Мкб дивертикулит: Публикации в СМИ

Содержание

Мочекаменная болезнь — симптомы, признаки, виды и лечение у мужчин и женщин в Москве в «СМ-Клиника»

Консервативная терапия чаще всего проводится в случае:

  • когда конкремент имеет диаметр не больше четырех миллиметров
  • когда конкремент имеет диаметр около шести миллиметров и находится в непосредственной близости от почки.

В этом случае существует большая вероятность самостоятельного выведения камня из организма. Поэтому врач подбирает пациенту специальную диету и назначает препараты, которые способствуют выведению. В числе этих препаратов могут быть:

  • мочегонные средства (диуретики), которые усиливают выделение мочи;
  • лекарственные средства для частичного или полного растворения небольших камней, имеющих невысокую плотность;
  • средства для коррекции нарушенного обмена веществ и для восстановления нормального функционирования почек;
  • лекарственные средства, уменьшающие болевые ощущения и способствующие расслаблению гладкой мускулатуры почек и мочеточников;
  • различные антибиотики для лечения бактериальных инфекций, возникающих при осложнении мочекаменной болезни.

Диетотерапия мочекаменной болезни

Диета – один из важных факторов лечения мочекаменной болезни. Список разрешенных и запрещенных продуктов зависит от химического состава камней и особенностей обмена веществ пациента. Так при оксалатных камнях ограничиваются молочные продукты, бобовые, орехи, шпинат и ряд других продуктов. Уратные конкременты становятся меньше при ограничении белковой пищи, алкоголя, шоколада, кофе, а также субпродуктов. Фосфорно-кальциевые образования требуют исключения молока, пряностей, всех видов сыра и творога, а также овощей зеленого цвета.

Общие принципы диетотерапии требуют употребление достаточного количества жидкости и сохранение сбалансированного по макро- и микронутриентам рациона.

Профилактика образования камней в почках – статьи о здоровье

Оглавление

Мочекаменная болезнь (МКБ) в урологии является одной из распространенных патологий. Появление отложений в мочевыделительной системе провоцирует целый ряд факторов. На самом деле, многие из них можно предотвратить. Разберемся, как провести профилактику образования камней в почках мужчинам и женщинам.

Причины появления конкрементов

Чтобы грамотно предотвратить мочекаменную болезнь, нужно знать ее причины.

К основным относят нарушения обменных процессов в организме, которые дополняются:

  • Вредными условиями труда
  • Малоподвижным образом жизни
  • Неправильным рационом питания
  • Употреблением воды с высокими показателями жесткости

Также отложению камней способствуют и различные заболевания. К основным патологиям, следствием которых может стать МКБ, относят гастрит, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, простатит, дивертикулез, стриктуры уретры и гиперпаратиреоз. В группу риска входят лица с патологиями мочевыделительной системы в анамнезе (в том числе семейном).

Очень важно проводить профилактику образования камней в почках у мужчин и женщин с сочетанием сразу нескольких факторов риска. Только в этом случае можно предотвратить развитие опасной патологии, которая может стать причиной серьезных осложнений и проблем со здоровьем.

Профилактика

Основные меры включают коррекцию рациона питания и употребления жидкости, повышение физической активности, а также регулярную диагностику (в том числе ежегодное УЗИ почек и мочевыводящих путей) и наблюдение у уролога.

В некоторых случаях назначается дополнительная лекарственная терапия. Она отличается высокой эффективностью, но должна проводиться исключительно под контролем врача. Сегодня разработан целый ряд препаратов, которые предотвращают как первичное, так и повторное образование конкрементов различных типов. Обычно пациентам назначают мочегонные средства и препараты других групп. Важно обеспечивать и общее хорошее состояние здоровья.

Существуют меры профилактики образования камней в почках, доступные для всех людей и легко реализуемые даже самостоятельно в домашних условиях.

Употребление достаточного количества воды

Доказанным является тот факт, что риск развития МКБ повышается у людей, которые пьют недостаточно воды. Дело в том, что именно жидкость помогает почкам в полной мере обеспечивать очистку организма от «отходов», образуемых в процессе метаболизма. Если они не выводятся своевременно, то кристаллизуются и превращаются в песок и камни.

Как определить, что организм испытывает недостаток жидкости? Обычно в этих случаях моча темнеет. Важно! Оценивать нужно цвет не утренней порции, а тех, которые выделяются в течение дня.

В среднем взрослый человек должен выпивать 8–10 стаканов жидкости в день (в это количество входят и супы, а также иные жидкие блюда и продукты).

Особенно полезной является вода с лимоном. Она не позволяет кальцию образовывать вместе со щавелевой кислотой нерастворимую соль.

Важно! Чрезмерное употребление жидкости нежелательно. Это также может привести к проблемам с почками.

Употребление продуктов, богатых кальцием

Снижение показателей кальция в организме становится причиной повышения количества оксалатов (солей щавелевой кислоты и эфиров). Их накопление опасно для мочевыделительной системы. Употребляя достаточное количество кальция, человек обеспечивает создание оптимальных условий для его связывания с оксалатами и успешного их выведения.

Важно! БАДы с кальцием способны, напротив, повысить риски развития МКБ. Поэтому кальций должен поступать в организм не с ними, а с натуральными продуктами. Полезно употреблять молоко, кефир и творог, изделия из цельного зерна, кунжут и др.

Следует учитывать, что кальций хорошо усваивается только при достаточном количестве витамина D. Поэтому нужно повысить и его употребление.

Важно! Можно помочь организму естественным путем вырабатывать витамин D. Для этого достаточно принимать ежедневные солнечные ванны (если это возможно). Загорать под палящим полуденным солнцем не следует. Лучше совершать прогулки в утренние или вечерние часы, обеспечивая обязательную защиту глаз и головы.

Ограничение употребления соли

Данная мера позволяет не только проводить профилактику камней в почках, но и в целом заботиться об улучшении состояния организма. Богатые натрием продукты не только способствуют образованию конкрементов, но и нередко нарушают работу различных органов.

Не следует употреблять более 1 чайной ложки соли в день. Если это возможно, то обычную поваренную лучше заменить морской. Для усиления вкуса блюд желательно использовать ароматные травы и различные специи.

Сокращение употребления сахара и различных подсластителей

Продукты с высоким содержанием таких компонентов также способны создать оптимальную среду для образования отложений в почках. Чай и кофе можно пить с натуральным медом. В пищу разрешается добавлять стевию.

Снижение потребления говядины

Красное мясо является опасным для почек. Дело в том, что оно содержит большое количество белка, а его переизбыток повышает метаболическую нагрузку на органы. Опасен для мочевыделительной системы и нарушенный в результате чрезмерного потребления говядины баланс азота. Кроме того, в красном мясе содержится большое количество пуринов.

Эти вещества, в свою очередь, стимулируют выработку в организме мочевой кислоты, снижающей pH мочи.

Регулярные физические нагрузки

Лишний вес и ожирение способны стать причиной образования в почках камней. Поэтому физические нагрузки (наряду с правильным питанием) помогают предотвратить появление конкрементов. Кроме того, ходьба, плавание, езда на велосипеде, простейшие упражнения помогают улучшить микроциркуляцию крови, нормализовать артериальное давление, в целом сократить риски развития заболеваний мочеполовой системы. Любым занятиям достаточно уделять всего полчаса в день.

Отказ от газированных напитков

Эти напитки также провоцируют образование в почках конкрементов. Дело в том, что в содовой, например, содержится фосфорная кислота, которая подкисляет мочу. Этот фактор во многом способствует появлению камней. В сладких газировках содержится большое количество сахара, о вреде которого мы уже говорили.

Употребление достаточного количества овощей и фруктов

Для профилактики образования камней в почках мужчинам и женщинам достаточно съедать всего несколько грамм фруктов или овощей в день. Они богаты клетчаткой, магнием и различными антиоксидантами. Это и позволяет предотвратить накопление в органах мочевыделительной системы опасных продуктов.

Отказ от фторированной воды

Такая жидкость является нежелательным продуктом. Она может стать причиной появления отложений.

Как выявить повышение в организме уровня фтора самостоятельно? Обычно о таком повышении свидетельствует обесцвечивание эмали зубов и появление на них особых пятен.

Лучше всего употреблять воду, которая была отфильтрована.

Отказ от курения

Вредная привычка стимулирует сокращение скорости кровотока в организме. Она лишает ценных веществ и кислорода весь организм и почки в том числе. В результате они работают не в стандартном режиме, что и может стать причиной развития мочекаменной болезни.

Когда нужно обратиться к врачу?

Профилактика камней в почках будет максимально эффективной, если пациент получит рекомендации по ее проведению у уролога. Поэтому лучше всего обратиться к специалисту, который проведет необходимое обследование и даст советы по правильному питанию, режиму употребления жидкостей, физическим нагрузкам и др.

Как можно скорее нужно обратиться к врачу при:

  • Появлении болей в пояснице
  • Трудностях при мочеиспускании
  • Появлении в моче крови и слизи

Все эти и другие симптомы могут говорить о том, что развивается мочекаменная болезнь. Но если своевременно посетить уролога, можно предотвратить не только усиление симптомов, но и риски осложнений.

Преимущества обращения в МЕДСИ

  • Опытные специалисты. У нас работают не только урологи, но и другие врачи, располагающие всеми необходимыми знаниями и навыками для профилактики камней в почках у мужчин и женщин, а также для лечения МКБ
  • Ранняя и быстрая диагностика. Обследование может быть выполнено в течение 1 дня. Мы располагаем возможностями для проведения УЗИ, КТ, МРТ и другой диагностики, выполнения лабораторных исследований любых типов
  • Персональный подбор методов профилактики и лечения. Мы учитываем индивидуальность каждого случая. Специалисты всегда могут предложить оптимальный вариант для любого пациента
  • Возможности для консервативной терапии и хирургического лечения. Если камни уже образовались, мы поможем пациентам, выбрав эффективные способы по их устранению. Удаление проводится с применением лазерных и иных технологий. Это позволяет снизить риски операционных и послеоперационных осложнений, сократить время восстановления пациента после вмешательства
  • Комфортные условия проведения всех процедур. Мы обеспечили отсутствие очередей и достаточное внимание со стороны всего персонала клиники

Чтобы уточнить условия предоставления услуг или записаться на прием к урологу, достаточно позвонить по номеру +7 (495) 7-800-500. Наш специалист ответит на все вопросы. Также запись возможна через приложение SmartMed.

Наши врачи

Главный специалист МЕДСИ по профилю «Урология», врач – уролог-андролог, врач-онкоуролог, врач-урогинеколог МЕДСИ Premuim

Врач высшей квалификационной категории, Профессор, Доктор медицинских наук

Руководитель Центра урологии, андрологии и онкоурологии

 

Ведущий научный сотрудник центра «Урологии, андрологии и онкоурологии», врач-уролог

Кандидат медицинских наук

Врач уролог

Врач высшей квалификационной категории

  • Стандарты Международной Ассоциации урологов
  • Высокоточная диагностика на ультрасовременном оборудовании
  • Современные высокотехнологичные операционные и стационары

Пройти диагностику и лечение мочекаменной болезни в Москве, цена

Бесплатная консультация или второе мнение врача-хирурга перед операцией в Клиническом госпитале на Яузе! подробнее

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначить только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Статья проверена врачом-урологом, к.м.н. Шамовым Д.А., носит общий информационный характер, не заменяет консультацию специалиста.
Для рекомендаций по диагностике и лечению необходима консультация врача.

Специалисты урологического отделения Клинического госпиталя на Яузе проводят всестороннюю диагностику и лечение мочекаменной болезни с применением современных инновационных методов.

Мочекаменная болезнь (уролитиаз) — заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ с образованием камней в почках, мочеточниках, мочевом пузыре. Наиболее часто встречается форма заболевания, когда камни образуются и локализуются именно в почках.

Болезнь может протекать как бессимптомно, так и с болевым синдромом — почечной коликой.

В настоящее время специалисты отмечают увеличение числа случаев выявления мочекаменной болезни. В частности, в России около 40% всех урологических заболеваний, которые диагностируются у населения, составляет именно мочекаменная болезнь. Обычно она проявляется в возрасте от 20 до 55 лет, чаще болеют мужчины.

Причины и патогенез мочекаменной болезни

Главная причина мочекаменной болезни — нарушение обмена веществ, приводящее к формированию солей, которые и преобразуются в камни.

Эти нарушения вызываются как внешними, так и внутренними факторами, в числе которых:

  • пороки развития мочевых путей;
  • нарушение уродинамики;
  • заболевания, протекающие с нарушением канальцевого транспорта;
  • контакт с органическими веществами и электролитами;
  • воспалительные процессы в мочевых путях и нарушением коллоидного равновесия;
  • инфекции мочевых путей;
  • гиперфункция паращитовидных желез;
  • системные заболевания, характеризующиеся высоким уровнем кальция, мочевой кислоты в крови;
  • генетическая предрасположенность;
  • пиелонефрит;
  • особенности питания;
  • вредные производства;
  • малоподвижный образ жизни;
  • наследственная предрасположенность.

Симптомы мочекаменной болезни

В зависимости от того, в каком отделе мочевыводящей системы сформировались камни, болезнь может иметь разные проявления.

К основным относятся:

  • боль в поясничной области. Она может быть постоянной или периодической, интенсивной и приглушенной. Характер боли зависит от места расположения камня;
  • почечная колика — приступ сильнейшей боли, вызванный тем, что камень полностью перекрывает отток мочи из чашечек или лоханки почки. Также может повыситься температура тела, начаться озноб, тошнота, рвота, вздутие живота, дизурия, анурия;
  • кровь в моче.

От места положения камня в мочевых путях зависят характерные особенности протекания мочекаменной болезни.
Например, если камни находятся в мочевом пузыре, то боль локализуется внизу живота, отдает в половые органы. Также может нарушиться характер мочеиспускания (оно становится прерывистым).

При развитии почечной колики (приступа острой боли в области поясницы) требуется безотлагательная медицинская помощь — выявление причины боли и принятие мер для её устранения. В противном случае могут развиться опасные осложнения.

Диагностика мочекаменной болезни в Клиническом госпитале на Яузе

В отделении урологии Клинического госпиталя на Яузе пациент может пройти полное обследование, которое позволит:

  • определить причину образования камней, их размер, химический состав (оксалатные, уратные, фосфатные, цистиновые, смешанные) и локализацию,
  • а также оценить состояние почек, мочевыводящих путей, почечных сосудов.
  • При необходимости — спланировать оперативное вмешательство.

Помимо лабораторных исследований специалисты проводят:

  • УЗИ мочеполовой системы;
  • УЗИ паращитовидных желез;
  • обзорную и экскреторную урографию;
  • ретроградную уретеропиелографию;
  • мультиспиральную компьютерную томографию почек.

Лечение мочекаменной болезни в Клиническом госпитале на Яузе

После комплексного обследования уролог назначает эффективное лечение, которое зависит от особенностей протекания заболевания.

  • Возможно растворение и выведение камней небольших размеров медикаментозными препаратами.
  • Возможно, понадобится хирургическое лечение (врач даст рекомендации).

Определить оптимальную тактику лечения для каждого случая может только квалифицированный врач. Приходите на прием и обсудите все нюансы предстоящего лечения.

Профилактика рецидива

Но только избавлением от камней терапия не ограничивается. Необходимо лечение основного заболевания, вызвавшего образование камней, нормализация обменных процессов, изменение пищевого режима, чтобы не сталкиваться с этой проблемой снова и снова. Все эти рекомендации Вы получите на консультации уролога.

Цены на услуги Вы можете посмотреть в прайсе или уточнить по телефону, указанному на сайте.

 

Внимание! Цены на сайте могут отличаться.
Пожалуйста, уточняйте актуальную стоимость у администраторов по телефону.

%d0%b4%d0%b8%d0%b2%d0%b5%d1%80%d1%82%d0%b8%d0%ba%d1%83%d0%bb%d0%b8%d1%82%20%d1%82%d0%be%d0%bb%d1%81%d1%82%d0%be%d0%b9%20%d0%ba%d0%b8%d1%88%d0%ba%d0%b8 — с русского на все языки

Все языкиРусскийАнглийскийИспанский────────Айнский языкАканАлбанскийАлтайскийАрабскийАрагонскийАрмянскийАрумынскийАстурийскийАфрикаансБагобоБаскскийБашкирскийБелорусскийБолгарскийБурятскийВаллийскийВарайскийВенгерскийВепсскийВерхнелужицкийВьетнамскийГаитянскийГреческийГрузинскийГуараниГэльскийДатскийДолганскийДревнерусский языкИвритИдишИнгушскийИндонезийскийИнупиакИрландскийИсландскийИтальянскийЙорубаКазахскийКарачаевскийКаталанскийКвеньяКечуаКиргизскийКитайскийКлингонскийКомиКомиКорейскийКриКрымскотатарскийКумыкскийКурдскийКхмерскийЛатинскийЛатышскийЛингалаЛитовскийЛюксембургскийМайяМакедонскийМалайскийМаньчжурскийМаориМарийскийМикенскийМокшанскийМонгольскийНауатльНемецкийНидерландскийНогайскийНорвежскийОрокскийОсетинскийОсманскийПалиПапьяментоПенджабскийПерсидскийПольскийПортугальскийРумынский, МолдавскийСанскритСеверносаамскийСербскийСефардскийСилезскийСловацкийСловенскийСуахилиТагальскийТаджикскийТайскийТатарскийТвиТибетскийТофаларскийТувинскийТурецкийТуркменскийУдмуртскийУзбекскийУйгурскийУкраинскийУрдуУрумскийФарерскийФинскийФранцузскийХиндиХорватскийЦерковнославянский (Старославянский)ЧеркесскийЧерокиЧеченскийЧешскийЧувашскийШайенскогоШведскийШорскийШумерскийЭвенкийскийЭльзасскийЭрзянскийЭсперантоЭстонскийЮпийскийЯкутскийЯпонский

 

Все языкиРусскийАнглийскийИспанский────────АлтайскийАрабскийАрмянскийБаскскийБашкирскийБелорусскийВенгерскийВепсскийВодскийГреческийДатскийИвритИдишИжорскийИнгушскийИндонезийскийИсландскийИтальянскийКазахскийКарачаевскийКитайскийКорейскийКрымскотатарскийКумыкскийЛатинскийЛатышскийЛитовскийМарийскийМокшанскийМонгольскийНемецкийНидерландскийНорвежскийОсетинскийПерсидскийПольскийПортугальскийСловацкийСловенскийСуахилиТаджикскийТайскийТатарскийТурецкийТуркменскийУдмуртскийУзбекскийУйгурскийУкраинскийУрумскийФинскийФранцузскийЦерковнославянский (Старославянский)ЧеченскийЧешскийЧувашскийШведскийШорскийЭвенкийскийЭрзянскийЭсперантоЭстонскийЯкутскийЯпонский

Лечение антибиотиками неосложненного и легкого осложненного дивертикулита: амбулаторное лечение для всех

Цель: Антибиотикотерапия является методом выбора при неосложненном дивертикулите (оД) и может проводиться при легком осложненном дивертикулите (ооД). В некоторых случаях возможно амбулаторное лечение (ОТ). В этом исследовании оценивалась частота неудач ОТ ​​в течение 1 месяца при нД/мкД по сравнению со стационарным лечением (ИТ) и определялись прогностические факторы неэффективности лечения.

Методы: Все последовательные пациенты (2006–2012 гг.), у которых с помощью компьютерной томографии был диагностирован мД/мкД, были подвергнуты ретроспективному анализу. Острый НЯ определялся как отсутствие следующего: абсцесса, свища, внепросветного контраста, пневмоперитонеума и необходимости немедленного чрескожного дренирования/операции. Острый mcD был определен как осложненный дивертикулит с абсцессом <4 см или пневмоперитонеумом <2 см.Все больные получали антибактериальную терапию. Неудача лечения определялась как (повторная) госпитализация в первый месяц после начала лечения или необходимость дренирования/операции во время госпитализации. Все пациенты были опрошены с помощью стандартизированной анкеты.

Результаты: Из 540 ед/мкД ИТ была предложена 369 пациентам (68%), а ОТ — 171 пациенту (32%). В группе ИТ был более высокий средний возраст, больше женщин, более высокий средний индекс Чарльсона, более тяжелый средний балл по шкале Амбросетти, более длительное среднее время пребывания в отделении неотложной помощи и более высокий средний СРБ.Частота ответов на вопросник составила 56% (IT) против 62% (OT), p = 0,18. Частота неудач составила 32% в группе ИТ против 10% в группе ОТ, p < 0,01. Среди пациентов с uD/mcD факторами риска неудачи были время госпитализации/КТ между полуночью и 6:00, оценка по шкале Амброзетти 4 и наличие свободного воздуха вокруг толстой кишки.

Выводы: Амбулаторное лечение неосложненного/легкоосложненного дивертикулита осуществимо и безопасно. Прогностическими факторами неудачи, требующими более тщательного наблюдения, были время госпитализации/КТ, оценка по шкале Амбросетти 4 и наличие свободного воздуха вокруг толстой кишки.

Ключевые слова: антибиотики; Дивертикулит; Амбулаторное лечение; Неудача лечения.

Тенденции лечения дивертикулита в США с 2002 по 2007 год | Колоректальная хирургия | Хирургия JAMA

В последние годы частота, характер и методы лечения дивертикулярной болезни изменились.Несмотря на улучшения в хирургии толстой и прямой кишки, лечение дивертикулита остается сложной задачей, особенно при остром дивертикулите, в отношении хирургических показаний и техники операции (первичный анастомоз или отведение, лапароскопический или открытый).

Исторически дивертикулярная болезнь у пациентов моложе 50 лет описывалась как более вирулентная и с более серьезными осложнениями. 1 -4 В некоторых исследованиях молодые люди имеют более тяжелое заболевание при первом поступлении 5 , но реже проводят резекцию в это время.Несмотря на это, частота дивертикулярной болезни среди молодого населения, как сообщается, растет. 5 -7

Консервативное лечение купирует острый дивертикулит у 85% пациентов, но примерно у одной трети будет повторный приступ, часто в течение 1 года после постановки диагноза. 8 Имеются данные, свидетельствующие о более широком использовании чрескожного дренирования при лечении болезней класса I и II по Хинчи, 9 ,10 , но у пациентов, перенесших операцию, большинство болезней классов I и II по Хинчи можно лечить с помощью 1-этапная процедура (резекция и анастомоз), если пациент стабилен, степень контаминации ограничена и возможна адекватная подготовка кишечника. 11 ,12 Большинство заболеваний класса III и IV по Hinchey требуют двухэтапного подхода, но первичный лапароскопический лаваж может быть многообещающей альтернативой более радикальной хирургии у некоторых пациентов. 13 ,14 Кроме того, последние данные указывают на возможную роль резекции с первичным анастомозом и проксимальным отведением в тщательно отобранных случаях без выраженного фекального загрязнения. 15 ,16

В последние годы были поставлены под сомнение исторические показания к плановой хирургической резекции рецидивирующего неосложненного дивертикулита. 17 ,18 В отличие от рецидивирующего неосложненного дивертикулита лечение осложненного дивертикулита более четкое, и обычно рекомендуется хирургическая резекция пораженной сигмовидной кишки. 19 В недавнем систематическом обзоре было обнаружено, что заболеваемость и смертность при первичном анастомозе аналогичны заболеваемости и смертности при операции Гартмана даже у пациентов с наиболее тяжелым острым заболеванием, 19 ,20 , хотя в проведенная оценка исследований не позволяет сделать твердые выводы.

Роль лапароскопии в лечении дивертикулярной болезни постоянно развивается. Недавние данные свидетельствуют о снижении общих затрат, связанных с лапароскопическими резекциями по сравнению с открытыми резекциями. 21 ,22 Более того, частота рецидивов соответствует таковой для открытых процедур, 23 ,24 , в то время как продолжительность пребывания в стационаре (LOS) и осложнения снижаются. 19 ,21

Цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить последние тенденции в (1) изменении заболеваемости и характера дивертикулита в зависимости от возраста, пола и расы, (2) изменениях в схеме лечения острого дивертикулита (медикаментозного или хирургического), (3) изменениях по типу оперативного вмешательства (плановое или неотложное, открытое или лапароскопическое, первичный анастомоз или без первичного анастомоза) и (4) улучшение результатов (LOS и смертность) по мере развития лечения дивертикулита.

Используя базу данных Nationwide Inpatient Sample (NIS) с 2002 по 2007 год, мы ретроспективно проанализировали тенденции в лечении дивертикулита. NIS является крупнейшей базой данных по стационарной помощи в Соединенных Штатах, в которой участвуют около 1000 больниц, и содержит информацию почти о 8 миллионах госпитализаций ежегодно по всей стране. NIS представляет собой национально репрезентативную выборку примерно из 20% общественных больниц США, в результате чего основа выборки включает примерно 90% всех выписок из больниц в Соединенных Штатах.Элементы данных в рамках НИС берутся из выписок из больниц, которые позволяют определить все процедуры, выполненные во время данной госпитализации. Он также содержит информацию о выписке о пребывании в стационаре, включая характеристики пациента, LOS, общую и специфическую послеоперационную заболеваемость, а также наблюдаемую и ожидаемую внутрибольничную смертность. В базе данных НИС нет информации об осложнениях, возникающих после выписки. Разрешение на использование данных NIS на уровне пациентов в этом исследовании было получено от институционального наблюдательного совета Калифорнийского университета, Медицинского центра Ирвина и NIS.

Для выявления госпитализаций по поводу дивертикулита были отобраны все выписки с Международной классификацией болезней, ( МКБ ) кодами диагнозов 562.11 и 562.13 (дивертикулит с упоминанием и без упоминания о кровотечении) в качестве первого диагноза с 2002 по 2007 год. Затем эти пациенты были разделены на группы неотложной и плановой помощи в зависимости от типа госпитализации. На следующем этапе были локализованы пациенты, перенесшие резекцию толстой кишки (открытую или лапароскопическую) в каждой группе (неотложной или плановой).Неотложная хирургия определялась как необходимость оперативного вмешательства при любой неотложной госпитализации во время первичной госпитализации. Процедуры были разделены в соответствии с резекцией (сигмоидэктомия или передняя резекция) с первичным анастомозом (с или без отводящей илеостомы) и резекцией только с колостомой. Хирургические процедуры были идентифицированы с использованием кодов процедур МКБ-9 (таблица 1). Поскольку в эти годы не существовало отдельного кода процедуры МКБ-9 для лапароскопической колэктомии, мы определили процедуры, которые выполнялись лапароскопически, путем определения дополнительных кодов процедур МКБ-9 для диагностической лапароскопии или лапароскопического лизиса спаек в сочетании с открытыми кодами процедур. (Таблица 1).Интересующие характеристики пациентов включали возраст, пол и расовую/этническую принадлежность. По частоте встречаемости дивертикулита возраст был разделен на 3 группы (<50, 50-70 и >70 лет). Другие данные, представляющие интерес, включали LOS и внутрибольничную смертность. Мы рассчитали показатели частоты госпитализаций и хирургических вмешательств для взрослого населения за каждый год. Мы использовали оценки взрослого населения (≥18 лет) из переписи населения США. 25

Все статистические анализы проводились с использованием SAS версии 9.2 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина), включая рекомендуемый вес при выписке и больничный вес (вес при выписке, используемый для создания национальных оценок для всех анализов). Характеристики населения были изучены с использованием графиков и диаграмм для описания распределения каждой переменной. Даты выражаются в виде средних значений, стандартных отклонений и долей. (Разницу в LOS между группами определяли с помощью двухвыборочного теста t . ) Описательную статистику проводили с использованием тестов χ 2 , t и, где это уместно, тестов тренда.Многофакторный регрессионный анализ был использован для смертности при госпитализации от тотального дивертикулита. Статистическая значимость была установлена ​​на уровне P  < 0,05, а отношение шансов и 95% доверительные интервалы исключали 1,

В общей сложности 1 073 397 пациентов были зарегистрированы в базе данных NIS как госпитализированные с диагнозом дивертикулит в период между 2002 и 2007 гг. (неотложная госпитализация: 840 157 [78,3%]; плановая госпитализация: 233 240 [21,7%]). Кроме того, 124 пациента поступили с диагнозом геморрагический дивертикулит.В популяции пациентов, поступивших в экстренном порядке, 12,2% (102 245 пациентов) подверглись экстренной хирургической резекции и 87,8% лечились консервативными методами (чрескожное дренирование абсцесса: 1,88% и медикаментозное лечение: 85,92%).

В табл. 2 представлены тенденции госпитализации больных с дивертикулитом для популяции больниц, учитываемых в базе данных НИС, с 2002 по 2007 г. С 2002 по 2007 г. ежегодная частота госпитализаций по поводу дивертикулита в экстренном порядке увеличилась на 9.5% на 100 000 взрослого населения, а годовой показатель медикаментозной терапии экстренно госпитализированных больных увеличился на 10,13% (рис. 1). Также у пациентов, госпитализированных в экстренном порядке, вероятность чрескожного дренирования абсцесса в качестве основной процедуры увеличилась в 3,3 раза с 0,57% до 1,88% ( P  < 001). В течение этого периода ежегодная частота неотложных хирургических резекций увеличилась только на 4,3%, а плановых хирургических резекций — на 38,7%. С другой точки зрения, в 2002 году плановая резекция составляла незначительное большинство хирургических вмешательств (выборная: 53.8%). Это значение увеличилось до 60,8% в 2007 г., что привело к значительному снижению процента неотложных операций (с 46,2% до 39,3%) за тот же период ( P  < 001) (рис. 2).

Средний (SD) возраст всех пациентов, госпитализированных по поводу дивертикулита с 2002 по 2007 г., составлял 60,2 (35,4) года (плановая госпитализация: 58,8 [31,7] года; экстренная госпитализация: 60,6 [36,3] года; P  < .001). По общему количеству госпитализаций 29,6% пациентов были моложе 50 лет, 40,2% были в возрасте от 50 до 70 лет и 30,2% были старше 70 лет. Аналогичные тенденции существовали для плановой и экстренной госпитализации (рис. 3). Наиболее распространенной возрастной группой была госпитализированная группа в возрасте от 50 до 70 лет, при этом общий уровень госпитализации увеличился с 39,6% в 2002 г. до 43,1% в 2007 г. За этот период уровень госпитализации увеличился всего на 1,3% среди лиц моложе 50 лет. группа лет. В период с 2002 по 2007 год количество госпитализаций в группе старше 70 лет снизилось на 4,8%.

В целом 57,8% пациентов, госпитализированных по поводу дивертикулита, были женщинами (плановая госпитализация: 56,9%; экстренная госпитализация: 58,3%), что оставалось стабильным в течение периода. Тем не менее, число пациенток, подвергшихся экстренной хирургической резекции, уменьшилось с 53,0% в 2002 г. до 49,4% в 2007 г.

Информация о расе/этнической принадлежности была ограничена и содержала только от 71% до 75% данных о расе за указанный период, поскольку некоторые штаты не сообщают данные о расе в своих выписках о выписке.Несмотря на это, расовая/этническая принадлежность пациентов, госпитализированных по поводу дивертикулита, очень мало изменилась за период данного исследования. В то время как наблюдалось снижение на 3,6% белого населения, также произошло увеличение чернокожего и латиноамериканского населения, составляющего популяцию пролеченных пациентов. Однако это увеличение было относительно небольшим (табл. 3).

Для плановой операции общая частота лапароскопической резекции толстой кишки с первичным анастомозом и без него составила 10.5%. Использование лапароскопии в плановой хирургии почти удвоилось с 6,9% в 2002 г. до 13,5% в 2007 г. ( P  < 001). В неотложной хирургии общая частота лапароскопических резекций толстой кишки составила 2,8% от общего числа неотложных операций, при этом использование лапароскопии увеличилось более чем в 2 раза с 1,6% в 2002 г. до 3,9% в 2007 г. ( P  < 001) (рис. 4).

Использование первичного анастомоза

Как и ожидалось, вероятность потребности в колостоме во время плановой операции неуклонно снижалась с 7.с 9% в 2002 г. до 5,5% в 2007 г. Это привело к значительному увеличению частоты первичных анастомозов (с отведением или без) в диапазоне от 92,1% до 94,5% ( P  < 0,001) при плановых резекциях толстой кишки за период исследования. . При ургентной открытой хирургии вероятность формирования колостомы значительно снизилась с течением времени: с 61,2% в 2002 г. до 54,0% в 2007 г. ( P  < 001). При неотложной лапароскопической операции вероятность формирования колостомы снизилась с 20,9% до 9,0%. У пациентов, перенесших экстренную операцию с первичным анастомозом в период исследования, наложение отводящей илеостомы было редко, составляя менее 1% (в среднем 0.15%; диапазон, 0,08%-0,26%) населения (табл. 4).

За период исследования мы наблюдали значительное снижение продолжительности жизни как при плановых, так и при неотложных операциях (среднее [SD] плановых: с 6,03 [9,74] дней в 2002 г. до 5,56 [9,21] дней в 2007 г.; P  < 001; среднее [SD] срочно: от 12,1 [18,1] дней в 2002 г. до 11,6 [19,1] дней в 2007 г.; P  = 0,01). Кроме того, пациенты, перенесшие плановую операцию, были выписаны в среднем на 6 дней раньше, чем пациенты, перенесшие неотложную операцию.

С 2002 по 2007 г. госпитальная смертность значительно снизилась как при плановых, так и при неотложных операциях (плановые: с 0,53% в 2002 г. до 0,44% в 2007 г.; P  = 0,001; срочные: с 4,5% в 2002 г. до 2,5% в 2007 г.; P  < .001). Значительное снижение смертности, наблюдаемое в неотложной хирургии, привело к относительному снижению на 55% (рис. 5).

Также был проведен многофакторный регрессионный анализ для выявления любых прогностических переменных, ведущих к повышенному риску смертности, связанной с дивертикулитом.Жители азиатских/тихоокеанских островов (отношение шансов 2,17; 95% доверительный интервал 1,64–2,88) и состояние экстренной госпитализации (отношение шансов 1,42; 95% доверительный интервал 1,30–1,55) значительно повышали риск внутрибольничной смертности, в то время как женщина (отношение шансов, 0,88; 95% доверительный интервал, 0,82-0,94) казалось защитным (таблица 5).

Мы решили провести тщательный обзор текущих данных о дивертикулите, чтобы продемонстрировать изменения в тенденциях госпитализации и хирургического лечения. Благодаря повышению осведомленности пациентов и хирургов о патологии заболевания, а также совершенствованию технологий, врачи могут с большей легкостью диагностировать, лечить и, возможно, предотвращать дивертикулярную болезнь.

Интересно, что частота плановых хирургических резекций по поводу дивертикулита резко увеличилась на 38%, что почти в 9 раз больше, чем относительное увеличение частоты неотложных хирургических резекций. Это может отражать влияние рекомендаций Американского общества хирургов толстой и прямой кишки от 2000 г., 26 , предлагающих плановую колэктомию после первого приступа у пациентов моложе 50 лет и после второго эпизода у пациентов старше 50 лет.В 1 исследовании из тех пациентов, которым потребовалась госпитализация по поводу острого дивертикулита, только от 20% до 50% потребовалась операция. 27 В нашем исследовании только 12,2% пациентов с острым дивертикулитом нуждались в операции, что может свидетельствовать о том, что этот процент фактически снижается. Кроме того, улучшения в медикаментозной терапии (т. е. время введения антибиотиков, улучшенный контроль сопутствующих заболеваний у пациентов и более широкое использование чрескожного дренирования абсцесса 9 ,10 ) могли способствовать наблюдаемому снижению процента выполненных неотложных резекций. .

Хорошо известно, что наличие дивертикулеза зависит от возраста. Только от 5% до 10% населения моложе 40 лет имеют дивертикулы. 28 Мы обнаружили, что почти треть пациентов, госпитализированных по поводу дивертикулита, были моложе 50 лет. Хотя наше исследование показывает высокую заболеваемость дивертикулитом у молодых пациентов, за этот период было отмечено увеличение заболеваемости только примерно на 1%. Для сравнения, заболеваемость дивертикулитом в возрастной группе от 50 до 70 лет увеличилась в 3 раза больше, чем у более молодого населения.Другие исследования показали, что дивертикулит растет среди молодого населения 9 ,10 ; однако мы показываем, что эта заболеваемость остается относительно стабильной. В период с 2002 по 2007 год наибольший прирост населения был у лиц в возрасте от 50 до 70 лет (увеличение на 12,5%), а у лиц в возрасте от 18 до 50 лет рост был относительно нулевым. 25 В результате наши выводы могут быть связаны со старением населения США, что привело к относительному снижению заболеваемости дивертикулитом среди более молодого населения.

Несколько исследований показали, что лапароскопическая колэктомия при дивертикулярной болезни приводит к меньшей кровопотере, сокращению времени до первой дефекации, меньшему количеству послеоперационных осложнений, сокращению продолжительности жизни и улучшению качества жизни. 29 ,30 В дополнение к этим преимуществам улучшенный доступ к лапароскопическому оборудованию и лучшее обучение привели к тому, что лапароскопическая колэктомия стала более широко использоваться при лечении дивертикулита. Наше исследование является свидетельством этого, демонстрируя, что доля плановых и неотложных колэктомий, выполненных лапароскопически, почти удвоилась с 2002 по 2007 год, но все еще остается относительно низкой.

Все больше исследователей сообщают, что первичный анастомоз является жизнеспособной альтернативой созданию кармана Гартмана при дивертикулите, даже при наличии перитонита. 31 ,32 Мы обнаружили, что общая вероятность формирования колостомы за период исследования составила 57,2% при неотложных открытых резекциях, что аналогично более ранним сообщениям (56%-57%). 9 ,10 В отличие от этих исследований, мы обнаружили, что общая частота первичного анастомоза, выполненного после экстренной резекции, увеличилась почти на 7% для открытых случаев.Кроме того, частота создания отводящей илеостомы в нашем исследовании была очень низкой и оставалась стабильной в течение всего периода исследования. Эти результаты могут свидетельствовать о повышении комфорта хирурга и признании профиля безопасности этой методики, что приводит к тому, что хирурги переходят к одноэтапной процедуре, тем самым устраняя риски, связанные с наложением стомы. Хотя, насколько нам известно, никогда не проводилось рандомизированное проспективное исследование процедуры Гартмана и наложения первичного анастомоза у пациентов с дивертикулитом одинаковой стадии, недавний коллективный обзор по этой теме показывает, что сообщаемые результаты заболеваемости и смертности для обоих методов аналогичны. 33

В течение периода исследования мы показали, что LOS постепенно снижалась как у плановых, так и у неотложных пациентов, перенесших операцию. Хотя эти изменения небольшие, они остаются значительными. Такие улучшения могут быть связаны с повышением точности диагностики при использовании компьютерного томографического сканирования, увеличением использования лапароскопической резекции и улучшением общего послеоперационного ухода. Кроме того, поскольку LOS для неотложной хирургии почти в два раза выше, чем для плановой хирургии, такая разница может мотивировать хирургов оперировать раньше после постановки диагноза до возникновения неотложных состояний.

В целом мы наблюдали тенденцию к снижению смертности при хирургическом лечении дивертикулита, но больше всего нас порадовало значительное относительное снижение смертности после экстренной резекции на 50%. Другие исследования показали аналогичные тенденции в показателях смертности , 37, , , 38, , и такое улучшение может быть связано, по крайней мере частично, с более ранним вмешательством у пациентов, нуждающихся в операции.

Многофакторный анализ определил азиатскую расу и состояние экстренной госпитализации как предикторы повышенной смертности.Исходя из наших данных, следует проявлять повышенную осторожность и, возможно, проводить более раннее лечение при встрече с азиатскими пациентами с дивертикулитом из-за повышенного риска смертности. Интересно, что возраст, хотя и является статистически значимым, не является клинически значимым предиктором смертности. В результате выбор времени операции только в зависимости от возраста может быть не таким важным, как считалось ранее.

Ограничения нашего исследования аналогичны другим исследованиям, использующим большую административную базу данных.Специальный код лапароскопической колэктомии МКБ-9 не действовал до 2009 г., что могло привести к неточностям в сборе случаев. Поскольку большинство пациентов с острым дивертикулитом лечатся амбулаторно, а база данных NIS ограничена только стационарными госпитализациями, в нашем исследовании отсутствует информация об истинной частоте острого дивертикулита и каких-либо осложнениях после выписки. Наконец, нам не хватает информации о точных показаниях к операции и тяжести дивертикулита (по классификации Хинчи), и очевидно, что различия в них могли повлиять на хирургический подход и повлиять на результаты лечения пациентов.

Дивертикулит продолжает оставаться источником серьезной заболеваемости в Соединенных Штатах. Таким образом, наш анализ показал, что в период с 2002 по 2007 год количество госпитализаций по поводу дивертикулита продолжало расти. Молодые люди составляли почти треть всех поступивших; однако заметных изменений в характере или частоте госпитализации для любой возрастной группы не наблюдалось. Что касается схемы лечения, то значительно увеличилось количество пациентов, перенесших плановые резекции толстой кишки.Показатели первичных анастомозов для неотложной хирургии увеличились за этот период, но не так сильно, как ожидалось. Эти результаты интересны, учитывая растущее количество доказательств, демонстрирующих безопасность первичного анастомоза. Использование лапароскопии при дивертикулите продолжает расти, потому что хирурги все больше знакомятся с этой техникой, а предыдущие данные доказали ее осуществимость и безопасность. Все эти изменения привели к снижению наблюдаемой смертности у пациентов с дивертикулярной болезнью.Мы надеемся, что такие результаты помогут врачам лучше понять процесс заболевания и направить их в его профилактику и лечение.

Адрес для переписки: Майкл Дж. Стамос, доктор медицинских наук, Калифорнийский университет, Ирвин, отделение хирургии толстой и прямой кишки, 333 City Blvd West, Ste 850, Orange, CA

([email protected]).

Принято к публикации: 19 июля 2010 г.

Опубликовано в Интернете: 20 декабря 2010 г.doi:10.1001/archsurg.2010.276

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Масуми и Бухберг. Сбор данных : Масуми, Бухберг, Магно и Миллс. Анализ и интерпретация данных : Масуми, Магно, Миллс и Стамос. Составление рукописи : Масуми и Бухберг. Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания : Масуми, Магно, Миллс и Стамос. Статистический анализ : Масуми, Бухберг и Магно. Административная, техническая и материальная поддержка : Миллс и Стамос. Надзор за исследованием : Миллс и Стамос.

Дополнительная информация: Рукопись просмотрена и одобрена всеми авторами, все материалы ранее не публиковались.

1.Мякеля ДжВуолио СКивниеми HLaitinen S Естественная история дивертикулярной болезни: когда оперировать? Дистальная кишка прямой кишки 1998;41 (12) 1523– 1528PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Шауэр ПРРамос RGhiatas Сиринек А.А. KR Вирулентная дивертикулярная болезнь у молодых мужчин с ожирением.  Am J Surg 1992;164 (5) 443- 448PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Ambrosetti PRоберт JHWitzig JA и другие. Острый дивертикулит левой толстой кишки: проспективный анализ 226 последовательных случаев. Хирургия 1994;115 (5) 546- 550PubMedGoogle Scholar4.Андерсон DNDriver СРДэвидсон А.И.Кинан РА Дивертикулярная болезнь у пациентов в возрасте до 50 лет. JR Coll Surg Edinb 1997; 42 (2) 102- 104PubMedGoogle Scholar5.Minardi ЭйДжей младшийДжонсон LWSehon Дж. К. Зибари ГБ Макдональдс JC Дивертикулит у молодого пациента. Ам Сург 2001;67 (5) 458- 461PubMedGoogle Scholar6.Guzzo Джей Хайман N Дивертикулит у молодых пациентов: всегда ли оправдана резекция после единичного приступа? Дистальная кишка прямой кишки 2004;47 (7) 1187– 1190PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Запад С.Д.Робинсон ЭКДелу АНЛигон РЕКао LSMercer DW Дивертикулит у молодого пациента.  Am J Surg 2003;186 (6) 743- 746PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Rafferty Дж. Шеллито Фиман NHBuie Комитет WDStandards Американского общества хирургов толстой и прямой кишки, Практические параметры дивертикулита сигмовидной кишки. Дистальная кишка прямой кишки 2006;49 (7) 939- 944PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Эциони ДАМак ТМБарт RW младший Кайзер AM Дивертикулит в США, 1998–2005 гг.: изменение моделей заболевания и лечения. Энн Сург 2009;249 (2) 210– 217PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Bahadursingh АМВирго К.С.Каминский DLLongo WE Спектр заболевания и исход осложненной дивертикулярной болезни.  Am J Surg 2003;186 (6) 696- 701PubMedGoogle ScholarCrossref 12. Маггард MAChandler CFSchmit Пи Джей Беннион RSHines О. Дж. Томпсон JE Хирургический дивертикулит: варианты лечения. Ам Сург 2001;67 (12) 1185– 1189PubMedGoogle Scholar13.Alamili Мгёгенур И.Розенберг J Острый осложненный дивертикулит лечится лапароскопическим лаважем. Дистальная кишка прямой кишки 2009;52 (7) 1345– 1349PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Karoui Мшампо АПаутрат Кваллер Черки Д.Шампо G Лапароскопический перитонеальный лаваж или первичный анастомоз с нефункционирующей стомой при осложненном дивертикулите Хинчи 3: результаты сравнительного исследования. Дистальная кишка прямой кишки 2009;52 (4) 609– 615PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Chandra В.Нельсон ХЛарсон DRHarrington JR Влияние первичной резекции на исходы у пациентов с перфоративным дивертикулитом. Arch Surg 2004;139 (11) 1221– 1224PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Maggard МАЗингмонд ДО’Коннелл JBKo CY Какая часть пациентов со стомой (по поводу дивертикулита) вылечивается? Ам Сург 2004;70 (10) 928- 931PubMedGoogle Scholar17.Чепмен Джей Дэвис М. Вольф Б и другие. Осложненный дивертикулит: пора ли переосмыслить правила? Энн Сург 2005;242 (4) 576- 583PubMedGoogle Scholar18.Ambrosetti Чаутемс РСоравиа CPeiris-Waser терьер F Отдаленный исход мезоколического и тазового дивертикулярного абсцессов левой толстой кишки: проспективное исследование 73 случаев. Рассечение прямой кишки 2005; 48 (4) 787- 791PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Салем LFlum DR Первичный анастомоз или операция Гартмана у пациентов с дивертикулярным перитонитом? систематический обзор. Дистальная кишка прямой кишки 2004;47 (11) 1953– 1964 PubMedGoogle ScholarCrossref 20. Константинидес ВАТеккис П.П.Атанасиу Т и другие. Первичная резекция с анастомозом по сравнению с процедурой Гартмана при неэлективной хирургии острого дивертикулита толстой кишки: систематический обзор. Дистальная кишка прямой кишки 2006;49 (7) 966- 981PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Двиведи АЧахин FAgrawal С и другие. Лапароскопическая колэктомия против открытой колэктомии при дивертикулярной болезни сигмовидной кишки. Дистальная кишка прямой кишки 2002;45 (10) 1309– 1314, обсуждение 1314–1315PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Senagore AJDuepree Х. Дж. Делани CPDissanaike СБради КМФазио VW Структура затрат на лапароскопическую и открытую колэктомию сигмовидной кишки при дивертикулярной болезни: сходства и различия. Дистальная кишка прямой кишки 2002;45 (4) 485– 490PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Шванднер ОФарке С.Фишер Фекманн Шидек THBruch Лапароскопическая колэктомия HP при рецидивирующем и осложненном дивертикулите: проспективное исследование 396 пациентов.  Langenbecks Arch Surg 2004;389 (2) 97- 103PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Vargas HDРамирез РТХоффман ГК и другие. Определение роли лапароскопической колэктомии сигмовидной кишки при дивертикулите. Dis Colon Rectum 2000;43 (12) 1726– 1731PubMedGoogle ScholarCrossref 26.Вонг В.Д.Векснер СДЛоури А и другие. Американское общество хирургов толстой и прямой кишки, Практические параметры лечения дивертикулита сигмовидной кишки — вспомогательная документация: Целевая группа по стандартам. Dis Colon Rectum 2000;43 (3) 290– 297PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Somasekar К. Фостер МЕХарай PN Дивертикулярная болезнь с естественным течением: какова роль плановой колэктомии? JR Coll Surg Edinb 2002;47 (2) 481- 482, 484PubMedGoogle Scholar28.

Колкок BF Дивертикулярная болезнь толстой кишки. Филадельфия, Пенсильвания: WB Saunders; 1971

29. Гонсалес RSmith CDMattar СГ и другие. Лапароскопическая и открытая резекция в лечении дивертикулярной болезни.  Surg Endosc 2004;18 (2) 276– 280PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Klarenbeek БРВенхоф А.А.Бергамаски р и другие. Лапароскопическая резекция сигмовидной кишки при дивертикулите снижает основные показатели заболеваемости: рандомизированное контрольное исследование. краткосрочные результаты Sigma Trial. Энн Сург 2009;249 (1) 39- 44PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Schwesinger страница КПГаскилл ВН III и другие. Оперативное лечение дивертикулярных неотложных состояний: стратегии и исходы. Arch Surg 2000;135 (5) 558– 562, обсуждение 562–563PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Zorcolo ЛКовотта LКарломаньо НБартоло DC Безопасность первичного анастомоза в неотложной колоректальной хирургии.  Колоректальный дис 2003;5 (3) 262– 269PubMedGoogle ScholarCrossref 34. Амбросетти ПБеккер терьер F Дивертикулит толстой кишки: влияние визуализации на хирургическое лечение. проспективное исследование 542 пациентов. Евро Радиол 2002;12 (5) 1145– 1149PubMedGoogle ScholarCrossref 35. Labs JDSarr МГФишман Э.К.Зигельман С.С.Камерон JL Осложнения острого дивертикулита толстой кишки: улучшенная ранняя диагностика с помощью компьютерной томографии.  Am J Surg 1988;155 (2) 331- 336PubMedGoogle ScholarCrossref 36.Neff CCvanSonnenberg ECasola грамм и другие. Дивертикулярные абсцессы: чрескожное дренирование.  Радиология 1987;163 (1) 15- 18PubMedGoogle Scholar37.Аланис Папаниколау ГК Тадрос RRFielding LP Первичная резекция и анастомоз для лечения острого дивертикулита. Дистальная кишка прямой кишки 1989;32 (11) 933- 939PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Рихтер С.Линдеманн ВКоллмар OPistorius ГАМаурер КАШиллинг MK Одноэтапная резекция сигмовидной кишки при перфоративном дивертикулите сигмовидной кишки (стадии III и IV по Хинчи).  World J Surg 2006;30 (6) 1027– 1032PubMedGoogle ScholarCrossref

Связь между дивертикулярной болезнью и предопухолевыми колоректальными поражениями у городского афроамериканского населения — Полный текст — Digestion 2015, Vol. 92, No. 2

Справочная информация: Неясно, существует ли общий путь развития дивертикулярной болезни (ДБ) и потенциально неопластических колоректальных поражений, поскольку оба заболевания встречаются в одинаковых возрастных группах и популяциях. Цель: Определить связь между ДД и колоректальными предопухолевыми поражениями у афроамериканского городского населения. Методы: Для этого исследования были проанализированы данные 1986 пациентов, которым была проведена колоноскопия в Университетской больнице Говарда с января по декабрь 2012 года. Наличие дивертикулов и полипов фиксировали с помощью отчетов колоноскопии. Полипы были дополнительно классифицированы на аденому или гиперпластический полип на основании отчетов гистопатологии. Для анализа связи между ДД и поражениями толстой кишки была проведена множественная логистическая регрессия. Результаты: Из 1986 субъектов исследования 1119 (56%) были женщинами, 35% имели ДД и 56% имели хотя бы один полип. Отмечалась более высокая распространенность полипов (70 против 49%; ОШ = 2,3; 95% ДИ: 1,9–2,8) и аденомы (43 против 25%; ОШ = 2,0; 95% ДИ: 1,7–2,5) в дивертикулезе. по сравнению с пациентами без дивертикулов. Среди пациентов, которым была проведена скрининговая колоноскопия, наличие дивертикулеза было связано с повышенным риском ассоциированных полипов (OR = 9.9; 95% ДИ: 5,4–16,8) и аденому (ОШ = 5,1; 95% ДИ: 3,4–7,8). Заключение: Пациенты с ДД чаще имеют колоректальные поражения. Эти результаты требуют большей бдительности со стороны эндоскопистов во время колоноскопии у пациентов, о которых известно, что у них есть дивертикулы толстой кишки.

© 2015 S. Karger AG, Базель

Введение

Дивертикулярная болезнь (DD), состояние, связанное с выпячиванием мешочков с поверхности толстой кишки, считается результатом повышенного внутрипросветного давления. Он был обнаружен случайно во время скрининга колоректального рака. В США распространенность ДД увеличилась с 5-10% в 1920 г. до 35-50% в 1960-х гг. [1]. ДД поражает 20-30% пациентов моложе 50 лет, около 50% пациентов старше 70 лет и более 65% пациентов старше 80 лет. Дивертикулез и колоректальная аденома или карцинома редко встречаются среди африканцев и жителей других развивающихся стран. Исследования предполагают рост заболеваемости ДД из-за вестернизации пищевых привычек и образа жизни [2,3].

В последние годы наблюдается увеличение распространенности ДД и колоректальной карциномы [2,4,5,6], которые, по-видимому, имеют общую этиопатологию, связанную с диетой с низким содержанием клетчатки и старением. Рак толстой кишки обнаруживается у 17% пациентов с подозрением на осложненный ДД. Исследования показали, что такие факторы, как пожилой возраст, диета с низким содержанием клетчатки [2,3], низкая физическая активность [7,] и ожирение [8], связаны как с ДД, так и с колоректальной неоплазией [9,10,11,12,13]. Однако предыдущие исследования, в которых оценивалась связь между ДД и колоректальной неоплазией, показали противоречивые результаты: некоторые из них показали положительную связь [10,11], а некоторые не показали [14].В этом исследовании мы оценили связь между дивертикулезом и предопухолевыми поражениями толстой кишки среди городского афроамериканского населения в Вашингтоне, округ Колумбия. , Вашингтон, округ Колумбия, с января 2012 года по декабрь 2012 года. Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом. Показания к колоноскопии включали скрининг или диагностику таких симптомов, как нарушение стула, запор, вздутие живота, гематохезия, потеря веса и анемия.Для предоперационной подготовки кишечника был рекомендован лаважный раствор на основе полиэтиленгликоля. Подготовка кишечника была классифицирована как отличная, хорошая и удовлетворительная или классифицирована как неудовлетворительная в зависимости от степени видимости слизистой оболочки толстой кишки без стула. Колоноскопия была перенесена, если подготовка кишечника была плохой.

Во время процедуры пациентам вводили внутривенно мидазолам и фентанил с дифенгидрамином или без него. Полная колоноскопия определялась как интубация слепой кишки с последующей идентификацией аппендикулярного отверстия, илео-цекального клапана и ремешка слепой кишки.Мы определили слепую кишку, восходящую ободочную кишку и поперечную ободочную кишку, включая селезеночный изгиб, как проксимальный отдел толстой кишки и нисходящую ободочную кишку, сигмовидную, ректо-сигмовидную и сигмовидную кишку как дистальный отдел толстой кишки. Дивертикулез определяли как наличие эндоскопически диагностированных дивертикулов в любом отделе толстой кишки. Полип определяли как любой локализованный выступ над окружающей слизистой оболочкой толстой кишки, обнаруженный во время колоноскопии. Количество, размер и расположение полипов регистрировали во время колоноскопии, которую проводили сертифицированные эндоскописты (А.S., R.B. и A. L.) с использованием взрослых или детских колоноскопов стандартной или высокой четкости с белым светом или узкоспектральной визуализацией (NBI). Полипэктомии выполняли при полипах и биопсии при любом подозрительном поражении толстой кишки. Патологи желудочно-кишечного тракта (E.L.L. и B.S.) подтвердили гистопатологию удаленных полипов. В нашем анализе аденома включает тубулярную аденому, трубчато-ворсинчатую, ворсинчатую и сидячие аденомы. Гиперпластические полипы (ГПП) включают предаденоматозные образования без выраженной дисплазии.Интересующими нас результатами были распространенность полипов, аденомы и ГПП среди пациентов с дивертикулезом и без него.

Статистический анализ

Мы использовали критерий Стьюдента и критерий Хи-квадрат для сравнения характеристик (возраст, пол, клинические симптомы) пациентов по наличию или отсутствию дивертикулеза. Модели логистической регрессии использовались для оценки связи дивертикулеза с распространенностью полипов, ГПП и аденомы. Отдельные логистические регрессионные модели анализа, основанные на показаниях колоноскопии, были выполнены в двух группах. В каждом логистическом регрессионном анализе мы скорректировали влияние DD на возраст, пол и эффект исключения полипов в подгруппе диагностической колоноскопии. Мы также сравнили результаты процедур скрининга и диагностических процедур. Мы рассчитали отношение шансов (OR) и 95% доверительные интервалы. Для всех анализов использовали STATA 12.0 (StataCorp., Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Характеристики пациентов

Из 1986 зарегистрированных афроамериканских пациентов 702 (38%) имели ДД.Восемьсот шестьдесят семь (44%) были мужчинами, средний возраст пациентов составлял 57 лет (диапазон 18-92 года), 762 (35%) были старше 60 лет. Пациенты с ДД были старше. Частота полипов, аденом и ГПП у всех больных составила 56, 31 и 24% соответственно.

В целях скрининга было проведено пятьсот пятьдесят (28%) колоноскопий. Показания, не относящиеся к скринингу (72%), включали боль в животе, кровотечение из верхних или нижних отделов желудочно-кишечного тракта, анемию, потерю веса, исключение полипов (бессимптомный скрининг), непреднамеренную потерю веса, семейный анамнез рака толстой кишки и состояния высокого риска, включая анамнез полип и/или ВЗК, семейная история генетических синдромов и/или колоректального рака. Меньше пациентов в группе DD прошли скрининговую колоноскопию (19 против 32%, p < 0,001). Различий между двумя группами пациентов по другим показаниям и половому признаку не было (таблица 1).

Таблица 1

Демографические и клинические характеристики пациентов, основанные на статусе DD

Колоноскопия и гистопатологические диагностические отчеты

Распространенность аденомы в группе DD была почти вдвое выше, чем в группе без DD, и разница была статистически значимой ( 43 против.25%, р < 0,001). У обоих полов частота полипов и аденом была выше у пациентов с ДД (данные не представлены). Распространенность HPP также была выше. При логистической регрессии шансы диагностики полипа или аденомы в группе ДД были более чем в два раза, и эти различия были статистически значимыми (таблица 2, p < 0,001).

Таблица 2

Связь дивертикулярной болезни с распространенными колоректальными полипами

Связь между DD и характеристиками аденомы

Мы расширили наш анализ, чтобы изучить любую связь между характеристиками аденом (размером и количеством аденом) и статусом DD. У 618 пациентов с аденомой медиана количества аденом составила 1 (диапазон 1–6), а медиана размера аденомы — 0,6 см (диапазон 0,1–3,5 см). Количество аденом и размер не отличались между двумя группами пациентов.

Скрининг по сравнению с диагностической колоноскопией

Далее мы провели анализ подгрупп 550 (28%) пациентов, прошедших скрининговую колоноскопию, и 1436 (72%) пациентов, не проходивших скрининговую колоноскопию, чтобы оценить взаимосвязь между ДД и поражениями толстой кишки в каждой подгруппе.Частота пациентов с диагнозом ДД, полип и ГПП была относительно выше в группе без скрининга (таблица 3). Тем не менее, при логистической регрессии наличие ДД увеличивало вероятность полипа до 9,9, аденомы до 5,1 и HPP до 3,6 после поправки на возраст и пол у пациентов со скрининговой колоноскопией (p <0,001 для всех; таблица 4a). Напротив, вероятность диагностики полипа и аденомы при колоноскопии без скрининга была менее значительной (то есть ОШ = 1,5 для полипа и 1,5).5 для аденомы; таблицу 4б). Дополнительный риск обнаружения HPP при нескрининговой колоноскопии отсутствовал. Мы отметили, что ДД был связан с более высоким риском полипа и аденомы среди пациентов с дивертикулезом, особенно во время скрининговой колоноскопии.

Таблица 3

Демографические и клинические характеристики пациентов по показаниям колоноскопии

Таблица 4

Ассоциация дивертикулярной болезни с распространенными колоректальными полипами //www.Cancer.org/research/cancerfactsstatistics/cancerfactsfigures2008/index), колоректальный рак является третьим наиболее распространенным видом рака у мужчин и женщин и четвертым наиболее распространенным видом рака в целом, что составляет около 12% всех видов рака в Соединенных Штатах [15]. В целом, это вторая ведущая причина смерти от рака после рака легких. Он имеет самую высокую заболеваемость и смертность среди афроамериканских мужчин и женщин. Колоректальная аденома непосредственно предрасполагает людей к инвазивной аденокарциноме [16]. Были противоречивые сообщения о потенциальной связи между ДД и колоректальным новообразованием [10,11,14,17,18,19,20]. Это исследование, насколько нам известно, является первым, в котором оценивается любая связь между ДД и предраковыми колоректальными поражениями у городского афроамериканского населения. Наше исследование предполагает, что наличие ДД у пациентов, проходящих скрининговую колоноскопию, должно побуждать эндоскопистов проявлять особую бдительность при осмотре слизистой оболочки толстой кишки. Это имеет особое значение, поскольку стул иногда застревает в толстой кишке из-за наличия дивертикулов и может помешать тщательному исследованию прилегающей слизистой оболочки толстой кишки.Наши результаты сопоставимы с некоторыми предыдущими исследованиями. Во-первых, Гохил и др. в своем ретроспективном обзоре 300 пациентов сообщили, что у 36% из них была ДД и у 47,3% была аденома [17,18]. Наши выводы о том, что эта аденома была обнаружена в 43%, аналогичны выводам Gohil et al. [17,18].

Пациенты с диагнозом ДД были старше, чем пациенты без ДД, что согласуется с широко известной связью увеличения распространенности ДД с возрастом [3,21]. Не было гендерных различий в частоте полипов или аденом в обеих группах, в отличие от сообщения Morini et al.что у пациентов с дивертикулезом риск развития аденомы толстой кишки был в 3,5 раза выше, и эта разница была значимой только для пациентов мужского пола в исследовании случай-контроль 150 человек в Италии [10,11]. Такая ассоциация с пациентами мужского пола в нашей популяции не встречалась.

Мы обнаружили, что у пациентов с ДД был более высокий риск возникновения полипа и/или аденомы (с поправкой на возраст и пол ОШ = 2,3 и 2,0 для полипа и аденомы соответственно). Ронда и др. в большом ретроспективном когортном исследовании (n = 2310) было обнаружено, что пациенты моложе 60 лет с дивертикулезом имеют более высокий риск синхронных аденом, зубчатых полипов и распространенной аденомы [18], что позволяет предположить, что возраст является независимым предиктором повышенного риска колоректальной аденомы. у больных ДД.Другое исследование Morini et al. [10,11] также подтвердили более высокий риск наличия аденом, запущенных аденом в сигмовидной кишке у пациентов с ДД. Гохил и др. сообщили в ретроспективном когортном исследовании о повышении частоты выявления аденомы у пациентов с дивертикулезом, перенесших колоноскопию [17]. Результаты всех вышеперечисленных исследований согласуются с нашими результатами.

Были сообщения о полипах, связанных с ДД, которые включают перевернутые дивертикулы или полипоидные пролабирующие складки слизистой оболочки [22,23].Можно предположить, что наличие дивертикулов при колоноскопии должно вызывать у эндоскопистов большую бдительность при исследовании полипов. Действительно, наличие ДД было не только постоянным риском предопухолевых поражений толстой кишки для диагностической колоноскопии, но и для скрининговых колоноскопий, где ДД был связан с более высоким риском полипов и аденом. Самое главное, эти риски оставались значительными даже после поправки на возраст и пол. Наши результаты совпали с результатами Gohil et al. которые также сообщили о более чем двукратном увеличении риска диагностики колоректальной аденомы у пациентов, впервые прошедших колоноскопию.Однако повышенная восприимчивость афроамериканцев, о чем свидетельствует ОШ 9,9, который во много раз выше, чем у пациентов, не прошедших скрининг, отражает важную проблему, имеющую отношение к неравенству в состоянии здоровья. Действительно, дивертикулы можно использовать в качестве внутреннего маркера повышенного риска колоректальных поражений в этой популяции с высоким риском рака толстой кишки. Для пациентов применялись различные методы колоноскопии независимо от наличия или отсутствия ДД, и мы считаем, что неоднородность инструментов колоноскопии окажет минимальное влияние на результаты.

Избыточные складки слизистой оболочки встречаются у подавляющего большинства (от 90 до 100%) пациентов с выраженной ДД сигмовидной кишки, хотя только у меньшинства развиваются грубо полиповидные поражения или явные гистологические изменения слизистой оболочки, подобные пролапсу [22,24]. Утолщение taenia coli, которое приводит к укорочению сигмовидной кишки, считается инициирующим патогенным событием в развитии этих поражений. Хотя исторически HPP считается потенциально неопухолевым, недавнее признание зубчатого канцерогенного пути указывает на обратное.

Диагноз ДД, полипа и аденомы при колоноскопии без скрининга указывает на то, что у этих пациентов может быть более высокий риск развития колоректальных новообразований. Следовательно, это может быть связано с проявлением симптомов. Что еще более важно, риск диагностирования полипов или аденом был намного выше при скрининговой колоноскопии. Это открытие поддерживает рекомендацию по скринингу колоректального рака у афроамериканцев в раннем возрасте, например, в 45 лет, и сокращению периодов наблюдения до менее 5 лет при обнаружении ДД любой степени.Мы рекомендуем рассматривать ДД как один из факторов высокого риска в той же категории, что и личный анамнез полипов или семейный анамнез семейных синдромов в руководствах по скринингу колоректального рака.

Нам неизвестны какие-либо предыдущие исследования, в которых оценивалась связь между ДД и колоректальными предраковыми поражениями у городских афроамериканцев для прямого сравнения с нашим исследованием. Однако у нас есть большой размер выборки, который дает исследованию достаточную статистическую силу. Однако наше исследование имеет некоторые ограничения.Поскольку это перекрестное исследование, причинно-следственная связь между ДД и колоректальной преднеоплазией не может быть оценена. Кроме того, наши пациенты были из одного центра, который может не отражать все афроамериканское население США. Из-за ретроспективного характера этого исследования данные о смешанных факторах, таких как образ жизни, пищевые привычки, потребление клетчатки и физическая активность, были недоступны. В заключение, результаты DD во время колоноскопии должны побудить эндоскопистов к повышенной бдительности, поскольку эти пациенты могут представлять более высокий риск наличия или развития потенциально неопластических колоректальных поражений.

Благодарности

Этот проект был поддержан (частично) Национальным институтом здоровья меньшинств и различий в состоянии здоровья Национальных институтов здравоохранения под номером G12MD007597. У авторов нет конфликта интересов, которые следует раскрывать.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Идентификация редкого варианта LAMB4, связанного с семейным дивертикулитом, путем секвенирования экзома | Молекулярная генетика человека

243″> Введение

Дивертикулез характеризуется дивертикулами, представляющими собой грыжи слизистого и подслизистого слоев толстой кишки через мышечный компонент стенки кишки. Воспаленные дивертикулы приводят к дивертикулиту (1,2). Только у подгруппы пациентов с дивертикулезом (1–4%) развивается дивертикулит, как это оценивалось в течение 11-летнего последующего исследования (3).Этим пациентам может потребоваться хирургическое вмешательство в случае неэффективности медикаментозного лечения (4). Дивертикулез является распространенным заболеванием, распространенность которого увеличивается с возрастом, поражая <5% лиц моложе 40 лет, но примерно 50% людей старше 70 лет (5,6). Дивертикулит имеет тенденцию к более тяжелому клиническому течению у молодых пациентов (7).

Как генетические факторы, так и факторы окружающей среды играют роль в предрасположенности к дивертикулиту. Семейные исследования и исследования близнецов показывают, что генетическая предрасположенность может быть причиной 40–53% заболеваемости (8–11).Однако на сегодняшний день TNFSF15 — единственный ген, связанный с патогенезом дивертикулита (12). Случаи семейного дивертикулита с ранним началом также предполагают существование редких вариантов с высокой пенетрантностью, предрасполагающих к заболеванию (13). Таким образом, выявление семей с несколькими пораженными членами с ранним возрастом начала дает возможность исследовать генетическую основу дивертикулита.

Патофизиология дивертикулита предлагает несколько гипотез об этиологии заболевания (12).Дивертикулез является предпосылкой для дивертикулита. Изменения базальной мембраны и внеклеточного матрикса могут способствовать развитию дивертикулов (14,15). Лица с дивертикулезом могут быть бессимптомными, но в дивертикулах может развиться хроническое слабовыраженное воспалительное состояние (16). Последующее воспаление дивертикулов приводит к болезненности в животе, нарушениям опорожнения кишечника, вздутию живота и часто лихорадке (17). Такие воспаленные дивертикулы могут прогрессировать до образования абсцесса или перфорации, что может потребовать хирургического вмешательства.Генетические факторы могут способствовать патогенезу заболевания на нескольких этапах, от развития самих дивертикулов до последующего осложнения в виде абсцедирования и/или повышенной восприимчивости к воспалительному процессу (12).

Семейство ламининов гетеротримерных гликопротеинов включает основные компоненты внеклеточного матрикса. Каждая молекула ламинина содержит одну субъединицу α-, одну β- и одну γ-цепь, и каждая субъединица кодируется несколькими отдельными генами (18).Ламинины выполняют множество функций, в том числе механические каркасы для тканей, клеточную адгезию, дифференцировку, развитие нейронов и регуляцию экспрессии генов (19,20). В частности, ламинины играют важную роль в регуляции энтеральной нервной системы (21, 22). Аномальное функционирование энтеральной нервной системы ранее ассоциировалось с дивертикулитом (23).

В этом исследовании мы использовали экзомное секвенирование для выявления редкой миссенс-мутации однонуклеотидного варианта (SNV) в LAMB4 , которая вызвала замену D435N, кодирующую одну из β-цепей ламинина.Этот вариант отличался проявлением болезни в родословной с несколькими членами, у которых был диагностирован ранний дивертикулит. Последующее целевое секвенирование LAMB4 у 148 пациентов с несемейным спорадическим дивертикулитом выявило дополнительные варианты. Мы обнаружили, что у людей, несущих некоторые из этих вариантов, наблюдалось снижение уровня белка LAMB4 в межмышечном сплетении ткани толстой кишки. Эти данные свидетельствуют о том, что некоторые SNV в LAMB4 способствуют изменению кишечной иннервации энтеральной нервной системы, влияя на моторику толстой кишки и, следовательно, возможно предрасполагая пациентов к дивертикулезу и, следовательно, к дивертикулиту.

250″> Секвенирование экзома выявило редкий вариант в гене LAMB4 , который сегрегирует с дивертикулитом

Мы идентифицировали и набрали членов семьи с аутосомно-доминантным типом наследования дивертикулита с ранним началом (рис. 1). Были собраны пять образцов ДНК из крови трех пораженных и двух здоровых членов семьи и секвенированы экзомы, чтобы идентифицировать SNV, которые сегрегировали с болезнью.Средняя глубина чтения была 25X по экзонам всех пяти пациентов. При вызове вариантов было выявлено примерно 366 000 SNV на пациента, что было сокращено примерно до 60 000 вариантов на пациента после фильтрации по глубине считывания не менее 10, показателю качества генотипа не менее 15 и коэффициенту считывания для вызовов вариантов  ≤0,20 для справки/ эталон, от ≥0,35 до  ≤0,65 для варианта/эталона и  ≥0,80 для варианта/варианта соответственно. Сохранение только тех SNV, которые сегрегировали с дивертикулитом, уменьшило количество вариантов до 1765. Исключение некодирующих и кодирующих синонимов SNV сократило это число до 213. Поскольку случаи дивертикулита с ранним началом относительно редки (5, 6), были рассмотрены только SNV, присутствующие менее чем в 5% расово сопоставимой популяции, что дало 6 вариантов при частота популяции 1–5%, 20 с частотой  <1% и 6, о которых не сообщается частота популяции (дополнительный материал, таблица S1).

Рисунок 1.

Родословная завербованной семьи. Всего было проанализировано пять членов семьи, в том числе трое пораженных болезнью (закрашенные кружки и квадраты, II:2, II:3 и III:4) и двое здоровых (незакрашенные кружки и квадраты, II:4, III:3). .Пунктирными линиями обозначены те представители родословной, которые не были привлечены к участию в исследовании. В первом случае (указанном стрелкой) дивертикулит был диагностирован в возрасте 36 лет. Пациентам II:2 и II:3 был поставлен диагноз в возрасте 52 и 50 лет соответственно. Всем троим были проведены хирургические вмешательства.

Рисунок 1.

Родословная завербованной семьи. Всего было проанализировано пять членов семьи, в том числе трое пораженных болезнью (закрашенные кружки и квадраты, II:2, II:3 и III:4) и двое здоровых (незакрашенные кружки и квадраты, II:4, III:3). .Пунктирными линиями обозначены те представители родословной, которые не были привлечены к участию в исследовании. В первом случае (указанном стрелкой) дивертикулит был диагностирован в возрасте 36 лет. Пациентам II:2 и II:3 был поставлен диагноз в возрасте 52 и 50 лет соответственно. Всем троим были проведены хирургические вмешательства.

Чтобы сосредоточиться на тех вариантах, которые могут иметь фенотипические последствия, мы изучили масштабированные баллы CADD для каждого из 32 вариантов с популяционной частотой менее 5%. Мы сосредоточились на 10 вариантах, которые, по прогнозам, будут наиболее разрушительными (таблица 1).В частности, мы сосредоточились на LAMB4 , поскольку он избирательно экспрессируется в толстой кишке и, как известно, изменяется при других заболеваниях, поражающих желудочно-кишечный тракт (24). LAMB4 кодирует одну из β-субъединиц ламинина, которые представляют собой тримерные белки, содержащие по одной субъединице α-, β- и γ-цепи. Ламинины играют важную роль в правильном функционировании энтеральной нервной системы, что также указывает на их потенциальное участие в дивертикулите (25, 26). Предполагается, что вариант LAMB4 в положении 107738905 на хромосоме 7 вызывает переход аспартата (D) в аспарагин (N) в аминокислоте 435 с масштабируемой оценкой CADD 23.9 (табл. 1). ДНК, выделенная от пробанда (пациент III: 4) и четырех других членов семьи в исследовании, была подвергнута секвенированию по Сэнгеру для подтверждения результатов секвенирования экзома (дополнительный материал, рис. S1).

Таблица 1.

Генетические варианты, ко-сегрегирующие с ранним началом дивертикулита в набранной семье. Перечислены те генетические варианты с частотами аллелей в широкой популяции менее 5%, основанные на данных Exome Aggregation Consortium, которые сегрегировали с заболеванием в семье пробанда. Варианты упорядочены по их прогнозируемому показателю повреждения CADD

9 026 966 9660
Chr. . Местоположение . Джин . Функция гена . Оценка Phred . Частота ExAC .
12 50727870 Fam186a Неизвестные функции 35 0.008088
4 ALPK1 ALPK1 Регуляция моторной координации 34 0.01036
14 45403 9 45403699 KLHL28 KLHL28 Транскрипционное регулирование через контроль структуры хроматина 32 0,01219
21 15561623 15561623 Lipi 0,004918
7 72985148 TBL2 Сигнализация стресса и выживание клеток 25. 8 0,04004
9 SEMA4D связывания рецептора и трансмембранного сигнализации рецептора активности 25,5 0,00208
12 55725974 OR6C3 Обонятельная GPCR 25,3 0.001689
04
7 107738905 Lamb4 LAMB4 23.9 N / A N / A
17
CYST2 Регулирует белковую сортировку и мембранную обороту 22.5 0.00001651 0.00001651
15 42565572 TMEM87A Трансмимембранный белок неизвестной функции 22,5 0,000008266
026
Chr. . Местоположение . Джин . Функция гена . Оценка Phred . Частота ExAC .
12 +50727870 FAM186A Неизвестная функция 35 0,008088
4 113359702 ALPK1 Регулирование моторной координации 34 0,01036
14 45403699 KLHL28 Регуляция транскрипции посредством контроля структуры и функции хроматина 32 0.01219
21 15561623 производство ЛИПИ лизофосфатидиновой кислоты 28,1 0,004918
7 72985148 TBL2 Стресс сигнализации и клеточной выживаемости 25,8 0,04004
9 SEMA4D Связывание с рецептором и трансмембранная сигнальная активность рецептора 25,5 0. 00208
12 55725974 OR6C3 Обонятельная ХВГФ 25,3 0,001689
7 107738905 LAMB4 белок внеклеточного матрикса 23,9 N / A
17 7 766 CYTH2 Регулирует сортировку белка и мембрана Торговля людьми 22,5 0.00001651
15 42565572 TMEM87A Трансмимембранный белок неизвестной функции 22.5  0,000008266 
Таблица 1.

Генетические варианты, ко-сегрегирующие с ранним началом дивертикулита в набранной семье. Перечислены те генетические варианты с частотами аллелей в широкой популяции менее 5%, основанные на данных Exome Aggregation Consortium, которые сегрегировали с заболеванием в семье пробанда. Варианты упорядочены по их прогнозируемому показателю повреждения CADD

026
Chr. . Местоположение . Джин . Функция гена . Оценка Phred . Частота ExAC .
12 +50727870 FAM186A Неизвестная функция 35 0,008088
4 113359702 ALPK1 Регулирование моторной координации 34 0,01036
14 45403699 KLHL28 Регуляция транскрипции посредством контроля структуры и функции хроматина 32 0.01219
21 15561623 производство ЛИПИ лизофосфатидиновой кислоты 28,1 0,004918
7 72985148 TBL2 Стресс сигнализации и клеточной выживаемости 25,8 0,04004
9 SEMA4D Связывание с рецептором и трансмембранная сигнальная активность рецептора 25,5 0. 00208
12 55725974 OR6C3 Обонятельная ХВГФ 25,3 0,001689
7 107738905 LAMB4 белок внеклеточного матрикса 23,9 N / A
17 7 766 CYTH2 Регулирует сортировку белка и мембрана Торговля людьми 22,5 0.00001651
15 42565572 TMEM87A Трансмимембранный белок неизвестной функции 22.5  0,000008266 
9 026 966 9660
Хр. . Местоположение . Джин . Функция гена . Оценка Phred . Частота ExAC .
12 50727870 Fam186a Неизвестные функции 35 0. 008088
4 ALPK1 ALPK1 Регуляция моторной координации 34 0.01036
14 45403 9 45403699 KLHL28 KLHL28 Транскрипционное регулирование через контроль структуры хроматина 32 0,01219
21 15561623 15561623 Lipi 0,004918
7 72985148 TBL2 Сигнализация стресса и выживание клеток 25.8 0,04004
9 SEMA4D связывания рецептора и трансмембранного сигнализации рецептора активности 25,5 0,00208
12 55725974 OR6C3 Обонятельная GPCR 25,3 0.001689
04
7 107738905 Lamb4 LAMB4 23. 9 N / A N / A
17
CYST2 Регулирует белковую сортировку и мембранную обороту 22.5 0,00001651 0,00001651
15 42565572 TMEM87A Трансмимембранный белок неизвестной функции 22,5 22,5 0,000008266

257″> Дополнительные редкие варианты LAMB4 присутствуют у пациентов со спорадическим дивертикулитом

Чтобы определить, имеют ли пациенты со спорадическим дивертикулитом варианты LAMB4 , мы провели целенаправленное секвенирование гена LAMB4 на ДНК, выделенной из крови или слюны 148 пациентов, у которых был подтвержден дивертикулит, но не сообщалось о семейном анамнезе заболевания. как 5 членов семьи, рассмотренных в этом исследовании.Мы обнаружили, что 52 из 153 человек (34%) несли один из девяти различных несинонимичных вариантов кодирования в LAMB4 (таблица 2 и рис. 3). Шесть вариантов: rs2074749, rs2240445, rs1479

, rs149874137, rs96 и rs1627354 были идентифицированы ранее и присутствовали с частотой, соответствующей частоте минорного аллеля этих вариантов в общей популяции (Exome Aggregation Consortium (ExAC), Cambridge, MA (http://exac.broadinstitute.org; дата последнего обращения 30 мая 2017 г.)) (таблица 2) (29).Тем не менее, база данных ExAC состоит из 60 706 неродственных людей, секвенированных в рамках различных специфических для заболевания и популяционных генетических исследований, у которых не был фенотип дивертикулита, поэтому неизвестно, есть ли у людей с этими вариантами ExAC дивертикулит. О трех вариантах ранее не сообщалось в dbSNP, и поэтому они были чрезмерно представлены у 153 пациентов с дивертикулитом, которые подверглись целевому секвенированию.

Рис. 3.

Структура белка LAMB4 человека и положения идентифицированных вариантов. LAMB4 состоит из 1761 аминокислоты в трех отдельных типах доменов: N-концевой LAMB4 (LAMB4 NT), EGF-подобном (E) и спиральном (CC). Показаны миссенс-варианты, идентифицированные у пациентов с дивертикулитом посредством целевого секвенирования LAMB4 . Красный: вариант у индексного пациента.

Рисунок 3.

Структура белка LAMB4 человека и расположение идентифицированных вариантов. LAMB4 состоит из 1761 аминокислоты в трех отдельных типах доменов: N-концевой LAMB4 (LAMB4 NT), EGF-подобном (E) и спиральном (CC).Показаны миссенс-варианты, идентифицированные у пациентов с дивертикулитом посредством целевого секвенирования LAMB4 . Красный: вариант у индексного пациента.

Таблица 2.

Несинонимичные варианты, идентифицированные с помощью целевого секвенирования гена LAMB4 . LAMB4 был секвенирован из геномной ДНК, выделенной от 148 пациентов со спорадическим дивертикулитом и пяти членов семьи пробандов. Не включая вариант, идентифицированный в семье пробанда, в 52 образцах было выявлено семь вариантов с баллами по шкале CADD выше 10.Все варианты были подтверждены секвенированием по Сэнгеру. Вариант в пробандной семье стоит под номером 4 в списке.

9 9 9 2 9
. Хр. . Должность . Эталонный нуклеотид . Альтернативный нуклеотид . Эталонная аминокислота . Альтернативная аминокислота . Номер остатка . CADD в масштабе . Номер RS . Частота ExAC . Частота нашего набора данных. . Наш набор данных .
9 7 107746432 г 9 Y 234 Y 234 9 25.8 RS2074749 0,029 0,026 4
2
2
2 7 107706895 T C N S 866 25.1 rs2240445 0,028 0,0128 2
3 7 107696101 С V G тысячу двести сорок-четыре 24,8 rs1479

0,005 0.00641 1
4 7 107738905 107738905 C T D N 435 23.9 0,0192 3
9 5 7 G 9 г 9 R C 275 C 275 23.4 0,0004 0.00641 1
6 7 107749668 C C G R T R T T 117 17.75 RS149874137 0.015 0.0128 2
2
7 C C V F 591 591 15.13 RS96 0.095 0,128 г. 20
8 7 107720090 107720090 G T T P T 615 13.76 13.76 0,0003 0.00641 1
9 7 1076779984 г H y H Y 1510 1510 8.412 RS1627354 0,097 0.115 18
. Хр. . Должность . Эталонный нуклеотид . Альтернативный нуклеотид . Эталонная аминокислота . Альтернативная аминокислота . Номер остатка . CADD в масштабе . Номер RS . Частота ExAC . Частота нашего набора данных. . Наш набор данных . 1 7 107746432 G A H Y 234 25.8 RS2074749 0.029 0,026 4 4 7 9 7 107706899 T C N S N S 866 25.1 RS2240445 0.028 0.0128 2 3 7 107696101 A C V G 1244 24.8 rs1479

0,005 0,00641 1 4 7 107738905 С Т Д Н 435 23,9 0,0192 3 5 7 107746309 107746309 G A R C C 275 23.4 0.0004 0,00641 1 6 7 107749668 С G R Т 117 17,75 rs149874137 0,015 0,0128 2 7 7 107720162 107720162 C A V F F 591 591 15.13 RS96 0.095 0.128 0.128 20 9 9 7 G 0 9 9 T P T T P T 9 T 615 T 615 13.76 0,0003 0.00641 1 9 7 107677984 г г 9 H Y Y 1510 8.412 RS1627354 0.097 0.115  18  Таблица 2.

Несинонимичные варианты, идентифицированные с помощью целенаправленного секвенирования гена LAMB4 . LAMB4 был секвенирован из геномной ДНК, выделенной от 148 пациентов со спорадическим дивертикулитом и пяти членов семьи пробандов. Не включая вариант, идентифицированный в семье пробанда, в 52 образцах было выявлено семь вариантов с баллами по шкале CADD выше 10. Все варианты были подтверждены секвенированием по Сэнгеру.Вариант в пробандной семье стоит под номером 4 в списке.

9 9 9 2 9
. Хр. . Должность . Эталонный нуклеотид . Альтернативный нуклеотид . Эталонная аминокислота . Альтернативная аминокислота . Номер остатка . CADD в масштабе . Номер RS . Частота ExAC . Частота нашего набора данных. . Наш набор данных .
9 7 107746432 г 9 Y 234 Y 234 9 25.8 RS2074749 0,029 0,026 4
2
2
2 7 107706895 T C N S 866 25.1 rs2240445 0,028 0,0128 2
3 7 107696101 С V G тысячу двести сорок-четыре 24,8 rs1479

0,005 0.00641 1
4 7 107738905 107738905 C T D N 435 23.9 0,0192 3
9 5 7 G 9 г 9 R C 275 C 275 23.4 0,0004 0.00641 1
6 7 107749668 C C G R T R T T 117 17.75 RS149874137 0.015 0.0128 2
2
7 C C V F 591 591 15.13 RS96 0.095 0,128 г. 20
8 7 107720090 107720090 G T T P T 615 13.76 13.76 0,0003 0.00641 1
9 7 1076779984 г H y H Y 1510 1510 8.412 RS1627354 0,097 0.115 18
. Хр. . Должность . Эталонный нуклеотид . Альтернативный нуклеотид . Эталонная аминокислота . Альтернативная аминокислота . Номер остатка . CADD в масштабе . Номер RS . Частота ExAC . Частота нашего набора данных. . Наш набор данных . 1 7 107746432 G A H Y 234 25.8 RS2074749 0.029 0,026 4 4 7 9 7 107706899 T C N S N S 866 25.1 RS2240445 0.028 0.0128 2 3 7 107696101 A C V G 1244 24.8 rs1479

0,005 0,00641 1 4 7 107738905 С Т Д Н 435 23,9 0,0192 3 5 7 107746309 107746309 G A R C C 275 23.4 0.0004 0,00641 1 6 7 107749668 С G R Т 117 17,75 rs149874137 0,015 0,0128 2 7 7 107720162 107720162 C A V F F 591 591 15.13 RS96 0.095 0.128 0.128 20 9 9 7 G 0 9 9 T P T T P T 9 T 615 T 615 13.76 0,0003 0.00641 1 9 7 107677984 г г 9 H Y Y 1510 8.412 RS1627354 0.097 0.115  18 

266″> Обсуждение

Чтобы идентифицировать варианты, связанные с дивертикулитом, мы провели анализ секвенирования экзома пяти членов семьи, в которой заболевание возникло с началом в раннем возрасте у нескольких членов, по крайней мере, в трех поколениях. Учитывая кажущуюся низкую частоту родословных дивертикулитов с менделевским типом наследования, наша гипотеза заключалась в том, что в основе предрасположенности к заболеванию в этой семье лежит доминантно-действующий высокопенетрантный редкий вариант.Мы идентифицировали редкие варианты с низкой частотой минорных аллелей в нескольких генах, которые сегрегировали с заболеванием, поэтому мы не можем однозначно определить причинную мутацию только на основании этих результатов. Тем не менее, мы сосредоточились на LAMB4 SNV, поскольку предыдущие исследования показали, что белок LAMB4 экспрессируется преимущественно в толстой кишке и особенно в межмышечном сплетении (30). Этот паттерн экспрессии поддерживает LAMB4 в качестве гена-кандидата дивертикулита, поскольку межмышечное сплетение иннервирует кишечник между круговыми и продольными мышечными слоями и служит первичным регулятором моторики кишечника.Предыдущие исследования показали, что у пациентов с дивертикулитом мышечно-кишечное сплетение значительно меньше и менее организовано (31–33). Вторая причина подозревать LAMB4 как потенциальную причинную аллель заключалась в том, что соматические мутации LAMB4 присутствуют в ряде карцином толстой кишки, предполагая, что LAMB4 играет значительную роль в нормальной функции толстой кишки (24). Это единственная ранее зарегистрированная связь LAMB4 с каким-либо заболеванием. Наконец, LAMB4 SNV имел самый сильный прогноз повреждающего действия на функцию белка, основанный на показателе CADD самого редкого (<0.1 MAF) SNV. Наш иммунофлуоресцентный анализ LAMB4 подтвердил, что белок был локализован в межмышечном сплетении, а уровень белка был снижен у пациентов с дивертикулитом и дополнительно снижен у пациентов, несущих варианты LAMB4 . Контрольная группа и пациенты со спорадическим дивертикулитом без вариантов в LAMB4 показали значительно меньшую изменчивость содержания LAMB4 по сравнению с пациентами с вариантами в LAMB4 .

Характер раннего дивертикулита в основной семье соответствовал аутосомно-доминантному типу наследования, предполагая, что поражающий аллель должен присутствовать в виде гетерозиготы у пораженных членов родословной, как это было в случае с вариантом LAMB4 D435N.Это поднимает вопрос о механизме, который приводит к доминантному фенотипу для гетерозиготного миссенс-варианта, для которого наши данные экспрессии предлагают объяснение. Три из идентифицированных SNV LAMB4 были связаны с нормальными уровнями белка в мышечно-кишечном сплетении в срезах толстой кишки, в то время как два давали примерно половину белка по сравнению с нормальными тканями, как можно было бы ожидать от гапло-недостаточности из-за потери функционального аллеля (дополнительный материал, рис.С5Б). Напротив, вариант D435N ассоциировался со значительно сниженными уровнями LAMB4, что свидетельствует о том, что вариантный белок препятствовал экспрессии белка дикого типа доминантно-негативным образом, что приводило к полной потере функции гена, хотя вариант присутствовал только в одном аллель. Для проверки этой гипотезы потребуются дальнейшие механистические исследования.

LAMB4 представляет собой субъединицу ламинина, основного компонента внеклеточного матрикса (ECM), который обеспечивает структурную поддержку тканей, облегчает передачу внеклеточных сигналов между клетками и способствует клеточной дифференцировке (34,35).В частности, ВКМ потенцирует передачу сигналов во время развития энтеральной нервной системы (ЭНС) (21), так что изменения внутри ВКМ нарушают развитие ЭНС (36,37). Первоначально ЭНС развивается из клеток нервного гребня (NCC) (38, 39), которые дифференцируются и следуют определенным путям миграции, чтобы иннервировать развивающийся кишечник (40, 41). ECM помогает регулировать характер миграции NCC (42,43). Дисфункциональная дифференцировка NCC связана с врожденными нарушениями ЭНС, такими как болезнь Гиршпрунга (37,44).Роль ламининов в развитии ЭНС также подтверждается временной экспрессией рецептора ламинина, которая возникает в NCC только тогда, когда они достигают кишечника (45-47). Таким образом, можно ожидать, что ослабленная или измененная функция LAMB4 приведет к снижению выработки ENS и соответствующему изменению нормальной перистальтики кишечника.

Известно, что в патогенез дивертикулеза вносят вклад изменения подвижности и колебания давления в просвете толстой кишки (48,49). Изменение активности сигмовидной кишки при дивертикулезе было впервые продемонстрировано Arfwidsson в 1964 г. (50) и совсем недавно подтверждено Bassotti et al. (51). Было показано, что дивертикулез сигмовидной кишки связан с повышенным внутрипросветным давлением (52). Кроме того, нервно-мышечные взаимодействия между мышцами толстой кишки и ЭНС часто морфологически различаются у пациентов с дивертикулитом (53, 54). В частности, у больных с дивертикулезом и дивертикулитом снижено количество глиальных клеток и интерстициальных клеток Кахаля в мышечно-кишечном сплетении, наружном подслизистом сплетении и внутреннем подслизистом сплетении (33,55,56). Эти наблюдения подтверждают роль измененного давления и моторики толстой кишки в возникновении и прогрессировании дивертикулеза и обеспечивают механизм, с помощью которого дисфункция LAMB4 может увеличить вероятность дивертикулита, вызывая дивертикулез в более раннем возрасте.Таким образом, варианты LAMB4

могут способствовать развитию и предрасположенности к дивертикулезу за счет воздействия на организацию и морфологию мышечно-кишечного сплетения во время развития ЭНС с последующим воздействием на перистальтику кишечника. Ламинины важны для правильной функции глиальных клеток в межмышечном сплетении, поэтому изменения в функции или экспрессии LAMB4 могут способствовать наблюдаемой потере глиальных клеток при дивертикулите и хроническом нарушении моторики кишечника (57).Однако LAMB4 является лишь одним из сложной сети белков, входящих в состав ВКМ и участвующих в развитии и функционировании ЭНС, таким образом, варианты в других генах почти наверняка играют роль и аналогичным образом могут способствовать патогенезу дивертикулеза.

Мы не можем исключить, что были пропущены варианты в экзонных или неэкзонных областях, не изученные в нашем экзомном анализе. Обнаружение этих потенциальных вариантов потребует секвенирования всего генома. Тем не менее, LAMB4 имеет значительную биологическую поддержку в качестве гена-кандидата дивертикулита, предсказанный повреждающий вариант D435N сегрегировался с заболеванием и не был обнаружен у 148 пациентов со спорадическим дивертикулитом, что позволяет предположить, что вариант D435N является редкой частной мутацией, возможно, специфичной для анализируемого семейства. .Кроме того, мы обнаружили два других редких LAMB4 SNV, которые, по прогнозам, будут повреждать пациентов со спорадическим дивертикулитом. Мы считаем, что наши данные поддерживают будущие исследования по определению точной роли LAMB4 и миссенс-варианта D435N при дивертикулите.

274″> Пациенты и образцы

Образцы были получены из биорепозитория Центра воспалительных заболеваний кишечника штата Пенсильвания, который содержит большую коллекцию образцов крови и хирургических тканей, полученных для исследования у пациентов с дивертикулитом.Биорепозиторий также содержит образцы контрольных пациентов, у которых клинически подтверждено отсутствие дивертикулярной болезни. Индексным случаем для этого исследования был 36-летний мужчина, которому потребовалась операция по поводу дивертикулита с ранним началом. У двух членов семьи из разных поколений также был ранний дивертикулит. Образцы крови были взяты у пробанда и четырех членов семьи, у двоих был диагностирован дивертикулит в возрасте 50 и 52 лет соответственно, а у двоих не было клинических признаков дивертикулеза/дивертикулита.Геномную ДНК экстрагировали из крови с использованием набора NucleoSpin Blood L Kit (Macherey-Nagel, № по каталогу 740954.20) и количественно определяли с использованием набора для анализа дцДНК Quant-iT PicoGreen (Life Technologies, № по каталогу P7589). Образцы крови также были доступны для 148 случаев спорадического клинического дивертикулита, у которых не было известных пораженных членов семьи. Исследование проводилось в соответствии с Кодексом этики Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинкская декларация), все участники дали письменное информированное согласие. Институциональный наблюдательный совет Медицинского колледжа штата Пенсильвания одобрил исследование (HY98-057).

278″> Конвейер биоинформатики

Однонуклеотидные варианты (SNV) были идентифицированы с использованием биоинформатического пайплайна Genome Analysis Tool Kit (GATK) (58), который сначала оценивал качество файлов FASTQ с помощью FastQC (http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/ fastqc/; дата последнего доступа 31 мая 2017 г.), а затем выровняли считывания с эталонным геномом человека hg19 с помощью прибора Burrows-Wheeler Aligner (59).Выровненные файлы были преобразованы в форматы SAM (Sequence Alignment/Map) и BAM (binary Alignment/Map), а дубликаты PCR удалены с помощью Picard (http://picard.sourceforge.net; дата последнего обращения 31 мая 2017 г.). Затем конвейер выполнил локальное повторное выравнивание вокруг делеций с помощью инструментов локального повторного выравнивания из GATK, а затем повторно откалибровал базовый показатель качества с помощью CountCovariates и TableReCalibration от GATK. SNV вызывались с помощью GATK UnifiedGenotyper и сохранялись в виде выходного файла VCF.

282″> Целевое и подтверждающее секвенирование

Секвенирование гена LAMB4 у 148 спорадических случаев дивертикулита и у 5 набранных семейных пациентов было выполнено с использованием нанодозатора Seq-Ready TE SmartChip Multisample (Wafergen) и амплификатора SmartChip TE PCR (Wafergen).Спорадические случаи варьировали в возрасте операции от 30 до 83 лет со средним возрастом 57 лет и были 52% женщин и 48% мужчин. Пользовательский набор ампликонов был разработан для экзонов ENSG000000 ( LAMB4 ). Полученные ампликоны секвенировали на платформе MiSeq (Illumina) с использованием длин считывания 2 х 250 п.н. SNV, идентифицированные в LAMB4 из этой группы, были подтверждены с помощью секвенирования по Сэнгеру (дополнительный материал, рис. S1). Используемые грунтовки перечислены в дополнительном материале, таблица S2.

287″> Количественная оценка изображений

Изображения были получены с помощью Deltavision (Applied Biosystems; Olympus IX71) в виде срезов по 20 z с шагом 0,4 мкм с использованием объектива с 20-кратным увеличением. Были использованы фильтры возбуждения и излучения Cy-5, FITC и DAPI со временем экспозиции и процентом пропускания: 1 с и 32%, 0,5 с и 10% и 0.08 и 10% соответственно. Изображения были преобразованы и спроецированы с использованием системы анализа изображений softWoRx 5.5 и экспортированы в виде файлов tiff. Затем файлы TIFF были проанализированы с использованием программного обеспечения Image J (62). Миэнтеральные сплетения идентифицировали с использованием маркера S100 в красном канале, и измеряли среднюю интенсивность внутри и снаружи сплетения на каждом изображении. Значения для сплетения были получены путем вычитания фонового значения из значения интенсивности по каждому сплетению. Для каждого пациента мы рассчитали уровень белка во всех доступных (в среднем 13) сплетениях в срезе ткани и определили средний уровень экспрессии для этого среза ткани.Мы определили уровень белка LAMB4 в мышечно-кишечном сплетении ткани сигмовидной кишки у контрольных пациентов и пациентов, несущих варианты LAMB4, путем количественного определения иммунофлуоресцентного окрашивания, нормализованного до уровня окрашивания S100 в той же области. Уровни экспрессии в межмышечном сплетении были постоянными в пределах одного образца ткани.

291″> Дополнительный материал

Дополнительный материал

доступен по адресу HMG в Интернете.

296″> Финансирование

Фонд Карлино для исследования воспалительных заболеваний кишечника в Университете штата Пенсильвания, Департамент здравоохранения Пенсильвании с использованием средств Tobacco CURE. Департамент особо не несет ответственности за любые анализы, интерпретации или выводы.

5

Перфоративный дивертикулит сигмовидной кишки у однояйцевых близнецов

.

Цифр. Дис. Sci

.,

31

,

558.

12

Коннелли

Т.М.

,

Берг

А.С.

,

Hegarty

J.P.

,

Deiling

S.

,

Brinton

D.

,

Поритц

Л.С.

,

Колтун

WA

(

2014

)

Однонуклеотидный полиморфизм rs7848647 гена TNFSF15 связан с хирургическим дивертикулитом

.

Энн. Surg

.,

259

,

1132

1132

1137

1137

.13

Ambrosetti

P.

,

Gervaz

P.

,

FOSSUNG-Wiblishauser

A.

(

2012

)

Дивертикулит сигмовидной кишки в 2011 г.: много вопросов; мало ответов

.

Колоректальный. Dis

.,

14

,

E439

E446

.14

Klinge

U.

,

ROSCH

R

,

Junge

K.

,

Krones

CJ

,

Stumpf

M.

,

Lynen-Jansen

P.

,

Mertens

PR

,

Schumpelick

V. 050005

5 05 (

5)

Различное матриксное микроокружение при раке толстой кишки и дивертикулярной болезни

.

Междунар. Дж. Колоректальный. Dis

.,

22

,

515

,

515

520

.15

520

.15

Mimura

T.

,

Bateman

A.C.

,

Lee

R.L.

,

Johnson

P.A.

,

McDonald

PJ

,

Talbot

I.C.

,

Камм

М.А.

,

Макдональд

Т.Т.

,

Пендер

С.Л.

(

2004

)

Повышающая регуляция коллагена и тканевых ингибиторов матриксной металлопротеиназы при дивертикулярной болезни толстой кишки

.

Дис. Ободочная кишка

.,

47

,

371

378

. обсуждение 378-379.16

Tursi

A.

,

Brandimarte

G.

,

Elisei

W.

,

Giorgetti

5

5

,

Инчинголо

К.Д.

,

Датский

С.

,

Айелло

Ф.

(

2008

)

Оценка и классификация воспаления слизистой оболочки при дивертикулярной болезни толстой кишки

.

Дж. Клин. Гастроэнтерол

.,

42

,

699

703

.17

Венникс

С.

,

Мортон

Д.Г.

,

Hahnloser

D.

,

Lange

J.F.

,

Bemelman

W.A.

(

2014

)

Систематический обзор данных и консенсус по дивертикулиту: анализ национальных и международных руководств

.

Колоректальный дис

.,

16

,

866

878

.18

Домогатская

А.

,

Родин

С.

,

Трюггвасон

К.

(

2012

)

Функциональное разнообразие ламининов

.

год. Преподобная ячейка. Дев. Biol

,

28

,

523

523

553

.19

LI

LI

S.

,

EDGAR

D.

,

FASSLER

R.

,

WADSWORTH

W.

,

Юрченко

П.Д.

(

2003

)

Роль ламинина в поляризации эмбриональных клеток и организации ткани

.

Дев. Сотовый

,

4

,

613

624

.20

Цзы

Дж.

,

Маринкович

М.П.

(

2008

)

Соединительная структура с функцией: структурная, регуляторная и роль ламининов в развитии

.

Междунар. Дж. Биохим. Селл Биол

.,

40

,

199

214

.21

Rauch

U.

,

Schafer

K.H.

(

2003

)

Внеклеточный матрикс и его роль в миграции клеток и развитии энтеральной нервной системы

.

евро. Дж. Педиатр. Surg

.,

13

,

158

162

.22

Paulus

J.D.

,

Halloran

M.C.

(

2006

)

Мутанты рыбок данио bashful/laminin-alpha 1 обнаруживают множественные дефекты ведения аксонов

.

Дев. Dyn

.,

235

,

213

213

224

.23

Bassotti

G.

,

Villanacci

V.

,

SIDONI

A.

,

NASCIMBENI

R

,

Доре

МП

,

Бинда

Г.А.

,

Bandelloni

R.

,

Salemme

M.

,

Del Sordo

R.

,

Cadei

M. 9 0.002 M. et al.(

2015

)

Миэнтерический плексит: частое явление у пациентов, перенесших операцию по поводу дивертикулярной болезни толстой кишки

.

Объединенный Европейский Гастроэнтерол. J

.,

3

,

523

528

.24

Чой

М.Р.

,

Ю

Нью-Джерси

,

Ли

С.Х.

(

2015

)

Ген ламинина LAMB4 соматически мутирован и экспрессивно изменен при раке желудка и колоректальном раке

.

Apmis

,

123

,

65

71

.25

Броннер-Фрейзер

М.

(

00002 198)

Антитело к рецептору фибронектина и ламинина нарушает развитие краниального нервного гребня in vivo

.

Дев. Biol

.,

117

,

528

,

528

528

536

.26

Nakazawa

N.

,

Miyahara

K.

,

okawada

M.

,

Yamataka

A.

,

SUZUKI

R

,

R.

,

Akazawa

C.

,

Tomikawa-iChikawa

N.

,

Arikawa-Hirasawa

E.

(

2013

)

Ламинин-1 способствует развитию кишечной нервной системы у эмбрионов мышей

.

Педиатр. Surg. Int

.,

29

,

1205

1208

.27

Zilic

L.

,

Garner

P.E.

,

Ю

Т.

,

Роман

С.

,

Хейкок

Дж.В.

,

Уилшоу

С.П.

(

2015

)

Анатомическое исследование периферического нерва свиньи и его потенциальное использование в инженерии нервной ткани

.

J. Anat

.,

227

,

302

314

.28

Bannerman

P.G.

,

Мирский

Р.

,

Йессен

К.Р.

,

Тимпл

Р.

,

Дюанс

В.К.

(

1986

)

Световая микроскопия иммунолокализации ламинина, коллагена IV типа, нидогена, гепарансульфатпротеогликана и фибронектина в энтеральной нервной системе крысы и морской свинки

.

J. Нейроцитол

.,

15

,

733

743

.29

Шерри

С.Т.

,

Уорд

М.Х.

,

Холодов

М.

,

Бейкер

Дж.

,

Фан

Л.

,

Смигельский

Е.М.

dbSNP: база данных генетической изменчивости NCBI

.

Нуклеин. Кислоты Res

.,

29

,

308

,

308

311

.30

Berglund

L.

,

Bjorling

,

Bjorling

E.

,

Oksvold

P.

,

Fagerberg

L.

,

Асплунд

А.

,

Сигьярто

К.А.

,

Persson

A.

,

Ottosson

J.

,

Wernerus

H.

,

Nilsson

P. и др. (

2008

)

Генецентрический атлас белков человека для профилей экспрессии на основе антител

.

мол. Клетка. Протеомика

,

7

,

2019

2027

.31

Древесина

J.D.

(

1975

)

Нейрофизиология ауэрбахова сплетения и контроль перистальтики кишечника

.

Физиол.

.,

55

,

307

324

.32

Шарки

К.А.

(

2015

)

Новые роли кишечной глии в желудочно-кишечных расстройствах

.

Дж. Клин. Invest

.,

125

,

918

925

925

925

.33

Bassotti

G.

,

BATTAGLIA

E.

,

BellOne

G.

,

Dughera

L.

,

Физоньи

С.

,

Zambelli

C.

,

MORELLI

A.

,

Mioli

P.

,

Emanuelli

G.

,

Villanacci

V.

(

2005

)

Интерстициальные клетки Кахаля, кишечные нервы и глиальные клетки при дивертикулярной болезни толстой кишки

.

Дж. Клин. Патол

.,

58

,

973

977

.34

Боннан

С.

,

Чоу

Дж.

,

Верб

З.

(

2014

)

Ремоделирование внеклеточного матрикса при развитии и заболевании

.

Нац. Преподобный Мол. Cell Biol

.,

15

,

786

801

.35

Розарио

T.

,

DeSimone

D.W.

(

2010

)

Внеклеточный матрикс в развитии и морфогенезе: динамический взгляд

.

Дев. Биол

.,

341

,

126

140

.36

BREA

MA

,

Pietri

T.

,

T.

,

EDER

O.

,

Blanche

M.

,

BRAKEBUSCH

C.

,

FASSLER

R

,

Тьери

JP

,

Dufour

S.

(

2006

)

Отсутствие бета1 интегринов в кишечных клетках нервного гребня приводит к Hirschsprung-подобному фенотипу

.

Разработка

,

133

,

1725

1734

.37

Fujimoto

T.

,

HATA

J.

,

Йохояма

S.

,

S.

,

Mitomi

T.

(

1989

)

Исследование белка внеклеточного матрикса как пути миграции клеток нервного гребня в кишечнике: анализ на эмбрионах человека с особым упором на патогенез болезни Гиршпрунга

.

Ж. Педиатр. Сург

.,

24

,

550

556

.38

Гершон

М.D.

,

Халазонит

A.

,

Ротман

Т.П.

(

1993

)

От нервного гребня к кишечнику: развитие кишечной нервной системы

.

J. Neurobiol

.,

, 240005,

199,

214

.39

Nishiyama

Nishiyama

C.

,

UESAKA

T.

,

Manabe

T.

,

Yonekura

Y

,

Нагасава

Т.

,

Ньюгрин

Д.Ф.

,

Янг

Х.М.

,

Эномото

Х.

(

2012

)

Клетки трансбрыжеечного нервного гребня являются основным источником толстокишечной энтеральной нервной системы

.

Нац. NEUROSCI

,

15

,

1211

,

1211

1218

1218

.40

Theveneau

E.

,

мэр

R

(

2012

)

Деламинация и миграция нервного гребня: от перехода эпителия в мезенхиму к миграции коллективных клеток

.

Дев. Biol

.,

366

,

366

,

54

54

.41

Sasselli

V.

,

Pachnis

V.

,

Burns

A.J.

(

2012

)

Энтеральная нервная система

.

dev biol

.,

366

,

64

73

.42

93

.42

Perris

R.

,

Perissinotto

D.

(

2000

)

Роль внеклеточного матрикса во время миграции клеток нервного гребня

.

Мех. Dev

.,

9000

,

3

21

.43

21

.43

Endo

Y.

,

ISHIWATA-ENDO

H.

,

Yamada

к.м.

(

2012

)

Белок внеклеточного матрикса аносмин способствует формированию нервного гребня и регулирует активность FGF, BMP и WNT

.

Дев. Сотовый

,

23

,

305

316

.44

Heanue

Т.А.

,

Пахнис

В.

(

2007

)

Развитие кишечной нервной системы и болезнь Гиршпрунга: достижения в области генетических исследований и исследований стволовых клеток

.

Нац. Rev. Neurosci

.,

8

,

466

479

.45

Pomeranz

H.D.

,

Шерман

Д.Л.

,

Smalheiser

Н.Р.

,

Теннисон

В.М.

,

Гершон

М.Д.

(

1991

)

Экспрессия родственного нервной системе ламинин-связывающего белка клетками, происходящими из нервного гребня, которые колонизируют кишечник: связь с образованием кишечных ганглиев

.

Дж. Комп. Нейрол

.,

313

,

625

642

.46

Парих

Д.Х.

,

Там

П.К.

,

Ван Вельзен

Д.

,

Эдгар

Д.

(

1992

)

Аномалии в распределении ламинина и коллагена IV типа при болезни Гиршпрунга

.

Гастроэнтерология

,

102

,

1236

1241

.47

Парсонс

М.Дж.

,

Поллард

С.М.

,

Saude

L.

,

Feldman

,

B.

,

CUTINHO

P.

,

P.

,

Hirst

E.M.

,

Stemple

D.L.

(

2002

)

Мутанты рыбок данио идентифицируют существенную роль ламининов в формировании хорды

.

Девелопмент

,

129

,

3137

3146

.48

Парки

Т.Г.

,

Коннелл

А.М.

(

1969

)

Кишка

, Том.

10

, стр

534

538

.49

Комм.

Д.М.

,

ARASARADNAM

R.P.

,

Mills

S.

,

Mathers

J.C.

,

Bradburn

M.

(

2009

)

Диета, старение и генетические факторы в патогенезе дивертикулярной болезни

.

Мир Дж.Гастроэнтерол

.,

15

,

2479

2488

.50

Арфвидсон

S.

,

Нок

9000

,

Леманн

Л.

,

Винберг

Т.

(

1964

)

Патогенез множественных дивертикулов согмовидной кишки при дивертикулярной болезни

.

Акта. Чир. Сканд. Дополнение

.,

63, Дополнение 342

,

341

368

.51

Bassotti

G.

,

BATTAGLIA

E.

,

SPINOZZI

F.

,

PELLI

м.А.

,

Тонини

М.

(

2001

)

Суточные записи моторики толстой кишки у пациентов с дивертикулярной болезнью: доказательства аномальной моторики и пропульсивной активности

.

Дис. Ободочная кишка

.,

44

,

1814

1820

.52

Тротман

И.Ф.

,

Мисевич

Дж.Дж.

(

1988

)

Подвижность сигмовидной кишки при дивертикулярной болезни и синдроме раздраженного кишечника

.

Гут

,

29

,

218

222

.53

Макбет

W.A.

,

Хоторн

5 Дж.

(

1965

)

Интрамуральные ганглии при дивертикулярной болезни толстой кишки

.

Дж. Клин. Патол

.,

18

,

40

42

.54

Ивасэ

Х.

,

SADAHIRO

S.

,

MUKOYAMA

,

S.

,

S.

,

Makuuchi

H.

,

Yasuda

M.

(

2005

)

Морфология мышечно-кишечных сплетений в толстой кишке человека: сравнение толстой кишки с дивертикулами толстой кишки и без них

.

Дж. Клин. Гастроэнтерол

.,

39

,

674

678

.55

Маттии

Л.

,

Ипполито

С.

,

Segnani

,

C.

,

Battolla

B.

,

B.

,

COLUCCI

R

,

Dolfi

A.

,

Bassotti

G.

,

Blandizzi

C.

,

Бернардини

Н.

(

2013

)

Измененный характер экспрессии молекулярных факторов, участвующих в функциях гладкой мускулатуры толстой кишки: иммуногистохимическое исследование у пациентов с дивертикулярной болезнью

.

PLoS One

,

8

,

e57023.

56

Wedel

T.

,

Busing

V.

,

Гийнрих

Г.

,

г.

,

NOHROUDI

K.

,

Bruch

H.P.

,

Роблик

Ю.Дж.

,

Боттнер

М.

(

2010

)

Дивертикулярная болезнь связана с кишечной невропатией, что было выявлено при морфометрическом анализе

.

Нейрогастроэнтерол Мотил

.,

22

,

407

414

.e493-404.57

Рагхаван

С.

,

Гилмонт

Р.Р.

,

Битар

К.Н.

(

2013

)

Нейроглиальная дифференцировка клеток-предшественников взрослых кишечных нейронов в зависимости от состава внеклеточного матрикса

.

биоматериалы

,

34

,

6649

6649

6658

6658

.58

McKenna

A.

,

Hanna

M.

,

Банки

E.

,

Sivachenko

A.

,

Cibulskis

,

Cibulskis

K.

,

Kerkytsky

A.

,

Garimella

K.

,

Altshuler

D.

,

Gabriel

S.

,

Дейли

М.

и др. (

2010

)

Набор инструментов для анализа генома: платформа MapReduce для анализа данных секвенирования ДНК следующего поколения

.

Геном Res

.,

20

,

1297

1303

.59

Ли

Х.

,

Дурбин

Р.

(

2009

)

Быстрое и точное выравнивание коротких считываний с помощью преобразования Берроуза-Уилера

.

Биоинформатика

,

25

,

1754

1760

.60

Абеказис

Г.Р.

,

Автон

А.

,

Брукс

Л.Д.

,

Де Присто

М.А.

,

Дурбин

Р.М.

,

Хэндсейкер

Р.E.

,

Кан

Х.М.

,

Март

Г.Т.

,

Маквин

Г.А.

(

2012

)

Интегрированная карта генетических вариаций из 1092 геномов человека

.

Nature

,

491

,

56

65

.61

Kircher

M.

,

Witten

D.M.

,

Джейн

П.

,

О’Роук

Б.Дж.

,

Купер

Г.М.

,

Шендуре

Дж.

(

2014

)

Общая схема оценки относительной патогенности генетических вариантов человека

.

Нац. Genet

.,

46

,

310

315

.62

Schneider

C.A.

,

Расбанд

В.С.

,

Элисейри

К.В.

(

2012

)

NIH Image to ImageJ: 25 лет анализа изображений

.

Нац.Методы

,

9

,

671

675

.

© The Author, 2017. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Чтобы получить разрешения, отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

.

Аббревиатура / Полная информация.

— Allie: Аббревиатура / Подробная информация.

■ Поиск сокращений и полных форм


Что такое Элли?

Allie — это служба поиска сокращений и полных форм, используемых в науках о жизни.Это дает решение проблемы, связанной с тем, что в литературе используется множество сокращений, часто встречаются многозначные или синонимичные аббревиатуры, затрудняет чтение и понимание научных статей, не имеющих отношения к опыту читателя. Элли ищет аббревиатуры и соответствующие им полные формы в названиях и аннотациях во всей PubMed®, базе данных Национальной медицинской библиотеки США. PubMed хранит более 30 миллионов библиографической информации по наукам о жизни и подходит для извлечения аббревиатур, характерных для предметной области, и их полных форм, встречающихся в актуальной литературе.

Что пользователи могут делать с помощью Allie?
  • Пользователи могут искать длинные формы сокращений или сокращения полных форм.
  • Можно получить библиографические данные, включающие запрашиваемую аббревиатуру или полную форму в названиях или рефератах.
  • Пользователи также могут получать совпадающие сокращения в заголовках и аннотациях.
  • Доступны
  • интерфейсов SPARQL/REST/SOAP, которые позволяют пользователям вызывать Allie из своих сценариев, программ и т. д.
Видеоруководство

Вы можете изучить Элли здесь (видеоурок).

Связанная публикация

См. следующую публикацию:
Ю. Ямамото, А. Ямагути, Х. Боно и Т. Такаги, «Элли: база данных и служба поиска сокращений и полных форм», База данных, 2011:bar03.
Вход в PubMed | Доступен полный текст документа

Элли использует ALICE для извлечения пар аббревиатур и полных форм вместе с идентификатором PubMed из данных PubMed. Подробности этого инструмента описаны в следующей публикации:
H.Ао и Т. Такаги, «ALICE: алгоритм извлечения сокращений из MEDLINE», J Am Med Inform Assoc., 2005 г., сентябрь-октябрь; 12(5):576-86.
Вход в PubMed | Доступен полный текст статьи

Обновление

Последнее обновление индекса: 1 марта 2022 г. (ежемесячное обновление)

Скачать

Вы можете загрузить и использовать базу данных, используемую для Allie (еженедельное обновление), в соответствии с условиями использования. [скачать сайт]


[РЕЗУЛЬТАТЫ]
Запрос (сокращение/длинная форма) мкд / легкая+осложненная+дивертикулит
Сокращение/длинная форма Поиск информации не найден.

Пожалуйста, обращайтесь сюда, если у вас есть какие-либо вопросы или предложения.


Диета, старение и генетические факторы в патогенезе дивертикулярной болезни

Авторские права © 2009 The WJG Press и Baishideng. Все права защищены. Мир J Гастроэнтерол. 28 мая 2009 г .; 15(20): 2479-2488
Опубликовано в Интернете 28 мая 2009 г. doi: 10.3748/wjg.15.2479

Диета, старение и генетические факторы в патогенезе дивертикулярной болезни

Дэниэл Мартин Комман, Рамеш Пулендран Арасараднам, Сара Миллс, Джон Каммингс Мазерс, Майк Брэдберн

Daniel Martin Commane, John Cummings Mathers, Исследовательский центр питания человека, Школа клинических медицинских наук, Университет Ньюкасла, NE1 8RU, Соединенное Королевство

Ramesh Pulendran Arasaradnam, Научно-исследовательский институт клинических наук, Медицинская школа, Университет Уорика , Coventry, CV2 2DX, Соединенное Королевство и Исследовательский центр питания человека, Школа клинических медицинских наук, Университет Ньюкасла, NE1 8RU, Соединенное Королевство

Сара Миллс, Майк Брэдберн, Хирургическое отделение, больница общего профиля Wansbeck, Нортумбрия, NE63 9JJ, Соединенное Королевство

Номер ORCID: $[АвторORCIDs]

Вклад авторов : Все авторы внесли равный вклад в эту рукопись.

Переписка с : Рамеш Пулендран Арасараднам, MB BCh BAO, C Clin Ed, PhD, MRCP, Научно-исследовательский институт клинических наук, Медицинская школа, Уорикский университет, Ковентри, CV2 2DX, Соединенное Королевство. [email protected]

Телефон : +44-2476-966087

Факс : +44-2476-966096

Получено: 9 января 2009 г.
Пересмотрено: 22 апреля 2009 г.
Принято: 29 апреля 2009 г.
Опубликовано онлайн:

28 мая 2009 г.

ВВЕДЕНИЕ

Дивертикулярная болезнь (ДД) характеризуется образованием мешочков в стенке толстой кишки; хотя, как правило, доброкачественные, у меньшинства людей развиваются сопутствующие заболевания, начиная от чрезмерного метеоризма и незначительных симптомов, подобных синдрому раздраженного кишечника (СРК), до воспаления этих выпячиваний (дивертикулита) [1].Дивертикулит может привести к потенциально опасным для жизни осложнениям (т. е. к образованию абсцесса, перфорации толстой кишки и кишечной непроходимости) почти у четверти больных [2], а по одной из оценок смертность, связанная с ДД в Европе, составляет 23 600 смертей в год [3].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

Исследования, основанные на вскрытии, указывают на то, что старение является основным фактором риска ДД. Два исследования в отдельных популяциях Северной Европы, проведенные в 1968 и 1979 годах, указывают на распространенность около 13% в возрасте до 54 лет и повышение до 40-50% у лиц старше 75 лет [45] (рис. 1А).Стандартизированные по возрасту показатели смертности от ДД в Великобритании существенно не изменились с 1979 г. [6], поэтому мы можем предположить, что эти цифры являются разумной оценкой текущей распространенности. Как возрастное явление, мы можем ожидать, что бремя ДД для общества будет расти с продолжающимся увеличением продолжительности жизни во всем развитом мире (данные Управления национальной статистики Великобритании показывают продолжающееся увеличение продолжительности жизни в Великобритании[7]). .

Рисунок 1 Распространенность ДД в кишечнике, полученном при вскрытии, в зависимости от возраста, пола и региона. A: Растущая распространенность ДД с возрастом в западном населении. Напротив, DD достиг своего пика среди людей в возрасте от 50 до 60 лет в Сингапуре. Однако сингапурское исследование основано на различных этнических группах населения, что может искажать эти наблюдения; B: Процентная доля кишечника с DD, присутствующим при вскрытии, в зависимости от пола. Данные, полученные на людях из региона Тромсё на севере Норвегии в период с 1974 по 1976 год, жителей Северной Ирландии в 1968 году, жителей Крита в 1997–1999 годах и Сингапура до 1986 года.Примечание. Данные, представленные для исследований, проведенных на Крите, Белфасте и Сингапуре, скорректированы для возрастных групп, использованных в норвежском исследовании, с использованием наклонов, полученных из опубликованных данных. Рисунки адаптированы из ссылки [1–4].

Дивертикулярная болезнь была описана как явление 20-го века [8], однако в европейской литературе есть случаи, датируемые задолго до 1900 года, о чем свидетельствуют Jun и Stollman [9]. Кроме того, были отмечены данные об увеличении уровня смертности от дивертикулита между 1923 и 1966 годами в Англии и Уэльсе [10], и это, вероятно, отражает увеличение доли пожилых людей в популяции за тот же период [7].Стандартизованные по возрасту показатели смертности от ДД в Великобритании существенно не изменились с 1979 г. [3]; отсюда следует, что достижения в медицинской практике в сочетании с увеличением продолжительности жизни могут частично объяснить рост числа диагнозов БД в 20 веке.

Данные аутопсии из Северной Европы, Южной Европы и Азии указывают на большие географические различия в распространенности ДД, т. е. она чаще встречается в Северной Европе, чем на Крите или в Сингапуре (рис. 1А). Эти исследования также показывают различие между востоком и западом в характере проявления болезни, при этом правосторонние дивертикулы более распространены в азиатском населении; это намекает на различную этиологию [11].Наконец, данные вскрытия также указывают на то, что ДД чаще встречается у женщин, чем у мужчин (рис. 1В). Пока неясно, связан ли этот гендерный эффект с гормональными или антропометрическими факторами риска, хотя Manousos et al [12] сообщают о связи с паритетом.

Было проведено несколько исследований риска ДД среди мигрантов. Например, «незападные» иммигранты показали более низкий риск госпитализации и смерти, связанных с ДД, но после поправки на возраст риск увеличивался с годами проживания в Швеции[13].Напротив, другие исследования не обнаружили изменений в заболеваемости ДД среди общин мигрантов после периодов натурализации в странах с высоким или низким риском ДД среди коренного населения. Например, данные, собранные из отчетов об эндоскопии, свидетельствуют о том, что преимущественно турецкие мигранты в регионе Заанстрик в Нидерландах имеют значительно более низкую заболеваемость ДД, чем коренное население Нидерландов. Только у 7,5% из 387 обследованных иммигрантов была обнаружена ДД, в отличие от 50% из 5973 «коренных голландцев».К сожалению, нет информации о диете испытуемых, о том, как долго они находились в Нидерландах и были ли испытуемые иммигрантами в первом, втором или третьем поколении[14]. Исследование в Великобритании выявило более низкую заболеваемость ДД среди пациентов, определяемых как «азиатские мужчины и женщины индийского субконтинента», по сравнению с другими этническими группами. Это исследование не показало различий в заболеваемости ДД между азиатами в первом и втором поколении, хотя количество случаев было ограниченным [15]. Кроме того, исследование 1014 трупов в Сингапуре, основанное на вскрытии, показало значительно более высокий риск ДД среди этнических китайцев по сравнению с этническими малайцами и индийцами [16].Описанные эпидемиологические данные предполагают экологические и генетические компоненты этиологии ДД.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ДИВЕРТИКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНИ

ДД представляет собой карманы в стенке толстой кишки, часто вокруг точек проникновения прямой кишки до просветной стороны собственной мышечной оболочки [11], возможно, потому, что эти участки по своей природе слабы. В западных странах дивертикулы наиболее распространены, хотя и не ограничиваются ими, в нисходящей и сигмовидной кишках (левая кишка). Это отличается от азиатских стран, где они встречаются в основном в слепой кишке и восходящей ободочной кишке (правой толстой кишке) [17].Это различие предполагает роль генетических факторов, факторов окружающей среды или образа жизни в этиологии состояния.

На функциональном уровне слепая кишка и восходящая ободочная кишка являются основными местами бактериальной ферментации углеводов и белков, которые не перевариваются в тонкой кишке. Микробное действие в сочетании с антиперистальтическим перемешиванием поддерживает большую пищеварительную массу в этом сегменте толстой кишки; тем самым поддерживая растяжение продольных и круговых мышц этого отдела кишечника в течение значительных периодов времени.Напротив, нисходящая ободочная кишка служит в первую очередь резервуаром для фекалий до их экскреции. Фекалии, достигающие этой стадии толстой кишки, значительно уменьшаются в объеме из-за реабсорбции воды и электролитов и истощения субстрата для микробной активности. Кроме того, движение болюса через эту фазу толстой кишки подвергается усиливающемуся произвольному контролю с изменением внутрипросветного давления по всей длине толстой кишки (рис. 2).

Рисунок 2 Физиологическая активность в толстой кишке. Схема толстой кишки человека с указанием функциональных ролей; правая толстая кишка связана с высокой микробной активностью, большим объемом фекалий и парасимпатическим контролем. ДД в правой толстой кишке редко наблюдается в западных популяциях, но обычно встречается в азиатских популяциях. Левая толстая кишка является основным местом дивертикулов в западных популяциях и имеет более низкую микробную активность, меньший объем фекалий и более чувствительна к произвольному контролю.

На структурном уровне механические характеристики кишечника поддерживаются кольцевыми и продольными мышечными слоями.Круговая мышца утолщается в виде регулярных полос сокращения (plicaecircles), которые контролируют перистальтику. Продольная мышца также сгущается в толстые тяжи (teniae coli), которые служат для натяжения толстой кишки до относительно короткой функциональной длины. При ДД слой круговых мышц толще, а продольные мышцы короче [1], хотя аналогичное утолщение стенки толстой кишки может быть естественным признаком нормального стареющего кишечника [18] и, по-видимому, происходит с ускоренной скоростью при воспалительных процессах. заболевание кишечника (ВЗК) [19].Сравнение соотношения ДНК и азота в ткани ДД подтверждает, что утолщение мышц не связано с гипертрофией [20], в то время как отдельные клетки мышечных волокон и их органеллы выглядят нормальными при гистологическом исследовании [18]. Вместо этого гистологические исследования показывают, что накопление и аберрантное отложение волокон соединительной ткани (эластина [1821] и коллагена [22]) лежат в основе измененной морфологии мышц. Кроме того, при дивертикулите соотношение коллагена типа I и III изменяется как в серозной, так и в подслизистой оболочках, что свидетельствует о рубцевании [23].Этот эффект может быть связан с аберрантной активностью матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП). В одном небольшом исследовании DD (11 случаев, 6 из которых были неосложненными, против 11 контрольных) увеличение экспрессии TIMP-1 и -2 было связано с тяжестью заболевания, т.е. экспрессия была выше при симптоматическом заболевании [24]. Отдельно в небольшом исследовании пациентов с клиническим дивертикулитом ( n = 13) Stumpf и соавт. [23] обнаружили снижение экспрессии MMP1.Напротив, Rosemar и соавт. [25] обнаружили активацию экспрессии MMP1 в дополнение к повышенной экспрессии MMP2 и TIMP1 в пораженных ДД тканях по сравнению с непораженными образцами кишечника от тех же пациентов (которые перенесли операцию на сигмовидной кишке). колэктомия при осложненном ДД). Еще неизвестно, играют ли MMP и TIMP важную роль в тканевой организации, наблюдаемой при бессимптомной ДД; результаты, о которых сообщалось до сих пор, могут быть связаны с острым воспалением, а не с ДД как таковой [26].

Был проведен ряд физиологических исследований дивертикулярной болезни толстой кишки, в которых основное внимание уделялось времени транзита через толстую кишку, внутрипросветному давлению, перистальтике толстой кишки и электрофизиологии. В основном, сделать вывод из этих исследований о событиях или процессах, характерных для ДД, сложно из-за ограниченных данных об изменениях нормальной функции толстой кишки с возрастом, но они дают некоторое представление о процессе болезни.

Время прохождения через толстую кишку

Исследования времени прохождения через толстую кишку (выполненные путем добавления радиологических маркеров к диете) при ДД, как Evans et al [27], так и Manousos et al [28], показали более быстрое прохождение через толстую кишку у лица с ДД.Это, возможно, противоречит тому, что мы могли бы ожидать, учитывая, что ДД является возрастным явлением, а исследования времени прохождения у пожилых людей показывают либо более низкую скорость прохождения через толстую кишку среди пожилых [29–31], либо отсутствие различия со старением [2732–34]. Кроме того, Evans et al [27] наблюдали более длительное время транзита у женщин, у которых данные указывают на более высокий риск развития ДД. В этих исследованиях мы можем подвергнуть сомнению возможные смешанные эффекты привычной диеты и физической активности.В частности, после постановки диагноза пациентам с ДД обычно рекомендуется диета с высоким содержанием клетчатки, что может объяснять ускоренное время транзита среди случаев. Тем не менее, это интересное контринтуитивное наблюдение заслуживает продолжения.

Внутрипросветное давление и перистальтика толстой кишки

Обычно исследователи, интересующиеся моторикой толстой кишки при ДД, проводили манометрические исследования на основе эндоскопии для измерения изменений внутрипросветного давления в эвакуированной толстой кишке. Основные результаты этих исследований заключаются в том, что внутрипросветное давление в покое у пациентов с ДД и контрольной группой одинаково [35], но более высокое просветное давление в сегментах толстой кишки с дивертикулами в ответ на фармацевтический стимул [3637] и увеличение постпрандиальной перистальтики толстой кишки. [38].Как это ни парадоксально, надувание баллона в толстой кишке у людей с ДД заставляет мускулатуру стенки толстой кишки поддаваться возрастающему внутрипросветному давлению быстрее, чем в контрольной группе [38–39]. Кроме того, эти и более поздние исследования указывают на повышенную перистальтику толстой кишки (оцениваемую по количеству и амплитуде сокращений стенки кишки) в сигмовидной кишке у лиц с левосторонней ДД [4041], а также в восходящей ободочной кишке у пациентов с правосторонней дивертикулез [42]. Эти классические исследования, как правило, проводились с небольшим числом участников и не учитывали возраст, пол, физическую активность или процентное содержание жира в организме; физиологические наблюдения проводились в искусственных условиях, т.е.е. в эвакуированной кишке во время эндоскопии. Кроме того, они проводились в течение одного или двух часов, когда испытуемый находился в состоянии покоя, в то время как в действительности можно было бы ожидать изменения внутрибрюшного давления в течение дня. Однако совсем недавно Bassotti и соавт. [41] проводили записи в течение 24 часов и наблюдали более высокую моторику толстой кишки в случаях ДД на протяжении всего периода регистрации, чем в более молодой контрольной группе (случаи 42–65 мм рт. ст., контрольная группа 37–55 мм рт. ст.). ). Неясно, мешает ли отсутствие контроля по возрасту этим исследованиям; Firth и Prather [43] предполагают, что моторика толстой кишки не изменяется при нормальном старении толстой кишки, но это требует дальнейшего изучения, в идеале с использованием чувствительных к давлению датчиков, которые можно проглотить и пропустить через желудочно-кишечный тракт, чтобы обеспечить более репрезентативные измерения толстой кишки. физиология[44].Тем не менее, описанные данные указывают на нервно-мышечную дисфункцию при ДД; хотя остается неясным, является ли это причиной или следствием состояния.

Электрофизиология и нервно-мышечная дисфункция

Электрофизиологическое исследование стенки кишечника использовалось для изучения нервно-мышечной дисфункции при ДД в нескольких исследованиях. Shafik и соавт. [45] определили два различных типа нервно-мышечной дисфункции путем чрескожного измерения электрофизиологической активности в сигмовидной кишке пациентов с ДД и сравнения с контрольной группой того же возраста и пола; (1) повышенная электрофизиологическая активность на ранней стадии дивертикулеза и (2) тихий или низкий электрофизиологический тонус на поздних стадиях ДД.Этот вывод подтверждается наблюдением ex vivo Guagnini et al. [46], которые не смогли вызвать реакцию подергивания электрическим полем в резецированных продольных мышцах у 30% пациентов с ДД, но наблюдали аналогичные ответы на стимуляцию электрическим полем у остальных 70 человек. % образцов по сравнению с резецированными гладкими мышцами у немного более молодых пациентов с колоректальным раком.

Аналогичные ex vivo Электрофизиологические исследования этого типа на образцах DD приведены в таблице 1.Как правило, они также демонстрируют аберрантные реакции на релаксационные и сократительные стимулы в гладких мышцах толстой кишки при ДД. Следует отметить, что к недостаткам этих исследований относятся: (1) недостаточная мощность из-за небольшого числа испытуемых; (2) использование больных колоректальным раком в качестве контроля; (3) акцент на сложных/продвинутых образцах DD.

Таблица 1. Резюме электрофизиологических исследований при дивертикулярной болезни (DD). [52]
учебный материал 30503 04 04
Колокольные продольные гладкие мышцы Relaxiancial Cannabinoid Снижение релаксации в образцах VS Controls УПРАВЛЕНИЕ Исследование, выполнено на развлекательских образцах VS COLORECTAL CANCER et al [46] et al [46] 4 et al [46] et al [46] 4
Tolicione продольные гладкие мышцы Nitroprusside 4 снижение релаксации в образцах VS Контроль Исследование, выполненное на 10 ДД пациентов против 10 Corlowectal Cancer Controls 4 Golder et al [21] et al [21] et al [21]
Coloric Combular гладкая мышца Сложные, холинергические раздражители действие волн сокращения в случаях против более ранние данные о «нормальных» пациентах Материал, полученный от 12 пациентов, 10 из которых демонстрировали «аномальные реакции» Несколько образцов от одного и того же пациента показали локальные различия Huizinga et al 103]
Левосторонняя гладкая мышца толстой кишки Оксид азота, релаксант Снижение релаксации в случаях по сравнению с контролем Tomita et al [52] et al [52]
Долготья и круговая мышца толкования Строимный ацетилхолин Увеличение противодействия откликам в случаях DD против управления 20 субъектов с ректальными опухолями, 10 случаев и 10 элементов управления 4 Golder и др. [51]
Антагонисты контракторных рецепторов тахикинина Более высокое активное напряжение и напряжение покоя в случаях ДД

Данные недавних гистологических исследований нейронов в стареющем кишечнике человека свидетельствуют о естественном снижении плотности нервов с возрастом[4748], что подтверждается на животных моделях[49].Возрастная потеря нейронов интуитивно привлекательна в качестве объяснения нарушения колоректальной моторики при ДД; однако данные об этом остаются относительно скудными. Раннее исследование Macbeth и Hawthorne [50] предполагало обратное, т. е. увеличение количества интрамуральных ганглиев, но с дезорганизованным распределением ганглиев в тканях ДД. К счастью, недавние исследования противоречат этому выводу [21], и эта работа могла быть искажена морфологическими искажениями, связанными с укорочением толстой кишки при ДД.Golder et al. [51] демонстрируют гистологические доказательства снижения содержания нервов в продольных мышцах при ДД, о чем свидетельствует снижение иммунореактивности простагландинов. Они также обнаружили, что отдельные нервные волокна были меньше в случаях по сравнению с контрольными и с меньшей вероятностью окрашивались положительно на холин-ацетилтрансферазу [52] и NOS 1 [51], что свидетельствует о холинергической и нитрергической денервации в этих образцах. Опять же, основным потенциальным препятствием для этих исследований является тот факт, что толстая кишка укорачивается и мышечные слои становятся толще (из-за отложения эластина и коллагена) при ДД; неясно, как авторы контролировали это.Напротив, Bassotti et al [53] не обнаружили разницы в количестве кишечных нервов, но значительно меньшее количество глиальных клеток при ДД. В интересном подходе к тому же принципу они также обнаружили значительное уменьшение количества интерстициальных клеток Кахаля в мышечно-кишечном сплетении, подслизистой оболочке и внутри мышцы. Эти клетки становятся потенциальными клетками кардиостимулятора толстой кишки, и, подобно нервным клеткам, их потеря может объяснить плохую перистальтику кишечника, но снова мы остаемся с вопросом о причине или следствии.Simpson и соавт. [54] утверждали (хотя и без доказательств), что повреждение нервов возникает в результате периодов острого воспаления, возникающего вследствие наличия дивертикулеза, в то время как другие утверждают, что возрастное отторжение нервов вызывает дисфункцию гладкой мускулатуры, которая таким образом предрасполагает к формированию дивертикулеза [55].

ПИТАНИЕ И ОБРАЗ ЖИЗНИ ПРИ ДИВЕРТИКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНИ

Данные, полученные от человека

Основные статьи Пейнтера и Беркитта [353656] выдвинули гипотезу о том, что ДД возникает из-за чрезмерного просветного давления, возникающего вследствие дефицита пищевых волокон.Эта концепция была основана на; (1) очевидный рост заболеваемости ДД в западных странах на протяжении двадцатого века, (2) очевидное снижение потребления сырой клетчатки в рационе в западных странах за тот же период и (3) наблюдаемая низкая распространенность ДД в Африке, где сырая потребление клетчатки предполагалось выше. В частности, авторы сослались на исследования вскрытия в Африке, в которых не было зарегистрировано ни одного случая ДД, и на неспособность Беркитта наблюдать какие-либо случаи ДД во время работы клиницистом в Африке [56].Впоследствии Пейнтер и Беркитт [8] отметили сопоставимую распространенность ДД среди афроамериканцев с белым населением Америки.

В доказательной базе, лежащей в основе этой гипотезы, есть несколько слабых сторон, особенно если учесть описываемые популяции; мы уже засвидетельствовали увеличение продолжительности жизни западного населения на протяжении 20-го века, что может происходить параллельно увеличению распространенности ДД. Ожидаемая продолжительность жизни остается низкой на африканском континенте, и самые последние данные Всемирной организации здравоохранения сообщают, что ожидаемая продолжительность жизни составляет 51 год как в Южной Африке, так и в Кении (африканские страны, из которых Пейнтер и Беркитт ссылались на данные вскрытия)[57].Таким образом, в этих странах меньший процент людей, достигших пожилого возраста, может привести к более низкой распространенности ДД. Отдельно остановимся на проблеме потребления пищевых волокон: упомянутые исследования вскрытия были проведены в 1950-х годах, поэтому характер питания изучаемых лиц относится к первой половине двадцатого века, что затрудняет точное определение потребления пищевых волокон. для этих популяций. Рацион современных африканцев к югу от Сахары различается в зависимости от региона, урбанизации и социального положения.Например, основным продуктом питания в Кении является «угали» на основе злаков, на побережье распространена рыба, а в регионах предпочтение отдается баранине или козе[58]. Средняя кенийская диета, несмотря на то, что она относительно богата клетчаткой, также считается для большей части населения дефицитом общей энергии, макро- и микроэлементов[59]. Точно так же в рационе бедных городских жителей Южной Африки также может быть недостаточно общей энергии и некоторых макро- и микроэлементов, но, в отличие от кенийского рациона, в нем мало пищевых волокон с повышенным акцентом на жиры[60].Дело в том, что современные (и, следовательно, нетрадиционные) африканские диеты очень разнообразны; есть также данные о сдвиге в сторону западной модели питания с соответствующими клиническими наблюдениями, предполагающими, что распространенность DD может фактически расти [61]. Однако это наблюдение нуждается в дальнейшем детальном изучении, и, если оно подтвердится, следует рассмотреть другие переменные, не связанные с пищевыми волокнами. В Великобритании Национальное статистическое обследование пищевых продуктов (NSFS) проводится с 1942 года; он показывает неуклонное снижение потребления продуктов, богатых клетчаткой, на протяжении второй половины 20-го века (рис. 3).Тем не менее, за последние 30 лет не было значительного увеличения показателей смертности от ДД в Великобритании с поправкой на возраст [3].

Рисунок 3 Потребление основных источников пищевых волокон в Великобритании в граммах на человека в неделю с 1942 года. Данные показывают неуклонное снижение потребления пищевых продуктов, богатых клетчаткой, среди населения Великобритании с 1942 года. Адаптировано из данных, полученных в Национальном обзоре пищевых продуктов[64].

С тех пор в небольшом количестве обсервационных исследований на людях была предпринята попытка оценить проблему риска пищевых волокон/DD.Эти исследования обобщены в таблице 2 и в целом подтверждают гипотезу о пищевых волокнах. Два из трех исследований случай-контроль[1262] и единственное проспективное исследование случай-контроль[63] выявили более низкое потребление пищевых волокон среди пациентов по сравнению с контрольными. Напротив, одно исследование случай-контроль в азиатской когорте не обнаружило связи между потреблением пищевых волокон и риском ДД (справа) [64]. Мы утверждаем, что все эти исследования методологически ошибочны; низкое потребление пищевых волокон среди случаев может просто отражать попытки пациентов улучшить эффекты DD, т.е.е. чрезмерный метеоризм и неупорядоченная, возможно, аберрантная моторика толстой кишки. Это также относится к проспективному исследованию [65], в котором добровольцы не были клинически обследованы на ДД в начале исследования, поэтому у исследовательской группы не было возможности узнать, присутствовали ли дивертикулы до этого. Кроме того, из своей когорты из 43 881 мужчины-добровольца в возрасте от 45 до 75 лет они выявили 362 новых случая симптоматического заболевания, о которых сообщали сами пациенты. Мы ожидаем, что истинная распространенность недиагностированной ДД в западной когорте (США) этого возраста и размера будет в несколько раз выше (рис. 1).Еще одним фактором, вмешивающимся в эти исследования, может быть коллинеарность (а также обратная линейность) потребления других питательных веществ и пищевых компонентов с потреблением клетчатки. Например, потребление пищевых волокон может быть обратно пропорционально общему потреблению энергии и, следовательно, ожирению[66], и существуют независимые исследования, связывающие увеличение ИМТ с повышенным риском осложненной ДД[6567]. К сожалению, нет опубликованных данных об ожирении и бессимптомной ДД. Дополнительными факторами риска образа жизни, выявленными в литературе, являются: высокое потребление красного мяса[1264], повышение социально-экономического статуса в греческой когорте[12], гипертония[65], паритет[12] и низкая физическая активность с усилением симптоматики заболевания[63]. ].Доказательная база по этим факторам риска еще менее убедительна, чем по пищевым волокнам. Кроме того, между этими переменными могут быть сложные отношения. Например, низкая физическая активность может быть связана с ожирением и гипертонией; это также может быть следствием симптоматической ДД, влияющей на подвижность человека. Точно так же высокий социально-экономический статус в Греции может позволить увеличить долю красного мяса в рационе, что само по себе может быть обратно пропорционально потреблению клетчатки.Короче говоря, данные исследований на людях предполагают связь между диетой/образом жизни и риском ДД, но по-прежнему отсутствуют надежные окончательные доказательства. Долговременные исследования диетических вмешательств на людях, направленные на предотвращение возникновения дивертикулярной болезни, неосуществимы; были проведены интервенционные испытания, посвященные преимуществам пищевых волокон в предотвращении осложнений ДД. Они имели переменный успех [6869] и мало что говорят нам об этиологии болезни.

Таблица 2 Наблюдательные исследования потребления пищевых волокон и риска ДД у мужчин.
Дизайн 3 Выводы Комментарии
Контроль корпуса Сравнение набора диетического волокна в 100 (симптоматическом) DD Case VS 80 возраст контрольная группа Потребление пищевых волокон значительно выше среди контрольной группы Участниками исследования были пациенты, госпитализированные по поводу дивертикулеза; опять симптомы могли повлиять на их диету Manousos et al [12]
Распространенность ДД, оцененная с помощью бариевой клизмы у 189 добровольцев-невегетарианцев по сравнению с 55 вегетарианцев вегетарианская группа «Бессимптомные» добровольцы, набранные до постановки диагноза и сгруппированные на основе пищевых предпочтений.Потенциальным искажающим фактором является возможный причинный эффект мяса Gear et al [104]
Исследование случай-контроль, сравнивающее потребление пищевых волокон в 40 (симптоматических) случаях ДД потребление пищевых волокон значительно выше среди контрольной группы Потребление пищевых волокон было «оценено» диетологами. Были изучены пациенты с симптомами ДД, поэтому симптомы могли повлиять на их диету Brodribb et al [62]
«Проспективное» исследование «случай-контроль».В рамках последующего исследования медицинских работников 43 881 мужчина из США в возрасте 40–75 лет наблюдался в течение 6 лет по поводу диагнозов, которые они сами сообщили Потребление пищевых волокон значительно ниже в случаях RR = 0,63 Крупнейшее и потенциально наиболее информативное исследование. Важно отметить, что участники не проходили клиническое обследование на предмет ДД до начала исследования. Таким образом, мы не можем исключить влияния DD на выбор диеты Aldoori et al [63]
Исследование случай-контроль, сравнивающее потребление пищевых волокон между 86 правосторонними пациентами DD и 106 контрольными Нет связи между DD и клетчаткой потребление Только исследование правостороннего ДД, отрицательный результат может указывать либо на другую этиологию, либо, возможно, правосторонний ДД просто имеет меньше эффектов, которые могут повлиять на выбор диеты Lin et al [64]

Данные, полученные на животных моделях

Несколько исследователей индуцировали образование дивертикулярных образований в кишечнике моделей крыс с помощью экстремальных диетических манипуляций, практикуемых на протяжении всей естественной продолжительности жизни животных.Как правило, в этих диетах было много животного белка или жира и очень мало клетчатки[70–71]. Увеличение содержания клетчатки в этих основных рационах снижало заболеваемость ДД [72]. Косвенно эти крысиные модели предполагают роль кишечной флоры в ДД; Carlson и Hoezel [71] обнаружили, что они были способны индуцировать ДД у крыс, которых кормили камедью карайи в качестве источника пищевых волокон, но не у крыс, получавших шелуху семян подорожника или полуволокнистую целлюлозную муку в качестве источника пищевых волокон. Фундаментальное различие между этими источниками клетчатки может заключаться в том, что карайя плохо усваивается микробиотой кишечника [73].Кроме того, было обнаружено, что материнская диета с высоким содержанием клетчатки на протяжении всей беременности у крыс защищает потомство животных от развития ДД в более позднем возрасте [74]. Предположительно, это было опосредовано материнской колонизацией новорожденного защитной микрофлорой, хотя также мог быть ответственен эффект эпигенетического/импринтингового типа.

Мы должны, однако, рассмотреть обоснованность крысиной модели; у крыс обычно не развиваются дивертикулярные заболевания, и диета, необходимая для их индукции, была чрезвычайно бедна клетчаткой.Кишечник крысы анатомически отличается от человеческого; он не содержит teniae coli [74], которые, как было показано, являются аномальными при ДД у человека. Дивертикулы, наблюдаемые в модели крыс, были ограничены слепой кишкой и ее близостью, что может быть более характерным для азиатского феномена, чем левосторонний DD, наблюдаемый на Западе. С другой стороны, дивертикулы слепой кишки крыс действительно демонстрировали определенное сходство с дивертикулами, обнаруженными у человека, в том, что мышечная стенка была утолщена с повышенным отложением эластической ткани [70] и измененным отложением коллагена [75].Толстая кишка кролика действительно содержит дивертикулы, индуцированные Hodgson [76], в модели кролика с долгосрочной диетой с низким содержанием остатков. Но опять же, мы должны рассмотреть обоснованность модели. Естественным рационом кроликов являются травы, и они занимаются копрофагией, чтобы использовать продукты микробной ферментации этого богатого источника клетчатки. Диета с низким содержанием клетчатки в этом исследовании не удовлетворяла пищевые потребности животных, и у них начали проявляться симптомы дефицита в дополнение к развитию дивертикулов. Обе модели указывают на защитный эффект пищевых волокон; однако у каждого животного экспериментальные диеты обязательно включают замену пищевых волокон другим компонентом пищи; и можно утверждать, что замещающие (жиры, углеводы и мясной белок) компоненты этих диет могут быть причиной ДД в этих системах.В соответствии с исследованиями на людях, модели на животных предполагают, что пищевые волокна могут защищать от развития дивертикулов, возможно, опосредованного кишечной микрофлорой. Однако в совокупности доказательств недостаточно, а роль других факторов питания и образа жизни остается неизученной.

ВОСПАЛЕНИЕ И ДД

Заманчиво предположить, что воспаление играет роль в этиологии ДД по нескольким причинам; (1) Увеличение маркеров воспаления в плазме коррелирует со старением у человека и крыс [77-78], как и распространенность ДД; (2) Толщина стенки кишечника увеличивается как при ВЗК [19], так и при ДД [1]; (3) Воспаление может объяснить гибель нейронов при ДД [54]; (4) В небольшом числе случаев ДД возникает острое воспаление кишечника; (5) Нараян и Флох наблюдали неспецифическое воспаление в образцах биопсии из невоспаленных случаев DD против контрольных [79]; (6) Kealy наблюдал значительно большее количество лимфатических узлов в здоровых участках аутопсии толстой кишки у субъектов с DD по сравнению с контрольной группой [80]; (7) Воспаление может быть общим фактором, связывающим диету и ДД.

Напротив, Pezzilli et al [81] не наблюдали различий в концентрациях кальпротектина в кале между субъектами с DD и контрольной группой , хотя размер исследования был довольно небольшим (17 случаев). Что еще более важно, недавние исследования ВЗК методом «случай-контроль» показывают, что хроническое острое воспаление действительно защищает от ДД [8283]. Механизмы, с помощью которых происходит эта защита, еще не поняты, но они могут включать изменения просветного болюса, то есть жидкий водянистый стул, связанный с ВЗК, может снизить внутрипросветное давление и помочь предотвратить ДД или через воздействие воспаления кишечника на флору толстой кишки.В любом случае эти результаты не исключают роли легкого неострого воспаления с менее выраженным влиянием на фекальный поток в этиологии ДД. Тем не менее, любое легкое неспецифическое воспаление при ДД остается мало доказанным.

РОЛЬ ГЕНЕТИКИ В ДД

Клинические наблюдения связывают ряд редких генетических нарушений с выраженной предрасположенностью к образованию дивертикулов. Примечательно, что пациенты с синдромом Элерса-Данлоса [8485], синдромом Вильямса-Бёрена [86], поликистозом почек [87] и синдромом Коффина-Лоури [88] часто страдают дивертикулами толстой кишки и других внутренних органов.Этиология образования дивертикулов при этих синдромах может быть не связана со спорадической возрастной ДД, но они могут дать представление о механизмах заболевания, поскольку по крайней мере три из этих синдромов связаны с заболеванием соединительной ткани. Синдром Элерса-Данлоса представляет собой наследственное заболевание соединительной ткани, возникающее в результате мутаций в генах COL5A1 или COL5A2, кодирующих часть белка коллагена типа V, или в результате мутаций в гене белка внеклеточного матрикса (ECM), тенасцин-X [89]. .Синдром Вильямса-Бёрена поражает 1:10 000 населения и связан с делецией около 20 генов на хромосоме 7. Хотя генетическая основа этого синдрома полностью не выяснена, похоже, что он приводит к гапло-недостаточности эластина [90]. ]. Синдром Коффина-Лоури является наследственным заболеванием, которое также может быть связано с нарушением метаболизма коллагена [88]. Scheff и соавт. [91] наблюдали дивертикулы толстой кишки у 83% пациентов с терминальной стадией поликистозной болезни почек (ПБП).PKD возникает из-за мутаций в генах PKD1 или PKD2, кодирующих белки полицистина, связанные с клеточной мембраной. Хотя функция этих белков неясна, предполагается, что они взаимодействуют с внеклеточным матриксом и с внеклеточными сигнальными путями, регулирующими миграцию и дифференцировку клеток [92]. В совокупности эти синдромы, связанные с дефектом внеклеточного матрикса, могут свидетельствовать о том, что накопление коллагена и эластина в гладких мышцах спорадических образцов ДД [2021] является предпосылкой для образования дивертикулов.

Отдельно клинические наблюдения плохой перистальтики толстой кишки также характерны для значительной подгруппы лиц с митохондриальными заболеваниями [93]. Perez-Atayde и соавт. [94] наблюдали дивертикул двенадцатиперстной кишки у 14-летнего ребенка с митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефаломиопатией, что позволяет предположить, что митохондриальная нервно-мышечная дисфункция может быть связана с ДД.

С другой стороны, отчеты о клинических случаях намекают на семейные факторы риска ДД среди населения в целом; Schlotthauer сообщил о ДД у семи американских братьев (в возрасте 40-70 лет), но не у их двух сестер (возраст не указан)[95]; Omojola и Mangete [96] наблюдали DD у трех братьев и сестер в нигерийской популяции с традиционно низкой частотой DD, а Claassen et al. [97] наблюдали DD у двух братьев и сестер подростков в Голландии, у которых они также отметили гипермобильность суставов, что, возможно, указывает на нарушение коллагена.Братья и сестры подвергаются одинаковому воздействию окружающей среды, что может помочь объяснить семейную кластеризацию ДД, но не учитывает наблюдения в популяциях с низкой распространенностью или среди очень молодых людей. Эти наблюдения могут быть просто статистическими аномалиями, но, взятые вместе с этническими вариациями как в месте, так и в возрасте начала ДД (рис. 1), они действительно предполагают генетический компонент. К сожалению, нет опубликованной литературы о попытках количественной оценки наследственного компонента этого состояния.Следует отметить, что наши собственные предварительные эпигенетические данные показали необычные паттерны метилирования ДНК в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с ДД [98-99].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Остается ряд вопросов, касающихся биологии и этиологии ДД. Возможно, наиболее актуальные среди них связаны с ролью диеты и образа жизни, поскольку эти факторы предлагают стратегии профилактики. Двумя подходами, которые до сих пор были наиболее успешными в освещении роли диеты и образа жизни в распространенности DD, являются эпидемиология и обсервационные исследования на людях.Эпидемиологический подход в настоящее время затруднен из-за отсутствия доступных современных данных о распространенности ДД в различных популяциях. Таким образом, приоритетом для будущих исследований должен быть сбор недавних данных вскрытия, чтобы указать текущую региональную распространенность.

На сегодняшний день не проводилось настоящих проспективных когортных исследований типа «случай-контроль» в отношении DD и диеты. Для достоверности любое такое исследование потребует проспективного обследования толстой кишки для исключения пациентов с ДД на исходном уровне, последующий период в несколько лет и последующее обследование; это может быть неосуществимо, учитывая время, необходимое для развития дивертикулов, и требования к бюджету исследований.При рассмотрении малобюджетного подхода можно было бы добавить этот тип исследования в конец любых новых проспективных когорт колоректального рака или к будущим исследованиям рецидивов полипов.

Другие клинические и биологические вопросы касаются механизмов, лежащих в основе болезненного процесса. Пробелы в базе знаний о естественных изменениях в физиологии кишечника, воспалении и составе с возрастом препятствуют нашему пониманию ДД. Менее инвазивные методы измерения физиологической активности в желудочно-кишечном тракте находятся в стадии разработки [44], что может позволить измерить моторику толстой кишки в более естественных физиологических условиях и может быть использовано для изучения влияния диеты и старения на нормальную функцию кишечника и, в частности, изменения, связанные с ДД.

Дивертикулез в конечном счете является болезнью старения; недавние исследования показывают усиление митохондриальной дисфункции в стареющем эпителии толстой кишки, и эти данные хорошо коррелируют с распространенностью ДД (рис. 4) [100]. Мы проводили предварительные исследования накопления митохондриальной недостаточности в эпителии толстой кишки при ДД [101]. Исследования митохондриальной недостаточности или других возрастных изменений в мышцах толстой кишки могут дополнительно пролить свет на патологию этого состояния.Точно так же мы должны дополнительно изучить, какое явление (если, по-видимому, не воспаление) вызывает избыточное отложение ВКМ при старении и ДД.

Рисунок 4 График, показывающий взаимосвязь возраста с повреждением митохондриальной ДНК и риском госпитализации по поводу ДД. График, показывающий корреляцию между процентным накоплением повреждений митохондриальной (mt) ДНК в слизистой оболочке толстой кишки — правая ось y, левая ось y показывает госпитализации для DD/10 5 в Великобритании.Старение выражено по оси абсцисс в десятилетиях. Частота бессимптомного течения заболевания значительно выше, но частота госпитализаций может отражать заболеваемость ДД среди населения в целом. О мутациях митохондриальной ДНК судят по уровню недостаточности/неактивности митохондриального белка цитохром С-оксидазы дыхательной цепи [102].

Модели ДД на животных намекают на роль микрофлоры толстой кишки в процессе заболевания, особенно если учесть различия в составе микрофлоры между группами высокого и низкого риска [60–102].Прямое сравнение фекальной и толстой слизистой флоры между случаями и контролем может просто выявить различия, связанные с измененной средой просвета; лучшим подходом было бы охарактеризовать микрофлору добровольцев до любого проспективного исследования.

Наконец, еще предстоит установить, имеют ли правостороннюю и левостороннюю ДД разную этиологию и в какой степени генетика, факторы окружающей среды и образа жизни способствуют этой разнице. Старение является основным фактором риска ДД, но это состояние не является неизбежным следствием процесса старения.Кажется вероятным, что диетические факторы или факторы окружающей среды защищают от образования дивертикулов, но для полного определения этих факторов необходимы дополнительные доказательства. Высокая распространенность ДД среди нашего все более пожилого населения приводит к значительной заболеваемости. Поэтому мы считаем, что инвестиции в исследования в этой области оправданы.

При поддержке Агентства по пищевым стандартам, N12105 и Фонда исследований толстой кишки Нортумбрии

Полногеномное исследование идентифицирует гены, связанные с дивертикулярной болезнью

Более половины взрослых людей старше 40 лет в Западном полушарии имеют небольшие выпуклые мешочки внутри кишечника, известные как дивертикулы.Эти мешочки, вызванные ослаблением внешней оболочки кишечника, обычно безвредны.

Но у некоторых эти мешочки могут болезненно воспаляться или инфицироваться, что требует лечения антибиотиками или, в серьезных случаях, операции по удалению толстой кишки.

В настоящее время никто не знает, что вызывает дивертикулез (образование мешочков) или дивертикулит (воспаление мешочков).

Лиллиас Магуайр, доктор медицинских наук, колоректальный хирург из Мичиганской медицины, не была удовлетворена типичными объяснениями распространенного воспалительного заболевания, которое ежегодно вызывает более 200 000 госпитализаций в Соединенных Штатах.

«Было подозрение, что это вызвано диетой, — говорит Магуайр. «Считается, что дивертикулит может быть связан с низким содержанием клетчатки, поскольку люди, придерживающиеся типичной западной диеты, относительно подвержены запорам.

«Однако, если приглядеться повнимательнее, это объяснение, кажется, не вытряхивается».

Исследования показали, что дивертикулит, как правило, передается по наследству, говорит Магуайр, причем у однояйцевых близнецов вероятность развития заболевания больше, чем у разнояйцевых близнецов.Это указывает на вероятный генетический компонент.

Чтобы узнать больше, она обратилась к Элизабет Спелиотес, доктору медицинских наук, доценту кафедры гастроэнтерологии, внутренних болезней, вычислительной медицины и биоинформатики, которая активно занимается генетическими исследованиями множества различных болезненных состояний.

Спелиотес наставлял Магуайра в изучении ассоциаций всего генома, чтобы найти гены, лежащие в основе этого заболевания. Исследование опубликовано в журнале Nature Genetics.

Крупномасштабный анализ

Полногеномные ассоциативные исследования, или GWAS, являются относительно новым и мощным инструментом для изучения генетики сложных состояний, которые имеют как генетический, так и экологический компонент и не передаются непосредственно от родителей к ребенку .

Эти исследования основаны на наличии больших коллекций геномов — и чем больше, тем лучше.

«Нельзя провести настоящий GWAS в когорте из 1000 или даже 5000 человек просто потому, что геном такой большой», — говорит Магуайр.

К счастью, такая коллекция существует в виде Британского биобанка, который содержит генетическую и медицинскую информацию более чем 500 000 человек в возрасте от 40 до 69 лет. Это беспрецедентный ресурс, к которому обращаются ученые со всего мира, пытаясь раскрыть генетику распространенных заболеваний, таких как болезни сердца, рак и деменция.

В данном случае у данных был потенциал. «Из медицинских записей мы знаем, что около 28 000 человек в Британском биобанке были госпитализированы с дивертикулитом», — говорит Магуайр.

С помощью лаборатории Спелиотиса она сравнила этих людей с когортой из примерно 31 000 человек из Мичиганской инициативы по геномике в Университете Мексики.

Цель: найти общие генетические варианты, которые могли бы идентифицировать потенциальные гены, ответственные за заболевание.

«В GWAS мы ищем варианты в геномах, уникальные для отдельных людей, которые связаны с генами», — говорит Магуайр. «Они не обязательно точно определяют генетические мутации, но они указывают нам на область генома, рядом с которой находится несколько генов.

Установление новых связей

Используя образец Британского биобанка, исследователи обнаружили 42 места, которые были связаны с 99 представляющими интерес генами. Они считают, что большая выборка людей помогла определить так много мест.

«Затем мы провели массовый статистический тест, чтобы увидеть, какие варианты оказываются тесно связанными с дивертикулитом», — говорит Магуайр.

Но это не значит, что все 42 обязательно значащие. Огромный размер выборки означает, что некоторые локусы обязательно будут просто шумом, добавляет она.

Когда они сравнили 42 локуса из британского биобанка с образцом Мичиганской инициативы по геномике, восемь оказались общими для двух групп.

«Когда мы видим репликацию локусов в разных популяциях, мы чувствуем себя более уверенными в том, что существует сильная корреляция», — говорит Магуайр.

Однако интересно то, с чем связаны идентифицированные ими гены.

В контексте дивертикулита «гены, которые мы видели, имели смысл», — говорит Магуайр.«Мы идентифицировали гены клеток соединительной ткани, пути, которые, как мы знаем, связаны с другими соединительными тканями, грыжей и другими заболеваниями, такими как аневризматические сосудистые заболевания, которые также связаны с соединительной тканью.

«Мы видим это и начинаем думать: «Хорошо, мы наткнулись на что-то хорошее». Тридцать девять локусов, обнаруженных командой Магуайра, никогда ранее не были идентифицированы.

Магуайр считает, что они могут послужить отправной точкой для окончательного объяснения происхождения этой болезни.

«Возможно, изучив некоторые из наших целей, мы могли бы получить ответ о том, почему возникает это заболевание, и разработать лекарство или терапию, которые работают намного лучше, чем просто удаление части толстой кишки или повторные курсы антибиотиков». она сказала.

Ни одно из этих открытий, как известно исследователям, было бы невозможно без биобанков.

«Люди, предусмотрительно создавшие Мичиганскую инициативу по геномике и принявшие участие в ней, предоставили и расширяют этот удивительный ресурс, который позволит нам провести гораздо больше исследований, чтобы действительно понять, что происходит с людьми — не только с дивертикулитом. но и с другими заболеваниями», — говорит она.»Это только начало.»

Эта статья была переиздана на основе материалов, предоставленных Лабораторией здоровья Мичиганского университета. Примечание: материал мог быть отредактирован по длине и содержанию. За дополнительной информацией обращайтесь к указанному источнику.

Ссылка: Магуайр, Л. Х., Хандельман, С. К., Ду, X., Чен, Ю., Перс, Т. Х., и Спелиотес, Э. К. (2018). Полногеномный ассоциативный анализ выявил 39 новых локусов предрасположенности к дивертикулярной болезни. Генетика природы, 1.https://doi.org/10.1038/s41588-018-0203-z

.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

2022 © Все права защищены.