Мно международное нормализованное отношение что это: Коагулограмма № 2 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген)

Содержание

МНО (Международное нормализованное отношение, INR) (в плазме крови) 

ОписаниеПодготовкаПоказанияИнтерпретация результатов

МНО или международное нормализованное отношение, является важным показателем коагулограммы. Показатель МНО введен для стандартизации теста протромбинового времени из-за того, что реагент, использующийся в различных лабораториях (тромбопластин) имеет разную чувствительность и в связи с этим вычисляются разные показатели протромбинового времени.

Международное нормализованное отношение высчитывается по формуле: МНО = (Протромбиновое время больного/ Нормальное среднее протромбиновое время) ISI (или МИЧ международный индекс чувствительности). Для вычисления МНО каждый производитель реагента в каждой партии указывает МИЧ или ISI.

В анализ крови на МНО входит определение протромбинового времени, который оценивает факторы свертываемости протромбинового комплекса. В его состав входят II, V, VII, X факторы.

Результат теста позволяет оценить патологию свертываемости крови, а также функцию печени, в который и происходит синтез этих факторов.

Анализ крови на МНО позволяет сравнивать результаты протромбинового времени в различных лабораториях, что очень важно для терапии непрямыми антикоагулянтами в лечении различных заболеваний, это обеспечивает четкий контроль за лечением. Сдать анализ на МНО следует всем пациентам с риском образования тромбов и принимающим антикоагулянты непрямого действия (препараты варфарина, синкумара), также им необходимо проводить данный тест с периодичностью в 2-3 недели. Это позволит избежать риска осложнений данной терапии (кровотечения при приеме высоких доз антикоагулянтов, риск тромбозов при приеме низких доз), так как дозировку препарата будет контролировать их лечащий врач. Если пациент долгое время не проводит анализ на МНО, то вероятность того, что данный показатель находится вне целевых значений высока, так как наблюдаются его частые колебания.

Международное нормализованное отношение должно поддерживаться постоянно на определенном уровне.

Целевые значения международного нормализованного отношения рекомендуются ВОЗ:

2,0 – 3,0 рекомендуется для профилактики тромбоза глубоких вен; при наличии биопротезов клапанов сердца; профилактики тромбоза при фибрилляции предсердий, пороках сердца; профилактики инфаркта миокарда; критической ишемии нижних конечностей.

2,5 — 3,5 рекомендуется при антифосфолипидном синдроме, наличии механических клапанов сердца.

Чтобы сдать анализ на МНО специальной подготовки не требуется. Взятие крови следует проводить через 4 часа после последнего приема пищи.

Если пациент находится на лечении пероральными антикоагулянтами (варфарин), то дневную дозу препарата следует употребить однократно с 16 до 17 часов, а сдать анализ на МНО следует на следующий день утром с восьми до одиннадцати часов, натощак (голодать следует в течение 8 -12 часов, вода разрешается).

Снижение значения в анализе на МНО у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты свидетельствует о гиперкоагуляции, а повышение о гипокоагуляции.

У пациентов, которые не принимают антикоагулянты повышение МНО в анализе может быть при следующих состояниях:

  • Инфаркт миокарда
  • Нарушение всасывания жиров в кишечнике
  • Патология печени
  • Полицитемия (например, болезнь Вакеза)
  • Злокачественные новообразования
  • Прогрессирующая стенокардия
  • Нарушение оттока желчи различной этиологии
  • Дефицит витамина K у младенцев, приводящий к геморрагической болезни
  • Снижение концентрации фибриногена в крови

Снижение показателя МНО в анализе наблюдается при:

  • Усилении свертываемости крови при беременности
  • Массивном поступлении тромбопластина в кровь при травмах, повреждениях
  • Дефиците протромбина

Коагулограмма (расширенная) — ЕМЦ

Коагулограмма (лат. coagulatio свертывание, сгущение + греч, gramma линия, изображение) или гемостазиограмма — сложный комплексный анализ. Врач оценивает не столько каждый конкретный показатель в отдельности, сколько цельную картину свертывания крови.  

Два глобальных теста, которые должны быть в каждой коагулограмме (гемостазиограмме) — АЧТВ и протромбин. Вместе с коагулограммой (гемостазиограммой) обязательно исследуются показатели периферической крови (ОАК). 

Остальные тесты в разных комбинациях дополняют картину. Так как при этом оценка одного и того же звена свертывания крови может проводиться несколькими способами, наборы показателей будут различны.

Условия сдачи

Не допускается в течение 8 часов (желательно 12) до сдачи анализов прием пищи, в том числе, сок, чай, кофе, алкоголь. Можно пить простую воду. Если врач назначил сдачу анализа на фоне приема препаратов, влияющих на свертывание крови, пожалуйста, отметьте это в анкете.

Сдавать анализ рекомендуется в спокойном состоянии. Если Вы перед сдачей анализа пробежались за транспортом, прошли большое расстояние пешком, то перед взятием крови рекомендуется отдохнуть 10 — 15 мин, выпить стакан жидкости (воды).

Это увеличит точность исследования.

Анализы, часто сдаваемые с гемостазиограммой (коагулограммой), в том числе, при беременности
  • Волчаночный антикоагулянт
  • D-димер
  • Антитромбин III
  • Аутоиммунные антитела
  • Фолатный статус

Срок готовности анализа: на следующий день.

Суть анализа коагулограма (гемостазиограмма)

Система гемостаза осуществляет следующие функции:

  • поддержание крови в жидком виде внутри сосудов
  • образование тромбов при повреждении сосудистой стенки для остановки кровотечения
  • регулирование местной воспалительной реакции
  • аинициирование репарации (востановления) тканей

Она условно разделена на системы свертывания, противосвертывания и фибринолиза.

Свертывание крови осуществляют 13 белков-ферментов, которые называют факторами свертывания крови. Процесс свертывания включает в себя несколько стадий и состоит в превращении неактивного фактора (профермента) в активную форму – фермент, который катализирует превращение следующего профермента в фермент и т.д. Часто этот процесс называют каскадом свертывания.

Каскад свертывания крови принято условно разделять на два пути — внутренний и внешний. Для активации свертывания крови по внешнему пути необходим тромбопластин (тканевой фактор), который отсутствует в крови в норме и появляется только при повреждении тканей. Компоненты внутреннего пути свертывания присутствуют в крови.

Скрининговые тесты Исследования гемостаза включают протромбиновое время (ПТ) с МНО, АЧТВ, тромбинового времени ТТ, фибриногена, количество протромбина по Квику.

Скрининговые тесты позволяют исследовать активацию ряда реакций каскада гемостаза. Нормальные результаты этих тестов позволяют исключить нарушения системы гемостаза. Отклонения от нормальных результатов одного или нескольких тестов, могут подсказать направление поиска патологии.

Кроме того, скрининговые тесты используют для контроля антикоагулянтной терапии.

Протромбиновое время и АЧТВ часто называют «глобальными» тестами. Они отражают активацию по внешнему и внутреннему пути свертывания крови. Нормальные результаты этих тестов позволяют исключить значительные дефекты большинства компонентов системы свертывания крови.

Протромбиновый тест является одним из наиболее часто выполняемых коагулологических анализов, особенно в нашей стране. Он был предложен Quick A.J. и соавт. в 1935 г.

Результат теста зависит от:

  1. содержания факторов VII, X, V, протромбина и фибриногена
  2. наличия патологических ингибиторов: полимеризации фибрина (ПДФ, миеломные белки), фосфолипид-зависимых реакций

Существует два стандартных способа представления результатов этого теста

  • % по Квику отражает содержание факторов свертывания
  • МНО — международное нормализованное отношение используют для контроля за антикоагулянтной терапией

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) является тестом на «внутренний» путь свертывания и зависит от всех факторов, за исключением VII и XIII. Его удлинение наблюдается при:

  1. дефиците/аномалии факторов
  2. терапии гепарином и, в меньшей степени, антагонистами витамина К
  3. наличии патологических ингибиторов
  4. полимеризации фибрина (ПДФ, миеломные белки)
  5. инактивирующих факторах

АЧТВ часто используется в клинической практике для контроля гепаринотерапии, лечения непрямыми антикоагулянтами.

Тромбиновое время (ТВ)

Удлинение тромбинового времени (ТВ) наблюдается при:

  1. аномалии фибриногена (гипофибриногенемия, дисфибриногенемия)
  2. антикоагулянтной терапии гепарином или прямыми ингибиторами тромбина
  3. наличии патологических ингибиторов полимеризации фибрина (продуктов деградации фибриногена/фибрина, аномальных антикоагулянтов (миеломных белков)

Определение фибриногена

Фибриноген является важным фактором риска появления тромбозов. Повышение уровня фибриногена наблюдается при курении, при сахарном диабете; уровень фибриногена выше у женщин и лиц, подверженных стрессам, социальной изоляции. Кроме того, фибриноген является белком острой фазы и повышается при воспалительных заболеваниях различной этиологии.

Диагностика волчаночных антикоагулянтов

Согласно рекомендациям Международного Общества по Тромбозам и Гемостазу диагноз ВА может быть поставлен, если наблюдается каждый из следующих признаков:

  1. удлинение, как минимум, одного из фосфолипид-зависимых тестов свертывания
  2. наличие ингибирования в тестах по смешиванию плазмы больного с пулом нормальных плазм
  3. доказана зависимость ингибирования от фосфолипидов. Для этого может использоваться изменение концентрации или состава фосфолипидов
  4. тщательно дифференцированы ВА от других коагулопатий, которые могут давать сходные лабораторные показатели, и/или сопутствовать ВА. Для этого могут оказаться необходимыми специфические исследования факторов свертывания

Сложность диагностики волчаночных антикоагулянтов в том, что не существует ни одного метода, который обеспечивал бы близкую к 100% чувствительность тестов. Это обусловлено разнообразием свойств образующихся антител, которые теоретически могут ингибировать любую из фосфолипид — зависимых реакций.

Скрининговые тесты для диагностики ВА
  1. АЧТВ, чувствительное к ВА
  2. Тест с разбавленным тромбопластином (ингибирование тромбопластина)
  3. Тест с ядом гадюки Рассела
  4. Каолиновое время

Эти тесты обладают высокой чувствительностью к ВА. У разных фирм-производителей они могут встречаться под разными названиями.

Удлинение ПТ-тест и АЧТВ при нормальном ТВ можно рассматривать, как подозрение на ВА. Аномальный результат хотя бы одного из этих тестов, требует перехода к подтверждающим тестам, которые должны показать или исключить связь с зависимостью от фосфолипидов. Для этого плазмы больного и здорового человека (пул донорских) смешивают в равной пропорции и повторяют тесты, результаты которых отличались от нормы у пациента. Если полученный результат превышает средние значения теста на 2 — 3 стандартных отклонения, то тест на ВА считается положительным. После этого необходимо провести подтверждающие тесты с фосфолипидами. Для этого плазму больного смешивают с синтетическими фософлипидами или лизатом тромбоцитов в равных пропорциях. Нормальный результат теста подтверждает присутствие в плазме ВА.

Специальные методы исследования компонентов системы гемостаза

Д-димер. Определение уровня Д-димера является высокоспецифичным и чувствительным маркером тромбообразования. Однако его уровень повышается и при патологических состояниях, сопровождающихся усиленным фибоинолизом: геморрагические осложнения, инфекции, заживлении ран, при наличии в крови ревматоидного фактора и т.п. Тем не менее определение Д-димера имеет важное диагностическое значение в диагностике тромбозов. Его нормальный уровень позволяет с точностью 98% исключить состояния, сопровождающиеся повышенным тромбообразованием. Для определения Д-димера существует много способов, для ежедневной клинической практике используют фотометрическую регистрацию аглютинации латексных частиц, для научных целей используют иммуноферментные наборы.
Антитромбин III и протеин С являются представителями противосвертывающей системы.

Антитромбин III. АТIII определяется по ингибированию тромбина.
Дефицит ATIII может быть наследственным или приобретенным. Наиболее частым клиническим проявлением наследственного дефицита ATIII является развитие тромбоза глубоких вен и, как следствие этого, тромбоэмболии легкого. Вероятность развития тромботических осложнений у больных с дефицитом ATIII увеличивается с возрастом.

Приобретенный дефицит ATIII может быть обусловлен сниженным синтезом, повышенным потреблением или потерей белка. Во всех этих случаях наблюдается параллельное снижение концентрации и активности ATIII. ATIII синтезируется в печени, поэтому заболевания некоторые заболевания печени, приводят к снижению уровня ATIII. Если параллельно со снижением ATIII происходит повышение тромбогенных свойств стенки сосудов и активация свертывания, то наблюдается дальнейшее снижение ATIII обусловленное его потреблением, что встречается при ДВС-синдроме, вызванном различной патологией: при массивных травмах, сепсисе, воспалениях ран, змеиных укусах, осложненной беременности, раке и т.д.

Кроме того, снижение синтеза ATIII наблюдается при терапии эстрогенами и синтетическими препаратами, обладающими эстрогенным действием, нефротическом синдроме и желудочно-кишечных заболеваниях, когда потеря белка превышает скорость его синтеза. В этих случаях наблюдается параллельное снижение ATIII и альбумина.

Протеин С. Дефицит Протеина С является фактором, предрасполагающим к развитию венозных тромбозов, развивающихся при наличии других осложняющих факторов, таких как травмы, операции и иммобилизация больного, беременность и использование оральных контрацептивов. Приобретенный дефицит Протеина С наблюдается при беременности и приеме гормональных контрацептивов, заболеваниях печени и ДВС.

Протромбиновое время — это… Что такое Протромбиновое время?

Протромбиновое время (ПТВ) и его производные протромбиновый индекс (ПТИ) и международное нормализованное отношение (МНО) — лабораторные показатели, определяемые для оценки внешнего пути свёртывания крови. Используются при оценке системы гемостаза в целом, эффективности терапии варфарином, степени нарушения печеночной функции (синтеза факторов коагуляции), степени насыщения витамином К. ПТВ позволяет оценить активность факторов свертывания I, II, V, VII и X. Зачастую определяется вместе с показателем активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), которое оценивает внутренний путь свертывания крови.

Лабораторное измерение

Нормальное значение

Нормальный показатель протромбинового времени — 11-16 секунд, для МНО — 0,8-1,2. При терапии пероральными антикоагулянтами (варфарином) требуется более высокий целевой уровень МНО — обычно в диапазоне 2-3[1].

Методология

При определении протромбинового времени чаще всего используется плазма крови. Кровь набирается в пробирку с цитратом натрия, который действует как антикоагулянт, связывая кальций в образце крови. Кровь осторожно перемешивается, затем центрифугируется для отделения клеток крови от плазмы. У новорожденных для анализа используется цельная кровь [2] Далее анализ выполняется автоматически при температуре 37 С. К образцу плазмы добавляется избыток кальция (таким образом, нейтрализуется эффект цитрата), что возвращает способность плазмы к свёртыванию. Для точного измерения пропорция крови и цитрата в пробирке должна быть фиксированной (обычно используется соотношение 9:1). Многие лаборатории отказываются выполнять анализ если пробирка заполнена кровью не до конца — и таким образом содержит относительно большой объем цитрата. Далее к плазме с кальцием добавляется тканевой фактор (также известен как III фактор свертывания крови) и засекается время до образования сгустка, что определяется при оптическом измерении. В некоторых лабораториях используется механическое определение момента образования сгустка, что позволяет более точно определять ПТВ в случае большого количества жировых капель в плазме и при гипербилирубинемии.

Протромбиновый индекс

— рассчитывается как отношение ПТВ контрольной плазмы к ПТВ исследуемой плазмы пациента, выражается в процентах.

Международное нормализованное отношение

Результаты протромбинового времени у здоровых индивидумов варьируют в зависимости от типа реагента — тканевого фактора (тромбопластина), используемого в разных лабораториях. Показатель МНО был введен в клиническую практику, чтобы стандартизировать результаты теста ПТВ. Производители реагента (тканевого фактора) для теста ПТВ обязаны указывать МИЧ (международный индекс чувствительности) для реагентов. МИЧ показывает активность тканевого фактора в данной произведенной партии реагента в сравнении со стандартизованным образцом. Значение МИЧ обычно между 1,0 и 2,0. МНО рассчитывается — как отношение ПТВ пациента к нормальному ПТВ, возведенное в значение МИЧ использованного при тесте реагента. МНО= (ПТВ пациента/ПТВ норма)МИЧ

Интерпретация

Протромбиновое время — это время образования сгустка после добавления в плазму тканевого фактора (реагент получают из тканей животных). Данный показатель позволяет оценить внешний и общий пути свертывания крови. Скорость коагуляции крови по внешнему пути сильно зависит от концентрации VII фактора свертывания крови. VII фактор — белок с короткой продолжительностью жизни, для его синтеза необходим витамин К. ПТВ может быть удлинено в результате дефицита витамина К, возникающего при применении варфарина (желательный клинический эффект), при синдроме мальадсобции, при недостаточной бактериальной колонизации кишечника (например у новорожденных). Кроме того недостаточная концентрация VII фактора может наблюдаться при заболеваниях печени (нарушение синтеза), или повышенном потреблении фактора (ДВС-синдром), что также удлиняет ПТВ. При МНО выше 5,0 — наблюдается высокий риск кровотечения, при МНО ниже 0,5 — высокий риск тромбообразования. Нормальные значения МНО у здоровых индивидуумов от 0,8 до 1,3. При терапии варфарином — целевой уровень МНО 2,0-3,0, хотя в отдельных случаях, например при наличии искусственного механического клапана сердца, в периоперационный период может потребоваться более высокий целевой уровень МНО.

Состояние ПТВ АЧТВ Время кровотечения Тромбоциты
дефицит витамина К или терапия варфарином Удлинено Удлинено Без изменений Без изменений
ДВС-синдром Удлинено Удлинено укорочено или норма Удлинено Снижены
Болезнь Виллебранда Не изменено Удлинено Удлинено Не изменено
Гемофилия Не изменено Удлинено Не изменено Не изменено
Терапия аспирином Не изменено Не изменено Удлинено Не изменено
Тромбоцитопения Не изменено Не изменено Удлинено Снижены
Печеночная недостаточность (ранняя стадия Удлинено Не изменено Не изменено Не изменено
Печеночная недостатоность (поздняя стадия) Удлинено Удлинено Удлинено Снижены
Уремия Не изменено Не изменено Удлинено Не изменено
Врожденная афибириногенемия Удлинено Удлинено Удлинено Не изменено
Дефицит фактора V Удлинено Удлинено Не изменено Не изменено
Дефицит фактора X Удлинено Удлинено Не изменено Не изменено

.

Факторы, влияющие на точность

Волчаночный антикоагулянт, циркулирующий ингибитор, предрасполагающий к тромбозу, влияет на результаты ПТВ в зависимости от используемой методики. Вариации активности реагента (тканевого фактора) приводят к снижению точности МНО,несмотря на попытки международной стандартизации ПТВ (введения МНО) в 2005 году все еще сохранялись значительные различия в показателях, определяемых в разных лабораториях.

Статистика

Ежегодно в мире выполняется около 800 млн анализов МНО/ПТВ.

Экспресс-определение

Кроме лабораторного метода определения МНО, описанного выше, экспресс-метод, позволяющий мониторировать МНО в домашних условиях, становится все более популярным. Новое поколение устройств и реагентов для экспресс-тестов позволяют получать результаты, близкие по точности к лабораторным. Обычно в домашних условиях используют портативные устройства, например Коагучек Роше (Roche Coaguchek S) или Гемосенс МНО (HemoSense INRatio).

См. также

Примечания

Анализ прямых затрат ассоциированных с применением варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий

Скрининг системы гемостаза (свертывающей системы крови)

Скрининг системы гемостаза (то есть, свертывающей системы крови) — пожалуй, один из самых часто назначаемых тестов в современной лабораторной диагностике. И это легко объяснимо. Определение показателей гемостаза является важнейшим этапом обследования при выявлении различных нарушений сердечно-сосудистого, гинекологического, гепатологического, флебологического, эндокринного профиля и т.д. Незаменимо это исследование при мониторинге состояния пациентов в пред- и постоперационном периоде.

Данный анализ обязательно проводят при выявленной склонности человека к образованию тромбов или, напротив, при чрезмерной кровоточивости (гипер- и гипокоагуляция соответственно). Первый вариант отклонения от нормы нередко встречается у пожилых и заядлых курильщиков, у женщин, подолгу принимающих оральные контрацептивы. Также усиленная свертываемость крови может сопутствовать инфекционным заболеваниям, травмам, ожогам. О расположенности организма к чрезмерной кровоточивости могут говорить частые носовые кровотечения и склонность к образованию синяков буквально «на ровном месте».

Система гемостаза выполняет несколько жизненно важных функций. Во-первых, это поддержание в жидком состоянии крови в сосудах. Во-вторых, — приостановка кровотечения (за счет загустевания и образования сгустка-эмбола) в случае травмирования сосудов. Помимо «опций» свертывания и противосвертывания есть третья функция — растворяющая (фибринолиз). Как раз она отвечает за рассасывание кровяного сгустка после восстановления целостности сосуда. Конечно же, любой сбой в этих тонких процессах способен привести к опасным для здоровья и даже жизни последствиям. Скрининг гемостаза позволяет оценить, насколько хорошо справляется система свертывания со всеми своими функциями.

Стандартный и расширенный скрининг системы гемостаза

Наиболее назначаемым является стандартный анализ, который включает в себя базовые оценочные тесты свертываемости крови.

Как правило, в базовую гемостазиограмму (или коагулограмму) входят:

  • фибриноген — ключевой тест состояния системы свертывания;
  • протромбин — по изменениям уровня этого белка в крови судят о состоянии печени и ЖКТ;
  • тромбоциты — клетки крови, участвующие в регулировании гемостаза;
  • протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое время (ПТВ), международное нормализованное отношение (МНО) — тесты, отображающие внешний путь свертывания крови;
  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — тест, отражающий работу внутреннего пути свертывания, время, необходимое для формирования кровяного сгустка;
  • тромбиновое время — период, который требуется, чтобы неактивный фибриноген превратился в фибрин.

Однако многие состояния требуют проведения развернутого исследования. По сути, расширенная гемостазиограмма — тот же самый тест, но в дополнение к указанным выше базовым параметрам, в него включены столь важные показатели, как:

  • антитромбин III и протеин С — факторы системы противосвертывания, недостаточный их уровень говорит о риске образования тромбов;
  • D-димер — элемент системы рассасывания кровяного сгустка, большие его значения могут говорить о патологии почек, сахарном диабете, гестозе;
  • волчаночный антикоагулянт — показатель, позволяющий подтвердить или опровергнуть факт наличия у пациента системной красной волчанки или иной аутоиммунной патологии;
  • толерантность плазмы к гепарину — параметр, свидетельствующий о свертывающей функции, повышенный уровень может указывать на неблагополучие в печени, сердечную недостаточность, предтромбоз и др;
  • растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) — продукты растворения кровяного сгустка в процессе фибринолиза, повышение их уровня может указывать на патологию соединительной ткани, сепсис, тромбоэмболию;
  • время рекальцификации плазмы — показатель образования сгустка белка фибрина, данный параметр отражает свертывающий процесс в целом;
  • активированное время рекальцификации (АВР) — период, необходимый для образования фибрина, укороченное время говорит о склонности организма испытуемого к образованию тромбов, удлиненное — о повышенной кровоточивости.

Подготовка к гемостазиограмме

Забор крови из вены проводится натощак — то есть, последний прием пищи у пациента должен быть за 8-12 часов до процедуры. Утром до анализа можно выпить немного чистой негазированной воды. Накануне теста следует избегать стрессов, физического и умственного переутомления, не употреблять спиртное. Перед взятием крови не курить минимум 2 часа.

Биоматериал на анализ не следует сдавать ранее, чем через 3-5 дней после УЗИ, рентгена или физиопроцедур.

В случае необходимости контроля показателей в динамике следует проводить последующие исследования в идентичных условиях: в той же лаборатории, в то же время суток и т.д.

Важно! За несколько дней до анализа нужно отказаться от медикаментов, особенно тех, что влияют на свертываемость (например, аспирин). Если пациент принимает такие препараты на регулярной основе, необходимо обязательно обговорить этот вопрос с лечащим врачом!

Женщинам нежелательно проходить скрининг во время менструации — реальные данные о гемостазе в этот период могут быть искажены.

Система гемостаза (скрининг) в клинике «МедикСити»

В нашей клинике вы можете пройти исследование системы гемостаза, как и любое другое лабораторное исследование, за среднюю по Москве плату, в удобные для вас день и время, без очередей, ненужного волнения и спешки.

В анализ входят:

  • Система гемостаза (скрининг):
  • АЧТВ,Фибриноген,Антитромбин III,Тромбиновое время,МНО+Протромбин
  • Фибриноген (Fibrinogen)
  • Протромбин (Prothrombin), Международное нормализованное отношение, МНО (International Normalized Ratio, INR)
  • Антитромбин III (Antithrombin III)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (Activated Partial Thromboplastin Time)
  • Тромбиновое время (Thrombin Time)
  • Волчаночный антикоагулянт (Lupus Anticoagulant)
  • D-димер (D-dimer)
  • Протеин C (Protein C)
  • Протеин S свободный (Protein S)

Узнать больше о возможностях лабораторной диагностики вы можете здесь.

Задать вопрос специалисту нашего многоканального контакт-центра вы можете по телефону: +7 (495) 604-12-12.

Многопрофильная клиника «МедикСити» — это профессионализм, опыт, знания и новейшие медицинские разработки! А также — комфортная обстановка и заботливый персонал!

Материал подготовлен при участии специалиста:

Международное нормализованное отношение: Насколько хорошо мы понимаем это измерение?

Пероральный антикоагулянт варфарин (также называемый кумадином) представляет собой антагонист витамина К, который широко используется для предотвращения венозного тромбоза. Варфарин ингибирует посттрансляционное карбоксилирование факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Это снижает способность этих факторов взаимодействовать с фосфолипидными мембранами. Степень антикоагулянтного действия, достигаемого варфарином, контролируется с помощью общего теста на коагуляцию, известного как протромбиновое время (ПВ).Последний представляет собой тест на основе сгустка, проводимый на цитратной плазме. ПТ инициируется добавлением тканевого фактора (в супрафизиологических концентрациях) вместе с фосфолипидами и хлоридом кальция. Комбинация тканевого фактора и фосфолипидов называется тромбопластином. PT не удлиняется в ответ на дефицит всех факторов свертывания — например, на него не влияет низкий уровень FVIII и FIX у пациентов с гемофилией.

Международное нормализованное отношение (INR) было введено в попытке стандартизировать PT.В своем первоначальном проявлении PT был очень вариабельным, поскольку различные тромбопластины не были стандартизированы и получены из многих различных источников. ПТ, выполненные на одном и том же образце в разных лабораториях, не соответствовали друг другу. Идея, лежащая в основе МНО, заключается в том, что различия между тромбопластинами учитываются путем расчета:

INR = [PTpatient ÷ MNPT]ISI

INR не имеет единиц измерения (это отношение) и определяется с точностью до одного десятичного знака. Первым шагом расчета МНО является «нормализация» PT путем сравнения его со средним нормальным протромбиновым временем (MNPT), средним геометрическим значением протромбинового времени здорового взрослого населения. На втором этапе это отношение повышается до степени, обозначаемой ISI или международным индексом чувствительности. ISI является функцией реагента тромбопластина. Две группы данных используются для получения ISI (i) нормальные здоровые люди и (ii) пациенты, стабилизировавшиеся на варфарине. Парные данные PT получают из нескольких образцов с использованием как рабочего реагента тромбопластина, так и международного стандарта тромбопластина.

Нормальное МНО обычно составляет от 0,9 до примерно 1,1. При терапии варфарином МНО повышается до 2–3.5 и большинство больничных аптек и служб клинической гематологии будут иметь конкретные целевые значения МНО, задокументированные в их протоколах лечения.

Определение ISI не включает пациентов, у которых PT удлиняется, например, из-за тяжелого заболевания печени. Действительно, взаимосвязь между нормальными пациентами и пациентами, получавшими варфарин, показанная на рисунке выше, не дает никакого прогноза относительно взаимосвязи между рабочим реагентом тромбопластина и стандартом ВОЗ при заболеваниях печени. Проще говоря, если существует определенная степень антикоагуляции и определенный риск кровотечения при МНО 3.8 у пациента, принимающего варфарин, из этого не обязательно следует, что то же самое верно для пациента с печеночной недостаточностью, у которого МНО составляет 3,8. Действительно, повышенное МНО при заболевании печени не защищает пациентов от тромбоза глубоких вен.

Это может стать более очевидным, если пересмотреть физиологию коагуляции. При терапии варфарином концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания снижаются, что определяется анализами активности. Антикоагулянтные факторы протеин С и S также снижены.Хотя все это может быть справедливо и для заболеваний печени, будут затронуты и другие факторы, в том числе низкий уровень факторов V, XI, низкий уровень фибриногена и низкий уровень антитромбина III. Как правило, FVIII и фактор фон Виллебранда повышены при заболеваниях печени.

Итого:

  • Протромбиновое время является заменителем эффектов терапии варфарином
  • Нормальный ПВ не исключает склонности к кровотечениям (например, гемофилии)
  • МНО представляет собой стандартизированное протромбиновое время, предназначенное для учета различий в тромбопластине.
  • Расчет ISI основан на данных о пациентах, получающих варфарин
  • МНО не позволяет прогнозировать склонность к кровотечениям у пациентов с печеночной недостаточностью или другими системными заболеваниями.

Международный нормализованный коэффициент (INR)

Международный нормализованный коэффициент (INR) Международный нормализованный коэффициент (INR) Известно, что точность протромбинового времени (ПВ) очень зависит от системы. Всемирная организация здравоохранения решила эту проблему системной изменчивости путем (1) создания первичных и вторичных международных эталонных препаратов тромбопластина и (2) разработки статистической модели для калибровки тромбопластинов для получения Международного индекса чувствительности (ISI) и INR.

INR использует ISI для приравнивания всех тромбопластинов к эталонному тромбопластину с помощью следующего уравнения:

INR = (PT пациента/среднее нормальное PT) ISI
Таким образом, МНО можно рассчитать, используя рабочее отношение протромбинового времени, если известна МСИ тромбопластина.
Задокументированные различия в результатах PT в нескольких межлабораторных испытаниях побудили Международный комитет по тромбозам и гемостазу вынести в 1983 году совместную рекомендацию выражать все PT в виде INR, а производители указывать ISI своих тромбопластиновых реагентов.

Рекомендации по степени антикоагулянтной терапии, основанные на МНО, можно найти в «Антитромботической и тромболитической терапии, 8-е изд.: Руководство ACCP», опубликованном в выпуске Chest за июнь 2008 г. (дополнение). Здесь содержатся рекомендации многих специалистов по профилактике тромбоэмболий. В нем рассматриваются антикоагулянты при различных заболеваниях, состояниях и других связанных темах. Вкратце: «Для большинства показаний рекомендуется МНО от 2,0 до 3,0. Дополнительные рекомендации по мониторингу см. в публикации «Руководство».

Реакция пациентов на пероральные антикоагулянты сильно различается. Кроме того, первые попытки использовать INR в лабораториях столкнулись с некоторыми проблемами. Рекомендации могут быть полезны при наблюдении за пациентами, но они не должны заменять здравое клиническое суждение.

Исследования показали, что реагенты с низким ISI (высокой чувствительностью) являются оптимальными. Лаборатория выберет реагенты с ISI <1,5. Для получения дополнительной информации о текущей партии реагента, пожалуйста, свяжитесь с Лабораторией гемостаза/тромбоза по телефону (319) 356-3573.

. Коагулометры для тестирования в месте оказания медицинской помощи (POCT) все чаще используются в условиях стационара. Мы исследовали, можно ли надежно использовать результаты международного нормализованного отношения протромбинового времени (МНО) с помощью CoaguChek XS Plus (Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия) без подтверждения результатов МНО с помощью системы STA-R (Diagnostica Stago S.A.S., Аньер-сюр-Сен, Франция). Методы . В общей сложности 118 измерений МНО с помощью CoaguChek XS Plus и STA-R сравнивали с использованием регрессионного анализа Пассинга/Баблока и графика Бланда-Альтмана. Согласованность измерений МНО дополнительно оценивалась в отношении решения о дозировании. Результаты . Корреляция измерений МНО между CoaguChek XS Plus и STA-R была превосходной (коэффициент корреляции = 0,964). Средняя разница имела тенденцию к увеличению по мере увеличения результатов INR и равнялась 0.25 МНО в терапевтическом диапазоне (2,0–3,0 МНО). Общее согласие было удовлетворительным или хорошим (каппа = 0,679), и 21/118 (17,8%) измерения МНО показали разницу в выборе дозировки. Заключение . Положительное смещение CoaguChek XS Plus может быть очевидным даже в терапевтическом диапазоне INR, и решение о дозировании, основанное на результатах CoaguChek XS Plus INR, будет отличаться от решения, основанного на результатах STA-R. Измерения МНО с помощью коагулометров POCT еще необходимо подтвердить лабораторными измерениями МНО.

1. Введение

Высококачественная антикоагулянтная терапия необходима для того, чтобы препараты узкого терапевтического индекса оставались максимально эффективными и безопасными. Терапия пероральными антикоагулянтами должна проводиться систематически и скоординировано, включая обучение пациентов, систематическое определение международного нормализованного отношения (МНО), отслеживание, последующее наблюдение и надлежащее информирование пациентов о результатах и ​​решениях по дозировке. Протромбиновое время (ПВ) МНО имеет основополагающее значение для предотвращения геморрагических осложнений или тромботических событий во время пероральной антикоагулянтной терапии [1, 2].Целевой диапазон МНО зависит от наблюдаемого клинического состояния. Например, достижение МНО от 2,0 до 3,0 для пациентов с мерцательной аритмией, тромбозом глубоких вен, легочной эмболией и сердечными клапанами при терапии антагонистами витамина К является одной из настоятельных рекомендаций Американского колледжа врачей-пульмонологов [3].

Коагулометры для тестирования в месте оказания медицинской помощи (POCT) все чаще используются в условиях общей практики поставщиками первичной медико-санитарной помощи и пациентами и могут улучшить управление антикоагулянтной терапией. Тем не менее, было несколько задокументированных ограничений в отношении точности и прецизионности этих устройств, в том числе большие различия по сравнению со стандартной методологией на основе плазмы, поскольку МНО превышает терапевтический диапазон [4-7]. Учитывая, что методы МНО не унифицированы, при наблюдении за пациентами, принимающими варфарин, лучше всего придерживаться одного метода, и не следует менять местами различные лабораторные методы или переходить от лабораторных методов к POCT. Тем не менее, использование коагулометров POCT выгодно тем, что результаты МНО легко доступны с использованием капиллярной крови из кончика пальца или необработанной венозной цельной крови вместо цитратной венозной крови для стандартных лабораторных анализаторов [8, 9].Соответственно, потребность во внедрении этих коагулометров POCT возросла даже в больницах третичного уровня как со стороны клиницистов, так и со стороны пациентов.

Сравнения CoaguChek XS Plus (Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия) и автоматизированной системы коагуляции STA-R (Diagnostica Stago S. A.S., Аньер-сюр-Сен, Франция) ограничены [10]. В этом исследовании мы сравнили результаты МНО между CoaguChek XS Plus и STA-R, чтобы узнать, насколько взаимозаменяемы оба результата INR и можно ли надежно использовать результаты CoaguChek XS Plus INR для наблюдения за пациентами без подтверждения или подтверждения результатов. стандартного лабораторного анализатора.

2. Материалы и методы
2.1. Исследуемая популяция и измерения МНО

Всего в это исследование было включено 118 пациентов. Это были 70 мужчин и 48 женщин, а их средний возраст составлял 68 лет (диапазон от 5 до 87 лет). В период с мая по июль 2011 года они обращались в амбулаторную клинику Медицинского центра Университета Конкук, Сеул, Корея, для базового скрининга их системы свертывания крови или для рутинного мониторинга пероральной антикоагулянтной терапии.Их набирали из отделений сердечно-сосудистой хирургии (), кардиологии (), неврологии () и др. (). Все образцы крови были получены в кабинете забора крови для амбулаторных больных одним сертифицированным флеботомистом, имеющим около 15-летний опыт забора крови и клинических лабораторных исследований. У каждого пациента был запланирован забор венозной крови, и он дал информированное согласие на участие в данном исследовании. Поскольку для анализа в CoaguChek XS Plus можно использовать как капиллярную, так и венозную кровь, во избежание двойного отбора проб для сравнения использовалась венозная кровь.Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом.

Из венепункции в шприц было взято примерно 5 мл крови. 2,7 мл венозной крови помещали в пробирку, содержащую 3,2% забуференного цитрата натрия, и отправляли в лабораторию для измерения МНО с помощью системы STA-R. Оставшуюся в шприце кровь без промедления использовали для измерения МНО с помощью CoaguChek XS Plus. CoaguChek XS Plus оперировал тот же флеботомист. Считалось, что преаналитические условия (различия) не имеют значения.CoaguChek XS Plus использует человеческий рекомбинантный тромбопластин (ISI = 1,01) и использует электрохимическое обнаружение тока для измерения образования сгустка. При тестировании цельной крови средний коэффициент вариации определения CoaguChek XS Plus PT был заявлен производителем в диапазоне от 1,3% до 1,6%. Образцы цитратной венозной крови для STA-R обрабатывали и анализировали сразу после сбора в соответствии с обычными лабораторными процедурами. Лабораторные измерения с использованием набора STA-Neoplastine CI Plus (Diagnostica Stago S.A.S) считались эталонным стандартным методом.

2.2. Статистический анализ

Измерения МНО были проанализированы с использованием коэффициента корреляции Пирсона, регрессионного анализа Пассинга/Баблока и графика Бланда-Альтмана. График Бланда-Альтмана использовался для определения средней разницы и 95%-го предела совпадения результатов МНО между CoaguChek XS Plus и STA-R. Общая корреляция и разница сравнивались в общей сложности по 118 измерениям, а затем сравнивались в двух диапазонах INR (1.0–2,0 МНО и 2,0–3,0 МНО). Согласованность измерений МНО также оценивалась в соответствии с тремя диапазонами выбора дозы (субтерапевтический, терапевтический и сверхтерапевтический диапазоны) с пороговыми значениями 2,0 МНО и 3,0 МНО соответственно. Значение Каппа Коэна использовалось для оценки согласованности (<0,4, плохое; 0,4–0,75, от удовлетворительного до хорошего; >0,75, отличное). Статистический анализ был выполнен с использованием статистического программного обеспечения MedCalc (версия 12.3.0, программное обеспечение MedCalc, Мариакерке, Бельгия) со значениями менее 0.05 считались статистически значимыми.

3. Результаты

По данным системы STA-R измерения МНО варьировались от 0,95 МНО до 4,95 МНО. Распределение измерений МНО с помощью CoaguChek XS Plus и STA-R представлено на рисунке 1. Общая корреляция измерений МНО между CoaguChek XS Plus и STA-R была превосходной без значительных отклонений от линейности. Коэффициент корреляции Пирсона во всех 118 измерениях составил 0,964 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,964).948–0,975; ). При дальнейшей оценке корреляции в диапазонах 1,0–2,0 МНО () и 2,0–3,0 МНО () коэффициент корреляции Пирсона составил 0,940 (95% ДИ, 0,906–0,963; ) и 0,759 (95% ДИ, 0,580–0,868). ; ) соответственно (рис. 2).


Средняя разница между измерениями МНО с помощью STA-R и CoaguChek XS Plus составила -0,13 МНО. Для различий с 95% пределами совпадения (1,96 стандартных отклонений [SD] средней разницы) измерения INR STA-R отличались от измерений INR CoaguChek XS Plus на -0.от 54 INR до 0,28 INR. Средняя разница измерений МНО имела тенденцию к увеличению по мере увеличения значений МНО, и CoaguChek XS Plus демонстрировал возрастающую положительную погрешность по сравнению с STA-R при более высоких измерениях МНО. Средняя разница измерений INR составила -0,08 (±1,96 SD, -0,34-0,18) в нижнем диапазоне (1,0-2,0 INR) и -0,26 (±1,96 SD, -0,71-0,19) в верхнем диапазоне (2,0-0,19). 3,0 МНО) соответственно (рис. 3).

Согласованность измерений МНО между CoaguChek XS Plus и STA-R дополнительно оценивалась в соответствии с тремя диапазонами МНО (субтерапевтический, терапевтический и супратерапевтический диапазоны), связанными с выбором дозы.Общее согласие было удовлетворительным или хорошим (каппа = 0,679; 95% ДИ, 0,569–0,790), а измерения МНО 21/118 (17,8%) показали разницу в выборе дозы между двумя приборами (таблица 1).

-Q, 1993. 

Прокопенко М.Г., Паулюис О.М., Грейнджер Дж. и Юнг Л.Ю.: Точно оценка валовой фотосинтетической продукции тройного изотопа кислорода состав O 2 : последствия для чистого-валового первичного производства соотношения, Геофиз.Рез. Lett., 38, L14603, https://doi.org/10.1029/2011GL047652, 2011. 

Цинь, К., Чжан, Г., Чжэн, В., Хань, Ю., и Лю, С.: Высокий распределения O2/Ar с разрешением на северном склоне Южно-Китайского моря и оценки чистой продукции сообщества, Ocean Sci., 17, 249–264, https://doi.org/10.5194/os-17-249-2021 , 2021. 

Ку, Т., Мицудера, Х., и Ямагата, Т.: Вторжение вод северной части Тихого океана в Южно-Китайское море // J. Geophys. Рез., 105, 6415–6424, https://doi.org/10.1029/1999JC

3, 2000. 

Qu, T., Du, Y., Meyers, G., Ishida, A., and Wang, D.: Connecting the tropical Тихий океан с Индийским океаном через Южно-Китайское море // Геофиз. Рез. Lett., 32, L24609, https://doi.org/10.1029/2005GL024698, 2005. 

Quay, P.D., Peacock, C., Björkman, K., and Karl, D.M.: Первичные измерения производительность в океане: загадочные результаты между инкубацией и неинкубационные методы на станции ALOHA, Global Biogeochem. С., 24, с. GB3014, https://doi.org/10.1029/2009GB003665, 2010. 

Regaudie-de-Gioux, A., Lasternas, S., Augustí, S. и Duarte, C.M.: Сравнение оценок первичной морской продукции с помощью различных методов и разработка уравнений преобразования, Frontiers in Marine Science, 1, 19, https://doi.org/10.3389/fmars.2014.00019, 2014. 

Рехдер, Г. и Зюсс, Э.: Метан и pCO 2 в Куросио и на юге Китайское море во время максимальных летних температур поверхности, Mar. Chem., 75, 89–108, https://doi.org/10.1016/S0304-4203(01)00026-3, 2001. 

Ройер, М.К., Барнетт, Б.А., Бендер, М.Л., Фальковски, П.Г., и Хендрикс, М.Б.: Новое оценки скорости биологической продукции Южного океана из O2/Ar соотношения и тройной изотопный состав O 2 , Deep-Sea Res. Пт. Я, 54, 951–974, https://doi.org/10.1016/j.dsr.2007.02.007, 2007. 

Сарма, В.В.С.С., Абэ, О., Хасимото, С., Хинума, А., и Сайно, Т.: сезонный вариации тройных изотопов кислорода и общего производства кислорода в Залив Сагами, центральная Япония, Лимнол.океаногр., 50, 544–552, https://doi.org/10.4319/lo.2005.50.2.0544, 2005. 

Schlitzer, R.: Ocean Data View, https://odv.awi.de/, последний доступ: апрель 2020 г. 

Сегуро, И., Марка А.Д., Пейнтинг С.Дж., Шутлер Дж., Саггетт Д.Дж. и Кайзер, J .: Чистая и валовая биологическая продукция с высоким разрешением во время Кельтского моря. весеннее цветение, прог. Oceanogr., 177, 101885, https://doi.org/10.1016/j.pocean.2017.12.003, 2019. 

Shang, S., Zhang, C., Hong, H., Liu, Q., Wong , Г. Т.Ф., Ху С. и Хуанг Б.: Гидрографические и биологические изменения в Тайваньском проливе в течение Зимний Эль-Ниньо 1997–1998 гг., Геофиз. Рез. Лет., 32, L11601, https://doi.org/10.1029/2005GL022578, 2005. 

Шиа, Ф.-К., Лю, К.-К., и Танг, Т.-Ю.: Станция временных рядов Юго-Восточной Азии. создана в Южно-Китайском море, US JGOFS Newsletter, 10, 8–9, 1999. Л.: Чистая общественная продукция и валовая первичная продукция в западная экваториальная часть Тихого океана, Global Biogeochem.с., 24, ГБ4001, https://doi.org/10.1029/2009GB003651, 2010. 

Steeman-Nielsen, E.: Использование радиоактивного углерода ( 14 C) для измерения органическое производство в море, ICES J. Mar. Sci., 18, 117–140, https://doi.org/10.1093/icesjms/18.2.117, 1952. 

Стрикленд, Дж. Д. Х. и Парсонс, Т. Р.: Практическое руководство по морской воде Анализ, Бюллетень 167, 2-е изд., под редакцией: Стивенсон, Дж. К., Совет по исследованиям рыболовства Канады, Оттава, 1972. 

Суга, Т., Като, А.и Ханава, К.: Тропические воды северной части Тихого океана: их климатология. и временные изменения, связанные со сменой климатического режима в 1970-е гг., прог. Oceanogr., 47, 223–256, https://doi.org/10.1016/S0079-6611(00)00037-9, 2003. 

Tai, J.-H., Wong, G.T.F., and Pan, X. : Структура верхнего слоя воды и смешанный слой глубина в тропических водах: станция SEATS в северной части Южно-Китайского моря, TAO, 28, 1019–1032, https://doi.org/10.3319/TAO.2017.01.09.01, 2017. 

Тай, Дж.-Х., Чжоу, В.-К., Хун, К.-C., Ву, K.-C., Чен, Y.-H., Чен, T.-Y., Гонг, Г.-К., Шиах Ф.-К. и Чоу Ч.Х.: Кратковременная изменчивость биологических производство и CO 2 система вокруг атолла Дунша на севере юга Китайское море: влияние взаимодействия топографии и течения, фронт. мар. наук, 7, 511, https://doi.org/10.3389/fmars.2020.00511, 2020. 

Томас, Х., Бозек, Ю., Элкалай, К., и де Баар, Х. Дж. В.: Расширенное хранилище в открытом океане of CO 2 из Shelf Sea Pumping, Science, 304, 1005–1008, https://doi.org/10.1126/science.1095491, 2004. 

Ценг, К.-М., Вонг, Г.Т.Ф., Лин, И.-И., Ву, К.-Р., и Лю, К.-К.: A уникальный сезонный характер биомассы фитопланктона в низкоширотных водах Южно-Китайское море, Геофиз. Рез. Lett., 32, L08608, https://doi.org/10.1029/2004GL022111, 2005. 

Tseng, C.-M., Wong, G.T.F., Chou, W.-C., Lee, B.-S. , Шеу Д.-Д. и Лю К.-К.: Временные вариации карбонатной системы в верхнем слое на СЕАТС, Глубоководные рез. Пт. II, 54, 1448–1468, https://doi.org/10.1016/j.dsr2.2007.05.003, 2007. 

Ценг, К.-М., Лю, К.-К., Ван, Л.-В., и Гонг, Г.-К.: Аномальный гидрографические и биологические условия в северной части Южно-Китайского моря в период 1997–1998 гг. Эль-Ниньо и сравнения с экваториальной частью Тихого океана, Deep-Sea Res. Пт. I, 56, 2129–2143, https://doi.org/10.1016/j.dsr.2009.09.004, 2009. 

Цуногай С., Ватанабэ С. и Сато Т.: Существует ли «насос для континентального шельфа»? для поглощения атмосферного CO 2 ?, Tellus, 51, 701–712, https://doi.org/10.1034/j.1600-0889.1999.t01-2-00010.x, 1999. 

Wang, S.-L., Chen, C.-T. А., Хонг Г.-Х. и Чанг К.-С.: Углекислый газ. соответствующие параметры в Восточно-Китайском море, прод. Шельф Рез., 2000, 525–544, https://doi.org/10.1016/S0278-4343(99)00084-9, 2000. 

Wanninkhof, R., Asher, W.E., Ho, D.T., Sweeney, C., and McGillis, W.R. : Достижения в количественной оценке газообмена между воздухом и морем и воздействия на окружающую среду, Анну. Rev. Mar. Sci., 1, 213–244, https://doi.org/10.1146/annurev.marine.010908.163742, 2009. 

Вонг, Г.Т.Ф., Ку, Т.-Л., Малхолланд, М., Ценг, К.М., и Ван, Д.-П.: Исследование временных рядов Юго-Восточной Азии (SEATS) и биогеохимия Южно-Китайское море — обзор, Deep-Sea Res. Пт. II, 54, 1434–1447, https://doi.org/10.1016/j.dsr2.2007.05.012, 2007a.

Вонг, Г. Т. Ф., Ценг, К.-М., Вен, Л.-С., и Чанг, С.-В.: Динамика питательных веществ и N-аномалия на станции SEATS Deep-Sea Res. Пт. II, 54, 1528–1545, https://doi.org/10.1016/j.dsr2.2007.05.011, 2007б.

Вургафт Э., Шамир О., Баркан Э., Палдор Н. и Луз Б.: Процессы смешивания в Глубокие воды Эйлатского залива (Акабы): данные измерений и моделирование тройного изотопного состава растворенного кислорода, Limnol. Oceanogr., 58, 1373–1386, https://doi.org/10.4319/lo.2013.58.4.1373, 2013. 

Xu, M., Chang, C.-P., Fu, C., Qi, Y ., Робок А., Робинсон Д. и Чжан Х.-М.: Устойчивое ослабление муссонных ветров в Восточной Азии, 1969–2000 гг.: данные прямых наземные измерения скорости ветра, Дж.Геофиз. Рез., 111, D24111, https://doi.org/10.1029/2006JD007337, 2006. 

Yool, A. and Fasham, M.J.R.: Исследование «насоса на континентальном шельфе» в модели общей циркуляции открытого океана, Global Biogeochem. Ц., 15, с. 831–844, https://doi.org/10.1029/2000GB001359, 2001. 

You, Y.: Путь и циркуляция промежуточных вод северной части Тихого океана, Геофиз. Рез. Lett., 30, 2291, https://doi.org/10.1029/2003GL018561, 2003. 

Zhai, W., Dai, M., Cai, W.-J., Wang, Y., и Хонг, Х.: Парциальное давление углерода диоксида и воздушно-морских потоков в северной части Южно-Китайского моря весной, летом и осень, Mar. Chem., 96, 87–97, https://doi.org/10.1016/j.marchem.2004.12.002, 2005. Морской летний муссон начало, инт. J. Climatol., 27, 157–167, https://doi.org/10.1002/joc.1380, 2007. 

Акции коммунальных предприятий демонстрируют лучшую динамику в марте, торгуясь с оценочной премией выше S&P 500

Введение

Подсектор коммунальных услуг S&P 500 превзошел более широкую группу S&P 500 четвертый месяц подряд в марте; его рост более чем на 10% по сравнению с предыдущим месяцем означал, что он также находился в положительной зоне по сравнению с предыдущим кварталом.S&P 500 вырос на 3,6% в марте после достижения нового минимума 2022 года 8 марта, но снизился на 5,0% в квартальном исчислении. Индекс Nasdaq Composite вырос на 3,4% по сравнению с предыдущим месяцем, чтобы смягчить падение с начала года примерно до 9%.

Учитывая относительную опережающую динамику коммунальных предприятий к закрытию первого квартала, S&P 500 Utilities торгуется с небольшой премией к S&P 500 на основе отношения цены акций к расчетной прибыли на акцию в течение следующих 12 месяцев, поскольку более широкие рынки остаются волатильными на фоне постоянного роста. инфляция, перспектива многократного повышения процентных ставок в 2022 году и геополитические опасения.

Данные, собранные S&P Global Market Intelligence, показывают, что некоторые инвесторы делают ставку на дальнейший спад на фондовых рынках США, при этом короткие позиции во всех секторах фондового рынка выросли с середины февраля. Коммунальные предприятия, по-видимому, заметно меньше подвержены коротким процентным ставкам: примерно 2,2% акций держали короткие позиции в середине марта по сравнению с 5,2% акций потребительских компаний, 4,1% акций здравоохранения и 3,9% акций энергетических компаний. Дополнительные сведения см. в этой статье.

Забегая вперед, Regulatory Research Associates, группа в рамках S&P Global Commodity Insights, определила несколько событий и тенденций, за которыми следует следить в 2022 году, которые могут повлиять на оценку коммунальных услуг, включая инфляцию и рост процентных ставок, а также подход к неокупаемым затратам, связанным с переходом на энергию. , возмещение расходов, связанных с суровыми погодными явлениями, вторжением России в Украину, продолжающимся воздействием пандемии COVID-19 и предстоящими промежуточными выборами в США.С.

Акции электроэнергетики в марте опередили акции других подсекторов энергетики и водоснабжения во главе с Exelon Corp. (+11,9%) и Energy Corp. (+11,0%). Предварительные оценки на основе P/E для обеих компаний выросли с одинаковым отрывом до 19,8x и 17,3x соответственно, главным образом из-за роста цен на акции в марте, а не из-за каких-либо значимых пересмотров согласованных оценок роста компаний в 2023 году. данные S&P Global Market Intelligence.Для сравнения, средний коэффициент P/E для электроэнергетики на 2023 год в конце марта составлял 19,0x, увеличившись в среднем на 8,5%.

В отсутствие каких-либо очевидных катализаторов рост цен на акции Exelon, возможно, связан с повторным вхождением инвесторов в акции после выделения конкурентных генерирующих мощностей в начале февраля и сокращением квартальных дивидендов компании по обыкновенным акциям. Акции Exelon упали более чем на 26% в феврале после корпоративной реструктуризации.

На другом конце спектра в подсекторе электроэнергетики форвардные мультипликаторы P/E компаний Otter Tail Corp. и Hawaiian Electric Industries Inc. выросли примерно на 4 % до 18,8 x и 18,5 x соответственно, поскольку обе акции показали худшие результаты. по отношению к акциям других энергетических компаний в марте.

После роста цен на акции, вызванного слияниями и поглощениями, в феврале, вызванного предполагаемым выкупом South Jersey Industries Inc., форвардные мультипликаторы P/E газовой компании увеличились на 5.4% в среднем в марте, самая маленькая маржа среди энерго- и водоканалов. Торговля акциями South Jersey Industries в прошлом месяце была относительно стабильной, в то время как форвардный P/E Northwest Natural Holding Co. немного снизился в тандеме со снижением цены акций компании на 0,6%.

Акции

Atmos Energy Corp. четвертый месяц подряд показали лучшие результаты в марте, что укрепило их позиции в качестве наиболее прибыльных акций газовых компаний на данный момент в 2022 году. Коэффициент P/E на 2023 год, равный 20,3x, превышает средний показатель по группе газовых компаний, равный 18.4x.

Цена/прибыль

многофункциональных форвардных компаний увеличилась в среднем на 8,2% в марте, во главе с Sempra. Компания является одним из нескольких разработчиков СПГ в США, которые в последние месяцы описали высокий интерес мировых покупателей газа к американским проектам на фоне резкого роста цен на газ за рубежом и возросших опасений по поводу безопасности поставок после вторжения России в Украину. 31 марта Sempra и французская TotalEnergies SE объявили о предварительной сделке, в соответствии с которой TotalEnergies может заключить долгосрочный контракт на до трети СПГ, производимого в рамках предложенного Sempra проекта Vista Pacifico LNG в Мексике.Предварительная сделка была частью более широкого соглашения компаний о развитии новой энергетической инфраструктуры.

На приведенной ниже диаграмме квадрантов показано, как выглядит вселенная полезности RRA при сравнении коэффициента P/E и расчетного долгосрочного темпа роста прибыли. Значительная часть мультипликаторов P/E коммунальных предприятий оставалась в основном в верхнем левом квадранте в течение 2021 года и в 2022 году, что позволяет предположить, что компании могут быть относительно недооценены, учитывая их более низкие значения P/E и потенциал роста прибыли в долгосрочной перспективе.

Волатильность курса акций

Компании с меньшей капитализацией, как правило, имеют более низкую торговую ликвидность и, следовательно, при прочих равных условиях, как правило, имеют более значительные колебания цен на акции, чем акции компаний с большей капитализацией. Анализ стандартного отклонения логарифмически нормализованной дневной доходности акций коммунальных предприятий за последний год подтверждает этот тезис, при этом в секторах газоснабжения и водоснабжения, как правило, с меньшей капитализацией наблюдается самая высокая средняя волатильность цен.

Средняя волатильность цен на акции электроэнергетики снизилась с 29,2% до 19,5 % благодаря снижению волатильности акций Exelon и PPL Corp. . В секторе коммунальных услуг средняя волатильность цен снизилась до 19,5% с 23,5%, при этом заметное снижение наблюдалось среди Duke Energy Corp., NorthWestern Corp. и Public Service Enterprise Group Inc.

.

Измеряемая стандартным отклонением от средней цены, волатильность количественно определяет, насколько экстремальными являются движения цены конкретной акции или группы акций.Обычно считается, что коммунальные услуги имеют более низкую волатильность цен на акции по сравнению с другими отраслями. Тенденции к снижению общей волатильности в сегментах коммунальных услуг, как указано выше, могут указывать на то, что инвесторы бегут в безопасное место, поскольку они покупают коммунальные услуги и держат их дольше, особенно в периоды повышенного геополитического стресса.

Regulatory Research Associates — это группа в рамках S&P Global Commodity Insights.

S&P Global Commodity Insights производит контент для распространения на S&P Capital IQ Pro.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

2022 © Все права защищены.


3 Coaguchek XS PLUS

1


1

1
INR <2 INR 2.0-3.0 INR> 3

STA-R
INR <2

1 INR 2.0-3.0

1 38 (32.2)
65 13 0 78 (66.1)
1 31 6
INR> 3.0

1 1

1 1

1 2 (1.7)

2

0 0
Всего (%)

1 45 (38. 1)
4 (5.9) 7 (5.9) 7 (5.9) 118

Kappa Value было 0,679 (95% ДИ, 0,569–0.790).
4. Обсуждение

Несмотря на многочисленные исследования коагулометров POCT, все они различались по дизайну исследований и статистическому анализу, что привело к различным выводам относительно прецизионности и правильности коагулометров POCT [4, 6, 11]. , 12]. В недавнем обзоре точность и правильность коагулометров POCT были признаны в целом приемлемыми для клинического применения [11]. Напротив, другой систематический обзор не предоставил убедительных доказательств того, что POCT в общей практике улучшает исходы для здоровья пациентов и что его аналитическое качество сопоставимо с лабораторными исследованиями патологии.В этом обзоре также говорится, что сделать однозначные выводы также сложно из-за различных технологий измерения, используемых как для POCT, так и в лаборатории [7].

Система CoaguChek XS Plus была разработана для использования в профессиональных условиях, в отличие от системы CoaguChek XS, предназначенной для самотестирования пациентов [13]. В нескольких исследованиях оценивалось клиническое использование системы CoaguChek XS Plus [10, 13–17]. Эти исследования проводились в разных клинических условиях с использованием различных лабораторных тестов, и только в одном из них система CoaguChek XS Plus сравнивалась с системой коагуляции Stago (таблица 2).




Установка

1 Установка

Лабораторная система Сравнение с использованием Bland-Altman Plot,
Средняя смещение (95% предел соглашения)

Деом и др. (2009) [13] 259 Местное учреждение
(38 врачебных кабинетов)
Innovin (Siemens/Dade-Behring) 0,03 INR (−0,03 INR (−0,0. 67 INR ~ 0,74 INR)
Urwyler et al. (2009) [14] 227 Периоперационная установка Innovin (Siemens/Dade-Behring) 2,3% (95% ДИ = -20,3% ~ 24,9%)
2
2 2
2 2 (2010) [10] 52 Антикоагулянтная клиника, управляемая фармацевтом Stago (Diagnostica-stago) 0,27 INR (−0,33 INR ~ 0,88 INR)
2 2 0,27 INR Celenza and Skinner (2011) [15] 293 Отделение неотложной помощи Не указано −0.0 INR (–1,1 INR ~ 1,1 INR)
Lawrie et al. (2012) [16] 168 для инновина и 115 для PT-Fib HS+ Пациенты с избыточным содержанием антикоагулянтов (МНО > 4,5) в антикоагулянтной клинике Innovin (Siemens/Dade-Behring) на анализаторе CA-7000 (Sysmex) и PT -Fib HS+ (лаборатория приборов) на анализаторе CA-1500 (Sysmex) Innovin:
−0,1% (−22,0% ~ 22,1%)
PT-Fib HS+:
8,2% (−21,4% ~ 37,9%)
Урвайлер и др. (2012) [17] 73 Детское отделение интенсивной терапии Innovin (Siemens/Dade-Behring) 1.22% (-27% ~ 56%)

Сокращения: МНО: международное нормализованное отношение; SD: стандартное отклонение; ДИ: доверительный интервал; PT-Fib HS+: HemosIL PT-Fibrinogen HS Plus.

Принимая во внимание эти различные и сомнительные выводы в относительно ограниченной литературе по CoaguChek XS Plus, мы хотели получить более полное представление о том, насколько взаимозаменяемы результаты МНО, полученные с помощью CoaguChek XS Plus и STAR-R, и являются ли результаты МНО с помощью CoaguChek XS Plus достаточно надежен для наблюдения за пациентами без лабораторного подтверждения.Мы обнаружили, что значения МНО, измеренные с помощью CoaguChek XS Plus, демонстрировали положительное смещение по мере увеличения значений МНО. Наши результаты согласуются с предыдущими выводами, которые показали увеличение разницы МНО при более высоких значениях МНО [10, 18]. В дополнение к общей корреляции и согласию, мы дополнительно сравнили результаты МНО в диапазоне более низкого МНО (1,0–2,0 МНО) и более высокого МНО (2,0–3,0 МНО) и обнаружили глубокие различия или систематическую погрешность даже в терапевтическом диапазоне МНО (рис. 2). и 3).

Вопрос о том, должно ли измерение POCT INR подтверждаться лабораторным методом, все еще остается спорным.Некоторые исследования настаивали на том, что CoaguChek XS Plus является надежным инструментом, и решение о дозировке терапии антагонистами витамина К может быть безопасно принято на основе его результатов INR [13, 16]. Напротив, Celenza и Skinner [15] пришли к выводу, что, хотя определение POC INR является достаточно точным, чтобы исключить клинически значимую коагулопатию, лабораторные измерения INR по-прежнему необходимы для подтверждения ненормальных результатов POC INR, особенно в супратерапевтическом диапазоне. Одно исследование, проведенное в антикоагулянтной клинике, также показало, что 33% (17/52) измерений МНО с помощью CoaguChek XS Plus значительно отличались от значений МНО, измеренных с помощью Stago, что привело к другому терапевтическому решению [10].Примечательно, что в настоящем исследовании 21/118 (17,8%) измерения МНО показали разницу в принятии решения о дозировке антикоагулянтной терапии между CoaguChek XS Plus и STA-R. Статистически соответствие между двумя инструментами было не превосходным, а скорее удовлетворительным, со значением каппа 0,679 (95% ДИ, 0,569–0,790) (таблица 1). Наши данные подтверждают вывод Дональдсона и соавт. (2010) и подразумевает, что решение о дозировании, основанное на результатах МНО с помощью CoaguChek XS Plus, будет отличаться от решения, основанного на лабораторных результатах МНО.

Таким образом, мы сравнили результаты PT INR, полученные с помощью CoaguChek XS Plus и STA-R, чтобы узнать, насколько сравнимыми будут результаты в условиях профессиональной больницы. Это исследование ограничено тем, что размер выборки в диапазоне >3,0 INR был очень мал. Тем не менее, мы заметили, что положительное смещение CoaguChek XS Plus было очевидным даже в терапевтическом диапазоне МНО, и решение о дозировании, основанное на результатах INR, полученных с помощью CoaguChek XS Plus, будет отличаться от решения, основанного на результатах INR, полученных с помощью STA-R.Наши данные не подтверждают предположение о том, что коагулометры POCT можно использовать надежно и безопасно, если они не подтверждены стандартными лабораторными измерениями МНО. Несмотря на то, что использование коагулометров POCT становится все более распространенным в профессиональных условиях, измерения МНО с помощью коагулометров POCT, особенно более высокие измерения МНО, по-прежнему необходимо регулярно подтверждать лабораторными измерениями МНО. Для подтверждения наших выводов потребуются дальнейшие исследования с большим размером выборки и широкими значениями МНО.

Границы | Международное нормализованное отношение как скрининговый тест для оценки антикоагулянтной активности у пациентов, получавших ривароксабан или апиксабан: пилотное исследование способ.

Апиксабан (два раза в день) и ривароксабан (один раз в день) показаны для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НВАФ).Они также показаны для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, а также для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА. у пациентов с постоянным риском рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. Ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) отдельно или с АСК плюс клопидогрел одобрен в Европе для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенными сердечными биомаркерами (Крейц и другие., 2017). Такая же сосудистая доза ривароксабана (2,5 мг два раза в день) в сочетании с низкими дозами аспирина недавно была зарегистрирована для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов со стабильной болезнью коронарных артерий или симптоматическим заболеванием периферических артерий с высоким риском ишемических событий. Этот режим может быть рассмотрен у тщательно отобранных пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий и низким риском кровотечения, которым не требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия или двойная антитромбоцитарная терапия по другим показаниям (Eikelboom et al., 2017).

Апиксабан и ривароксабан имеют более благоприятный фармакокинетический профиль, чем варфарин, и имеют очень широкое терапевтическое окно. Таким образом, рутинный мониторинг коагуляции обычно не требуется для определения дозировки. Тем не менее, использование надежного анализа для оценки анти-FXa-активности может быть необходимо при некоторых клинических состояниях, таких как массивное кровотечение или тромботические явления, потребность в неотложной процедуре, у пациентов с ФП с острым ишемическим инсультом до назначения тромболитической терапии, потенциальная межлекарственные взаимодействия, нарушение функции почек или печени, а также подозрение на передозировку или несоблюдение режима лечения (Ofek et al. , 2017). Также может быть желательной оценка антикоагулянтной активности у особых групп населения, чтобы избежать внутричерепного кровоизлияния или массивного кровотечения из-за передозировки. К особым группам населения относятся пожилые люди, пациенты с низкой массой тела, страдающие ожирением и пациенты после бариатрической хирургии. Введение этих препаратов в виде измельченных таблеток через через назогастральный зонд также может вызвать вопросы относительно степени всасывания (Ikeda and Tachibana, 2016). Кроме того, поскольку в настоящее время доступны специфические антидоты, измерение анти-FXa может быть полезным для оценки необходимости их введения для предотвращения чрезмерного использования этих дорогостоящих препаратов (Bauer, 2015).

Интуитивно было предложено протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО) в качестве методов измерения антикоагулянтного эффекта анти-FXa препаратов. Действительно, анализы на основе сгустка, такие как ПВ/МНО, являются быстрыми, широко доступными и недорогими. Однако аномалии факторов свертывания крови и уровней белков плазмы или других препаратов могут повлиять на эти тесты и привести к искаженным результатам. Кроме того, эти тесты показывают разные ответы на разные ингибиторы FXa. Это изменение может быть связано с химическими или физическими взаимодействиями между специфическим ингибитором FXa и фосфолипидами, присутствующими в тромбопластиновых реагентах (Barrett et al., 2010).

Лабораторные результаты также сильно различаются из-за разнообразия используемых реагентов/инструментов. Бельгийская национальная схема внешней оценки качества (EQAS) провела два общенациональных исследования с использованием образцов лиофилизированной плазмы с добавлением ривароксабана (Van Blerk et al., 2015) и апиксабана (Van Blerk et al., 2017) для оценки влияния этих препаратов на обычные анализы коагуляции: ПВ, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген и антитромбин. Лаборатории использовали множество различных комбинаций реагентов/приборов. Ривароксабан удлиняет ПВ в зависимости от концентрации. Однако реагенты для ПВ заметно различаются по своей чувствительности к ривароксабану, а чувствительность ПВ недостаточна для исключения уровней ривароксабана во время терапии (Tripodi et al., 2015). Например, среди реагентов для ПК Neoplastin R ® оказался наиболее чувствительным к ривароксабану, тогда как Innovin ® и Thromborel S ® были наименее чувствительными (Van Blerk et al., 2015). Разница в чувствительности может быть связана с составом реагентов.

Использование различных реагентов показало лишь незначительное влияние на результаты ПВ при тестировании апиксабана, поскольку апиксабан практически не влияет на ПВ. Результаты опроса (Van Blerk et al., 2017) подтверждают и дополняют предыдущие исследования, что реагенты для ПК гораздо менее чувствительны к апиксабану, чем к ривароксабану (Patel et al., 2015; Ofek et al., 2017). Это различие, вероятно, связано с более медленным связыванием апиксабана с FXa (Tripodi et al. , 2015). Большинство реагентов для ПК недостаточно чувствительны даже для обнаружения уровней апиксабана выше уровня терапии (Skeppholm et al., 2015; Бонар и др., 2016; Самуэльсон и Кукер, 2017). АЧТВ менее чувствителен, чем ПВ, к ингибиторам фактора FXa и в целом не играет роли в лабораторной оценке антикоагулянтной активности этих препаратов (Francart et al., 2014; Dale et al., 2014).

Данные, представленные в этих исследованиях (Van Blerk et al., 2015; Van Blerk et al., 2017), предоставляют полезную информацию для клинических лабораторий и помогают клиницистам правильно интерпретировать тесты на коагуляцию.

На МНО влияет межлабораторная изменчивость.Эта изменчивость может быть связана с разницей между международным индексом чувствительности (ISI), указанным производителем, и ISI, определенным при независимой калибровке. В соответствии с рекомендациями, выпущенными рабочей группой Международного общества тромбоза и гемостаза, наборы калибровочной плазмы должны быть проверены и утверждены перед применением для местной калибровки. Эта валидация требует, чтобы МНО, полученное для свежей плазмы пациента, рассчитанное с использованием калибровки, проведенной с помощью набора калибровочных плазм, не отличалось более чем на 10% от МНО, рассчитанного с использованием калибровки, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). ) (Ван ден Бесселар и др., 1999). Тем не менее, обзоры проверки квалификации для DOAC, проведенные Итальянской федерацией центров тромбоза в рамках деятельности EQAS, привели к выводу, что измерение концентрации POAC в плазме в реальной ситуации является надежным и что межлабораторная вариабельность низка и аналогична МНО (наблюдается в рамках того же обследования). Эти результаты показывают, что вариабельность МНО невелика и может быть столь же надежной, как и измерение концентрации ПОАК в плазме (Tripodi, 2018).

Вариабельность, недостаточная точность между лабораториями, использующими различные реагенты тромбопластина, и низкая чувствительность ставят под вопрос полезность этих клинических тестов для измерения фармакодинамических эффектов ингибиторов анти-FXa (Barrett et al. , 2010).

В отличие от заметных различий между этими двумя препаратами в отношении теста ПВ/МНО, калиброванные анализы анти-FXa демонстрируют высокую степень линейной корреляции (r 2 = 0,83–1,0) в пределах диапазона терапии для обоих препаратов. апиксабан и ривароксабан (Samuelson and Cuker, 2017).Было доказано, что хромогенный анализ анти-FXa, откалиброванный по стандартам для конкретных препаратов, имеет превосходную линейность с концентрацией прямых ингибиторов FXa в плазме (Samama et al., 2010a; Samama et al., 2010b; Harenberg et al., 2011; Douxfils et al. и др., 2012; Дуксфилс и др., 2013). Анализ анти-FXa является лучшим методом с большей чувствительностью и меньшей вариабельностью, чем глобальные тесты на основе сгустка для оценки статуса свертывания крови пациента. Он использовался для оценки интенсивности антикоагулянтного действия и количественного определения лекарственного средства у пациентов, получавших прямые ингибиторы FXa (Barrett et al., 2010). Недавно был предложен анализ ингибирования DaXa (Van Pelt et al. , 2018). Авторы выступают за подход, основанный на эффекте лекарственного средства, в управлении препаратами против FXa, который позволяет заменить все специфичные для лекарств анализы одним общим анализом, универсальным анализом против FXa, который измеряет прямое ингибирующее действие всех препаратов против FXa. Внедрение такого анализа, возможно, позволит более широко использовать его, главным образом, за счет снижения затрат и трудностей управления лабораторией.

Хотя калиброванный анализ активности анти-FXa является общепринятым тестом для измерения ривароксабана и апиксабана, в настоящее время он относительно более дорогостоящий и до сих пор не широко доступен в медицинских учреждениях.Мы сочли чрезвычайно заманчивым исследовать интеграцию общих, быстрых и недорогих глобальных тестов (т. е. ПВ/МНО) в клиническую практику в качестве альтернативы тестам на анти-FXa при неотложных состояниях или когда окончательная оценка не является обязательной. С этой целью мы разработали исследование, целью которого было изучить наличие возможной корреляции между показателями ПВ/МНО и хромогенной активностью анти-Ха у госпитализированных пациентов, получавших ривароксабан или апиксабан.

Методы

Медицинский центр Ассаф Арофе – это университетская больница на 900 коек в центральной части Израиля, обслуживающая около миллиона человек.Больница предоставляет основные услуги, включая неотложную помощь, интенсивную терапию, общие медицинские, хирургические, кардиологические, педиатрические, неонатальные, гинекологические и акушерские услуги. Это проспективное обсервационное исследование было одобрено наблюдательным советом местного учреждения и проводилось на госпитализированных пациентах, получавших ривароксабан или апиксабан.

Исследуемая популяция и дизайн исследования

Пациенты в возрасте 18 лет и старше, поступившие в отделения внутренних болезней нашего учреждения с октября 2017 г. по апрель 2018 г. и получавшие ривароксабан или апиксабан, либо недавно начавшие, либо продолжающие терапию по поводу NVAF или для профилактики и лечения ТГВ/ТЭЛА.Минимум 4 дня дозирования был выбран для обеспечения того, чтобы оба агента достигли равновесного состояния (Frost et al. , 2013; Frost et al., 2014). Критериями исключения были заболевания печени (определяемые как пациенты с циррозом печени по классификации Чайлд-Пью B и C), расчетный клиренс креатинина менее 30 мл/мин, одновременное применение препаратов, взаимодействие которых документировано с ривароксабаном/апиксабаном, клинически значимое активное кровотечение, высокая дозовая терапия ривароксабаном/апиксабаном в острой фазе ТГВ/ТЭЛА, пациентам с активными злокачественными новообразованиями и пациентам, не способным подписать информированное согласие.Волчаночные антикоагулянты могут влиять на ПВ и приводить к МНО, которые не точно отражают истинный уровень антикоагулянтов. В нашем исследовании не были исключены пациенты с синдромом антифосфолипидных антител (АФС). Однако ни у одного из наших пациентов не было АФС. Приемлемость пациентов определялась в соответствии с критериями включения или исключения, и перед включением в исследование от всех пациентов было получено письменное информированное согласие. Два образца крови, впадина и пик, были взяты у каждого участника. Ривароксабан и апиксабан быстро всасываются, при этом максимальные концентрации (Cmax) достигаются через 2–4 ч после приема таблетки (Bayer Pharma, 2018; Bristol-Myers Squibb, 2018).Таким образом, минимальная проба была взята утром непосредственно перед введением антикоагулянта, а пиковая проба была получена через 3 часа после задокументированного времени введения препарата. Пациенты, получавшие ривароксабан в ожидаемых исследуемых дозах (15, 20 мг), должны были принимать препарат сразу после завтрака, так как всасывание препарата в этих таблетированных дозах практически завершается после приема пищи. Это было сделано для того, чтобы максимизировать абсорбцию препарата и добиться одинаковых результатов в ходе исследования. Поскольку пища не влияет на биодоступность апиксабана (Bristol-Myers Squibb, 2018; Frost et al., 2013), участникам разрешалось принимать препарат вне зависимости от приема пищи. Определяли PT/INR и анти-FXa, откалиброванные для ривароксабана или апиксабана.

Участники были случайным образом разделены на две равные группы. Одна группа использовалась для построения модели (когорта деривации), а вторая группа использовалась для ее проверки (когорта валидации). Следующие данные были собраны в основном из электронных медицинских карт пациента: демографические данные (возраст, пол), вес, индекс массы тела (ИМТ), анализы крови, включая лейкоциты, гемоглобин, тромбоциты, ферменты печени, билирубин, альбумин, креатинин сыворотки. и скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек», показания к применению антикоагулянтов (ФП, ТГВ и ТЭЛА) и другие лекарства, используемые при поступлении, и сопутствующие заболевания.Образцы крови собирали в пробирки с 3,2% цитратом натрия. PT/aPTT определяли с использованием реагентов PT-Fibrinogen HSPLUS и Hemosil Syntahsil (Instrumentation Laboratory) соответственно на коагуляционном анализаторе ACL TOP-500 (Instrumentation Laboratory). Концентрации прямого ингибитора FXa (например, ривароксабана, апиксабана) измеряли в цитратной плазме человека на анализаторе ACL TOP-500 с использованием набора Hemosil Liquid anti-FXa Kit (Instrumentation Laboratory) после использования ривароксабана или апиксабана. калибраторы (Дефис Биомед).Измерение активности анти-Fxa выражали в виде концентрации в плазме в нг/мл. Концентрацию ривароксабана в плазме также можно оценить по формуле: 1 МЕ/мл = 225 нг/мл (Ikeda and Tachibana, 2016).

Статистический анализ

Категориальные переменные представлены в виде числа и процента. Непрерывные переменные оценивались по нормальному распределению с использованием гистограммы и графика Q-Q и представлялись как медиана и межквартильный размах (IQR) или как среднее значение и стандартное отклонение (SD).

Исходные характеристики когорт деривации и валидации сравнивались с использованием t-критерия независимой выборки или критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных и критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных.

Пиковые и минимальные значения были объединены, чтобы проанализировать весь спектр анти-FXa и построить одно простое в использовании уравнение для всего диапазона.

Связь между МНО и анти-FXa наблюдалась с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Модель прогнозирования была построена на производной когорте, а затем была оценена с использованием проверочной когорты. Оценка кривой выполнялась с учетом линейной, логарифмической, обратной, квадратичной, степенной, составной, s-кривой, кубической, степенной, составной, s-кривой, модели роста и экспоненциальной модели.

Модель была выбрана на основе наивысшего значения R 2 и оценена на соответствие допущению о линейной регрессии (линейная ассоциация, нормальное распределение остатков и гомоскедастичность).

Среднеквадратическая ошибка (RMSE) использовалась для измерения различий между наблюдаемыми и прогнозируемыми значениями анти-FXa. График Бланда и Альтмана использовали для описания различий между наблюдаемыми и расчетными значениями анти-FXa. Двусторонний P>0,05 считался статистически значимым. Анализы проводились с помощью SPSS версии 25.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США, 2017 г.).

Результаты

Клинические характеристики участников

Всего в исследование было включено 96 пациентов. 16 человек были исключены из дальнейшего анализа по следующим техническим причинам: 6 пациентов не принимали ривароксабан после завтрака, так как перед определенной процедурой им нужно было голодать, 5 пациентов были выписаны из стационара до того, как нам удалось взять вторую пробу, 3 пациента подверглись процедур в то время, когда должен был быть взят второй образец, у одного пациента был диагностирован рак во время его текущей госпитализации, а объем одного образца крови был недостаточен для проведения теста на анти-FXa.Остальные 80 пациентов включали по 40 в каждую группу медикаментозного лечения, которая далее была случайным образом разделена на две группы: производную и валидационную когорты. В таблице 1 представлены характеристики пациентов в группах лечения ривароксабаном и апиксабаном при поступлении и сравнение между производной и валидационной когортами.

Таблица 1 Группы лечения ривароксабаном и апиксабаном. Характеристики пациентов при поступлении и сравнение между производной и проверочной когортами.

Не было никаких существенных различий между пациентами в когортах деривации и валидации ни по одному из фоновых параметров (таблица 1).

В 13 и 19 образцах крови концентрация была ниже 30 и 50 нг/мг соответственно. В этих образцах медиана МНО составила 1,28 (МКИ 1,26–1,46; 95% ДИ 1,1–1,77) и 1,28 (МКИ 1,25–1,48; 95% ДИ 1,1–1,77) соответственно.

Группа ривароксабана

Между концентрациями анти-FXa и МНО была сильная корреляция (r = 0,899, p < 0,001) (рис. 1).

Мы выбрали модель с S-образной кривой, так как она имеет наибольшее значение R 2 (0,881) (уравнение 1, рис. 2).

Анти-FXa (нг/мл) = e7.419-5,241x1INR

Рисунок 1 Корреляция между INR и анти-FXa в группе, получавшей ривароксабан.

Рис. 2 Точечная диаграмма, демонстрирующая новое уравнение с 95% ДИ у пациентов, получавших ривароксабан.

СКО модели составило 77 нг/мл в когорте производных и 67 нг/мл в когорте валидации.

Графики Бланда и Альтмана для когорт деривации и валидации представлены на рисунках 3А и В соответственно. Как ясно показано на этих графиках, самые высокие остаточные значения моделей наблюдались у пациентов со значениями МНО выше трех.Таким образом, с практической точки зрения, в реальной жизни мы отметили образцы крови с МНО > 3 как на производной, так и на проверочной кривых. Наше уравнение относится ко всему диапазону INR. Однако исключение образцов с МНО >3 снизило СКО в пределах диапазона МНО <3 до значения 58 нг/мл в когорте производных и 49 нг/мл в когорте валидации. Мы предполагаем, что наша формула будет более точной для оценки анти-FXa в случаях, когда значения МНО ниже трех.

Рисунок 3 (A) График Бланда и Альтмана, демонстрирующий среднее значение наблюдаемого и ожидаемого по сравнению с разницей между ними в когорте производных ривароксабана. (B) График Бланда и Альтмана, демонстрирующий среднее значение наблюдаемого и ожидаемого по сравнению с разницей между ними в когорте проверки ривароксабана.

Отмечалась умеренная или сильная корреляция между концентрациями анти-FXa и МНО (r = 0,798, p < 0,001). Мы выбрали квадратичную модель, так как она имеет наибольшее значение R 2 (0,711) (уравнение 2, рис. 4).

Анти-FXa (нг/мл)=-470,109+558,148×МНО-87,053×МНО2

Рис. 4 Диаграмма рассеяния, демонстрирующая новое уравнение с 95% ДИ у пациентов, получавших апиксабан.

Среднеквадратическая ошибка модели составила 56 нг/мл в производной когорте и 102 нг/мл в проверочной когорте. Графики Бланда и Альтмана для когорт вывода и проверки представлены на рисунках 5A, B соответственно.

Рисунок 5 (A) График Бланда и Альтмана, демонстрирующий среднее значение наблюдаемого и ожидаемого анти-FXa в сравнении с разницей между ними в когорте производных апиксабана. (B) График Бланда и Альтмана, демонстрирующий среднее значение наблюдаемого и ожидаемого анти-FXa по сравнению с разницей между ними в когорте проверки апиксабана.

Обсуждение

НОАК не требуют рутинного мониторинга, как это необходимо для антагонистов витамина К (АВК). Однако лабораторное измерение уровня в крови или антикоагулянтной активности может быть полезным в различных клинических ситуациях. Существуют сценарии качественного типа, такие как критическое кровотечение, срочная хирургическая реверсия и необходимость применения тромболитиков при остром инсульте, когда требуется просто наличие или отсутствие эффекта препарата. С другой стороны, существуют другие сценарии, такие как оценка неэффективности лечения и клиническая значимость межлекарственных взаимодействий, которые могут потребовать количественной оценки, т.е.е. оценки уровня антикоагулянтов. Чтобы построить нашу модель, мы использовали значения пика и минимума, исходя из предположения, что эта формула преобразования будет действительна и будет использоваться на протяжении всего периода лечения и будет играть роль в будущем как в неотложных, так и в менее срочных сценариях в центрах без возможности для проведения специфичных для DOAC анализов анти-FXa.

Наши результаты показывают, что нам удалось успешно ввести новую формулу, выражающую корреляцию между МНО и анти-FXa для пациентов, получавших ривароксабан.

Anti-FXa (нг/мл) = e7,419-5,241x1INR

Эта формула действительна для всего диапазона выборки МНО ривароксабана, но значительно более точна для значений МНО ниже 3. Это ясно проявляется в значениях среднеквадратичной ошибки для ривароксабана.

Рассчитанное среднеквадратичное отклонение для группы ривароксабана в когорте валидации (49 нг/мл) даже ниже, чем это значение для когорты деривации (58 нг/мл), что указывает на стабильную и валидированную модель.

Как описано выше, участников каждой группы наркологического лечения случайным образом разделили на две равные группы.Одна группа использовалась для построения модели (когорта деривации), а вторая группа использовалась для ее проверки (когорта валидации). Что касается апиксабана, мы не смогли создать проверенную модель с таким же уровнем достоверности. RMSE почти удвоился в контрольной когорте (102 нг/мл) по сравнению с выводом (56 нг/мл), что указывает на недопустимую ошибку и исключает использование предложенной формулы (уравнение 2) в клинической практике.

Фармакокинетические исследования показали, что уровни анти-FXa в плазме широко варьируют от пика до минимума.В этих исследованиях определяли ожидаемые устойчивые уровни анти-FXa в плазме при заданной дозе и терапевтических показаниях в виде интервала, очерченного минимумом 5   перцентилей и пиковыми уровнями в плазме 95   перцентилей (таблица 2). Следует подчеркнуть, что терапевтические диапазоны, в которых оптимизируются клинические результаты, для этих препаратов не определены. По определению, подавляющее большинство пациентов в равновесном состоянии будут иметь уровни в этом диапазоне в любое время во время лечения.Для апиксабана, который вводят два раза в день, существует приблизительно двукратная разница между средней пиковой и минимальной концентрациями. Для ривароксабана, который вводят один раз в день, разница составляет от 8 до 10 раз (Frost et al., 2013; Samama et al., 2013; Kowalsk et al., 2014; Mueck et al., 2014; Bristol-Myers Squibb, 2018). ).

Эта информация, описанная выше, может дать нам хорошую перспективу для понимания значения отклонений значений RMSE. Диапазон лечения ривароксабаном против FXa широк, и поэтому отклонение примерно в 50 нг/мл может быть не таким значительным, как такое же значение для апиксабана, в свете его гораздо более узкого диапазона лечения против FXa.С этой точки зрения, учитывая возможную ошибку, мы бы не рекомендовали использовать формулу апиксабана для оценки анти-FXa по значениям МНО.

В исследовании (Testa et al., 2016) оценивалась взаимосвязь протромбинового времени и аЧТВ с концентрациями трех прямых пероральных антикоагулянтов (апиксабана, ривароксабана и дабигатрана), измеренных с помощью теста разбавленного тромбинового времени, калиброванного для дабигатрана, и анализов анти-FXa, калиброванных для ривароксабана и апиксабан. В этом исследовании участвовали четыре клиники с использованием различных реагентов для ПК, тестов на анти-Ха, калибраторов и коагулометров.Для ривароксабана корреляция (r) между анализом анти-FXa и ПВ колебалась в пределах 0,91-0,73. Поскольку результаты различаются в зависимости от используемого реагента, как показали исследования in vitro и ex vivo (Barrett et al., 2010; Samama et al., 2013; Patel et al., 2015), этот диапазон, по-видимому, отражает использование различных комплектов и инструментов. Корреляция, полученная в нашем исследовании (r = 0,899), соответствует более высокому значению диапазона, представленного Testa, et al. Это может быть объяснено опытом, полученным в результате понимания других исследований, что использование одного типа реагента, калибратора и коагулометра для обоих тестов может обеспечить лучшую точность.

Теста и др. (2016) сравнили тесты анти-FXA и PT и сообщили о хорошей корреляции между ними, но, по-видимому, им было сложно ввести уравнение, поскольку они использовали простую линейную регрессию. Поскольку данные не были нормально распределены, и чтобы соответствовать предположениям о линейной регрессии, мы использовали преобразование натурального логарифма для значений анти-FXa и обратное преобразование для значений INR. Этот метод позволил нам преобразовать наше сильное значение корреляции в простую модель прогнозирования, представленную простым уравнением.

В другом исследовании (Douxfils et al., 2013) измеряли PT с помощью двух разных реагентов и получили значение r, равное 0,77. Это значение по-прежнему находится в пределах диапазона, указанного Testa, et al. изучить и укрепить предположение о том, что разные реагенты и методы анализа могут приводить к различным значениям корреляции. Кроме того, аналогично Testa et al. исследование, Douxfils, et al. также использовали линейную регрессию. Мы не уверены в его адекватности, поскольку цифры, представленные в этом исследовании, показывают длинное правое хвостовое распределение, что повышает необходимость использования правильных преобразований для введения модели прогнозирования.

Научные общества предлагают рассмотреть вопрос об отмене препаратов или отсрочке операции при уровне анти-FXa 50 нг/мл при большом кровотечении или срочной операции и при 30 нг/мл в случаях угрожающего жизни кровотечения или операции с высоким риском кровотечения (Levy и др. , 2016; Годье и др., 2017). Наша модель МНО показывает высокую корреляцию для концентраций ривароксабана в диапазоне 30-50 нг/мл. Однако количество выборок невелико, и было бы некорректно делать выводы о чувствительности формулы для этой конкретной совокупности.

Таким образом, в нашем исследовании мы стремились разработать модель использования МНО в качестве осуществимого, быстрого и недорогого скринингового теста для оценки антикоагулянтной активности ривароксабана и апиксабана. Dincq et al., 2018 описывает протокол быстрого центрифугирования для сокращения времени оборота (TAT) лабораторного измерения концентраций ривароксабана и апиксабана в плазме ниже 60 минут. Он также указывает другие варианты, такие как сокращение периода стабилизации реагента и контроля, которые могут уменьшить ТАТ примерно до 30 минут.Внедрение этих методов включает в себя специальные лабораторные процедуры, а также тщательную и непрерывную подготовку персонала. Тест МНО, с другой стороны, не требует специальной подготовки. Это быстро, и результаты могут быть получены в течение 5 минут, что важно в критических по времени ситуациях. Мы продемонстрировали, что использование определенного реагента и определенного рабочего протокола, а также выполнение подходящих преобразований позволяет получить уравнение, которое было проверено и может использоваться для целей скрининга.

Сильные стороны и ограничения

Сильная сторона нашего исследования, хотя и включает относительно небольшое количество образцов, заключается в его точности.Все участники были тщательно проверены на предмет их пригодности для исследования в соответствии со строгими всеобъемлющими критериями, гарантируя минимум 4-дневного дозирования, при этом контролируя, чтобы образцы были отобраны в их точное время. Поскольку мы использовали МНО, в то время как в предыдущих исследованиях проверяли корреляцию анти-FXa и PT, стандартизированное МНО, по-видимому, обеспечивает большую кросс-лабораторную достоверность, и, учитывая наши результаты, на самом деле статистически доказано, что оно высоко коррелирует с откалиброванным лекарственным средством анти-Fxa. проба.Следует признать некоторые ограничения нашей работы. Во-первых, Международный совет по стандартизации в гематологии (ICSH) (Gosselin et al., 2018) рекомендует жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию/масс-спектрометрию (ЖХ-МС/МС) в качестве золотого стандарта для измерения концентрации ПОАЦ. Из-за высокой степени чувствительности, специфичности, селективности и воспроизводимости ЖХ-МС/МС является предпочтительным методом оценки фармакокинетики ПОАК в ходе клинических исследований.

Мы не использовали этот метод во время нашего исследования, так как он не был доступен в нашей лаборатории.На самом деле его широкое применение в нашей стране в клинических условиях ограничено сложностью методики и доступностью инструментов. По этой причине мы решили использовать хромогенный анализ анти-FXa в качестве эталона. Однако в рекомендациях ICSH указывается, что откалиброванное по лекарственному средству антитело против Fxa продемонстрировало сопоставимость с ЖХ-МС/МС и, таким образом, рекомендуется в качестве подходящего метода для обеспечения быстрого количественного определения агентов против FXa. Во-вторых, в руководствах ICSH подчеркивается, что ПВ не следует выражать в виде МНО у пациентов, получающих ПОАК, поскольку МНО основано на чувствительности к АВК.Мы полностью согласны с этим бесспорным утверждением о научной правдивости. Тем не менее, наш выбор в пользу МНО был обусловлен двумя причинами. INR — дешевый анализ, уже стандартизированный, доступный во всем мире, даже в лабораториях развивающихся стран и, скорее всего, в сельских районах развитых стран. INR — это поправка на изменения в реагентах для ПК, которая позволяет сравнивать результаты, полученные в разных лабораториях. Мы предположили, что использование стандартизированного измерения в нашем исследовании обеспечит большую однородность между лабораториями.В-третьих, в нашем исследовании мы представляем формулу преобразования только для одного ингибитора FXa, ривароксабана. Однако в клинической практике используются два других препарата, апиксабан и эдоксабан, для которых мы не смогли предоставить рабочую формулу. Формула, созданная для апиксабана, не может быть подтверждена статистически, а эдоксабан еще не зарегистрирован в Израиле. В-четвертых, наши результаты основаны на одном типе набора для оценки PT и Anti-FXa, при этом придерживаясь определенного протокола лабораторной работы, и, таким образом, мы принимаем допущение, что разные наборы и разнообразие лабораторных процедур могут давать разные результаты.Поэтому крайне важно, чтобы будущие исследования проверяли достоверность нашей модели с использованием различных наборов, произведенных разными компаниями, нескольких инструментов в разных учреждениях. Наконец, мы должны также отметить, что в группе ривароксабана, для которой была получена и утверждена формула, были только пациенты с ФП и не было пациентов с ВТЭ.

Выводы

Уровни препаратов против FXa сильно различаются у отдельных пациентов от пика до минимума и среди разных пациентов. Хотя рутинный лабораторный мониторинг антикоагулянтной активности не показан, лабораторные измерения могут быть желательны в особых клинических условиях и у отдельных групп населения.В нашем исследовании мы разработали формулу для оценки антикоагулянтной активности ривароксабана путем получения значений МНО. Однако мы не смогли сохранить тот же успех в прогнозировании коагуляционной активности апиксабана, факт, который довольно хорошо совпадает и подтверждается обширной литературой, подтверждающей, что PT-тест имеет недостаточную чувствительность, чтобы быть полезным у пациентов, принимающих апиксабан, или даже для получения грубого оценивать.

Заявление о доступности данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в рукопись/дополнительные файлы.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике Assaf-Harofeh, испытание № 0168-17-ASF. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Авторские вклады

FO, DB, NP, TZ-B и MB (9-й автор) разработали концепцию и разработали исследование, составили первоначальный вариант рукописи и утвердили окончательный вариант рукописи в представленном виде. AM, TF-R, OG-J и MB (8-й автор) провели первоначальный анализ, рассмотрели и отредактировали рукопись и одобрили окончательный вариант рукописи в представленном виде.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.01177/full#supplementary-material

Ссылки

Barrett, Y. C. Ван, З., Фрост, К., Шенкер, А. (2010). Клинические лабораторные измерения прямых ингибиторов фактора Ха: анализ анти-Ха предпочтительнее анализа протромбинового времени. Тромб. Гемост. 104, 1263–1271. doi: 10.1160/Th20-05-0328

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Bayer Pharma (2018). Ривароксабан, краткое описание характеристик продукта . Леверкузен (Германия: Bayer Israel Ltd).

Google Scholar

Бонар Р., Фавалоро Э. Дж., Мохаммед С., Ahuja, M., Pasalic, L. , Sioufi, J., et al. (2016). Влияние прямых ингибиторов фактора Ха апиксабана и ривароксабана на тесты гемостаза: всесторонняя оценка с использованием образцов in vitro и ex vivo. Патология 48, 60–71. doi: 10.1016/j.pathol.2015.11.025

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Bristol-Myers Squibb SRL (2018). Eliquis ® обзор характеристик продукта . Италия: Pfizer Pharmaceuticals Israel Ltd.(2014). Сравнение влияния апиксабана и ривароксабана на протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время с использованием различных реагентов. Дж. Тромб. Гемост. 12, 1810–1815 гг. doi: 10.1111/jth.12720

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Динк А. С., Лессире С., Пирар Г., Сириез Р., Гулденпфенниг М., Баудар Дж., и другие. (2018). Сокращение времени оборота для измерения ривароксабана и апиксабана: оценка эффективности метода быстрого центрифугирования. Междунар. Дж. Лаб. Гематол. 40 (6), е105–е108. doi: 10.1111/ijlh.12870

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дуксфилс Дж., Шателен К., Шателен Б., Донье Дж. М., Мюллер Ф. (2013). Влияние апиксабана на рутинные и специфические анализы коагуляции: практическое лабораторное руководство. Тромб.Гемост. 110, 283–294. doi: 10.1160/Th22-12-0898

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дуксфилс, Дж., Мюллер, Ф., Лоосен, К., Шателен, К., Шателен, Б., Донье, Дж. М. (2012). Оценка влияния ривароксабана на показатели коагуляции: лабораторные рекомендации по мониторингу ривароксабана и обзор литературы. Тромб. Рез. 130, 956–966. doi: 10.1016/j.thromres.2012.09.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дуксфилс, Дж., Таминьо, А., Шателен, Б., Шателен, К., Валлемак, П., Мюллер, Ф., и соавт. (2013). Сравнение откалиброванного хромогенного анализа анти-Ха и тестов ПВ с ЖХ-МС/МС для терапевтического мониторинга пациентов, получавших ривароксабан. Тромб. Гемост. 110, 723–731. doi: 10.1160/Th23-04-0274

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Eikelboom, W.J., Connolly, S.J., Bosch, J., Dagenais, G.R., Hart, R.G., Shestakovska, O., et al. (2017). Ривароксабан с аспирином или без него при стабильном сердечно-сосудистом заболевании. Н. англ. Дж. Мед. 377, 1319–1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Francart, S.J., Hawes, E.M., Deal, A.M., Adcock, D.M., Gosselin, R., Jeanneret, C., et al. (2014). Выполнение тестов на коагуляцию у пациентов, принимающих терапевтические дозы ривароксабана. Поперечное фармакодинамическое исследование, основанное на пиковых и минимальных уровнях в плазме. Тромб. Гемост. 111, 1133–1140. doi: 10.1160/Th23-10-0871

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фрост, К., Nepal, S., Wang, J., Schuster, A., Barrett, Y.C., Mosqueda-Garcia, R. , et al. (2013). Безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика многократных пероральных доз апиксабана, ингибитора фактора Ха, у здоровых добровольцев. Бр. Дж. Клин. Фармакол. 76 (5), 776–786. doi: 10.1111/bcp.12106

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фрост К., Сонг Ю., Барретт Ю. К., Ван Дж., Персли Дж., Бойд Р. А. и др. (2014). Рандомизированное прямое сравнение фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана и ривароксабана. клин. Фармакол. 13 (6), 179–187. doi: 10.2147/CPAA.S61131

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Frost, C., Wang, J., Nepal, S., Schuster, A., Barrett, Y.C., Mosqueda-Garcia, R., et al. (2013). Апиксабан, пероральный прямой ингибитор фактора Ха: безопасность однократной дозы, фармакокинетика, фармакодинамика и влияние пищи на здоровых добровольцев. Бр. Дж. Клин. Фармакол. 75 (2), 476–487. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04369.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Годье А. , Dincq, A.S., Martin, A.C., Radu, A., Leblanc, I., Antona, M., et al. (2017). Предикторы предпроцедурных концентраций прямых пероральных антикоагулянтов: проспективное многоцентровое исследование. евро. Heart J. 38 (31), 2431–2439. doi: 10.1093/eurheartj/ehx403

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Госселин Р. К., Адкок Д. М., Бейтс С. М., Дуксфилс Дж., Фавалоро Э. Дж., Гуэн-Тибо И. и др. (2018). Рекомендации Международного совета по стандартизации в гематологии (ICSH) по лабораторным измерениям прямых пероральных антикоагулянтов. Тромб. Гемост. 118, 437– 450. doi: 10.1055/s-0038-1627480

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Harenberg, J., Krämer, R., Giese, C., Marx, S., Weiss, C., Wehling, M. (2011). Определение ривароксабана с помощью различных анализов хромогенного субстрата, специфичного к фактору Ха: снижение вариабельности между анализами. Дж. Тромб. Тромбол. 32, 267–271. doi: 10.1007/s11239-011-0622-5

CrossRef Full Text | Google Scholar

Икеда К. , Тачибана Х.(2016). Клиническое значение мониторинга ривароксабана и апиксабана с использованием анализа анти-фактора Ха у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. J. Аритмия 32, 42–50. doi: 10.1016/j.joa.2015.08.001

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ковальск К., Нильсен Дж., Рой А., Таннер Н., Байон В., Бойд Р. и др. (2014). Воздействие апиксабана и активность анти-Ха у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: применение популяционного фармакокинетического/фармакологического анализа. Дж.Фармакокинетика. Фармакодин. 41 (Прил. 1), С19. doi 10.1007/s10928-014-9379-8

Google Scholar

Кройц Р., Перссон П. Б., Кубица Д., Телен К., Хайтмайер С., Шверс С. и др. (2017). Диссоциация между фармакокинетикой и фармакодинамикой ривароксабана один раз в сутки и апиксабана два раза в сутки: рандомизированное перекрестное исследование. Дж. Тромб. Гемост. 15, 2017–2028 гг. doi: 10.1111/jth.13801

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Леви, Дж. Х., Адено, В., Чан, Н.К., Кроутер, М., Верхамм, П., Вайц, Дж. (2016). Подкомитет по контролю за антикоагулянтами. Когда и как использовать антидоты для отмены прямых пероральных антикоагулянтов: руководство SSC ISTH. Дж. Тромб. Гемост. 14 (3), 623–627. doi: 10.1111/jth.13227

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Муек В., Штампфус Дж., Кубица Д., Бека М. (2014). Клинический фармакокинетический и фармакодинамический профиль ривароксабана. клин. Фармакокинетика. 53, 1–16. doi: 10.1007/s40262-013-0100-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Офек Ф., Бар Хаим С., Кроненфельд Н., Зив-Баран Т., Беркович М. (2017). Международное нормализованное отношение значительно повышается при терапии ривароксабаном и апиксабаном: ретроспективное исследование. клин. тер. 39 (5), 1003–1010. doi: 10.1016/j.clithera.2017.04.007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Патель Дж.П., Читонго П.Б., Чупринска Дж., Робертс Л.Н., Патель Р.К., Арья Р. (2015). Нормальное протромбиновое время в присутствии терапевтических уровней апиксабана — in vivo опыт из больницы Королевского колледжа. Бр. Дж. Гематол. 169, 138–153. doi: 10.1111/bjh.13187

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Самама М. М., Амирал Дж., Гине К., Перзборн Э., Депасс Ф. (2010a). Оптимизированный быстрый хромогенный анализ, специфичный для измерения прямых ингибиторов FXa (ривароксабана) в плазме. Тромб. Гемост. 104, 1078–1079. doi: 10.1160/Th20-03-0204

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Самама М.М., Контакт Г., Спиро Т.Е., Перцборн Э., Ле Флем Л., Гине К. и др. (2013). Лабораторная оценка ривароксабана: обзор. Пульсация. Дж. 11, 11–17. doi: 10.1186/1477-9560-11-11

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Самама М. М., Мартиноли Дж. Л., Ле Флем Л., Гине К., Плю-Бюро Г., Депасс Ф., и другие. (2010б). Оценка лабораторных анализов для измерения ривароксабана – перорального прямого ингибитора FXa. Тромб. Гемост. 103, 815–825. doi: 10.1160/TH09-03-0176

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Самуэльсон, Б. Т., Кукер, А. (2017). Измерение и реверсирование прямых пероральных антикоагулянтов. Кровь Ред. 31, 77–84. doi: 10.1016/j.blre.2016.08.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Скеппхольм, М., Аль-Аиши, Ф., Berndtsson, M., Al-Khalili, F., Rönquist-Nii, Y., Söderblom, L., et al. (2015). Клиническая оценка лабораторных методов мониторинга лечения апиксабаном у пациентов с мерцательной аритмией. Тромб. Рез. 136, 148–153. doi: 10.1016/j.thromres.2015.04.030

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Теста С., Леньяни К., Триподи А., Паолетти О., Пенго В., Аббате Р. и др. (2016). Плохая сопоставимость скринингового теста на коагуляцию со специфическими измерениями у пациентов, получающих прямые пероральные антикоагулянты: результаты многоцентрового/мультиплатформенного исследования. Дж. Тромб. Гемост. 14, 2194–2201. doi: 10.1111/jth.13486

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Триподи А., Чантарангкул В., Леньяни К., Теста С., Тосетто А. (2018). Межлабораторная изменчивость в измерении прямых пероральных антикоагулянтов: результаты схемы внешней оценки качества. Дж. Тромб. Гемост. 16, 565–570. doi: 10.1111/jth.13949

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Триподи, А., Падован, Л., Вина, К., Скаламбрино, Э., Теста, С., Пейванди, Ф. (2015). Влияние прямого перорального антикоагулянта апиксабана на параметры образования тромбина. Тромб. Рез. 135, 1186–1190. doi: 10.1016/j.thromres.2015.03.032

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ван Блерк, М., Байль, Э., Шатлен, Б., Демалдер, А., Девриз, К., Дуксфилс, Дж., и др. (2015). Влияние дабигатрана и ривароксабана на рутинные анализы коагуляции. Общенациональный бельгийский опрос. Тромб. Гемост. 113, 154–164. doi: 10.1160/Th24-02-0161

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ван Блерк, М., Байль, Э., Шатлен, Б., Демалдер, А., Девриз, К., Дуксфилс, Дж., и др. (2017). Влияние апиксабана на обычно используемые тесты на коагуляцию: результаты бельгийской национальной схемы внешней оценки качества. Междунар. Jnl. лаборатория Подол. 39, 402–408. doi: 10.1111/ijlh.12640

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ван ден Бесселаар, А.MHP, Poller, L., Tripodi, A. (1999). Рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по тромбопластинам и плазме, используемым для контроля терапии пероральными антикоагулянтами. ВОЗ Тех. Респ. Сер. 889, 64–93.

Google Scholar

Ван Пелт, Л. Дж., Лукенс, М. В., Теста, С., Шатлен, Б., Дуксфилс, Дж., Мюллер, Ф. (2018). Анализ ингибирования DaXa: концепция легкодоступного универсального анализа аХа, который измеряет прямое ингибирующее действие всех анти-Ха препаратов. Тромб.Рез. 168, 63–66. doi: 10.1016/j.thromres.2018.04.024

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Уровни фактора VII и международные нормализованные отношения на ранней стадии терапии варфарином | Анестезиология

  • ❖ После тотальной хирургии сустава у 121 пациента активность фактора VII в течение 12 часов после начала варфарина была адекватной для гемостаза, несмотря на значения МНО более 1,4 несмотря на МНО более 1.4

КУМАРИНЫ или антагонисты витамина К используются для первичной и вторичной профилактики венозной тромбоэмболии, для профилактики системной эмболии у пациентов с мерцательной аритмией или протезами клапанов сердца, а также в качестве вспомогательного средства при профилактике системной эмболии после инфаркта миокарда. с синтезом витамин К-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Начало действия пероральных антикоагулянтов зависит от их влияния на фактор VII, фактор свертывания крови с самым коротким периодом полувыведения.

Протромбиновое время — тест, наиболее часто используемый для мониторинга терапии антагонистами витамина К. Протромбиновое время зависит от снижения трех из четырех витамин К-зависимых прокоагулянтных факторов свертывания крови, факторов II, VII и X. отношение протромбинового времени пациента к контрольному образцу.1 МНО отражает активность нескольких факторов свертывания крови в начале и в равновесном состоянии терапии варфарином.

МНО более 1,4 считается небезопасным для установки или удаления эпидурального катетера Американским обществом регионарной анестезии и медицины боли из-за риска спинальной гематомы. когда фактор VII может быть единственным затронутым фактором свертывания крови.В этом исследовании мы проверили гипотезу о том, что активность фактора VII будет соответствовать безопасному удалению эпидурального катетера на 1-й послеоперационный день (POD) независимо от значений МНО.

Текущее исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Северо-Западного университета (Чикаго, Иллинойс), который не требовал письменного информированного согласия из-за ретроспективного характера нашего исследования и 1-летнего интервала между определением активности фактора VII и утверждением исследования. .Размер выборки исследования был основан на наличии данных о пациентах, перенесших тотальную операцию на суставе, либо тотальную замену тазобедренного или коленного сустава, в период с 25 апреля 2007 г. по 5 июня 2007 г., у которых МНО и уровни фактора VII были ниже. заказанного в рамках исследования обеспечения качества в нашей больнице. После одобрения Институциональным наблюдательным советом данные 121 последовательных пациентов были проанализированы ретроспективно. Все пациенты прекратили прием аспирина за 5–7 дней до операции и других нестероидных противовоспалительных препаратов за 2–3 дня до операции; ни эти препараты, ни низкомолекулярный гепарин не назначались при госпитализации больных.Им назначали варфарин каждую ночь, начиная с 5 мг в ночь перед операцией, за исключением 17 пациентов старше 70 лет, которым была начата доза 4 мг, и одного 82-летнего пациента, которому была начата доза 3 мг.

МНО и активность фактора VII определяли утром в день после первого дня (приблизительно через 12–14 часов после приема варфарина), во второй день (через 36–38 часов после приема варфарина) и в день после первого дня (60–62 часа после приема варфарина). Уровни фактора VII, выраженные в процентах активности, определяли методом одноэтапного свертывания крови.

Характеристики пациентов представляли собой либо категориальные данные в том виде, в каком они были собраны, либо были преобразованы из порядковых или непрерывных данных в категориальные данные. К ним относятся пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), физическое состояние Американского общества анестезиологов, рак в анамнезе, клиренс креатинина (КК), рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта, гемоглобин, предполагаемая кровопотеря и частота переливаний крови на POD. 1, 2 и 3, как указано в таблицах 1–3.Эти данные сравнивали между пациентами с МНО более 1,4 и пациентами с МНО меньше или равным 1,4 с использованием точного вероятностного критерия Фишера с 95% доверительными интервалами для различий в процентах, рассчитанных с использованием шкалы Фаррингтона и Мэннинга (NCSS, Кейсвилл, Юта). . Активность фактора VII сравнивали между пациентами с МНО более 1,4 и пациентами с МНО менее или равным 1,4 с использованием непарного теста t . Взаимосвязь между INR и активностью фактора VII на POD 1, 2 и 3 исследовали с использованием линейной регрессии наименьших квадратов.Критерием отклонения нулевой гипотезы было двустороннее значение P <0,05.

Таблица 1.   Характеристики пациентов в 1-й день после операции

Таблица 2.   Характеристики пациентов на 2-й день после операции

Таблица 3.   Характеристики пациента на 3-й послеоперационный день

Анализ множественной логистической регрессии был выполнен с использованием статистического программного обеспечения StatsDirect (версия 2.6.5, StatsDirect Ltd., Чешир, Соединенное Королевство) для определения предикторов МНО выше 1,4 на POD 2. Переменные, включенные в исходный анализ множественной логистической регрессии были те, которые были определены в одномерном анализе как имеющие значение P  <0.10 (таблица 2): возраст, ИМТ более 35 или менее или равный 35 кг/м 2 , активность фактора VII, CrCl менее 60 или более или равный 60 мл/мин, гемоглобин менее 10 или больше или равно 10 г/дл, переливание крови и доза варфарина на POD 1. В конечном анализе переменные с высокими значениями P удалялись из модели по одной и исключались из окончательной модели, если их удаление либо не уменьшило соответствие модели, либо фактически улучшило ее, как определено статистикой хи-квадрата Пирсона, статистикой теста отношения правдоподобия, статистикой Хосмера-Лемшоу и правильным предсказанием как положительных, так и эталонных ответов.Чувствительность и специфичность логистической модели были рассчитаны на основе спрогнозированных моделью эталонных и спрогнозированных моделью положительных ответов (с использованием пороговой вероятности по умолчанию для положительной классификации, равной 0,5), а также фактических эталонных и фактических положительных ответов. Доверительные интервалы с поправкой на погрешность для отношений шансов, полученных из окончательной логистической модели, были определены путем начальной загрузки (1000 образцов с заменой). Никакой внешней проверки не предпринималось.

Были рассмотрены карты 121 пациента.У одиннадцати пациентов МНО было более 1,4 на POD 1; среднее ± стандартное отклонение активности фактора VII составило 60 ± 28% у пациентов с МНО более 1,4 и 99 ± 35% у пациентов с МНО менее или равным 1,4 ( P  <0,001; таблица 1). На POD 2 у 78 пациентов МНО было более 1,4 и активность фактора VII 32 ± 15%, а у 43 пациентов с МНО менее или равным 1,4 активность фактора VII составляла 74 ± 20% ( P  < 0,0001; Таблица 2). На POD 3 у 84 пациентов МНО было больше 1.4 и активность фактора VII 44 ± 19%, а 28 пациентов с МНО менее 1,4 имели активность фактора VII 87 ± 26% ( P  <0,0001; таблица 3). Более внимательное изучение активности фактора VII у пациентов, у которых МНО было более 1,4 на POD 1, показало, что у всех, кроме трех пациентов, активность фактора VII была выше 50% (норма: активность 50–160%). У двух пациентов с МНО 1,5 активность фактора VII составила 45 и 24%, тогда как у другого пациента с МНО 1,8 активность фактора VII составила 22%.Напротив, из 17 пациентов с МНО 1,4 у 15 пациентов была нормальная активность фактора VII, тогда как у двух пациентов активность фактора VII составляла 48 и 23%. Все пациенты с МНО менее или равным 1,3 имели нормальную активность фактора VII. Отмечалась слабая корреляция между INR и активностью фактора VII на POD 1 ( R 2 = 0,326). Корреляция была лучше на POD 2 ( R 2 = 0,633) и 3 ( R 2 = 0,403; рис.1–3).

Рис. 1. Корреляция между международным нормализованным отношением (МНО) и активностью фактора VII в 1-й послеоперационный день.

Рис. 1. Корреляция между международным нормализованным отношением (МНО) и активностью фактора VII в 1-й послеоперационный день.

Рис. 2. Корреляция между международным нормализованным отношением (МНО) и активностью фактора VII на 2-й день после операции.

Рис. 2. Корреляция между международным нормализованным отношением (МНО) и активностью фактора VII на 2-й послеоперационный день.

Близкая модальная

Рис. 3. Корреляция между международным нормализованным отношением (МНО) и активностью фактора VII на 3-й послеоперационный день.

Рис. 3. Корреляция между международным нормализованным отношением (МНО) и активностью фактора VII на 3-й послеоперационный день.

Доза варфарина была меньше у пациентов с МНО более 1.4, чем у тех, у кого INR меньше или равно 1,4 на POD 2 и 3 (таблица 4). Эта уменьшенная доза и уменьшение числа пациентов, получавших варфарин на POD 2 и 3 (таблица 4), могут отражать снижение или прекращение приема варфарина пациентами, поскольку МНО было повышено, а пациенты были пожилого возраста. Это позволит предотвратить дальнейшее повышение МНО и потенциальное кровотечение в оперированный сустав.

Таблица 4.   Дозы варфарина и международные нормализованные отношения в послеоперационные дни 1–3

Сравнение характеристик пациентов с МНО более 1,4 и пациентов с МНО менее или равным 1,4 показало, что активность фактора VII различалась на POD 1, но другие характеристики пациентов не отличались (таблица 1). Возраст, ИМТ, CrCl, гемоглобин, частота переливаний крови и активность фактора VII значительно различались между группами пациентов на POD 2 (таблица 2), но только частота переливания крови и уровни фактора VII значительно различались между двумя группами. на ПОД 3 (таблица 3).Первоначальный множественный логистический регрессионный анализ для определения предикторов МНО более 1,4 на POD 2 был выполнен с использованием переменных, определенных в одномерном анализе как имеющие значение P  <0,10 (таблица 5). Переменными, включенными в окончательную модель множественной логистической регрессии в качестве предикторов МНО более 1,4, были доза варфарина на POD 1 и активность фактора VII на POD 2 (таблица 5; Logit P  = 13,612–0,121 × активность фактора VII — 1,443 × доза варфарина в мг, критерий отношения правдоподобия = 93.146, P  < 0,0001). Чувствительность логистической модели составила 94,5 %, а ее специфичность — 86,1 %.

Таблица 5. Окончательная модель для прогнозирования МНО > 1,4 на 2-й день после операции

Мы обнаружили, что не только корреляция между МНО и активностью фактора VII на POD 1 была плохой, но и активность фактора VII была плохой у 8 из 11 пациентов с МНО более 1.4 в течение 12 часов терапии варфарином были в пределах нормы. Корреляция между МНО и активностью фактора VII была лучше на ПОД 2 и 3. Уровни фактора VII значительно различались между пациентами с МНО более 1,4 и пациентами с МНО менее или равным 1,4 на ПОД 1. На ПОД 2, возраст, ИМТ, CrCl, гемоглобин, частота переливаний крови и активность фактора VII различались между пациентами с МНО более 1,4 и пациентами с МНО менее или равным 1,4, тогда как на 3-м послеоперационном периоде различались только частота переливаний крови и Уровни фактора VII различались между группами пациентов.

Кумарины конкурентно ингибируют редуктазу витамина К и эпоксидредуктазу витамина К — ферменты, которые поддерживают цикл витамина К. Редуктаза витамина К превращает витамин К в восстановленный витамин К, кофактор карбоксилирования предшественников прокоагулянтных белков (протромбина, факторов VII, IX и X). Восстановленный витамин К затем снова превращается в витамин К с помощью эпоксидредуктазы.1

Варфарин является наиболее распространенным антагонистом витамина К в клинической практике.Варфарин также ингибирует протеин С, который превращается в активированный протеин С, когда тромбин связывается с тромбомодулином. Активированный протеин С вместе с его кофактором протеином S инактивирует факторы Va и VIIIa.3 Фактор VII имеет относительно короткий период полувыведения (6–8 ч), а МНО может увеличиваться в течение 24–36 ч после введения варфарина из-за снижение уровня фактора VII. Антикоагулянтный протеин С также имеет короткий период полувыведения (от 6 до 7 часов), и снижение его активности может противодействовать эффекту изменения концентрации фактора VII.Хотя период полувыведения фактора IX составляет 24 часа, адекватная антикоагуляция не достигается до тех пор, пока уровни биологически активных факторов II (период полувыведения 48–120 часов) и X (период полувыведения 20–42 часа)4 не будут достаточно снижены. . Для этого требуется от 4 до 6 дней.

Американское общество регионарной анестезии и медицины боли рекомендовало не устанавливать и не удалять эпидуральный катетер у пациентов, получающих варфарин, у которых МНО превышает 1.4.2 Когда МНО больше 1,4, анестезиолог приостанавливает введение варфарина, ждет снижения МНО и удаляет эпидуральный катетер, когда МНО меньше 1,4. Этот сценарий привел к двум осложнениям в нашей больнице, когда их наблюдали утром в день после родов 1, через 12–14 часов после того, как пациенты принимали варфарин. У одной женщины развился острый тромбоз глубоких вен правой медиальной части голени на POD 1, в то время как ее МНО составляло 1,8. У другого пациента развилась легочная эмболия на POD 2, когда его МНО было равно 2.1. У обоих пациентов клиницист приостановил прием варфарина из-за повышенного значения МНО на POD 1. У этих двух пациентов не измерялись уровни фактора VII, наиболее вероятно затронутого фактора, и протеина С. Эти осложнения вызвали наш интерес к активности фактора VII, поскольку МНО в основном зависит от уровней этого фактора в первые дни терапии варфарином.5

МНО в первую неделю терапии варфарином чрезвычайно лабилен и зависит от уровней или активности как фактора VII, так и протеина С.5,6 В течение первых нескольких дней терапии варфарином, начатой ​​с дозы 5 мг (аналогично большинству пациентов в нашем исследовании), средний процент активности факторов VII и II составлял 85 и 100% соответственно в 12 лет. час; 58 и 83% соответственно через 36 ч; и 35 и 66%, соответственно, через 60 часов после начала терапии. факторы свертывания должны быть снижены примерно до 20% от их нормального уровня.8Исследование, в котором изучалась важность отдельных факторов свертывания крови для генерации протромбиназной активности в плазме пациентов, получавших антикоагулянты, показало, что концентрации, ниже которых факторы VII, IX и X начинают оказывать измеримое действие, составляли 5, 20 и 30% соответственно.9 

По результатам нашего исследования удаление эпидурального катетера в первые сутки терапии, вероятно, безопасно, несмотря на повышение МНО до 1.9, самое высокое значение INR, отмеченное на первом POD в нашем исследовании. Активность фактора VII в это время совместима с адекватным гемостазом, а активность других витамин К-зависимых факторов находится в пределах нормы. Если у пациента есть факторы риска кровотечения (см. следующее обсуждение риска повышенного МНО), то следует назначить тест на активность фактора VII.

В текущем исследовании была выявлена ​​низкая корреляция между INR и фактором VII на POD 1 (рис.1), что может быть связано с конкурирующими эффектами сниженного уровня фактора VII и протеина С, а также с вымыванием существующих факторов свертывания крови. Лучшая корреляция между уровнями фактора VII и INR на POD 2 и 3, вероятно, связана с истощением существующего фактора свертывания крови VII и начальным снижением других витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Среди характеристик пациентов на POD 1 (через 12–14 ч после приема варфарина) только фактор VII значительно различался между пациентами, у которых МНО было меньше или равно 1.4 и те, чей INR был более 1,4 в текущем исследовании. Возраст, ИМТ, CrCl, низкий уровень гемоглобина (менее 10 г/дл), частота переливаний крови и активность фактора VII значительно различались между пациентами, у которых МНО было меньше или равно 1,4, и теми, у которых МНО было более 1,4 на POD 2 или через 36-38 часов после начала терапии варфарином. Частота переливаний крови и уровни фактора VII значительно различались между пациентами, у которых МНО было меньше или равно 1.4 и пациенты, у которых МНО было более 1,4 на 3-й день после начала лечения или через 60–62 ч после начала терапии варфарином. Из характеристик пациентов, связанных с повышенным МНО на POD 2, только активность фактора VII и доза варфарина были включены в окончательную модель множественной логистической регрессии (таблица 5).

Факторы, связанные с повышением МНО у пациентов, принимающих варфарин, были предметом нескольких исследований и обзоров.Пожилой возраст был определен как фактор риска повышения МНО.10–12 Повышенный риск кровотечений у пожилых пациентов, принимающих антикоагулянты, может быть связан со сниженным клиренсом варфарина,13 интеркуррентными заболеваниями или лекарственными взаимодействиями с варфарином. После корректировки других факторов риска было отмечено, что возраст увеличивает риск гиперкоагуляции на 15% каждые 10 лет10

Клиренс варфарина влияет на степень повышения МНО.14,15 Мы использовали CrCl менее 60 мл/мин/1,73 м 2 для обозначения хронического заболевания почек.16 В нашем исследовании наличие CrCl менее 60 мл/мин/1,73 м 2 отличалось между группами. только на POD 2.

Другие характеристики пациентов, которые влияют на реакцию пациента на МНО, включают истощение, недоедание, застойную сердечную недостаточность и заболевание печени. 1 Злокачественные новообразования и противораковая химиотерапия являются известными факторами риска тромбоэмболии.17Опухолевые клетки и их продукты активируют коагуляционную и фибринолитическую системы и взаимодействуют с тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелиальными клетками.17,18 Из поврежденных клеток высвобождаются прокоагулянты и цитокины, а противоопухолевые препараты оказывают прямое токсическое действие на эндотелий сосудов и снижают физиологические антикоагулянты. 19,20 История рака не различалась между пациентами с МНО меньше или равным 1,4 и пациентами с МНО более 1,4 в нашем исследовании (таблицы 1–3).

Приблизительно 250 различных препаратов взаимодействуют с варфарином.21 Наиболее заметными являются взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами, особенно с амиодароном, который снижает клиренс варфарина, 22 и с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов. 21 Ни одному из наших пациентов не назначали амиодарон, и прием антитромбоцитарных препаратов был прекращен перед операцией.

Варфарин метаболизируется преимущественно ферментом CYP2C9 системы цитохрома P450.1 Мутации в гене, кодирующем микросомальный фермент цитохрома P450 2C9 печени, влияют на элиминационный клиренс варфарина, нарушая способность пациента метаболизировать S-варфарин.Другие генетические факторы, влияющие на зависимость доза-реакция варфарина, включают полиморфизмы фермента редуктазы оксида витамина К, мишени ингибирующего действия варфарина на цикл витамина К. Хотя мутации в гене, кодирующем изоформы белка, могут приводить к образованию ферментов с различной чувствительностью к варфарину, Американский колледж пульмонологов не рекомендует в настоящее время назначать начальную дозу варфарина на основе фармакокинетики.1

Таким образом, мы отметили, что активность фактора VII была в пределах нормы у 8 из 11 пациентов с МНО больше или равным 1.4 12-14 ч после начала терапии варфарином. Активность фактора VII у оставшихся 3 пациентов с МНО более или равным 1,4 была совместима с адекватным гемостазом. Мы рекомендуем удалить эпидуральный катетер в это время при наличии МНО, увеличенного до 1,9, самого высокого МНО, отмеченного на первом ПОД в нашем исследовании, при условии, что другие факторы риска увеличения кровотечения отсутствуют. При наличии таких факторов риска, как низкий уровень тромбоцитов, пожилой возраст, почечная недостаточность или прием других антикоагулянтов, следует определить активность фактора VII.

Авторы благодарят Службу дозирования антикоагулянтов Северо-Западной мемориальной больницы, Чикаго, Иллинойс, за предоставление своих данных.

Новые ограничения на биологическое производство и процессы смешивания в Южно-Китайском море из тройного изотопного состава растворенного кислорода

Баркан, Э. и Луз, Б.: Высокоточные измерения 17O/16O и 18O/16O O 2 и соотношение O2/Ar в воздухе, Rapid коммун.Mass Sp., 17, 2809–2814, https://doi.org/10.1002/rcm.1267, 2003. 

Benson, B.B. and Krause Jr., D.K.: Концентрация и изотопный фракционирование кислорода, растворенного в пресной и морской воде в равновесии с атмосферой, Лимнол. Oceanogr., 29, 620–632, https://doi.org/10.4319/lo.1984.29.3.0620, 1984. 

Cai, W.-J. и Дай, М.: Комментарий к «Расширенное хранение CO 2 в открытом океане». от выкачки шельфа», Наука, 306, 1477, https://doi.org/10.1126/science.1102132, 2004. 

Карр, М.-Э., Фридрихс, М.А.М., Шмельц, М., Айта, М.Н., Антуан, Д., Арриго, К.Р., Асанума, И., Омон, О., Барбер, Р. , Беренфельд М., Бидигаре Р., Буйтенхейс Э. Т., Кэмпбелл Дж., Чотти А., Дирсен Х., Доуэлл М., Данн Дж., Эсайас В., Джентили Б., Грегг В., Грум С., Хёпфнер Н., Ишизака Дж., Камеда Т., Ле Кере К., Лоренц С., Марра Дж., Мелин Ф., Мур К. , Морел А., Редди Т. Э., Райан Дж., Скарди М., Смит Т., Терпи К., Тилстоун Г., Уотерс К.и Яманака Ю.: Сравнение глобальных оценок первичного морского продукция из цвета океана, Deep-Sea Res. Пт. II, 53, 741–770, https://doi.org/10.1016/j.dsr2.2006.01.028, 2006. 

Кастро-Моралес, К. и Кайзер, Дж.: Использование концентрации растворенного кислорода для определения смешанного слоя глубины в море Беллинсгаузена, Ocean Sci., 8, 1–10, https://doi.org/10.5194/os-8-1-2012, 2012. 

Кастро-Моралес, К., Кассар, Н., Шусмит, Д. Р., и Кайзер, Дж.: Биологическое производство в море Беллинсгаузена на основе отношения кислорода к аргону и тройных изотопов кислорода, Biogeosciences, 10, 2273–2291, https://doi.org/10.5194/bg-10-2273-2013, 2013. 

Чао, С.-Ю., Шоу, П.-Т., и Ву, С.С.: Модуляция Эль-Ниньо в Южном Китае Морская циркуляция, прог. океаногр., 38, 51–93, https://doi.org/10.1016/S0079-6611(96)00010-9, 1996а.

Чао, С.-Ю., Шоу, П.-Т., и Ву, С.С.: Глубоководная вентиляция в Южном Китае Море, глубоководные рез. Пт. I, 43, 445–466, https://doi.org/10.1016/0967-0637(96)00025-8, 1996б.

Чен, К.-К., Шиах, Ф.-К., Чанг, С.-В., и Лю, К.-К.: Цветение фитопланктона зимой в мелководном перемешанном слое Южно-Китайского моря, усиленном апвеллингом.J. Marine Syst., 59, 97–110, https://doi.org/10.1016/j.jmarsys.2005.09.002, 2006. 

Chen, C.-T. А., Лю, К.-К. и Макдональд Р.: Континентальные маржинальные биржи, в: Биогеохимия океана: роль углеродного цикла океана в глобальных изменениях, под редакцией: Fasham, MJR, Springer, New York, 53–98, https://doi.org/10.1007/978-3-642-55844-3_4, 2003. 

Chen, YL: Пространственные и сезонные колебания содержания нитратов на базе нового производства и основная добыча в Южно-Китайском море, Deep-Sea Res.Пт. я, 52 года, 319–340, https://doi.org/10.1016/j.dsr.2004.11.001, 2005. 

Крейг, Х. и Хейворд, Т.: Перенасыщение кислородом в океане: биологический и физический вклад, Наука, 288 , 2028–2031, https://doi.org/10.1126/science.288.5473.2028, 1987. Средняя Атлантическая бухта США, Deep-Sea Res. Пт. II, 49, 4355–4367, https://doi.org/10.1016/S0967-0645(02)00122-4, 2002. 

Дуче, Р.А., Лисс, П.С., Меррилл, Дж.Т., Атлас, Э.Л., Буат-Менар, П., Хикс, Б.Б., Миллер, Дж.М., Просперо, Дж.М., Аримото, Р., Черч, Т.М., Эллис, В., Галлоуэй, Дж. Н., Хансен Л., Джикелс Т. Д., Кнап А. Х., Рейнхардт К. Х., Шнайдер Б., Судин А., Токос Дж. Дж., Цуногай С., Волласт Р. и Чжоу М.: атмосферный поступление микроэлементов в мировой океан. Глобальная биогеохимия. Cy., 5, 193–259, https://doi.org/10.1029/91GB01778, 1991. 

Emerson S., Quay P. D., Stump C., Wilbur D., и Шудлих Р.: Химический трассеры продуктивности и дыхания в субтропической части Тихого океана, Дж. Геофиз. Res.-Oceans, 100, 15873–15887, https://doi.org/10.1029/95JC01333, 1995. 

Frankignoulle, M. and Borges, A.V.: Европейский континентальный шельф как значительный поглотитель атмосферного диоксида углерода, Global Biogeochem. Cy., 15, 569–576, https://doi.org/10.1029/2000GB001307, 2001. 

Фунг, И.Ю., Мейн, С.К., Теген, И., Дони, С.К., Джон, Дж.Г., и Бишоп Дж.К.Б.: Железо спрос и предложение в верхних слоях океана, Global Biogeochem.Ц., 14, с. 281–296, https://doi.org/10.1029/1999GB

9, 2000. 

Гонг, Г.-К., Лю, К.К., Лю, К.-Т., и Пай, С.-К.: химическая гидрография Южно-Китайское море к западу от Лусона и сравнение с Западно-Филиппинским Море, ТАО, 3, 587–602, https://doi.org/10.3319/TAO.1992.3.4.587(O), 1992. 

Гонг, Г.-К., Чен, Ю.-Л. Л. и Лю К.-К.: Химическая гидрография и Распределение хлорофилла а в Восточно-Китайском море летом: последствия для динамика питательных веществ, прод. Полка Рез., 16, 1561–1590, https://doi.org/10.1016/0278-4343(96)00005-2, 1996. М. Л., Страттон, П.Г., Мур, Т.С., ДеГрандпре, М.Д., Сабина, К.Л., Хо, Д.Т., и Hargreaves, B.R.: Растворенный O2/Ar и другие методы выявляют быстрые изменения продуктивности во время лагранжевого эксперимента в Южном Океан, J. Geophys. Res., 117, C00F12, https://doi.org/10.1029/2011JC007046, 2012. 

Hendricks, M.B., Bender, M.L., и Барнетт, Б. А.: Чистая и валовая продукция O 2 в Южном океане по измерениям биологической насыщенности O 2 и его тройной изотопный состав, Deep-Sea Res. Пт. я, 51 год, 1541–1561, https://doi.org/10.1016/j.dsr.2004.06.006, 2004. 

Хендрикс, М.Б., Бендер, М.Л., Барнетт, Б.А., Страттон, П., и Чавес Ф.П.: Triple изотопный состав кислорода растворенного O 2 в экваториальной части Тихого океана: A индикатор смешения, производства и дыхания, J.Геофиз. Рез., 110, C12021, https://doi.org/10.1029/2004JC002735, 2005. 

Ху, Дж., Кавамура, Х., Хонг, Х., и Ци, Ю.: Обзор течений в Южно-Китайское море: сезонная циркуляция, теплое течение в Южно-Китайском море и Вторжение Куросио, J. Oceanogr., 56, 607–624, https://doi.org/10.1023/A:1011117531252, 2000. 

Hsu, H.-H. и Чен, К.-Т.: Наблюдаемое и прогнозируемое изменение климата на Тайване, метеорол. Атмос. Phys., 79, 87–104, https://doi.org/10.1007/s703-002-8230-x, 2002.

Juranek, L.W. и Quay, P.D.: In vitro и in situ брутто первично и нетто общественное производство в субтропическом круговороте северной части Тихого океана с использованием меченых и естественное содержание изотопов растворенного O 2 , Global Biogeochem. Cy., 19, GB30009, https://doi.org/10.1029/2004GB002384, 2005. 

Джуранек, Л. В. и Куэй, П. Д.: Использование тройных изотопов растворенного кислорода для оценить глобальную морскую продуктивность, Annual Rev. Mar. Sci., 5, 503–524, https://doi.org/10.1146/annurev-marine-121211-172430, 2013.

Джуранек, Л. В., Куэй, П. Д., Фили, Р. А., Локвуд, Д., Карл, Д. М., и Черч, М. Дж.: Биопродукция в северо-восточном районе Тихого океана и ее влияние на воздушно-морскую среду. CO 2 поток: Данные по растворенным изотопам кислорода и O2/Ar, Дж. Геофиз. Res., 117, C05043, https://doi.org/10.1029/2011JC007450, 2012. 

Юрикова Х., Гуха Т., Абэ О., Шиах Ф.-К., Ван С. -Х., и Лян, М.-К.: Вариации тройного изотопного состава растворенного кислорода и первичная продукция в субтропическом резервуаре, Биогеологические науки, 13, 6683–6698, https://doi.org/10.5194/bg-13-6683-2016, 2016. 

Kaiser, J.: Техническое примечание: Последовательный расчет водной валовой продукции на основе измерений тройного изотопа кислорода, Biogeosciences, 8, 1793–1811, https://doi. org/10.5194/bg-8-1793-2011, 2011. 

Кайзер, Дж., Ройер, М.К., Барнетт, Б., и Бендер, М.Л.: Морская производительность оценки на основе измерений отношения O2/Ar по массе на входе в мембрану спектрометрия, J. Geophys. Рез., 32, L19605, https://doi.org/10.1029/2005GL023459, 2005. 

Карл, Д.М. и Лукас Р.: Программа «Гавайские океанские временные серии» (HOT): Предыстория, обоснование и реализация в полевых условиях, Deep-Sea Res. Пт. II, 43, 129–156, https://doi.org/10.1016/0967-0645(96)00005-7, 1996. 

Karl, D.M., Laws, EA, Morris, P., Williams, PJLB, Эмерсон, С.: Метаболический баланс в открытом море, Nature, 462, 32, https://doi.org/10.1038/426032a, 2003. 

Lai, C.-C., Wu, C.-R., Chuang, C.-Y ., Тай, Дж.-Х., Ли, К.-Ю., Куо, Х.-Ю., и Шиа, Ф.-К.: Реакция фитопланктона и бактерий на муссонную воду Смешение масс в Куросио у восточного побережья Тайваня, фронт.Mar. Sci., 8, 707807, https://doi.org/10.3389/fmars.2021.707807, 2021. 

Lämmerzahl P., Röckmann T., Brenninkmeijer C.A.M., Krankowsky D., и Мауэрсбергер, К.: Изотопный состав кислорода в стратосферном диоксиде углерода, Геофиз. Рез. Lett., 29, 1582, https://doi.org/10.1029/2001GL014343, 2002. 

Laws, EA: Коэффициенты фотосинтеза, новая продукция и сетевое сообщество добыча в открытом океане, Deep-Sea Res. Пт. I, 38, 143–167, https://doi.org/10.1016/0198-0149(91)-O, 1991.

Лоуз, Э. А., Лэндри, М. Р., Барбер, Р. Т., Кэмпбелл, Л., Диксон, М. Л., и Марра, Дж.: Углеродный цикл в инкубации бутылок с первичным производством: выводы из экспериментов по выпасу скота и исследований фотосинтеза с использованием 14 C и 18 O в Аравийском море, Deep-Sea Res. Пт. II, 47, 1339–1352, https://doi.org/10.1016/S0967-0645(99)00146-0, 2000. 

Ли, Х., Визнер, М.Г., Чен, Дж., Линг, З., Чжан, Дж. и Ран, Л.: Долгосрочное изменение мезопелагического биогенного потока в центральной части Южно-Китайского моря: влияние муссонная сезонность и мезомасштабный водоворот, Deep-Sea Res.Пт. я, 126, 62–72, https://doi.org/10.1016/j.dsr.2017.05.012, 2017. 

Лян, М.-К. и Махата, С.: Кислородная аномалия в приповерхностном углероде. двуокиси обнаруживает глубокое стратосферное вторжение, Sci. Респ.-УК, 5, 11352, г. https://doi.org/10.1038/srep11352, 2015. 

Лян, М.-К., Махата, С., Ласкар, А.Х., Тименс, М.Х., и Ньюман, С.: Кислород изотопная аномалия в тропосфере CO 2 и последствия для CO 2 время пребывания в атмосфере и валовая первичная продуктивность, ед.Rep.-UK, 7, 13180, https://doi.org/10.1038/s41598-017-12774-w, 2017. 

Линь, И.-И., Лю, В. Т., Ву, К.-К. , Вонг, Г. Т. Ф., Ху, К., Чен, З., Лян, В.-Д., Ян, Ю., и Лю, К.-К.: Новые доказательства увеличения первичной продукции океана вызванный тропическим циклоном, Geophys. Рез. Летт., 30, 1718, https://doi.org/10.1029/2003GL017141, 2003. 

Линь, И.-И., Чен, Дж.-П., Вонг, Г.Т.Ф., Хуанг, К.-В., и Лиен, К.- C.: Вход аэрозоля в Южно-Китайское море: результаты визуализации с умеренным разрешением Спектро-радиометр, быстрый скаттерометр и измерения Датчик загрязнения тропосферы, Deep-Sea Res.Пт. II, 54, 1589–1601, https://doi.org/10.1016/j.dsr2.2007.05.013, 2007. 

Линь, И.-И., Лиен, К.-К., Ву, К.-Р., Вонг, Г. Т. Ф., Хуанг, К.-В., и Чанг, Т.-Л.: Повышенная первичная продукция в олиготрофном Южно-Китайском море водоворотом закачка весной, Геофиз. Рез. Lett., 37, L16602, https://doi.org/10.1029/2010GL043872, 2010. 

Лю, К.-К., Аткинсон, Л., Чен, Ц.Т.А., Гао, С., Холл, Дж., Макдональд, Р. В., Макманус, Л. Т., и Киньонес, Р.: Изучение потоков углерода на континентальной окраине на глобальный масштаб, EOS, 81, 641–644, https://doi.org/10.1029/EO081i052p00641-01, 2000. 

Лю, К.-К., Чао, С.-Ю., Шоу, П.Т., Гонг, Г.-К., Чен, К.-К., и Тан , Т.Ю.: Распределение и первичная продукция хлорофилла, вызванные муссонами, на юге Китайское море: наблюдения и численное исследование, Deep-Sea Res. Пт. я, 49 лет, 1387–1412, https://doi.org/10.1016/S0967-0637(02)00035-3, 2002. 

Лоренцен, К. Дж.: Хлорофилл b в восточной части северной части Тихого океана, глубоководные Рез., 28А, 1049–1056, https://doi.org/10.1016/0198-0149(81)

-0, 1981.

Луз, Б. и Баркан, Э.: Оценка продуктивности океана с помощью Тройной изотопный состав растворенного кислорода, Наука, 288, 2028–2031, https://doi.org/10.1126/science.288.5473.2028, 2000. 

Луз, Б. и Баркан, Э.: Изотопные отношения 17O/16O и 18O/16O в молекулярном кислороде и их значение в биогеохимия, Геохим. Космохим. Ac., 69, 1099–1110, https://doi.org/10.1016/j.gca.2004.09.001, 2005. 

Луз, Б. и Баркан, Э.: Надлежащая оценка валовой морской активности O 2 производство с соотношениями 17O/16O и 18O/16O растворенного O 2 , Геофиз.Рез. Lett., 38, L19606, https://doi.org/10.1029/2011GL049138, 2011. 

Луз, Б., Баркан, Э., Бендер, М.Л., Тименс, М.Х., и Беринг, К.А.: Тройной изотопный состав атмосферного кислорода как трассер биосферы продуктивность, Nature, 400, 547–550, https://doi.org/10.1038/22987, 1999. 

Луз Б., Баркан Э., Саги Ю. и Якоби Ю. З.: Оценка сообщества дыхательные механизмы с изотопами кислорода: тематическое исследование в озере Кинерет, Лимнол. океаногр., 47, 33–42, https://doi.org/10.4319/lo.2002.47.1.0033, 2002. 

Махата С., Бхаттачарья С.К., Ван С.-Х. и Лян М.-С.: Улучшенный CeO 2 метод высокоточного измерения отношений 17O/16O для атмосферного углекислого газа, Rapid Commun. Масс-спектр., 26, 1909–1922, https://doi.org/10.1002/rcm.6296, 2012. 

Марра, Дж.: Подходы к измерению продукции планктона, Продуктивность фитопланктона: ассимиляция углерода в морской и пресной воде экосистема, под редакцией: Willams, P.Дж. Ле Б., Томас Д. Н. и Рейнольдс К. С., Cambridge, Blackwells, 78–108, https://doi.org/10.1002/9780470995204.ch5, 2002. 

Николсон, Д., Стэнли, Р.Х.Р., и Дони, С.К.: Тройной изотоп кислорода трассер первичной продуктивности в динамической модели океана: Тройной кислород изотопы в глобальной модели Global Biogeochem. Cy., 28, 538–552, https://doi.org/10.1002/2013GB004704, 2014. 

Нин, X., Чай, Ф., Сюэ, Х., Цай, Ю., Лю, К., и Ши, Дж.: Физико-биологические океанографическая связь, влияющая на фитопланктон и первичную продукцию в Южно-Китайское море, Дж.Геофиз. Рез., 1009, C10005, https://doi.org/10.1029/2004JC002365, 2004. 

Pai, S.C., Gong, G.C., and Liu, K.K.: Определение растворенного кислорода в морской воды методом прямой спектрофотометрии общего йода, Mar. Chem., 41, 343–351, https://doi.org/10.1016/0304-4203(93)