Непрямой билирубин повышен: что это значит, причины, лечениеДиагностика и лечение печени и желчного пузыря

Билирубин является продуктом распада гема (который, в свою очередь, является частью молекулы гемоглобина, которая находится в эритроцитах). Это желтый пигмент, который отвечает за желтый цвет синяков и желтоватое обесцвечивание желтухи.

Когда старые эритроциты проходят через селезенку, макрофаги поглощают их и расщепляют гем на неконъюгированный билирубин (который не растворяется в воде). Затем неконъюгированный билирубин отправляется в печень, которая связывает билирубин с глюкуроновой кислотой, делая его растворимым в воде.Большая часть этого конъюгированного билирубина попадает в желчь и попадает в тонкую кишку. (Интересно отметить, что часть конъюгированного билирубина остается в толстой кишке и метаболизируется в уробилиноген, а затем в стробилиноген, который придает кала коричневый цвет! Теперь вы знаете.)

Итак: если у вас повышен уровень билирубина в сыворотке, это может быть связано либо с тем, что вы производите слишком много билирубина (обычно из-за увеличения расщепления эритроцитов), либо из-за того, что вам трудно правильно удалить билирубин из системы ( или ваши желчные протоки заблокированы, или есть проблемы с печенью, такие как цирроз печени, гепатит или наследственная проблема с обработкой билирубина).

Лаборатория сообщает об общем билирубине, а также проценте конъюгированных и неконъюгированных процентов. Если у вас много билирубина, и он в основном не конъюгирован, это означает, что он еще не прошел через печень — так что у вас есть ситуация, когда у вас расщепляется тонна гема (и это превышение скорости конъюгации печени), или что-то не так с конъюгирующей способностью печени (например, врожденное расстройство, когда вам не хватает фермента, необходимого для конъюгации — например, синдром Гилберта).Если у вас много билирубина, и он в основном конъюгирован, это означает, что он прошел через процесс конъюгации в печени — значит, есть что-то, препятствующее секреции билирубина в желчь (например, гепатит или обструкция желчи) и билирубин отступает в кровь.

билирубин | eClinpath

Билирубин считается тестом печеночной функции, по сути, способностью гепатоцита поглощать неконъюгированный билирубин в крови, конъюгировать его (делать его водорастворимым) и выделять билирубин в желчь, где он расщепляется в кишечнике бактериями. , Однако в действительности билирубин — , а не , используемый в качестве теста функциональной способности печени (скорее желчные кислоты и аммиак — более распространенные тесты, используемые для этого), но больше как маркер заболевания печени (с холестазом и без него) и в качестве подтверждающего доказательства гемолитической анемии.Хотя мы обычно думаем о билирубине с точки зрения его диагностической полезности (то есть для поддержки диагноза гемолитической анемии или гепатобилиарной болезни), билирубин на самом деле является антиоксидантом, который является его основной физиологической функцией.

Существуют две основные формы билирубина в крови, которые определяются реакциями Ван ден Берга (реакция с диазокрасителями):

• Несопряженный (непрямой): он связан с альбумином и является доминирующей формой общего билирубина в крови.Он образуется в макрофагах в результате распада гемовых групп (в частности, порфиринового кольца гема). Основным источником гема является гемоглобин в эритроцитах (РБК), но есть и другие источники, включая изогимы миоглобина и цитохрома P450. Источники без эритроцитов дают около 20% неконъюгированного билирубина. Печень поглощает и конъюгирует билирубин (см. Физиологию ниже). Несопряженный билирубин имеет прочные водородные связи между своими гидрофильными группами, что делает его нерастворимым в воде.Таким образом, в плазме он связан с альбумином (что делает его водорастворимым).
• Конъюгированный (прямой): растворяется в воде и обнаруживается в очень небольших количествах в крови, поскольку обычно выделяется с желчью. Это также форма билирубина, наблюдаемая в моче (что не является нормальным явлением для любых видов, кроме собак, у которых 1+ билирубинурия может наблюдаться в концентрированной моче или USG> 1,030 [и, возможно, до 2+ в высококонцентрированная моча,> 1,040] и хорька [Orcutt 2003]).

Измерение общего билирубина (прямой + косвенный) и «расщепление» билирубина (прямой и непрямой билирубин) в крови (и обнаружение билирубина в моче) может быть полезным для интерпретации изменений в результатах теста. Например, усиление распада гемоглобина (например, тяжелая гемолитическая анемия) увеличит выработку неконъюгированного билирубина, который поступает в печень в избытке, и может привести к увеличению общего билирубина в крови (в основном неконъюгированного билирубина), если способность печени принимать и конъюгировать билирубин превышен.Напротив, препятствие потоку желчи будет увеличивать конъюгированный билирубин в гепатоцитах, который затем будет возвращаться с обратным холодильником обратно в кровь (и разливаться в мочу), что приведет к увеличению общего билирубина, что обычно происходит в основном из-за конъюгированного (или прямого) билирубина.

Обратите внимание, что существует третья форма билирубина, называемая дельта-билирубин (или билипротеин), который представляет собой конъюгированный билирубин, связанный с белками. Дельта-билирубин увеличивается в сыворотке, когда печеночная экскреция конъюгированного билирубина нарушается (холестаз), и печень сохраняет интактные механизмы конъюгации.Он имеет длительный период полураспада (похожий на белки) и не выводится с мочой (так как он связан с белком), что требует удаления через общий катаболизм белка. Дельта-билирубин может быть ответственным за постоянную билирубинемию без билирубинурии, наблюдаемой у некоторых животных с холестазом. Он действительно реагирует с диазокрасителями, подобно прямому или конъюгированному билирубину, но обычно не предоставляется в качестве части обычных результатов химии.

Физиология

Схема метаболизма билирубина

Большая часть билирубина (80%) образуется в результате деградации гемоглобина из эритроцитов, подвергающихся нормальному (удаление старых или ослабленных клеток) или аномальному разрушению (т.е.е. внутрисосудистый или внесосудистый гемолиз) внутри мононуклеарных фагоцитов (главным образом, макрофагов селезенки, печени и костного мозга). Небольшой процент (20%) обусловлен катаболизмом различных печеночных гемопротеинов (миоглобин, цитохром P450), а также перепроизводством гема из-за неэффективного эритропоэза в костном мозге.

Внутри макрофагов свободная гемовая группа (железо + порфириновое кольцо) окисляется микросомальной гемоксигеназой в биливердин, и железо выделяется (железо затем хранится в виде ферритина или выделяется в плазму, где оно связывается с транспортным белком, трансферрином ).Затем биливердинредуктаза восстанавливает зеленый водорастворимый биливердин в неконъюгированный (нерастворимый в воде, но растворимый в липидах) билирубин. Гем оксигеназы также находится в почечной и печеночной паренхиме, что позволяет этим тканям поглощать гем и превращать его в билирубин. Птицам не хватает биливердинредуктазы, поэтому они выделяют продукты распада гема в виде биливердина, а не билирубина.

Неконъюгированный билирубин затем выделяется в плазму, где он связывается с альбумином. Поглощение неконъюгированного билирубина происходит в печени и является опосредованным носителем и пассивным.Транспортный белок в настоящее время неизвестен, но обычно считается, что он является транспортером органических ион-транспортных полипептидов (OATP). Этот белок на синусоидальной мембране гепатоцитов также переносит неконъюгированные желчные кислоты и красители, такие как бромсульфалеин (BSP), из крови в гепатоцит. Попав в митохондрии гепатоцитов, неконъюгированный билирубин транспортируется с лигандином (белок Y или глутатион-S-трансфераза А) или другими белками (например, белок, связывающий жирные кислоты), и большая часть конъюгируется с глюкуроновой кислотой с помощью UDP-глюкуронилтрансферазы (из UGT1A1). ген).Остальная часть конъюгирована с различными нейтральными гликозидами (глюкоза, ксилоза). У лошади большая часть билирубина конъюгирована с глюкозой. Билирубин должен быть конъюгирован, прежде чем он может быть выделен в желчь (конъюгация делает билирубин водорастворимым, потому что он разрывает водородную связь в молекуле, что делает его гидрофобным и, таким образом, делает центральную метиленовую группу доступной для диазореагента для измерения ). Глюкуронилтрансфераза UDP была идентифицирована в почках крыс и собак, что подтверждает возможность того, что эпителиальные канальцы почечных канальцев могут поглощать гем, превращать его в билирубин и конъюгировать его.Конъюгация также ингибирует связывание с альбумином и другими внутриклеточными белками. Экскреция в желчные канальцы является -ступенчатой ​​лимитирующей стадией всего пути метаболизма билирубина и происходит на канальцевой мембране клетки через специфический транспортер, связанный с множественной лекарственной устойчивостью белок-2 (MRP2), который зависит от энергии (АТФ) , Перенос в канальцы облегчается осмотической силой, генерируемой желчным соле-зависимым и желчно-независимым желчным потоком (который опосредуется хлоридно-бикарбонатным теплообменником, который перекачивает бикарбонат в желчь).Сила для большинства транспортеров (на синусоидальных или канальцевых мембранах) создается синусоидальным насосом АТФазы Na ⁺ / K ⁺ (перекачивает натрий в клетку и калий во внеклеточную жидкость или кровь). Билирубин активно транспортируется в желчь против градиента концентрации (изображение переносчиков билирубина см. На странице холестаза).

Билирубин выводится вместе с солями желчи (и натрия) в кишечник, где соли желчи образуют мицеллы, способствующие всасыванию жира.Поскольку конъюгированный билирубин является гидрофильным, он не может абсорбироваться через кишечный эпителиальный барьер. В кишечнике бактериальные и кишечные ферменты восстанавливают конъюгированный билирубин до уробилиногена. Уробилиноген повторно всасывается (около 10%) или расщепляется (90%) на уробилин и стеркобилин (оба из которых выводятся с калом). Из резорбированного уробилиногена большая часть поглощается печенью (энтерогепатическая циркуляция, то есть уробилиноген всасывается в воротную вену, захватывается печенью и регенерируется в желчь — эта реэкстракция в желчь не изображена на изображении выше), в то время как остальное обходит печень и выводится с мочой (поэтому в моче обнаруживаются небольшие количества уробилиногена).Бактериальные ферменты также могут деконъюгировать билирубин, и неконъюгированный билирубин также может абсорбироваться.

Методы

Тип реакции

Диа-реакция в конечной точке

Процедура

Метод, используемый в Корнелльском университете, основан на процедуре Джендрассика-Грофа, конечной точке реакции Диазо. Только водорастворимый билирубин (конъюгированный) может реагировать с ионом диазония (это связано с тем, что конформация неконъюгированного билирубина экранирует или защищает центральную метиленовую [CH ₂ ] группу внутри молекулы, с которой взаимодействует диазокраситель).Поэтому для измерения общего билирубина нерастворимый в воде неконъюгированный билирубин сначала солюбилизируют с помощью подходящего солюбилизирующего агента (обычно спирта). Добавление спирта разрушает водородные связи, которые защищают центральную метиленовую группу, которая затем реагирует с диазокрасителем (3,5-дохлорфенилдиазоний) вместе с конъюгированным билирубином, таким образом измеряя общий билирубин в сильно кислой среде (рН 1- 2). Интенсивность окраски образовавшегося красного азобилирубина прямо пропорциональна общему билирубину и может быть измерена спектрофотометрически.Конъюгированный билирубин можно измерить в той же реакции, исключив солюбилизирующий агент (поскольку он уже находится в конформации, в которой может реагировать диазокраситель — это потому, что само конъюгирование разрушает эти водородные связи). Неконъюгированный билирубин затем рассчитывается по формуле:

неконъюгированный билирубин = общий билирубин — конъюгированный билирубин

Обратите внимание, что другие анализаторы (например, анализаторы сухой химии) могут измерять как дельта-билирубин, так и неконъюгированный билирубин напрямую, а наши — нет.

Единицы измерения

Концентрация билирубина измеряется в мг / дл (условные единицы) и мкмоль / л (единица СИ). Формула конверсии показана ниже:

мг / дл x 17,10 = мкмоль / л

Примеры образцов

Тип образца

Сыворотка, плазма

антикоагулянт

Гепарин (литий, натрий) или ЭДТА

Стабильность

Образец должен быть защищен от света, потому что билирубин легко окисляется.

Помехи

• Липемия, гемолиз: В некоторых анализаторах и реагентах гемолиз и липемия (даже легкая) вызывают ложно высокие значения общего билирубина. Процедуры, используемые химическим анализатором в Корнельском университете, минимально подвержены влиянию гемолиза и липемии.
• Иктерический индекс : Анализатор также дает оценку количества билирубина в пробе (без влияния гемолиза и липемии) в качестве иктерического индекса.Этот индекс тесно коррелирует (часто с точностью до 1-2 мг / дл) со значениями общего билирубина и может быть использован для подтверждения истинного увеличения общего билирубина. Помните, что билирубин нестабилен на свету, и образцы, хранящиеся в течение нескольких дней в присутствии света, могут иметь ложно пониженные концентрации билирубина. Однако у пасущихся животных каротиноиды также вносят вклад в индекс желтухи, поэтому индекс может быть более плохой оценкой концентрации общего билирубина у этих видов.

Тестовая интерпретация

Общая интерпретация

Клиническая желтуха наблюдается, когда значения общего билирубина превышают 1.5 мг / дл. Обратите внимание, что желтуха и холестаз не являются синонимами . Иктерия означает просто достаточно высокий билирубин, который можно увидеть невооруженным глазом на слизистых оболочках, и может быть результатом холестаза или других причин гипербилирубинемии (например, гемолитической анемии). Вы можете, конечно, иметь гипербилирубинемию без видимой желтухи.

Следующие термины используются в некоторых учебниках по клинической патологии для характеристики изменений общего билирубина (или желтухи): до печеночной, печеночной и после печеночной.

• «Пред печеночная» гипербилирубинемия: происходит из-за увеличения выработки билирубина из-за распада гемовых белков (эритроциты, главным образом, при гемолитической анемии). Здесь неконъюгированный билирубин, как ожидается, будет превышать концентрации конъюгированного билирубина, которые могут находиться в пределах контрольных интервалов. Исключением являются собаки с гемолитической анемией (особенно иммуноопосредованной или IMHA; см. Подробнее ниже) и жеребята с неонатальным изоэритролизом, у которых холестаз развивается как часть процесса заболевания.
• «Печеночная» гипербилирубинемия : Это связано с дефектной конъюгацией или поглощением билирубина гепатоцитом, но может также включать снижение экскреции в желчные канальцы из-за структурных или «функциональных» дефектов, то есть холестаза от внутрипеченочного отека. Здесь, в зависимости от дефекта, ожидается доминирование неконъюгированного билирубина, при этом наблюдается некоторое увеличение конъюгированного билирубина.
• «Постпеченочная» или «внепеченочная» гипербилирубинемия : Это связано с проблемами, возникающими за за пределами печени, которые влияют на желчный поток в желчном пузыре, желчном протоке или желчных сосочках в двенадцатиперстной кишке, т.е.е. холестаз. Здесь ожидается, что конъюгированный билирубин будет увеличиваться и обычно доминирует с меньшим увеличением неконъюгированного билирубина.

Поскольку структурное различие между печеночной и постгепатической структурой является несколько искусственным, и оно в действительности не влияет на патофизиологическую аномалию, мы интерпретируем изменения общего (и прямого, и косвенного) билирубина на основе патофизиологических процессов (например, IMHA у собак), которые :

1. Увеличение производства неконъюгированного билирубина , который представлен в гепатоцитах: наиболее распространенной причиной является гемолитическая анемия из-за внесосудистого гемолиза.Небольшие количества билирубина также могут быть получены при внутрисосудистом гемолизе (см. Изображение ниже), но большая часть билирубина при гемолитической анемии с внутрисосудистым компонентом обусловлена ​​одновременно возникающим внесосудистым гемолизом (это происходит из-за большей части свободного гемоглобина, который выделяется в плазму с внутрисосудистым гемолизом, в конечном итоге теряется в моче по сравнению с превращением в билирубин в макрофагах). Обычно непрямой билирубин доминирует (без билирубинурии) при гемолитической анемии, особенно когда концентрации билирубина составляют <3-5 мг / дл, однако у некоторых собак, как правило, с тяжелым гемолизом (например,грамм. иммуноопосредованная гемолитическая анемия) и более высокие концентрации билирубина, холестаз может развиваться и доминировать, что приводит к более высокому прямому или непрямому билирубину в крови и сопутствующей билирубинурии. Причина, по которой холестаз возникает в основном у собак с гемолитической анемией (но также у жеребят с изоэритролизом новорожденных), неизвестна. Преобладающие гипотезы заключаются в том, что это происходит из-за сочетания гипоксического повреждения гепатоцитов с истощением АТФ, уменьшая экскрецию конъюгированного билирубина транспортерами на канальцевой стороне гепатоцита в сочетании с повышенной продукцией (например, воронка с неконъюгированным билирубином, попадающая в широко открытый конец из воронки и очень тонкой воронки, на конце которой конъюгированный билирубин уходит и которая продолжает сужаться с течением времени).
2. Дефектное поглощение неконъюгированного билирубина из крови гепатоцитами. Заболевание печени или изменения в переносчиках синусоидальной (на стороне крови) печени, принимающих неконъюгированный билирубин из крови (например, цитокины, подавляют как OATP-транспортер, так и Na / K-АТФазу, которая обеспечивает энергия для насоса). Это может привести к увеличению косвенного (и общего) билирубина в крови (но не билирубинурии).
3. Дефектное конъюгирование неконъюгированного билирубина гепатоцитом и внутри него: обычно из-за заболевания печени, но также может быть связано с уменьшением доступности соединений конъюгации.Как и уменьшенное поглощение, это может увеличить общий билирубин, который будет в основном неконъюгированным. Снижение поглощения и снижение конъюгации являются постулируемыми механизмами гипербилирубинемии натощак у лошадей (см. Ниже). Фермент глюкуронилтрансфераза неэффективен при рождении, что может объяснить более высокие концентрации билирубина, наблюдаемые у жеребят новорожденного в первые несколько дней жизни (в сочетании с гемолизом эритроцитов плода) — так называемая «незрелость печени».
4. Холестаз или дефектное выделение желчи: Это определяется как уменьшение или прекращение оттока желчи и может быть связано с физическими или структурными препятствиями для потока желчи (структурный холестаз), с измененной функцией переносчиков («функциональный» холестаз или с наследственными дефектами в транспортеры.Холестаз приведет к билирубинемии, с увеличением прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, потому что он растворим в воде). Непрямой билирубин также обычно увеличивается при холестазе из-за токсического действия накопленных солей желчи на гепатоциты или вызванного холестазом снижения количества переносчиков печени, которые поглощают неконъюгированный билирубин из крови. Конъюгированный билирубин может также конкурировать с неконъюгированным билирубином за поглощение гепатоцитами.Для получения дополнительной информации об этих транспортерах, обратитесь к странице холестаза.

Билирубин сплит

Корнельский университет — одна из немногих лабораторий, которая предоставляет результаты для неконъюгированного (непрямого) и конъюгированного (прямого) билирубина на наших панелях химии для мелких и крупных животных. Некоторые клиницисты и клинические патологи не считают расщепление билирубина полезным, поскольку результаты не всегда бывают точными, как можно было бы предсказать по схеме классификации «до печеночной», «печеночной» и «после печеночной».Это связано с тем, что при любом заболевании более чем один из 5 вышеуказанных патофизиологических процессов может происходить в любой момент времени или развиваться с течением времени. Например, при первых трех патофизиологических процессах неконъюгированный (непрямой) билирубин часто превосходит конъюгированный (прямой) билирубин. Однако при гемолитической анемии, особенно у собак, холестаз действительно имеет место и может доминировать в биохимических показателях печени (более конъюгированный, чем неконъюгированный билирубин). При холестазе конъюгированный билирубин обычно превосходит неконъюгированный билирубин (за исключением лошадей — см. Ниже).Однако при уменьшении потока желчи накапливаются желчные кислоты, которые повреждают печень, что приводит к увеличению концентрации неконъюгированного билирубина, который может доминировать у некоторых животных. Таким образом, различные комбинации увеличения непрямого и прямого билирубина могут наблюдаться у любого животного. Мы считаем, что расщепление билирубина несколько полезно (именно поэтому оно все еще включено в наши химические панели), , если оно интерпретируется в контексте пациента и остальных результатов клинических патологических и других диагностических исследований .

Суть в том, что если неконъюгированный билирубин выше, чем конъюгированный билирубин, может работать любой из вышеуказанных 4 механизмов, но вряд ли будет преобладать холестаз (за исключением, возможно, у лошади), даже если он может иметь место. Скорее, доминирующим процессом является увеличение производства, дефектное поглощение и / или сопряжение. Результаты не являются специфичными для какого-либо заболевания, но сначала следует подумать о следующих состояниях (а затем найти доказательства, подтверждающие их существование): голодание или анорексия (если у лошади или жвачных животных), гемолитическая анемия (если есть признаки анемии) и печени болезнь.С другой стороны, если конъюгированный билирубин выше, чем неконъюгированный билирубин, холестаз является доминирующим патологическим процессом (поскольку печень может поглощать и конъюгировать неконъюгированный билирубин), и животное следует обследовать на предмет причин холестаза (внутрипеченочных и внепеченочных, структурных и «Функциональный» не просто внепеченочный). Увеличение конъюгированного билирубина не является специфическим в отношении причины, так как это может происходить вторично по отношению к гемолизу (в частности, у собак с иммуноопосредованной гемолитической анемией и жеребят с неонатальным изоэритролизом), заболеванию паренхимы печени, которое препятствует экскреции желчи путем воздействия на транспортеры желчи или физически затрудняющее отток желчи, сепсис (воспалительные цитокины ухудшают выведение желчи за счет подавления транспорта желчи, а повышенная регуляция оксида азота, вторичного по отношению к воспалительным цитокинам, ингибирует секрецию желчи желчевыводящими протоками) и физические препятствия для оттока желчи в желчную систему (например,грамм. желчнокаменная болезнь) или слишком густая желчь, которая плохо течет (отложение желчи, например, у кошек с дегидратацией). При внепеченочной обструкции желчного протока или разрыве желчевыводящих путей уровень конъюгированного билирубина обычно выше, чем у неконъюгированного или непрямого билирубина, и вызывает заметное увеличение общего билирубина у собак и кошек (20-30 мг / дл). Лошадь является исключением, где прямой билирубин обычно является второстепенным компонентом билирубинемии (редко, если вообще превышает 50% общего билирубина) при холестазе.

Билирубин мочи

Помните, что повышенный уровень конъюгированного билирубина в крови вызывает билирубинурию (поскольку конъюгированный билирубин растворим в воде), которая обычно предшествует билирубинемии. У всех видов, кроме собаки и хорька, билирубинурия обычно диагностирует холестаз, поскольку в моче присутствует только конъюгированный билирубин.

Билирубин у постных лошадей

Увеличение концентрации общего билирубина и его компонентов

• Физиологический
  • Голодание: У лошадей голодание вызывает гипербилирубинемию из-за неконъюгированного билирубина.Точный механизм этого неизвестен, но, как полагают, он обусловлен либо снижением поглощения билирубина (из-за конкуренции за поглощение со свободными жирными кислотами) (Naylor et al 1980), изменениями в конъюгирующих ферментах с голоданием, либо нарушением конъюгации билирубина (Engelking 1993). Последнее, как полагают, связано с низким содержанием глюкозы в гепатоцитах (у лошадей большая часть неконъюгированного билирубина конъюгирована с глюкозой), однако после внутривенного, интрадуоденального или внутрижелудочного введения глюкозы у голодных лошадей концентрация общего билирубина снижалась только на 7% после внутривенного введения. дозирование в одном исследовании (Gronwall and Engelking 1982).Увеличение билирубина заметно в течение 12 часов после голодания и может достигать уровня 10-12 мг / дл в течение 2-4 дней после анорексии с клинической желтухой. Это происходит при отсутствии значительных заболеваний печени. Обратите внимание, что у лошадей билирубиновые интервалы выше, чем у ослов. Незначительное увеличение общего билирубина (в основном неконъюгированного) наблюдается у больных коров и / или больных с анорексией. Общий билирубин у этих коров обычно не превышает 4 мг / дл. Точный механизм неизвестен.
  • Неонатальный: У молодых животных, особенно жеребят, часто наблюдается желтуха (в основном из-за неконъюгированного билирубина). Это связано с многофакторными причинами, включая гемолиз эритроцитов плода, снижение поглощения билирубина печенью, незрелость механизмов конъюгации в печени и плохое связывание альбумина.

• 

  Билирубин при гемолитической анемии

  Патофизиологический

  • Гемолиз: Уничтожение эритроцитов в результате внесосудистого или внутрисосудистого гемолиза увеличит выработку неконъюгированного билирубина из-за усиления метаболизма гемоглобина мононуклеарными фагоцитами.Здоровая печень может справиться с существенным гемолизом, не допуская увеличения общего билирубина, поэтому гипербилирубинемия обычно обусловлена ​​тяжелым, быстрым гемолизом. В этих случаях билирубин представляет собой в основном неконъюгированный билирубин, а общий билирубин обычно составляет <3-5 мг / дл. В некоторых случаях гемолитической анемии (возможно, с более длительным гемолизом) холестаз возникает и доминирует в биохимических результатах. Это может быть вторичным по отношению к печеночной гипоксии / дисфункция будет мешать выведению билирубина в желчные протоки (помните, что это ограничивающая скорость стадия метаболизма билирубина и является АТФ-зависимой).Это происходит преимущественно у мелких животных с иммуноопосредованной гемолитической анемией и у некоторых жеребят с неонатальным изоэритролизом (NI, до 40-60% общего билирубина может быть конъюгировано у жеребят с NI) (Boyle et al 2005). Высокие концентрации билирубина у жеребят с NI связаны с развитием ядерной желтухи (билирубин нейротоксичен) и смертью (Polkes et al 2008). Следовательно, животные с гемолитической анемией и билирубинемией> 5 мг / дл часто имеют холестатический компонент для желтухи, т.е.е. наблюдается значительное увеличение как конъюгированного (который может доминировать), так и неконъюгированного билирубина, а также билирубиния. Это отражает как холестаз, так и повышенную выработку неконъюгированного билирубина в результате распада гема. Обратите внимание, что желтуха у крупного рогатого скота в основном обусловлена ​​гемолизом (и, как правило, не конъюгирована) и редко из-за заболеваний печени или обструкции желчного протока печени.
  • Заболевание печени: Заболевание печени может вызывать увеличение как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.Увеличение билирубина у собак часто происходит после того, как наблюдается увеличение «холестатических» ферментов (GGT, ALP) из-за низкого почечного порога для билирубина. При остро развивающейся желтухе активность ALP и GGT может быть нормальной, потому что они требуют времени для индукции. У крупных животных с заболеваниями печени повышение уровня билирубина обычно обусловлено неконъюгированным билирубином. Только крупный рогатый скот с очень тяжелым заболеванием печени может иметь повышенный билирубин (обычно неконъюгированный). Обратите внимание, что заболевание печени не означает, что животное страдает от печеночной недостаточности.Хотя увеличение билирубина (вероятно, смесь конъюгированного и неконъюгированного) наблюдается у собак с печеночной недостаточностью (Toulza et al 2006) (вероятно, из-за ряда причин, таких как опосредованное цитокинами воспалительное изменение в транспортерах, токсичность от накопленных желчных кислот изменения внутрипеченочного кровотока из-за фиброза, отека гепатоцитов, приводящего к холестазу), высокий билирубин составляет , а не специфический для отказа и может наблюдаться при различных заболеваниях, которые не связаны с печеночной недостаточностью, e.грамм. печеночный липидоз у кошек, токсическая травма и т. д. Также обратите внимание, что низкий уровень альбумина (как видно из синтетической недостаточности или различных других состояний, таких как энтеропатия с потерей белка), приводящий к снижению транспорта неконъюгированного билирубина в печень , не является причиной высокого неконъюгированного билирубина у животных. В нем гораздо больше альбумина (г / дл), чем в неконъюгированном билирубине (мг / дл), поэтому низкий уровень альбумина не влияет на поглощение или выведение билирубина печенью.
  • Холестаз: Это определяется как уменьшение или прекращение оттока желчи и может быть связано с физическим затруднением оттока желчи или с функциональными или унаследованными дефектами в транспортерах, доставляющих соли желчных кислот (насос экспорта желчной соли, BSEP) или билирубин (MRP2) в желчную систему.Затрудненное течение желчи может быть внутрипеченочным (например, набухание гепатоцитов вследствие печеночного липидоза у кошек) или внепеченочным (например, обструкция желчного протока из-за неоплазии поджелудочной железы, желчнокаменной болезни, Fasciola hepatica у крупного рогатого скота). Изменения в характере желчи (например, густая желчь с содержанием осадка у кошек с дегидратацией) также могут привести к снижению потока желчи. Функциональные дефекты в переносчиках соли желчи или билирубина возникают вследствие воспалительных цитокинов (например, эндотоксемия) и лекарств. Изменения в функции транспортера также происходят с физическими препятствиями для потока желчи (т.е.е. Усиление MRP3 на синусоидальной мембране, которая выталкивает соли билирубина и желчи из гепатоцитов и обратно в кровь, и подавление синусоидальных насосов, которые переводят соли билирубина и желчи в гепатоциты из крови, Ntcp и OATP).
    • Холестаз приведет к билирубинемии, с увеличением прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, потому что он растворим в воде, с билирубинурией, предшествующей билирубинемии).
    • Непрямой билирубин также обычно увеличивается при холестазе из-за токсического действия накопленных солей желчи на гепатоциты или вызванных холестазом снижений в печеночных переносчиках, которые поглощают неконъюгированный билирубин из крови.
    • Холестаз часто (но не всегда) приводит к более высокому конъюгированному, чем неконъюгированному билирубину, особенно когда есть физическая преграда для оттока желчи (например, желчнокаменная болезнь, желчевыводящая слизистая оболочка). Исключение составляет лошадь, где неконъюгированная билирубинемия все еще доминирует в холестатических состояниях, т.е.е. прямой билирубин редко превышает 50% общего билирубина у лошадей с холестазом.
    • Для получения дополнительной информации об ожидаемых лабораторных результатах при холестазе, обратитесь к странице холестаза.
  • Наследуется: Наследственные дефекты в поглощении печени, конъюгации и экскреции билирубина встречаются у обезьян, овец, тамаринов и крыс. Овцы Саут-Даун демонстрируют дефектный клиренс желчных кислот, билирубина и BSP, поддерживая дефект носителя в поглощении билирубина, однако они также имеют повышенный конъюгированный билирубин, что указывает на одновременные дефекты транспорта канальцев (Engelking and Gronwall 1979).Синдром у этих овец похож на синдром Гилберта у людей. Тамарины овец Corriedale и золотого льва имеют синдром Дубина-Джонсона (Engelking and Gronwall 1979) и тамарины Golden Lion (Schulman et al 1993), что связано с дефектным переносом конъюгированного билирубина в желчь, что приводит к гипербилирубинемии натощак, в основном конъюгированной.

,

Всего, прямой и непрямой билирубин (различные виды желтухи)

Медицински рассмотрен и одобрен сертифицированным членом совета

Клиническая Патология

Опубликовано: среда, 1 августа 2018 года

Обновлено: пятница, 3 августа 2018 г. 17:32

BS

Войдите, чтобы получить неограниченный бесплатный доступ

Войти

Билирубин: общий, прямой и непрямой билирубин (различные виды желтухи)

Почему проводится этот тест?

Этот тест проводится для диагностики и дифференциации желтухи.Этот тест также проводится у пациентов с гемолитической анемией у взрослых и новорожденных. Этот тест очень полезен для оценки функций печени и для последующего наблюдения пациента за лечением.

Коллекция образца

Этот тест проводится с сывороткой пациента. Для поста не существует ограничений. Тест может быть сделан случайным образцом крови пациента.

В простой пробирке собрано от 3 до 5 мл крови, и крови дают сгусток, чтобы получить чистую сыворотку.У младенцев образец может быть взят с пятки.

Образец крови центрифугируют в течение 5-10 минут и сыворотку отделяют для теста. Сыворотка пациента стабильна при 4 ° С в течение 3 дней и защищает ее от света.

Меры предосторожности

• Избегайте пробы от гемолиза
• Не подвергайте образец воздействию света. Воздействие образца на свет может уменьшить значение.
• Если есть задержка в выполнении теста, тогда держите образец в темноте и охладите его.
• Избегайте встряхивания пробирки, так как это может привести к неточным результатам.

Патофизиология

1. Это конечный продукт метаболизма гемоглобина.
2. После распада эритроцитов гемоглобин выделяется в форме гема и глобина. Гем далее метаболизируется в биливердин, и это превращается в билирубин.
3. Повышенный уровень билирубина является показателем дисфункции печени.
4. Билирубин является компонентом желчи, который транспортируется из печени и хранится в желчном пузыре и из этого органа, то есть доставляется в кишечник.
5. Желчь образуется в печени. Он состоит из билирубина, бикарбоната (HCO ₃ ), фосфолипидов, холестерина, желчных солей и воды.
6. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в кишечнике.
7. Большая часть его метаболизируется в кишечнике и выделяется с калом.
8. Повышенный уровень билирубина вызывает желтый цвет кожи и желтуху (конъюнктиву).
9. Билирубин, который не конъюгирован с печенью, присоединяется к альбумину (белку-переносчику), называется косвенным билирубином.
10. Конъюгат билирубина с глюкуроновой кислотой. Этот процесс происходит в печени и вызывает прямой или конъюгированный билирубин. Теперь конъюгированный билирубин больше не связан с белком.
11. Желтуха возникает, когда уровень билирубина выше 2,5 мг / дл.
12. Когда уровень билирубина превышает 15 мг / дл, немедленно начинают лечение, чтобы избежать повреждения головного мозга.
13. Хотя физиологическая желтуха появляется через 3–4 дня и сама себя восполняет.
14. У новорожденного, когда печень не может конъюгировать билирубин и если уровень повышается, этот непрямой билирубин может проникать через гематоэнцефалический барьер, который может привести к токсическому повреждению головного мозга и называется Kernicterus.

Виды желтухи

Типы желтухи определяются следующим образом:

• Пред печеночная желтуха: Этиология перед печенью, как чрезмерный гемолиз эритроцитов.
• Печеночная желтуха: Дисфункция печени, вызванная заболеваниями печени e.грамм. гепатит.
• Постпеченочная желтуха: Причина — после рака печени, желчных камней и т. Д. Это обструктивный тип желтухи.

Таблица 1178.1 Различные виды желтухи и их причины

Таблица, показывающая различные виды желтухи и их причины

Тип желтухи	Причины	Патофизиология
Конъюгированная гипербилирубинемия	Препараты типа циклоспорина и эстрогена Синдром Дубина-Джонсона Беременность	Имеется дефект в трансмембранной секреции конъюгированного билирубина в канальце.Это также называется гепатоцеллюлярная желтуха.
	Механическая обструкция камнями или стриктурами, опухолями и первичным билиарным циррозом	Имеется дефект в потоке конъюгированного билирубина через канальцы и желчные протоки. Называется холестатическая желтуха.
	Сепсис	Как и выше
Несопряженная гипербилирубинемия	Наркотики, такие как рифампицин и синдром Гилберта	Существует дефект в поглощении неконъюгированного билирубина в гепатоциты
	Правая сердечная недостаточность и цирроз	Существует дефект в доставке неконъюгированного билирубина в печень
	Внесосудистый гемолиз	Гем превращается в неконъюгированный билирубин
	синдром Криглера-Наджара и гипотиреоз	Существует дефект в конъюгации билирубина в гепатоцитах

Расчет общего, прямого и непрямого билирубина

Общий билирубин рассчитывается следующим образом:

Общий билирубин = прямой билирубин + непрямой билирубин

Прямой билирубин

рассчитывается следующим образом:

прямой билирубин = общий билирубин — косвенный билирубин

Косвенный билирубин рассчитывается следующим образом:

Непрямой билирубин = Общий билирубин — Прямой билирубин

нормальных значений

• Всего билирубина 0.От 3 до 1,0 мг / дл или от 5,1 до 17,0 ммоль / л
• Прямой билирубин от 0,1 до 0,3 мг / дл или от 1,0 до 5,1 ммоль / л
• Непрямой билирубин от 0,2 до 0,7 мг / дл или от 3,4 до 11,9 ммоль / л

Всего билирубина в

• Пуповинная кровь менее 2 мг / дл

Нормальные значения общего билирубина у детей

• от 0 до 1 дней менее 6 мг / дл
• от 0 до 2 дней менее 8 мг / дл
• от 3 до 5 дней менее 12 мг / дл
• через 5 дней меньше 0.От 2 до 1,0 мг / дл

Физиологическая желтуха новорожденного

• Это найдено у новорожденного, когда печень незрелая и недостаточное количество конъюгирующих ферментов. Это приведет к увеличению количества неконъюгированного билирубина.
• Этот неконъюгированный билирубин может преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать энцефалопатию (Kernicterus).

Уровень билирубина более 15 мг / дл у новорожденного требует немедленного лечения.

• Это лечится обменом крови или светотерапией.

Повышенный уровень билирубина наблюдается в

• Заболевания, которые вызывают повреждение печени, такие как цирроз печени, гепатит или мононуклеоз.
• При некоторых инфекциях, таких как холецистит и инфицированный желчный пузырь.
• При некоторых наследственных заболеваниях, таких как синдром Гилберта. Хотя у некоторых людей с синдромом Гилберта может возникнуть желтуха, это состояние не является вредным.
• При некоторых заболеваниях, которые вызывают закупорку желчных протоков, таких как рак поджелудочной железы или желчных камней.
• Лекарства, которые могут повысить уровень билирубина. Он состоит из многих антибиотиков, диазепама (валиума), некоторых видов противозачаточных таблеток, фенитоина (дилантина), флуразепама (далмана) и индометацина (индоцина).
• Быстрое разрушение эритроцитов в крови, например, из-за аллергической реакции на кровь, полученную во время переливания (так называемая реакция переливания) или болезни серповидно-клеточной анемии.

Снижение уровня билирубина наблюдается в

• Лекарства, которые могут снизить уровень билирубина. Это включает фенобарбитал, витамин С (аскорбиновую кислоту) и теофиллин.

Уровни билирубина, которые могут потребовать лечения у доношенного здорового ребенка

• 24 часа или младший ребенок нуждается в лечении, если уровень билирубина составляет более 10 мг / дл или более 170 ммоль / л.
• От 25 до 48 часов требуется лечение ребенка, когда уровень билирубина составляет более 15 мг / дл или более 255 ммоль / л.
• От 49 до 72 часов требуется лечение ребенка, если уровень билирубина превышает 18 мг / дл или превышает 305 ммоль / л.
• Ребенок старше 72 часов нуждается в лечении, когда уровень билирубина превышает 20 мг / дл или превышает 340 ммоль / л.

Причины прямой гипербилирубинемии

Если уровень прямого билирубина превышает 50%.

1. опухоли желчного пузыря
2. желчные камни
3. Синдром Дубина-Джонсона
4. Роторный синдром
5. Обструкция внепеченочных протоков или воспалительное рубцевание
6. Может быть решена с помощью операции
7. Наркотики могут вызвать холестаз

Причины непрямой гипербилирубинемии

Если уровень непрямого билирубина составляет менее 15-20%.

1. Гепатит
2. Увеличение гемолиза эритроцитов (фетальный эритробластоз)
3. Серповидноклеточная анемия
4. Врожденный дефицит фермента
5. Цирроз
6. Синдром Гилберта
7. Синдром Криглера-Наджара
8. лекарства
9. Рефузионные реакции
10. Там нет роли хирургии

Последний из Даял Dg.

Рекомендуется для вас

Билирубин: общий, прямой и непрямой билирубин (различные виды желтухи)

Конец статьи

,

билирубин | Мичиганская медицина

Обзор теста

Тест билирубина измеряет количество билирубина в образце крови. Билирубин — коричневато-желтое вещество, которое содержится в желчи. Он вырабатывается, когда печень разрушает старые эритроциты. Затем билирубин выводится из организма через стул (кал) и придает стулу нормальный цвет.

Билирубин циркулирует в кровотоке в двух формах:

• Непрямой (или неконъюгированный) билирубин. Эта форма билирубина не растворяется в воде (она нерастворима). Непрямой билирубин проходит через кровоток к печени, где он превращается в растворимую форму (прямую или конъюгированную).
• Прямой (или конъюгированный) билирубин. Прямой билирубин растворяется в воде (он растворим) и вырабатывается печенью из непрямого билирубина.

Общие уровни билирубина и прямого билирубина измеряются непосредственно в крови, тогда как косвенные уровни билирубина определяются на основе общего и прямого измерений билирубина.

При высоком уровне билирубина кожа и белки глаз могут выглядеть желтыми (желтуха). Желтуха может быть вызвана заболеванием печени (гепатит), заболеваниями крови (гемолитическая анемия) или закупоркой трубок (желчных протоков), которые позволяют желчи проходить от печени к тонкой кишке.

Легкая желтуха у новорожденных обычно не вызывает проблем. Но слишком много билирубина (гипербилирубинемия) у новорожденного может вызвать повреждение головного мозга (ядерной желтухи) и другие серьезные проблемы. Поэтому некоторым детям, у которых развивается желтуха, может потребоваться лечение для снижения уровня билирубина.

Почему это делается

Тест на билирубин используется для:

• Проверки функции печени и отслеживания признаков заболеваний печени, таких как гепатит или цирроз, или воздействия лекарств, которые могут повредить печень.
• Узнайте, не блокирует ли что-либо желчные протоки. Это может произойти, если желчные камни, опухоли поджелудочной железы или другие условия присутствуют.
• Диагностика состояний, вызывающих повышенное разрушение эритроцитов, таких как гемолитическая анемия или гемолитическая болезнь новорожденного.
• Помогите принять решение о необходимости лечения новорожденных с желтухой новорожденных. Эти дети могут нуждаться в лечении с помощью специальных источников света, называемых фототерапией. В редких случаях может потребоваться переливание крови.

Как подготовить

Взрослые не должны есть или пить за 4 часа до теста на билирубин.

Специальной подготовки для детей перед проведением теста на билирубин не требуется.

Сообщите своему врачу, если вы:

• принимаете какие-либо лекарства.
• Аллергия на любые лекарства.
• Вы или можете быть беременны.

Поговорите со своим врачом о любых проблемах, связанных с необходимостью проведения теста, его рисками, способом его проведения или значениями результатов. Чтобы помочь вам понять важность этого теста, заполните информационную форму медицинского теста.

Как это делается

Образец крови с пяточной палочки

Для образца крови с пяточной палочкой из пятки вашего ребенка собирают несколько капель крови.Кожу пятки сначала очищают спиртом, а затем прокалывают небольшим стерильным ланцетом. Несколько капель крови собираются в маленькую пробирку. Когда будет собрано достаточное количество крови, над местом прокола помещается марлевая салфетка или ватный тампон. На месте прокола на короткое время поддерживается давление, а затем обычно накладывается небольшая повязка.

Вместо стандартного пяточного стержня в некоторых больницах для проверки уровня билирубина у новорожденного может использоваться устройство, называемое чрескожным измерителем билирубина.Это небольшое портативное устройство измеряет уровень билирубина, когда его аккуратно прижимают к коже. С этим устройством может не понадобиться проколоть кожу ребенка. Это скрининг-тест, и вам понадобится образец крови, если у вашего ребенка высокий уровень билирубина.

Образец крови из вены

Медицинский работник, взявший образец вашей крови:

• Оберните эластичную ленту вокруг плеча, чтобы остановить поток крови. Это делает вены ниже полосы больше, чтобы легче было вставить иглу в вену.
• Очистите место иглы спиртом.
• Вставьте иглу в вену. Может потребоваться более одной иглы.
• Прикрепите трубку к игле, чтобы наполнить ее кровью.
• Снимите ленту с руки, когда соберете достаточно крови.
• Положите марлевую прокладку или ватный тампон на место иглы, когда игла извлечена.
• Надавить на сайт, а затем наложить повязку.

Как это ощущается

Образец крови из пяточной палки

Обычно, когда ланцет пробивает кожу, ощущается кратковременная боль, такая как укус или щепотка.Ваш ребенок может почувствовать небольшой дискомфорт от прокола кожи.

Образец крови из вены

Образец крови взят из вены на руке. Резинка обернута вокруг вашей руки. Это может чувствовать себя напряженным. Вы можете вообще ничего не чувствовать от иглы, или вы можете почувствовать быстрое жало или ущипнуть.

Риски

Каблук

Существует очень мало шансов на проблему с каблуком. На месте может развиться небольшой синяк.

Анализ крови

Существует очень небольшая вероятность возникновения проблемы из-за взятия образца крови из вены.

• Вы можете получить небольшой синяк на сайте. Вы можете снизить вероятность появления синяков, удерживая давление на сайте в течение нескольких минут.
• В редких случаях после взятия пробы крови может опухнуть вена. Эта проблема называется флебитом. Для этого можно использовать теплый компресс несколько раз в день.

Результаты

Тест билирубина измеряет количество билирубина в образце крови. Результаты обычно доступны в течение 1-2 часов.

Нормальные значения у взрослых

Нормальные значения, перечисленные здесь, называемые контрольным диапазоном, являются лишь руководством. Эти диапазоны варьируются от лаборатории к лаборатории, и ваша лаборатория может иметь другой диапазон нормальных значений. Ваш лабораторный отчет должен содержать диапазон, используемый вашей лабораторией. Кроме того, ваш врач оценит ваши результаты на основе вашего здоровья и других факторов. Это означает, что значение, которое выходит за рамки перечисленных здесь нормальных значений, все еще может быть нормальным для вас или вашей лаборатории.

Уровни билирубина у взрослых ^{сноска 1}

Тип билирубина	Уровень билирубина
Всего билирубина 9014 0–1,4 мг / дл или 1,7–20,5 мкмоль / л. 0,2–1,2 мг / дл или 3,4–20,5 мкмоль / л

Высокие значения

• Высокие уровни билирубина в крови могут быть вызваны:
  • Некоторые инфекции, такие как инфицированный желчный пузырь или холецистит.
  • Некоторые наследственные заболевания, такие как синдром Гилберта, состояние, которое влияет на то, как печень обрабатывает билирубин.Хотя у некоторых людей с синдромом Гилберта может возникнуть желтуха, состояние не является вредным.
  • Заболевания, которые вызывают повреждение печени, такие как гепатит, цирроз или мононуклеоз.
  • Заболевания, которые вызывают закупорку желчных протоков, такие как камни в желчном пузыре или рак поджелудочной железы.
  • Быстрое разрушение эритроцитов в крови, например, от серповидно-клеточной анемии или аллергической реакции на кровь, полученную во время переливания (называемая реакцией переливания).
  • Лекарства, которые могут увеличить уровень билирубина.Это включает в себя многие антибиотики, некоторые виды противозачаточных таблеток, диазепам (валиум), флуразепам, индометацин (индоцин) и фенитоин (дилантин).

Низкие значения

Низкие уровни билирубина в крови могут быть вызваны:

• Лекарственные средства, которые могут снизить уровень билирубина. Это включает витамин С, фенобарбитал и теофиллин.

Нормальные значения у новорожденных

Нормальные значения у новорожденных зависят от возраста ребенка в часах и от того, был ли ребенок недоношенным или доношенным.Нормальные значения могут варьироваться от лаборатории к лаборатории.

Что влияет на тест

Причины, по которым вы, возможно, не сможете пройти тест, или почему результаты могут быть бесполезными (за исключением новорожденных), включают:

• Кофеин, который может снизить уровень билирубина.
• Не принимать пищу в течение длительного периода (голодание), что обычно увеличивает непрямой уровень билирубина.

Что думать о

• Билирубин можно измерить в амниотической жидкости, если ваш врач считает, что у вашего будущего ребенка может быть заболевание, которое разрушает эритроциты (фетальный эритробластоз).Для получения дополнительной информации см. Тему Амниоцентез.
• Билирубин может также измеряться в моче в некоторых случаях. Обычно моча не содержит билирубина. Если билирубин обнаружен в моче, может потребоваться дополнительное тестирование, чтобы определить причину. Высокое количество билирубина в моче может указывать на то, что билирубин не выводится из организма печенью.
• Используя чрескожный тест на билирубин, врачи могут обследовать всех новорожденных на наличие желтухи. Они аккуратно прикладывают устройство к коже, чтобы проверить уровень билирубина, прежде чем ребенок отправится домой из больницы.Для получения дополнительной информации см. Тему Желтуха у новорожденных.

Отзывы

Цитирования

1. Chernecky CC, Berger BJ (2013). Лабораторные тесты и диагностические процедуры , 6-е изд. Сент-Луис: Сондерс.

Прочие работы Консультации

• Pagana KD, Pagana TJ (2010). Руководство по диагностическим и лабораторным испытаниям Мосби, 4-е изд.Сент-Луис: Мосби.

Кредиты

Текущий на: 8 декабря 2019 г.

Автор: Healthwise Staff
Медицинский обзор:
Э. Грегори Томпсон, доктор медицины — внутренняя медицина,
Адам Хасни, доктор медицины — семейная медицина,
Мартин Дж. Габика, доктор медицины — семейная медицина,
В. Томас, Лондон, доктор медицины — гепатология,

.

Текущий на: 8 декабря 2019

Автор: Healthwise Staff

Медицинский обзор: E.Грегори Томпсон, доктор медицины — Внутренняя медицина и Адам Хасни, доктор медицины — Семейная медицина, Мартин Дж. Габика, доктор медицины — Семейная медицина, Томас Лондон, доктор медицины — Гепатология,

. ,