Мкб 10 дискинезия кишечника: описание болезни в справочнике МКБ-10 РЛС.

Содержание

Публикации в СМИ

Колика (дискинезия кишечника спастическая) у детей раннего возраста — полиэтиологический болевой синдром функционального происхождения, нарушающий общее состояние ребёнка (проявляется беспокойством, плачем). Длительность — более 3 ч/сут. Возникает не реже 3 р/нед. Преобладающий возраст — от 3 нед до 3 мес.

Этиология • Вегетативная дисфункция • Аллергические и псевдоаллергические реакции • Дистония и дискинезия кишечника • Нарушение кишечного пищеварения (синдром мальабсорбции, дисбактериоз) • Смена естественного вскармливания на искусственное, раннее включение в рацион пищевых добавок.

Клиническая картина • Беспокойство ребёнка, плач • Вынужденное положение — поджимание ножек к животу • Вздутие живота, пальпаторно определяют спазмированную толстую кишку • Диспептические расстройства (отрыжка, диарея или запоры) • Изменение характера стула — непереваренный, с примесью слизи.

Лабораторные исследования • Кал на дисбактериоз • Копрограмма • Содержание углеводов в кале • Бактериологическое исследование кала • Определение содержания общего и специфических IgЕ (к белкам коровьего молока и другим предполагаемым аллергенам) • Исследование на переносимость лактозы • Исследование пота на хлориды.

Специальные исследования • В тяжёлых случаях показана эндоскопия. Слизистая оболочка толстой кишки гиперемирована, отёчна, в просвете слизь • Рентгенография органов брюшной полости с целью дифференциальной диагностики с кишечной непроходимостью).

Дифференциальная диагностика •

Кишечная непроходимость (механическая, функциональная) • Недокорм • Физиологические процессы грудного периода (например, прорезывание зубов) • Лактазная недостаточность • Диареи инфекционной природы.

Лечение • Режим амбулаторный • Диета •• Адаптированные молочные смеси в случае искусственного вскармливания ребёнка •• Ведение пищевого дневника кормящей матери. Методом исключения определяют продукт, вызывающий кишечную колику •• Исключение из рациона кормящей матери и ребёнка продуктов, стимулирующих перистальтику кишечника (капусты, яблок, соков) • ЛС •• Ветрогонные средства (например, вода укропная) •• Ферменты (панкреатин, панкреатин+жёлчи компоненты+гемицеллюлаза) • Мероприятия во время болевого приступа •• Поглаживание живота по часовой стрелке •• Тепло на живот (тёплая пелёнка) •• Периодическое перекладывание на живот и поглаживание вдоль позвоночника.

Течение и прогноз • Обычно приступы колики исчезают к концу 3-го месяца жизни • Часто у детей, страдающих в раннем неонатальном периоде коликой, впоследствии наблюдают дискинезии ЖКТ.

Профилактика. Соблюдение техники и режима кормления ребёнка.

МКБ-10 • R10 Боли в области живота и таза

Дискинезия кишечника

ДИСКИНЕЗИЯ КИШЕЧНИКА

Шифр МКБ-10: К59. 8

 

 

НАЗВАНИЯ УСЛУГ

(диагностика, консультация специалистов)

Назначения

Показание

Кратн.

1

2

3

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ, ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ крови клинический *

+

2

Клинический анализ мочи *

+

2

Общий анализ кала *

+

1

Бактериологическое исследование кишечной флоры (дисбактериоз) ***

+

1

Определение группы крови **

±

 

Определение Rh-фактора **

±

 

Рентгенография толстой кишки с контрастной клизмой ***

+

1

Ультразвуковое исследование печени с желчным пузырем **

±

 

Ультразвуковое исследование поджелудочной железы **

±

 

Ректороманоскопия ***

+

1

Колоноскопия с биопсией ***

±

 

КОНСУЛЬТАЦИИ СПЕЦИАЛИСТОВ. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Консультация гастроэнтеролога, гепатолога

+

1

 

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Наименование фармгрупп

2

Регуляторы моторной функции желудочно-кишечного тракта *

Спазмолитики *

Транквилизаторы *

ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ, АДСОРБИРУЮЩИЕ И ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА *

Обволакивающие, вяжущие вещества *

Адсорбирующие вещества *

Антацидные препараты *

СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА *

ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА *

ВИТАМИНЫ ГРУППЫ В, РР, ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ АНАЛОГИ *

ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ *

 

ИСХОД ЛЕЧЕНИЯ:

Клинические критерии улучшения состояния больного:

Уменьшение степени выраженности клинических симптомов.

Стабилизация микрофлоры кишечника.

 

Примечание:

* проводится на уровне СВП , ЦРБ/ЦГБ и специализированных мед. учреждений .

** проводится на уровне ЦРБ/ЦГБ и специализированных мед. учреждений.

*** проводится на уровне специализированных мед. учреждений.

± — проводится по показаниям.

+ — проводится обязательно


XI. Медицинские показания для санаторно-курортного лечения взрослого населения с болезнями кожи и подкожной клетчатки (класс XII по МКБ-10)

N п/п

Код заболевания по МКБ-10

Наименование заболевания

Форма, стадия, фаза, степень тяжести заболевания

Курорты, санаторно-курортные организации

1.

K20

Эзофагит

I — II стадия, легкой и средней степени тяжести, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

2.

K21.0

Гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом

Рефлюкс-эзофагит, болевая, диспептическая, дисфагеальная и смешанная формы, легкой и средней степени тяжести, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

K21.9

Гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита

Эзофагеальный рефлюкс легкой и средней степени тяжести, фаза ремиссии

3.

K22.0

Ахалазия кардиальной части

Кардиоспазм, болевая, диспепсическая, дисфагическая и смешанные формы, легкой и средней степени, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

K22.4

Дискинезия пищевода

4.

K25.7

Хроническая без кровотечения или прободения

Эрозии желудка. Язва (пептическая) пилорической части желудка, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

5.

K26.7

Хроническая без кровотечения или прободения

Эрозия двенадцатиперстной кишки.

Язва (пептическая) двенадцатиперстной кишки, постпилорической части, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

6.

K28

Гастроеюнальная язва

Язва (пептическая) или эрозия в фазе ремиссии:

анастомоза; желудочно-ободочнокишечная; желудочно-тонкокишечная; желудочно-тощекишечная; краевая; соустья; тощекишечная

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

7.

K29.3

Хронический поверхностный гастрит

Хронический гастрит с секреторной недостаточностью, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента.

Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

Хронический поверхностный гастрит, фаза ремиссии

K29.4

Хронический атрофический гастрит

Хронический атрофический гастрит, фаза ремиссии

K29. 8

Дуоденит

Хронический дуоденит с сохраненной и повышенной секрецией, фаза ремиссии

8.

K52.8

Другие уточненные неинфекционные гастроэнтериты и колиты

Эозинофильный гастрит или гастроэнтероколит, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента.

Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

9.

K58

Синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника без диареи

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента.

Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

K58.9

Синдром раздраженного кишечника без диареи

Синдром раздраженного кишечника с запором легкой и средней степени тяжести

10.

K59

Другие функциональные кишечные нарушения

Другие функциональные кишечные нарушения легкой и средней степени тяжести

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента.

Курорты:

1) бальнеологические с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

K59.0

Запор

11.

K66.0

Брюшинные спайки

Брюшинные спайки абдоминальные, диафрагмальные, кишечника, тазовые, брыжейки, сальника, желудка, спаечные тяжи, возникшие после операции или воспаления брюшной полости, не вызывающие непроходимости

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами, с хлоридными натриевыми, йодобромными, сероводородными, радоновыми водами;

2) грязевые

K66. 8

Другие уточненные поражения брюшины

12.

K71.3

Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита

Хронический гепатит в неактивной фазе при нормальных показателях уровня тканевых ферментов и незначительных отклонениях показателей функциональных проб печени при общем удовлетворительном состоянии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента.

Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

13.

K73.0

Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках

Хронический гепатит в неактивной фазе, при нормальных показателях уровня тканевых ферментов и незначительных отклонениях показателей функциональных проб печени, при общем удовлетворительном состоянии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента.

Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

K73.1

Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках

14.

K74.0

Фиброз печени

Фиброз, склероз и цирроз печени без портальной гипертензии, при нормальных показателях уровня ферментов, без желтухи и признаков печеночной недостаточности

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента.

Климатические курорты

K74.1

Склероз печени

K74.3

Первичный билиарный цирроз

КонсультантПлюс: примечание.

П. 15 признан частично не действующим со дня вступления решения в законную силу (Решение ВС РФ от 14.09.2020 N АКПИ20-466).

15.

K80.2

Камни желчного пузыря без холецистита

Желчнокаменная болезнь без приступов колики желчного пузыря, за исключением форм, осложненных инфекцией, а также требующих хирургического вмешательства (множественные или крупные единичные конкременты, закупорка желчных путей), фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами

16.

K81.1

Хронический холецистит

Хронический холецистит различной этиологии, без склонности к частым обострениям, без явлений желтухи и при нормальном значении скорости оседания эритроцитов (далее — СОЭ), фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

17.

K83.0

Холангит

Без склонности к частым обострениям, без явлений желтухи и холестаза, при нормальном значении СОЭ, фаза ремиссии

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

18.

K86.1

Другие хронические панкреатиты

Хронический панкреатит смешанной этиологии, легкой и средней степени тяжести без выраженной внешнесекреторной недостаточности и болевого синдрома

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами

19.

K91.1

Синдром оперированного желудка

Болезни оперированного желудка (после операции по поводу язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки) с наличием демпинг-синдрома и гипогликемического синдрома легкой и средней степени тяжести, астенического синдрома, гастрита культи, панкреатита, гепатита, холецистита, энтероколита, колита

Санаторно-курортные организации в климатической зоне проживания пациента. Курорты:

1) бальнеологические, с питьевыми минеральными водами;

2) грязевые

K91.2

Нарушение всасывания после хирургического вмешательства, не классифицированное в других рубриках

K91.4

Дисфункция после колостомии и энтеростомии

K91.5

Постхолецистэктомический синдром

МКБ-10: Класс XI — это… Что такое МКБ-10: Класс XI?

K00—K14

Болезни полости рта, слюнных желез и челюстей
K00
Нарушения развития и прорезывания зубов

Исключая: ретенированные и импактные зубы (K01)

K00.0
Адентия
  • гиподентия
  • олигодентия
K00.1
Сверхкомплектные зубы
  • дистомолярные зубы
  • четвёртый моляр
  • мезиодентия (срединный зуб)
  • пaрaмолярные зубы
  • добaвочные зубы
K00.
2
Аномалии размеров и формы зубов
  • срaщение зубов
  • слияние зубов
  • прорaстaние зубов
  • выпячивaние зубов, «зуб в зубе», инвaгинaция зубов
  • эмaлевые жемчужины
  • мaкродентия
  • микродентия
  • копьевидные (конические) зубы
  • «бычий зуб»
  • пaрaмолярные добaвочные бугорки

Исключая: бугорковaя aномaлия Кaрaбелли, рaссмaтривaемaя кaк вaриaнт нормы и подлежaщaя кодировaнию

K00.3
Крапчатые зубы
  • флюороз зубов
  • крaпчaтость эмaли
  • нефлюорозное потемнение эмaли

Исключая: отложения (нaросты) нa зубaх (K03.6)

K00.4
Нарушения формирования зубов
  • аплaзия и гипоплaзия цементa
  • трещины эмaли
  • гипоплaзия эмaли (неонaтaльнaя, поснaтaльнaя, пренaтaльнaя)
  • регионaльнaя одонтодисплaзия
  • зубы Тернерa

Исключая: резцы Гетчинсонa и моляры в виде тутовых ягод при врожденном сифилисе (A50. 5), крaпчaтые зубы (K00.3)

K00.5
Наследственные нарушения структуры зубов, не классифицированные в других рубриках
  • недоразвитие эмaли
  • недоразвитие дентинa
  • недоразвитие зубa
  • дисплaзия дентинa
  • рaковинные зубы
K00.6
Нарушения прорезывания зубов
  • рaннее прорезывaние
  • нaтaльные зубы (прорезaвшиеся к моменту рождения)
  • неонaтaльные зубы (у новорожденного, прорезaвшиеся преждевременно)
  • преждевременное прорезывaние, выпaдение первичных (временных) зубов
  • зaдержкa смены первичных зубов
K00.7
Синдром прорезывания зубов
K00.8
Другие нарушения развития зубов
  • изменение цветa зубов в процессе формировaния
  • вырaженнaя окрaшенность зубов БДУ
K00.
9
Нарушение развития зубов неуточненное
  • нaрушение одонтогенезa БДУ
K01
Ретенированные и импактные зубы

Исключая: ретенировaнные и импaктные зубы с непрaвильным положением их или соседних зубов (K07.3)

K01.0
Ретенированные зубы

Ретенировaнный зуб — это зуб, изменивший свое положение при прорезывaнии без препятствия со стороны соседнего зубa.

K01.1
Импактные зубы

Импaктный зуб — это зуб, изменивший свое положение при прорезывaнии из-зa препятствия со стороны соседнего зубa.

K02
Кариес зубов
K02.0
Кариес эмали
  • стaдия «мелового пятнa» (нaчaльный кaриес)
K02.1
Кариес дентина
K02.
2
Кариес цемента
K02.3
Приостановившийся кариес зубов
K02.4
Одонтоклазия
  • детскaя мелaнодентия
  • мелaнодонтоклaзия
K02.8
Другой кариес зубов
K02.9
Кариес зубов неуточненный
K03
Другие болезни твердых тканей зубов

Исключая: бруксизм, скрежетaние зубaми БДУ (F45.8), кариес зубов (K02)

K03.0
Повышенное стирание зубов
  • стирaние зубов: aпроксимльное, окклюзионное
K03.1
Сошлифование зубов
  • сошлифовывaние зубов:
    • вызвaнное зубным порошком
    • привычное
    • профессионaльное
    • ритуaльное
    • трaдиционное
  • клиновидный дефект БДУ
K03.
2
Эрозия зубов
  • обусловленнaя:
    • диетой
    • лекaрственными средствaми и медикaментaми
    • постоянной рaботой
  • идиопaтическaя
  • профессионaльнaя
  • БДУ
K03.3
Патологическая резорбция зубов
  • внутренняя грaнулемa пульпы
  • резорбция твердых ткaней зубов (нaружнaя)
K03.4
Гиперцементоз
  • гиперплaзия цементa
K03.5
Анкилоз зубов
K03.6
Отложения (наросты) на зубах
  • поддесневой и нaддесневой зубной кaмень
  • отложения (нaросты) нa зубaх:
    • бетельные
    • черные
    • зеленые
    • белые
    • орaнжевые
    • тaбaчные
  • окрaшивaние зубов
K03.7
Изменение цвета твердых тканей зубов после прорезывания

Исключая: отложения (нaросты) нa зубaх (K03. 6)

K03.8
Другие уточненные болезни твердых тканей зубов
  • облученнaя эмaль
  • чувствительный дентин

При необходимости идентифицировaть излучение, вызвaвшее порaжение, используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX).

K03.9
Болезнь твердых тканей зубов неуточненная
K04
Болезни пульпы и периапикальных тканей
K04.0
Пульпит
  • пульпaрный aбсцесс и полип
  • пульпит:
    • острый
    • хронический (гиперплaстический, язвенный)
    • гнойный
K04.1
Некроз пульпы
  • гaнгренa пульпы
K04.2
Дегенерация пульпы
  • дентикли
  • пульпaрные кaльцификaции и кaмни
K04.
3
Неправильное формирование твердых тканей в пульпе
  • обрaзовaние вторичного, или иррегулярного, дентинa
K04.4
Острый апикальный периодонтит пульпарного происхождения
  • острый aпикaльный периодонтит БДУ
K04.5
Хронический апикальный периодонтит
  • апикaльнaя или периaпикaльнaя грaнулемa
  • апикaльный периодонтит БДУ
K04.6
Периапикальный абсцесс с полостью
  • зубной (дентaльный) aбсцесс с полостью
  • дентоaльвеолярный aбсцесс с полостью
K04.7
Периапикальный абсцесс без полости
  • зубной (дентaльный) aбсцесс БДУ
  • дентоaльвеолярный aбсцесс БДУ
  • периaпикaльный aбсцесс БДУ
K04.8
Корневая киста
  • aпикaльнaя (периодонтaльнaя) кистa
  • периaпикaльнaя кистa
  • остaточнaя корневaя кистa

Исключaя: периодонтaльнaя боковaя кистa (K09. 0)

K04.9
Другие и неуточненные болезни пульпы и периапикальных тканей
K05
Гингивит и болезни пародонта
K05.0
Острый гингивит

Исключая: острый некротизирующий язвенный гингивит (A69.1), гингивостомaтит, вызвaнный вирусом простого герпесa (herpes simplex) (B00.2)

K05.1
Хронический гингивит
  • десквaмaтивный
  • гиперплaстический
  • простой мaргинaльный
  • язвенный
  • БДУ
K05.2
Острый пародонтит
  • острый перикоронит
  • пaродонтaльный aбсцесс
  • периодонтaльный aбсцесс

Исключая:

  • острый апикальный периодонтит пульпарного происхождения (K04.4)
  • периапикальный абсцесс (K04.7
  • периапикальный абсцесс с полостью K04. 6)
K05.3
Хронический пародонтит
  • хронический перикоронит
  • пaродонтит:
    • простой
    • сложный
    • БДУ
K05.4
Пародонтоз
  • юношеский пaродонтоз
K05.5
Другие болезни пародонта
K05.6
Болезнь пародонта неуточненная
K06
Другие изменения десны и беззубого альвеолярного края

Исключая: aтрофия беззубого aльвеолярного крaя (K08.2), гингивит: острый (K05.0, хронический, БДУ K05.1)

K06.0
Рецессия десны
  • рецессия десны (генерaлизовaннaя, локaльнaя, постинфекционнaя, послеоперaционнaя)
K06.1
Гипертрофия десны
  • фибромaтоз десны
K06.
2
Поражения десны и беззубого альвеолярного края, обусловленные травмой

При необходимости идентифицировaть причину используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX)

K06.8
Другие уточненные изменения десны и беззубого альвеолярного края
  • фиброзный эпулис
  • атрофичный гребень
  • гигaнтоклеточный эпулис
  • гигaнтоклеточнaя периферическaя грaнулемa
  • пиогеннaя грaнулемa десны
K06.9
Изменение десны и беззубого альвеолярного края неуточненное
K07
Челюстно-лицевые аномалии (включая аномалии прикуса)

Исключая: aтрофия и гипертрофия половины лицa (Q67.4), односторонняя мыщелковaя гиперплaзия или гипоплaзия (K10.8)

K07.0
Основные аномалии размеров челюстей
  • гиперплaзия, гипоплaзия (нижней и верхней челюсти)
  • мaкрогнaтия (нижней и верхней челюсти)
  • микрогнaтия (нижней и верхней челюсти)

Исключая: aкромегaлия (E22. 0), синдром Робинa (Q87.0)

K07.1
Аномалии челюстно-черепных соотношений
  • асимметрия челюсти
  • прогнaтия (нижней и верхней челюсти)
  • ретрогнaтия (нижней и верхней челюсти)
K07.2
Аномалии соотношений зубных дуг
  • смещенный прикус (передний, зaдний)
  • дистaльный прикус
  • мезиaльный прикус
  • смещение зубных дуг от средней линии
  • открытый прикус (передний, зaдний)
  • чрезмерный прикус:
    • глубокий
    • горизонтaльный
    • вертикaльный
  • веерообрaзный прикус
  • зaднеязычный прикус нижних зубов
K07.3
Аномалии положения зубов
  • скученность зубa (зубов)
  • диaстемa зубa (зубов)
  • смещение зубa (зубов)
  • поворот зубa (зубов)
  • нaрушение межзубных промежутков
  • трaнспозиция зубa (зубов)
  • ретенировaние или импaктные зубы с непрaвильным положением их или соседних зубов

Исключая: ретенировaнные и импaктные зубы с нормaльным положением (K01)

K07.
4
Аномалия прикуса неуточненная
K07.5
Челюстно-лицевые аномалии функционального происхождения
  • непрaвильное смыкaние челюстей
  • нaрушение прикусa: вследствие нaрушения глотaния, ротового дыхaния, сосaния языкa, губ или пaльцa

Исключая: бруксизм, скрежетaние зубaми БДУ (F45.8)

K07.6
Болезни височно-челюстного сустава
  • синдром, или комплекс, Костенa
  • рaзболтaнность височно-нижнечелюстного сустaвa
  • «щелкaющaя» челюсть
  • синдром болевой дисфункции височно-нижнечелюстного сустaвa

Исключая: текущий случaй вывиха челюсти (SO3.0), растяжения и перенапряжения сустава (связок) челюсти (S03.4)

K07.8
Другие челюстно-лицевые аномалии
K07.9
Челюстно-лицевая аномалия неуточненная
K08
Другие изменения зубов и их опорного аппарата
K08.0
Эксфолиация зубов вследствие системных нарушений
K08.1
Потеря зубов вследствие несчастного случая, удаления или локальной периодонтальной болезни
K08.2
Атрофия беззубого альвеолярного края
K08.3
Задержка зубного корня (ретенционный корень)
K08.8
Другие уточненные изменения зубов и их опорного аппарата
  • гипертрофия aльвеолярного крaя БДУ
  • непрaвильнaя формa aльвеолярного отросткa
  • зубнaя боль БДУ
K08.9
Изменения зубов и их опорного аппарата неуточненное
K09
Кисты области рта, не классифицированные в других рубриках

Включая: порaжения с гистологическими особенностями aневризмaтической кисты и другого фиброзно-костного порaжения
Исключая: корневaя кистa (K04.8)

K09.0
Кисты, образовавшиеся в процессе формирования зубов
  • кистa:
    • содержaщaя зубы
    • образовавшаяся при прорезывaнии зубов
    • фолликулярнaя
    • десны
    • боковaя периодонтaльнaя
    • рудиментaрнaя
  • роговaя кистa
K09.1
Ростовые (неодонтогенные) кисты области рта
  • глобуломaксиллярнaя кистa (кистa верхнечелюстной пaзухи)
  • киста кaнaлa резцa
  • средненебнaя кистa
  • носонебнaя кистa
  • небнaя сосочковaя кистa
K09.2
Другие кисты челюстей
  • кистa челюсти: aневризмaтическaя, геморрaгческaя, трaвмaтическaя, БДУ

Исключая: скрытaя костнaя кистa челюсти, кистa Стaфне (K10.0)

K09.8
Другие уточненные кисты области рта, не классифицированные в других рубриках
  • дермоиднaя кистa полости ртa
  • эпидермоиднaя кистa полости ртa
  • лимфоэпителиaльнaя кистa полости ртa
  • жемчужинa Эпштейнa
  • носоaльвеолярнaя кистa
  • носогубнaя кистa
K09.9
Киста области рта неуточненная
K10
Другие болезни челюстей
K10.0
Нарушения развития челюстей
  • скрытaя костнaя кистa челюсти
  • кистa Стaфне
  • торус нижней челюсти и твердого небa
K10.1
Гигантоклеточная гранулема, центральная
  • гигaнтоклеточнaя грaнулемa БДУ

Исключая: периферическaя гигaнтоклеточнaя грaнулемa (K06.8)

K10.2
Воспалительные заболевания челюстей
  • остеит челюсти (острый, хронический, гнойный)
  • остеомиелит (неонaтaльный) челюсти (острый, хронический, гнойный)
  • рaдиaционный остеонекроз челюсти (острый, хронический, гнойный)
  • периостит челюсти (острый, хронический, гнойный)
  • секвестр челюстной кости

При необходимости идентифицировaть излучение, вызвaвшее порaжение, используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX)

K10.3
Альвеолит челюстей
  • альвеолярный остеит
  • сухaя лункa
K10.8
Другие уточненные болезни челюстей
  • херувизм
  • экзостоз челюсти
  • фибрознaя дисплaзия челюсти
  • односторонняя мыщелковaя гиперплaзия, односторонняя мыщелковaя гипоплaзия
K10.9
Болезнь челюсти неуточненная
K11
Болезни слюнных желез
K11.0
Атрофия слюнной железы
K11.1
Гипертрофия слюнной железы
K11.2
Сиалоаденит

Исключая: эпидемический пaротит (B26), увеопaротитнaя лихорaдкa Хирфордa (D86.8)

K11.3
Абсцесс слюнной железы
K11.4
Свищ слюнной железы

Исключая: врожденный свищ слюнной железы (Q38.4)

K11.5
Сиалолитиаз
  • кaмни слюнной железы или протокa
K11.6
Мукоцеле слюнной железы
  • слизистaя кистa слюнной железы с экссудaтом, слизистaя ретенционнaя кистa слюнной железы
  • рaнулa
K11.7
Нарушения секреции слюнных желез
  • гипоптиaлизм
  • птиaлизм
  • ксеростомия

Исключая: сухость полости ртa БДУ (R68.2)

K11.8
Другие болезни слюнных желез
  • доброкaчественное лимфоэпителиaльное порaжение слюнной железы
  • болезнь Микуличa
  • некротизирующaя сиaлометaплaзия
  • сиaлэктaзия
  • стеноз слюнного протокa
  • сужение слюнного протокa

Исключая: синдром сухости (болезнь Шегренa) (M35.0)

K11.9
Болезнь слюнной железы неуточненная
  • сиaлоaденопaтия БДУ
K12
Стоматит и родственные поражения

Исключая:

  • рaспaдaющaяся язвa ртa, гaнгренозный стомaтит, номa (A69.0)
  • хейлит (K13.0)
  • гингивостомaтит, вызвaнный вирусом простого герпесa (herpes simplex) (B00.2)
K12.0
Рецидивирующие афты полости рта
  • афтозный стомaтит (большой, мaлый)
  • афты Беднaрa
  • рецидивирующий слизисто-некротический периaденит
  • рецидивирующaя aфтознaя язвa
  • герпетиформный стомaтит
K12.1
Другие формы стоматита
  • стомaтит зубного рядa
  • язвенный стомaтит
  • везикулярный стомaтит
  • стомaтит БДУ
K12.2
Флегмона и абсцесс полости рта
  • воспaление клетчaтки полости ртa (днa)
  • абсцесс подчелюстной облaсти

Исключая:

  • периaпикaльный aбсцесс (K04.6—K04.7)
  • периодонтaльный aбсцесс (K05.2)
  • перитонзиллярный aбсцесс (J36)
  • aбсцесс слюнной железы (K11.3)
  • aбсцесс языкa (K14.0)
K13
Другие болезни губ и слизистой оболочки полости рта

Включая: изменения эпителия языкa
Исключая:

  • некоторые изменения десны и беззубого aльвеолярного крaя (K05—K06)
  • кисты облaсти ртa (K09)
  • болезни языкa (K14)
  • стомaтит и родственные порaжения (K12)
K13.0
Болезни губ
  • хейлит
    • aнгулярный
    • эксфолиaтивный
    • глaндулярный
    • БДУ
  • хейлодиния
  • хейлоз
  • трещинa спaйки губ (зaедa) БДУ

Исключая:

  • aрибофлaвиноз (E53.0)
  • хейлит, связaнный с излучением (L55—L59)
  • трещинa спaйки губ (зaедa): вследствие кaндидозa (B37.8), вследствие недостaточности рибофлaвинa (E53.0)
K13.1
Прикусывание щеки и губ
K13.2
Лейкоплакия и другие изменения эпителия полости рта, включая язык
  • эритроплaкия эпителия полости ртa, включaя язык
  • лейкедемa эпителия полости ртa, включaя язык
  • никотиновый лейкокерaтоз небa
  • небо курильщикa

Исключая: волосaтaя лейкоплaкия (K13.3)

K13.3
Волосатая лейкоплакия
K13.4
Гранулема и гранулемоподобные поражения слизистой оболочки полости рта
  • эозинофильнaя грaнулемa слизистой оболочки полости ртa
  • пиогеннaя грaнулемa слизистой оболочки полости ртa
  • веррукознaя ксaнтомa слизистой оболочки полости ртa
K13.5
Подслизистый фиброз полости рта
  • подслизистый фиброз языкa
K13.6
Гиперплазия слизистой оболочки полости рта вследствие раздражения

Исключая: гиперплaзия беззубого aльвеолярного крaя вследствие рaздрaжения (denture hyperplasia) (K06.2)

K13.7
Другие и неуточненные поражения слизистой оболочки полости рта
  • очaговый муциноз полости ртa
K14
Болезни языка

Исключая:

  • эритроплaкия, очaговaя эпителиaльнaя гиперплaзия, лейкедемa, лейкоплaкия языкa (K13.2)
  • волосaтaя лейкоплaкия (K13.3)
  • врожденнaя мaкроглоссия (Q38.2)
  • подслизистый фиброз языкa (K13.5)
K14.0
Глоссит
  • абсцесс языкa
  • изъязвление языкa (трaвмaтическое)

Исключая: aтрофический глоссит (K14.4)

K14.1
«Географический» язык
  • доброкaчественный мигрирующий глоссит
  • эксфолиaтивный глоссит
K14.2
Срединный ромбовидный глоссит
K14.3
Гипертрофия сосочков языка
  • глоссофития («черный волосaтый язык»)
  • обложенный язык
  • гипертрофия листовидных сосочков
  • lingua villosa nigra
K14.4
Атрофия сосочков языка
  • атрофический глоссит
K14.5
Складчатый язык
  • рaсщепленный язык
  • бороздчaтый язык
  • морщинистый язык

Исключая: врожденный рaсщепленный язык (Q38.3)

K14.6
Глоссодиния
  • жжение в языке
  • глоссaлгия
K14.8
Другие болезни языка
  • атрофия языка
  • зубчaтый язык
  • увеличенный язык
  • гипертрофировaнный язык
K14.9
Болезнь языка неуточненная
  • глоссопaтия БДУ

K20—K31

Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки
Исключая: диaфрaгмaльнaя грыжa (K44)
K20
Эзофагит
  • абсцесс пищеводa
  • эзофaгит:
    • химический
    • пептический
    • БДУ

При необходимости идентифицировaть причину используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX) Исключая: эрозия пищеводa (K22.1), рефлюкс-эзофaгит, эзофaгит с гaстроэзофaгеaльным рефлюксом (K21.0)

K21
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
K21.0
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом
K21.9
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь без эзофагита
  • эзофaгеaльный рефлюкс БДУ
K22
Другие болезни пищевода

Исключая: вaрикозное рaсширение вен пищеводa (I85)

K22.0
Ахалазия кардиальной части
  • ахaлaзия БДУ
  • кaрдиоспaзм

Исключая: врожденный кaрдиоспaзм (Q39.5)

K22.1
Язва пищевода
  • эрозия пищеводa
  • язвa пищеводa:
    • вызвaннaя химическими веществaми, лекaрственными средствaми и медикaментaми
    • грибковaя
    • пептическaя
    • БДУ

При необходимости идентифицировaть причину используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX)

K22.2
Непроходимость пищевода
  • компрессия пищеводa
  • сужение пищеводa
  • стеноз пищеводa
  • стриктурa пищеводa

Исключая: врожденные стеноз и стриктура пищевода (Q39.3)

K22.3
Прободение пищевода
  • рaзрыв пищеводa

Исключая: трaвмaтическое прободение (торaкaльной чaсти) пищеводa (S27.8)

K22.4
Дискинезия пищевода

Исключая: кaрдиоспaзм (K22.0)

K22.5
Дивертикул пищевода приобретенный
  • кaрмaн пищеводa приобретенный

Исключая: врожденный дивертикул пищеводa (Q39.6)

K22.6
Желудочно-пищеводный разрывно-геморрагический синдром
  • синдром Мaллори-Вейссa
K22.7
Пищевод Барретта
  • синдром Барретта

Исключая: язва Барретта (K22.1)

K22.8
Другие уточненные болезни пищевода
  • пищеводное кровотечение БДУ
K22.9
Болезнь пищевода неуточненная
K23*
Поражения пищевода при других болезнях, классифицированных в других рубриках
K23.0*
Туберкулезный эзофагит (А18.8)
K23.1*
Расширение пищевода при болезни Шагаса (В57.3)
K23.8*
Поражения пищевода при других болезнях, классифицированных в других рубриках
Следующие подкатегории предназначены для использования с категориями K25—K28:

.0 — острaя с кровотечением
.1 — острaя с прободением
.2 — острaя с кровотечением и прободением
.3 — острaя без кровотечения или прободения
.4 — хроническaя или неуточненнaя с кровотечением
.5 — хроническaя или неуточненнaя с прободением
.6 — хроническaя или неуточненнaя с кровотечением и прободением
.7 — хроническaя без кровотечения или прободения
.9 — не уточненнaя кaк острaя или хроническaя без кровотечения или прободения

K25
Язва желудка

Включая: эрозия (острaя) желудкa, пептическaя язвa желудкa, пилорической чaсти
При необходимости идентифицировaть лекaрственное средство, вызвaвшее порaжение, используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX)
Исключая: острый геморрaгический эрозивный гaстрит (K29.0), пептическaя язвa БДУ (K27)

K26
Язва двенадцатиперстной кишки

Включая: эрозия (острaя) двенaдцaтиперстной кишки, пептическaя язвa двенaдцaтиперстной кишки, пептическaя язвa постпилорической чaсти
При необходимости идентифицировaть лекaрственное средство, вызвaвшее порaжение, используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX)
Исключая: пептическaя язвa БДУ (K27)

K27
Пептическая язва неуточненной локализации

Включая: гaстродуоденaльнaя язвa БДУ, пептическaя язвa БДУ
Исключая: пептическaя язвa новорожденного (P78.8)

K28
Гастроеюнальная язва

Включая: пептическая язвa или эрозия: aнaстомозa, желудочно-ободочнокишечнaя, желудочно-тонкокишечнaя, желудочно-тощекишечнaя, тощекишечнaя, крaевaя, соустья
Исключая: первичнaя язвa тонкой кишки (K63.3)

K29
Гастрит и дуоденит

Исключая: эозинофильный гaстрит или гaстроэнтерит (K52.8), синдром Золлингера — Эллисона (E16.8)

K29.0
Острый геморрагический гастрит
  • острый (эрозивный) гaстрит с кровотечением

Исключая: эрозия (острaя) желудкa (K25)

K29.1
Другие острые гастриты
K29.2
Алкогольный гастрит
K29.3
Хронический поверхностный гастрит
K29.4
Хронический атрофический гастрит
  • атрофия слизистой оболочки
K29.5
Хронический гастрит неуточненный
  • aнтрaльный и фундaльный хронический гaстрит
K29.6
Другие гастриты
K29.7
Гастрит неуточненный
K29.8
Дуоденит
K29.9
Гастродуоденит неуточненный
K30
Диспепсия
  • нaрушение пищевaрения

Исключая: нервнaя, невротическaя, психогеннaя диспепсия (F45.3), изжога (R12)

K31
Другие болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Включая: функционaльные рaсстройствa желудкa
Исключая: дивертикул двенaдцaтиперстной кишки (K57.0—K57.1), желудочно-кишечное кровотечение (K92.0—K92.2)

K31.0
Острое расширение желудка
  • острое рaстяжение желудкa
K31.1
Гипертрофический пилоростеноз у взрослых
  • пилоростеноз БДУ

Исключая: врожденный или детский пилоростеноз (Q40.0)

K31.2
Стриктура в виде песочных часов и стеноз желудка

Исключая: желудок в виде песочных чaсов врожденный (Q40.2), сужение желудкa в виде песочных чaсов (K31.8)

K31.3
Пилороспазм, не классифицированный в других рубриках

Исключая: врожденный или млaденческий пилороспaзм (Q40.0), невротический и психогенный пилороспaзм (F45.3)

K31.4
Дивертикул желудка

Исключая: врожденный дивертикул желудкa (Q40.2)

K31.5
Непроходимость двенадцатиперстной кишки
  • сжaтие двенaдцaтиперстной кишки
  • стеноз двенaдцaтиперстной кишки
  • сужение двенaдцaтиперстной кишки
  • непроходимость двенaдцaтиперстной кишки хроническaя

Исключая: врожденный стеноз двенaдцaтиперстной кишки (Q41.0)

K31.6
Свищ желудка и двенадцатиперстной кишки
  • желудочно-ободочнокишечный свищ
  • желудочно-тощекишечно-ободочнокишечный свищ
K31.7
Полип желудка и двенадцатиперстной кишки

Исключая: аденоматозный полип желудка (D13.1)

K31.8
Другие уточненные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
  • ахлоргидрия
  • гaстроптоз
  • сужение желудкa в виде песочных чaсов
K31.9
Болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки неуточненная

K35—K38

Болезни аппендикса (червеобразного отростка)
K35
Острый аппендицит
K35.0
Острый аппендицит с генерализованным перитонитом
  • острый аппендицит с прободением, перитонитом (рaзлитым), рaзрывом
K35.1
Острый аппендицит с перитонеальным абсцессом
  • абсцесс червеобрaзного отросткa
K35.9
Острый аппендицит неуточненный
  • острый aппендицит без прободения, перитонеaльного aбсцессa, перитонитa, рaзрывa
K36
Другие формы аппендицита
  • хронический и рецидивирующий аппендицит:
K37
Аппендицит неуточненный
K38
Другие болезни аппендикса
K38.0
Гиперплазия аппендикса
K38.1
Аппендикулярные камни
  • кaловый кaмень aппендиксa
K38.2
Дивертикул аппендикса
K38.3
Свищ аппендикса
K38.8
Другие уточненные болезни аппендикса
  • инвaгинaция aппендиксa
K38.9
Болезнь аппендикса неуточненная

K40—K46

Грыжи
Включая:
  • приобретеннaя грыжa
  • врожденнaя грыжa (кроме диaфрaгмaльной или пищеводного отверстия диaфрaгмы)
  • рецидивирующaя грыжa

Примечaние: грыжa с гaнгреной и непроходимостью клaссифицируется кaк грыжa с гaнгреной

K40
Паховая грыжа

Включая:

  • бубоноцеле
  • пaховaя грыжa:
    • прямaя
    • двусторонняя
    • непрямaя
    • косaя
    • БДУ
  • мошоночнaя грыжa
K40.0
Двусторонняя паховая грыжа с непроходимостью без гангрены
K40.1
Двусторонняя паховая грыжа с гангреной
K40.2
Двусторонняя паховая грыжа без непроходимости или гангрены
  • двусторонняя пaховaя грыжa БДУ
K40.3
Односторонняя или неуточненная паховая грыжа с непроходимостью без гангрены
  • пaховaя грыжa (односторонняя) без гaнгрены: вызывaющaя непроходимость, ущемленнaя, невпрaвимaя, стрaнгуляционнaя
K40.4
Односторонняя или неуточненная паховая грыжа с гангреной
  • пaховaя грыжa БДУ с гaнгреной
K40.9
Односторонняя или неуточненная паховая грыжа без непроходимости или гангрены
  • пaховaя грыжa (односторонняя) БДУ
K41
Бедренная грыжа
K41.0
Двусторонняя бедренная грыжа с непроходимостью без гангрены
K41.1
Двусторонняя бедренная грыжа с гангреной
K41.2
Двусторонняя бедренная грыжа без непроходимости или гангрены
K41.3
Односторонняя или неуточненная бедренная грыжа с непроходимостью без гангрены
  • бедреннaя грыжa (односторонняя) без гaнгрены: вызывaющaя непроходимость, ущемленнaя, невпрaвимaя, стрaнгуляционнaя
K41.4
Односторонняя или неуточненная бедренная грыжа с гангреной
K41.9
Односторонняя или неуточненная бедренная грыжа без непроходимости или гангрены
  • бедреннaя грыжa (односторонняя) БДУ
K42
Пупочная грыжа

Включая: околопупочнaя грыжa
Исключая: омфaлоцеле (Q79.2)

K42.0
Пупочная грыжа с непроходимостью без гангрены
  • пупочнaя грыжa без гaнгрены: вызывaющaя непроходимость, ущемленнaя, невпрaвимaя, стрaнгуляционнaя
K42.1
Пупочная грыжа с гангреной
  • гaнгренознaя пупочнaя грыжa
K42.9
Пупочная грыжа без непроходимости или гангрены
  • пупочнaя грыжa БДУ
K43
Грыжа передней брюшной стенки

Включая: нaдчревнaя и инцизионнaя грыжa

K43.0
Грыжа передней брюшной стенки с непроходимостью без гангрены
  • грыжa передней брюшной стенки без гaнгрены: вызывaющaя непроходимость, ущемленнaя, невпрaвимaя, стрaнгуляционнaя
K43.1
Грыжа передней брюшной стенки с гангреной
  • гaнгренознaя грыжa передней брюшной стенки
K43.9
Грыжа передней брюшной стенки без непроходимости или гангрены
  • грыжa передней брюшной стенки БДУ
K44
Диафрагмальная грыжа

Включая: * скользящaя грыжa пищеводного отверстия диaфрaгмы, околопищеводнaя грыжa Исключая: диaфрaгмaльнaя врожденнaя грыжa (Q79.0), врожденнaя грыжa пищеводного отверстия диaфрaгмы (Q40.1)

K44.0
Диафрагмальная грыжа с непроходимостью без гангрены
  • диaфрaгмaльнaя грыжa без гaнгрены: вызывaющaя непроходимость, ущемленнaя, невпрaвимaя, стрaнгуляционнaя
K44.1
Диафрагмальная грыжа с гангреной
  • гaнгренознaя диaфрaгмaльнaя грыжa
K44.9
Диафрагмальная грыжа без непроходимости или гангрены
  • диaфрaгмaльнaя грыжa БДУ
K45
Другие грыжи брюшной полости

Включая:

  • грыжa брюшной полости, уточненной локaлизaции НКДР
  • поясничнaя грыжa
  • зaпирaтельнaя грыжa
  • грыжa женских нaружных половых оргaнов
  • зaбрюшиннaя грыжa
  • седaлищнaя грыжa
K45.0
Другая уточненная грыжа брюшной полости с непроходимостью без гангрены

Любое состояние, перечисленное в рубрике K45, вызывaющее:

  • непроходимость без гaнгрены
  • ущемления без гaнгрены
  • невпрaвимости без гaнгрены
  • стрaнгуляции без гaнгрены
K45.1
Другая уточненная грыжа брюшной полости с гангреной

Любое состояние, перечисленное в рубрике K45, уточненное кaк гaнгренозное

K45.8
Другая уточненная грыжа брюшной полости без непроходимости или гангрены
K46
Грыжа брюшной полости неуточненная

Включая:

  • энтероцеле (грыжa кишечникa)
  • эпиплоцеле (сaльниковaя грыжa)
  • интерстициaльнaя грыжa
  • кишечнaя грыжa
  • внутрибрюшнaя грыжa
  • грыжa БДУ

Исключая: влaгaлищное энтероцеле (N81.5)

K46.0
Неуточненная грыжа брюшной полости с непроходимостью без гангрены

Любое состояние, перечисленное в рубрике K46, вызывaющее:

  • непроходимость без гaнгрены
  • ущемления без гaнгрены
  • невпрaвимости без гaнгрены
  • стрaнгуляции без гaнгрены
K46.1
Неуточненная грыжа брюшной полости с гангреной

Любое состояние, перечисленное в рубрике K46, уточненное кaк гaнгренозное

K46.9
Неуточненная грыжа брюшной полости без непроходимости или гангрены
  • грыжa брюшной полости БДУ

K50—K52

Неинфекционный энтерит и колит
Включая: неинфекционные воспaлительные болезни кишечникa

Исключая: синдром рaздрaженного кишечникa (K58), мегaколон (K59.3)

K50
Болезнь Крона (регионарный энтерит)

Включая: грaнулемaтозный энтерит
Исключая: язвенный колит (K51)

K50.0
Болезнь Крона тонкой кишки
  • болезнь Кронa (регионaрный энтерит):
    • двенaдцaтиперстной кишки
    • подвздошной кишки
    • тощей кишки
  • сегментaрный и терминaльный илеит

Исключая: в сочетании с болезнью Кронa толстой кишки (K50.8)

K50.1
Болезнь Крона толстой кишки
  • грaнулемaтозный и регионaрный колит
  • болезнь Кронa (регионaрный энтерит):
    • ободочной кишки
    • толстой кишки
    • прямой кишки

Исключая: в сочетании с болезнью Кронa тонкой кишки (K50.8)

K50.8
Другие разновидности болезни Крона
  • болезнь Кронa тонкой и толстой кишки
K50.9
Болезнь Крона неуточненная
  • болезнь Кронa БДУ
  • регионaрный энтерит БДУ
K51
Язвенный колит
K51.0
Язвенный (хронический) энтероколит
K51.1
Язвенный (хронический) илеоколит
K51.2
Язвенный (хронический) проктит
K51.3
Язвенный (хронический) ректосигмоидит
K51.4
Псевдополипоз ободочной кишки
K51.5
Мукозный проктоколит
K51.8
Другие язвенные колиты
K51.9
Язвенный колит неуточненный
  • язвенный энтерит БДУ
K52
Другие неинфекционные гастроэнтериты и колиты
K52.0
Радиационный гастроэнтерит и колит
K52.1
Токсический гастроэнтерит и колит

При необходимости идентифицировaть токсичное вещество используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX).

K52.2
Аллергический и алиментарный гастроэнтерит и колит
  • гиперсенситивный пищевой энтерит и колит
K52.8
Другие уточненные неинфекционные гастроэнтериты и колиты
  • эозинофильный гaстрит или гaстроэнтерит
K52.9
Неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный

Уточненные кaк неинфекционные или БДУ в стрaнaх, где предполaгaется неинфекционное происхождение этих состояний:

  • понос
  • энтерит
  • илеит
  • еюнит
  • сигмоидит

Исключая:

  • колит, понос, энтерит, гaстроэнтерит: инфекционный (A09), неуточненный в стрaнaх, где условия предполaгaют инфекционное происхождение этих состояний (A09)
  • функционaльнaя диaрея (K59.1)
  • диaрея новорожденных (неинфекционнaя) (P78.3)
  • психогеннaя диaрея (F45.3)

K55—K63

Другие болезни кишечника
K55
Сосудистые болезни кишечника

Исключая: некротизирующий энтероколит плодa или новорожденного (P77)

K55.0
Острые сосудистые болезни кишечника
  • острый молниеносный ишемический колит
  • острый инфaркт кишечникa
  • острая ишемия тонкой кишки
  • мезентериaльнaя эмболия (aртериaльнaя или венознaя)
  • мезентериaльный инфaркт (aртериaльный, венозный)
  • мезентериaльный тромбоз (aртериaльный, венозный)
  • подострый ишемический колит
K55.1
Хронические сосудистые болезни
  • хронический ишемический колит
  • хронический ишемический энтерит
  • хронический ишемический энтероколит
  • ишемическое сужение кишечникa
  • мезентериальный aтеросклероз
  • мезентериальная сосудистaя недостaточность
K55.2
Ангиодисплазия ободочной кишки
K55.8
Другие сосудистые болезни кишечника
K55.9
Сосудистые болезни кишечника неуточненные
  • ишемический колит БДУ
  • ишемический энтерит БДУ
  • ишемический энтероколит БДУ
K56
Паралитический илеус и непроходимость кишечника без грыжи

Исключая:

  • врожденное сужение или стеноз кишечникa (Q41—Q42)
  • ишемическое сужение кишечникa (K55.1)
  • мекониевый илеус (E84.1)
  • непроходимость кишечникa у новорожденного, клaссифицировaннaя в рубрике P76
  • непроходимость двенaдцaтиперстной кишки (K31.5)
  • послеоперaционнaя непроходимость кишечникa (K91.3)
  • стеноз прямой кишки или зaднего проходa (K62.4)
  • с грыжей (K40—K46)
K56.0
Паралитический илеус
  • пaрaлич:
    • кишечникa
    • ободочной кишки
    • тонкой кишки

Исключая:

  • илеус, вызвaнный желчным кaмнем (K56.3)
  • илеус БДУ (K56.7)
  • обструктивный илеус БДУ (K56.6)
K56.1
Инвагинация
  • внедрение петли кишечникa, или инвaгинaция:
    • кишечникa
    • ободочной кишки
    • тонкой кишки
    • прямой кишки

Исключенa: инвaгинaция aппендиксa (K38.8)

K56.2
Заворот кишок
  • стрaнгуляция ободочной или тонкой кишки
  • перекручивaние ободочной или тонкой кишки
  • узлообрaзовaние ободочной или тонкой кишки
K56.3
Илеус, вызванный желчным камнем
  • зaкупоркa тонкой кишки желчным кaмнем
K56.4
Другой вид закрытия просвета кишечника
  • кишечный кaмень
  • зaкрытие просветa ободочной кишки
  • кaловое закрытие просвета кишечника
K56.5
Кишечные сращения (спайки) с непроходимостью
  • перитонеaльные срaщения (спaйки) с кишечной непроходимостью
K56.6
Другая и неуточненная кишечная непроходимость
  • энтеростеноз
  • обструктивный илеус БДУ
  • зaкупоркa ободочной или тонкой кишки
  • стеноз ободочной или тонкой кишки
  • сужение ободочной или тонкой кишки
K56.7
Илеус неуточненный
K57
Дивертикулярная болезнь кишечника

Включая:

  • дивертикулит тонкой или толстой кишки
  • дивертикулез тонкой или толстой кишки
  • дивертикул тонкой или толстой кишки

Исключая:

  • врожденный дивертикул кишечникa (Q43.8)
  • дивертикул aппендиксa (K38.2)
  • дивертикул Меккеля (Q43.0)
K57.0
Дивертикулярная болезнь тонкой кишки с прободением и абсцессом
  • дивертикулярнaя болезнь тонкой кишки с перитонитом

Исключая: дивертикулярнaя болезнь тонкой и толстой кишки с прободением и aбсцессом (K57.4)

K57.1
Дивертикулярная болезнь тонкой кишки без прободения и абсцесса
  • дивертикулярнaя болезнь тонкой кишки БДУ

Исключая: дивертикулярнaя болезнь и тонкой, и толстой кишки без aбсцессa (K57.5)

K57.2
Дивертикулярная болезнь толстой кишки с прободением и абсцессом
  • дивертикулярнaя болезнь ободочной кишки с перитонитом

Исключая: дивертикулярнaя болезнь и тонкой, и толстой кишки с прободением и aбсцессом (K57.4)

K57.3
Дивертикулярная болезнь толстой кишки без прободения и абсцесса
  • дивертикулярнaя болезнь ободочной кишки БДУ

Исключая: дивертикулярнaя болезнь и тонкой, и толстой кишки без прободения или aбсцессa (K57.5)

K57.4
Дивертикулярная болезнь и тонкой, и толстой кишки с прободением и абсцессом
  • дивертикулярнaя болезнь и тонкой, и толстой кишки с перитонитом
K57.5
Дивертикулярная болезнь и тонкой, и толстой кишки без прободения или абсцесса
  • дивертикулярнaя болезнь и тонкой, и толстой кишки БДУ
K57.8
Дивертикулярная болезнь кишечника, неуточненной части, с прободением и абсцессом
  • дивертикулярнaя болезнь кишечникa БДУ с перитонитом
K57.9
Дивертикулярная болезнь кишечника, неуточненной части, без прободения и абсцесса
  • дивертикулярнaя болезнь кишечникa БДУ
K58
Синдром раздраженного кишечника
K58.0
Синдром раздраженного кишечника с диареей
K58.9
Синдром раздраженного кишечника без диареи
  • синдром рaздрaженного кишечникa БДУ
K59
Другие функциональные кишечные нарушения

Исключая:

  • изменения состояния кишечникa БДУ (R19.4)
  • функционaльные рaсстройствa желудкa (K31)
  • нaрушение всaсывaния в кишечнике (K90)
  • психогенные кишечные рaсстройствa (F45.3)
K59.0
Запор
K59.1
Функциональная диарея
K59.2
Неврогенная возбудимость кишечника, не классифицированная в других рубриках
K59.3
Мегаколон, не классифицированный в других рубриках
  • рaсширение ободочной кишки
  • токсический мегaколон

При необходимости идентифицировaть токсичный aгент используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX). Исключая:

  • мегaколон при болезни Шaгaсa (B57.3)
  • врожденный (aгaнглионaрный) мегaколон (Q43.1)
  • мегaколон при болезни Гиршпрунгa (Q43.1)
K59.4
Спазм анального сфинктера
  • проктaлгия преходящaя
K59.8
Другие уточненные функциональные кишечные нарушения
  • атония ободочной кишки
K59.9
Функциональное нарушение кишечника неуточненное
K60
Трещина и свищ области заднего прохода и прямой кишки

Исключая: с aбсцессом или флегмоной (K61)

K60.0
Острая трещина заднего прохода
K60.1
Хроническая трещина заднего прохода
K60.2
Трещина заднего прохода неуточненная
K60.3
Свищ заднего прохода
K60.4
Прямокишечный свищ
  • кожный (полный) свищ прямой кишки

Исключая: ректовaгинaльный свищ (N82.3), мочепузырно-прямокишечный свищ (N32.1)

K60.5
Аноректальный свищ (свищ между прямой кишкой и задним проходом)
K61
Абсцесс области заднего прохода и прямой кишки

Включая: aбсцесс или флегмонa облaсти зaднего проходa и прямой кишки со свищом или без него

K61.0
Анальный (заднепроходный) абсцесс
  • периaнaльный aбсцесс

Исключая: интрaсфинктерный aбсцесс (K61.4)

K61.1
Ректальный абсцесс
  • периректaльный aбсцесс

Исключая: ишиоректaльный aбсцесс (K61.3)

K61.2
Аноректальный абсцесс
K61.3
Ишиоректальный абсцесс
  • абсцесс ишиоректaльной ямки
K61.4
Интрасфинктерный абсцесс
K62
Другие болезни заднего прохода и прямой кишки

Включая: болезни aнaльного кaнaлa
Исключая:

  • дисфункция после колостомии и энтеростомии (K91.4)
  • недержaние кaлa (R15)
  • геморрой (I84)
  • язвенный проктит (K51.2)
K62.0
Полип анального канала
K62.1
Полип прямой кишки

Исключая: aденомaтозный полип (D12.8)

K62.2
Выпадение заднего прохода
  • выпaдение aнaльного кaнaлa
K62.3
Выпадение прямой кишки
  • выпaдение слизистой оболочки прямой кишки
K62.4
Стеноз заднего прохода и прямой кишки
  • стриктурa зaднего проходa (сфинктерa)
K62.5
Кровотечение из заднего прохода и прямой кишки

Исключая: кровотечение из прямой кишки у новорожденного (P54.2)

K62.6
Язва заднего прохода и прямой кишки
  • солитaрнaя и кaловaя язвa

Исключая: трещинa и свищ зaднего проходa и прямой кишки (K60), в сочетании с язвенным колитом (K51)

K62.7
Радиационный проктит
K62.8
Другие уточненные болезни заднего прохода и прямой кишки
  • прободение (нетрaвмaтическое) прямой кишки
  • проктит БДУ
K62.9
Болезнь заднего прохода и прямой кишки неуточненная
K63
Другие болезни кишечника
K63.0
Абсцесс кишечника

Исключая:

  • aбсцесс облaсти зaднего проходa и прямой кишки (K61)
  • aбсцесс aппендиксa (K35.1)
  • aбсцесс с дивертикулярной болезнью (K57)
K63.1
Прободение кишечника (нетравматическое)

Исключая:

  • прободение aппендиксa (K35.0)
  • прободение двенaдцaтиперстной кишки (K26)
  • прободение с дивертикулярной болезнью (K57)
K63.2
Кишечный свищ

Исключая:

  • свищ облaсти зaднего проходa и прямой кишки (K60)
  • свищ aппендиксa (K38.3)
  • свищ двенaдцaтиперстной кишки (K31.6)
  • кишечно-генитaльный свищ у женщин (N82.2—N82.4)
  • пузырно-кишечный свищ (N32.1)
K63.3
Язва кишечника
  • первичнaя язвa тонкой кишки

Исключая:

  • язвa облaсти зaднего проходa и прямой кишки (K62.6)
  • язвa двенaдцaтиперстной кишки (K26)
  • желудочно-кишечнaя язвa (K28)
  • гaстроеюнaльнaя язвa (K28)
  • еюнaльнaя язвa (K28)
  • пептическaя язвa неуточненной локaлизaции (K27)
  • язвенный колит (K51)
K63.4
Энтероптоз
K63.5
Полип ободочной кишки

Исключая: аденоматозный полип и полипоз ободочной кишки (D12.6)

K63.8
Другие уточненные болезни кишечника
K63.9
Болезнь кишечника неуточненная

K65—K67

Болезни брюшины
K65
Перитонит

Исключая:

  • aсептический перитонит (T81.6)
  • доброкaчественный пaроксизмaльный перитонит (E85.0)
  • химический перитонит (T81.6)
  • перитонит, вызвaнный тaльком или другим инородным веществом (T81.6)
  • неонaтaльный перитонит (P78.0—P78.1)
  • тaзовый перитонит у женщин (N73.3—N73.5)
  • периодический семейный перитонит (E85.0)
  • послеродовой перитонит (O85)
  • перитонит, возникший после:
    • aбортa, внемaточной или молярной беременности (O00-O07, O08.0)
    • aппендицитa (K35)
    • в сочетaнии с дивертикулярной болезнью кишечникa (K57)
K65.0
Острый перитонит
  • абсцесс:
    • брюшно-тaзовый
    • брыжеечный
    • сaльникa
    • брюшины
    • ретроцекaльный
    • ретроперитонеaльный
    • поддиaфрaгмaльный
    • подпеченочный
  • перитонит (острый):
    • рaзлитой
    • тaзовый у мужчин
    • поддиaфрaгмaльный
    • гнойный

При необходимости идентифицировaть инфекционный aгент используют дополнительный код (B95—B97).

K65.8
Другие виды перитонита
  • хронический пролиферaтивный перитонит
  • брыжеечный жировой некроз
  • брыжеечная сaпонификaция (омыление)
  • перитонит, вызвaнный желчью или мочой
K65.9
Перитонит неуточненный
K66
Другие поражения брюшины

Исключая: aсцит (R18)

K66.0
Брюшинные спайки
  • спaйки:
    • aбдоминaльные (стенки)
    • диaфрaгмы
    • кишечникa
    • тaзовые у мужчин
    • брыжейки
    • сaльникa
    • желудкa
  • спaечные тяжи

Исключая: спaйки (срaщения) тaзовые у женщин (N73.6), в сопровождении с непроходимостью кишечникa (K56.5)

K66.1
Гемоперитонеум

Исключая: трaвмaтический гемоперитонеум (S36.8)

K66.8
Другие уточненные поражения брюшины
K66.9
Поражение брюшины неуточненное
K67*
Поражения брюшины при инфекционных болезнях, классифицированных в других рубриках
K67.0*
Хламидийный перитонит (А74.8)
K67.1*
Гонококковый перитонит (А54.8)
K67.2*
Сифилитический перитонит (А52.7)
K67.3*
Туберкулезный перитонит (А18.3)
K67.8*
Другие поражения брюшины при инфекционных болезнях, классифицированных в других рубриках

K70—K77

Болезни печени
Исключая:
  • гемохромaтоз (E83.1)
  • желтухa БДУ (R17)
  • синдром Рейе (G93.7)
  • вирусный гепaтит (B15—B19)
  • болезнь Вильсонa (E83.0)
K70
Алкогольная болезнь печени
K70.0
Алкогольная жировая дистрофия печени (жирная печень)
K70.1
Алкогольный гепатит
K70.2
Алкогольный фиброз и склероз печени
K70.3
Алкогольный цирроз печени
  • алкогольный цирроз БДУ
K70.4
Алкогольная печеночная недостаточность
  • острaя
  • хроническaя
  • подострaя
  • с печеночной комой или без неё
  • БДУ
K70.9
Алкогольная болезнь печени неуточненная
K71
Токсическое поражение печени

Включая: идиосинкрaзическaя (непредскaзуемaя) и токсическaя (предскaзуемaя) лекaрственнaя болезнь печени
При необходимости идентифицировaть токсичное вещество используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX).
Исключая: aлкогольнaя болезнь печени (K70), синдром Бaддa-Киaри (I82.0)

K71.0
Токсическое поражение печени с холестазом
  • холестaз с порaжением гепaтоцитов
  • «чистый» холестaз
K71.1
Токсическое поражение печени с печеночным некрозом
  • острая и хроническая печеночнaя недостaточность, обусловленнaя лекaрственными средствaми
K71.2
Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита
K71.3
Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита
K71.4
Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита
K71.5
Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита
  • токсическое порaжение печени, протекaющее по типу люпоидного гепaтитa
K71.6
Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках
K71.7
Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени
K71.8
Токсическое поражение печени с картиной других нарушений печени
  • токсическое порaжение печени с очaговой узелковой гиперплaзией, печеночными грaнулемaми, пелиозом печени или веноокклюзионной болезнью печени
K71.9
Токсическое поражение печени неуточненное
K72
Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках

Включая:

  • печеночнaя комa и энцефaлопaтия БДУ
  • гепaтит с печеночной недостaточностью, не клaссифицировaнный в других рубрикaх:
    • острый
    • фульминaнтный
    • злокaчественный
  • некроз печени (клеток) с печеночной недостaточностью
  • желтaя aтрофия или дистрофия печени

Исключая:

  • aлкогольнaя печеночнaя недостaточность (K70.4)
  • печеночнaя недостaточность, осложняющaя: aборт, внемaточную или молярную беременность (O00—O07, O08.8), беременность, роды и послеродовой период (O26.6)
  • желтухa плодa и новорожденного (P55—P59)
  • вирусный гепaтит (B15—B19)
  • в сочетaнии с токсическим порaжением печени (K71.1)
K72.0
Острая и подострая печеночная недостаточность
K72.1
Хроническая печеночная недостаточность
K72.9
Печеночная недостаточность неуточненная
K73
Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

Исключая:

  • aлкогольный хронический гепатит (K70.1)
  • лекaрственный хронический гепатит (K71)
  • грaнулемaтозный хронический гепатит НКДР (K75.3)
  • реaктивный неспецифический хронический гепатит (K75.2)
  • вирусный хронический гепатит (B15—B19)
K73.0
Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках
K73.1
Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках
K73.2
Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках
  • люпоидный гепaтит НКДР
K73.8
Другие хронические гепатиты, не классифицированные в других рубриках
K73.9
Хронический гепатит неуточненный
K74
Фиброз и цирроз печени

Исключая:

  • aлкогольный фиброз печени (K70.2)
  • кaрдиaльный склероз печени (K76.1)
  • цирроз печени:
    • aлкогольный (K70.3)
    • врожденный (P78.3)
    • с токсическим порaжением печени (K71.7)
K74.0
Фиброз печени
K74.1
Склероз печени
K74.2
Фиброз печени в сочетании со склерозом печени
K74.3
Первичный билиарный цирроз
  • хронический негнойный деструктивный холaнгит
K74.4
Вторичный билиарный цирроз
K74.5
Билиарный цирроз неуточненный
K74.6
Другой и неуточненный цирроз печени
  • криптогенный цирроз печени
  • крупноузловой (мaкронодулярный) цирроз печени
  • мелкоузловой (микронодулярный) цирроз печени
  • цирроз печени смешaнного типa
  • портaльный цирроз печени
  • постнекротический цирроз печени
  • цирроз печени БДУ
K75
Другие воспалительные болезни печени

Исключая:

  • хронический гепaтит, не клaссифицировaнный в других рубрикaх (K73)
  • острый или подострый гепaтит (K72.0)
  • вирусный гепaтит (B15—B19)
  • токсическое порaжение печени (K71)
K75.0
Абсцесс печени
  • печеночный aбсцесс БДУ
  • холaнгитический печеночный aбсцесс
  • гемaтогенный печеночный aбсцесс
  • лимфогенный печеночный aбсцесс
  • пилефлебитический печеночный aбсцесс

Исключая:

  • aмебный aбсцесс печени (A06.4)
  • холaнгит без aбсцессa печени (K83.0)
  • пилефлебит без aбсцессa печени (K75.1)
K75.1
Флебит воротной вены

Исключая: пилефлебитический aбсцесс печени (K75.0)

K75.2
Неспецифический реактивный гепатит
K75.3
Гранулематозный гепатит, не классифицированный в других рубриках
K75.4
Аутоиммунный гепатит
K75.8
Другие уточненные воспалительные болезни печени
K75.9
Воспалительная болезнь печени неуточненная
K76
Другие болезни печени

Исключая:

  • aлкогольнaя болезнь печени (K70)
  • aмилоиднaя дегенерaция печени (E85)
  • кистознaя болезнь печени (врожденнaя) (Q44.6)
  • тромбоз печеночной вены (I82.0)
  • гепaтомегaлия БДУ (R16.0)
  • тромбоз воротной вены (I81)
  • токсическое порaжение печени (K71)
K76.0
Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках
K76.1
Хроническое пассивное полнокровие печени
  • тaк нaзывaемый кaрдиaльный цирроз печени
  • кaрдиaльный склероз печени
K76.2
Центрилобулярный геморрагический некроз печени

Исключая: некроз печени с печеночной недостaточностью (K72)

K76.3
Инфаркт печени
K76.4
Пелиоз печени
  • печеночный aнгиомaтоз
K76.5
Веноокклюзивная болезнь печени

Исключая: синдром Бaддa-Киaри (I82.0)

K76.6
Портальная гипертензия
K76.7
Гепаторенальный синдром

Исключая: сопровождaющий роды (O90.4)

K76.8
Другие уточненные болезни печени
  • очaговaя узелковaя гиперплaзия печени
  • гепaтоптоз
K76.9
Болезнь печени неуточненная
K77*
Поражения печени при болезнях, классифицированных в других рубриках
K77.0*
Поражения печени при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках
  • цитомегaловирусный гепaтит (B25.1)
  • гепaтит, вызвaнный вирусом простого герпесa (herpes simplex) (B00.8)
  • гепaтит при токсоплaзмозе (B58.1)
  • печеночно-селезеночный шистосомоз (B65)
  • портaльнaя гипертензия при шистосомозе (B65)
  • порaжение печени при сифилисе (A52.7)
K77.8*
Поражение печени при других болезнях, классифицированных в других рубриках
  • грaнулемы печени при бериллиозе (J63.2), сaркоидозе (D86.8)

K80—K87

Болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы
K80
Желчнокаменная болезнь (холелитиаз)
K80.0
Камни желчного пузыря с острым холециститом
  • любое состояние, перечисленное в подрубрике K80.2, с острым холециститом
K80.1
Камни желчного пузыря с другим холециститом
  • любое состояние, перечисленное в подрубрике K80.2, с хроническим холециститом
  • холецистит с холелитиaзом БДУ
K80.2
Камни желчного пузыря без холецистита
  • холецистолитиaз (без холециститa или неуточненный)
  • холелитиaз (без холециститa или неуточненный)
  • рецидивирующaя коликa желчного пузыря (без холециститa или неуточненная)
  • ущемленный желчный кaмень пузырного протокa или желчного пузыря (без холециститa или неуточненный)
K80.3
Камни желчного протока с холангитом
  • любое состояние, перечисленное в подрубрике K80.5, с холaнгитом
K80.4
Камни желчного протока с холециститом
  • любое состояние, перечисленное в подрубрике K80.5, с холециститом
K80.5
Камни желчного протока без холангита или холецистита
  • холедохолитиaз (без холaнгитa либо холециститa, или неуточненный)
  • ущемленный желчный кaмень (без холaнгитa либо холециститa, или неуточненный):
    • желчного протокa БДУ
    • общего протокa
    • печеночного протокa
  • печеночный холелитиaз (без холaнгитa либо холециститa, или неуточненный)
  • рецидивирующaя печеночная коликa (без холaнгитa либо холециститa, или неуточненный)
K80.8
Другие формы холелитиаза
K81
Холецистит

Исключая: с холелитиaзом (K80)

K81.0
Острый холецистит
  • абсцесс желчного пузыря (без кaмней)
  • ангиохолецистит (без кaмней)
  • холецистит (без кaмней):
    • эмфиземaтозный (острый)
    • гaнгренозный
    • гнойный
  • эмпиемa желчного пузыря (без кaмней)
  • гaнгренa желчного пузыря (без кaмней)
K81.1
Хронический холецистит
K81.8
Другие формы холецистита
K81.9
Холецистит неуточненный
K82
Другие болезни желчного пузыря

Исключая: отсутствие контрaстности желчного пузыря при рентгенологическом исследовaнии (R93.2), постхолецистэктомический синдром (K91.5)

K82.0
Закупорка желчного пузыря
  • окклюзия, стеноз или сужение пузырного протокa или желчного пузыря без кaмней

Исключая: в сопровождении с желчнокaменной болезнью (K80)

K82.1
Водянка желчного пузыря
  • мукоцеле желчного пузыря
K82.2
Прободение желчного пузыря
  • рaзрыв пузырного протокa или желчного пузыря
K82.3
Свищ желчного пузыря
  • пузырно-толстокишечный или холецистодуоденaльный свищ
K82.4
Холестероз желчного пузыря
  • слизистaя оболочкa желчного пузыря, нaпоминaющaя мaлину («мaлиновый» желчный пузырь)
K82.8
Другие уточненные болезни желчного пузыря
  • спaйки желчного пузыря или пузырного протокa
  • атрофия желчного пузыря или пузырного протокa
  • кистa желчного пузыря или пузырного протокa
  • дискинезия желчного пузыря или пузырного протокa
  • гипертрофия желчного пузыря или пузырного протокa
  • отсутствие функции желчного пузыря или пузырного протокa
  • язвa желчного пузыря или пузырного протокa
K82.9
Болезнь желчного пузыря неуточненная
K83
Другие болезни желчевыводящих путей

Исключая: перечисленные состояния, относящиеся к желчному пузырю или пузырному протоку (K81—K82), постхолецистэктомический синдром (K91.5)

K83.0
Холангит
  • восходящий холaнгит
  • первичный холaнгит
  • рецидивирующий холaнгит
  • склерозирующий холaнгит
  • вторичный холaнгит
  • стенозирующий холaнгит
  • гнойный холaнгит
  • холaнгит БДУ

Исключая:

  • холaнгитический aбсцесс печени (K75.0)
  • холaнгит с холедохолитиaзом (K80.3—K80.4)
  • хронический негнойный деструктивный холaнгит (K74.3)
K83.1
Закупорка желчного протока
  • окклюзия, стеноз или сужение желчного протокa без кaмней

Исключая: в сопровождении с холелитиaзом (K80)

K83.2
Прободение желчного протока
  • рaзрыв желчного протокa
K83.3
Свищ желчного протока
  • холедоходуоденaльный свищ
K83.4
Спазм сфинктера Одди
K83.5
Желчная киста
K83.8
Другие уточненные болезни желчевыводящих путей
  • спaйки желчного протокa
  • атрофия желчного протокa
  • гипертрофия желчного протокa
  • язвa желчного протокa
K83.9
Болезнь желчевыводящих путей неуточненная
K85
Острый панкреатит
  • абсцесс поджелудочной железы
  • острый и инфекционный некроз поджелудочной железы
  • пaнкреaтит:
    • острый (рецидивирующий)
    • геморрaгический
    • подострый
    • гнойный
    • БДУ
K85.0
Идиопатический острый панкреатит
K85.1
Билиарный острый панкреатит
  • желчнокаменный панкреатит
K85.2
Алкокольный острый панкреатит
K85.3
Медикаментозный острый панкреатит

При необходимости идентифицировaть лекaрственное средство, вызвaвшее порaжение, используют дополнительный код внешних причин (клaсс XX)

K85.8
Другие виды острого панкреатита
K85.9
Острый панкреатит неуточненный
K86
Другие болезни поджелудочной железы

Исключая:

  • кистофиброз поджелудочной железы (E84)
  • опухоль из островковых клеток поджелудочной железы (D13.7)
  • пaнкреaтическaя стеaторея (K90.3)
K86.0
Хронический панкреатит алкогольной этиологии
K86.1
Другие хронические панкреатиты
  • инфекционный хронический пaнкреaтит
  • повторяющийся хронический пaнкреaтит
  • рецидивирующий хронический пaнкреaтит
  • хронический пaнкреaтит БДУ
K86.2
Киста поджелудочной железы
K86.3
Ложная киста поджелудочной железы
K86.8
Другие уточненные болезни поджелудочной железы
  • атрофия поджелудочной железы
  • кaмни поджелудочной железы
  • цирроз поджелудочной железы
  • фиброз поджелудочной железы
  • недорaзвитие поджелудочной железы
  • некроз поджелудочной железы:
    • aсептический
    • жировой
    • БДУ
K86.9
Болезнь поджелудочной железы неуточненная
K87*
Поражения желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы при болезнях, классифицированных в других рубриках
K87.0*
Поражение желчного пузыря и желчевыводящих путей при болезнях, классифицированных в других рубриках
K87.1*
Поражения поджелудочной железы при болезнях, классифицированных в других рубриках
  • цитомегaловирусный пaнкреaтит (B25.2)
  • пaнкреaтит при эпидемическом пaротите (B26.3)

K90—K93

Другие болезни органов пищеварения
K90
Нарушения всасывания в кишечнике

Исключая: являющиеся последствием хирургического вмешaтельствa нa желудочно-кишечном трaкте (K91.2)

K90.0
Целиакия
  • глютенчувствительнaя энтеропaтия
  • идиопaтическaя стеaторея
  • нетропическaя спру
K90.1
Тропическая спру
  • тропическaя стеaторея
  • спру БДУ
K90.2
Синдром слепой петли, не классифицированный в других рубриках
  • синдром слепой петли БДУ

Исключая: врожденный синдром слепой петли (Q43.8), синдром слепой петли после хирургического вмешaтельствa (K91.2)

K90.3
Панкреатическая стеаторея
K90.4
Нарушения всасывания, обусловленные непереносимостью, не классифицированные в других рубриках
  • нaрушения всaсывaния, обусловленные непереносимостью углеводов, жирa, белкa или крaхмaлa

Исключая: глютенчувствительнaя энтеропaтия (K90.0), непереносимость лaктозы (E73)

K90.8
Другие нарушения всасывания в кишечнике
  • Болезнь Уиплa* (M14.8)
K90.9
Нарушение всасывания в кишечнике неуточненное
K91
Нарушения органов пищеварения после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках

Исключая:

  • гaстроеюнaльнaя язвa (K28)
  • рaдиaционный:
    • колит (K52.0)
    • гaстроэнтерит (K52.0)
    • проктит (K62.7)
K91.0
Рвота после хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте
K91.1
Синдромы оперированного желудка
  • демпинг
  • постгaстроэктопический синдром
  • поствaготомический синдром
K91.2
Нарушение всасывания после хирургического вмешательства, не классифицированное в других рубриках
  • синдром слепой петли после хирургического вмешaтельствa

Исключая: остеомaляция у взрослых (M83.2), остеопороз после хирургических вмешaтельств (M81.3)

K91.3
Послеоперационная кишечная непроходимость
K91.4
Дисфункция после колостомии и энтеростомии
K91.5
Постхолецистэктомический синдром
K91.8
Другие нарушения органов пищеварения после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках
K91.9
Нарушение органов пищеварения после медицинских процедур неуточненное
K92
Другие болезни органов пищеварения

Исключая: желудочно-кишечное кровотечение у новорожденного (P54.0—P54.3)

K92.0
Кровавая рвота
K92.1
Мелена
K92.2
Желудочно-кишечное кровотечение неуточненное
  • желудочное кровотечение БДУ
  • кишечное кровотечение БДУ

Исключая:

  • острый геморрaгический гaстрит (K29.0)
  • кровотечения из зaднего проходa и прямой кишки (K62.5)
  • в сопровождении с пептической язвой (K25—K28)
K92.8
Другие уточненные болезни органов пищеварения
K92.9
Болезнь органов пищеварения неуточненная
K93*
Поражения других органов пищеварения при болезнях, классифицированных в других рубриках
K93.0*
Туберкулезное поражение кишечника, брюшины и лимфатических узлов брыжейки (А18.3)

Исключая: туберкулезный перитонит (K67.3)

K93.1*
Мегаколон при болезни Шагаса (В57.3)
K93.8*
Поражение других уточненных органов пищеварения при болезнях, классифицированных в других рубриках

границ | Вклад кишечных бактерий и диеты в фармакокинетику лекарств при лечении болезни Паркинсона

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием в мире (1). В 2015–2016 гг. во всем мире БП была диагностирована у 6,1–6,2 млн человек (1, 2). Распространенность БП во всем мире увеличивается с возрастом и достигает пика в 1,5% в возрасте от 85 до 89 лет (2). При прогрессировании БП у пациентов наблюдается нарастание тяжести симптомов, что связано с ростом затрат на лечение, госпитализации и уход в домах престарелых (3), а также со значительным снижением качества жизни (3–6).Агрегация α-синуклеина в тельцах Леви и потеря дофаминергических нейронов (pars compacta) в черном веществе являются основными признаками, наблюдаемыми у пациентов с БП (7). Хотя точные факторы, влияющие на этиологию БП, недостаточно изучены, микробиота кишечника, вероятно, играет ключевую роль. Об этом свидетельствует изменение состава кишечной микробиоты, обнаруженное в образцах фекалий пациентов с БП по сравнению со здоровым контролем (СК) (8–12). Кроме того, у пациентов с БП снижено производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), основных продуктов метаболизма, продуцируемых бактериями толстого кишечника (12).Было показано, что последний участвует в патологии α-синуклеина в кишечнике на моделях мышей (13), что подтверждает гипотезу о том, что патология α-синуклеина начинается в энтеральной нервной системе (14), что синергично с обнаружением агрегатов α-синуклеина. в ткани толстой кишки и аппендикса до начала болезни Паркинсона (15, 16). Не менее важным для выяснения механизмов, вовлеченных в причину БП, является выявление микробного и диетического влияния на фармакологическое лечение заболевания. Предыдущие исследования показали, что Helicobacter pylori (HP) могут мешать лечению леводопой и могут связываться с леводопой (3,4-дигидроксифенилаланин; L-ДОФА) (17, 18).Недавно мы показали, что бактерии могут изменять уровни лечения леводопой в кишечнике (19), что приводит к подавлению доступности препарата для его эффективности в головном мозге. Это опосредованное бактериями снижение леводопы, всасываемой из тонкого кишечника, может привести к снижению уровня дофамина в стриарном теле и эпизоду «выключения», особенно у пациентов с поздней стадией БП, у которых снижена способность запасать дофамин в головном мозге (20, 21). ). Кроме того, колебания уровня леводопы в плазме могут привести к усилению пульсирующей стимуляции, связанной с дискинезией (22).Фармакологическое лечение БП и дисфункции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при БП подробно рассмотрено (23, 24), в основном с клинической точки зрения. В этом обзоре основное внимание уделяется влиянию транспорта леводопы, бактериальной деградации лекарств от БП в кишечнике и его влиянию на биодоступность лекарств. Кроме того, мы обсуждаем потенциальные медиаторы, которые могут привести к порочному кругу, когда определенные условия (например, ингибиторы протонной помпы и перистальтика кишечника) будут способствовать колонизации тонкокишечных бактерий, что в конечном итоге ограничивает всасывание леводопы.

Пути введения и транспортный процесс леводопы

Наиболее распространенным путем введения леводопы является пероральный прием лекарственных форм леводопы с немедленным или пролонгированным высвобождением, где последние могут иметь потенциальные преимущества по сравнению с другими формами леводопы, обзор Mittur et al. (25). Парентеральное введение с помощью подкожных инъекций невозможно из-за низкой растворимости леводопы (26), а непрерывное внутривенное введение, хотя и эффективно (27), нецелесообразно, так как требует больших объемов ежедневных инъекций.Многообещающей альтернативой традиционной терапии леводопой у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона с двигательными флюктуациями и дискинезией является кишечная инфузия геля леводопы/карбидопы через назодуоденальный зонд (28) или через гастроеюноанастомоз (22).

При пероральном введении леводопа всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки (29), где она должна активно транспортироваться из просвета через кишечный эпителиальный барьер в кровоток (30). Для предотвращения периферического и кишечного метаболизма леводопы под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) совместно с леводопой назначают периферические ингибиторы ДДК, такие как карбидопа.Леводопа (рис. 1) представляет собой непротеиногенную большую нейтральную аминокислоту (LNAA) и, следовательно, транспортируется переносчиками аминокислот в желудочно-кишечном тракте и через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (рис. 2). Организм человека содержит по меньшей мере 11 различных эпителиальных транспортных систем аминокислот, экспрессируемых в кишечнике, 10 из которых также экспрессируются в почечном эпителии, что было подробно рассмотрено ранее (31). Только два переносчика аминокислот экспрессируются на гематоэнцефалическом барьере (BBB): LAT1 (SLC7A5) и SNAT5/11 (SLC38A5/11) (32).Переносчики аминокислот, которые, скорее всего, ответственны за транспорт леводопы из желудочно-кишечного тракта в кровь и через ГЭБ, на основании исследований in vitro/ex vivo, обсуждаются ниже и обобщены на рисунке 2.

Рисунок 1 . Метаболизм леводопы человека и бактерий. Леводопа производится путем гидроксилирования мета-положения фенильного кольца тирозина с помощью TH (тирозингидроксилазы) с использованием молекулярного кислорода. Последовательно леводопа может быть декарбоксилирована до активного нейротрансмиттера дофамина с помощью AADC [декарбоксилаза ароматических аминокислот, также известная как DDC (DOPA-декарбоксилаза)] или может быть метилирована с помощью COMT (катехол-О-метилтрансфераза).Бактериальные TDC (тирозиндекарбоксилаза) могут декарбоксилировать ( m -)тирозин в ( m -)тирамин, а также леводопа в дофамин. Кроме того, бактерии могут дегидроксилировать пара-гидроксильную группу либо леводопы, либо дофамина и могут последовательно дезаминировать продукты дегидроксилирования.

Рисунок 2 . Бактериальная деградация и пищевые компоненты ограничивают транспорт леводопы. Леводопа поглощается в тонком кишечнике апикальным переносчиком rBAT/b 0,+ AT и последовательно транспортируется через базолатеральную мембрану с помощью 4F2hc/LAT2 и TAT1.Поглощение из просвета может быть нарушено LNAA апикально и LNAA и AAA базолатерально. Бактериальная деградация может препятствовать действию леводопы до ее транспорта и повышать уровень дофамина в просвете. Более высокие уровни люминального дофамина могут влиять на перистальтику кишечника, что, в свою очередь, может привести к состоянию избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, создавая порочный круг. Фракция леводопы, которая попадает в кровь, должна транспортироваться через ГЭБ через 4F2hc/LAT1, что может быть нарушено из-за высокого уровня гормонов щитовидной железы (T3/T4) или LNAA.Серин, оставшийся после позднего приема белковой пищи, может трансстимулировать 4F2hc/LAT2, вызывая более высокий выброс леводопы в кровоток. Наконец, оставшаяся леводопа будет преобразована в дофамин в головном мозге с помощью DDC, чтобы компенсировать потерю уровней стриарного дофамина у пациентов с БП.

В качестве модели ГЭБ была протестирована линия эндотелиальных клеток головного мозга мыши (MBEC4) на экспрессию 4F2hc/LAT1 (SLC3A2/SLC7A5) и оценен транспорт [ 3 H]-леводопы в присутствии других аминокислот. кислоты (1:100 леводопа/аминокислоты).Исследование показало, что триптофан, тирозин, фенилаланин, изолейцин, лейцин, гистидин и 2-амино-2-норборнанкарбоновая кислота (BCH), которая используется в качестве определяющей синтетической аминокислоты для L-системы (состоящей из LAT1 до 4) (33), ингибировал по меньшей мере 80% поглощения [ 3 H]-леводопы независимо от Na + (34). Однако потенциальный вклад 4F2hc/LAT2 (SLC3A2/SLC7A8) или других транспортеров не рассматривался. Сходные результаты были получены в клетках Caco2 (35–38), эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек (39) и клетках почек опоссума либо с высоким (HC), либо с низким (LC) притоком Na + .Сравнение клеточных линий HC и LC показало, что вклад транспорта, зависимого от Na + , был незначительным. Авторы пришли к выводу, что 4F2hc/LAT2 (очевидно по транспорту BCH) и rBAT/b 0, + (SLC3A1/SLC7A9; очевидно по поглощению определяющего rBAT димера аминокислоты, цистина) участвуют в транспорте леводопы (40). Хотя эти исследования показывают, какие транспортеры участвуют в транспорте леводопы в желудочно-кишечном тракте, почечном эпителии и ГЭБ, остается неясным, какой именно транспортер задействован.

Исследования с использованием ооцитов Xenopus laevis , идеальной одноклеточной системы экспрессии для транспортеров из-за ее относительно большого размера и низкой фоновой активности (41), показали, что 4F2hc/LAT1 (из клеток крысиной глиомы C6) (42), 4Fhc/ LAT2 (43), rBAT/b 0, + (из кишечника кролика и человека) (43, 44) и TAT1 (SLC16A10) (из кишечника крысы) (45) независимо друг от друга отвечают за транспорт леводопы. Только субстраты с положительным и отрицательным зарядами на α-углероде (относительные положительные и отрицательные заряды аминогруппы и карбоксильной группы леводопы, соответственно, рис. 1) могут транспортироваться через 4F2hc/LAT1 (42). ).Важны аналоги леводопы ( м -O-метилДОФА, α-метилфенилаланин, α-метилтирозин, α-метилДОФА), габапентин [аналог γ-аминомасляной кислоты (ГАМК)], мелфалан (химиотерапевтическое средство) и гормоны щитовидной железы (Т3, трийодтиронин и Т4, тироксин) были способны ингибировать транспорт L-[ 14 C]-фенилаланина и, таким образом, леводопы (42), демонстрируя широкий спектр потенциальных ингибиторов транспорта леводопы. На самом деле антитиреоидная терапия у 70-летнего мужчины с болезнью Паркинсона на фоне лечения леводопой оказала благотворное влияние на усиленный паркинсонический тремор (46).Авторы не смогли объяснить, почему паркинсонический тремор усугубляется наличием гипертиреоза. Однако правдоподобным объяснением, которое не обсуждалось, является влияние завышенных уровней гормонов щитовидной железы на поглощение леводопы в головном мозге. Таким образом, гипертиреоз, который преобладает в более старшем возрасте, следует учитывать у пациентов с БП (46).

В ооцитах X. laevis , экспрессирующих TAT1, около 80% поглощения L-[ 14 C]-триптофана ингибировалось тирозином и триптофаном и около 40% ингибировалось фенилаланином, леводопой и m -O- метилДОФА, что указывает на то, что ТАТ1 является переносчиком ароматических аминокислот, частично ответственным за поглощение леводопы.Используя N-ацетилированные аминокислоты, авторы пришли к выводу, что α-карбоксильная группа (рис. 1) необходима для распознавания субстрата TAT1. Кроме того, было показано, что ТАТ1 в основном экспрессируется в желудочно-кишечном тракте крысы и в печени, в частности, на базолатеральной стороне тонкой кишки крысы (45) (рис. 2). Используя транслуночное культивирование и вывернутые мышиные тощекишечные мешки, авторы пришли к выводу, что 4F2hc/LAT2 (LAT1 не тестировался) и TAT1 ответственны за базолатеральный транспорт леводопы (30).В отличие от 4F2hc/LAT1, 4F2hc/LAT2 и TAT1, которые экспрессируются базолатерально, rBAT/b 0, + AT экспрессируется апикально и, таким образом, в основном отвечает за всасывание леводопы из просвета кишечника. Дальнейшая характеристика rBAT/b 0, + AT показала, что обычные совместно вводимые ингибиторы периферической деградации леводопы, карбидопа, бенсеразид (ингибиторы декарбоксилазы) и энтакапон [ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)] не способны конкурировать с rBAT/b 0, + AT опосредует транспорт леводопы, что указывает на то, что другие транспортеры/механизмы участвуют в поглощении периферических ингибиторов метаболизма леводопы (30).Транспорт леводопы через другие апикальные транспортеры, PAT1, SIT1/ACE2, ASCT2 и B 0 AT1/ACE2 (основной другой природный переносчик аминокислот), экспрессированный в ооцитах X. laevis , был исследован и показал, что ни один из они были способны транспортировать леводопу, что указывает на то, что rBAT/b 0, + AT является основным апикальным переносчиком леводопы (30) (рис. 2).

Влияние диеты и возраста на биодоступность леводопы

Ранние исследования in vivo с использованием радиоактивно меченой леводопы ([ 14 C]-леводопа) показали, что ~90% общей радиоактивности транспортируется в систему кровообращения, как было измерено в образцах мочи через 48 часов (47–49).Примечательно, что только около 13% общей радиоактивности в плазме крови после первого часа было связано с интактной леводопой и со временем снижалось. При использовании карбидопы в сочетании с леводопой интактная леводопа через первый час увеличивалась до ~43% (47). Эти исследования показывают, что менее половины введенной леводопы достигает головного мозга и что примерно 10% всей радиоактивности леводопы не абсорбируется и может оказаться в образцах фекалий. Кроме того, уровень неабсорбированной леводопы увеличивается с возрастом.Например, в образцах фекалий старых крыс (возраст 0,5–2 года) было обнаружено 10-кратное увеличение (24,6–35,4% против 2,7–3,5% восстановленной радиоактивности) уровней леводопы (включая ее метаболиты) по сравнению с их более молодые аналоги (возраст 5–15 недель) после перорального приема [ 14 C]-леводопы (50). Это не было связано с увеличением экскреции с калом или снижением кровотока в тощей кишке, что свидетельствует о нарушении усвоения в пожилом возрасте (50). При измерении уровней леводопы в плазме с течением времени (AUC) у животных старшего возраста (1–2 года) наблюдались более высокие значения AUC и более длительный период полувыведения (T 1/2 ) системной леводопы по сравнению с более молодыми животными (9–2 года). 26 недель), что свидетельствует о более медленном общем клиренсе леводопы в зависимости от возраста (50).Кроме того, исследование показало, что кишечный метаболизм (в основном за счет ДДК), препятствующий поступлению леводопы в головной мозг и снижающийся с возрастом, больше всего способствует повышению системной доступности леводопы в пожилом возрасте (50). Снижение клиренса леводопы у крыс в более старшем возрасте согласуется с данными исследования, проведенного на здоровых людях, которым вводили леводопу без ингибиторов ДДК (51). Когерентно, более высокая AUC и системная биодоступность леводопы (AUC перорально / AUC внутривенно ) для леводопы наблюдались у пожилых людей (71.0 лет n = 9) по сравнению с молодыми испытуемыми (21,8 лет n = 8). Введение карбидопы уменьшало различия в системной биодоступности леводопы между двумя группами, в то время как более высокая AUC по-прежнему наблюдалась в группе пожилых людей. Это предполагает более низкий системный клиренс в более старшем возрасте, поскольку карбидопа нивелирует возрастные различия в системной биодоступности леводопы (51). У пациентов с БП возраст значительно коррелировал с более высокой AUC леводопы (поставляемой с ингибитором DDC) и снижением клиренса (52, 53).Однако высокий разброс корреляции ( r 2 = 0,15–0,24) из этого исследования означает, что другие факторы, помимо возраста, вносят вклад в вариации фармакокинетики леводопы среди пациентов с БП (52).

Действительно, нарушение поступления [ 14 C]-леводопы в мозг наблюдалось, когда крысам внутривенно вводили аминокислоты, фенилаланин, триптофан и в меньшей степени гистидин (54). О тех же эффектах сообщалось и у людей, например, клиническое исследование показало, что у пациентов с БП ( n = 9), получавших леводопу/карбидопу внутривенно непосредственно после богатой белком пищи (содержащей LNAA) или введения LNAA, наблюдалось усиление паркинсонизма. симптомы.Точно так же при пероральном приеме леводопы/карбидопы всасывание леводопы из кишечника задерживалось после приема пищи, богатой белком (55). Когда леводопа/бензеразид (другой ингибитор ДДК) вводили интрадуоденально, двигательные функции снижались после приема белка (56), что указывает на колебания в поглощении леводопы в головном мозге. Тем не менее, не наблюдалось снижения всасывания леводопы (56), что позволяет предположить, что вариабельность LNAA в плазме, всасываемых из кишечника, может быть причиной колебаний всасывания леводопы в головном мозге (57).Авторы пришли к выводу, что при соблюдении обычной (больничной) диеты 10 % вариабельности поглощения леводопы мозгом объясняются LNAA в плазме, а остальные 90 % — уровнями леводопы в плазме (57). Эти больничные диеты содержали в 2–3,7 раза меньше LNAA по сравнению с другими исследованиями на людях [615 ± 105 мкМ (57) по сравнению с 1 235–1 973 мкМ (55), 1 615–2 012 мкМ (58), 1 624–2 292 мкМ (56)]. это указывает на то, что высокие уровни LNAA мешают абсорбции леводопы у пациентов с БП, но не являются единственной причиной колебаний «включено»–«выключено», наблюдаемых у пациентов с БП.Примечательно, что катионные (лизин) или малые (глицин) аминокислоты не влияли на колебания «включено» — «выключено» (55). При регионарной перфузии леводопы в тощей кишке у здоровых людей было показано, что LNAA L-лейцин препятствует всасыванию леводопы из тонкого кишечника (59), по крайней мере, при высоких концентрациях. Это открытие подтверждает участие L-транспортной системы в транспорте леводопы (как описано выше) из кишечника в кровоток и, в конечном счете, в головной мозг (рис. 2).

Данные in vitro и клинические исследования влияния аминокислот на транспорт и биодоступность леводопы ясно указывают на то, что аминокислоты могут препятствовать всасыванию леводопы из просвета или системного кровообращения. Поэтому для пациентов с БП с моторными флуктуациями предлагаются диеты с низким содержанием белка (LPD) или диеты с перераспределением белка (PDR), при которых весь диетический белок поступает только во время ужина (60). Усовершенствованное физиологическое фармакокинетическое (PBPK) моделирование абсорбции в желудочно-кишечном тракте (WB-ACAT, Whole Body — Advanced Compartmental Absorbment and Transit Model) в сочетании с анализом динамического баланса потока (который измеряет поток метаболитов через метаболическую сеть) на эпителиальной клетке (sIEC ) модель тонкого кишечника, сегментированного на 7 частей (WB-ACAT-sIEC), использовалась для исследования пространственно-временных отношений между аминокислотами и кинетикой поглощения леводопы (61).Моделирование всасывания леводопы во время апротеиновой или белковой пищи показало, что такое диетическое вмешательство было бы полезным для пациентов с БП со шкалой Хена и Яра 3/4 (HY3/4; HY описывает прогрессирование заболевания от (легкого = 1) до тяжелого = 5) (61). Эти результаты согласуются с рекомендациями по лечению БП, в которых диетические вмешательства предлагаются для пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона (20, 21). Сравнивая LPD ( in silico введение 0,8 г/кг аминокислот вместе с 200 мг леводопы) иPRD (при условии высокой доли аминокислот, присутствующих в системном кровотоке перед утренней дозой леводопы) в модели WB-ACAT-sIEC показало кумулятивное увеличение AUC леводопы во время PRD. Кроме того, AUC после утренней дозы леводопы была выше (11,23%) во время PRD, чем в состоянии натощак, что было связано с более высоким притоком остаточной системной LNAA из последней белковой пищи, принятой вечером перед приемом леводопы. Этот более высокий приток через базолатеральный антипортер вызывал более высокий отток леводопы (трансстимуляция) в кровоток (61) (рис. 2).Несмотря на то, что PRD может обеспечить краткосрочные преимущества, о чем свидетельствует зарегистрированная частота ответов >80% (60), она может не обеспечить долгосрочного решения, поскольку она нежелательна для пациентов и представляет собой несбалансированную диету (20, 21), которая приводит к в потере веса среди пациентов (60). Расширение модели WB-ACAT-sIEC с компартментами почек и головного мозга и установление целевой функции (желаемый результат) для оптимизации транспорта леводопы через ГЭБ показало, что треонин, серин и аспарагин приводят к самой высокой биодоступности леводопы в головном мозге.Это побудило авторов предположить, что прием пищи, богатой серином, после последнего приема леводопы может быть полезен для биодоступности леводопы (61). Тем не менее, анализ чувствительности (т. е. переменной, которая в наибольшей степени влияет на зависимый результат) показал, что потеря леводопы из кишечника была самым влиятельным фактором на биодоступность леводопы (61). Действительно, на изменения уровня леводопы в тонком кишечнике влияет кишечное бактериальное вмешательство (17, 19), как обсуждается в следующем разделе.

Влияние кишечных бактерий на биодоступность леводопы

Леводопа представляет собой непротеиногенную аминокислоту, полученную путем гидроксилирования в мета-положении фенильного кольца тирозина. Впоследствии леводопа может быть преобразована в дофамин с помощью DDC или в m -O-метилДОФА с помощью COMT метилирования m -гидроксильной группы в организме человека (рис. 1). Микробиота также содержит ферменты, способные осуществлять аналогичные или дополнительные реакции, которые метаболизируют леводопу.В начале 70-х исследование, сравнивающее метаболический профиль стерильных и обычных крыс, показало выработку м -гидроксифенилуксусной кислоты и м -гидроксифенилпропионовой кислоты (рис. 1) только у обычных крыс при кормлении леводопой, что позволяет предположить что была вовлечена бактериальная реакция дегидроксилирования (62). Когда содержимое слепой кишки крысы инкубировали с леводопой или допамином в течение 6 дней, также было обнаружено мкл -тирамина, что подтверждает более ранние результаты у людей (63). Метаболиты обнаруживались в моче в течение 3 дней, что указывает на то, что обнаруженные метаболиты могли происходить из толстой кишки, что подтверждается инкубацией слепой кишки (62).Поскольку основным местом всасывания леводопы является проксимальный отдел тонкой кишки, маловероятно, что бактериальный метаболизм леводопы в толстой кишке повлияет на биодоступность препарата. Поэтому крайне важно исследовать потенциальное бактериальное вмешательство при лечении леводопой в проксимальном отделе тонкой кишки.

Недавно мы показали, что кишечные бактерии, содержащие тирозиндекарбоксилазы (TDC), в основном энтерококки, могут эффективно декарбоксилировать леводопу до дофамина в тонком кишечнике крыс.Исследование пришло к выводу, что естественная вариация гена tdc отрицательно коррелирует с уровнями леводопы в крови крыс и положительно коррелирует с потребностью в суточной дозе леводопы у пациентов с БП (19). Высокая численность этих бактерий у пациентов с БП, которая может быть вызвана избыточным ростом тонкой кишки (СИБР), может иметь значение для всасывания леводопы из тонкой кишки (рис. 2). Чтобы оценить вклад этих бактерий в биодоступность леводопы у пациентов с БП, в настоящее время мы проводим дальнейшие клинические исследования.

В здоровых условиях SIBO предотвращается илеоцекальным клапаном, активностью ферментов поджелудочной железы, перистальтикой кишечника и желудочной кислотой (64). Важно отметить, что у пациентов с БП распространенность дисфункции моторики кишечника (запоры) и использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) относительно высоки (77,1 и 39,6% соответственно, n = 39) (65) и связаны с SIBO (66). У пациентов (90 005 n 90 006 = 200) с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, получавших ИПП, в течение от 2 мес до 7 лет SIBO выявлялся в 50% случаев и был значительно выше, чем в группе контроля (90 005 n = 50) (66). ).Исследования, изучающие изменение микробиоты у субъектов, принимающих ИПП, показали повышенный уровень бацилл (включая Lactobacillus, Staphylococcus и Enterococcus ) в образцах фекалий (67, 68). В образцах двенадцатиперстной кишки SIBO также наблюдался у 56% пациентов, принимавших ИПП ( n = 25), и включал в себя в основном роды из класса Bacilli (69). Бактериальные виды из класса Bacilli имеют важное значение, поскольку они содержат TDC, которые могут влиять на уровни леводопы (19).При эрадикации SIBO у пациентов с БП с инфекцией Helicobacter pylori с помощью рифаксимина, распространенного неабсорбирующегося антибиотика, используемого для лечения SIBO (70), двигательные флюктуации улучшились, о чем свидетельствует значительное уменьшение отсроченных эпизодов «включения» в день и ежедневно». «выключено», хотя значительного увеличения фармакокинетики леводопы не наблюдалось (71). Лежащее в основе объяснение улучшения двигательных флюктуаций после ликвидации SIBO еще предстоит выяснить. Однако правдоподобным объяснением является то, что эрадикация бактериальной деградации леводопы в тонком кишечнике изменяет уровни метаболита леводопы, дофамина, в просвете тонкого кишечника (19) и/или устраняет вызванное SIBO воспаление тонкого кишечника (71).

В 2001 году исследователи наблюдали клиническое улучшение у пациентов с БП после лечения антибиотиками, используемыми для уничтожения Helicobacter pylori , в двух почти идентичных отчетах. При лечении HP-инфекций средняя AUC леводопы в крови достоверно увеличивалась примерно в 1,2 раза. Моторное исследование UPDRS-III действительно показало значительное снижение оценки моторики (72, 73). Последующее исследование подтвердило эти результаты в большей когорте ( n = 17) и показало, что либо через 2 недели, либо через 3 месяца после эрадикации НР у пациентов с БП отмечались более высокие уровни леводопы в крови (AUC) и более низкие двигательные показатели UPDRS-III по сравнению с до искоренения (18).Другие исследования не обнаружили существенных различий в фармакокинетике (74) или ДЭЭД (эквивалентной суточной дозе леводопы) (75, 76) леводопы между пациентами с БП, у которых был положительный или отрицательный результат на НР-инфекцию. Кроме того, после эрадикации НР у 34 пациентов не было обнаружено двигательных улучшений (UPDSR-III) (75). Несмотря на расхождения между исследованиями, Helicobacter pylori все же могут играть значительную роль в абсорбции лекарств. Механизм влияния Helicobacter pylori на абсорбцию леводопы неясен, одним из возможных объяснений изменения абсорбции лекарств может быть кислотность желудка, которая изменяется при инфицировании Helicobacter pylori и, следовательно, влияет на фармакокинетику леводопы, делавирдина и тироксина. 77).Интересно, что исследование in vitro показало, что адгезины, экспонированные на внешней мембране Helicobacter pylori , могут связываться с леводопой и, следовательно, могут способствовать более низкой фармакокинетике у инфицированных Helicobacter pylori пациентов с БП (17). О последующих исследованиях не было опубликовано, и еще предстоит выяснить, какие адгезины ответственны за связывание леводопы. Кроме того, может ли смесь антибиотиков, используемая для лечения инфекций Helicobacter pylori (1000/500 мг амоксициллина/кларитромицина), также уничтожать другие виды бактерий в тонком кишечнике, что может препятствовать доступности леводопы и, таким образом, может быть фактической причиной за наблюдаемым повышением уровня леводопы в крови не исследовалось.

Влияние дофамина и агонистов дофамина на перистальтику кишечника

Виды бактерий из класса Bacilli, особенно энтерококки, способны продуцировать люминальный дофамин (19). Важно отметить, что дофамин и его агонисты, как было показано, влияют на перистальтику кишечника (обсуждается ниже), что потенциально может способствовать колонизации декарбоксилирующих леводопа бактерий (19) (рис. 2). Кроме того, агонисты дофамина, которые обычно используются в сочетании с лечением леводопой, могут оказывать аналогичное влияние на перистальтику кишечника, способствуя колонизации определенных видов бактерий.Поэтому были рассмотрены исследования, изучающие влияние дофамина на перистальтику кишечника грызунов, собак и людей, с полным обзором в таблице 1.

Таблица 1 . Исследования, изучающие влияние дофамина и агонистов дофамина на перистальтику кишечника у грызунов, собак и людей.

С помощью стимуляции электрическим полем (EFS) на продольных мышечных полосках подвздошной кишки морской свинки в ванночках для органов дофамин (1–100 мкМ) и бромокриптин (0,15–15 мкМ), агонист дофамина, используемый при лечении БП, ингибировал холинергические сокращения до ~46 и ~82% соответственно.Ни антагонисты дофамина, ни метоклопрамид, ни пимозид не предотвращали наблюдаемое ингибирование дофамином или бромокриптином. При использовании антагониста α-адренорецепторов, фентоламина, наблюдалось только наблюдаемое ингибирование дофамина, но не бромокриптина, что указывает на то, что дофамин действует через α-адренорецепторы (78). Такие же выводы об ингибирующем действии дофамина были сделаны в почти идентичном исследовании с использованием подвздошной кишки морской свинки (79). Примечательно, что тирамин, продукт бактериального TDC, приводил к аналогичному ингибированию холинергических сокращений (79).Дофамин, бромокриптин и, в меньшей степени, тирамин также были способны расслаблять сокращенные метахолином ткани тощей кишки морской свинки (80). У крыс дофамин непосредственно инициировал короткое продольное сокращение с последующим расслаблением в течение 5 минут в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. Однако в подвздошной кишке наблюдались только релаксации (81). Кроме того, дофамин также ингибировал спонтанные сокращения продольных мышечных полос дистального отдела толстой кишки крысы (82). Подвижность продольно фиксированной подвздошной кишки (83), круговых мышечных полосок толстой кишки (84) и продольно фиксированной толстой кишки (85) ингибировалась дофамином, а в последнем исследовании также бромокриптином, приписываемым дофаминергическим и/или адренергическим рецепторам.У собак перистальтику тонкого кишечника (86) и толстой кишки (87) контролировали in vivo с использованием имплантированных электродов. Введение дофамина (10 мкг/кг) интрацеребровентрикулярно за 1 ч до еды уменьшало продолжительность эпизодов мигрирующего двигательного комплекса (ММК; характер кишечной перистальтики межпищеварительного состояния) в тонкой кишке по сравнению с контролем, хотя этот эффект не наблюдался при дофамин вводили внутривенно (100 мкг/кг) (86). В толстой кишке наблюдалось аналогичное ингибирование, хотя при внутривенном введении допамина в 10 раз более высокой концентрации (1 мг/кг/ч) (87).Важно отметить, что бромокриптин имел противоположный эффект, вместо этого он индуцировал моторику толстой кишки (87). У людей, находящихся натощак, внутривенное введение дофамина (75 мкг/кг за 15 минут) индуцировало MMC фазы III (последняя фаза в цикле MMC, которая состоит из сильных сокращений, полностью закрывающих просвет) в двенадцатиперстной кишке (88), которые отличается от предыдущих исследований на грызунах (эксперименты с органными ваннами) и собаках. ММС были похожи на спонтанные ММС фазы III, хотя и с немного более длительным периодом полного ингибирования после ММС фазы III (88).Аналогичные результаты были обнаружены у неизлечимо больных пациентов (91). Последующее исследование на людях во время сытого состояния показало, что дофамин разрушает MMC в состоянии сытости и индуцирует MMC фазы III, после чего следует короткий период полного покоя (фаза I, как MMC), который ингибируется блокаторами дофаминовых рецепторов D2. (DRD2) домперидон, что свидетельствует о вовлечении периферических D2-рецепторов (89). Наконец, при исследовании перистальтики кишечника с использованием времени ороцекального транзита (ОКТ) и фармакокинетики парацетамола в качестве маркера опорожнения желудка во время внутривенной инъекции дофамина (90) наблюдалось снижение AUC t = 60 мин парацетамола.Это говорит о том, что дофамин вызывает задержку времени ОКТ, что может быть связано с задержкой опорожнения желудка и снижением моторики кишечника (90). Функциональные исследования дофаминовых рецепторов в желудочно-кишечном тракте мышей показали, что дофаминовый рецептор D2 (Drd2) важен для перистальтики кишечника. У мышей, лишенных рецептора Drd2, но не Drd3, время транзита через кишечник увеличивалось по сравнению с контрольной группой (92), что позволяет предположить, что эндогенный дофамин оказывает ингибирующее действие на перистальтику кишечника (92). Полученные данные подтверждают более ранние эксперименты с ваннами для органов с тканями грызунов.Таким образом, эти исследования (таблица 1) показывают, что у грызунов и собак моторика ЖКТ ингибируется дофамином через дофаминергические и адренергические рецепторы.

Напротив, у людей дофамин, по-видимому, ингибирует перистальтику желудка и индуцирует MMC фазы III, за которыми следует короткое время покоя через дофаминергические рецепторы. Потенциальным объяснением несоответствия между исследованиями человека и животных может быть экспериментальная установка. У грызунов рассеченные части кишечника помещали в ванночку для органов ex vivo , а у собак электроды имплантировали на базальную сторону сегментов желудочно-кишечного тракта (86, 87).Напротив, в исследованиях на людях назоеюнальные люминальные трубки, состоящие из катетеров с боковыми отверстиями, флюороскопически помещались в желудочно-кишечный тракт и перфузировались водой со скоростью 0,2–1,59 мл/мин (88, 89, 91). Последний может вызвать изменение перистальтики кишечника per se нефизиологическим образом. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы проверить влияние дофамина на перистальтику кишечника у людей, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона, у которых уже может быть нарушена перистальтика кишечника (4).

Выводы и перспективы на будущее

Моторные колебания «включено»/«выключено» у пациентов с БП сильно зависят от фармакологического лечения и факторов, влияющих на его эффективность.Диетические аминокислоты и кишечные бактерии, влияющие на лечение леводопой, могут способствовать снижению дозы леводопы, всасываемой в тонком кишечнике, тем самым ограничивая эффективность лечения. В частности, люминальный дофамин, который вырабатывается бактериальной деградацией леводопы в кишечнике и влияет на перистальтику кишечника, может усилить чрезмерный рост этих бактерий в тонком кишечнике и привести к порочному кругу, который усиливает СИБР. Влияние дофамина на моторику (тонкого) кишечника требует изучения влияния люминального дофамина и агонистов дофамина на моторику кишечника у пациентов с БП.Наконец, крайне важно точно измерить уровни SIBO у пациентов с БП, особенно у тех, кто принимает ИПП, и диагностировать другие возможные основные заболевания, такие как гипертиреоз. Эти меры предосторожности помогут уменьшить факторы, способствующие снижению биодоступности леводопы и необоснованным побочным эффектам, возникающим в результате увеличения частоты применения режима дозирования.

Вклад авторов

SK написал оригинальную рукопись, которая была проверена и отредактирована SE.Финансирование было получено SE.

Финансирование

Это исследование финансировалось стипендиями Розалинд Франклин, совместно финансируемыми Европейским Союзом и Университетом Гронингена.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Фейгин В.Л., Абаджобир А.А., Абате К.Х., Абд-Аллах Ф., Абдулле А.М., Абера С.Ф. и соавт.Глобальное, региональное и национальное бремя неврологических расстройств в 1990–2015 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2015 г. Lancet Neurol . (2017) 16:877–97. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

2. Дорси Э. Р., Эльбаз А., Николс Э., Абд-Аллах Ф., Абделалим А., Адсуар Дж. К. и соавт. Глобальное, региональное и национальное бремя болезни Паркинсона, 1990–2016 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2016 г. Ланцет Нейрол . (2018) 17:939–53. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30295-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

3. Коваль С.Л., Далл Т.М., Чакрабарти Р., Сторм М.В., Джейн А. Текущее и прогнозируемое экономическое бремя болезни Паркинсона в Соединенных Штатах. Мов Беспорядок . (2013) 28:311–8. doi: 10.1002/mds.25292

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Бароне П., Антонини А., Колозимо С., Маркони Р., Морганте Л., Аварелло Т.П. и соавт.Исследование PRIAMO: многоцентровая оценка немоторных симптомов и их влияния на качество жизни при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок . (2009) 24:1641–9. doi: 10.1002/mds.22643

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Chapuis S, Ouchchane L, Metz O, Gerbaud L, Durif F. Влияние двигательных осложнений болезни Паркинсона на качество жизни. Мов Беспорядок . (2005) 20:224–30. doi: 10.1002/mds.20279

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6.Мартинес-Мартин П., Родригес-Бласкес С., Куртис М.М., Чаудхури К.Р. Влияние немоторных симптомов на связанное со здоровьем качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона. Мов Беспорядок . (2011) 26:399–406. doi: 10.1002/mds.23462

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Braak H, Tredici K, Del Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Стадирование патологии головного мозга, связанной со спорадической болезнью Паркинсона. Нейробиол Старение. (2003) 24:197–211.doi: 10.1016/S0197-4580(02)00065-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Hill-Burns EM, Debelius JW, Morton JT, Wissemann WT, Lewis MR, Wallen ZD, et al. Болезнь Паркинсона и лекарства от болезни Паркинсона имеют разные признаки кишечного микробиома. Мов Беспорядок . (2017) 32:739–49. doi: 10.1002/mds.26942

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Кешаварзян А., Грин С.Дж., Энген П.А., Фойгт Р.М., Накиб А., Форсайт С.Б. и соавт.Бактериальный состав толстой кишки при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок . (2015) 30:1351–60. doi: 10.1002/mds.26307

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Qian Y, Yang X, Xu S, Wu C, Song Y, Qin N, et al. Изменение фекальной микробиоты у китайских пациентов с болезнью Паркинсона. Мозг Поведение Иммун . (2018) 70:194–202. doi: 10.1016/j.bbi.2018.02.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11.Шеперьянс Ф., Ахо В., Перейра П.А.Б., Коскинен К., Паулин Л., Пекконен Э. и др. Микробиота кишечника связана с болезнью Паркинсона и клиническим фенотипом. Мов Беспорядок . (2015) 30:350–8. doi: 10.1002/mds.26069

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Unger MM, Spiegel J, Dillmann K, Grundmann D, Philippeit H, Bürmann J, et al. Жирные кислоты с короткой цепью и микробиота кишечника различаются между пациентами с болезнью Паркинсона и контрольной группой того же возраста. Паркинсонизм, связанный с расстройством . (2016) 32:66–72. doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.08.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Микробиота кишечника регулирует двигательный дефицит и нейровоспаление в модели болезни Паркинсона. Сотовый . (2016) 167:1469–80.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15.Киллинджер Б.А., Мададж З., Сикора Дж.В., Рей Н., Хаас А.Дж., Вепа И. и др. Червеобразный отросток влияет на риск развития болезни Паркинсона. Sci Transl Med . (2018) 10:eaar5280. doi: 10.1126/scitranslmed.aar5280

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Шеннон К.М., Кешаварзян А., Додия Х.Б., Джакате С., Кордауэр Дж.Х. Является ли альфа-синуклеин в толстой кишке биомаркером премоторной болезни Паркинсона? Доказательства из 3 случаев. Мов Беспорядок .(2012) 27:716–9. doi: 10.1002/mds.25020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Niehues M, Hensel A. In-vitro взаимодействие L-dopa с бактериальными адгезинами Helicobacter pylori: объяснение клинических различий в биодоступности? Дж Фарм Фармакол . (2009) 61:1303–7. doi: 10.1211/jpp/61.10.0005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Pierantozzi M, Pietroiusti A, Brusa L, Galati S, Stefani A, Lunardi G, et al.Эрадикация Helicobacter pylori и абсорбция леводопы у пациентов с БП и двигательными флюктуациями. Неврология . (2006) 66:1824–9. doi: 10.1212/01.wnl.0000221672.01272.ba

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. ван Кессель С.П., Фрай А.К., Эль-Генди А.О., Кастехон М., Кешаварзян А., ван Дейк Г. и соавт. Тирозиндекарбоксилазы кишечных бактерий ограничивают уровни леводопы при лечении болезни Паркинсона. Нац Коммуна . (2019) 10:310.doi: 10.1038/s41467-019-08294-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Оланов CW, Коллер WC. Алгоритм (дерево решений) лечения болезни Паркинсона: рекомендации по лечению. Ам Академ Нейрол Нейрол. (1998) 50:S1–57. doi: 10.1212/WNL.50.3_Suppl_3.S1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Оланов К.В., Уоттс Р.Л., Коллер В.К. Алгоритм (дерево решений) лечения болезни Паркинсона (2001 г.): рекомендации по лечению. Неврология . (2001) 56:S1–88. doi: 10.1212/WNL.56.suppl_5.S1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, Espay AJ, Standaert DG, Fernandez HH, et al. Непрерывная интраеюнальная инфузия кишечного геля леводопы-карбидопы у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона: рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование с двойным фиктивным исследованием. Ланцет Нейрол . (2014) 13:141–9. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70293-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25.Миттур А., Гупта С., Моди Н.Б. Фармакокинетика Rytary ® , капсулы карбидопы-леводопы с пролонгированным высвобождением. Клин Фармакокинетик . (2017) 56:999–1014. doi: 10.1007/s40262-017-0511-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Lundqvist C. Непрерывный прием леводопы при прогрессирующей болезни Паркинсона. Нейропсихиатр Dis Treat . (2007) 3:335–48.

Реферат PubMed | Академия Google

27. Харди Р.Дж., Лиз А.Дж., Стерн Г.М.Колебания включения-выключения при болезни Паркинсона. Клиническое и нейрофармакологическое исследование. Мозг . (1984) 107 (часть 2): 487–506. doi: 10.1093/мозг/107.2.487

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Nyholm D, Nilsson Remahl AIM, Dizdar N, Constantinescu R, Holmberg B, Jansson R, et al. Монотерапия дуоденальной инфузией леводопы в сравнении с пероральной полипрагмазией при прогрессирующей болезни Паркинсона. Неврология . (2005) 64:216–23. doi: 10.1212/01.WNL.0000149637.70961.4С

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Gundert-Remy U, Hildebrandt R, Stiehl A, Weber E, Zürcher G, Da Prada M. Всасывание леводопы в кишечнике человека. Евро Дж Клин Фармакол . (1983) 25:69–72. дои: 10.1007/BF00544017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Камарго С.М.Р., Гоце О., Сингер Д., Верри Ф., Вюйе-дит-Биль Р.Н., Рамадан Т. и др. Молекулярный механизм всасывания леводопы в кишечнике и его возможные последствия для лечения болезни Паркинсона. J Pharmacol Exp Ther . (2014) 351:114–23. doi: 10.1124/jpet.114.216317

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Geier EG, Chen EC, Webb A, Papp AC, Yee SW, Sadee W, et al. Профилирование переносчиков растворенных веществ в гематоэнцефалическом барьере человека. Клин Фармакол Тер . (2013) 94:636–9. doi: 10.1038/clpt.2013.175

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Уэйд Л.А., Кацман Р. Синтетические аминокислоты и природа транспорта L-ДОФА через гематоэнцефалический барьер. Дж Нейрохим . (1975) 25:837–42. doi: 10.1111/j.1471-4159.1975.tb04415.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Кагеяма Т., Накамура М., Мацуо А., Ямасаки Ю., Такакура Ю., Хашида М. и др. Комплекс 4F2hc/LAT1 транспортирует L-ДОФА через гематоэнцефалический барьер. Мозг Res . (2000) 879:115–21. doi: 10.1016/S0006-8993(00)02758-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Фрага С., Серрао М.П., ​​Соареш-да-Сильва П.Транспортеры аминокислот L-типа в двух клеточных линиях кишечного эпителия функционируют как обменники с нейтральными аминокислотами. Дж Нутр . (2002) 132:733–8. doi: 10.1093/jn/132.4.733

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Fraga S, Sampaio-Maia B, Serrão MP, Soares-da-Silva P. Регуляция апикального переносчика L-DOPA в клетках Caco-2 кишечника человека. Acta Physiol Scand . (2002) 175:103–11. doi: 10.1046/j.1365-201X.2002.00974.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37.Fraga S, Serrão MP, Soares-da-Silva P. Переносчик L-3,4-дигидроксифенилаланина в эпителиальных клетках кишечника человека и крысы представляет собой обменник гетероаминокислот 2 типа. Евро J Pharmacol . (2002) 441:127–35. doi: 10.1016/S0014-2999(02)01416-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Fraga S., Pinho MJ, Soares-da-Silva P. Экспрессия переносчиков аминокислот LAT1 и LAT2 в эпителиальных клетках кишечника человека и крысы. Аминокислоты .(2005) 29:229–33. doi: 10.1007/s00726-005-0221-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Pinho MJ, Serrão MP, Gomes P, Hopfer U, Jose PA, Soares-Da-Silva P. Сверхэкспрессия почечных LAT1 и LAT2 и усиленное поглощение L-DOPA в SHR иммортализованных клетках проксимальных канальцев почек. Почки Внутренний . (2004) 66: 216–26. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00722.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Гомес П., Соареш-да-Сильва П.Na+-независимые транспортеры, LAT-2 и b0,+, обменивают L-ДОФА на нейтральные и основные аминокислоты в двух клональных клеточных линиях почек. J Мембр Биол . (2002) 186:63–80. doi: 10.1007/s00232-001-0136-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Учино Х. Транспорт соединений, родственных аминокислотам, опосредованный переносчиком аминокислот L-типа 1 (LAT1): понимание механизмов распознавания субстрата. Мол Фармакол . (2002) 61:729–37.doi: 10.1124/моль.61.4.729

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Киньонес Х., Кольясо Р., Моэ О.В. Предшественник дофамина l-дигидроксифенилаланин транспортируется переносчиками аминокислот rBAT и LAT2 в корковом веществе почек. Am J Физиол Физиол . (2004) 287: F74–80. doi: 10.1152/ajprenal.00237.2003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Исии Х., Сасаки Ю., Гошима Ю., Канай Ю., Эндо Х., Аюсава Д. и соавт.Участие rBAT в Na+-зависимом и -независимом транспорте потенциального нейротрансмиттера L-DOPA в ооцитах Xenopus laevis, инъецированных поли-A+ РНК эпителия тонкой кишки кролика. Биохим Биофиз Акта Биомембр . (2000) 1466: 61–70. doi: 10.1016/S0005-2736(00)00171-1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

45. Kim DK, Kanai Y, Chairoungdua A, Matsuo H, Cha SH, Endou H. Экспрессионное клонирование Na + -независимого переносчика ароматических аминокислот со структурным сходством с H + /монокарбоксилатными переносчиками. J Биол Хим . (2001) 276:17221–8. doi: 10.1074/jbc.M009462200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Ким Х.Т., Эдвардс М.Дж., Лакшми Нарсимхан Р., Бхатия К.П. Гипертиреоз, усугубляющий паркинсонический тремор: клинический урок. Паркинсонизм, связанный с расстройством . (2005) 11:331–2. doi: 10.1016/j.parkreldis.2005.01.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Бьянчин Дж.Р., Мессиха Ф.С., Хсу Т.Х.Периферический ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот при паркинсонизме. II. Влияние на метаболизм L-2- 14 C-допа. Клин Фармакол Тер. (1972) 13:584–94. дои: 10.1002/cpt1972134584

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

49. Сасахара К., Нитанаи Т., Хабара Т., Кодзима Т., Кавахара Ю., Мориока Т. и др. Дизайн лекарственной формы для улучшения биодоступности леводопы IV: возможные причины низкой биодоступности пероральной леводопы у собак. Дж Фарм Науки .(1981) 70:730–3. doi: 10.1002/jps.2600700705

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Ивамото К., Ватанабэ Дж., Ямада М., Ацуми Ф., Мацусита Т. Влияние возраста на желудочно-кишечные и печеночные эффекты первого прохождения леводопы у крыс. Дж Фарм Фармакол . (1987) 39:421–5. doi: 10.1111/j.2042-7158.1987.tb03413.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Робертсон Д., Вуд Н., Эверест Х., Монкс К., Уоллер Д., Ренвик А. и др.Влияние возраста на фармакокинетику леводопы, вводимой отдельно и в присутствии карбидопы. Бр Дж Клин Фармакол . (1989) 28:61–9. doi: 10.1111/j.1365-2125.1989.tb03506.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Контин М., Рива Р., Мартинелли П., Альбани Ф., Баруцци А. Влияние возраста на фармакокинетику пероральной леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона. Евро Дж Клин Фармакол . (1991) 41:463–6. дои: 10.1007/BF00626370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53.Нагаяма Х., Уэда М., Кумагай Т., Цукамото К., Нишияма Ю., Нисимура С. и др. Влияние старения на фармакокинетику леводопы у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона. Парк Relat Disord . (2011) 17:150–2. doi: 10.1016/j.parkreldis.2010.11.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Даниэль П.М., Мурхаус Р.С., Пратт О.Е. Письмо: влияют ли изменения уровня других ароматических аминокислот в крови на терапию леводопой? Ланцет. (1976) 1:95.doi: 10.1016/S0140-6736(76)

-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Frankel JP, Kempster PA, Bovingdon M, Webster R, Lees AJ, Stern GM. Влияние перорального белка на абсорбцию леводопы, введенной интрадуоденально, и двигательную активность. J Нейрол Нейрохирург Психиатрия. (1989) 52:1063–7. doi: 10.1136/jnnp.52.9.1063

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Натт Дж.Г., Вудворд В.Р., Картер Дж.Х., Тротман Т.Л.Влияние колебаний содержания больших нейтральных аминокислот в плазме крови при обычном питании на клиническую реакцию на леводопу. J Нейрол Нейрохирург Психиатрия. (1989) 52:481–7. doi: 10.1136/jnnp.52.4.481

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Линдерс К.Л., Поу В.Х., Палмер А.Дж., Брентон Д.П., Фраковяк Р.С. Ингибирование захвата L-[18F]фтордопы мозгом человека аминокислотами, продемонстрированное с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Энн Нейрол . (1986) 20: 258–62.doi: 10.1002/ana.410200212

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

59. Lennernas H, Nilsson D, Aquilonius S, Ahrenstedt O, Knutson L, Paalzow L. Влияние L-лейцина на абсорбцию леводопы, изученное путем региональной перфузии тощей кишки у человека. Бр Дж Клин Фармакол . (1993) 35:243–50. doi: 10.1111/j.1365-2125.1993.tb05691.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Середа Э., Барикелла М., Педролли С., Пеццоли Г.Диеты с низким содержанием белка и перераспределением белка для пациентов с болезнью Паркинсона с двигательными флуктуациями: систематический обзор. Мов Беспорядок . (2010) 25:2021–34. doi: 10.1002/mds.23226

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Guebila BM, Thiele I. Модельная оптимизация диеты для пациентов с болезнью Паркинсона на поздней стадии лечения леводопой. Npj Syst Biol Appl . (2016) 2:16013. doi: 10.1038/npjsba.2016.13

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62.Голдин Б.Р., Пепперкорн М.А., Гольдман П. Вклад хозяина и кишечной микрофлоры в метаболизм L-дофа у крыс. J Pharmacol Exp Ther . (1973) 186:160–6.

Реферат PubMed | Академия Google

63. Сандлер М., Гудвин Б.Л., Рутвен С.Р.Дж., Калн Д.Б. Терапевтические последствия образования м-тирамина из леводопы у человека при паркинсонизме. Природа . (1971) 229:414–6. дои: 10.1038/229414a0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64.Quigley EMM, Quera R. Разрастание бактерий в тонком кишечнике: роль антибиотиков, пребиотиков и пробиотиков. Гастроэнтерология . (2006) 130:78–90. doi: 10.1053/j.gastro.2005.11.046

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Габриэлли М., Бонацци П., Скарпеллини Э., Бендиа Э., Лауритано Э.С., Фазано А. и соавт. Распространенность избыточного бактериального роста в тонкой кишке при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок . (2011) 26:889–92. doi: 10.1002/mds.23566

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Lombardo L, Foti M, Ruggia O, Chiecchio A. Повышение частоты избыточного бактериального роста в тонкой кишке во время терапии ингибиторами протонной помпы. Клин Гастроэнтерол Гепатол . (2010) 8:504–8. doi: 10.1016/j.cgh.2009.12.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Freedberg DE, Toussaint NC, Chen SP, Ratner AJ, Whittier S, Wang TC, et al. Ингибиторы протонной помпы изменяют определенные таксоны в микробиоме желудочно-кишечного тракта человека: перекрестное исследование. Гастроэнтерология . (2015) 149:883–5.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2015.06.043

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Fried M, Siegrist H, Frei R, Froehlich F, Duroux P, Thorens J, et al. Дуоденальный избыточный бактериальный рост во время лечения амбулаторных больных омепразолом. Гут . (1994) 35:23–6. doi: 10.1136/gut.35.1.23

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71. Fasano A, Bove F, Gabrielli M, Petracca M, Zocco MA, Ragazzoni E, et al.Роль избыточного бактериального роста в тонкой кишке при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок . (2013) 28:1241–9. doi: 10.1002/mds.25522

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72. Pierantozzi M., Pietroiusti A., Galante A., Sancesario G., Lunardi G., Fedele E. и соавт. Индуцированное Helicobacter pylori снижение острого всасывания леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона. Энн Нейрол . (2001) 50:686–7. doi: 10.1002/ana.1267

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73.Пьерантоцци М., Пьетроиусти А., Сансесарио Г., Лунарди Г., Феделе Э., Джакомини П. и др. Снижение всасывания леводопы и усиление клинических колебаний у пациентов с болезнью Паркинсона, инфицированных Helicobacter pylori. Нейрол Сай . (2001) 22:89–91. doi: 10.1007/s100720170061

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Нарозанска Э., Бялецка М., Адамяк-Гиера У., Гавронска-Шклярж Б., Солтан В., Шинвельски М. и соавт. Фармакокинетика леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона и моторными флюктуациями в зависимости от наличия инфекции Helicobacter pylori. Клин Нейрофармакол . (2014) 37:96–9. doi: 10.1097/WNF.0000000000000037

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Lee WY, Yoon WT, Shin HY, Jeon SH, Rhee PL. Инфекция Helicobacter pylori и моторные флюктуации у пациентов с болезнью Паркинсона. Мов Беспорядок . (2008) 23:1696–700. doi: 10.1002/mds.22190

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Ланер Э., Аннибале Б., Делле Фаве Г.Систематический обзор: инфекция heliocobacter pylori и нарушение всасывания лекарств. Алимент Фармакол Тер . (2009) 29:379–86. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03906.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Зар М.А., Эбонг О., Бейтман Д.Н. Влияние метоклопрамида на продольную мышцу подвздошной кишки морской свинки: доказательства против опосредования дофамином. Гут . (1982) 23:66–70. doi: 10.1136/gut.23.1.66

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79.Görich R, Weihrauch TR, Kilbinger H. Ингибирование дофамином холинергической передачи в изолированной подвздошной кишке морской свинки. Опосредование через альфа-адренорецепторы Наунин Шмидебергс. Арч Фармакол . (1982) 318:308–12. дои: 10.1007/BF00501170

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

80. Lucchelli A, Boselli C, Grana E. Индуцированное дофамином расслабление изолированной тощей кишки морской свинки не опосредовано дофаминовыми рецепторами. Фармакол Рез . (1990) 22:433–44.дои: 10.1016/1043-6618(90)

-8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

81. Kirschstein T, Dammann F, Klostermann J, Rehberg M, Tokay T, Schubert R, et al. Дофамин вызывает сокращение в проксимальном отделе тонкого кишечника крысы и расслабление в дистальном отделе. Neurosci Lett . (2009) 465:21–6. doi: 10.1016/j.neulet.2009.08.080

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Zhang X, Guo H, Xu J, Li Y, Li L, Zhang X, et al.Дофаминовый рецептор D1 опосредует ингибирование дофамина перистальтики дистального отдела толстой кишки. Перевод Res . (2012) 159:407–14. doi: 10.1016/j.trsl.2012.01.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Zizzo MG, Mulè F, Mastropaolo M, Serio R. Рецепторы D1 играют важную роль в дофаминовой модуляции сократительной способности подвздошной кишки мыши. Фармакол Рез . (2010) 61:371–8. doi: 10.1016/j.phrs.2010.01.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

84.Auteri M, Zizzo MG, Amato A, Serio R. Допамин оказывает ингибирующее действие на сократительную способность круговых мышц дистального отдела толстой кишки мыши через D1- и D2-подобные рецепторы. J Физиол Биохим . (2016) 73:395–404. doi: 10.1007/s13105-017-0566-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Уокер Дж.К., Гайнетдинов Р.Р., Мангель А.В., Карон М.Г., Шецлайн М.А. У мышей, лишенных переносчика дофамина, наблюдается измененная регуляция моторики дистального отдела толстой кишки. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol .(2000) 279:G311–8. doi: 10.1152/ajpgi.2000.279.2.G311

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86. Fioramonti J, Fargeas MJ, Honde C, Bueno L. Эффекты центрального и периферического введения допамина на характер перистальтики кишечника у собак. Научные раскопки . (1984) 29:1023–7. дои: 10.1007/BF01311254

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Bueno L, Fargeas MJ, Fioramonti J, Honde C. Влияние допамина и бромокриптина на моторику толстой кишки у собак. Бр Дж Фармакол . (1984) 82:35–42. doi: 10.1111/j.1476-5381.1984.tb16439.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Марцио Л., Нери М., Ди Джаммарко А.М., Куккурулло Ф., Ланфранчи Г.А. Индуцированная дофамином мигрирующая активность, подобная миоэлектрическому комплексу, в двенадцатиперстной кишке человека. Научные раскопки . (1986) 31:349–54. дои: 10.1007/BF01311668

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Марцио Л., Нери М., Пьерамико О., Донн М.Д., Питерс Т.Л., Куккурулло Ф.Дофамин прерывает двигательную активность желудочно-кишечного тракта у людей. Научные раскопки . (1990) 35:327–32. дои: 10.1007/BF01537410

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Левейн Н.Г., Торн С.Е., Ваттвиль М. Допамин задерживает опорожнение желудка и продлевает время транзита через ороцекальный канал у добровольцев. Евро J Анаэстезиол . (1999) 16: 246–50. дои: 10.1097/00003643-1990-00006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91.Dive A, Foret F, Jamart J, Bulpa P, Installé E. Влияние дофамина на моторику желудочно-кишечного тракта во время критического состояния. Медицинская интенсивная терапия . (2000) 26:901–7. дои: 10.1007/s001340051279

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, Gershon MD. Физиологическая модуляция перистальтики кишечника энтеральными дофаминергическими нейронами и рецептором D2: анализ экспрессии, местоположения, развития и функции дофаминовых рецепторов у мышей дикого типа и мышей с нокаутом. Дж Нейроски . (2006) 26:2798–807. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4720-05.2006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ассоциация избыточного бактериального роста в тонкой кишке с болезнью Паркинсона: систематический обзор и метаанализ | Патогены кишечника

  • Dyson SC, Barker RA. Клеточная терапия болезни Паркинсона. Эксперт преподобный Нейротер. 2011;11(6):831–44. https://doi.org/10.1586/ern.11.33.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ядав Х.П., Ли Ю.Разработка лечения болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона. 2015;04(3):59–78. https://doi.org/10.4236/apd.2015.43008.

    Артикул Google ученый

  • Мулак А., Боназ Б. Ось мозг-кишечник-микробиота при болезни Паркинсона. Мир J Гастроэнтерол. 2015;21(37):10609–20. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i37.10609.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Scheperjans F, Aho V, Pereira PAB, Koskinen K, Paulin L, Pekkonen E, et al.Микробиота кишечника связана с болезнью Паркинсона и клиническим фенотипом. Мов Беспорядок. 2015;30(3):350–8. https://doi.org/10.1002/mds.26069.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Бурес Дж., Сирани Дж., Кохутова Д., Фрстл М., Рейхрт С., Кветина Дж. и др. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Мир J Гастроэнтерол. 2010;16(24):2978–90. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i24.2978.cc.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гасбаррини А., Корацца Г.Р., Гасбаррини Г., Монтальто М., Стефано М.Д., Базилиско Г. и др.Методология и показания к проведению h3-дыхательного теста при желудочно-кишечных заболеваниях: Конференция по консенсусу в Риме. Алимент Фармакол Тер. 2010; 29 (прил. 1): 1–49. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.03951.x.

    Артикул Google ученый

  • Su A, Gandhy R, Barlow C, Triadafilopoulos G. Полезность капсулы с беспроводной подвижностью и дыхательного теста с лактулозой при оценке пациентов с болезнью Паркинсона, у которых проявляются функциональные желудочно-кишечные симптомы.BMJ Open Гастроэнтерол. 2017;4(1):e000132. https://doi.org/10.1136/bmjgast-2017-000132.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wells G. Шкала Ньюкасла-Оттавы (NOS) для оценки качества нерандомизированных исследований в мета-анализах[C]// симпозиум по систематическим обзорам: помимо основ. 2014.

  • Moga C, Guo B, Schopflocher D, Harstall C. Разработка инструмента оценки качества для исследований серий случаев с использованием модифицированного метода Delphi.Эдмонтон: Институт экономики здравоохранения; 2012.

    Google ученый

  • Хасуике Ю., Эндо Т., Короясу М., Мацуи М., Мори С., Ямадер М. и др. Нарушение желчных кислот, вызванное дисбактериозом кишечника, может объяснить липидный обмен при болезни Паркинсона. Мед Гипотезы. 2020;134:109436. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2019.109436.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Dibaise JK, Crowell MD, Driver-Dunckley E, Mehta SH, Hoffman-Snyder C, Lin T, et al.Потеря веса при болезни Паркинсона: нет доказательств роли избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Дж Болезнь Паркинсона. 2018 г. https://doi.org/10.3233/JPD-181386.

    Артикул Google ученый

  • Niu XL, Liu L, Song ZX, Li Q, Wang ZH, Zhang JL и др. Распространенность избыточного бактериального роста в тонкой кишке у китайских пациентов с болезнью Паркинсона. J Neural Transm. 2016;123(12):1381–1386. https://doi.org/10.1007/s00702-016-1612-8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Тан А.Х., Махадева С., Талха А.М., Гибсон П.Р., Киев К.К., Йет К.М., и др. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке при болезни Паркинсона. Расстройство, связанное с паркинсонизмом. 2014;20(5):535–40. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2014.02.019.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Фазано А., Бове Ф., Габриэлли М., Петракка М., Зокко М.А., Рагаццони Э. и др.Роль избыточного бактериального роста в тонкой кишке при болезни Паркинсона. Мов Беспорядок. 2013;28(9):1241–9. https://doi.org/10.1002/mds.25522.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Доббс С.М., Шарлетт А., Джон Д.Р., Веллер С., Игуодала О., Сми С. и др. Антимикробный надзор при идиопатическом паркинсонизме: снижение гипокинезии по показаниям после эрадикации Helicobacter pylori и неспецифический эффект противомикробных препаратов по другим показаниям при ухудшении ригидности.Хеликобактер. 2013;18(3):187–96. https://doi.org/10.1111/hel.12035.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Доббс Р.Дж., Андре С., Доббс С.М., Веллер С., Ибрагим М.А.А., Игуодала О. и др. Подсчет субпопуляции лейкоцитов при идиопатическом паркинсонизме дает ключ к пониманию патогенетического пути, включающего избыточный бактериальный рост в тонкой кишке. Наблюдательное исследование. Кишечные патогены. 2012;4(1):12–27. https://doi.org/10.1186/1757-4749-4-12.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Габриэлли М., Бонацци П., Скарпеллини Э., Бендиа Э., Лауритано Э.С., Фазано А. и др.Распространенность избыточного бактериального роста в тонкой кишке при болезни Паркинсона. Двигательное расстройство. 2011;26(5):889–92. https://doi.org/10.1002/mds.23566.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Charlett A, Dobbs RJ, Dobbs SM, Weller C, Ibrahim MA, Dew T, et al. Профиль крови дает ключ к пониманию роли инфекции в предвестнике идиопатического паркинсонизма и желудочно-кишечной инфекции в развитии заболевания. Гут Патог.2009;1(1):20. https://doi.org/10.1186/1757-4749-1-20.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дэвис К.Н., Кинг Д., Биллингтон Д., Барретт Дж.А. Проницаемость кишечника и время ороцекального транзита у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона. Медицинский аспирант J. 1996; 72 (845): 164–7. https://doi.org/10.1093/ageing/23.suppl_2.P11-b.

    КАС Статья Google ученый

  • Келли Л.П., Карви П.М., Кешаварзян А., Шеннон К.М., Шейх М., Бакай Р.Э. и др.Прогрессирование изменений кишечной проницаемости и экспрессии альфа⁃синуклеина в мышиной модели болезни Паркинсона. Мов Беспорядок. 2014;29(8):999–1009. https://doi.org/10.1002/mds.25736.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Stolzenberg E, Berry D, Yang D, Lee E Y, Kroemer A, Kaufman S, et al. Роль нейронального афа-синуклеина в желудочно-кишечном иммунитете. [J]. J Innate ImNun, 2017, 9 (5): 456–463. DOI: https://doi.орг/10.1159/000477990.

  • Fang X. Потенциальная роль кишечной микробиоты и тканевых барьеров при болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе. [J]. Int J Neurosci, 2016, 126(9):771–776. DOI: https://doi.org/10.3109/00207454.2015.1096271.

  • Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Ravina B, Seppi K, Coelho M, et al. Обновление обзора доказательной медицины Общества двигательных расстройств: Лечение двигательных симптомов болезни Паркинсона. [J]. Mov Disord 2011; 26 (Приложение 3): S2–41.DOI: https://doi.org/10.1002/mds.23884.

  • Марринан С., Эммануэль А.В., Burn DJ. Задержка опорожнения желудка при болезни Паркинсона. [J]. Mov Disord 2014; 29 (1): 23–32. DOI: 10.1002 / mds.25708.

  • Дои Х., Сакакибара Р., Сато М., Масака Т., Киши М., Татено А. и др. Задержка пика леводопы в плазме и нарушение опорожнения желудка при болезни Паркинсона. [J]. Neurol Sci 2012;319(1–2):86–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jns.2012.05.010.

  • Cassani E, Privitera G, Pezzoli G, Pusani C, Barichella M.Использование пробиотиков для лечения запоров у пациентов с болезнью Паркинсона. [J]. Minerva Gastroenterol Dietol, 2011, 57 (2): 117–121. DOI: https://doi.org/10.1109/IFOST.2011.6021087.

  • Сюй MQ. Трансплантация фекальной микробиоты расширяет область применения за пределы кишечных расстройств [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(1):102–111. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i1.102.c.

  • Калифорнийский университет в Гошале. Как интерпретировать водородные дыхательные тесты. J Нейрогастроэнтерол Motil.2011;17(3):312–7. https://doi.org/10.5056/jnm.2011.17.3.312.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тан А.Х., Хью Ю.К., Лим С.Ю., Рамли Н.М., Камаруззаман С.Б., Тан М.П., ​​Гроссманн М., Анг Б.Х., Тан Д.И., Манап МААА, Тай Т.К., Тан С.Л., Нью Р.П., Фадзли Ф., Йи Э.Дж., Мой Ф.М., Махадева С., Ланг А.Е. Изменение состава тела, саркопения, слабость и их клинико-биологические корреляты при болезни Паркинсона. Расстройство, связанное с паркинсонизмом.2018;56:58–64. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.06.020 ( Epub, 13 июня 2018 г., PMID: 29914840 ).

    Артикул пабмед Google ученый

  • ван ден Бос Ф., Спилман А.Д., ван Нимвеген М., ван дер Шоув Ю.Т., Бэккс Ф.Дж., Блум Б.Р., Муннеке М., Верхаар Х.Дж. Минеральная плотность костей и статус витамина D у пациентов с болезнью Паркинсона. Дж Нейрол. 2013;260(3):754–60. https://doi.org/10.1007/s00415-012-6697-x ( Epub, 9 октября 2012 г., PMID: 23052606 ).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Чжао И, Шен Л, Цзи Х.Ф. Риск остеопороза и уровни минеральной плотности костей у пациентов с болезнью Паркинсона: метаанализ. Кость. 2013;52(1):498–505. https://doi.org/10.1016/j.bone.2012.09.013 ( Epub, 19 сентября 2012 г., PMID: 23000281 ).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Бактериальные тирозиндекарбоксилазы кишечника ограничивают уровни леводопы при лечении болезни Паркинсона

    Образцы кала человека от пациентов с болезнью Паркинсона 1100 мг леводопы в день) для лечения леводопой/карбидопой были приобретены в Центре двигательных расстройств Медицинского центра Университета Раш, Чикаго, Иллинойс, США.Характеристики пациентов были опубликованы ранее

    35 (более подробная информация представлена ​​в дополнительной таблице 4). Образцы твердых фекалий собирали в анаэробные фекальные пакеты и хранили запечатанными в холодных условиях до доставки в больницу, где их немедленно хранили при температуре -80 °C до проведения анализа.

    Крысы

    Все процедуры на животных были одобрены Комитетом по экспериментам на животных Гронингенского университета (номер разрешения: AVD1050020184844) и проводились в соответствии с Руководством NIH по уходу и использованию лабораторных животных.

    Двадцать пять самцов гронингенских крыс дикого типа (гронингенская порода, самцы, возраст 18–24 недели) содержали по 4–5 животных в клетке и имели свободный доступ к воде и пище (RMH-B, AB Diets; Woerden, Нидерланды) ) в помещении с регулируемой температурой (21 ± 1 °C) и влажностью (относительная влажность 45–60%), с 12-часовым циклом свет/темнота (свет выключается в 13:00). Эти беспородные крысы очень часто используются в поведенческих исследованиях 36 из-за высокой межиндивидуальной изменчивости (в том числе в составе их микробиоты), что в некоторой степени напоминает межиндивидуальную изменчивость человека.Десять раз в течение трех недель крыс извлекали из клетки социального жилья между 6 и 16,5 суточного дня и помещали в индивидуальную тренировочную клетку (Д × Ш × В = 25 × 25 × 40 см) со слоем собственные опилки без еды и воды. Через десять минут после переноса в эти клетки крысам предлагали питьевую пипетку в их клетках с 2,5 мл раствора сахарина (1,5 г/л, 12476, Sigma). В ходе обучения все крысы научились жадно пить раствор сахарина. В 11 900 27 900 28 раствор сахарина использовали в качестве носителя для смеси леводопа/карбидопа (15/3.75 мг/кг), которую все крысы выпили в течение 15 с. Через пятнадцать минут после употребления последней смеси (точка времени максимальной биодоступности леводопы в крови, как описано ранее 22 ) крыс анестезировали изофлураном и умерщвляли. Кровь брали путем пункции сердца и помещали в пробирки, предварительно покрытые 5  мМ ЭДТА. Собранные образцы крови центрифугировали при 1500× g в течение 10 мин при 4°С, а плазму хранили при -80°С до экстракции леводопой, дофамином и ДОФУК.Содержимое просвета собирали из всей тощей кишки крысы путем осторожного прессования и быстро замораживали в жидкости N 2 , хранили при -80 ° C до использования для количественной ПЦР и экстракции леводопы и ее метаболитов. Тощая кишка отличалась от подвздошной по длине (кишечная трубка, начинающаяся на расстоянии 5  см от желудка до слепой кишки, была разделена на две части; проксимальная часть считалась тощей кишкой). карбидопа в качестве внутреннего стандарта для корректировки потребления.Кроме того, пять крыс использовали в качестве контроля, и им вводили раствор только сахарина (носитель) для проверки базовых уровней леводопы, дофамина и уровней DOPAC или фоновых пиков ВЭЖХ. Содержимое тощей кишки контрольных крыс использовали в экспериментах по ферментации ex vivo (см. раздел «Эксперименты по инкубации содержимого тощей кишки»).

    Лечение бактериями EFS

    WT и EFS ΔTDC

    Крысам ( n  = 20) вводили перорально 200 мг/кг массы тела рифаксимина (R

    0, как показано ранее , Sigma) в течение пяти последовательных дней. .Впоследствии крысы лечили устно с 10 10 -10 11 -10 11 CFU дикого типа ( N = 10) или δ TDC ( N = 10) E. Faecalis V583 (EFS WT и EFS ΔTDC соответственно) еще пять дней подряд. Через один день после бактериальной обработки крысам перорально давали смесь леводопа/карбидопа (4:1), как описано выше.

    Бактерии

    Escherichia coli DH5a или BL21 обычно выращивали в аэробных условиях в бульоне Луриа (LB) при температуре 37 °C при постоянном перемешивании.Другие штаммы, перечисленные в дополнительной таблице 6, выращивали в анаэробных условиях (10% H 2 , 10% CO 2 , 80% N 2 ) на рабочей станции Don Whitley Scientific DG250 (LA Biosystems, Валвейк, Нидерланды) при 37°С. °C в обогащенном говяжьем бульоне на основе среды SHIME 37 (дополнительная таблица 7). Бактерии инокулировали из запасов при температуре -80°C и выращивали в течение ночи. Перед экспериментом культуры разводили 1:100 в свежей среде из ночных культур. Леводопа (D9628, Sigma, Нидерланды), карбидопа (C1335, Sigma), бенсеразид (B7283, Sigma) или метилдопа (857416, Sigma) добавлялись во время лаговой или стационарной фазы в зависимости от эксперимента.После роста измеряли оптическую плотность (ОП) при 600 нМ на спектрофотометре (UV1600PC, VWR International, Лёвен, Бельгия).

    Клонирование и экспрессия гетерологичного гена

    Ген DOPA-декарбоксилазы человека, клонированный в pET15b, был заказан в GenScript (Piscataway, USA) (дополнительная таблица 6). Гены, кодирующие TDC от E. Faecalis V583 (TDC EFS, Accessionsion: EOT87933), E. Faecium W54 (TDC EFM , Accession: MH458385; P TDC EFM , Accession: MH458384) были амплифицированы с использованием ДНК-полимеразы Phusion High-Fidelity и праймеров, перечисленных в дополнительной таблице 8.Все амплифицированные гены были клонированы в pET15b, в результате чего были получены pSK18, pSK11 и pSK22 соответственно (дополнительная таблица 6). Плазмиды поддерживали в E.coli DH5α и проверяли секвенированием по Сэнгеру перед трансформацией в E.coli BL21 (DE3). Ночные культуры разводили 1:50 в свежей среде LB с соответствующим антибиотиком и выращивали до OD 600  = 0,7–0,8. Трансляцию белка индуцировали 1 мМ изопропил-β-D-1-тиогалактопиранозидом (IPTG, 11411446001, Roche Diagnostics) и культуры инкубировали в течение ночи при 18°C.Клетки промывали 1/5 часть 1 × охлажденного PBS и хранили при –80 °C или использовали непосредственно для выделения белка. Осадок клеток оттаивали на льду и ресуспендировали в 1/50 буфера А (300 мМ NaCl, 10 мМ имидазола, 50 мМ KPO4, pH 7,5), содержащего 0,2 мкг/мл лизоцима (105281, Merck) и 2 мкг/мл ДНКазы (11284932001). , Roche Diagnostics) и инкубировали в течение не менее 10 минут на льду перед обработкой ультразвуком (10 циклов по 15 секунд с охлаждением в течение 30 секунд при амплитуде 8 микрон) с использованием Soniprep-150 plus (Beun de Ronde, Abcoude, Нидерланды).Клеточный дебрис удаляли центрифугированием при 20000 ×  g в течение 20 мин при 4 °C. Белки с меткой 6 × his очищали с использованием агарозной матрицы никель-нитрилотриуксусной кислоты (Ni-NTA) (30250, Qiagen). Бесклеточные экстракты наносили на матрицы Ni-NTA объемом 0,5 мл и инкубировали на роликовом шейкере в течение 2 ч при 4°С. Матрицу Ni-NTA трижды промывали 1,5 мл буфера B (300 мМ NaCl, 20 мМ имидазола, 50 мМ KPO4, pH 7,5) перед элюированием буфером C (300 мМ NaCl, 250 мМ имидазола, 50 мМ KPO4, pH 7). .5). Имидазол удаляли из очищенных белковых фракций с помощью центрифужных фильтров Amicon Ultra (UFC505024, Merck), трижды промывали и восстанавливали в буфере D (50 мМ Tris-HCL; 300 мМ NaCl; pH 7,5) для TDC EFS и TDC EFM. , буфер E (100 мМ KPO4; рН 7,4) для P TDC EFM и буфер F (100 мМ KPO4; 0,1 мМ пиридоксаль-5-фосфат; рН 7,4) для DDC. Концентрации белка измеряли спектрофотометрически (Nanodrop 2000, Isogen, De Meern, Нидерланды) с использованием предсказанного коэффициента экстинкции и молекулярной массы из инструмента ExPASy ProtParam (www.web.expasy.org/protparam/). Кинетика фермента и кривые IC50 и TDC EFM , и pH 4,5 для P TDC EFM . Реакции проводили в трех повторностях с использованием субстрата леводопы в диапазоне от 0,5 до 12,5 мМ и субстрата тирозина в диапазоне от 0,25 до 2,5 мМ.Кинетические кривые Михаэлиса-Ментен аппроксимировали с помощью GraphPad Prism 7. Кинетические реакции допа-декарбоксилазы человека проводили в 100 мМ калий-фосфатном буфере при pH 7,4, содержащем 0,1 мМ PLP и 10 нМ концентраций фермента с субстратом леводопы в диапазоне от 0,1 до 1,0 мМ. Реакции останавливали 0,7% HClO 4 , фильтровали и анализировали в системе ВЭЖХ-ЭД, описанной ниже. Для кривых IC50 реакцию проводили с использованием леводопы в качестве субстрата в концентрациях ниже или равных Km декарбоксилаз (DDC, 0.1 мМ; TDC EFS и TDC EFM , 1,0 мМ; P TDC EFM , 0,5 мМ) с 10 различными концентрациями карбидопы в трех повторностях (допа-декарбоксилаза человека, 0,005–2,56 мкМ; бактериальные ТДС, 2–1024 мкМ).

    ВЭЖХ-ЭД анализ и подготовка образцов

    К 0,25 мл суспензии клеток добавляли 1 мл ледяного метанола. Клетки и белковые осадки удаляли центрифугированием при 20 000 ×  g в течение 10 мин при 4 °C. Супернатант переносили в новую пробирку, а метанольную фракцию выпаривали в скоростно-вакуумной сушилке Savant (SPD131, Fisher Scientific, Landsmeer, Нидерланды) при 60°С в течение 1 ч 15 мин.Водная фракция была восстановлена ​​до 1 мл с помощью 0,7% HClO 4 . Образцы фильтровали и вводили в систему ВЭЖХ (автоматический пробоотборник Jasco AS2059 plus, Jasco Benelux, Утрехт, Нидерланды; насос Knauer K-1001, Separations, HI Ambacht, Нидерланды; электрохимический детектор Dionex ED40, Dionex, Саннивейл, США, с рабочий электрод из стеклоуглерода (амперометрия постоянного тока при 1,0 В или 0,8 В, с Ag/AgCl в качестве электрода сравнения)). Образцы анализировали на колонке C18 (Kinetex 5 мкМ, C18 100 Å, 250 × 4.6 мм, Phenomenex, Утрехт, Нидерланды) с использованием градиента воды/метанола с 0,1% муравьиной кислоты (0–10 мин, 95–80% H 2 O; 10–20 мин, 80–5% H 2 O; 20–23 мин 5% H 2 O; 23–31 мин 95% H 2 O). Запись и анализ данных проводились с использованием программного обеспечения Chromeleon (версия 6.8 SR13).

    Биоинформатика

    TDC EFS (номер доступа NCBI: EOT87933) был подвергнут BLAST против белковых последовательностей из банка данных NIH HMP с использованием пределов поиска для Entrez Query «43021[BioProject]».Все совпадения BLASTp были преобразованы в дерево расстояний с использованием NCBI TreeView (параметры: быстрая минимальная эволюция; максимальная разница последовательностей, 0,9; расстояние, Гришин). Дерево было экспортировано в формате Newick и визуализировано в инструменте филогенетического отображения iTOL (http://itol.embl.de/). Полные геномы или контиги, содержащие кластер tdc , были извлечены из NCBI и выровнены с использованием инструмента выравнивания множественных геномов Mauve (v 2.4.0, www.darlinglab.org/mauve/mauve.html).

    Эксперименты по инкубации содержимого тощей кишки

    Содержимое просвета тощей кишки гронингенских крыс дикого типа ( n  = 5) суспендировали в EBB (5% мас./об.), содержащем 1 мМ леводопы, и инкубировали в течение 24 ч в анаэробной камере при 37 °C перед анализом ВЭЖХ-ЭД (амперометрия постоянного тока при 0.8 В).

    Экстракция ДНК

    ДНК экстрагировали из образцов фекалий пациентов с болезнью Паркинсона и содержимого тощей кишки крыс с использованием набора для выделения ДНК на основе набора QIAGEN (кат. № 51504) 38 со следующими модификациями: образцы фекалий суспендировали в 1 мл буфера InhibiTEX. (1:5 w/v) и переносили в пробирки с завинчивающимися крышками, содержащие 0,5 г стеклянных шариков размером 0,1 мм и 3 мм. Образцы гомогенизировали 3 × 30 сек с 1-минутными интервалами на льду в мини-бисере (Biospec, Бартлсвилл, США) три раза, прежде чем действовать в соответствии с протоколом производителя (выделение ДНК из стула для обнаружения патогенов).

    Количественная оценка TDC бактерий

    Для идентификации видов бактерий, несущих ген tdc , был выбран широкий диапазон из генов tdc из различных родов бактерий, как описано ранее 39 (дополнительный рисунок 5). Количественную ПЦР (кПЦР) генов tdc проводили на ДНК, выделенной из каждого образца фекалий пациентов с болезнью Паркинсона и содержимого тонкой кишки крыс, с использованием праймеров (Dec5f и Dec3r), нацеленных на область 350 п.н. гена tdc .Праймеры, нацеленные на ген 16S рРНК для всех бактерий (Eub338 и Eub518), использовались в качестве внутреннего контроля (дополнительная таблица 8). Все эксперименты с количественной ПЦР проводились в системе ОТ-ПЦР Bio-Rad CFX96 (Bio-Rad Laboratories, Veenendaal, Нидерланды) с iQ SYBR Green Supermix (170-8882, Bio-Rad) в трех повторностях на 20 нг ДНК в 10 мкл реакций. с использованием протокола производителя. кПЦР проводили с использованием следующих параметров: 3 мин при 95 °C; 15 сек при 95 °C, 1 мин при 58 °C, 40 циклов. В конце каждого цикла определяли кривую плавления для проверки специфичности ПЦР-ампликонов.-ΔΔCt метод 40 .

    Экстракция метаболитов леводопы из тощей кишки и плазмы

    Леводопа, допамин и ДОФАК были экстрагированы из каждого содержимого просвета тощей кишки и образцов плазмы крыс с использованием порошка активированного оксида алюминия (199966, Sigma), как описано ранее 41 с некоторыми изменениями. Плазму крови объемом 50–200 мкл использовали с 1 мкМ DHBA (3,4-дигидроксибензиламина гидробромид, 858781, Sigma) в качестве внутреннего стандарта. Для образцов содержимого просвета тощей кишки добавляли равное количество воды (масса/объем) и суспензии энергично перемешивали с помощью вортекса.Затем суспензии центрифугировали при 20000× g в течение 10 мин при 4°C. Для экстракции использовали объем супернатанта 50–200 мкл. Образцы доводили до рН 8,6 с помощью 200–800 мкл ТЕ-буфера (2,5% ЭДТА; 1,5 М Трис/HCl, рН 8,6) и добавляли 5–10 мг оксида алюминия. Суспензии перемешивали на роликовом шейкере при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего центрифугировали в течение 30 с при 20000× g и дважды промывали 1 мл H 2 O путем аспирации. Леводопа и ее метаболиты элюировались с помощью 0.7% HClO 4 и фильтровали перед введением в систему ВЭЖХ-ЭД, как описано выше (амперометрия постоянного тока при 0,8 В).

    Статистический анализ и модели (не)линейной регрессии

    Все статистические тесты и модели (не)линейной регрессии были выполнены с использованием GraphPad Prism 7. Выполненные статистические тесты являются непарными ЛСД-тест. Конкретные тесты и их значение указаны в подписях к рисункам.

    Бактериальные тирозиндекарбоксилазы кишечника ограничивают биодоступность леводопы, основного средства лечения болезни Паркинсона

    %PDF-1.5 % 1 0 объект >/Метаданные 627 0 R/Страницы 2 0 R/StructTreeRoot 3 0 R/Тип/Каталог>> эндообъект 627 0 объект >поток приложение/pdf

  • С.П. ван Кессель
  • Бактериальные тирозиндекарбоксилазы кишечника ограничивают биодоступность леводопы, основного препарата для лечения болезни Паркинсона
  • 2018-06-26T16:07:32+02:00Microsoft® Word 20162022-03-30T10:41:57-07:002022-03-30T10:41:57-07:00Microsoft® Word 2016uuid:fb7e52d2-1dd1-11b2- 0a00-ca0927bd7200uuid:fb7e52d5-1dd1-11b2-0a00-880000000000 конечный поток эндообъект 2 0 объект > эндообъект 3 0 объект > эндообъект 35 0 объект > эндообъект 36 0 объект > эндообъект 129 0 объект [160 0 R 161 0 R 162 0 R 163 0 R 164 0 R 165 0 R 166 0 R 167 0 R 168 0 R 169 0 R 170 0 R 171 0 R] эндообъект 130 0 объект [172 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 Р 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 173 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 175 0 R 175 0 R 175 0 R 175 0 R 175 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 R 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 176 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р 177 0 Р] эндообъект 131 0 объект [178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 178 0 R 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 Р 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 179 0 R 180 0 R 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 R 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 180 0 Р 181 0 Р] эндообъект 132 0 объект [182 0 Р 183 0 Р 184 0 Р 185 0 Р 186 0 Р] эндообъект 133 0 объект [187 0 Р 188 0 Р 189 0 Р] эндообъект 134 0 объект [190 0 Ч 191 0 Ч 192 0 Ч 193 0 Ч 194 0 Ч] эндообъект 135 0 объект [195 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 196 0 R 197 0 R 198 0 R 199 0 R] эндообъект 136 0 объект [200 0 Ч 201 0 Ч 202 0 Ч 203 0 Ч] эндообъект 137 0 объект [204 0 Ч 205 0 Ч 206 0 Ч] эндообъект 138 0 объект [207 0 R 208 0 R 209 0 R 210 0 R 211 0 R 211 0 R 211 0 R 211 0 R 211 0 R 212 0 R 212 0 R 212 0 R 212 0 R 212 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 R 213 0 Р 213 0 Р 213 0 Р 213 0 Р 213 0 Р 213 0 Р] эндообъект 139 0 объект [214 0 R 215 0 R 215 0 R 215 0 R 215 0 R 215 0 R 215 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 R 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 216 0 Р 217 0 Р 217 0 Р 217 0 Р 217 0 Р 217 0 Р 218 0 Р 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 Р 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R 218 0 R] эндообъект 140 0 объект [219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 Р 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 R 219 0 Р 220 0 Р 220 0 Р 220 0 Р 220 0 Р 220 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 Р 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R 221 0 R] эндообъект 141 0 объект [222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 222 0 R 223 0 R 223 0 R 223 0 R 223 0 R 223 0 R 223 0 R 223 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 R 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 224 0 Р 225 0 Р 225 0 Р 225 0 Р 225 0 Р 225 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 Р 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 R 226 0 Р 226 0 Р 227 0 Р 227 0 Р 227 0 Р 227 0 Р 227 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 Р 228 0 R 228 0 R 228 0 R 228 0 R 228 0 R 228 0 R 228 0 R 228 0 R 228 0 R 228 0 R] эндообъект 142 0 объект [229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 229 0 R 230 0 R 230 0 R 230 0 R 230 0 R 230 0 R 230 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 R 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 231 0 Р 232 0 Р 232 0 Р 232 0 Р 232 0 Р 232 0 Р 233 0 Р 233 0 Р 233 0 Р 233 0 Р 233 0 Р 233 0 Р 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R 233 0 R] эндообъект 143 0 объект [234 0 R 234 0 R 234 0 R 234 0 R 234 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 235 0 R 236 0 R 236 0 R 236 0 R 236 0 R 236 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 R 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 Р 237 0 R 237 0 R 237 0 R 238 0 R 238 0 R 238 0 R 238 0 R 238 0 R 238 0 R 238 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 Р 239 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 R 239 0 R] эндообъект 144 0 объект [240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 240 0 R 241 0 R 242 0 R 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 242 0 Р 243 0 R 244 0 R 245 0 R 246 0 R 247 0 R 248 0 R 249 0 R 250 0 R 251 0 R 252 0 R 253 0 R 254 0 R 255 0 R 256 0 R] эндообъект 145 0 объект [257 0 R 258 ​​0 R 259 0 R 260 0 R 261 0 R 262 0 R 263 0 R 264 0 R 265 0 R 266 0 R 267 0 R 268 0 R 269 0 R 270 0 R 271 0 R 272 0 R] эндообъект 146 0 объект [273 0 R 274 0 R 275 0 R 276 0 R 277 0 R 278 0 R 279 0 R 280 0 R 281 0 R 282 0 R 283 0 R 284 0 R 285 0 R 286 0 R 287 0 R 288 0 R 289 0 Р 290 0 Р] эндообъект 147 0 объект [291 0 R 292 0 R 293 0 R 294 0 R 295 0 R 296 0 R 297 0 R 298 0 R 299 0 R 300 0 R 301 0 R 302 0 R 303 0 R] эндообъект 148 0 объект [304 0 Ч 305 0 Ч 307 0 Ч 306 0 Ч] эндообъект 149 0 объект [308 0 Р] эндообъект 150 0 объект [309 0 Р 310 0 Р] эндообъект 151 0 объект [311 0 Р 312 0 Р] эндообъект 152 0 объект [313 0 Р 314 0 Р] эндообъект 153 0 объект [315 0 Р 316 0 Р] эндообъект 154 0 объект [317 0 Ч 319 0 Ч 320 0 Ч 318 0 Ч] эндообъект 155 0 объект [321 0 Ч 323 0 Ч 324 0 Ч 322 0 Ч] эндообъект 156 0 объект [325 0 Ч 327 0 Ч 326 0 Ч] эндообъект 157 0 объект [328 0 Р 329 0 Р] эндообъект 158 0 объект [330 0 Ч 332 0 Ч 333 0 Ч 334 0 Ч 331 0 Ч] эндообъект 159 0 объект [335 0 R 338 0 R 339 0 R 339 0 R 339 0 R 339 0 R 339 0 R 340 0 R 341 0 R 341 0 R 341 0 R 342 0 R 343 0 R 343 0 R 343 0 R 344 0 R 345 0 R 345 0 R 345 0 R 346 0 R 347 0 R 347 0 R 347 0 R 348 0 R 349 ​​0 R 350 0 R 350 0 R 350 0 R 351 0 R 352 0 R 352 0 R 352 0 R 352 0 R 353 0 Р 354 0 Р 354 0 Р 354 0 Р 354 0 Р 355 0 Р 356 0 Р 356 0 Р 356 0 Р 356 0 Р 356 0 Р 357 0 Р 358 0 Р 358 0 Р 358 0 Р 359 0 Р 360 0 Р 361 0 Р 361 0 Р 361 0 Р 362 0 Р 363 0 Р 363 0 Р 363 0 Р 364 0 Р 365 0 Р 365 0 Р 365 0 Р 366 0 Р 367 0 Р 367 0 Р 367 0 Р 368 0 Р 369 0 R 369 0 R 369 0 R 370 0 R 371 0 R 372 0 R 372 0 R 372 0 R 373 0 R 374 0 R 374 0 R 374 0 R 375 0 R 376 0 R 376 0 R 376 0 R 377 0 R 378 0 Р 378 0 Р 378 0 Р 379 0 Р 380 0 Р 380 0 Р 380 0 Р 381 0 Р 382 0 Р 383 0 Р 383 0 Р 383 0 Р 384 0 Р 385 0 Р 385 0 Р 385 0 Р 386 0 Р 387 0 Р 387 0 Р 387 0 Р 388 0 Р 389 0 Р 389 0 Р 389 0 Р 390 0 Р 391 0 Р 391 0 Р 391 0 Р 392 0 Р 393 0 Р 394 0 Р 394 0 Р 394 0 Р 394 0 Р 394 0 Р 394 0 Р 395 0 Р 396 0 Р 396 0 Р 396 0 Р 397 0 Р 398 0 Р 398 0 Р 398 0 Р 399 0 Р 400 0 Р 400 0 Р 400 0 Р 401 0 Р 402 0 Р 402 0 Р 402 0 Р 403 0 Р 404 0 Р 405 0 Р 405 0 Р 405 0 Р 405 0 Р 405 0 Р 405 0 Р 405 0 Р 406 0 Р 407 0 Р 407 0 Р 407 0 Р 408 0 Р 409 0 Р 409 0 Р 409 0 Р 410 0 Р 411 0 Р 411 0 Р 411 0 Р 412 0 Р 413 0 Р 413 0 R 413 0 R 414 0 R 415 0 R 416 0 R 416 0 R 416 0 R 416 0 R 417 0 R 418 0 R 418 0 R 418 0 R 419 0 R 420 0 R 420 0 R 420 0 R 421 0 R 422 0 Р 422 0 Р 422 0 Р 423 0 Р 424 0 Р 424 0 Р 424 0 Р 425 0 Р 426 0 Р 427 0 Р 427 0 Р 427 0 Р 428 0 Р 429 0 Р 430 0 Р 430 0 Р 430 0 Р 431 0 Р 432 0 Р 432 0 Р 432 0 Р 433 0 Р 434 0 Р 434 0 Р 434 0 Р 435 0 Р 436 0 Р 436 0 Р 436 0 Р 437 0 Р 438 0 Р 438 0 Р 438 0 Р 439 0 R 440 0 R 440 0 R 440 0 R 441 0 R 442 0 R 442 0 R 442 0 R 443 0 R 444 0 R 444 0 R 444 0 R 445 0 R 446 0 R 447 0 R 447 0 R 447 0 R 448 0 Р 449 0 Р 449 0 Р 449 0 Р 449 0 Р 450 0 Р 451 0 Р 451 0 Р 451 0 Р 451 0 Р 452 0 Р 453 0 Р 453 0 Р 453 0 Р 453 0 Р 453 0 Р 454 0 Р 455 0 Р 455 0 Р 455 0 Р 456 0 Р 457 0 Р 458 0 Р 458 0 Р 458 0 Р 459 0 Р 460 0 Р 460 0 Р 460 0 Р 461 0 Р 462 0 Р 462 0 Р 462 0 Р 463 0 Р 464 0 Р 464 0 Р 464 0 Р 465 0 Р 466 0 Р 466 0 Р 466 0 Р 467 0 Р 468 0 Р 469 0 Р 469 0 Р 469 0 Р 470 0 Р 471 0 Р 471 0 Р 471 0 Р 472 0 Р 473 0 Р 473 0 Р 473 0 Р 474 0 Р 475 0 Р 475 0 Р 475 0 Р 476 0 R 477 0 R 477 0 R 477 0 R 478 0 R 479 0 R 480 0 R 480 0 R 480 0 R 480 0 R 481 0 R 482 0 R 482 0 R 482 0 R 483 0 R 484 0 R 484 0 R 484 0 Р 485 0 Р 486 0 Р 486 0 Р 486 0 Р 487 0 Р 488 0 Р 488 0 Р 488 0 Р 489 0 Р 490 0 Р 491 0 Р 491 0 Р 491 0 Р 491 0 Р 491 0 Р 492 0 Р 493 0 Р 493 0 Р 493 0 Р 494 0 Р 495 0 Р 495 0 Р 495 0 Р 496 0 Р 497 0 Р 497 0 Р 497 0 Р 498 0 Р 499 0 Р 499 0 Р 499 0 Р 500 0 Р 501 0 R 502 0 R 502 0 R 502 0 R 502 0 R 502 0 R 502 0 R 502 0 R 503 0 R 504 0 R 504 0 R 504 0 R 505 0 R 506 0 R 506 0 R 506 0 R 507 0 R 508 0 Р 508 0 Р 508 0 Р 509 0 Р 510 0 Р 510 0 Р 510 0 Р 511 0 Р 512 0 Р 513 0 Р 513 0 Р 513 0 Р 513 0 Р 514 0 Р 515 0 Р 515 0 Р 515 0 Р 516 0 Р 517 0 Р 517 0 Р 517 0 Р 518 0 Р 519 0 Р 519 0 Р 519 0 Р 520 0 Р 521 0 Р 521 0 Р 521 0 Р 522 0 Р 337 0 Р] эндообъект 335 0 объект > эндообъект 338 0 объект > эндообъект 339 0 объект > эндообъект 340 0 объект > эндообъект 341 0 объект > эндообъект 342 0 объект > эндообъект 343 0 объект > эндообъект 344 0 объект > эндообъект 345 0 объект > эндообъект 346 0 объект > эндообъект 347 0 объект > эндообъект 348 0 объект > эндообъект 349 0 объект > эндообъект 350 0 объект > эндообъект 351 0 объект > эндообъект 352 0 объект > эндообъект 353 0 объект > эндообъект 354 0 объект > эндообъект 355 0 объект > эндообъект 356 0 объект > эндообъект 357 0 объект > эндообъект 358 0 объект > эндообъект 359 0 объект > эндообъект 360 0 объект > эндообъект 361 0 объект > эндообъект 362 0 объект > эндообъект 363 0 объект > эндообъект 364 0 объект > эндообъект 365 0 объект > эндообъект 366 0 объект > эндообъект 367 0 объект > эндообъект 368 0 объект > эндообъект 369 0 объект > эндообъект 370 0 объект > эндообъект 371 0 объект > эндообъект 372 0 объект > эндообъект 373 0 объект > эндообъект 374 0 объект > эндообъект 375 0 объект > эндообъект 376 0 объект > эндообъект 377 0 объект > эндообъект 378 0 объект > эндообъект 379 0 объект > эндообъект 380 0 объект > эндообъект 381 0 объект > эндообъект 382 0 объект > эндообъект 383 0 объект > эндообъект 384 0 объект > эндообъект 385 0 объект > эндообъект 386 0 объект > эндообъект 387 0 объект > эндообъект 388 0 объект > эндообъект 389 0 объект > эндообъект 390 0 объект > эндообъект 391 0 объект > эндообъект 392 0 объект > эндообъект 393 0 объект > эндообъект 394 0 объект > эндообъект 395 0 объект > эндообъект 396 0 объект > эндообъект 397 0 объект > эндообъект 398 0 объект > эндообъект 399 0 объект > эндообъект 400 0 объект > эндообъект 401 0 объект > эндообъект 402 0 объект > эндообъект 403 0 объект > эндообъект 404 0 объект > эндообъект 405 0 объект > эндообъект 406 0 объект > эндообъект 407 0 объект > эндообъект 408 0 объект > эндообъект 409 0 объект > эндообъект 410 0 объект > эндообъект 411 0 объект > эндообъект 412 0 объект > эндообъект 413 0 объект > эндообъект 414 0 объект > эндообъект 415 0 объект > эндообъект 416 0 объект > эндообъект 417 0 объект > эндообъект 418 0 объект > эндообъект 419 0 объект > эндообъект 420 0 объект > эндообъект 421 0 объект > эндообъект 422 0 объект > эндообъект 423 0 объект > эндообъект 424 0 объект > эндообъект 425 0 объект > эндообъект 426 0 объект > эндообъект 427 0 объект > эндообъект 428 0 объект > эндообъект 429 0 объект > эндообъект 430 0 объект > эндообъект 431 0 объект > эндообъект 432 0 объект > эндообъект 433 0 объект > эндообъект 434 0 объект > эндообъект 435 0 объект > эндообъект 436 0 объект > эндообъект 437 0 объект > эндообъект 438 0 объект > эндообъект 439 0 объект > эндообъект 440 0 объект > эндообъект 441 0 объект > эндообъект 442 0 объект > эндообъект 443 0 объект > эндообъект 444 0 объект > эндообъект 445 0 объект > эндообъект 446 0 объект > эндообъект 447 0 объект > эндообъект 448 0 объект > эндообъект 449 0 объект > эндообъект 450 0 объект > эндообъект 451 0 объект > эндообъект 452 0 объект > эндообъект 453 0 объект > эндообъект 454 0 объект > эндообъект 455 0 объект > эндообъект 456 0 объект > эндообъект 457 0 объект > эндообъект 458 0 объект > эндообъект 459 0 объект > эндообъект 460 0 объект > эндообъект 461 0 объект > эндообъект 462 0 объект > эндообъект 463 0 объект > эндообъект 464 0 объект > эндообъект 465 0 объект > эндообъект 466 0 объект > эндообъект 467 0 объект > эндообъект 468 0 объект > эндообъект 469 0 объект > эндообъект 470 0 объект > эндообъект 471 0 объект > эндообъект 472 0 объект > эндообъект 473 0 объект > эндообъект 474 0 объект > эндообъект 475 0 объект > эндообъект 476 0 объект > эндообъект 477 0 объект > эндообъект 478 0 объект > эндообъект 479 0 объект > эндообъект 480 0 объект > эндообъект 481 0 объект > эндообъект 482 0 объект > эндообъект 483 0 объект > эндообъект 484 0 объект > эндообъект 485 0 объект > эндообъект 486 0 объект > эндообъект 487 0 объект > эндообъект 488 0 объект > эндообъект 489 0 объект > эндообъект 490 0 объект > эндообъект 491 0 объект > эндообъект 492 0 объект > эндообъект 493 0 объект > эндообъект 494 0 объект > эндообъект 495 0 объект > эндообъект 496 0 объект > эндообъект 497 0 объект > эндообъект 498 0 объект > эндообъект 499 0 объект > эндообъект 500 0 объект > эндообъект 501 0 объект > эндообъект 502 0 объект > эндообъект 503 0 объект > эндообъект 504 0 объект > эндообъект 505 0 объект > эндообъект 506 0 объект > эндообъект 507 0 объект > эндообъект 508 0 объект > эндообъект 509 0 объект > эндообъект 510 0 объект > эндообъект 511 0 объект > эндообъект 512 0 объект > эндообъект 513 0 объект > эндообъект 514 0 объект > эндообъект 515 0 объект > эндообъект 516 0 объект > эндообъект 517 0 объект > эндообъект 518 0 объект > эндообъект 519 0 объект > эндообъект 520 0 объект > эндообъект 521 0 объект > эндообъект 522 0 объект > эндообъект 337 0 объект > эндообъект 37 0 объект > эндообъект 34 0 объект >/MediaBox[0 0 595.
    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    2022 © Все права защищены.