Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения: Нестероидные противовоспалительные препараты — рейтинг хороших средств 2021

Содержание

В России разработан инновационный противовоспалительный препарат

В Казанском (Приволжском) федеральном университете разработали новое нестероидное противовоспалительное средство (НПВС). Хронические заболевания опорно-двигательного аппарата, такие как артрит и артроз, часто приводят к инвалидности, а препараты, которые при них назначают (ибупрофен, диклофенак и другие), недостаточно эффективны и при этом разрушают слизистую оболочку желудка, оказывают негативное влияние на сердечную деятельность человека.

В КФУ разработали и запатентовали молекулу нестероидного противовоспалительного средства нового поколения, получившую название KFU-01. Это так называемое пролекарство, которое после попадания в организм под воздействием биохимических факторов высвобождает два активных компонента: пиридоксин (одна из форм витамина В6) и напроксен (сильнодействующее НПВС), обладающих уникальным синергетическим действием. В результате достигается эффективность и безопасность, которыми не обладает ни один из известных препаратов этой категории.

Исследования на животных показали, что KFU-01 обеспечивает наступление ярко выраженного противовоспалительного эффекта на модели как острого, так и хронического воспаления, что выделяет его среди всех доступных НПВС, — отметил один из разработчиков препарата, ведущий специалист НОЦ фармацевтики КФУ Константин Балакин. — Также существенно усилены анальгетические эффекты. Принципиальная особенность — в том, что, в отличие от любого нестероидного противовоспалительного средства, KFU-01 практически не оказывает негативного влияния на слизистую оболочку желудка

.

Ученые подчеркивают, что эффект многократного усиления свойств действующих компонентов был достигнут благодаря особенностям фармацевтического молекулярного дизайна. Метаболизм и фармакокинетика полученного соединения обеспечивают оптимальное соотношение концентраций активных компонентов в очагах воспаления, что позволяет эффективно их подавлять. При этом, если просто одновременно принимать пиридоксин и напроксен, подобного синергетического эффекта не наблюдается.

Проект по созданию нового противовоспалительного средства поддержан

Национальной технологической инициативой. Разработка имеет хорошие перспективы на фармацевтическом рынке, сообщил заместитель руководителя направления «Биомедицина» рабочей группы национальной технологической инициативы «Хелснет» Андрей Ломоносов.

Самые гениальные решения всегда очень просты. Тут мы видим как раз такой случай, когда из двух существующих лекарств удалось получить нечто совершенно уникальное, — отметил он.

Новый препарат переходит в стадию клинических испытаний, на рынке он может появиться в 2023 году. Разработчики предполагают, что им удастся осуществить продажу международной лицензии.

НПВС системного и местного действия: препараты выбора // Фармакология

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Декскетопрофен (Dexketoprofenum, субстанция) — ТН «Дексалгин», «Фламадекс» (табл. 25 мг и р–р д/инъек. 25 мг/мл, амп. 2 мл) и ТН «Дексонал» (табл. 25 мг, гран. 25/2,5 г) — обладает двойным уникальным механизмом действия (центральным и периферическим): за счет ингибирования фермента ЦОГ и угнетения синтеза простагландинов в ЦНС тормозит проведение болевого импульса, а также подавляет раздражение болевых рецепторов. Представляет собой активный правовращающий изомер водорастворимой соли S-энантиомера кетопрофена (99,9%).

Препарат оказывает быстрый эффект, максимальная концентрация наблюдается через 30 мин., продолжительность действия 6–8 ч. Не предусмотрено длительное лечение препаратом, прием рассчитан на 3–5 дней. Основными показаниями к применению являются болевой синдром легкой и средней интенсивности и хронические воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата.

Важно! Противопоказано применение при беременности, кормлении грудью, заболеваниях ЖКТ. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста, с аллергическими реакциями и с нарушениями кроветворения. Поскольку препарат может вызвать головокружение, сонливость, его следует осторожно назначать водителям транспорта и лицам, чья деятельность требует повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Напроксен (Naproxenum) — ТН «Налгезин» (табл. 275 мг, табл. форте 550 мг) и ТН «Мотрин» (табл. 250 мг) — обладает выраженным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, что обусловлено хорошей нейротропностью, объяснимой липофильностью препаратов за счет метильных и оксиметильных групп. Проявляет антипиретическое и антиагрегационное действие. Быстро и полностью всасывается, пища не влияет на полноту всасывания. Выводится с мочой в неизменном виде, с желчью.

Важно! При длительном применении препарата необходимо контролировать функции печени, почек и состав периферической крови.

Флурбипрофен (Flurbiprofenum) — ТН «Стрепсилс Интенсив» (табл.

8,75 мг) и ТН «Степфен» (табл. 8,75 мг; спрей 8,75 мг/доза 15 мл) — обладает выраженной анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. Препарат быстро снимает болевой синдром и устраняет воспаление при любых воспалительных заболеваниях, будь то ревматизм или повреждения мягких тканей. Назначают внутрь или ректально по 50–100 мг 2–3 раза в сутки. Т½=3–6 ч. Наибольший терапевтический эффект достигается при приеме препарата в утренние и вечерние часы. Капсулы ретард назначают только вечером — 200 мг. Внутрь препарат принимают после еды.

Препарат хорошо и полностью всасывается, связывается с белками плазмы крови на 90%, метаболизируется в печени, выводится почками в основном в виде метаболитов.

Ацеклофенак (Aceclofenacum) — ТН «Аэртал» (табл. 100 мг, пор. 100 мг д/приг. р-ра 3 г, крем 1,5% 60 г) и ТН «Ацеклагин» (табл. 200 мг) — обладает хорошим противовоспалительным и обезболивающим действием. Способствует значительному уменьшению выраженности утренней скованности, припухлости суставов. Уменьшает воспаление и болевой синдром при ряде ревматических заболеваний.

Важно! Не используется при заболеваниях у детей до 18 лет.

Пироксикам (Piroxicamum

) выпускается в форме капс. 10 мг, 20 мг; геля 1%, 30 г, 50 г, геля 0,5% 30 г) и под ТН «Финалгель» (капс. 10 мг, 20 мг; гель 0,5%. 35 г, 50 г) — по фармакологическим свойствам и механизму действия сходен с другими НПВС, обладает пролонгированным действием. Т½=36–45 ч. Назначается внутрь один раз в сутки после еды. Побочные эффекты характерны, как и для других НПВС.

Важно! Не следует назначать препарат при работе, требующей повышенного внимания.

Теноксикам (Tenoxicamum) — ТН «Тексаред»(лиофилизат пор. 20 мг д/приг. р-ра д/ инъек. в/в и в/м; табл. 20 мг), ТН «Артоксан» (лиофилизат пор. 20 мг д/приг. р-ра д/ инъек.) — оказывает мощное анальгезирующее и противовоспалительное действие, жаропонижающий эффект выражен менее отчетливо.

Применяется при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болевым синдромом, при травмах и болях в позвоночнике.

Более подробно — в инструкции к препарату.

Продолжительность действия пролонгированного препарата 72 ч.

Важно! Противопоказано применение при кровотечениях ЖКТ, беременности и в период грудного вскармливания.

Лорноксикам (Lornoxicamum) — ТН «Ксефокам» (табл. 4 мг, 8 мг; лиофилизат д/инъек., 8 мг) и ТН «Зорника» (табл. 4 мг, 8 мг) — оказывает противовоспалительное, болеутоляющее и противоревматическое действие. Снижает продукцию простагландинов, лейкотриенов, оказывая в основном влияние на экссудативную и пролиферативную фазы воспалительной реакции. Влияет на слизистую оболочку желудка, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Угнетает высвобождение активных форм кислорода. При приеме внутрь быстро всасывается, биодоступность 100%. Метаболизируется в неактивный метаболит в печени.

Выводится с мочой и желчью. При назначении больным ревматоидным артритом проявляет выраженное анальгезирующее действие, уменьшает продолжительность утренней скованности, снижает число воспаленных и болезненных суставов.

Фенилбутазон (Phenylbutazonum)ТН «Бутадион» (табл. 150 мг; мазь 5% 20 г) — синтетический препарат ингибирует биосинтез простагландинов, превосходя в этом отношении ацетилсалициловую кислоту. Обладает болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами действия. Быстро всасывается из ЖКТ и относительно долго находится в крови.

Препарат применяется главным образом для лечения ревматизма в острой форме, хронического ревматоидного полиартрита, подагры и других подобных заболеваний. Его можно применять в сочетании с гормональными препаратами из группы кортикостероидов. Он способен вызывать побочные эффекты действия: диспептические расстройства, ульцерогенное действие, угнетение кроветворения, невриты, гематурию, задержку жидкости в организме и др.

Важно! При продолжительном применении требуются периодические контрольные анализы крови. Противопоказаниями, как и для других ненаркотических анальгетиков, являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения функции печени, почек, сердечного ритма, кроветворения, экзема.

Амтолметин гуацил (Amtolmetinumguacilum) — ТН «Найзилат» (табл. 600 мг) — новый нестероидный неселективный ингибитор ЦОГ–1 и ЦОГ–2, который оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие. Снижает болевую чувствительность в очаге воспаления. Влияет на таламические центры болевой чувствительности, увеличивает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата. Устраняет или уменьшает интенсивность болевого синдрома, утреннюю скованность, отеки и увеличивает объем движений в пораженных суставах спустя 4 дня после начала лечения.

Обладает противовоспалительным действием с минимальным отрицательным влиянием на слизистую оболочку желудка, обладает гастропротекторным эффектом. Защитное действие препарата на слизистую оболочку желудка реализуется путем стимуляции ванилоидных рецепторов, присутствующих в них и увеличивающих продукцию оксида азота (NО). Ванилоидные рецепторы выступают как «интеграторы» ноцицептивных стимулов.

Препарат хорошо переносится пациентами при его длительном применении.

Важно! Не рекомендовано применение в возрасте до 18 лет, при беременности и кормлении грудью.

Преферанская Н.Г.

Напроксен – самый лучший из всех нестероидных противовоспалительных препаратов для кардиологических пациентов

В одном из самых крупных исследований по изучению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) было установлено, что напроксен имеет самый лучший профиль безопасности по сравнению с диклофенаком, ибупрофеном и большими дозами рофекоксиба (Vioxx, Merck) и целекоксиба (Celebrex, Pfizer). Результаты исследования были опубликованы в мае 2009 года в журнале Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes

 

Частота серьезных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и серьезных ССЗ и смерти у пациентов, получавших  различные НПВП.

Лекарственный препарат

IRR (серьезные ССЗ)

IRR (серьезные ССЗ/смерть)

Напроксен

0.88

0.91

Ибупрофен

1.18

1.14

Диклофенак

1. 27

1.38

Целекоксиб

1.03

0.99

Рофекоксиб

1.19

1.07

 

http://cme.medscape.com/viewarticle/703986?src=cmenews&uac=130123DJ

нестероидные мази для суставов список

нестероидные мази для суставов список

нестероидные мази для суставов список

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое нестероидные мази для суставов список?

Впервые о креме для суставов Articulat узнал от приятеля, мы вместе посещаем тренажерный зал и многим делимся. При тренировке неловко повернул руку и немного повредил локтевой сустав. Посоветовался с врачом и дважды в день наносил такой крем. Боль после нанесения проходит быстро, никаких побочек нет, а уже через три недели сустав восстановился. И стоит не дорого.

Эффект от применения нестероидные мази для суставов список

Крем Articulat быстро устранит болевой синдром; на первой неделе применения геля происходит активная регенерация суставных тканей; эффективно останавливает течение воспаления в колене, локте и других участках; не допускает распространения воспаления на соседние ткани.

Мнение специалиста

Articulat выпускается в строгом соответствии с государственными стандартами. Сырье тщательно отбирается, готовый продукт проверяется. На ресурсе компании есть все документы, подтверждающие качество и безопасность.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ нестероидные мази для суставов список необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Алена

Света

Articulat восстанавливает хрящевую ткань, питает проблемную область витаминами и микроэлементами, а также отводит воду. Фито-комплекс способствует усвоению организмом полезных веществ и выводит токсические компоненты из внутренних органов.

Лекарство Артикулат восстанавливает суставы независимо от причины, вызвавшей воспаление хрящей и костной ткани. Где купить нестероидные мази для суставов список? Articulat выпускается в строгом соответствии с государственными стандартами. Сырье тщательно отбирается, готовый продукт проверяется. На ресурсе компании есть все документы, подтверждающие качество и безопасность.
Лучшие мази от боли в суставах группы НПВС. Мази группы нестероидных противовоспалительных средств предназначены для купирования болевого синдрома, спровоцированного деструктивными заболеваниями. Гели, крема, мази с НПВС. Перечень препаратов с обезболивающим и противовоспалительным действием. Мази с НПВС для суставов, содержащие различные нестероидные противовоспалительные средства. Нестероидные препараты — обязательные средства при лечении заболеваний опорно-двигательной . Лекарство для суставов — список препаратов от суставной боли. . Мази для лечения суставов — список наиболее популярных препаратов. Список распространенных НПВП для лечения суставов. . Что это такое? Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения действуют гораздо . Используется также в виде мази для нанесения на проблемный участок. Нестероидные противовоспалительные мази для лечения суставов. Эффект от применения НПВС в форме мазей и гелей. Список лучших препаратов. Человека, страдающего заболеваниями опорно‐двигательной системы. Мази для лечения суставов. Болезни суставов – распространенное явление, и на прилавках аптек . Мази для лечения суставов используются с древних времен. . противовоспалительные нестероидные, или НПВС на основе Диклофенака, Ибупрофена и др. Список эффективных мазей. Содержание. Причины развития суставных болей. Мази для суставов. . Эти мази изготавливаются на основе полифункциональных противовоспалительных препаратов нестероидной направленности. Рейтинг лучших средств для суставов. Самые эффективные препараты по мнению врачей и . Лучшие мази, кремы и гели для суставов. Боль может возникнуть неожиданно. . Он относится к нестероидным противовоспалительным средствам. Оказывает анальгетическое и жаропонижающее действие. Список. Мази при болях в коленном суставе могут быть разного действия и состава. Совет врача очень важен. . Хорошо разогревает больное место. Противовоспалительные нестероидные. Такие мази от боли в суставах еще и снимают отеки. Растирать колени нужно 14-15 дней. Если нет улучшения. Рейтинг лучших мазей для суставов. При воспалении (артрите) назначают мази для суставов с нестероидными противовоспалительными компонентами, лучшие из них: Вольтарен, Фастум, Дип релиф, Финалгель. При артрозе и остеохондрозе нужны хондропротекторы (Хондроксид), для временного снятия боли. Более 13000 товаров по низким ценам. Быстрая доставка в Калининград. Жми! · Ответ 15 минут. 100% качество. Доступная цена. Быстрая доставка. Акции · Продавец: Интернет-магазин Алтаймаг. Адрес: Ро…
http://castrolmintabolt.hu/images/upload/maz_ot_boli_v_sustavakh_ruk_plecho9830.xml
http://www.restauracja.jtg-antracyt.pl/files/maz_skorpion_dlia_sustavov5780.xml
http://blubeans.com/som/assets/uploadimages/effektivnaia_maz_pri_artroze_sustava9481.xml
http://biennale.zamek.malbork.pl/www/zamek/biennale/uploaded/fck_files/file/maz_obezbolivaiushchaia_dlia_sustavov_nedorogaia_i_effektivnaia4761.xml
http://dataprint.ie/uploads/chem_lechit_koleni_sustavy_narodnymi_sposobami4372.xml
Крем Articulat быстро устранит болевой синдром; на первой неделе применения геля происходит активная регенерация суставных тканей; эффективно останавливает течение воспаления в колене, локте и других участках; не допускает распространения воспаления на соседние ткани.
нестероидные мази для суставов список
Впервые о креме для суставов Articulat узнал от приятеля, мы вместе посещаем тренажерный зал и многим делимся. При тренировке неловко повернул руку и немного повредил локтевой сустав. Посоветовался с врачом и дважды в день наносил такой крем. Боль после нанесения проходит быстро, никаких побочек нет, а уже через три недели сустав восстановился. И стоит не дорого.
Вы здесь: Главная БАДы Мазь Артонин для суставов. Цены и отзывы. . Цены и отзывы. Опубликовано: 25.12.2019 17:32. Наша посетительница Татьяна спрашивает: Постоянно вижу в интернете рекламу крема Артонин с Валентином. Артонин – это новый гель для лечения больных суставов. Есть очень много реальных отзывов что это очередная пустышка и пустая трата денег. Проверим так ли это. На сайте присутствуют только положительные отзывы, которые ну очень советуют вам заказать препарат и скорее опробовать его: Разоблачение проекта. Ну, конечно же, мы начнем с тех самых «исследований» и статистик, которые предоставлены. Мазь Артонин – развод или нет? Этот вопрос сегодня волнует покупателей средств для лечения суставов. Где же найти ответ на вопрос: мазь Артонин – развод или нет? Ответ – здесь на официальном сайте с проверенной Минздравом информацией. Ведь рынок пере. Сегодня на обзоре по многочисленным обращениям очередная чудо-пилюлька для «лечения» больных суставов Артонин. . Естественно, всё это выдумано самими лохотронщиками, и выдается за реальные отзывы о Артонин. Крем Артонин для суставов: отзывы, инструкция, где заказать. Официальный цифры статистики указывают на наличие нарушений в суставном функционале у 33% населения планеты. Миллионы людей вынуждены состоять на учете у ортопедов, в надежде получить облегчение. Впрочем, даже сбалансированный. Отзывы покупателей и клиентов. 4.4 5. 7 отзывов / 873 просмотра. . Очень нравится в артонине то, что он не только от суставов, но и при болях в мышцах. То есть если какие-то микротравмы, растяжения, то он хорошо помогает. Мнения специалистов в лечении суставов – ортопедов, ревматологов и артрологов, назначающих Артонин своим пациентам. Отзывы людей, страдающих проблемами опорно-двигательного аппарата. Каких результатов им удалось достичь? Артонин – крем для лечения суставов, отзывы врачей и реальных покупателей. . Судя по отзывам реальных покупателей, мазь Артонин эффективна в терапии заболеваний, обнаруженных на ранних стадиях или протекающих в хронической форме. Врачи (ортопеды, хирурги, травматологи) рекомендуют. По популярности болезни суставов занимают среди остальных заболеваний . Суставы — стоит ли беспокоиться? Ранее любые негативные проявления со . Отзыв одно из покупателей крема: Около года я мучился с болями в колене, пробовал различные таблетки и мази, но это не помогало. Артонин для суставов, о цене, реальных отзывах и аналогах мы с вами сегодня и поговорим. При артрозе, артрите, когда прослеживается воспалительный процесс и разрушение хряща, крем выполняет роль хондропротектора. Отзывы покупателей в Москве о препарате Артроцин с действующим веществом . Читать отзывы о применении Артроцин . Общий рейтинг на основе 40 отзывов наших покупателей. У меня больные суставы, к ортопеду стабильно раз в два-три месяца бываю, но тут ситуация встала так, что прием сдвинулся на 2. С проблемами опорно-двигательного аппарата знакомы треть человечества. Пациенты покупают кремы, мази, таблетки, капсулы в надежде получить полное излечение или облегчение страданий. Аптеки предлагают к продаже много средств. Недавно на рынке средств для. Приобрести мазь Артонин можно только в официальном интернет-магазине. Заказывая ее там, вы будете уверены, что . Отрицательные отзывы обАртонин. Егор, 66 лет: Данную мазь от боли в суставах жена заказала по совету врача.

Селективные по ЦОГ-2 (включая Bextra, Celebrex и Vioxx) и неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Для получения прошлой информации о нестероидных противовоспалительных средствах (НПВП), пожалуйста, см. Архив FDA.

[4/7/2005] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) направило спонсорам всех нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) дополнительные письма с просьбой внести изменения в маркировку своих продуктов.Эти письма включают рекомендованную предлагаемую маркировку как рецептурных, так и внебиржевых (OTC) НПВП, а также руководство по лекарствам для всего класса рецептурных продуктов. Всех спонсоров продаваемых по рецепту нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая целебрекс (целекоксиб), НПВП, селективный по ЦОГ-2, попросили пересмотреть маркировку (вкладыш в упаковке) для своих продуктов, чтобы включить предупреждение в рамке с выделением потенциал повышенного риска сердечно-сосудистых (СС) событий и хорошо описанные, серьезные, потенциально опасные для жизни желудочно-кишечные (ЖКТ) кровотечения, связанные с их использованием.Маркировка Celebrex будет, помимо общей маркировки, которая будет применяться ко всем НПВП, также будет содержать данные о безопасности, полученные в результате долгосрочных испытаний лечения целекоксибом.

Производителей безрецептурных (внебиржевых) НПВП просят пересмотреть их маркировку, чтобы предоставить более конкретную информацию о потенциальных рисках сердечно-сосудистых заболеваний и желудочно-кишечного тракта для их отдельных продуктов и напомнить пациентам об ограниченной дозе и продолжительности лечения. этих продуктов в соответствии с инструкцией по упаковке

Принимая эти решения, Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER) рассмотрел профиль соотношения риск / польза для каждого из препаратов.Также рассмотрено было;

  • обзор регуляторных историй и баз данных по применению новых лекарственных средств (NDA) различных НПВП,
  • Справочные документы FDA и спонсоров, подготовленные для совместного заседания Консультативного комитета FDA по артриту и Консультативных комитетов по безопасности лекарственных средств и управлению рисками, которое состоялось 16-18 февраля 2005 г.,
  • все материалы и данные, представленные другими заинтересованными сторонами на заседании Консультативного комитета,
    презентаций на совместном заседании
  • конкретные голоса и рекомендации объединенного комитета.

Дополнительную информацию об объявляемых решениях и конкретные подробности по отдельным продуктам можно найти в документах, размещенных на этой веб-странице.

  • Меморандум о решении — Анализ и рекомендации для действий агентства — Избирательные и неселективные НПВП по ЦОГ-2 (PDF — 143 КБ) (опубликовано 6 апреля 2005 г., опубликовано 15 апреля 2005 г.)
  • Селективные препараты по ЦОГ-2 (включая Bextra, Celebrex и Vioxx)
  • НПВП, отпускаемые по рецепту (15.06.2005)
  • НПВП, отпускаемые без рецепта
    • Новый 15 июля 2005 г.Агентство выпустило новые письма с запросами на дополнительную маркировку безрецептурных НПВП. Агентство получило комментарии от промышленности относительно письма-запроса на дополнительную маркировку и шаблона маркировки от 14 июня. По завершении нашего обзора комментариев Агентство решило внести изменения в шаблон маркировки OTC и выпустить новое письмо с запросом на дополнительную маркировку.
  • Таблица лекарственных препаратов — Селективные нестероидные противовоспалительные препараты ЦОГ-2 (НПВП) и неселективные НПВП, отпускаемые по рецепту и без рецепта (OTC), одобренные в соответствии с заявкой на новое лекарство (NDA) Сокращенная заявка на новое лекарство (ANDA)

Селективные препараты по ЦОГ-2

Бекстра (вальдекоксиб)

7 апреля 2005 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обратилось к компании Pfizer с просьбой добровольно удалить с рынка Bextra (валдекоксиб).

В начало

Целебрекс (целекоксиб)

Справочная информация

  • Предупреждение FDA: 3/2005. На основании новой информации, включая предварительные отчеты одного из нескольких долгосрочных исследований по профилактике, проведенных Национальным институтом здравоохранения (NIH), риск сердечно-сосудистых событий (комбинированная конечная точка, включая инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания и смерть) может увеличиваться у пациентов, получающих целебрекс.FDA проанализирует всю доступную информацию из этих исследований, чтобы определить, необходимы ли дополнительные регулирующие меры.

В начало

Виокс (рофекоксиб)

[30.09.2004] Merck & Co., Inc. объявила о добровольном изъятии препарата Виокс (рофекоксиб) с рынка США и всего мира из-за опасений по поводу безопасности, связанных с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (включая инфаркт и инсульт) у пациентов. на Vioxx.Vioxx — это рецептурный селективный нестероидный противовоспалительный препарат ЦОГ-2 (НПВП), который был одобрен FDA в мае 1999 года для облегчения признаков и симптомов остеоартрита, для лечения острой боли у взрослых и для лечения лечение менструальных симптомов. Позже Vioxx был одобрен для облегчения признаков и симптомов ревматоидного артрита у взрослых и детей.

Справочная информация

Другие неселективные НПВП, отпускаемые по рецепту

Селективные нестероидные противовоспалительные препараты по ЦОГ-2 (НПВП) и неселективные НПВП, отпускаемые по рецепту и без рецепта (OTC), одобренные в соответствии с заявкой на новый лекарственный препарат (NDA) Сокращенная заявка на новый препарат (ANDA)

Избирательные НПВС по ЦОГ-2

Химическое название Фирменное наименование
Целекоксиб Celebrex
Вальдекоксиб Bextra
Рофекоксиб Vioxx

Неселективные НПВП

Химическое название Фирменное наименование
диклофенак Катафлам, Вольтарен, Артротек (комбинация с мизопростолом)
Дифлунисал Долобидь
Etodolac Лодин, Лодин XL
Фенопрофен Nalfon, Nalfon 200
Флурбипрофен Ансаид
Ибупрофен ** Motrin, Motrin IB, Motrin Migraine Pain, Advil, Advil Migraine Liqui-gels, Ibu-Tab 200, Medipren, Cap-Profen, Tab-Profen, Profen, Ibuprohm, Children’s Elixsure * , Vicoprofen (комбинация с гидрокодоном), Комбунокс (комбинация с оксикодоном)
Индометацин Индоцин, Индоцин SR, Индо-Леммон, Индометеган
Кетопрофен ** Орувайл, Орудис, Актрон
Кеторолак Торадол
мефенамовая кислота Ponstel
Мелоксикам Mobic
Nabumetone Relafen
Напроксен ** Aleve, Naprosyn, Anaprox, Anaprox DS, EC-Naproxyn, Naprelan, Naprapac (вместе с лансопразолом)
Оксапрозин Daypro
Пироксикам Feldene
Сулиндак Clinoril
Толметин Толектин, Толектин DS, Толектин 600


* Существует множество безрецептурных комбинаций с ибупрофеном: Advil Cold And Sinus, Advil Cold, Advil Allergy Sinus, Children’s Advil Allergy Sinus, Ibuprohm Cold and Sinus, Sine-Aid IB, Children’s Motrin Cold.

** Существуют безрецептурные версии этих рецептурных препаратов.

  • Текущее содержание по состоянию на:

Нестероидные противовоспалительные препараты, высвобождающие оксид азота: A. N…: Ingenta Connect

Колоректальный рак — вторая по частоте причина смертности от рака на Западе. Высокая заболеваемость и смертность делают эффективную профилактику важной проблемой общественного здравоохранения и экономики. Регулярный прием аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) был связан со снижением заболеваемости определенными типами рака, особенно с воспалительным компонентом, и поэтому они являются одними из немногих агентов, известных как химиопрофилактические. Нестероидные противовоспалительные препараты, высвобождающие оксид азота (NO-NSAID), представляют собой новые химические соединения, полученные путем добавления фрагмента, высвобождающего оксид азота, к классическим молекулам. Было продемонстрировано, что этот новый класс молекул намного безопаснее НПВП из-за их способности снижать желудочную токсичность. Таким образом, они могут представлять собой альтернативу классическому лечению НПВП. В этом обзоре мы суммируем недавние открытия механизмов и путей, участвующих в противоопухолевых эффектах как НПВП, так и NO-НПВП, а также клинические испытания, проведенные с этими соединениями.

Нет ссылок

Без цитирования

Нет дополнительных данных

Нет статьи СМИ

Без показателей

Ключевые слова: противоопухолевые молекулы; смертность от рака; колоректальный рак; фрагмент, высвобождающий оксид азота; нестероидные противовоспалительные препараты, высвобождающие оксид азота; no-nsaids; nsaids

Тип документа: Обзор статьи

Филиалы: Laboratoire de Gatroenterologie et de Nutrition, Universite de Nice Sophia Antipolis. Faculte de Medecine. 28, Авеню де Валомброз. 06107 Nice cedex 2, Франция;

Дата публикации: 1 декабря 2003 г.

Подробнее об этой публикации?
  • Current Cancer Drug Targets нацелен на охват всех последних и выдающихся разработок в области медицинской химии, фармакологии, молекулярной биологии, геномики и биохимии современных молекулярных мишеней лекарств, вызывающих рак, например специфические для болезни белки, рецепторы, ферменты, гены.
    Каждый выпуск журнала содержит серию своевременных подробных обзоров, написанных лидерами в этой области, которые охватывают ряд актуальных тем, касающихся лекарств-мишеней, вызывающих рак.
    По мере того, как открытие, идентификация, характеристика и проверка новых целевых лекарств для человека для открытия противораковых лекарств продолжают расти; этот журнал стал предметом чтения для всех ученых-фармацевтов, занимающихся открытием и разработкой лекарств.

  • Редакция журнала
  • Информация для авторов
  • Подписаться на Название
  • Ingenta Connect не несет ответственности за содержание или доступность внешних веб-сайтов.

Новый нестероидный противовоспалительный препарат

Образец цитирования: Lopez DH, Fiol-deRoque MA, Noguera-Salvà MA, Terés S, Campana F, Piotto S, et al.(2013) 2-Гидроксиарахидоновая кислота: новый нестероидный противовоспалительный препарат. PLoS ONE 8 (8): e72052. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052

Редактор: Матиас А. Авила, Медицинский факультет Университета Наварры и Центр прикладных медицинских исследований (CIMA), Испания

Поступила: мая 8, 2013; Дата принятия: 7 июля 2013 г .; Опубликовано: 27 августа 2013 г.

Авторские права: © 2013 Lopez et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Эта работа была поддержана грантами BIO2010-21132 (PVE) и IPT-010000-2010-016 (XB) (Ministerio de Economía y Competitividad, Испания), предоставленными Ajuts a Grups Competitius (Govern de les Illes Balears). ) и Marathon Foundation. MAF-DR поддерживается стипендиями правительства Балеарских островов (Conselleria d’Educació, Cultura i Universitat) и Европейского социального фонда.Поддержку DHL и ST оказали Torres Quevedo Contracts (Ministerio de Economía y Competitividad, Испания и Европейский социальный фонд). RJM поддерживается стипендией Фонда Марафона. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: DHL и ST являются сотрудниками Lipopharma Therapeutics. Это не влияет на соблюдение авторами всех политик PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Введение

Химическая модификация жирных кислот — это экспериментальный подход, используемый для ингибирования активности циклооксигеназы 1 (COX1) и циклооксигеназы 2 (COX2) [1]. Мы рационально разработали и синтезировали 2-гидроксиарахидоновую кислоту (2OAA), которая содержит гидроксильную группу на α-углероде арахидоновой кислоты (AA), модификацию, которая была разработана для ингибирования провоспалительного пути AA путем взаимодействия с активным сайт COX1 и COX2. АК — самая распространенная полиненасыщенная жирная кислота n-6, обнаруженная в клеточной мембране [2], где она хранится.Когда фосфолипаза A2 (PLA2) активируется различными воспалительными стимулами, включая бактериальные липополисахариды (LPS), цитокины и аллергены [3], [4], АК выделяется в цитозоль, а затем метаболизируется циклооксигеназами (COX), липоксигеназами (LOX). и цитохром P450 [2]. Были описаны две основные изоформы СОХ: конститутивная (СОХ1) и индуцибельная (СОХ2) [5]. При метаболизме COX1 и COX2 АК преобразуется множеством нижестоящих ферментов (изомеразы, редуктазы и синтазы), включая простагландины (PG) и тромбоксаны (TX).Путь LOX метаболизирует АК до гидроксикислот и лейкотриенов, а путь P450 — до эпоксиэйкозатриеновой кислоты или 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты. Наконец, биоактивные продукты, полученные из АК, высвобождаются из активированных клеток, чтобы модулировать воспалительный ответ [6], [7].

Дополнительным ключевым процессом воспаления является синтез оксида азота (NO) одним из трех изоферментов синтазы оксида азота (NOS): конститутивной, нейрональной и индуцибельной (iNOS) изоформ [8]. Изоформа iNOS активируется множеством провоспалительных стимулов и опосредует уничтожение патогенов, расширение сосудов и проницаемость сосудов [9].Кроме того, оксид азота также окисляется и превращается в пероксинитрит, который оказывает различные цитотоксические эффекты [9]. Острые и хронические воспалительные реакции, вызванные метаболитами АК и активностью NOS, связаны с важными патологическими процессами, такими как ревматоидный артрит [10], астма [11], муковисцидоз [12], рак [13] и болезнь Альцгеймера [14].

Здесь мы демонстрируем, что 2-гидроксимодифицированная форма AA, 2OAA, ингибирует активность COX1 и COX2, а также экспрессию COX2 в макрофагах.Более того, он снижает экспрессию iNOS и продукцию NO в клетках микроглии, а также снижает уровни фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) in vivo , когда мышей C57BL6 / J заражают LPS. Взятые вместе, простота введения (перорально) и высокая эффективность 2OAA позволяют предположить, что это соединение потенциально представляет собой полезное противовоспалительное лекарство.

Материалы и методы

Заявление об этике

Это исследование было проведено в строгом соответствии с национальным законодательством (Реальный декрет 1201 2005 года в соответствии с европейским законом 86609 / CE (UE).

Протокол был одобрен Комитетом по биоэтике Университета Балеарских островов (номер разрешения: 2622007, 6352007). Были приложены все усилия, чтобы минимизировать страдания.

Исследование энергии связи: моделирование стыковки молекул

Подготовка структуры COX1 (запись pdb 2OYE) и COX2 (запись pdb 1DCX) была выполнена, как описано ранее [15], с использованием окончательной конформации COX2 для переориентации структуры COX1. Эта операция позволила наложить переплетную коробку и упростить автоматизацию стыковки.Расчеты молекулярной динамики были выполнены с использованием программного обеспечения Yasara [16] с использованием модуля моделирования 107,11 Å, 75,44 Å и 85,73 Å для осей a, b и c, соответственно, при периодических граничных условиях. Моделирование проводилось в ансамбле NPT при 310 К и 1 атм путем подключения системы к термостату Берендсена и контроля давления в режиме манометрического контроля давления [17].

Силовое поле AMBER03 [18] было использовано для расчета энергий связи для энантиомеров R и S 2OAA, а параметры силового поля были получены с использованием метода Autosmiles [19].Вкратце, геометрия мономеров была оптимизирована с использованием полуэмпирического метода AM1 и сольватационной модели COSMO. Частичные атомные заряды были рассчитаны с использованием того же теоретического уровня, что и в подходе с точечными зарядами Малликена, а затем они были улучшены с помощью коррекции заряда связи AM1.

Электростатические взаимодействия были рассчитаны с отсечкой 7,86 Å, а дальнодействующие электростатические взаимодействия обрабатывались с помощью алгоритма Particle Mesh Ewald с использованием B-сплайновой интерполяции шестого порядка и шага сетки 1 Å.После снятия конформационного напряжения минимизацией кратчайшего наискорейшего спуска процедура была продолжена моделированием отжига (временной шаг 1 фс, скорости атомов уменьшались на 0,9 каждые 10 -го шага ) до тех пор, пока не была достигнута сходимость (, т.е. , энергия улучшилась. менее чем на 0,0002 ккал / моль на атом за 200 шагов).

Чтобы определить гибкость рецепторов ЦОГ, мы провели эксперименты по стыковке с 10 структурами, полученными путем выборки каждые 1 нс с динамикой 10 нс.Энергии связи рассчитывались с помощью программы Autodock 4 [20] с силовым полем AMBER03.

Измерения энергии связи недостаточно для оценки потенциальной ингибирующей активности 2OAA, а также важно оценить энергию, необходимую для извлечения водорода из углерода C13 в AA и 2OAA. Одним из наиболее эффективных и наиболее известных методов оценки реакционной способности химического вещества a priori является теория пограничных орбит Фукуи, далее развитая Парром и Янгом [21].Этот метод связывает реакционную способность молекулы в отношении электрофильной, нуклеофильной и радикальной атаки с плотностью заряда. Эти так называемые функции Фукуи предоставляют качественные средства измерения и отображения реакционной способности областей молекулы. В частности, f 0 (r) измеряет чувствительность плотности заряда ρ (r) к потере или усилению электронов с помощью следующего уравнения:

Молекула подвержена радикальной атаке в местах, где f 0 (r) велико.Расчет проводился с использованием программы DMol3 [22] с функциональной pwc, базисным набором TNP, заполнением Ферми и глобальным обрезанием 3 Å. Разрешение сетки было установлено 0,15 Å.

Культура клеток

Линия клеток моноцитов человека U937 (ATCC® CRL-593.2 ™) была любезно предоставлена ​​доктором Амандой Иглесиас (Университетская больница Сон Дурета, Балеарские острова, Испания). Эти клетки культивировали при 37 ° C в среде RPMI 1640 с добавлением 10% FBS (фетальная бычья сыворотка), HEPES (10 мМ), пенициллина (100 единиц / мл) и стрептомицина (0.1 мг / мл), а также во влажной атмосфере с 5% CO 2 . Чтобы дифференцировать клетки U937 по фенотипу, подобному макрофагам, их высевали на 6-луночные планшеты, покрытые коллагеном, при плотности 8 × 10 5 клеток / лунку в присутствии ацетата форбола миристата (PMA; 100 нМ), разведенного в диметилхлориде. сульфоксид (ДМСО) и инкубируют 72 ч. ДМСО всегда присутствовал в конечной концентрации 0,1%.

Дифференцированные макрофагоподобные клетки характеризовались их прикреплением к покрытым коллагеном пластинам, наличием филоподий и экспрессией молекулы межклеточной адгезии 1, как определено с помощью вестерн-блоттинга (данные не показаны).После дифференцировки культуральную среду удаляли и заменяли свежей средой RPMI 1640, содержащей 5% FBS, HEPES (10 мМ), пенициллин (100 единиц / мл) и стрептомицин (0,1 мг / мл).

клеток BV-2, Inter Lab Cell Line Collection (код ICLC: ATL03001) были получены из Istituto Nazionale Ricerca sul Cancro (Генова, Италия) и выращены при 37 ° C в среде RPMI 1640 с добавлением 10% FBS, пенициллина. (100 ед / мл) и стрептомицин (0,1 мг / мл), а также во влажной атмосфере с 5% CO 2 .

Анализы жизнеспособности клеток

Пролиферацию клеток в отсутствие и в присутствии 2OAA определяли с использованием метода метилтиазолилдифенилтетразолия бромида (МТТ) [23] и метода окрашивания трипановым синим [24]. 2OAA был синтезирован и приобретен у Lipopharma Therapeutics (Майорка, Испания).

МТТ: клетки BV-2 высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 3 × 10 3 клеток / лунку и 150 мкл культуральной среды (10% FBS) на лунку. После инкубации в течение ночи, чтобы позволить клеткам прикрепиться, клетки обрабатывали 30 × 10 −6 –240 × 10 −6 M 2OAA или AA в течение 24 часов, после чего 10% МТТ (5 мг / мл в PBS 1X) добавляли реагент, и клетки инкубировали еще 4 часа.Среду удаляли, к клеткам добавляли 200 мкл ДМСО и планшеты осторожно встряхивали. Поглощение при 550 нм измеряли через 5 минут с помощью считывающего устройства для микропланшетов (Asys Hitech, Eugendorf, Австрия).

Окрашивание

трипановым синим: клетки BV-2 высевали в 6-луночные планшеты при плотности 3 × 10 5 клеток / лунку с 2 мл культуральной среды (10% FBS) на лунку. После инкубации в течение ночи, чтобы позволить клеткам прикрепиться, клетки обрабатывали 30 × 10 –6 –240 × 10 –6 М 2OAA или AA в течение 24 ч. Окрашивание трипановым синим проводили, как описано ранее [24].Вкратце, 10 мкл образца (клеточной суспензии) смешивали с 10 мкл трипанового синего (Invitrogen) и пипетировали на предметное стекло для камеры Countess® (Invitrogen), которое вставляли в автоматический счетчик клеток Countess® (Invitrogen).

Анализы ингибирования COX1 и COX2

in vitro

Действие 2OAA и AA оценивали на очищенных белках COX1 и очищенных COX2 с использованием набора для анализа in vitro на основе бесклеточного ингибитора , предоставленного Cayman Chemicals (Ann Arbor, MI, USA).в соответствии с указаниями производителя. Оба анализа количественно определяли уровни простагландина H 2 (PGH 2 ), продуцируемого очищенным СОХ1 или очищенным СОХ2 [25]. Результаты выражали как процент активности СОХ1 или СОХ2 в присутствии или отсутствии (контроль 100%) 2OAA (250 × 10 -6 M) или AA (250 × 10 -6 M).

Вестерн-блоттинг и количественный анализ белка

Для количественного определения белка COX1 и COX2 клетки U937 дифференцировали в 6-луночных планшетах при плотности 8 × 10 5 клеток / лунку и инкубировали в течение 24 часов в культуральной среде, содержащей 5% FBS (6 мл / лунку).Затем культуральную среду удаляли и заменяли свежей средой, содержащей 2OAA (120 × 10 -6 M), в течение 1 ч или инкубировали только со свежей культуральной средой (контроль). Затем клетки дважды промывали PBS, и клетки, предварительно обработанные 2OAA, заражали в течение 6 часов LPS (62 нг / мл) плюс 2OAA (120 × 10 -6 M) в свежей среде, в то время как необработанные контрольные клетки заражали. только с ЛПС (62 нг / мл).

Для изучения распада белка COX2 клетки U937 дифференцировали в 6-луночных планшетах, как указано выше, и после удаления культуральной среды клетки обрабатывали в течение 6 часов LPS (62 нг / мл) плюс 2OAA (120 × 10 −6 904 · 10 М).После двукратной промывки PBS клетки затем обрабатывали в течение 2 часов циклогексимидом (CHX, 50 × 10 -6 M) и NS-398 (20 × 10 -6 M, COX2-специфический ингибитор) или MG. -132 (20 × 10 -6 M, ингибитор протеасомы 26 S) в присутствии 2OAA (120 × 10 -6 M).

Для количественного определения белка iNOS клетки BV-2 помещали в 6-луночные планшеты, как описано выше, затем культуральную среду удаляли и заменяли свежей средой, содержащей 2OAA (120 × 10 -6 M) на 1 час ( или только со свежей питательной средой, контроль).Затем клетки дважды промывали PBS и клетки, обработанные 20AA, заражали в течение 24 часов LPS (1 мкг / мл) плюс 2OAA (120 × 10 -6 M), растворенных в свежей среде. Необработанные контрольные клетки инкубировали в течение 24 ч в присутствии или в отсутствие ЛПС (1 мкг / мл), растворенного в свежей среде.

В конце обработок клетки U937 и BV-2 дважды промывали PBS и собирали резиновым полицейским в 200 мкл буфера для экстракции белка (10 мМ трис-HCl буфер [pH 7,4], 50 мМ NaCl, 1 мМ MgCl 2 , 2 мМ EDTA, 1% SDS, 5 мМ иодацетамид и 1 мМ PMSF).Суспензии клеток обрабатывали ультразвуком в течение 10 с при 50 Вт с использованием ультразвукового устройства Braun Labsonic U и отбирали аликвоты по 20 мкл для количественного определения белка (метод бицинхониновой кислоты; Pierce-Thermo Fisher Scientific Inc., Роскилле, Дания). Оставшуюся суспензию (~ 180 мкл) смешивали с 20 мкл 10-кратного загрузочного буфера для электрофореза (120 мМ Трис-HCl [pH 6,8], 4% SDS, 50% глицерина, 0,1% бромфенолового синего, 10% β-меркаптоэтанола) и кипятить 5 мин. Белки фракционировали на 9,5% полиакриламидных гелях (SDS-PAGE: 15-луночный и 1.Толщиной 5 мм) и переносили на нитроцеллюлозные мембраны (Whatman protran®, Dassel, Германия), которые затем блокировали в течение 1 часа при комнатной температуре в PBS, содержащем 5% обезжиренного сухого молока, 0,5% бычьего сывороточного альбумина и 0,1% Твина 20 ( блокирующий раствор). Мембраны зондировали в течение ночи при 4 ° C одним из следующих первичных антител, разведенных в блокирующем растворе: моноклональные анти-COX1 / анти-COX2 (1–800; Biotechnology Inc, Калифорния, США), анти-iNOS (1–4000; BD Biosciences, Франклин Лейкс, Нью-Джерси, США) или анти-α-тубулин (1∶10 000; Sigma-Aldrich, St.Луис, Миссури, США).

После удаления первичного антитела мембраны трижды промывали по 10 мин PBS и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре в свежем блокирующем растворе, содержащем козьи антимышиные IgG, связанные с пероксидазой хрена (1-2000; Amersham Pharmacia). Иммунореактивность определяли с помощью Enhanced Chemiluminescence (ECL; Western Blot Detection system, Amersham Pharmacia) с последующим воздействием на гиперфильм ECL (Amersham Pharmacia). Пленки сканировали с разрешением 600 dpi и количественно оценивали с помощью программного обеспечения Foto Look 32 (Agfa Gevaert, Леверкузен, Германия), анализируя изображения с помощью программного обеспечения Quantity One (Bio-Rad, Геркулес, Калифорния, США).Концентрация данного белка была приведена к содержанию α-тубулина в том же образце.

Количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени (qRT-PCR) и количественное определение мРНК

Для количественного определения мРНК COX2 клетки U937 дифференцировали в 6-луночных планшетах, как описано выше, а затем культуральную среду заменяли свежей средой, содержащей 2OAA (120 × 10 -6 M) в течение 1 ч, или инкубировали со свежей культуральной средой. в одиночку (контроль). Клетки дважды промывали PBS, а клетки, ранее обработанные 2OAA, заражали в течение 6 часов LPS (62 нг / мл) плюс 2OAA (120 × 10 -6 M) в свежей среде, в то время как контрольные клетки заражали в течение 6 часов. ч только с ЛПС (62 нг / мл).Общую клеточную РНК экстрагировали из клеток с использованием набора RNeasy Mini в сочетании с набором без РНКазы ДНКазы (Qiagen, Hilden, Германия), следуя инструкциям производителя, и общее количество и чистоту РНК измеряли с помощью спектрофотометра Nanodrop 1000 ( ThermoFisher Scientific, Уолтем, Массачусетс) при 260 и 280 нм. Целостность РНК проверяли электрофорезом на 2% агарозном геле и визуализировали окрашиванием бромидом этидия. Обратную транскрипцию проводили в конечном объеме 20 мкл с использованием набора Transcriptor First Strand cDNA Synthesis Kit (Roche, Mannheim, Germany) в термоциклере (Eppendorf Master Cycler Gradient).Образцы РНК (1 мкг) смешивали с олигонуклеотидами в качестве праймеров (1 мкл; 500 мкг / мл) и доводили до конечного объема 13 мкл с помощью H 2 О. Затем образцы инкубировали при 65 ° C в течение 10 мин, а затем пробирки быстро охлаждали на льду. Затем добавляли реакционную смесь, содержащую 5 × буфера первой цепи (4 мкл), 10 мМ смесь dNTP (dGTP, dCTP, dATP и dTTP; 2,5 мкл), ингибитор протекторной РНКазы (0,5 мкл; 40 единиц / мкл) и обратная транскриптаза (0,5 мкл; 20 единиц / мкл). Реакционные смеси инкубировали при 25 ° C в течение 10 минут, 55 ° C в течение 30 минут и 85 ° C в течение 5 минут, а полученные образцы кДНК хранили при -20 ° C.

Для ПЦР-амплификации праймеры были сконструированы на основе конкретных последовательностей COX2 человека, полученных из программы SDSC Biology Workbench: прямой праймер, 5′-TGA GCA TCT ACG GTT TGC TG-3; обратный праймер, 5′-TGC TTG TCT GGA ACA ACT GC-3 ‘. В качестве эндогенного контроля экспрессию β-актина количественно оценивали параллельно с использованием прямого праймера 5’-GCG GGA AAT CGT GCG TGA CAT T-3 ‘и обратного праймера 5-CTA CCT CAA CTT CCA TCA AAG CAC-3’ . Амплификации RT-qPCR проводили в Step One Plus v 2.0 (Applied Biosystems) с использованием набора SYBR® Premix Ex Taq (Perfect Real Time, Takara), который содержит Ta K aRa Ex Taq ™ HS, смесь dNTP, Mg 2+ , SYBR®, Green I и Эталонный краситель ROX ™. Термическому циклу предшествовала начальная стадия денатурации при 95 ° C в течение 30 с. и амплификацию ДНК и количественную оценку флуоресценции проводили в течение 35 циклов с этапом денатурации при 95 ° C в течение 5 с, за которым следовали этапы отжига и удлинения при 60 ° C в течение 34 с. Количественную оценку флуоресценции проводили после каждого этапа удлинения ДНК, и программное обеспечение StepOne (v2.0) был использован для анализа данных, а также для анализа кривых плавления конечных продуктов.

Отношение экспрессии COX2 к экспрессии β-актиновой РНК (экспрессия которой не модулируется 2OAA) выражали в виде значений ddCT (в процентах) по следующей формуле: ddCT = EX (Ctc-Ctx) / E Bact. (Ctc-Ctx) , где эффективность (E) = 10 (−1 / m), и (m) = наклон графика, образованного значениями Ct мРНК, против логарифма (log) ее концентрации (нг / мкл). ). Наконец, это значение использовали для расчета относительной экспрессии COX2 в обработанных 20AA клетках по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Обнаружение иммунофлуоресценции COX2

клеток U937 дифференцировали в течение 24 часов в 8-луночных планшетах, покрытых коллагеном, содержащих 750 мкл культуральной среды (5% FBS) при плотности 9 × 10 4 клеток / лунку. После инкубации в присутствии или отсутствии (контроль) 2OAA (120 × 10 −6 M) в течение 1 ч клетки дважды промывали PBS и клетки, обработанные 20AA, заражали LPS (62 нг / мл) плюс 2OAA. (120 × 10 -6 M) в течение 18 часов, тогда как контрольные клетки инкубировали в течение 18 часов в присутствии или в отсутствие одного LPS (62 нг / мл).

Клетки дважды промывали PBS, дважды фосфатным буфером (PB; 0,1 M) и фиксировали 4% параформальдегидом в течение 30 мин. Затем клетки промывали один раз PB (0,1 M), дважды PBS и повышали проницаемость с помощью Triton X-100 (0,1%) в течение 5 минут. Затем клетки трижды промывали PBS и инкубировали с 10% FBS в PBS в течение 3 часов при комнатной температуре с последующей инкубацией в течение ночи при 4 ° C в присутствии моноклонального анти-COX2 (1-50; Biotechnology, INC, CA , США), разведенных в буфере PBS с добавлением 10% FBS.Затем клетки трижды промывали PBS и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с козьими антителами против IgG мыши, меченными Alexa Fluor 488 (1∶200; Invitrogen, Molecular Probes; возбуждение при 488 нм и испускание при 510–550 нм. ). Наконец, клетки дважды промывали PBS, инкубировали с 500 нМ пропидия иодидом в течение 4 минут для окрашивания ядер и еще раз промывали PBS. Изображения были получены с использованием спектрального конфокального микроскопа Leica TCS SP2 с 630-кратным оптическим увеличением и 8-кратным цифровым увеличением (~ 5000-кратное общее увеличение).

Определение оксида азота

клеток BV-2 высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 2 × 10 4 клеток / лунку в 200 мкл культуральной среды (10% FBS), и через 24 часа культуральную среду заменяли только свежей средой. (контроль) или содержащие 2OAA (50 × 10 −6 , 120 × 10 −6 и 240 × 10 −6 M). Через 1 час клетки дважды промывали PBS и клетки, обработанные 20AA, заражали в течение 24 часов LPS (1 мкг / мл) плюс 2OAA (120 × 10 -6 M), в то время как контрольные клетки инкубировали в течение 24 часов. в присутствии или отсутствии только ЛПС (1 мкг / мл).NO, продуцируемый клетками, определяли путем анализа количества образовавшегося нитрита с использованием реактива Грисса [26]. Вкратце, аликвоты кондиционированной среды смешивали с равным объемом 1% сульфаниламида в 5% фосфорной кислоте и 0,1% N-1-нафтилендиамин-дигидрохлорида в воде. После инкубации в течение 10 минут при комнатной температуре оптическую плотность реакционной смеси при 540 нм определяли на микротитровальном ридере с использованием нитрита натрия, разбавленного в культуральной среде до концентрации 1.5–25 мкМ для построения стандартной кривой.

Определение уровня TNF-α в сыворотке

Мы измерили эффект перорального введения 2OAA на уровни TNF-α в сыворотке на модели преходящей эндотоксемии: мышей C57BL6 / J (Charles River, Париж, Франция), зараженных LPS. Протокол, использованный в этом исследовании, был одобрен Комитетом по этике животных Университета Балеарских островов. Мышей C57BL6 / J (15–16 г; возраст 6–8 недель) кормили стандартной лабораторной диетой с доступом к воде ad libitum и поддерживали 12-часовой цикл свет-темнота при 22 ° C.Мышей случайным образом распределяли на 5 групп по 5 животных, трем группам вводили 2OAA, растворенный в PBS (50, 200 или 500 мг / кг, перорально), в то время как оставшиеся две группы получали только PBS (носитель) (контроль). Дозы 2OAA для мышей рассчитывались в соответствии с рекомендациями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [27]. Через 90 мин мышам вводили LPS, растворенный в PBS (20 мкг, внутрибрюшинно), в то время как одна из контрольных групп получала внутрибрюшинно. инъекция только PBS.После определения оптимальной дозы 2OAA, необходимой для снижения уровня TNF-α в сыворотке, мы сравнили его эффективность с кортизоном и ибупрофеном. Четыре группы мышей (по 5 мышей в группе) получали 2OAA (500 мг / кг, перорально), АК (500 мг / кг, перорально) или терапевтические дозы ибупрофена (12,5 мг / кг, перорально) или кортизона. (7,5 мг / кг, внутрибрюшинно), в то время как еще две группы (5 мышей в группе) получали только PBS (контрольные группы). Через 90 мин мышам вводили LPS в PBS (20 мкг, внутрибрюшинно), в то время как одна из контрольных групп получала i.п. инъекция только PBS. Через три часа мышей умерщвляли декапитацией, их кровь собирали и сыворотку отделяли центрифугированием, и уровни TNF-α определяли с помощью ELISA (Invitrogen, Barcelona, ​​Spain) в соответствии с инструкциями производителя.

Статистический анализ

Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего по крайней мере трех независимых экспериментов. Статистический анализ проводился с использованием теста Стьюдента t (GraphPad Prism версии 5.00 для Windows), а уровень статистической значимости был установлен на уровне p <0,05.

Результаты

Компьютерное моделирование на основе молекулярного стыковки

Мы сравнили энергию связи AA и 2OAA с COX1 и COX2, используя компьютерное моделирование, основанное на молекулярном стыковке. Для COX1 энергии связи энантиомеров AA и 2OAA (R2OAA и S2OAA) были очень похожи (таблица 1). Два карбоксильных атома кислорода (O1 и O2) АК установили водородные связи с Arg 120, а АК обнаружила тесный гидрофобный контакт с Phe 205, Val 344 и Tyr 348 (рис.1А). Ориентация S2OAA (а также R2OAA, которая не представлена ​​на рисунке) была очень похожа на ориентацию в AA, при этом атомы кислорода O1 и O2 занимали те же позиции (рис. 1B). Гидроксильный кислород (O *) R2OAA и S2OAA образовывал водородную связь с Glu 524 COX1, хотя это благоприятное взаимодействие уравновешивалось искажением углеродного скелета (RMSD между AA и S2OAA составляло 1,39 Å). Энантиомер S продемонстрировал лучшее глобальное взаимодействие с сайтом связывания, а энергия связывания была немного выше, чем у AA.Таким образом, карбоксильные группы ингибиторов по существу накладывались друг на друга, и были обнаружены лишь незначительные различия в связывании AA, R2OAA и S2OAA (таблица 1).

Рис. 1. Компьютерное моделирование, основанное на молекулярном стыковке.

А . AA в сайте связывания COX1. Б . S2OAA в сайте связывания COX1. Два карбоксильных атома кислорода (O1 и O2) AA устанавливают водородные связи с Arg 120 и имеют тесные гидрофобные контакты с Phe 205, Val 344 и Tyr 348.Ориентация S2OAA очень похожа на ориентацию AA, при этом O1 и O2 занимают одинаковые позиции в обоих. Гидроксильный кислород (O *) S2OAA представляет собой водород, связанный с Glu 524, хотя это благоприятное взаимодействие уравновешивается искажением углеродной основы. Для облегчения визуального контроля взаимодействий сайт связывания заштрихован серым цветом, жирные кислоты представлены палочками и шариками, и показаны только аминокислоты ближе 3 Å. С . AA в сайте связывания COX2. Д . S2OAA в сайте связывания COX2. Карбоксилатная группа AA координирована с Arg 2120 одной водородной связью, тогда как R2OAA имеет пять водородных связей. Кислород O * занимает позицию O1 в AA, и аналогичным образом O1 в S2OAA занимает позицию в AA O2. Наконец, O2 замещенной арахидоновой кислоты свободен для водородной связи с Tyr 2355. Сайт связывания заштрихован серым цветом, жирные кислоты представлены палочками и шариками, и показаны только аминокислоты ближе 3 Å. E . Функция Фукуи f 0 (r) отображается в цвете на изоповерхность электронной плотности с равными значениями изо.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052.g001

Для COX2 энергии связи энантиомеров 2OAA, R2OAA (11,09 ккал / моль) и S2OAA (10,93 ккал / моль), были выше, чем у COX2. АК (10,25 ккал / моль: Таблица 1) с более высокой степенью водородной связи между 2OAA и рецептором. Карбоксильная группа АК координирована с Arg 120 через одну водородную связь (рис.1C), в то время как как R2OAA, так и S2OAA имели 5 водородных связей, две из которых были сильно искажены (рис. 1D).

Интересно, что в COX2 кислород O * 2OAA занимает положение O1 AA (рис. 1C и 1D), в то время как аналогичным образом O1 R2OAA и S2OAA занимает положение AA O2. Наконец, O2 из R2OAA и S2OAA может образовывать водородную связь с Tyr 355.

Карта радикальной функции Фукуи для полной электронной плотности (рис. 1E) четко указывает на более благоприятные места для радикальной атаки, а стрелки выделяют C13, углерод, участвующий в отщеплении H * в COX.Таким образом, можно сделать вывод, что группа –OH в C2 снижает вероятность того, что 2OAA подвергается ферментативному изменению изоферментами COX.

Токсичность

Для определения токсичности AA и 2OAA мы измерили влияние обоих соединений на жизнеспособность микроглиальных клеток BV-2 с помощью анализа MTT и метода окрашивания трипановым синим. Клетки инкубировали в течение 24 ч в присутствии или отсутствии (контроль) AA или 2OAA (120 × 10 -6 или 240 × 10 -6 M). Жизнеспособность микроглиальных клеток BV-2 подавлялась АК, достигая ~ 25% (MTT, рис.2A) и ~ 24% (трипановый синий, фиг. 2B) ингибирование при 120 × 10 -6 M и ~ 75% (MTT, фиг. 2A) и ~ 72% (трипановый синий, фиг. 2B) ингибирование при 240 × 10 -6 М. Напротив, 2OAA не оказывал отрицательного влияния на жизнеспособность клеток при тех же концентрациях (рис. 2C и 2D), что указывает на то, что гидроксильная группа, присутствующая в 2OAA, снижает токсичность, оказываемую природной жирной кислотой AA и предполагая, что 2OAA не оказывает токсического действия в терапевтических дозах.

Рис. 2. Жизнеспособность клеток BV2 подавляется АА, но не 2OAA.

Клетки мыши

BV2 подвергались воздействию 120 и 240 × 10 -6 M AA или 2OAA в течение 24 часов. Верхняя панель. Гистограмма, показывающая жизнеспособность клеток, проанализированную с помощью A . МТТ или B трипановый синий от AA (120 и 240 × 10 −6 M) по сравнению с необработанными контрольными клетками (100%; n = 6). Нижняя панель. Столбчатая диаграмма, показывающая отсутствие ингибирующего эффекта на жизнеспособность клеток при анализе C MTT или D Typan Blue при помощи 2OAA (120 и 240 × 10 −6 M) по сравнению с необработанными контрольными клетками (100%: ** p <0 .01, *** p <0,001; п = 6).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052.g002

2OAA ингибирует активность COX1 и COX2

Мы определили влияние AA и 2OAA на очищенный COX1 и очищенный COX2 активность путем измерения продукции PGH 2 в количественном бесклеточном анализе in vitro [25]. В то время как 2OAA (250 × 10 -6 M) оказывал резкое ингибирующее действие на активность COX1 и заметное и значительное ингибирование активности COX2 (рис.3A и 3B), AA не оказывала значительного влияния на активность COX1 или COX2 при той же концентрации (фиг. 3A и 3B).

Рисунок 3. 2OAA подавляет активность COX1 и COX2.

Столбиковая диаграмма, показывающая ингибирование A . COX1 или B . Активность COX2 определена путем измерения продукции PGH 2 в присутствии 2OAA (250 × 10 −6 M) и AA (250 × 10 −6 M) и по сравнению с необработанными контрольными клетками (100%: ** p <0,01, *** p <0.001 в отношении управления; † p <0,05, ††† p <0,001 в отношении AA; п = 6).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052.g003

2OAA подавляет экспрессию COX2 в LPS-стимулированных клетках U937

Чтобы определить влияние введения 2OAA на экспрессию обеих изоформ COX, дифференцированные макрофагоподобные клетки U937 заражали LPS (62 нг / мл; 6 ч) в присутствии или в отсутствие 2OAA (120 × 10 −6 M ; 6 ч), а экспрессию изоформы СОХ оценивали с помощью вестерн-блоттинга.Как описано ранее, LPS заметно увеличивает экспрессию индуцибельной изоформы COX2, не влияя на экспрессию конститутивной изоформы COX1 (Fig. 4A) [28]. В клетках, зараженных LPS, обработка 2OAA (120 × 10 -6 M, 6 ч) приводила к заметному снижению белка COX2, в то время как COX1 оставалась неизменной (фиг. 4A). Для дальнейшего изучения влияния 2OAA на экспрессию COX2 дифференцированные клетки U937 дольше заражали LPS (62 нг / мл; 18 часов) в присутствии или в отсутствие 2OAA (120 × 10 -6 M; 18 часов) и они были проанализированы с помощью конфокальной микроскопии с использованием антитела против COX2.После стимуляции LPS клетки проявляли характерную перинуклеарную локализацию индуцированного COX2, хотя в присутствии 2OAA наблюдалось заметное снижение экспрессии COX2 (фиг. 4B).

Фигура 4. 2OAA снижает уровни LPS-индуцированного белка COX2 в дифференцированных клетках U937 человека, зараженных LPS.

А . Репрезентативный иммуноблот и столбиковая диаграмма, показывающие влияние 2OAA (120 × 10 -6 M; 6 часов) на экспрессию COX1 / COX2 в дифференцированных клетках U937, предварительно зараженных LPS (62 нг / мл; 6 часов).Результаты выражены как отношение СОХ2 / СОХ1 в необработанных клетках в присутствии ЛПС (100%: *** p <0,001; n = 6). На экспрессию конститутивной изоформы COX1 не влияла обработка ни LPS, ни 2OAA. Б . Конфокальные микрофотографии, показывающие отсутствие экспрессии COX2 (зеленый) (левая панель) в необработанных дифференцированных клетках U937 человека, характерную перинуклеарную индукцию COX2 (зеленый) в LPS-стимулированных (62 нг / мл; 18 ч) дифференцированных клетках U937 человека (средние панель), и ингибирование экспрессии COX2, вызванное воздействием на эти клетки 2OAA (120 × 10 -6 M; 18 ч).Ядра клеток окрашивали иодидом пропидия (красный).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052.g004

Мы также оценили влияние 2OAA на экспрессию мРНК COX2 в дифференцированных макрофагах U937, зараженных LPS (62 нг / мл; 6 ч). Как и ожидалось, LPS заметно увеличивал экспрессию мРНК COX2, и, несмотря на его ингибирующий эффект на экспрессию белка COX2, воздействие 2OAA (120 × 10 -6 M, 6 часов) не смогло подавить мРНК COX2, что свидетельствует о существовании посттрансляционной регуляторной механизм (рис.5А). Ранее было продемонстрировано, что AA подавляет экспрессию COX2, индуцируя деградацию белка COX2 посредством двух различных механизмов: убиквитинирование и деградация через систему убиквитин-протеасома; и менее понятный механизм, запускаемый связыванием AA с COX2, известный как суицидная инактивация [29]. Для изучения этих протеолитических механизмов дифференцированные макрофагоподобные клетки U937, зараженные LPS (62 нг / мл; 6 часов), обрабатывали в течение 2 часов ингибитором рибосом CHX (50 × 10 -6 M), селективным ингибитором COX2 NS. -398 (20 × 10 −6 M) или 26S протеасомный ингибитор MG-132 (20 × 10 −6 M), как в присутствии, так и в отсутствие 2OAA.LPS заметно индуцировал экспрессию индуцируемого белка COX2, как видно из вестерн-блоттинга (фиг. 5B), тогда как обработка 2OAA (120 × 10 -6 M, 2 ч) вызывала заметное снижение белка COX2. Когда 2OAA (120 × 10 −6 M, 2 ч) был объединен с NS-398 (20 × 10 −6 M) или MG-132 (20 × 10 −6 M), экспрессия белка COX2 выздоровел (рис. 5B), что указывает на то, что как суицидная инактивация, так и протеасомозависимый протеолиз запускаются 2OAA.

Рисунок 5.Протеолиз COX2 с помощью 2OAA.

А . Столбчатая диаграмма, показывающая повышающую регуляцию мРНК COX2 в дифференцированных клетках U937, зараженных LPS (62 нг / мл). 2OAA (120 × 10 -6 M; 6 ч) не смог подавить уровни мРНК COX2, несмотря на его ингибирующее действие на белок COX2. Б . Репрезентативный иммуноблот, показывающий белок COX2 в присутствии или в отсутствие общего ингибитора синтеза белка CHX (50 × 10 −6 M), химического блокатора активного центра COX2 NS-398 (20 × 10 −6 M), и ингибитор протеасомы 26S MG132 (20 × 10 -6 M) плюс 2OAA (120 × 10 -6 M).Конститутивная экспрессия белка COX1 показана как контроль загрузки вестерн-блоттинга.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052.g005

2OAA ингибирует продукцию NO в LPS-стимулированных клетках BV-2

Чтобы исследовать влияние 2OAA на продукцию NO, клетки BV-2 заражали LPS (1 мкг / мл; 24 ч) в присутствии или в отсутствие 2OAA в различных концентрациях (50 × 10 −6 , 120 × 10 −6 и 240 × 10 −6 M; 24 ч).Продукция NO оценивалась путем количественного определения накопления нитрита в культуральной среде (конечный стабильный продукт оксида азота) с использованием реактива Грисса [26]. Как и ожидалось, LPS индуцировал значительное увеличение продукции NO, хотя 2OAA (50 × 10 −6 , 120 × 10 −6 и 240 × 10 −6 M) уменьшал индуцированное LPS производство NO в концентрационно-зависимым образом (рис. 6А).

Рисунок 6. 2OAA ослабляет повышение уровней белка iNOS и продукцию NO, вызванную LPS в мышиных микроглиальных клетках BV2.

А . Столбчатая диаграмма, показывающая дозозависимый эффект 2OAA (50, 120 и 240 × 10 −6 M; 24 ч) на продукцию NO (измеренную с помощью анализа Грисса: см. Материалы и методы) микроглиальными клетками мыши BV2, предварительно зараженными ЛПС (1 мкг / мл; 24 ч). Результаты выражены относительно продукции NO в необработанных клетках в присутствии LPS (100%: ** p <0,005, *** p <0,001; n = 6). Б . Репрезентативный иммуноблот и столбиковая диаграмма, показывающая влияние 2OAA (120 × 10 -6 M; 24 часа) на экспрессию iNOS в микроглиальных клетках мыши BV2, предварительно зараженных LPS (1 мкг / мл; 24 часа).Результаты выражены относительно NO, продуцируемого необработанными клетками, поддерживаемыми в присутствии LPS (100%: *** p <0,001; n = 6).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052.g006

2OAA подавляет экспрессию iNOS в LPS-стимулированных клетках BV-2

Мы проверили влияние 2OAA на экспрессию iNOS в клетках BV-2, зараженных LPS (1 мкг / мл; 24 ч), и в Вестерн-блоттинге было очевидно, что воздействие только LPS заметно увеличивало экспрессию iNOS c по сравнению с нестимулированными клетками (рис.6Б). Напротив, присутствие 2OAA (120 × 10-6 M; 24 ч) значительно ослабляло экспрессию белка iNOS, индуцированную стимуляцией LPS (фиг. 6B).

2OAA снижал уровень сывороточного TNF-α, продуцируемого у мышей, зараженных LPS

Для изучения in vivo эффективности 2OAA на мышиной модели воспаления мы перорально вводили 2OAA (от 50 до 500 мг / кг) мышам C57BL6 / J за 90 минут до того, как они получили провокацию LPS (20 мкг / г, внутрибрюшинно ). ЛПС индуцировал заметное и значительное повышение уровней TNF-α в сыворотке, которое ослаблялось обработкой 2OAA дозозависимым образом (рис.7А). Этот эффект 2OAA in vivo сравнивали с эффектом кортизона и ибупрофена, и мы обнаружили, что противовоспалительный эффект 2OAA у мышей (отраженный в ослаблении LPS-индуцированного увеличения TNF-α) был значительно выше, чем у 2OAA. ибупрофена и аналогично кортизону, стероидному соединению в терапевтических дозах (рис. 7B).

Фигура 7. 2OAA ослабляет индуцированное LPS повышение уровней TNF-α в сыворотке у мышей C57BL6 / J.

А . Столбчатая диаграмма, показывающая дозозависимое ингибирование сывороточного TNF-α с помощью 2OAA (50, 200 и 500 мг / кг) у мышей C57BL6 / J, зараженных LPS (100%: *** p <0.001 по отношению к контрольным образцам, зараженным LPS). Б . Столбчатая диаграмма, показывающая ингибирующие эффекты кортизона (12,5 мг / кг; Co), ибупрофена (7,5 мг / кг; Ib) и 2OAA (500 мг / кг) на сывороточный TNF-α у мышей C57BL6 / J, зараженных LPS (** * p <0,001 по отношению к контролю; † p <0,05 по отношению к Ib).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072052.g007

Обсуждение

Понимание структуры белка и взаимосвязей структура-функция дало существенное понимание молекулярных основ взаимодействий белок-лиганд [30], [31], а также сформировало основу для рационального дизайна лекарств для лечения заболеваний человека с неудовлетворенными клиническими проявлениями. потребности [32].Целью настоящего исследования было рациональное создание нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) с эффективностью, аналогичной эффективности стероидных соединений, но без значительных побочных эффектов этих препаратов. С этой целью мы сначала протестировали аналоги АК (основного субстрата ЦОГ) с помощью компьютерных инструментов, а затем сравнили потенциальную токсичность и эффективность 2OAA с таковой AA на клеточных и животных моделях. Наше моделирование молекулярного стыковки предсказало аналогичные энергии связи для 2OAA и AA с COX1, а также более сильное взаимодействие между 2OAA и COX2, чем у AA.Это говорит о том, что 2OAA конкурирует с AA за связывание с изоформами COX и, следовательно, препятствует их ферментативной активности, подавляя синтез провоспалительных медиаторов. В этом контексте разработка ингибиторов ЦОГ представляет собой веху в эволюции НПВП [33]. Однако производные АК обычно не считаются потенциальными противовоспалительными соединениями, возможно, потому, что их структура слишком похожа на структуру субстратов и продуктов ЦОГ. В клетке AA метаболизируется как COX1, так и COX2, превращается в провоспалительные PG и TX [6], [7].Напротив, мы предполагаем, что 2OAA является мощным противовоспалительным соединением с низкой токсичностью и действует как ингибитор ЦОГ, вероятно, из-за его сходства с природным соединением.

В то время как AA (240 × 10 −6 M) ставит под угрозу жизнеспособность микроглиальных клеток BV-2 на 75%, как показали методы окрашивания МТТ и трипановым синим, никаких токсических эффектов на рост клеток не наблюдалось для 2OAA в идентичных экспериментальных условиях, что указывает на то, что 2-гидроксилирование АК ослабляет его токсические эффекты.

Мы сравнили действие АК и этого нетоксичного аналога на очищенную активность СОХ1 или очищенного СОХ2 путем измерения продукции PGH 2 в бесклеточной системе.Хотя энергии связывания, предсказанные при моделировании стыковки молекул с COX1 и COX2, были очень похожи, in vitro 2OAA, по-видимому, ингибировал активность COX1 сильнее, чем AA. Это может отражать тот факт, что связывание лиганда в каталитически компетентной ориентации необходимо, но недостаточно для индукции ферментативного катализа. На начальных этапах образования PGH 2 тирозин окисляется до свободных радикалов, прежде чем может начаться катализ. Последующее отщепление водорода AA 13- pro -S с помощью Tyr-385 приводит к образованию пентадиенильного радикала с центром на C11, C13 и C15.Кроме того, расчет функции Фукуи показывает, что присутствие гидроксильной группы снижает потенциальную реакционную способность 2OAA. Это наблюдение согласуется с более длительным периодом, в течение которого 2OAA остается в активном центре ферментов COX, и согласуется с наблюдаемым ингибированием.

Чтобы изучить влияние 2OAA на экспрессию индуцибельного СОХ2, мы использовали человеческие моноциты U937, дифференцированные в макрофагоподобные клетки, которые стимулировали LPS для имитации избыточной экспрессии СОХ2, вызванной воспалением.Макрофаги, происходящие из U937, сверхэкспрессируют белок COX2 после стимуляции LPS [28], однако введение 2OAA снижает экспрессию COX2, не влияя на конститутивную экспрессию COX1. Таким образом, 2OAA не только ингибирует in vitro активность как COX1, так и COX2, но также значительно снижает уровни COX2 при сохранении экспрессии белка COX1. Предыдущие исследования продемонстрировали, что белок COX2 может быть убиквитинирован и расщеплен протеасомой 26 S, процесс, который включает выход белка из ER через связанную с ER систему деградации [29].Другой механизм, который кажется независимым от протеасомной системы (суицидная инактивация), включает деградацию фермента после связывания его природного субстрата [6]. В настоящем исследовании мы демонстрируем, что как ингибирование протеасомы 26S (MG-132), так и блокада COX2 в активном центре (NS-398) предотвращают протеолитическую деградацию COX2. Эти результаты предполагают, что пути инактивации протеасом и суицида участвуют в индуцированной 2OAA деградации COX2. Этот противовоспалительный механизм действия, включающий протеолиз COX2, частично объясняет мощный эффект 2OAA.Хотя эта работа сосредоточена на влиянии 2OAA на ингибирование COX, вполне возможно, что 2OAA также может иметь множество эффектов на других различных уровнях. Например, мембранная АК может быть замещена 20АА, уменьшая концентрацию АК, доступную для PLA2. В этом контексте 2OAA может также связываться и вмешиваться в активность PLA2, влияя на высвобождение сохраненного AA, что является этапом, ограничивающим скорость генерации икозаноидов [2], [4]. Другая возможность, не исследованная в этой работе, — это возможное влияние 2OAA на активность и экспрессию LOX.Особый интерес представляет изучение влияния 2OAA на 5LOX из-за его важной роли в синтезе гидроксикислот и лейкотриенов, участвующих в воспалительных и аллергических расстройствах.

Клетки микроглии — это резидентные макрофагоподобные клетки центральной нервной системы, которые широко участвуют в выживании нейронов, врожденном иммунитете, микробных инфекциях и повреждениях головного мозга. Чрезмерная активация микроглии (чрезмерная продукция PG, супероксида, NO и цитокинов) может привести к воспалительным невропатологиям [34].Поскольку экспрессия iNOS может подавляться природными липидами [35] и модифицированными липидами, такими как цианопроизводные олеаноловой кислоты [36], мы исследовали, ингибирует ли также 2OAA синтез NO. Стимуляция микроглиальных клеток BV-2 LPS увеличивала продукцию NO и экспрессию iNOS, как описано ранее [37], но эти эффекты ослаблялись 2OAA дозозависимым образом. Эти результаты предполагают, что 2OAA ингибирует продукцию производных NO, таких как пероксинитриты, сводя к минимуму повреждение белков в результате окисления.Пути AA, COX2 и iNOS тесно взаимосвязаны, при этом NO стимулирует активность как PLA-2, так и COX2, регулирует высвобождение AA и способствует синтезу эйкозаноидов и PG [38]. Таким образом, 2OAA является противовоспалительным производным AA с двойным механизмом действия, одновременно направленным на чрезмерный синтез NO и PG. Изначально 2OAA был разработан для ингибирования активности COX1 и COX2. Наши результаты показали, что помимо ингибирования активности обеих изоформ ЦОГ, 20АА индуцировала деградацию белка ЦОГ и подавление регуляции iNOS.Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для выяснения клеточных путей и механизмов, на которые влияет это новое соединение.

Наконец, мы подтвердили in vivo эффективность 20AA путем измерения уровней TNF-α в плазме. Мы выбрали модель преходящей LPS-индуцированной эндотоксемии у мышей C57BL6 / J [39]. 2OAA легко снижал уровни TNF-α в сыворотке дозозависимым образом, производя более сильный эффект, чем эффект ибупрофена, аналогичный эффекту кортизона в используемых терапевтических дозах.FDA указывает, что доза, используемая для людей, должна быть такой же, как у мышей, умноженная на 0,08 [27]. Таким образом, доза 500 мг / кг для мышей будет соответствовать 2,8 г для человека (расчеты сделаны для веса 70 кг), доза, которая попадает в диапазон суточного количества НПВП, назначаемых в настоящее время (например, ибупрофен). Эти результаты являются доказательством значимости, демонстрируя большую эффективность 2OAA, чем обычно применяемые НПВП, такие как ибупрофен. Кроме того, его эффективность, сравнимая с кортизоном, и низкая токсичность позволяют предположить, что 2OAA может заменить этот стероидный противовоспалительный препарат при определенных методах лечения.

Интерпретация клинического значения дифференциального ингибирования циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 | Ревматология

Аннотация

5–6 декабря 1997 г. Международное совещание по согласованию механизмов действия ингибирования ЦОГ-2 (ICMMAC) собрало 17 международных экспертов в области артрита, гастроэнтерологии и фармакологии. Совещание было созвано, чтобы дать определение специфичности ЦОГ-2 и рассмотреть клиническую значимость агентов, специфичных для ЦОГ-2.Эти соединения представляют собой новый класс лекарств, которые специфически ингибируют фермент ЦОГ-2, не влияя при этом на ЦОГ-1 во всем диапазоне терапевтических доз. Цели встречи заключались в рассмотрении имеющихся в настоящее время данных о роли и биологии ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также в достижении консенсуса в определении специфичности ЦОГ-2. В настоящее время не существует руководящих принципов для оценки специфичности ЦОГ in vitro, и in vivo, , и было сочтено, что консенсусное обсуждение может прояснить некоторые из этих вопросов.На встрече также были рассмотрены последние клинические данные по ингибиторам, специфичным для ЦОГ-2. В следующей статье отражены дискуссии на этой встрече и дано согласованное определение ингибиторов, специфичных для ЦОГ-2.

Значение ингибирования ЦОГ-1 НПВП

Механизм действия НПВП

Первая убедительная гипотеза механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) предполагала, что они действуют через ингибирование синтеза простагландинов (PG) [1, 2].

Считалось, что все НПВП действуют путем ингибирования одного фермента [т.е. PGH-синтаза; циклооксигеназа (ЦОГ)]. Фермент ЦОГ имеет два каталитических сайта: циклооксигеназу и пероксидазу [3]. Арахидоновая кислота превращается в простагландин G 2 (PGG 2 ) в сайте COX, который восстанавливается в простагландин H 2 (PGH 2 ) в сайте пероксидазы перед преобразованием в биологически важные производные простагландина E 2 (PGE 2 ), простациклин, тромбоксан A 2 (TXA 2 ) и простагландин F 2 α (PGF 2 α ) по всей клетке [3].

PGE 2 является основным медиатором воспалительной реакции и снижает пороги ноцицепторов, тем самым усиливая эффекты агентов, вызывающих боль (например, брадикинина и гистамина) [1, 4, 5]. PGE 2 также является пиретическим агентом и способствует лихорадке, связанной с инфекциями [1, 4, 5]. Считается, что ингибирование синтеза этих PG объясняет клиническую эффективность НПВП.

У здоровых людей, однако, простагландины выполняют разнообразные физиологические функции, включая защиту желудочно-кишечного тракта (PGE 2 и PGI 2 ), почечный гомеостаз (PGE 2 и PGI ). 2 ), сосудистый гомеостаз (PGI 2 и TXA 2 ), функцию матки, имплантацию эмбриона и роды (PGF 2 α ) и регуляцию цикла сна-бодрствования (PGD 2 ) и температура тела (PGE 2 ) [6–9].Считается, что ингибирование продукции этих PG объясняет большую часть токсичности НПВП, в частности их склонность вызывать язвы желудка и желудочно-кишечные кровотечения.

Новое понимание механизма действия НПВП

ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Существование двух разных ферментов ЦОГ, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, было предложено после наблюдения, что глюкокортикоид, дексаметазон, может ингибировать повышение активности ЦОГ, индуцированное в макрофагах, но не влияет на базальную продукцию простагландинов [10 ]. Введение дексаметазона in vivo также ингибировало индукцию ЦОГ после введения in vivo митогена, липополисахарида (ЛПС) [10]. Эти наблюдения предполагают, что действие как ЛПС, так и дексаметазона на продукцию простагландинов может быть связано с регуляцией синтеза de novo клеточного СОХ. Этот второй фермент ЦОГ, ЦОГ-2, был впервые охарактеризован в 1991 г., и с тех пор было установлено, что существуют различия между двумя изоформами, которые имеют важное физиологическое и терапевтическое значение [11–15].

Молекулярная биология ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Различия между СОХ-1 и СОХ-2 очевидны в их генных последовательностях. Структура генов двух изоформ диктует, что СОХ-2 является высокоиндуцибельным «немедленным ранним геном», в то время как СОХ-1 экспрессируется конститутивно [16, 17]. Различия в последовательности гена между двумя изоформами включают:

  • Сайт начала трансляции и сигнальный пептид расположены в экзонах 1 и 2 СОХ-1, но конденсированы в один экзон в СОХ-2.

  • Интроны ЦОГ-2 меньше интронов ЦОГ-1 [16].

  • СОХ-2 имеет ТАТА-бокс и ряд транскрипционных элементов, которые являются общими для строго регулируемых генов и могут быть активированы провоспалительными медиаторами [16, 18].

  • мРНК COX-2 имеет несколько последовательностей нестабильности AUUUA, что обусловливает быструю деградацию и короткий период полувыведения [19].

Белковые структуры изоформ ЦОГ

СОХ-1 и СОХ-2 являются гомодимерами мономерного звена ~ 71 кДа [20, 21].Каждый димер имеет три независимых сворачивания: домен, подобный эпидермальному фактору роста, мембранно-связывающий домен и ферментативный домен [20]. Внутри ферментативного домена есть каталитический сайт пероксидазы и отдельный, но соседний сайт активности ЦОГ на вершине длинного гидрофобного канала [20].

Хотя белки СОХ-1 и СОХ-2 идентичны на ~ 60% [22], есть лишь небольшие различия в аминокислотах, выстилающих активный сайт циклооксигеназы [21]. Изоформы также имеют аналогичные механизмы метаболизма арахидоновой кислоты [23].

Существует ряд структурных различий между ЦОГ-1 и ЦОГ-2, некоторые из которых могут вносить вклад в специфичность ингибитора [21, 24]. Наиболее существенное различие между двумя изоформами — это размер и форма сайтов связывания ингибитора в активном центре ЦОГ. ЦОГ-2 имеет вторичный внутренний карман на участке связывания ингибитора, который не наблюдается в ЦОГ-1. Сайт связывания ингибитора в ЦОГ-2 на 25% больше, чем в ЦОГ-1 [24]. Вторичный карман вносит значительный вклад в больший объем сайта связывания ингибитора в ЦОГ-2, хотя центральный канал сайта связывания также на 17% больше в ЦОГ-2, чем в ЦОГ-1 [21].Было показано, что СОХ-2 ингибируется соединениями, которые занимают этот дополнительный карман [24].

Расположение и экспрессия ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Важное различие между ферментами ЦОГ заключается в их экспрессии и паттернах индукции (Таблица 1) [25, 26]. Исследования локализации тканей в основных физиологических условиях обнаружили экспрессию ЦОГ-1 практически во всех тканях, тогда как ЦОГ-2, по-видимому, ограничен почками, мозгом, яичками и эпителиальными клетками трахеи [8, 9, 17, 25, 27–29]. ].Хотя ЦОГ-1 преобладает в кишечнике [25], определенное количество ЦОГ-2 было также обнаружено в поверхностных слизистых клетках крыс [30] и в тонком кишечнике человека [27].

Ферменты ЦОГ демонстрируют различные модели индукции (таблица 1). ЦОГ-2 может активироваться в 20 раз в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах и ​​эндотелиальных клетках под действием различных стимулов во время воспалительного процесса [13, 17, 22, 31, 32]. Напротив, активность ЦОГ-1 не изменяется или увеличивается лишь незначительно (в 2–4 раза) [33].

Повышающая регуляция мРНК ЦОГ-2 и белка наблюдается в эксплантах остеоартрозного (ОА) хряща, и, кроме того, эта повышенная регуляция совпадает с супериндукцией продукции PGE 2 [34]. ЦОГ-2 был обнаружен в синовиальной ткани пациентов с ОА, но не в синовиальной ткани здоровых пациентов [35]. Распределение двух изоформ в суставах было исследовано у пациентов с артритом. В одном исследовании у пациентов с ОА мРНК ЦОГ-2 была обнаружена в эндотелии синовиальных кровеносных сосудов, хондроцитах и ​​клетках выстилки синовиальной оболочки, тогда как мРНК ЦОГ-1 почти исключительно обнаруживалась в клетках синовиальной выстилки [36].В другом исследовании сообщалось о гораздо более ограниченном распределении двух изоформ у пациентов с ОА; МРНК СОХ-1 и СОХ-2 была обнаружена только в синовиальной выстилке и сублинировании [37].

Расположение и характер экспрессии двух изоформ позволяют предположить, что ЦОГ-1 отвечает за выработку простагландинов, критически важных для аутокринных / паракринных ответов на циркулирующие гормоны и поддержания целостности слизистой оболочки желудка и функции тромбоцитов, тогда как ЦОГ-2 отвечает за для биосинтеза воспалительных простагландинов (рис.1) [38, 39].

ЦОГ-2 может также играть физиологическую роль в определенных тканях (рис. 1). Простагландины, продуцируемые ЦОГ-2, могут участвовать в передаче сигналов в головном мозге [43], перфузии почек и гломерулярной гемодинамике [9], функции матки [44], ответах на напряжение сдвига в сосудистой сети [45] и физиологии эмбриональных мембран. [46].

Безопасность НПВП и ингибирование ЦОГ-1

Лечение НПВП связано с побочными эффектами, и из-за количества выписанных рецептов существует много эпизодов [47].Наиболее частые из этих побочных эффектов затрагивают желудочно-кишечный тракт. Как класс НПВП представляют собой серьезный риск заболеваемости и смертности от желудочно-кишечных расстройств, перфорации, язв и кровотечений и, следовательно, представляют собой серьезное социально-экономическое бремя [48, 49]. В США количество смертей в год из-за НПВП-гастропатии оценивается в 7600, а количество госпитализаций — 76000 в год [50]. В Великобритании было подсчитано, что 12000 осложнений язвы и 1200 смертей в год связаны с применением НПВП [51].

Другие побочные эффекты, вызываемые НПВП, включают различные почечные эффекты, такие как задержка жидкости, которая наблюдается у 5% пациентов [52]. Также были сообщения о случаях, которые предполагали причинно-следственную связь между применением НПВП и началом застойной сердечной недостаточности [53]. Подавление НПВП биосинтеза простагландинов также может нарушать функцию тромбоцитов и приводить к кровотечениям [54].

Все больше клинических данных подтверждают, что ингибирование ЦОГ-1 приводит к побочным эффектам, таким как раздражение и повреждение ЖКТ, дисфункция тромбоцитов и бронхоспазм.НПВП подавляют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 [55], и считается, что именно ингибирование ЦОГ-1 вносит вклад в профиль их побочных эффектов [55].

Связь ингибирования ЦОГ-1 с побочными эффектами со стороны ЖКТ привела к интенсивному поиску соединений, специфичных для ЦОГ-2 [56]. Предполагается, что эти агенты будут обеспечивать терапевтический эффект, обеспечиваемый НПВП, с превосходным профилем безопасности для ЖКТ.

Оценка специфичности ЦОГ-2

После идентификации ЦОГ-1 и ЦОГ-2 была оценена степень, в которой НПВП по-разному ингибируют две изоформы.Относительное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 было оценено путем разработки широкого разнообразия аналитических систем in vitro .

Вариабельность систем анализа in vitro для определения специфичности ЦОГ-2

Ингибирование СОХ-1 и СОХ-2 с использованием in vitro аналитических систем обычно выражается через IC 50 агента (то есть концентрация, необходимая для ингибирования 50% активности СОХ). Отношения IC 50 s для COX-2 и COX-1 были рассчитаны для оценки дифференциального ингибирования изоформ; низкое соотношение СОХ-2 / СОХ-1 означает, что агент относительно селективен в отношении СОХ-2.

Однако расчетные соотношения СОХ-2 / СОХ-1 сильно различаются. Таблица 2 иллюстрирует диапазон соотношений СОХ-2 / СОХ-1, сообщенных в литературе для нескольких соединений [39].

Результаты, полученные для мелоксикама в различных тест-системах, показывают, как значения могут варьироваться для одного агента (таблица 3). Таким образом, в зависимости от анализа селективность этого агента в отношении COX-2 может варьироваться в 30 раз. Различия между анализами являются следствием многих факторов. Одна из причин — разнообразие видов (например,грамм. морская свинка, крупный рогатый скот, человек) и типы тканей, которые используются в препаратах для анализа. Некоторые другие факторы также могут влиять на абсолютные значения IC 50 НПВП и, следовательно, на соотношение ЦОГ-2 / ЦОГ-1. К ним относятся:

  • Время инкубации (ингибиторы, специфичные для ЦОГ-2, почти всегда являются ингибиторами, зависящими от времени).

  • Экзогенный или эндогенный субстрат (арахидоновая кислота).

  • Использование целых клеток или микросом.

  • Наличие или отсутствие белков плазмы в среде.

Большинство НПВП демонстрируют зависящее от времени ингибирование ЦОГ in vitro и in vivo [55, 57]. Лекарственное средство может ингибировать ЦОГ, конкурируя с арахидоновой кислотой, и, следовательно, концентрация арахидоната может быть важной при определении кажущейся IC 50 . Также возможно, что IC 50 лекарственного средства может быть выше, чем концентрации лекарственного средства в плазме, которые достигаются клинически.

Связывание с белками тестируемых агентов может сильно отличаться, и могут быть большие различия в концентрации свободного лекарственного средства между in vitro и in vivo условиях [58].Анализы, в которых используются растворы, не содержащие белков, не являются репрезентативными для среды in vivo [58].

Следовательно, расхождения, наблюдаемые между анализами для конкретного НПВП, могут быть объяснены различиями в методологии, включающей одну или несколько из ранее упомянутых переменных [56]. Рекомендуется использовать результаты in vitro только в качестве ориентира для относительной селективности in vivo различных НПВП, изученных в одной и той же системе анализа. Достоверные сравнения не могут быть выполнены между исследованиями с использованием разных систем анализа [56, 59].Следовательно, существует потребность в идентификации единой системы анализа, которая позволяет проводить прямое сравнение между соединениями.

Анализ цельной крови человека

Идеальная система должна использовать человеческие изоформы, целые клетки, эндогенный субстрат и позволять тестировать каждую изоформу отдельно [60]. В ICMMAC было предложено, чтобы анализ цельной крови человека был разработан Patrignani et al . [57] в настоящее время является лучшим из доступных тестов для оценки ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Свойства, которые делают эту систему наиболее подходящей, включают следующие:

  • Она может контролировать биохимическую эффективность ингибиторов циклооксигеназы в образцах крови, полученных от пациентов или субъектов после введения тестируемых препаратов ( ex vivo ). Таким образом, ингибирование можно оценить в физиологически значимых условиях (например, в присутствии белков плазмы) и при терапевтически достижимых концентрациях лекарственного средства.

  • Он включает клинически значимые клетки-мишени (т.е. тромбоциты для ЦОГ-1 и моноциты для ЦОГ-2).

  • Он может обнаруживать ингибирование ЦОГ активными метаболитами.

  • Это легко выполняется с ограниченными манипуляциями с образцом, что облегчает стандартизацию.

  • Простаноиды синтезируются из эндогенной арахидоновой кислоты, тем самым устраняя вариации, которые могут возникнуть при добавлении экзогенного субстрата.

Таким образом, участники ICMMAC согласились, что система анализа цельной крови человека должна быть принята в качестве стандартного метода для оценки дифференциального ингибирования изоформ СОХ.

В анализе цельной крови человека продукция PGE 2 , индуцированная липополисахаридами (ЛПС), используется в качестве меры активности СОХ-2 в циркулирующих моноцитах. В базовых условиях ЦОГ-2 не обнаруживается в клетках крови, поэтому для индукции экспрессии ЦОГ-2 добавляют ЛПС. Для проведения анализа образцы цельной крови собирают в гепаринизированные пробирки для предотвращения свертывания крови. Затем кровь инкубируют в присутствии или отсутствии ингибитора и в присутствии LPS в течение 24 часов при 37 ° C, а плазму выделяют и анализируют на PGE 2 [57].

Сывороточный тромбоксан B2 (TXB 2 ) преимущественно получают из тромбоцитов. Поскольку тромбоциты не содержат ядер, они не могут подвергаться индукции ЦОГ-2. Сыворотка TXB 2 после свертывания крови отражает активность ЦОГ-1 тромбоцитов. Для измерения продукции TXB 2 цельной кровью образцам крови в присутствии или в отсутствие ингибитора дают возможность коагулировать в течение 60 минут при 37 ° C. Затем выделяют сыворотку и анализируют на TXB 2 [57, 61].

Определение специфичности ЦОГ-2

Разнообразие и вариабельность анализов изоформы in vitro COX, а также нечеткая взаимосвязь между отношениями COX-2 / COX-1, полученными с помощью анализов in vitro , и клиническими исходами, привели к новому предложению по оценке эффекта агент на изоформы ЦОГ.В определении говорится, что если лекарство ингибирует ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, в диапазоне терапевтических доз, используя анализы цельной крови, то оно специфично для ЦОГ-2. Это определение специфичности ЦОГ-2 имеет то преимущество, что оно не зависит от вариаций, возникающих в результате различий между анализами на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Анализ цельной крови на ингибирование ЦОГ-1, который оценивает действие агента на ЦОГ-1 в тромбоцитах, не полностью исключает ингибирование ЦОГ-1 на других участках, таких как слизистая оболочка желудка.Поэтому важно оценить ингибирование ЦОГ-1 в других тканях по всему телу. Стандартизация анализов in vitro, или ex vivo, для этих участков является сложной задачей, хотя недавно был разработан анализ, который использует биопсию желудка для измерения ингибирования СОХ в слизистой оболочке желудка [62]. Анализ демонстрирует корреляцию между ингибирующими эффектами НПВП на синтез PGE 2 в желудке и ингибированием ЦОГ-1 в анализе цельной крови, но не в отношении ингибирования ЦОГ-2 в анализе цельной крови.В этом анализе даже НПВП, которые были более селективными в отношении ЦОГ-2, все еще ингибировали ЦОГ-1 до такой степени, чтобы вызывать сильные ингибирующие эффекты на синтез PGE 2 при концентрациях, достигнутых in vivo [62]. Можно было бы ожидать, что в дополнение к отсутствию влияния на активность ЦОГ-1 в системе анализа цельной крови человека, ЦОГ-2-специфический ингибитор не будет ингибировать ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка и в других соответствующих участках терапевтического диапазона. диапазон доз.

Определение специфичности ЦОГ-2 служит средством дифференциации агентов по фармакодинамическим признакам, но не обязательно означает, что ЦОГ-2-специфические агенты имеют улучшенный профиль безопасности.Необходимо установить преимущества специфичности ЦОГ-2 с помощью рандомизированных клинических исследований.

Взаимосвязь между анализами ex vivo и продукцией простагландинов in vivo

В настоящее время проводятся исследования взаимосвязи между ex vivo и in vivo ингибированием простагландина для COX-2-специфичных соединений по сравнению с НПВП. Тогда можно было бы связать концентрации лекарств в ткани-мишени (например, в суставах или слизистой оболочке желудка) непосредственно с ответной реакцией на дозу-концентрация ингибирования ЦОГ.

ЦОГ-2-специфические ингибиторы

Рофекоксиб

Дифференциальное ингибирование двух изоформ СОХ рофекоксибом (MK-966, VIOXX , Merck & Co., Inc.) оценивали в анализе цельной крови человека. У здоровых добровольцев рофекоксиб продемонстрировал сильное дозозависимое и зависимое от концентрации ингибирование активности ЦОГ-2 ex vivo в диапазоне однократных доз 5–1000 мг, но не подавлял активность ЦОГ-1 даже при максимальной дозе (1000 мг). доза.В отличие от этого, индометацин подавлял как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1 в исследованном диапазоне разовых доз 5–75 мг [63].

Как обсуждается ниже, в дозах 12,5, 25 и 50 мг MK-966 продемонстрировал клиническую эффективность в исследованиях остеоартрита и послеоперационной стоматологической боли. Эти дозы в 20-80 раз ниже, чем доза 1000 мг, которая не показала никаких доказательств ингибирования ЦОГ-1. Основываясь на этих результатах, рофекоксиб соответствует определению ингибитора, специфичного для ЦОГ-2, у людей.

Целекоксиб

В системе анализа очищенного рекомбинантного фермента in vitro целекоксиб ингибирует ЦОГ-2 [64].Было продемонстрировано, что целекоксиб (Celebrex , G. D. Searle & Co.) не влияет на продукцию тромбоксана B 2 цельной кровью — показатель активности ЦОГ-1 [65]. Шесть здоровых мужчин получали целекоксиб по 400 мг два раза в день в течение 5 дней и однократно на шестой день. Уровни тромбоксана B 2 в цельной крови были определены за 90 минут до и через 2, 4 и 12 часов после последней дозы на 6-й день. Кроме того, как обсуждается ниже, эффективность целекоксиба в этих дозах или ниже была доказана. в исследованиях остеоартрита и стоматологической боли.Эти данные демонстрируют, что целекоксиб также соответствует определению специфичности ЦОГ-2 у человека.

Клинические исследования безопасности и эффективности рофекоксиба и целекоксиба

Эндоскопическое исследование показало, что рофекоксиб аналогичен плацебо и вызывает меньшее повреждение слизистой оболочки, чем аспирин или ибупрофен. Здоровые добровольцы ( n = 167) получали рофекоксиб, ибупрофен, аспирин или плацебо в течение 7 дней. Изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки оценивали по шкале Ланца [66].Несмотря на то, что использованная доза рофекоксиба была в 10-20 раз выше, чем клинически эффективная доза, повреждение желудочно-кишечного тракта (определяемое как оценка Ланца ≥2) при применении рофекоксиба (рис. 2) статистически не отличалось от плацебо (12,2% против 8%). соответственно; P > 0,05) и значительно меньше, чем ибупрофен (70,6%; P <0,001) или аспирин (94,1%; P <0,001) [66].

Аналогичные обнадеживающие результаты были получены после приема целекоксиба (100 или 200 мг b.i.d.) здоровым добровольцам ( n = 128). Целекоксиб вызывал не больше повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (по оценке заболеваемости язвой), чем плацебо, тогда как НПВП, напроксен (500 мг два раза в день), вызывал значительное повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (рис. 3) [67]. Более того, у пациентов, получавших плацебо или целекоксиб, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки не развивались, в то время как у шести пациентов, получавших напроксен, развилось девять язв желудка размером от 0,4 до 1,5 см [68].

Нет доказательств того, что рофекоксиб или целекоксиб ингибируют ЦОГ-1 тромбоцитов и увеличивают время кровотечения [64, 69].Действительно, было показано, что супратерапевтические дозы целекоксиба (600 мг) не влияют на агрегацию тромбоцитов или время кровотечения, в отличие от напроксена (500 мг), который приводит к статистически значимому увеличению обоих параметров [69]. В другом исследовании целекоксиб (400 мг два раза в день) не влиял на активность ЦОГ-1 тромбоцитов, тогда как аспирин быстро подавлял агрегацию тромбоцитов [70]. Многократное введение рофекоксиба (375 мг) также не повлияло на время кровотечения [71].

Рофекоксиб и целекоксиб продемонстрировали краткосрочную анальгетическую эффективность [72, 73].В дозе 50 или 500 мг рофекоксиб демонстрировал анальгетическую эффективность, аналогичную ибупрофену (400 мг), и превосходил плацебо после экстракции третьего моляра [72]. Сообщается, что целекоксиб столь же эффективен, как и аспирин, по своим обезболивающим эффектам у пациентов ( n = 200) после удаления двух или более моляров. 60% пациентов, принимавших плацебо, нуждались в лечении в течение 1 часа, а 90% — в течение 3 часов. Напротив, большинству пациентов, получавших целекоксиб или аспирин, не требовались лекарства для экстренной помощи в течение первого часа.Более того, 40% пациентов, получавших аспирин, и 50% пациентов, принимавших целекоксиб, не нуждались в лекарствах экстренной терапии через 4 часа [73].

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании ОА ( n = 672) было показано, что рофекоксиб 12,5, 25 и 50 мг более эффективен, чем плацебо при лечении ОА коленного и тазобедренного суставов, по оценке Подшкалы боли, скованности и инвалидности WOMAC ( P <0,001 против плацебо) [74].

Аналогичным образом, в 2-недельном исследовании пациентов ( n = 293) с ОА коленного сустава целекоксиб (40, 100 или 200 мг b.i.d.) приводили к большему уменьшению боли в суставах, чем лечение плацебо (уменьшение на 20–30% против на 12%; P <0,05) на протяжении всего периода исследования [67].

Не сообщалось о неожиданных побочных эффектах при применении целекоксиба или рофекоксиба в терапевтических дозах. Потенциальные эффекты более длительного ингибирования ЦОГ-2 в настоящее время оцениваются в более крупных и долгосрочных исследованиях.

Прочие соединения в разработке

Помимо рофекоксиба и целекоксиба, существует большое количество соединений, которые в настоящее время проходят или прошли доклиническую или раннюю клиническую оценку их специфичности к ЦОГ-2, противовоспалительной / анальгетической эффективности и эффектов со стороны ЖКТ, включая JTE- 522 (Johnson & Johnson), RS-57067 и RS-104897 (Roche Bioscience), B-367 (Chiroscience), GR25035 (Glaxo Wellcome) и FR123626 (Fujisawa) [75, 76].

Неспецифические соединения COX-1 / COX-2

В аналитических системах, используемых на сегодняшний день, все доступные в настоящее время НПВП по-разному ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 в диапазонах их терапевтических доз [55, 60, 76–79]. Действительно, большинство агентов были разработаны до того, как стало известно о существовании двух изоформ. Следовательно, согласно определению специфичности ЦОГ-2, эти НПВП не являются специфичными для ЦОГ-1 / ЦОГ-2.

Два агента, которые демонстрируют некоторую степень «предпочтительного» ингибирования ЦОГ-2, были введены недавно (мелоксикам, нимесулид), что затруднило создание убедительных аргументов в пользу дифференциальной эффективности или безопасности [56, 80].Было высказано предположение, что эти агенты, которые проявляют большую селективность в отношении ЦОГ-2, будут демонстрировать лучший профиль безопасности для ЖКТ по ​​сравнению с неселективными НПВП [56, 81–83]. Однако даже для «предпочтительных» ингибиторов ЦОГ-2 концентрации препарата, достигаемые после перорального приема терапевтических доз, также приводят к измеримому ингибированию активности ЦОГ-1 [54]. Поэтому было высказано предположение, что предпочтительное ингибирование ЦОГ-2 вряд ли приведет к уменьшению побочных эффектов, поскольку все еще существует значительное ингибирование ЦОГ-1 в терапевтических дозах [60, 64].

Нимесулид демонстрирует 20-кратную селективность in vitro в отношении ЦОГ-2 в анализах цельной крови человека [84]. Несмотря на эту селективность, ингибирование ЦОГ-1 демонстрируется в диапазоне клинических доз. Поэтому неудивительно, что нимесулид связан с таким же относительным риском серьезного кровотечения из верхних отделов ЖКТ (относительный риск 4,4) по сравнению с неприменением других НПВП (например, индометацин, напроксен) [85].

Эффективность и безопасность мелоксикама изучались в двух крупных краткосрочных исследованиях MELISSA и SELECT [86, 87].В исследовании MELISSA ( n = ∼10000) мелоксикам и диклофенак продемонстрировали аналогичную эффективность и одинаковое количество перфораций, язв и кровотечений (PUB) [86]. В рамках этого исследования было отмечено меньшее количество спонтанных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме мелоксикама (13% против 19%; P <0,001) [86]. В исследовании SELECT пациенты ( n = 9286) получали мелоксикам (7,5 мг) или пироксикам (20 мг). И снова оба лечения были связаны с аналогичным облегчением симптомов ОА и заболеваемостью PUB (7 против 16; P <0.1), хотя общая частота общих нежелательных явлений со стороны ЖКТ была ниже в группе мелоксикама (10% против 15%; P <0,001) [87]. Кроме того, сообщалось о PUB в связи с длительным употреблением мелоксикама [88, 89].

Таким образом, данные с нимесулидом и мелоксикамом предполагают, что улучшение безопасности со стороны ЖКТ (риск возникновения PUB) не отражает селективность ЦОГ, продемонстрированную в исследованиях in vitro [82]. Эти результаты подтверждают важный переход от концепции избирательности ЦОГ к определению специфичности ЦОГ-2.

Сообщается, что активный метаболит набуметона, 6-MNA, в 0-7 раз более селективен в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, в зависимости от того, какая система анализа использовалась [55, 57, 77, 90 ]. Используя систему анализа цельной крови на людях-добровольцах, набуметон не показал доказательств избирательности ЦОГ-2 [91]. Ограниченные исследования показывают, что частота перфорации желудка и кровотечений достигает 0,95%, по сравнению с 2–4% частотой, о которой сообщалось при хроническом применении НПВП [92]. Однако этот улучшенный профиль безопасности ЖКТ может быть связан с фармакологическими свойствами, отличными от селективности ЦОГ-2 [93].

Выводы

Степень, в которой NSAID ингибирует изоформы COX in vitro , зависит от экспериментального анализа, используемого для оценки ингибирования ферментов. Такие переменные, как время инкубации с лекарством, вид, из которого была выделена изоформа, или использование экзогенного по сравнению с эндогенным субстратом , могут влиять на значения IC 50 и, следовательно, влиять на соотношение ЦОГ-2 / ЦОГ-1.

Мы рекомендуем:

  • Анализ цельной крови человека использоваться для определения специфичности ЦОГ.

  • Если лекарство ингибирует ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, во всем диапазоне терапевтических доз, оно специфично для ЦОГ-2.

Все доступные в настоящее время НПВП по-разному ингибируют обе изоформы в диапазонах их терапевтических доз и, следовательно, являются неспецифичными для ЦОГ-1 / ЦОГ-2. Напротив, недавно разработанные агенты, рофекоксиб и целекоксиб, специфичны для ЦОГ-2. В доклинических и клинических исследованиях отсутствие ингибирования ЦОГ-1 в терапевтических дозах, достигаемых с помощью ЦОГ-2-специфических ингибиторов, было связано с клинической эффективностью и улучшением безопасности со стороны ЖКТ.Тем не менее, клинический профиль этих ингибиторов должен быть определен, и ожидается получение результатов более обширных клинических испытаний и послепродажного наблюдения.

Таблица 1.

Краткое описание структуры, распределения и регулирования СОХ-1 и СОХ-2 (адаптировано из [80])

. ЦОГ-1 . ЦОГ-2 .
кДНК Хромосома 9; 22 кБ Хромосома 1; 8.3 кБ
мРНК 2,8 кБ 4,5 кБ
Белок 72 кДа: 599 аминокислот 72 кДа: 604 аминокислоты
Гомология Аминокислоты: 90% между видами для обеих изоформ; аналогичные значения V max и K m для арахидоновой кислоты
Различия Глюкокортикоиды подавляют экспрессию ЦОГ-2, но не ЦОГ-1; активный сайт ЦОГ-2 больше, чем ЦОГ-1
Регламент Преимущественно конститутивный.Повышается в 2–4 раза за счет воспалительных стимулов. Преимущественно индуцируемый (в 10–20 раз). Конститутивная в определенных органах
Экспрессия в тканях Большинство тканей, но особенно тромбоциты, желудок, почки Вызывается воспалительными стимулами и митогенами в макрофагах / моноцитах, синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Вызывается гормонами яичников и плодных оболочек. Составляющие в ЦНС, почках, семенниках, эпителиальных клетках трахеи
. ЦОГ-1 . ЦОГ-2 .
кДНК Хромосома 9; 22 кБ Хромосома 1; 8,3 кБ
мРНК 2,8 кБ 4,5 кБ
Белок 72 кДа: 599 аминокислот 72 кДа: 604 аминокислоты
Гомология Аминокислоты: 90% между видами для обеих изоформ; аналогичные значения V max и K m для арахидоновой кислоты
Различия Глюкокортикоиды подавляют экспрессию ЦОГ-2, но не ЦОГ-1; активный сайт ЦОГ-2 больше, чем ЦОГ-1
Регламент Преимущественно конститутивный.Повышается в 2–4 раза за счет воспалительных стимулов. Преимущественно индуцируемый (в 10–20 раз). Конститутивная в определенных органах
Экспрессия в тканях Большинство тканей, но особенно тромбоциты, желудок, почки Вызывается воспалительными стимулами и митогенами в макрофагах / моноцитах, синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Вызывается гормонами яичников и плодных оболочек. Конститутивные в ЦНС, почках, семенниках, эпителиальных клетках трахеи
Таблица 1.

Краткое описание структуры, распределения и регулирования COX-1 и COX-2 (адаптировано из [80])

. ЦОГ-1 . ЦОГ-2 .
кДНК Хромосома 9; 22 кБ Хромосома 1; 8,3 кБ
мРНК 2,8 кБ 4,5 кБ
Белок 72 кДа: 599 аминокислот 72 кДа: 604 аминокислоты
Гомология Аминокислоты: 90% между видами для обеих изоформ; аналогичные значения V max и K m для арахидоновой кислоты
Различия Глюкокортикоиды подавляют экспрессию ЦОГ-2, но не ЦОГ-1; активный сайт ЦОГ-2 больше, чем ЦОГ-1
Регламент Преимущественно конститутивный.Повышается в 2–4 раза за счет воспалительных стимулов. Преимущественно индуцируемый (в 10–20 раз). Конститутивная в определенных органах
Экспрессия в тканях Большинство тканей, но особенно тромбоциты, желудок, почки Вызывается воспалительными стимулами и митогенами в макрофагах / моноцитах, синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Вызывается гормонами яичников и плодных оболочек. Составляющие в ЦНС, почках, семенниках, эпителиальных клетках трахеи
. ЦОГ-1 . ЦОГ-2 .
кДНК Хромосома 9; 22 кБ Хромосома 1; 8,3 кБ
мРНК 2,8 кБ 4,5 кБ
Белок 72 кДа: 599 аминокислот 72 кДа: 604 аминокислоты
Гомология Аминокислоты: 90% между видами для обеих изоформ; аналогичные значения V max и K m для арахидоновой кислоты
Различия Глюкокортикоиды подавляют экспрессию ЦОГ-2, но не ЦОГ-1; активный сайт ЦОГ-2 больше, чем ЦОГ-1
Регламент Преимущественно конститутивный.Повышается в 2–4 раза за счет воспалительных стимулов. Преимущественно индуцируемый (в 10–20 раз). Конститутивная в определенных органах
Экспрессия в тканях Большинство тканей, но особенно тромбоциты, желудок, почки Вызывается воспалительными стимулами и митогенами в макрофагах / моноцитах, синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Вызывается гормонами яичников и плодных оболочек. Составляющие в ЦНС, почках, семенниках, эпителиальных клетках трахеи
Таблица 2.

Диапазон соотношений ЦОГ-2 / ЦОГ-1, зарегистрированных для НПВП (на основе данных из [35])

. Соотношение ЦОГ-2 / ЦОГ-1 .
НПВП . Наименьшее зарегистрированное значение . Максимальное зарегистрированное значение .
Диклофенак 0,067 4
Индометацин 1.31 107,1
Пироксикам 9,4 600
Напроксен 0,6 75
Ибупрофен 0,67 53,3
Аспирин 7 257
Аспирин
Ибупрофен
. Соотношение ЦОГ-2 / ЦОГ-1 .
НПВП . Наименьшее зарегистрированное значение . Максимальное зарегистрированное значение .
Диклофенак 0,067 4
Индометацин 1,31 107,1
Пироксикам 9,4 600
Напроксен 0,67 53,3
Аспирин 2 167
Таблица 2.

Диапазон соотношений ЦОГ-2 / ЦОГ-1, зарегистрированных для НПВП (на основе данных из [35])

. Соотношение ЦОГ-2 / ЦОГ-1 .
НПВП . Наименьшее зарегистрированное значение . Максимальное зарегистрированное значение .
Диклофенак 0,067 4
Индометацин 1.31 107,1
Пироксикам 9,4 600
Напроксен 0,6 75
Ибупрофен 0,67 53,3
Аспирин 7 257
Аспирин
0,6 Ибупрофен
. Соотношение ЦОГ-2 / ЦОГ-1 .
НПВП . Наименьшее зарегистрированное значение . Максимальное зарегистрированное значение .
Диклофенак 0,067 4
Индометацин 1,31 107,1
Пироксикам 9,4 600
Напроксен
0,67 53,3
Аспирин 2 167
Таблица 3.

Значения IC 50 и соотношения ЦОГ-2 / ЦОГ-1 для мелоксикама в различных системах анализа

900 2,13 × 10 −7
Система анализа . IC 50 COX-1 (ммоль / л) . IC 50 COX-2 (ммоль / л) . Соотношение: COX-2 / COX-1 .
BAEC, эндотелиальные клетки аорты крупного рогатого скота.
ЦОГ-1 семенного пузырька по сравнению с плацентой овцы ЦОГ-2 [40] 4 × 10 −9 6 × 10 −9 1.5
Макрофаги морской свинки [40] 5,77 × 10 −9 1,91 × 10 −9 0,33
BAEC против стимулированных липополисахаридом макрофагов мыши92 [41] 1,70 × 10 −7 0,8
Рекомбинантные ферменты в клетках cos [42] 2,24 × 10 −6 0,16 × 10 −6 0.07
Рекомбинантные ферменты в микросомах [42] 36,6 × 10 −5 0,49 × 10 −5 0,01
Система анализа . IC 50 COX-1 (ммоль / л) . IC 50 COX-2 (ммоль / л) . Соотношение: COX-2 / COX-1 .
BAEC, эндотелиальные клетки аорты крупного рогатого скота.
Семенной пузырь ЦОГ-1 по сравнению с плацентой овцы ЦОГ-2 [40] 4 × 10 −9 6 × 10 −9 1,5
Макрофаги морской свинки [40] 5,77 × 10 −9 1,91 × 10 −9 0,33
BAEC против мышиных макрофагов, стимулированных липополисахаридом [41] 2,13 × 10 −7 1.70 × 10 −7 0,8
Рекомбинантные ферменты в клетках cos [42] 2,24 × 10 −6 0,16 × 10 −6 0,07
Рекомбинантные ферменты в микросомы [42] 36,6 × 10 −5 0,49 × 10 −5 0,01
Таблица 3.

Значения IC 50 и отношения COX-2 / COX-1 для мелоксикам в различных системах анализа

Система анализа . IC 50 COX-1 (ммоль / л) . IC 50 COX-2 (ммоль / л) . Соотношение: COX-2 / COX-1 .
BAEC, эндотелиальные клетки аорты крупного рогатого скота.
Семенной пузырь ЦОГ-1 против плаценты овцы ЦОГ-2 [40] 4 × 10 −9 6 × 10 −9 1,5
Макрофаги морской свинки [40] 5.77 × 10 −9 1,91 × 10 −9 0,33
BAEC против липополисахаридных макрофагов мыши [41] 2,13 × 10 −7 1,70 × 10 −7 0,8
Рекомбинантные ферменты в клетках cos [42] 2,24 × 10 −6 0,16 × 10 −6 0,07
Рекомбинантные ферменты в микросомах [42] 36.6 × 10 −5 0,49 × 10 −5 0,01
900 2,13 × 10 −7
Аналитическая система . IC 50 COX-1 (ммоль / л) . IC 50 COX-2 (ммоль / л) . Соотношение: COX-2 / COX-1 .
BAEC, эндотелиальные клетки аорты крупного рогатого скота.
ЦОГ-1 семенного пузырька по сравнению с плацентой овцы ЦОГ-2 [40] 4 × 10 −9 6 × 10 −9 1.5
Макрофаги морской свинки [40] 5,77 × 10 −9 1,91 × 10 −9 0,33
BAEC против стимулированных липополисахаридом макрофагов мыши92 [41] 1,70 × 10 −7 0,8
Рекомбинантные ферменты в клетках cos [42] 2,24 × 10 −6 0,16 × 10 −6 0.07
Рекомбинантные ферменты в микросомах [42] 36,6 × 10 −5 0,49 × 10 −5 0,01

Рис. 1.

ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в производстве простагландинов.

Рис. 1.

ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в производстве простагландинов.

Рис. 2.

Эндоскопическая оценка здоровых добровольцев после введения рофекоксиба, ибупрофена, аспирина или плацебо в течение 7 дней.

Рис. 2.

Эндоскопическая оценка здоровых добровольцев после введения рофекоксиба, ибупрофена, аспирина или плацебо в течение 7 дней.

Рис. 3.

Эндоскопическое исследование гастродуоденальных эффектов целекоксиба, напроксена или плацебо, вводимых в течение 7 дней здоровым добровольцам.

Рис. 3.

Эндоскопическое исследование гастродуоденальных эффектов целекоксиба, напроксена или плацебо, вводимых в течение 7 дней здоровым добровольцам.

Авторы хотели бы поблагодарить профессора Стивена Б. Абрамсона за его участие в заседании ICMMAC и вклад в эту публикацию. Встреча ICMMAC была поддержана неограниченным грантом от Merck & Co. Inc., США.

Список литературы

1

Vane JR. Подавление синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов.

Природа

1971

;

231

:

232

–5.2

Smith JB, Willis AL.Селективность аспирина подавляет выработку простагландинов в тромбоцитах человека.

Комод

1971

;

59

:

12S

.3

Smith WL, Marnett LJ. Эндопероксидсинтаза простагландина: структура и катализ.

Biochim Biophys Acta

1991

;

1083

:

1

–17,4

Ferreira SH. Периферическая анальгезия: механизм обезболивающего действия аспириноподобных препаратов и антагонистов опиатов.

Br J Clin Pharmacol

1980

;

10

:

237S

–45S.5

Хиггс GA. Метаболизм арахидоновой кислоты, боль и гипералгезия: механизм действия нестероидных анальгетиков.

Br J Clin Pharmacol

1980

;

10

:

233S

–5S.6

Bunting S, Moncada S, Vane JR. Простациклин-тромбоксановый баланс: патофизиологические и терапевтические соображения.

Br Med Bull

1983

;

39

:

271

–6,7

Чакраборти И., Дас С.К., Ван Дж. и др. . Развитие экспрессии генов циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 в периимплантационной матке мышей и их дифференциальная регуляция бластоцистами и стероидами яичников.

J Mol Endocrinol

1996

;

16

:

107

–22,8

Ямагата К., Андреассон К.И., Кауфманн В.Е., Барнс Калифорния, Уорли П.Ф. Экспрессия митоген-индуцируемой циклооксигеназы в нейронах головного мозга: регуляция синаптической активностью и глюкокортикоидами.

Нейрон

1993

;

11

:

371

–86,9

Kömhoff M, Gröne H-J, Klein T, Seyberth HW, Nüsing RM. Локализация циклооксигеназы-1 и -2 в почках взрослого и плода человека: влияние на функцию почек.

Am J Physiol

1997

;

272

:

F460

–8,10

Masferrer JL, Zweifel BS, Seibert K et al . Селективная регуляция клеточной циклооксигеназы дексаметазоном и эндотоксином у мышей.

Дж. Клин Инвест

1990

;

86

;

1375

–9,11

Хольцманн М.Дж., Тюрк Дж., Шорник Л.П. Идентификация фармакологически отличной простагландин H-синтазы в культивируемых эпителиальных клетках.

J Biol Chem

1992

;

267

:

21438

–45.12

Masferrer JL, Zweifel BS, Manning PT и др. . Селективное ингибирование индуцибельной циклооксигеназы 2 in vivo обладает противовоспалительным и неульцерогенным действием.

Proc Natl Acad Sci USA

1994

;

91

:

3228

–32,13

Се В.Л., Чипман Дж. Г., Робертсон Д.Л., Эриксон Р.Л., Симмонс Д.Л. Экспрессия митоген-чувствительного гена, кодирующего простагландинсинтазу, регулируется сплайсингом мРНК.

Proc Natl Acad Sci USA

1991

;

88

:

2692

–6.14

Hla T, Нейлсон К. ДНК циклооксигеназы-2 человека.

Proc Natl Acad Sci USA

1992

;

89

:

7384

–8.15

Masferrer JL, Seibert K, Zweifel B, Needleman P. Эндогенные глюкокортикоиды регулируют индуцибельный фермент циклооксигеназы.

Proc Natl Acad Sci USA

1992

;

89

:

3917

–21,16

Эпплби С.Б., Ристимаки А., Нилсон К., Нарко К., Хла Т. Структура гена циклооксигеназы-2 человека.

Biochem J

1994

;

302

:

723

–7.17

Смит В.Л., ДеВитт Д.Л. Биохимия эндопероксида простагландина H-синтазы-1 и синтазы-2 и их дифференциальная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам.

Семин Нефрол

1995

;

15

:

179

–94,18

Sirois J, Richards JS. Регуляция транскрипции гена эндопероксидсинтазы 2 простагландина крысы в ​​клетках гранулезы. Доказательства роли цис-действующего промоторного элемента C / EBP beta.

J Biol Chem

1993

;

268

:

21931

–8.19

Ristimaki A, Garfinkel S, Wessendorf J, Macaig T., Hla T. Индукция циклокигеназы-2 интерлейкином-1 альфа. Доказательства посттранскрипционной регуляции.

J Biol Chem

1994

;

269

:

11769

–75,20

Picot D, Loll PJ, Garavito RM. Рентгеновская кристаллическая структура мембранного белка простагландина H 2 синтаза-1.

Nature

1994

;

367

:

243

–9,21

Луонг С., Миллер А., Барнетт Дж., Чоу Дж., Рамеша С., Браунер М.Ф.Гибкость сайта связывания НПВС в структуре циклооксигеназы-2 человека.

Nature Struct Biol

1996

;

11

:

927

–33,22

Джонс Д.А., Карлтон Д.П., Макинтайр TM, Циммерман Г.А., Прескотт С.М. Молекулярное клонирование эндопероксидсинтазы простагландина типа II человека и демонстрация экспрессии в ответ на цитокины.

J Biol Chem

1993

;

268

:

9049

–54,23

Персиваль, доктор медицины, Уэлле М., Винсент Си Джей, Йергей Дж. А., Кеннеди Б. П., О’Нил Г. П..Очистка и характеристика рекомбинантной циклооксигеназы-2 человека.

Arch Biochem Biophys

1994

;

315

:

111

–8,24

Курумбейл Р.Г., Стивенс А.М., Гирсе Дж. К. и др. . Структурная основа избирательного ингибирования циклооксигеназы-2 противовоспалительными средствами.

Nature

1996

;

384

:

644

–8,25

Зайберт К., Чжан Й., Лихи К. и др. . Фармакологическая и биохимическая демонстрация роли циклооксигеназы 2 в воспалении и боли.

Proc Natl Acad Sci USA

1994

;

91

:

12013

–7.26

Kargman SL, O’Neill GP, Vickers PJ, Evans JF, Mancini JA, Jothy S. Экспрессия простагландин G / H синтазы-1 и белка -2 при раке толстой кишки человека.

Cancer Res

1995

;

55

:

2556

–9,27

O’Neill GP, Ford-Hutchinson AW. Экспрессия мРНК циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 в тканях человека.

FEBS Lett

1993

;

330

:

156

–60.28

Кауфман В.Е., Уорли П.Ф., Пегг Дж., Бремер М., Исаксон П. ЦОГ-2, синаптически индуцированный фермент, экспрессируется возбуждающими нейронами в постсинаптических участках коры головного мозга крысы.

Proc Natl Acad Sci USA

1996

;

93

:

2317

–21,29

Walenga RW, Kester M, Coroneos E, Butcher S, Dwivedi R, Statt C. Конститутивная экспрессия эндопероксида G / H синтетазы простагландина (PGHS) -2, но не PGHS-1, в трахее человека эпителиальные клетки in vitro.

Простагландины

1996

;

52

:

341

–59.30

Исэки С. Иммуноцитохимическая локализация циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 в желудке крысы.

Histochem J

1995

;

27

:

323

–8.31

О’Бэнион М.К., Садовски Х.Б., Винн В., Янг Д.А. 4-килобазная мРНК, регулируемая сывороткой и глюкокортикоидами, кодирует белок, связанный с циклооксигеназой.

J Biol Chem

1991

;

266

:

23261

–7,32

Ли С.Х., Сойула Э., Чанмугам П. и др. .Селективная экспрессия митоген-индуцируемой циклооксигеназы в макрофагах, стимулированных липополисахаридом.

J Biol Chem

1992

;

267

:

25934

–8,33

ДеВитт Д. Эндопероксид-синтаза простагландина: регуляция экспрессии фермента.

Biochim Biophys Acta

1991

;

1083

:

121

–34,34

Amin AR, Attur M, Patel RN et al . Супериндукция активности циклооксигеназы-2 в хряще человека, пораженном ОА.Влияние оксида азота.

Дж. Клин Инвест

1997

;

99

:

1231

–7.35

Канг Р.Й., Фрейре-Моар Дж., Сигал Э., Чу Си-Кью. Экспрессия циклооксигеназы-2 у человека и животной модели ревматоидного артрита.

Br J Rheumatol

1996

;

34

:

309

–22,36

Зигл И., Кляйн Т., Бакман Дж. Т., Саал Дж. Г., Нусинг Р.М., Фриц П. Экспрессия циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2 в синовиальной ткани человека: дифференциальное повышение циклооксигеназы 2 при воспалительных заболеваниях суставов.

Arthritis Rheum

1998

;

41

:

122

–9,37

Франц Дж. К., Хуммель К. М., Айхер В. К.. Обнаружение in situ и количественная оценка мРНК циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2 при ревматоидном артрите (РА) и синовиальной оболочке синовиальной оболочки (ОА).

Arthritis Rheum

1997

;

40 (доп.)

:

S249

.38

Vane JR, Botting RM. Новое понимание механизма действия противовоспалительных препаратов.

Inflamm Res

1995

;

44

:

1

–10.39

Баттистини Б., Боттинг Р., Бакле И. С. ЦОГ-1 и ЦОГ-2: На пути к разработке более селективных НПВП.

Drug News Perspect

1994

;

7

:

501

–12,40

Engelhardt G, Bögel R, Schnitzer C et al . Мелоксикам: влияние на метаболизм арахидоновой кислоты. Часть I. In vitro находки.

Biochem Pharmacol

1996

;

51

:

21

–8,41

Vane JR, Botting RM. Новое понимание механизма действия противовоспалительных препаратов.

Inflamm Res

1995

;

44

:

1

–10,42

Черчилль L и др. . Селективное ингибирование человеческой циклооксигеназы-2 мелоксикамом.

Инфламмофармакология

1996

;

4

:

125

–35,43

Cao C, Matsumura K, Yamagata K, Watanabe Y. Участие циклооксигеназы-2 в LPS-индуцированной лихорадке и регуляция ее мРНК с помощью LPS в головном мозге крыс.

Am J Physiol

1997

;

272

:

R1712

–25.44

Zuo J, Lei ZM, Rao CV, Pietrantoni M, Cook VD. Дифференциальная экспрессия генов циклооксигеназы-1 и -2 в миометрии человека от преждевременных и доношенных родов.

J Clin Endocrinol Metab

1994

;

79

:

894

–9,45

Topper JN, Cai J, Falb D, Gimbrone MA Jr. Идентификация генов эндотелия сосудов, дифференциально реагирующих на жидкие механические стимулы: циклооксигеназа-2, супероксид марганца-дисмутаза и синтаза оксида азота эндотелиальных клеток выборочно регулируется постоянным ламинарным напряжением сдвига.

Proc Natl Acad Sci USA

1996

;

93

:

10417

–22,46

Slater DM, Berger LC, Newton R, Moore GE, Bennett PR. Экспрессия циклооксигеназы 1 и 2 типов в плодных оболочках человека в срок.

Am J Obstet Gynecol

1995

;

172

:

77

–82,47

Langman MJ. Осложнения язвы и нестероидные противовоспалительные препараты.

Am J Med

1988

;

84

:

15

–9.48

Somerville K, Faulkner G, Langman M. Нестероидные противовоспалительные препараты и кровоточащая язвенная болезнь.

Ланцет

1986

;

i

:

462

–6,49

Bloom BS. Прямые медицинские затраты на заболевание и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта во время лечения артрита.

Am J Med

1988

;

84 (дополнение 2A)

:

20

–4,50

Fries JF. НПВП-гастропатия: второе по смертельному исходу ревматическое заболевание? Эпидемиология и оценка риска.

J Rheumatol

1991

;

18 (доп. 28)

:

6

–10,51

Hawkey CJ. Нестероидная противовоспалительная лекарственная гастропатия: причины и лечение.

Сканд Дж. Гастроэнтерол

1996

;

220

:

124

–7,52

Велтон А., Гамильтон CW. Нестероидные противовоспалительные препараты: влияние на функцию почек.

J Clin Pharmacol

1991

;

31

:

588

–98,53

Feenstra J, Grobbee DE, Mosterd A, Stricker BH.Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты НПВП у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Безопасность лекарств

1997

;

17

:

166

–80,54

Schafer AI. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на функцию тромбоцитов и системный гемостаз.

J Clin Pharmacol

1995

;

35

:

209

–19,55

Laneuville O, Breuer DK, DeWitt DL, Hla T., Funck CD, Smith WL. Дифференциальное ингибирование эндопероксидных H-синтаз простагландина-1 и -2 человека нестероидными противовоспалительными препаратами.

J Pharmacol Exp Ther

1994

;

271

:

927

–34,56

Spangler RS. Активность ЦОГ-2 может снизить уровень токсичности для данного НПВП, но может быть недостаточной для преодоления токсичности, вызванной другими механизмами.

Semin Arthritis Rheum

1996

;

26

:

436

–47,57

Патриньяни П., Панара М.Р., Греко А и др. . Биохимическая и фармакологическая характеристика циклооксигеназной активности простагландинэндопероксидсинтаз крови человека.

J Pharmacol Exp Ther

1994

;

271

:

1705

–12,58

Frölich JC. Классификация НПВП по относительному ингибированию изоферментов циклооксигеназы.

Trends Pharmacol Sci

1997

;

18

:

30

–4,59

Vane JR. НПВП, ингибиторы ЦОГ-2 и кишечник.

Ланцет

1995

;

346

:

1105

–6.60

De Brum-Fernandes AJ. Новые перспективы нестероидной противовоспалительной терапии.

J Rheumatol

1997

;

24

:

246

–8,61

Patrono C, Ciabattoni G, Pinca E et al . Низкие дозы аспирина и ингибирование продукции тромбоксана B2 у здоровых людей.

Thromb Res

1980

;

17

:

317

–27,62

Крайер Б., Фельдман М. Селективность циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 широко используемых нестероидных противовоспалительных препаратов.

Am J Med

1998

;

104

:

413

–21.63

Эрих Э., Мелиш Д., Перкинс С. и др. . Эффективность MK-966, высокоселективного ингибитора ЦОГ-2, при лечении послеоперационной зубной боли.

Arthritis Rheum

1996

;

39 (доп.)

:

S81

.64

Липский П.Е., Исаксонский ПК. Результат специфического ингибирования ЦОГ-2 при ревматоидном артрите.

J Rheumatol

1997

;

24

:

9

–14,65

Schwartz R, Hubbard RC, Yu SS et al .Пилотное исследование эффектов тромбоцитов SC-58635, нового селективного ингибитора ЦОГ-2. ACR, 12 июня 1997 г.

66

Lanza F, Simon T, Quan H et al . Селективное ингибирование циклооксигеназы-2 (COX-2) с помощью MK-0966 (250 мг Q.D.) связано с меньшим повреждением гастродуоденальной зоны, чем аспирин (ASA) 650 мг Q.I.D. или ибупрофен (IBU) 800 мг T.I.D. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA), Неделя заболеваний пищеварительной системы, Вашингтон, округ Колумбия, 11–14 мая 1997 г.

67

Саймон Л.С., Ланза, Флорида, Липски PE и др. .Предварительное исследование безопасности и эффективности SC-58935, нового ингибитора циклооксигеназы 2.

Arthritis Rheum

1998

;

41

:

1591

–602.68

Lanza FL, Callison DA, Hubbard RC, Yu SS, Talwalker S, Geis GS. Пилотное эндоскопическое исследование гастродуоденальных эффектов SC-58635, селективного ингибитора ЦОГ-2.

Arthritis Rheum

1997

;

40 (доп.)

:

S93

(Резюме 373) .69

Ehrich EW. Ранний клинический опыт применения MK-966, высокоспецифичного ингибитора ЦОГ-2.XIX Конгресс ревматологов ILAR, Сингапур, 9 июня 1997 г.

70

Mengle-Gaw L, Hubbard RC, Karim A et al . Изучение тромбоцитов SC-58635, нового селективного ингибитора ЦОГ-2.

Arthritis Rheum

1997

;

40 (доп.)

:

S93

(Реферат 374) 71

Депре М., Эрих Э., Делепельер I и др. . Демонстрация специфического ингибирования ЦОГ-2 с помощью МК-966 (VIOXX ) у людей с применением сверхтерапевтических доз.XI Конгресс EULAR, Женева, Швейцария, 5–8 сентября 1998 г.

72

Эрих Э., Мелиш Д., Перкинс С. и др. . Эффективность MK-966, высокоселективного ингибитора ЦОГ-2, при лечении послеоперационной зубной боли.

Arthritis Rheum

1996

;

39 (доп.)

:

S81

.73

Lane NE. Обезболивание при ОА: роль ингибиторов ЦОГ-2.

J Rheumatol

1997

;

24

:

20

–4,74

Ehrich EW, Schnitzer T., Kivitz A et al .MK-966, высокоселективный ингибитор ЦОГ-2, был эффективен при лечении остеоартрита (ОА) коленного и тазобедренного суставов в 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании.

Arthritis Rheum

1997

;

40 (доп.)

:

S85

(Abstract 330) .75

Prasit P, Riendeau D. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.

Ann Rep Med Chem

1997

;

32

:

211

–20,76

Мацусита М., Масаки М., Яги Ю., Танака Т., Вакитани К. Фармакологический профиль JTE-522, нового ингибитора простагландин H-синтазы-2, у крыс.

Inflamm Res

1997

;

46

:

461

–6,77

Барнетт Дж., Чоу Дж., Айвз Д. и др. . Очистка, характеристика и селективное ингибирование простагландин G / H синтазы 1 и 2 человека, экспрессируемой в бакуловирусной системе.

Biochim Biophys Acta

1994

;

1209

:

130

–9,78

Гроссман С.Дж., Вайзман Дж., Лукас Ф.С., Треветик М.А., Берч П.Дж. Ингибирование конститутивной и индуцируемой циклооксигеназной активности в тромбоцитах и ​​мононуклеарных клетках человека с помощью НПВП и ингибиторов ЦОГ-2.

Inflamm Res

1995

;

44

:

253

–7,79

Young JM, Panah S, Satchawatcharaphong C, Cheung PS. Анализ цельной крови человека на ингибирование простагландин-G / H-синтаз-1 и -2 с использованием A23187 и липополисахаридной стимуляции выработки тромбоксана B2.

Inflamm Res

1996

;

45

:

246

–53,80

Пайрет М., Энгельхардт Г. Отдельные изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) циклооксигеназы: возможные физиологические и терапевтические последствия.

Фонд Клин Фармакол

1996

;

10

:

1

–15.81

Эмери П. Клинические последствия селективного ингибирования циклооксигеназы-2.

Scand J Rheumatol

1996

;

25 (дополнение 102)

:

23

–8,82

Donnelly MT, Hawkey CJ. Обзорная статья: Ингибиторы ЦОГ-II — новое поколение более безопасных НПВП?

Алимент Фармакол Тер

1997

;

11

:

227

–36,83

Цветочный RJ.Новые направления в исследованиях циклооксигеназы и их значение для НПВП-гастропатии.

Итал Дж. Гастроэнтерол

1996

;

28 (доп. 4)

:

23

–7,84

Panara MR, Padovano R, Sciulli MG et al . Влияние нимесулида на конститутивный и индуцибельный биосинтез простаноидов у человека.

Clin Pharmacol Ther

1998

;

63

:

672

–81,85

Гарсия Родригес Л.А., Каттаруцци С., Тронкон М.Г., Агостинис Л.Риск госпитализации из-за кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанного с кеторолаком, другими нестероидными противовоспалительными препаратами, антагонистами кальция и другими гипотензивными препаратами.

Arch Intern Med

1998

;

158

:

33

–9,86

Hawkey C, Kahan A, Steinbrück et al . Желудочно-кишечная переносимость мелоксикама по сравнению с диклофенаком у пациентов с остеоартрозом.

Br J Rheumatol

1998

;

37

:

937

–45.87

Dequeker J, Hawkey C, Kahan A et al . Улучшение желудочно-кишечной переносимости селективного ингибитора циклооксигеназы (ЦОГ) -2, мелоксикама, по сравнению с пироксикамом: результаты широкомасштабной оценки безопасности и эффективности лечения остеоартрита с применением ингибиторов ЦОГ (избранные).

Br J Rheumatol

1998

;

37

:

946

–51,88

Distel M, Mueller C, Bluhmki E et al . Безопасность мелоксикама: глобальный анализ клинических исследований.

Br J Rheumatol

1996

;

35 (дополнение 1)

:

68

–77,89

Barner A. Обзор клинических испытаний и соотношение польза / риск мелоксикама.

Scand J Rheumatol

1996

;

102 (доп.)

:

29

–37,90

Патриньяни П., Панара М.Р., Скиулли М.Г. и др. . Дифференциальное ингибирование эндопероксидсинтазы простагландина-1 и -2 человека нестероидными противовоспалительными препаратами.

J. Physiol Pharmacol

1997

;

48

:

623

–31.91

Cipollone F, Ganci A, Panara MR и др. . Влияние набуметона на биосинтез простаноидов у человека.

Клин Фарм Тер

1995

;

58

:

335

–41.92

Ричардсон С., Эмери П. Клинические последствия ингибирования индуцибельной формы циклооксигеназы.

Безопасность лекарств

1996

;

16

:

249

–60.93

Воздуходувка PR. Уникальный фармакологический профиль набуметона.

J Rheumatol

1992

;

19 (доп.36)

:

13

–9.

© 1999 Британское общество ревматологов

Нестероидные противовоспалительные препараты и повреждения слизистой оболочки верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта | Исследования и терапия артрита

  • 1.

    Брюн К., Хинц Б. Открытие и разработка противовоспалительных препаратов. Rheum артрита. 2004, 50: 2391-2399. 10.1002 / арт.20424.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Singh G: Желудочно-кишечные осложнения при приеме рецептурных и безрецептурных нестероидных противовоспалительных препаратов: взгляд из базы данных ARAMIS. Медицинская информационная система по артриту, ревматизму и старению. Am J Ther. 2000, 7: 115-121. 10.1097 / 00045391-200007020-00008.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 3.

    Larkai EN, Smith JL, Lidsky MD, Graham DY: Гастродуоденальная слизистая оболочка и симптомы диспепсии у пациентов с артритом во время хронического приема стероидных противовоспалительных препаратов.Am J Gastroenterol. 1987, 82: 1153-1158.

    CAS PubMed Google ученый

  • 4.

    Ланас А., Хант Р. Профилактика желудочно-кишечного повреждения, вызванного противовоспалительными препаратами: преимущества и риски терапевтических стратегий. Ann Med. 2006, 38: 415-428. 10.1080 / 078538

    3.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Moore RA, Derry S, Makinson GT, McQuay HJ: Переносимость и побочные эффекты в клинических испытаниях целекоксиба при остеоартрите и ревматоидном артрите: систематический обзор и метаанализ информации из отчетов о клинических испытаниях компании.Arthritis Res Ther. 2005, 7: R644-R665. 10.1186 / ar1704.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Armstrong CP, Blower AL: Нестероидные противовоспалительные препараты и опасные для жизни осложнения пептической язвы. Кишечник. 1987, 28: 527-532. 10.1136 / gut.28.5.527.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7.

    Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA, Raiford DS: отдельные нестероидные противовоспалительные препараты и другие факторы риска кровотечения и перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Эпидемиология. 1997, 8: 18-24. 10.1097 / 00001648-199701000-00003.

    Артикул Google ученый

  • 8.

    Эрнандес-Диас С., Гарсия-Родригес Л.А.: Связь между нестероидными противовоспалительными препаратами и кровотечением / перфорацией верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Обзор эпидемиологических исследований, опубликованных в 1990-х гг. Arch Intern Med. 2000, 160: 2093-2099. 10.1001 / archinte.160.14.2093.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Хуанг Дж.К., Шридхар С., Хант Р.Х .: Роль инфекции Helicobacter pylori и нестероидных противовоспалительных препаратов при язвенной болезни: метаанализ. Ланцет. 2002, 359: 14-22. 10.1016 / S0140-6736 (02) 07273-2.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10.

    Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A: Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, аспирин и коксибы) на верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Лучшие Практики Рес Клин Гастроэнтерол. 2010, 24: 121-132.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 11.

    Хуанг Дж. К., Шридхар С., Хант Р. Х .: Роль инфекции Helicobacter pylori и нестероидных противовоспалительных препаратов при язвенной болезни: метаанализ.Ланцет. 2002, 359: 14-22. 10.1016 / S0140-6736 (02) 07273-2.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Chan FK, Sung JJ, Chung SC, To KF, Yung MY, Leung VK, Lee YT, Chan CS, Li EK, Woo J: рандомизированное испытание по искоренению Helicobacter pylori перед применением нестероидных противовоспалительных средств. медикаментозная терапия для профилактики язвенной болезни. Ланцет. 1997, 350: 975-979. 10.1016 / S0140-6736 (97) 04523-6.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Chan FK, To KF, Wu JC, Yung MY, Leung WK, Kwok T, Hui Y, Chan HL, Chan CS, Hui E, Woo J, Sung JJ: ликвидация Helicobacter pylori и риск развития пептических язв у пациентов начало длительного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами: рандомизированное исследование. Ланцет. 2002, 359: 9-13. 10.1016 / S0140-6736 (02) 07272-0.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, Fourrier-Reglat A, Nicotra F, Sturkenboom M, Perez-Gutthann S., Безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов (SOS) Проект: Отдельные НПВП и осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований (проект SOS).Drug Saf. 2012, 35: 1127-1146. 10.1007 / BF03261999.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Rostom A, Muir K, Dubé C, Jolicoeur E, Boucher M, Joyce J, Tugwell P, Wells GW: Желудочно-кишечная безопасность ингибиторов циклооксигеназы-2: систематический обзор Кокрановского сотрудничества. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007, 5: 818-828. 10.1016 / j.cgh.2007.03.011.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 16.

    Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS: Gastrointestinal токсичность целекоксиба по сравнению с нестероидными противовоспалительными препаратами при остеоартрите и ревматоидном артрите. Исследование CLASS: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2000, 284: 1247-1255. 10.1001 / jama.284.10.1247.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Matchaba P, Gimona A, Hawkey CJ, TARGET Study Group: Сравнение лумиракоксиба с напроксеном и ибупрофеном в Исследование терапевтического артрита и желудочно-кишечных явлений (TARGET), уменьшение язвенных осложнений: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2004, 364: 665-674. 10.1016 / S0140-6736 (04) 16893-1.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Singh G, Fort JG, Goldstein JL, Levy RA, Hanrahan PS, Bello AE, Andrade-Ortega L, Wallemark C, Agrawal NM, Eisen GM, Stenson WF, Triadafilopoulos G, SUCCESS-I Исследователи: Целекоксиб против напроксена и диклофенака Пациенты с остеоартрозом: исследование SUCCESS-1. Am J Med. 2006, 119: 255-266. 10.1016 / j.amjmed.2005.09.054.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19.

    Rostom A, Muir K, Dube C, Lanas A, Jolicoeur E, Tugwell P: Профилактика токсичности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанной с НПВП: метаанализ невысказанного с гастропротекцией и ингибиторами ЦОГ-2.Безопасность пациентов с лекарствами. 2009, 1: 1-25.

    Google ученый

  • 20.

    Jarupongprapa S, Ussavasodhi P, Katchamart W: Сравнение желудочно-кишечных побочных эффектов между ингибиторами циклооксигеназы-2 и неселективными, нестероидными противовоспалительными препаратами плюс ингибиторы протонной помпы: систематический обзор и метаанализ. J Gastroenterol. 2012,

    Google ученый

  • 21.

    Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P: Сердечно-сосудистая безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов: сетевой метаанализ. BMJ. 2011, 342: c7086-10.1136 / bmj.c7086.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Fiorucci S, Distrutti E: COXIB, CINOD и h3S-высвобождающие НПВП: текущие перспективы разработки более безопасных нестероидных противовоспалительных препаратов.Curr Med Chem. 2011, 18: 3494-3505. 10.2174 / 0711796642508.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Фрайз Дж. Ф., Муртаг К. Н., Беннетт М., Затараин Э., Лингала Б., Брюс Б.: рост и снижение нестероидной противовоспалительной лекарственной гастропатии при ревматоидном артрите. Rheum артрита. 2004, 50: 2433-2440. 10.1002 / арт.20440.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 24.

    Sung JJ, Kuipers EJ, El-Serag HB: Систематический обзор: глобальная заболеваемость и распространенность язвенной болезни. Алимент Pharmacol Ther. 2009, 29: 938-946. 10.1111 / j.1365-2036.2009.03960.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Зонненберг A: Временные тенденции смертности от язв в Европе. Гастроэнтерология. 2007, 132: 2320-2327. 10.1053 / j.gastro.2007.03.108.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 26.

    Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Quintero E, Perez-Aisa MA, Gisbert JP, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Del-Pino MD, Garcia S, Calvet X: изменение лицо госпитализации из-за желудочно-кишечного кровотечения и перфорации. Алимент Pharmacol Ther. 2011, 33: 585-591. 10.1111 / j.1365-2036.2010.04563.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Alonso-Abreu I, Perez-Aisa MA, Perez-Gisbert J, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Rodrigo L, Calvet X, Del-Pino D, Garcia S: Временные тенденции и влияние верхних и нижних желудочно-кишечных кровотечений и перфорации в клинической практике.Am J Gastroenterol. 2009, 104: 1633-1641. 10.1038 / ajg.2009.164.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 28.

    Lanas A, Sopeña F: Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечные осложнения. Гастроэнтерол Clin North Am. 2009, 38: 333-352. 10.1016 / j.gtc.2009.03.007.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 29.

    Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu F, Ponce J, Saperas E, Santolaria S, Rodrigo L, Balanzo J, Bajador E, Almela P, Navarro JM, Carballo F, Castro M, Quintero E, Исследователи Española de Gastroenterología (AEG): общенациональное исследование смертности, связанной с госпитализацией из-за тяжелых желудочно-кишечных событий и тех, которые связаны с употреблением нестероидных противовоспалительных препаратов.Am J Gastroenterol. 2005, 100: 1685-1693. 10.1111 / j.1572-0241.2005.41833.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Laine L, Curtis SP, Langman M, Jensen DM, Cryer B, Kaur A, Cannon CP: снижение желудочно-кишечных событий в двойном слепом исследовании селективного ингибитора циклооксигеназы-2 эторикоксиб и традиционного нестероидного препарата. противовоспалительный препарат диклофенак. Гастроэнтерология. 2008, 135: 1517-1525. 10.1053 / дж.gastro.2008.07.067.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Грэм Д.Ю., Опекун А.Р., Уиллингем Ф.Ф., Куреши В.А.: Видимое повреждение слизистой оболочки тонкой кишки у хронических пользователей НПВП. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005, 3: 55-59. 10.1016 / S1542-3565 (04) 00603-2.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 32.

    Maiden L, Thjodleifsson B, Theodors A, Gonzalez J, Bjarnason I. Количественный анализ патологии тонкой кишки, вызванной НПВП, с помощью капсульной энтероскопии.Гастроэнтерология. 2005, 128: 1172-1178. 10.1053 / j.gastro.2005.03.020.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 33.

    Гольдштейн Дж. Л., Эйзен Г. М., Льюис Б., Гралнек И. М., Злотник С., Форт Дж. Г., Исследователи: эндоскопия видеокапсулы для проспективной оценки повреждения тонкой кишки с применением целекоксиба, напроксена плюс омепразола и плацебо. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005, 3: 133-141. 10.1016 / S1542-3565 (04) 00619-6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 34.

    Moore RA, Derry S, McQuay HJ: Фекальная кровопотеря с аспирином, нестероидными противовоспалительными препаратами и селективными ингибиторами циклооксигеназы-2: систематический обзор рандомизированных исследований с использованием аутологичных эритроцитов, меченных хромом. Arthritis Res Ther. 2008, 10: R7-10.1186 / ar2355.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Smecuol E, Pinto Sanchez MI, Suarez A, Argonz JE, Sugai E, Vazquez H, Litwin N, Piazuelo E, Meddings JB, Bai JC, Lanas A: Низкие дозы аспирина влияют на слизистую оболочку тонкой кишки: результаты пилотного исследования с многомерной оценкой.Clin Gastroenterol Hepatol. 2009, 7: 524-529. 10.1016 / j.cgh.2008.12.019.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG: эндоскопия с помощью видеокапсулы для проспективной оценки повреждения тонкой кишки целекоксибом, напроксеном плюс омепразол и плацебо. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005, 3: 133-141. 10.1016 / S1542-3565 (04) 00619-6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 37.

    Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Aisenberg J, Bhadra P, Berger MF: по данным эндоскопии видеокапсулы, повреждение слизистой оболочки тонкой кишки уменьшается у здоровых субъектов, получавших целекоксиб, по сравнению с ибупрофеном плюс омепразол. Алимент Pharmacol Ther. 2007, 25: 1211-1222. 10.1111 / j.1365-2036.2007.03312.x.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Chan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL: Целекоксиб по сравнению с омепразолом и диклофенаком у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом (CONDOR): рандомизированное исследование.Ланцет. 2010, 376: 173-179. 10.1016 / S0140-6736 (10) 60673-3. Опубликованная ошибка появляется в Lancet 2011, 378: 228

    CAS. Статья PubMed Google ученый

  • 39.

    Hedenbro JL, Wetterberg P, Vallgren S, Bergqvist L: Отсутствие корреляции между фекальной кровопотерей и лекарственными поражениями слизистой оболочки желудка. Gastrointest Endosc. 1998, 34: 247-251.

    Артикул Google ученый

  • 40.

    Моррис AJ, Madhok R, Sturrock RD, Capell HA, MacKenzie JF: Энтероскопическая диагностика язвы тонкой кишки у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты. Ланцет. 1991, 337: 520-10.1016 / 0140-6736 (91) -J.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Ланас А., Панес Дж., Пике Дж. М.: Клинические последствия ингибирования ЦОГ-1 и / или ЦОГ-2 или дистальных отделов желудочно-кишечного тракта. Curr Pharm Des. 2003, 9: 2253-2266.10.2174 / 1381612033453992.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Fortun PJ, Hawkey CJ: Нестероидные противовоспалительные препараты и тонкий кишечник. Курр Опин Гастроэнтерол. 2005, 21: 169-175. 10.1097 / 01.mog.0000153314.51198.58.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Бьярнасон И., Уильямс П., Сметурст П., Петерс Т.Дж., Леви А.Дж.: Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов и простагландинов на проницаемость тонкой кишки человека.Кишечник. 1986, 27: 1292-1297. 10.1136 / gut.27.11.1292.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Bjarnason I, Smethurst P, Macpherson A, Walker F, McElnay JC, Passmore AP, Menzies IS: глюкоза и цитрат уменьшают изменения проницаемости, вызываемые индометацином у людей. Гастроэнтерология. 1992, 102: 1546-1550.

    CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Smecuol E, Bai JC, Sugai E, Vazquez H, Niveloni S, Pedreira S, Mauriño E, Meddings J: Острые реакции проницаемости желудочно-кишечного тракта на различные нестероидные противовоспалительные препараты. Кишечник. 2001, 49: 650-655. 10.1136 / gut.49.5.650.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 46.

    Sigthorsson G, Crane R, Simon T, Hoover M, Quan H, Bolognese J, Bjarnason I. Ингибирование ЦОГ-2 рофекоксибом не увеличивает кишечную проницаемость у здоровых субъектов: двойное слепое перекрестное исследование, сравнивающее рофекоксиб с рофекоксибом. плацебо и индометацин.Кишечник. 2000, 47: 527-532. 10.1136 / gut.47.4.527.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 47.

    Bjarnason I, Zanelli G, Smith T., Prouse P, Williams P, Smethurst P, Delacey G, Gumpel MJ, Levi AJ: Нестероидные противовоспалительные препараты кишечного воспаления у людей. Гастроэнтерология. 1987, 93: 480-489.

    CAS PubMed Google ученый

  • 48.

    Bjarnason I, Zanelli G, Prouse P, Smethurst P, Smith T., Levi S, Gumpel MJ, Levi AJ: потеря крови и белка из-за воспаления тонкого кишечника, вызванного нестероидными противовоспалительными препаратами. Ланцет. 1987, 2: 711-714.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 49.

    Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russell RI: Желудочно-кишечные повреждения, связанные с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов. N Engl J Med.1992, 327: 749-754. 10.1056 / NEJM19920

      71101.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 50.

      Costamagna G, Shah SK, Riccioni ME, Foschia F, Mutignani M, Perri V, Vecchioli A, Brizi MG, Picciocchi A, Marano P: проспективное исследование, сравнивающее рентгенограммы тонкой кишки и эндоскопию видеокапсулы при подозрении на малую заболевание кишечника. Гастроэнтерология. 2002, 123: 999-1005. 10.1053 / gast.2002.35988.

      Артикул PubMed Google ученый

    • 51.

      Курахара К., Мацумото Т., Иида М., Хонда К., Яо Т., Фудзисима М.: Клинические и эндоскопические особенности язв толстой кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Am J Gastroenterol. 2001, 96: 473-480. 10.1111 / j.1572-0241.2001.03530.x.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 52.

      Lanas A, Sekar MC, Hirschowitz BI: Объективные доказательства использования аспирина как при язвенном, так и неязвенном кровотечении из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.Гастроэнтерология. 1992, 103: 862-869.

      CAS PubMed Google ученый

    • 53.

      Lanas A, Serrano P, Bajador E, Esteva F, Benito R, Sáinz R: Доказательства использования аспирина как при перфорации верхних, так и нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Гастроэнтерология. 1997, 112: 683-689. 10.1053 / gast.1997.v112.pm28.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 54.

      Laine L, Connors LG, Reicin A, Hawkey CJ, Burgos-Vargas R, Schnitzer TJ, Yu Q, Bombardier C: серьезные клинические события нижних отделов желудочно-кишечного тракта при неселективном применении НПВП или коксиба.Гастроэнтерология. 2003, 124: 288-292. 10.1053 / gast.2003.50054.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 55.

      Lanas A: Последняя информация о желудочно-кишечных расстройствах, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Гастроэнтерол Гепатол. 2008, 31 (Дополнение 4): 35-41.

      Артикул PubMed Google ученый

    • 56.

      Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, Hui AJ, To KF, Leung WK, Wong VW, Chung SC, Sung JJ: Целекоксиб по сравнению с диклофенаком и омепразолом в снижении риск повторного кровотечения из язвы у пациентов с артритом.N Engl J Med. 2002, 26: 2104-2110.

      Артикул Google ученый

    • 57.

      Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois RW: Систематический обзор: побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов на нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. Алимент Pharmacol Ther. 2006, 24: 751-767. 10.1111 / j.1365-2036.2006.03043.x.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 58.

      Wilcox CM, Alexander LN, Cotsonis GA, Clark WS: Нестероидные противовоспалительные препараты связаны как с кровотечением из верхних, так и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.Dig Dis Sci. 1997, 42: 990-997. 10.1023 / А: 10188327.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 59.

      Tramèr MR, Moore RA, Reynolds DJ, McQuay HJ: Количественная оценка редких нежелательных явлений, которые следуют за биологической прогрессией: новая модель, применяемая к хроническому использованию НПВП. Боль. 2000, 85: 169-182. 10.1016 / S0304-3959 (99) 00267-5.

      Артикул PubMed Google ученый

    • 60.

      Лим С.Х., Вани Д., Шах С.Г., Эверетт С.М., Рембакен Б.Дж.: Исход подозрения на кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта с 24-часовым доступом к эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта: проспективное когортное исследование. Эндоскопия. 2006, 38: 581-585. 10.1055 / с-2006-

      3.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 61.

      Садик Дж., Боргстрём А., Маньер Дж., Тот Э, Линделл Г.: Кровоточащая язвенная болезнь — временные тенденции в заболеваемости, лечении и смертности в Швеции.Алимент Pharmacol Ther. 2009, 30: 392-398. 10.1111 / j.1365-2036.2009.04058.x.

      CAS Статья PubMed Google ученый

    • 62.

      Зонненберг A: Временные тенденции смертности от язв в Европе. Гастроэнтерология. 2007, 132: 2320-2327. 10.1053 / j.gastro.2007.03.108.

      Артикул PubMed Google ученый

    • 63.

      Brown TJ, Hooper L, Elliott RA, Payne K, Webb R, Roberts C, Rostom A, Symmons D: сравнение экономической эффективности пяти стратегий профилактики нестероидных противовоспалительных средств. желудочно-кишечная токсичность, вызванная лекарствами: систематический обзор с экономическим моделированием.Оценка медицинских технологий. 2006, 10: iii-iv. xi-xiii, 1-183

      CAS Статья Google ученый

    • 64.

      Lanas A: От редакции: Смертность, связанная с кровотечением из верхних отделов ЖКТ: проблемы для улучшения устойчивого результата. Am J Gastroenterol. 2010, 105: 90-92. 10.1038 / ajg.2009.517.

      Артикул PubMed Google ученый

    • Травмы, вызванные чрезмерным перенапряжением локтя и предплечья Лекарства: нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды

      Автор

      Винсент Н. Дисабелла, DO, FAOASM Президент, Sports Medicine of Delaware, Inc

      Винсент Н. Дисабелла, DO, FAOASM является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа спортивной медицины, Американской остеопатической академии спортивной медицины, Американской Osteopathic Association

      Раскрытие информации: нечего раскрывать.

      Специальная редакционная коллегия

      Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

      Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу. для: Medscape.

      Главный редактор

      Шервин С.В. Хо, доктор медицины Доцент кафедры хирургии, отделение ортопедической хирургии и реабилитационной медицины, Отделение биологических наук Чикагского университета, Медицинская школа Притцкера

      Шервин С.В. Хо, доктор медицины, является членом следующих организаций медицинские общества: Американская академия хирургов-ортопедов, Ассоциация артроскопии Северной Америки, Общество Геродика, Американское ортопедическое общество спортивной медицины

      Раскрытие: Получено консультационное вознаграждение от Biomet, Inc.для разговора и обучения; Получил грант / средства на исследования от Smith and Nephew для финансирования стипендий; Получил грант / средства на исследования от DJ Ortho для финансирования курса; Получил грант / средства на исследования от Athletico Physical Therapy для курсов, финансирование исследований; Получил гонорар от Biomet, Inc. за консультации.

      Дополнительные участники

      Джозеф П. Гарри, доктор медицины, FACSM, FAAFP Доцент, кафедра семейной медицины и общественного здоровья, Медицинская школа Университета Миннесоты

      Джозеф П. Гарри, доктор медицины, FACSM, FAAFP является членом следующих медицинских обществ: Американская академия семейных врачей, Американское медицинское общество спортивной медицины, Медицинская ассоциация Миннесоты, Американский колледж спортивной медицины

      Раскрытие: нечего раскрывать.

      Альтернативные методы лечения: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

      Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются для лечения опухолей вокруг суставов и выпота внутри них. Преимущество использования этих препаратов заключается в том, что боль после травм и операций часто вызывается или усиливается из-за опухших тканей. Уменьшение отека будет иметь прямое влияние на количество вызываемого дискомфорта. В последнее время значительно возросло использование этих лекарств.Ежегодно разрабатываются новые препараты этих видов лекарств, которые оказывают все более благоприятное воздействие на большинство людей, одновременно уменьшая вызываемые ими побочные эффекты. Оригинальным лекарством в этом классе препаратов является ежедневный аспирин. Хотя аспирин по-прежнему используется в качестве противовоспалительного препарата, его большое количество побочных эффектов и менее специфичное воздействие на воспаление и отек делают его использование менее распространенным сегодня.

      НПВП подавляют выработку простагландинов.Простагландины являются основными медиаторами воспаления и отека. Хотя это звучит просто, простагландины также имеют другие полезные эффекты в организме, в том числе защищают слизистую оболочку желудка. Подавляя выработку простагландинов, НПВП снижают защитный эффект, который они оказывают на желудок. Это причина того, что основным побочным эффектом НПВП является расстройство желудка и, возможно, некоторая тошнота.

      Эти побочные эффекты со стороны ЖКТ могут возникать примерно у семи процентов людей, они редко бывают серьезными и обычно обратимы.Более серьезные побочные эффекты возникают при постоянном приеме НПВП или у людей, у которых в анамнезе имелись серьезные язвы желудочно-кишечного тракта. По этой причине целесообразно контролировать функцию почек и печени при длительном применении НПВП и очень разумно применять НПВП у людей с язвенной болезнью.

      Наиболее распространенными противовоспалительными средствами, используемыми сегодня, являются ибупрофен и напроксен. Они известны под торговыми марками Advil, Motrin IB и Aleve. Эти лекарства продаются без рецепта по ценам ниже, чем по рецепту, и продаются в основном из-за их обезболивающего эффекта.Нельзя предположить, что в этих дозах они обладают противовоспалительным действием. Другие НПВП включают Релафен, Лодин, Вольтарен, Целебрекс и Виокс. Эти НПВП нового поколения обладают некоторыми теоретическими преимуществами в снижении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, однако риск этих побочных эффектов полностью не устранен. Другие лекарства, такие как Arthrotec, включают активный противовоспалительный ингредиент в сочетании с лекарством для защиты желудка. Они также уменьшают побочные эффекты со стороны ЖКТ, но не устраняют их полностью.Эти препараты обычно используются при лечении травм опорно-двигательного аппарата в течение коротких периодов времени. Использование в этой ситуации является безопасным, часто эффективным и обычным дополнением к стандартной физиотерапии или лечебным модификациям.

  • Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *