз у пациентов с ХСН. С целью регулярного приёма и коррекции АД был синтезирован длительно действующий селективный α1-блокатор — доксазозии (кардура). Исследование этого препарата в клиническом исследовании ALLHAT показало, что его приём приводит к развитию ХСН (рост частоты на 108%), что послужило основанием для досрочного завершения этой ветви исследования.

Таким образом, α1-селективные блокаторы не считают основной группой препаратов для коррекции АД. В настоящее время в реальной клинической практике используют только способность α1-блокаторов влиять на гладкомышечные клетки предстательной железы. С этой целью используют высокоселективный блокатор αIB-рецепторов тамсулозин (омник).

Арутюнов Г.П.

Периферические вазодилататоры

Опубликовал Константин Моканов

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о