Омепразол при панкреатите отзывы: Омепразол при панкреатите | Блог Medical Note о здоровье и цифровой медицине

Содержание

Омепразол при панкреатите | Блог Medical Note о здоровье и цифровой медицине

Панкреатит — это заболевание, при котором в ткани поджелудочной железы развивается воспалительный процесс. По мере прогрессирования процесса клетки этого органа постепенно замещаются соединительной тканью, и поджелудочная железа перестает в полной мере выполнять свои функциональные обязанности.

Выделяют две формы этого заболевания, которые по сути являются отдельными нозологиями, которые имеют различные причины и симптомы, а также принципиально разные способы лечения. Ими являются острый и хронический панкреатит.

Острый панкреатит — это тяжелое и крайне опасное заболевание, требующее немедленного оказания неотложной медицинской помощи.

Чаще всего причиной бывает злоупотребление алкоголем, особенно токсическими веществами, которые применяют внутрь вместо обычных спиртных напитков (антилед, метиловый спирт, одеколон и др.), реже — погрешности в диете. Поэтому подавляющее большинство больных острым панкреатитом — мужчины среднего возраста, страдающие хроническим алкоголизмом.

Суть болезни заключается в том, что в ткани железы внезапно появляются участки деструкции, то есть она безвозвратно погибает.

При этом воспаление распространяется за пределы органа: в забрюшинное пространство, клетчатку, сальник и связки печени. Она начинает активно вырабатывать протеолитические ферменты, которые оказывают токсическое действие на весь организм.

При остром панкреатите у больного появляется выраженная боль в верхней половине живота, тошнота, рвота, нарушение стула, симптомы интоксикации, лихорадка и иногда желтушность кожи.

Заболевание лечится в хирургическом отделении стационара, иногда врачам приходится оперативно удалять воспаленные участки ткани, проводить ревизию, ставить дренажи, параллельно с этим они медикаментозно подавляют активность органа, проводят массивную инфузионную терапию.

Важной особенностью является то, что при остром панкреатите никогда не назначаются ферментные препараты.

Хронический панкреатит

Эта форма заболевания не имеет ничего общего с острым панкреатитом. Основной причиной являются постоянные погрешности в питании, злоупотребление острой, жирной, жареной пищей, спиртными и газированными напитками, наличие заболеваний печени и желчного пузыря (в том числе состояние после его удаления).

Хронический панкреатит распространен как у мужчин, так и у женщин. Однако женщины в возрасте от 40 до 50 лет страдают от него несколько чаще. Хронический панкреатит стал появляться даже у подростков, виной тому — злоупотребление фастфудом и газировкой.

Заболевание развивается в течение многих лет. Часто симптомы появляются после погрешностей в питании. Больные обычно достаточно быстро выясняют, какие продукты вызывают у них неприятные симптомы и стараются от них отказываться.

Причина заключается в том, что снижена выработка ферментов, которые обеспечивают переваривание тех или иных пищевых продуктов.

Поэтому через 20-40 минут после приема пищи человек ощущает боль в верхней половине живота, вздутие, тяжесть, тошноту, иногда бывает рвота. Нестабильность стула проявляется сменой поносов запорами. Заболевание представляет собой чередование эпизодов обострения и ремиссии, во время которой симптомов практически нет или они выражены незначительно.

Лечение хронического панкреатита проводится консервативно. После полного обследования врач-терапевт или гастроэнтеролог выясняет, какие ферменты вырабатываются в недостаточном количестве и назначает препарат для заместительной терапии (Мезим, Фестал, Креон и др.).

Его необходимо принимать накануне еды, если если же диспептические расстройства сохраняются, то можно выпить еще одну таблетку. Назначают и другие лекарства, необходимые для коррекции работы органов пищеварительной системы.

Омепразол является антисекреторным препаратом. Он блокирует выработку обкладочными клетками желудка соляной кислоты, которая принимает важнейшее участие в процессе пищеварения.

Его применяют при тех заболеваниях, которые сопровождаются повышенной кислотностью желудочного сока: гиперацидный гастрит, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, как один из компонентов эрадикационной терапии при хеликобактерной инфекции.

В инструкции по применению нет прямого указания, что этот препарат обязателен для применения при остром или хроническом панкреатите.

Однако в процессе обследования у больных с патологией поджелудочной железы очень часто выявляют вышеуказанные болезни.

Они отягощают течение острого и хронического панкреатита, так как при этом нарушается процесс одновременно желудочного и кишечного пищеварения. По этой причине эти недуги очень часто сопровождают друг друга, и врачи назначают Омепразол при лечении панкреатита.

Препарат выпускается в трех дозировках: 10, 20 и 40 мг и двух лекарственных формах — таблетки и раствор для внутривенного введения. Форму, дозу и кратность приема выбирает доктор на основание диагноза, возраста и веса больного.

Несмотря на то, что это безрецептурный препарат и его можно свободно купить в аптеке, это не означает, что можно заниматься экспериментами над собственным здоровьем. Лучше все-таки сначала обратиться к врачу, пройти эндоскопическое исследование пищевода и желудка, ультразвуковое поджелудочной железы, печени и желчного пузыря.

Омепразол (таблетки) при панкреатите — инструкция по применению, отзывы, аналоги, форма выпуска, побочные действия, противопоказания, цена

Омепразол при панкреатите применяют в качестве вспомогательного препарата, который способствует процессам регенерации слизистых оболочек органов пищеварения. Данное медикаментозное средство относится к ингибиторам протонной помпы.

Показания к применению

Препарат при панкреатите назначают в том случае, если заболевание сопровождается повышенной выработкой соляной кислоты, которая может усиливать воспалительные процессы в поджелудочной железе. Медикамент показан при наличии рефлюкс-эзофагита, гастрита, язвенной болезни и патологий, для которых характерна гиперсекреция.

При панкреатите лекарство назначают, если обнаружена бактерия Хеликобактер пилори, которая негативным образом сказывается на работе органов пищеварения. Медикаменты, относящиеся к группе ингибиторов протонной помпы, применяют при хронической форме воспаления поджелудочной железы, а также в фазе обострения.

Состав и форма выпуска

Фармакологические свойства лекарства при панкреатите обусловлены входящим в состав действующим веществом – омепразолом. Препарат выпускается в виде капсул по 20 мг.

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка – 20 мг в сутки. При обострении панкреатита и при других сопутствующих заболеваниях препарат принимают с утра или вечером, запивая достаточным количеством жидкости. При этом капсулу нельзя вскрывать, следует проглатывать ее целиком. Если панкреатит сопровождают язвенные поражения желудка, то дозировка увеличивается до 40 мг в сутки.

Точное количество препарата и курс лечения может назначить только врач после предварительной диагностики состояния поджелудочной железы и определения сопутствующих заболеваний.

Побочные действия

При лечении панкреатита данным препаратом могут возникнуть следующие побочные эффекты:

  • боли в эпигастрии;
  • тошнота и рвота;
  • метеоризм;
  • запор или диарея;
  • появление сухости во рту;
  • нарушения работы печени;
  • головная боль;
  • частые ночные пробуждения;
  • сонливость в дневное время;
  • повышенная нервная возбудимость;
  • депрессия;
  • слабость в мышцах;
  • боли в суставах.

Дополнительные побочные эффекты при применении средства во время обострения панкреатита:

  • возникновение отеков;
  • бронхоспазм;
  • крапивница;
  • зуд;
  • нарушение зрения;
  • увеличение молочных желез у мужчин.

В редких случаях длительное лечение Омепразолом может вызвать образование кисты в желудке, однако после отмены медикамента все приходит в норму.

Противопоказания

Препарат практически не имеет противопоказаний. Единственное предостережение – это индивидуальная непереносимость омепразола. Медикамент не оказывает влияние на управление транспортным средством.

Беременность и лактация

Медикаментозное средство для лечения панкреатита не используется при беременности, т. к. достоверных данных о безопасности препарата во время вынашивания плода нет.

Действующее вещество быстро всасывается в кровоток, поэтому при грудном вскармливании Омепразол не применяют или прекращают лактацию.

Применение в детском возрасте

Лечение панкреатита с помощью данного медикамента в детском возрасте не осуществляется. Медикамент может быть назначен с 16 лет только врачом.

Длительность лечения

Длительность лечения в каждом случае индивидуальная и зависит от патологического процесса, который сопутствует панкреатиту. Курс не превышает 4 недель.

Взаимодействие с другими препаратами

При проведении исследований по взаимодействию омепразола с этанолом, кофеином, НПВС и антацидами не отмечено какого-либо негативного влияния на организм. Препарат препятствует всасыванию солей железа.

Совместимость с алкоголем низкая. Хотя этанол и омепразол не вступают во взаимодействие, но от спиртных напитков во время лечения лучше воздержаться. Это обусловлено негативным влиянием этанола на слизистые оболочки ЖКТ.

Передозировка

Передозировка при лечении панкреатита возможна, но маловероятна. Препарат начинает действовать не сразу. При приеме больших доз могут возникнуть следующие симптомы:

  • нарушение сердечного ритма;
  • сухость слизистых оболочек;
  • тошнота;
  • сонливость;
  • угнетение сознания;
  • гипергидроз;
  • головокружение.

Специального лечения в данном случае не предусмотрено. Гемодиализ (процедура очищения крови) результата не приносит.

Условия отпуска из аптек

Омепразол при панкреатите и других заболеваниях отпускают по рецепту врача.

Условия хранения

Капсулы следует держать в упаковке и беречь от света. Хранить рекомендуется при температуре не выше и не ниже 25°С.

Срок годности

Лекарство можно применять в течение 2 лет с даты производства.

Отзывы

Игорь, 27 лет, Екатеринбург

Омепразол назначили для лечения панкреатита. Дополнительно принимал еще ферментные средства. После курса лечения прошла тошнота, улучшилось пищеварение.

Людмила, 41 год, Псков

Препарат пила курсом до 4 недель. Сначала не почувствовала никакого эффекта, однако уже на третьи сутки пропали дискомфортные ощущения. Боли, которые постоянно сопровождали панкреатит, стали менее интенсивными.

Сергей, 33 года, Ростов-на-Дону

Лечился Омепразолом, который назначили принимать вместе с кучей препаратов при воспалении поджелудочной железы. Через неделю исчезла тяжесть в желудке и отрыжка. Дискомфорт во время еды пропал, улучшился аппетит.

как применять, можно ли заменить омезом

Воспалительное заболевание поджелудочной железы – панкреатит – стал одной из самых распространенных болезней пищеварительной системы, «нападкам» которой с каждым годом подвергается всё больше людей. В курс лечения заболевания, помимо индивидуально подобранной, в зависимости от разновидности и тяжести воспаления органа, диеты входит назначение лекарственных препаратов, облегчающих острое состояние, способствующих «разгрузке» и восстановлению пострадавшей поджелудочной. Популярным средством первой помощи является Омепразол.

Читайте также дополнительные материалы, это важно знать.

Омепразол при воспалении поджелудочной

Препарат относится к ингибиторам протонного насоса, эффективно проявляющий действие в кислотной среде (уменьшая «остроту»), снижающий количество выделяемого желудком сока. Способности лекарства помогают пациентам с подтвержденным заболеванием поджелудочной железы и страдающим заболеваниями, связанными с пищеварительной системой. Спектр воздействия лекарства многообразен, высокое качество позволяет достичь желаемого эффекта в непродолжительный отрезок времени.

Что он собой представляет?

Препарат заключен в капсулы, наполненные небольшими гранулами (кристаллизованным порошком). Гранулы содержат активные вещества и покрыты быстрорастворимой оболочкой. Работать лекарство начинает спустя шестьдесят минут после попадания в организм, максимальный функциональный эффект достигается через два часа, снижая секрецию кислот желудка на шестьдесят процентов.

Дополнительным бонусом становится полное расщепление активных веществ печенью, простое выведение из организма. Максимальный результат лечения возможен уже спустя четверо суток после начала приёма препарата. Омепразол:

  • Убирает неприятные болевые ощущения, сопровождающие заболевание поджелудочной железы.
  • Снимает остроту процессов воспалительного характера.
  • Значительно уменьшает выделение желудком сока (кислоты).
  • Приводит пошатнувшийся в организме пациента метаболизм в стабильное состояние.

Назначение Омепразола при панкреатите

Воспалительные процессы в поджелудочной железе опасны неспособностью поврежденного органа выводить производимые ферменты «наружу», в кишку, в результате вещества застревают в железе, перевариваясь внутри органа, оказывая разрушительный эффект.

Помимо потери функциональности железы и опасности обширного некроза, появляется повышенная возможность заражения жизненно важных органов токсинами, выделяемыми страдающей железой. Крайне рекомендуется не откладывать лечение в долгий ящик.

Приём препарата

Гастроэнтеролог назначает Омепразол при панкреатите с подтвержденным диагнозом орально (в отдельных случаях, в зависимости от тяжести заболевания, возможен внутривенный приём), незадолго до либо во время еды. Доза лекарства и варианты применения зависят от формы и этапа заболевания.

Омепразол при остром панкреатите

Острое воспаление поджелудочной железы – опасная и тяжёлая форма патологии, приводящая человека под хирургический скальпель, при отсутствии должного лечения возможен летальный исход. Острому панкреатиту свойственны сильные боли, повышение температуры, рвота (иногда не останавливается), редко – кожная желтуха, сопровождающая заболевание.

При подобной форме хвори дозировка Омепразола составляет двадцать миллиграммов однократно, лучше запивать капсулу водой тёплой температуры в большом объёме. Стандартное время приёма – две недели, при необходимости, лечение продлевают.

При остром рецидивирующем воспалении поджелудочной доза капсул удваивается (до сорока миллиграммов), приём возможен в любое время дня, до принятия пищи и также с большим количеством тёплой воды. Общий курс – месяц, причем при вторичном проявлении симптомов назначается дополнительная доза объёмом десять миллиграммов в день (для людей с пониженной способностью восстановления поджелудочной – двадцать).

При хронической форме

Хронический панкреатит свидетельствует, что форма болезни перешла в стадию ремиссии, но железа полностью не восстановилась. Больной орган требуется беречь, поддерживать с помощью ограничений в ежедневном меню, правильно подобранными препаратами.

Омепразол больным в хронической стадии выписывается в дозировке по шестьдесят миллиграммов раз в двадцать четыре часа, желательно в утреннее время, запивая капсулу большим количеством тёплой воды. При крайней необходимости врач может, исходя из результатов анализов пациента и переносимости компонентов лекарства, увеличить количество капсул в два раза.

При редкой форме воспаления железы – обостренном хроническом панкреатите – Омепразол доводят до восьмидесяти миллиграммов в сутки в течение минимальных четырнадцати дней на фоне строжайшей диеты и дополнительных медикаментов. Доза увеличивается согласно тяжести протекающего заболевания. В подобном случае время приёма не имеет значения.

Побочные эффекты

При приёме Омепразола для улучшения состояния больных с поврежденной поджелудочной железой, значение придается возможным побочным эффектам препарата. Предполагается категория лиц, которым изначально не рекомендуется приобретать средство для лечения. У отдельных пациентов употребление лекарственных капсул вызывает неприятные последствия:

  • Возбужденное состояние, повышение температуры, лихорадка.
  • Бессонница либо, наоборот, повышенная сонливость.
  • Запоры либо обратный эффект – диарея.
  • Нарушение функций зрения.
  • Головные боли, состояние кружащейся головы, повышенное выделение пота.
  • Покраснение кожи в сочетании с повышенной температурой (эритема). Высыпания, зуд.
  • Онемение конечностей, выпадение волос, нечасто – галлюцинации.
  • Сухость во рту, сниженные вкусовые ощущение, воспаление слизистой ротовой полости.
  • Боли в мышцах и суставах.
  • Понижение тромбоцитов и лейкоцитов.
  • Если у человека с воспаленной поджелудочной железой диагностированы различные печёночные недуги, на фоне приёма Омепразола возможно развитие гепатита.

Приём капсул лекарства запрещён беременным, мамам при кормлении грудью, детям до двенадцати лет и пациентам с развитой высокой чувствительностью к действующим веществам.

Омепразол или Омез?

Часто у носителей панкреатита возникают сомнения по поводу того, возможна ли замена назначенного лечащим врачом Омепразола на Омез. Последний часто встречается в списках покупок при воспалении поджелудочной, способен длительно снижать ненужную кислотность. Препараты похожи внешне (капсулы с гранулами).

В составе обоих препаратов главным действующим веществом является омепразол, отличие – во вспомогательных компонентах, стране-производителе (Омез – «гражданин» далекой Индии, Омепразол – наш соотечественник) и стоимости. В российской версии главное вещество содержится в максимальном объёме, на него в лекарстве сделан акцент. В индийском препарате объём омепразола снижен за счёт многообразия вспомогательных компонентов, направленных на уменьшение возможных побочных проявлений и улучшающих восприятие организмом препарата. Возможные последствия приёма у обоих лекарственных средств фактически идентичны, но менее агрессивный Омез сводит вероятность последствий к минимальным значениям, в отличие от россиского лекарства.

Омез при панкреатите назначается часто, как и Омепразол, сказать категорично, которая версия лучше, нельзя. Оптимальный препарат должен назначаться врачом на основании особенностей пациента с поврежденной поджелудочной железой. Дозировка, длительность приёма определяется исключительно грамотным доктором!

Лекарства для лечения поджелудочной железы — поиск лекарств и наличие в аптеках

Каждый знает, что при употреблении спиртных напитков, жирной и копченой пищи страдает поджелудочная железа. Основной симптом – это боль, чаще всего опоясывающая, в верхней трети живота, сразу под ребрами. Также при заболеваниях органа появляются тошнота, рвота, разжижается стул. В тяжелых случаях возникают осложнения со стороны легких и сердца.

Лекарства для поджелудочной железы должен назначать врач после обследования. Только специалист решает, имеет место острый процесс, или это – симптомы хронического обострения. В первом случае для сохранения жизни нужна обязательная госпитализация в хирургическое отделение и инъекционные препараты, во втором – можно лечиться дома.

 

Лечение острого панкреатита

Процесс с увеличением, отеком, а иногда и отмиранием участка железы лечится инъекционными препаратами в хирургическом отделении. Хирурги наблюдают за состоянием пациента, контролируют его анализы крови и мочи на уровень ферментов поджелудочной. При необходимости проводится хирургическое вмешательство.

Применяются такие лекарства для лечения поджелудочной железы:

Спазмолитики

Это препараты, которые уменьшают или убирают боль при панкреатите. Делают они это путем устранения спазма гладких мышц протоков, по которым выводится сок, выработанный поджелудочной железой. Для полного устранения болевого синдрома часто требуется эти препараты комбинировать с обезболивающими – нестероидными противовоспалительными средствами или даже наркотическими анальгетиками.

К «чистым» спазмолитикам относят: Но-шпа, Папаверин, Мебеверин, Бускопан.

Комбинированные спазмолитики – лекарства для лечения поджелудочной железы – это: Баралгетас, Спазган, Спазмалгон.

Антихолинергические препараты

Эти препараты уменьшают выработку сока поджелудочной железы, который, совместно с воспалительным экссудатом, увеличивает объем жидкости, выделяемый по протокам железы.

Сюда относят: Атропин, Платифиллин. При стихании процесса можно употреблять комбинированные спазмолитики, в состав которых входят также и антихолинергические (антисекреторные) препараты: Спазган, Спазмалгон.

Нестероидные противовоспалительные средства

Они направлены на уменьшение боли и воспаления. Это такие названия лекарств для поджелудочной железы, как Диклофенак, Ибупрофен. Вместе с ними – для защиты желудка – обязательно принимать следующие 2 группы препаратов.

Антацидные препараты

Это лекарства, которые, взаимодействуя с соляной кислотой желудочного сока, нейтрализуют ее. Это уменьшает активность воспаленной поджелудочной железы.

К антацидам относят Альмагель, Фосфалюгель, Маалокс, Секрепат.

Блокаторы выработки соляной кислоты

Данные лекарства для поджелудочной железы крайне необходимы: снижение выработки соляной кислоты желудком рефлекторно уменьшает выработку панкреатического сока, то есть поджелудочной железе предоставляется возможность «отдохнуть» и восстановиться.

Угнетают образование HCl 2 группы препаратов:

  1. блокаторы гистаминовых рецепторов: Квамател, Рантак;

  2. ингибиторы протоновой помпы – более современный вид препаратов: Пантопразол, Омепразол, Рабепразол, Нольпаза.

Пи остром панкреатите вводятся инъекционные формы этих препаратов.

Ингибиторы протеолитических ферментов

Без этих препаратов также не обойтись, так как они эффективно снимают отек поджелудочной железы, уменьшают степень расщепления ферментами органа собственных тканей. Эти средства вводятся внутривенно капельно или внутривенно микроструйно. К ним относят: Контрикал, Гордокс.

Гипоталамические гормоны

Это препарат Сандостатин (Октреотид, Октрестатин), которого понадобится от 1 до 5 ампул в сутки, вводимых внутривенно капельно или микроструйно. Суть действия гормона заключается в угнетении выработки ферментов самой поджелудочной железы, а также желудка и кишечника, которые могут спровоцировать дополнительную работу воспаленной поджелудочной.

Средства от тошноты и рвоты

При тошноте и рвоте применяются: Церукал (Метоклопрамид), Мосид. Если симптом выраженный, назначается инъекционный препарат Осетрон в дозе от 2 до 16 мг на введение.

Средства от поноса

Учащенный жидкий стул при панкреатите нельзя останавливать медикаментозно. Нужно только восполнять ту насыщенную электролитами жидкость, которая теряется с испражнениями. Выполняется это или орально – растворами, изготовленными из порошков Регидон, Хумана Электролит, Оралит, БиоГайя ОРС, или (если имеется выраженная тошнота или проводится подготовка к операции) вводятся внутривенно растворы натрия хлорида, глюкозы 5%, Рингера, Ацесоль, Трисоль.

Антибактериальная терапия

Имеются данные, что острый панкреатит имеет микробное (бактериальное) происхождение. Для его лечения применяются такие антибиотики (в некоторых случаях – 2 или 3 сразу):

  • Метронидазол;

  • Орнидазол;

  • Цефтриаксон;

  • Цефтазидим;

  • Аугментин;

  • Левофлоксацин;

  • Ципрофлоксацин.

 

Лечение хронического панкреатита

В стадии обострения, то есть при появлении болевого синдрома, тошноты, поноса с выделением жирного стула, лечение подобно терапии острого процесса, но допускается прием таблетированных препаратов (кроме блокаторов протеолитических ферментов):

  1. Спазмолитиков (лучше – комбинированных): Баралгетас, Спазмалгон;

  2. Блокаторы протоновой помпы: Рабепразол, Нольпаза, Контралок;

  3. Антациды: Алмагель, Маалокс;

  4. Антиэметические (от тошноты) средства: Мосид, Метоклопрамид;

  5. Ингибиторы протеолиза: Контрикал, Гордокс.

При стихании болей к лечению подключают лекарство для восстановления поджелудочной железы – ферментный препарат. Идеальный вариант – средство, не содержащее желчных кислот – Креон 8000 МЕ или 25000 МЕ. Как альтернативу можно применять Панкреатин, Вобэнзим, Аджизим, Эрмиталь. Лекарства применяют и при стихании обострения, с пищей. Курс – до 6-12 месяцев.

 

Товары по теме Посмотреть все товары

Квамател при лечении больных с ГЭРБ и панкреатитом

Авторы: И.И. Дегтярева, д.м.н., профессор; Н.Н. Козачок, к.м.н., профессор, кафедра военной терапии, Украинская военно-медицинская академия, г. Киев

Несмотря на то, что в последнее время к блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов некоторые ученые-гастроэнтерологи стали относиться, как к препаратам вчерашнего дня, а блокаторам протоновой помпы – как настоящей и будущей реальности, все же у каждого лекарства есть своя ниша. И такой препарат, как Квамател («Рихтер Гедеон», Венгрия), являющийся одним из лучших вариаций фамотидина, остается востребованным при многих клинических ситуациях. Наличие нескольких лекарственных форм Кваматела позволяет разрабатывать рациональные схемы лечения, индивидуальные для каждого пациента. Кроме стандартных таблеток по 20, 40 мг, Квамател выпускается в очень удобных формах – Квамател Мини (таблетки по 10 мг) и ампулы с раствором Кваматела для инфузионного капельного введения по 40 мг. Благодаря высокой чистоте субстанции препарат Квамател в ряду ингибиторов Н2-гистаминовых рецепторов стоит на одном из первых мест. Рассмотрим одно из наиболее актуальных показаний для применения этого препарата в современной медицине – острые и хронические рецидивирующие панкреатиты и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

Этиопатогенетическое обоснование лечения панкреатитов
Проблема лечения острых панкреатитов и острых атак хронического панкреатита (ранее называвшегося хроническим рецидивирующим панкреатитом) остается открытой. При этом острые панкреатиты чаще всего лечатся в условиях хирургического стационара, а пациенты с обострениями хронического панкреатита могут попадать к хирургам, терапевтам или гастроэнтерологам в зависимости от тяжести обострения. Подходы к лечению таких больных могут быть различными. 
Острый панкреатит чаще всего имеет алкогольный или билиарный генез (вследствие желчнокаменной болезни), часто инициируется погрешностями в диете, причем переедание, употребление жирной и острой пищи или алкоголя может быть однократным, эпизодическим, а не обязательно систематическим. Острые атаки хронических панкреатитов также могут провоцироваться употреблением алкоголя или же возникать после операции удаления желчного пузыря (постхолецистэктомический панкреатит). Патогенетически панкреатиты характеризуются отеком и начинающимся аутолизом (самоперевариванием) ткани поджелудочной железы. Аутолиз может быть различной степени выраженности, от начального аутолиза до панкреонекроза (мелко- или крупноочагового), от чего и зависит выбор метода лечения – консервативного, хирургического малоинвазивного (лапароскопического) или хирургического открытым методом.  
Любая форма панкреатита для успешного лечения требует соблюдения главного условия – создания покоя для основной клетки поджелудочной железы (панкреацита). Это достигается путем подавления продукции ферментов панкреацитами, вследствие чего значительно уменьшается выделение ферментов, которые переваривают белки (трипсин, химотрипсин, эластаза) и оболочки клеток (фосфолипазы 1 и 2, холестеролэстераза). Таким образом, состояние покоя панкреацита способствует регрессу аутолиза и предупреждает некротические изменения тканей. 
Очень важным является также обеспечение свободного оттока сока поджелудочной железы, поступающего из клеток по внутрипротоковых ходах (дуктулах) в главный (Вирсунгов) проток железы, открывающийся в просвет двенадцатиперстной кишки. Выделение панкреатического сока в кишечник в норме регулируется тонусом сфинктера Одди, а при панкреатите наблюдается спазм сфинктера Одди, что приводит к повышению давления в дуктулярных ходах. Это усиливает болевые ощущения и способствует усугублению аутолиза.

Медикаментозные методы обеспечения функционального покоя поджелудочной железы
Учитывая патогенез, одной из задач лечения панкреатитов является создание покоя для клеток поджелудочной железы. C этой целью используется много различных методов. Ранее широко применялись препараты класса ингибиторов протеаз, но в настоящее время установлено, что препараты ингибиторов протеаз активны лишь в крови, где они, однако, в данной клинической ситуации бесполезны в силу того, что при попадании из ткани поджелудочной железы в кровь панкреатические протеазы быстро связываются естественными ингибиторами немедленного действия. Ингибиторы протеаз в ткань поджелудочной железы, как правило, не попадают в достаточных концентрациях и не могут эффективно осуществлять свою функцию по отношению к ферментам поджелудочного сока. Кроме того, ингибиторы протеаз обладают аутоиммунизирующим действием. 
В некоторых случаях (при очень выраженном болевом синдроме) ингибиторы протеаз все же можно и нужно использовать. При этом они оказывают положительный эффект не за счет инактивации ферментов поджелудочной железы, а благодаря ингибированию кининов, в частности брадикининов. Кинины в англоязычной литературе называют «pain-promoted factors» (факторы, поддерживающие болевой синдром), в патогенезе панкреатита они стимулируют боль. Боль – это стресс для организма, а в результате любого стресса активируются механизмы, которые повреждают мембраны клеток и угнетают их функции. Таким образом, длительный болевой синдром при панкреатите опасен усугублением аутолиза и прочих патологических механизмов и поэтому должен быть ликвидирован. Препараты ингибиторов протеаз обладают ингибирующим действием на брадикинины, тем самым устраняя болевой синдром и способствуя обратному развитию аутолитических процессов.
Мы отдаем предпочтение Гордоксу, поскольку препарат имеет оптимальную дозировку, форму внутривенного введения при лечении таких пациентов. Кроме того, курс лечения этим препаратом экономически более выгоден.  
За рубежом и в нашей стране с целью создания покоя для пожелудочной железы применяют парагормональные препараты, в частности соматостатин, особенно при угрозе или наличии геморрагических осложнений. Соматостатин, ингибируя вход ионов кальция в панкреациты, уменьшает их активность и обеспечивает функциональный покой. Кроме того, соматостатин таким же образом действует на париетальные и главные клетки желудка, способствуя снижению кислотообразования. Недостаточное закисление двенадцатиперстной кишки приводит к уменьшению выработки секретина, стимулирующего функцию панкреацитов. Такой разнонаправленный механизм действия обусловливает высокую эффективность соматостатина, который быстро угнетает аутолиз и способствует его регрессу. Препарат также улучшает микроциркуляцию в поджелудочной железе и снижает приток крови по крупным сосудам, что предупреждает геморрагические осложнения, свойственные тяжелым панкреатитам. Но в условиях нашей страны такой эффективный препарат, к сожалению, применяется достаточно редко, так как стоимость его очень высока. Кроме того, препарат соматостатина, являющийся синтетическим полипептидным гормоном, может вызывать аллергические реакции.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов III поколения в лечении панкреатитов
Нами была разработана, опубликована и внедрена в практику в Главном клиническом военном госпитале новая схема лечения острых и хронических рецидивирующих панкреатитов. 
Наша схема лечения острых панкреатитов и острых атак хронических панкреатитов основана на применении Н2-блокаторов последнего поколения. Это простая, безопасная и достаточно эффективная методика, которая значительно дешевле других методов лечения, обладающих сходным клиническим эффектом. 
Основанием к применению Н2-блокаторов III поколения является следующее. Известно, что на панкреаците – основной клетке, вырабатывающей ферменты поджелудочной железы, – находится гистаминзависимая аденилатциклаза, связанная с рецепторами гистамина. Такая же аденилатциклаза имеется и у кислотообразующих париетальных клеток желудка. Поэтому Н2-блокаторы рецепторов гистамина угнетают гистаминовые рецепторы в поджелудочной железе, создавая покой панкреациту и приводя к угнетению аутолитических процессов в поджелудочной железе и в желудке, уменьшая кислотообразование. Снижение кислотности желудочного сока обусловливает менее выраженное закисление двенадцатиперстной кишки, вследствие чего уменьшается выделение секретина – основного гормона, стимулирующего функцию поджелудочной железы. Такой двойной механизм влияния на панкреацит открывает большие возможности применения Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов III поколения при острых атаках панкреатитов. 
Применение этих препаратов при данной патологии долгое время было ограничено, поскольку не существовало эффективных инфузионных форм Н2-блокаторов, а пероральный прием медикаментов при панкреатитах не рекомендован в большинстве случаев, а иногда (при тяжелом течении панкреатита и наличии стаза в желудке и двенадцатиперстной кишке) полностью противопоказан. Появление инфузионной формы Кваматела (фамотидина) разрешило эту проблему и открыло новые возможности использования Н2-блокаторов в гастроэнтерологии. При этом для усиления действия Кваматела полезно добавлять в схему лечения неселективный М-холинолитик (пирензепин). Последний улучшает микроциркуляцию и снимает спазм сфинктера Одди, улучшая отток панкреатического сока из поджелудочной железы и снижая давление в ее протоках и дуктулярных ходах.
Сочетанное применение Кваматела (фамотидина) по 40 мг и Гастроцепина (пирензепина) по 30 мг в виде инфузионной терапии снимает боль уже на первые-вторые сутки, уменьшает содержание острофазовых показателей крови (иммунореактивного трипсина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, фосфолипазы А2). Внутривенное капельное введение этих двух препаратов (1 раз в сутки) целесообразно на протяжении первой недели (7-10 дней), затем пациента переводят на таблетированные формы препаратов, параллельно с соблюдением диеты. Квамател применяется в виде таблеток по 20 мг или 40 мг. Впоследствии функциональный покой поджелудочной железы надежно поддерживается с помощью новой формы препарата Кваматела Мини (по 10 мг действующего вещества в таблетке). Препарат в такой дозировке особенно показан в стадии разрешения панкреатита, при выздоровлении больного, когда проводят отмену медикаментозных препаратов. Одномоментная отмена фамотидина может быть опасной, так как может вызвать резкое повышение функции поджелудочной железы и привести к ухудшению состояния пациента. Поэтому на стадии выздоровления больного некоторое время все еще необходимо обеспечивать медикаментозно, но небольшими дозами препаратов покой для поджелудочной железы. В этом случае очень удачной формой Н2-гистаминовых блокаторов является Квамател Мини, который назначается на 1-1,5 месяца (в зависимости от состояния больного, тяжести перенесенного панкреатита и других факторов).
Очень часто (в 20% случаев) панкреатиты сочетаются с язвенной болезнью, особенно в случае язв, пенетрирующих в поджелудочную железу. В этих сложных клинических ситуациях контроль над кислотообразованием в желудке является одной из основных задач лечения. Поэтому в данном случае ингибиторы Н2-гистаминовых рецепторов особенно показаны, в том числе и длительное применение Кваматела Мини после разрешения острого приступа панкреатита. Это позволяет предотвращать рецидивы панкреатита и эффективно контролировать кислотность желудочного сока. 
При выраженном болевом синдроме первые 3-5 дней схема дополняется также ингибиторами протеаз (Гордокс или Контрикал). Необходимо отметить, что на Контрикал довольно часто возникают аллергические реакции – вплоть до анафилактического шока, в то время как Гордокс вызывает аллергические реакции очень редко. 
В настоящее время считается, что при острых панкреатитах и обострениях хронических панкреатитов можно применять блокаторы протоновой помпы, хотя еще до 2002 года это мнение активно оспаривалось многими специалистами. После появления инфузионных форм препаратов этой группы (пантопразола и омепразола) вопрос разрешился в их пользу, и применение таких инфузий в целом считается оправданным. Но практическому врачу необходимо учитывать, что механизм их действия состоит лишь в угнетении кислотообразования в желудке, уменьшении закисления двенадцатиперстной кишки и выброса секретина. Непосредственно на панкреациты данные препараты не действуют, перекрывая лишь один из двух основных механизмов аутолиза при панкреатите. Поэтому предложенная нами схема лечения, основанная на применении Кваматела и Гастроцепина, действует более эффективно, а также, что немаловажно, доступна для большинства наших больных.
Данная схема в настоящее время внедрена как в терапевтические (гастроэнтерологические) отделения, так и в хирургические, и используется нами очень широко. И только при токсических отравлениях и сопутствующем панкреатите Квамател следует назначать с осторожностью, ввиду его панкреатотоксичности в этом случае.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) остается огромной проблемой в гастроэнтерологии. Ранее это заболевание называлось рефлюкс-эзофагитом, но широкое применение эндоскопических методов выявило особые варианты заболевания, при которых нет никаких визуальных изменений пищевода, свидетельствующих об эзофагите, но больной жалуется на изжогу и выраженную ретростернальную боль. В таких случаях наличие кислого рефлюкса подтверждается с помощью круглосуточного рН-мониторирования в пищеводе, при этом обнаруживается увеличение времени закисления нижней трети пищевода. Иногда при отсутствии каких-либо клинических симптомов эндоскопически обнаруживаются значительные изменения слизистой оболочки пищевода, множественные эрозии. Третий возможный вариант течения заболевания характеризуется внепищеводными проявлениями: у больного наблюдается лающий кашель (ларингофарингеальный синдром), бронхиальная астма, псевдокардиальный синдром, рецидивирующая пневмония, кариес зубов или другие патологические изменения, а типичные жалобы (изжога, ретростернальная боль) отсутствуют. 
Этиопатогенетические основы лечения ГЭРБ
Среди методов лечения больных с ГЭРБ много немедикаментозных. Пациентам назначается диета с ограничением острых, жареных, жирных, кислых продуктов, кофе, алкогольных напитков и газированных вод в рационе. Больным рекомендовано избегать наклонов корпуса, спать им показано на высокой подушке. Из фармакологических препаратов в лечении этой патологии эффективными являются невсасывающиеся антациды трех поколений, Н2-блокаторы, блокаторы протонной помпы. Безусловно, при ГЭРБ блокаторы протонной помпы являются препаратами выбора и назначаются чаще всего. Но существуют ситуации, которые не предоставляют такой однозначной возможности для безоговорочного назначения блокаторов протонной помпы. Для того чтобы сделать окончательный выбор необходимого препарата, нужно учесть особенности этиопатогенеза заболевания.
ГЭРБ свойственна не только больным, уже имеющим органическую патологию (язвенную болезнь, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы и другие заболевания), но и пациентам, ведущим так называемый «банкетный» образ жизни. Таким образом, среди большого количества людей, занимающихся бизнесом, политикой или другими сферами, в которых часто прибегают к решению рабочих вопросов или общению с деловыми партнерами на банкетах и фуршетах, очень велико количество больных с ГЭРБ. Употребление алкоголя, газированных напитков, пищи, приготовленной на гриле, других нежелательных продуктов способствует нарушению пищеварения, в первую очередь в верхних отделах ЖКТ. 
Кроме того, частое употребление алкоголя (даже в небольших дозах) нередко приводит к развитию алкогольной болезни печени. Следует подчеркнуть, что нельзя ставить знак равенства между хроническим алкоголизмом и алкогольной болезнью печени. У хронических алкоголиков наблюдается зависимость от алкоголя, асоциальные черты, может быть алкогольный делирий, вместе с тем печень поражается лишь у 15% таких больных. И наоборот, у совершенно адекватных людей, не страдающих зависимостью от алкоголя, ведущих активную полноценную жизнь и не теряющих физической и психической трудоспособности, порой развивается жировая дистрофия печени или начальные проявления алкогольной болезни печени (гепатита). Причиной этого является частое (порой ежедневное) употребление алкоголя в небольших дозах, свойственное для «банкетного» образа жизни. Поражение печени проявляется прежде всего в угнетении ее детоксикационной функции. 
Лечение ГЭРБ должно быть длительным, не менее 6-12 месяцев. При этом длительное применение блокаторов протонной помпы первого поколения (омепразола, ланзопразола), особенно в высоких дозах, не показано больным с мягкой ГЭРБ и нарушением детоксикационной функции печени. Метаболиты этих препаратов превращаются в алкилированные и гидроксилированные производные, которые не обезвреживаются в полной мере в печени, с помощью цитохрома Р450. Блокаторы протонной помпы второго поколения (пантопразол) и третьего (рабепразол) не имеют такого недостатка, но они очень дороги и длительное применение (6-12 месяцев) таких дорогостоящих препаратов недоступно большинству больных. 
Поэтому пациентам, страдающим ГЭРБ в сочетании с алкогольной болезнью печени (или нарушением детоксикационной функции печени любой другой этиологии), показана следующая схема: минимальные дозы препарата группы блокаторов протонной помпы первого поколения и минимальные дозы фамотидина – ингибитора Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Такая тактика оправдана тем, что Н2-блокаторы ингибируют синтез протонов, компонентов хлористоводородной кислоты, а блокаторы протонной помпы задерживают их секрецию в просвет желудка. Такая комбинация оказывает комплексное действие и является более эффективной, чем назначение препарата лишь одной из этих двух групп в большой дозе. Эта схема лечения безопасна для больного с патологией печени. Кроме того, применение недорогих препаратов в небольших дозах экономически выгодно и увеличивает процент приверженных лечению больных.
Мы рекомендуем и в этой схеме в качестве 
Н2-блокатора использовать Квамател Мини, поскольку действующее вещество этого препарата – фамотидин – минимально воздействует на детоксикационную функцию печени, а после основного курса лечения можно перейти на Квамател Мини. Комбинирование Кваматела и блокатора протонной помпы омепразола в небольших дозах является высокоэффективным для лечения больных с ГЭРБ на фоне патологии печени, особенно начинающейся алкогольной болезни печени. Такая многократно апробированная нами на практике схема лечения способствует переходу ГЭРБ в стадию ремиссии, осуществляет надежную профилактику рецидивов, безопасна и доступна для большинства пациентов.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

30.05.2021 Онкологія та гематологія Програма Guardian: мовою доказової медицини про туроктоког альфа

Туроктоког альфа (препарат НовоЕйт, фармацевтична компанія Novo Nordisk, Данія) – ​це рекомбінантний людський фактор коагуляції VIII (FVIII) з усіченим В-доменом без будь-яких інших модифікацій у послідовності амінокислот. Засіб є очищеним білком, який складається з 1445 амінокислот і має молекулярну масу близько 166 кДа. Його виготовляють за допомогою технології рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’яка й отримують без додавання будь-яких білків людського чи тваринного походження в процесі культивування клітин, очищення або виробництва готового препарату….

30.05.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Роль імунотерапії у лікуванні меланоми шкіри

12-14 березня на міжнародній медичній науково-освітній платформі Medical Knowledge Hub відбулася друга Школа дерматоонкології. Онлайн-захід був орієнтований на лікарів, які займаються діагностикою та лікуванням пухлин шкіри, а саме дерматологів, онкологів, онкохірургів, патоморфологів, суміжних спеціалістів. Особливою подією школи став сателітний симпозіум компанії MSD, у рамках якого провідні фахівці висвітлили сучасні погляди на діагностику та лікування меланоми….

Панкреатит

Панкреатит представляет собой воспаление поджелудочной железы и может вызываться рядом факторов. Поджелудочная железа регулирует концентрацию глюкозы и участвует в переваривании пищи. За эти функции отвечают две отдельные части: эндокринная часть, вырабатывающая инсулин для регуляции концентрации глюкозы; и экзокринная часть, вырабатывающая ферменты для переваривания пищи. Хотя в большинстве случаев причина остается невыясненной, выявлено несколько предрасполагающих факторов. У собак и кошек к таким факторам относятся рацион с высоким содержанием жиров (например, остатки со стола) и другая «человеческая еда», физическая травма органа и сопутствующие системные заболевания (диабет, синдром Кушинга, высокая концентрация триглицеридов) или локальное заболевание, поражающее печень или желудочно-кишечный тракт.

Анамнез, симптомы и клинический осмотр

У собак и кошек с панкреатитом возможны самые разнообразные симптомы, включая следующие:

  • Рвота.
  • Диарея.
  • Снижение аппетита.
  • Признаки боли в животе; необычная или сгорбленная поза.
  • Вялость, меньшая активность в играх, угнетение.
  • Потеря веса.
  • Стремление прятаться или, наоборот, навязчивость.
  • Прочие симптомы, связанные с сопутствующим заболеванием.

Болезнь может протекать остро или хронически, в зависимости от вызвавших ее факторов. У собак причиной обращения к ветеринару чаще всего становится рвота, а у кошек – снижение аппетита. В хронических случаях симптомы могут появляться и исчезать, усиливаясь во время стресса. У кошек часто наблюдаются сопутствующие заболевания печени и желудочно-кишечного тракта.

Некоторые породы собак, по сравнению с остальными, имеют генетическую предрасположенность к панкреатиту. Считается, что у карликовых шнауцеров риск развития панкреатита выше. Возрастной или половой предрасположенности не выявлено.

Диагноз

К сожалению, панкреатит бывает сложно диагностировать. Золотым стандартом диагностики считается биопсия (взятие клиновидных фрагментов тканей) для гистологического исследования; образец ткани поджелудочной железы получают хирургическим путем. Хотя это единственный способ, позволяющий подтвердить панкреатит на 100%, существуют и другие методы, которые можно использовать для подтверждения диагноза:

  • Определение амилазы и липазы. Это довольно неспецифические показатели крови для оценки наличия панкреатита у собак. У части пациентов с панкреатитом повышается активность амилазы и липазы. Однако такое повышение возможно и при других заболеваниях. Корреляция между повышением этих показателей и панкреатитом у кошек нет.
  • Рентгеновские снимки: у некоторых пациентов с панкреатитом удается увидеть изменения на снимках брюшной полости. Например, снижение четкости деталей из-за скопления жидкости в брюшной полости, обусловленного воспалением поджелудочной железы. Еще можно увидеть небольшие изменения в положении петель кишечника. Рентген брюшной полости также позволяет исключить другие заболевания со сходными признаками, не относящиеся к панкреатиту, например, инородное тело в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, при панкреатите возможно скопление жидкости вокруг легких (выпот в плевральную полость). Таким образом, в некоторых случаях рекомендуют также сделать снимки грудной клетки.
  • УЗИ брюшной полости. Этот метод позволяет визуализировать органы брюшной полости подробнее, чем при рентгенографии. Например, он позволяет увидеть увеличение в размерах поджелудочной железы, наличие новообразований или изменения ее эхогенности (при остром панкреатите железа часто имеет более темный цвет, а при хроническом – более светлый). Можно исследовать зону вокруг поджелудочной железы (брыжейку) на наличие изменений (при остром панкреатите она часто становится гиперэхогенной).

Рис. 1. Гиперэхогенный сальник и паренхима поджелудочной железы собаки при остром панкреатите. Лоцируется также паренхима печени и стенка желчного пузыря. Изображение получено с использованием микроконвексного датчика с частотой 8 МГц.

Рис. 2. Гиперэхогенный сальник собаки при остром панкреатите. Лоцируется также паренхима печени и стенка желчного пузыря. Изображение получено с использованием линейного датчика с частотой 12 МГц.
Рис. 3. Желчный пузырь собаки при остром панкреатите (изменения характерны для острого холецистита). Изображение получено с использованием микроконвексного датчика с частотой 8 МГц.

  • Определение иммунореактивности панкреатической липазы (ИПЛ). Этот метод заключается в определении более специфического типа липазы поджелудочной железы в крови. Он чувствительнее и специфичнее, чем обычное определение липазы, хотя ложноположительные и ложноотрицательные результаты все же возможны.
  • Биохимический анализ сыворотки. При панкреатите может измениться активность некоторых ферментов печени (повышение, связанное с воспалением или реактивностью ткани печени) и даже концентрация билирубина. Билирубин перерабатывается печенью и выводится через желчный пузырь в желчевыводящий проток. Желчный проток проходит справа от поджелудочной железы и при сильном ее воспалении может стать частично непроходимым, что приводит к повышению концентрации билирубина. Концентрация альбумина, одного из основных белков крови, может понизиться из-за воспаления или изъязвления желудочно-кишечного тракта. Концентрация глобулина, еще одного белка крови, также может понизиться при изъязвлении желудочно-кишечного тракта. Кроме того, панкреатит может привести к нарушениям электролитного состава.

Ни один из методов не позволяет поставить диагноз панкреатита со 100% точностью. Мы ставим предположительный диагноз, сопоставляя отклонения лабораторных показателей с анамнезом и клиническими симптомами, а также исключая другие причины. Высокая иммунореактивность панкреатической липазы (ИПЛ) в сочетании с клиническими признаками служит основанием для подозрения на панкреатит. УЗИ брюшной полости может показать признаки воспаления, связанного с панкреатитом и, возможно, выпот в брюшную полость.

Лечение

Специфического лечения панкреатита не существует; соответственно, лечение симптоматическое и поддерживающее. К общепринятым мерам относятся внутривенные инфузии, обезболивание, противорвотные  и поддерживающее питание. Данные о кормлении противоречивы, однако оно способствует сохранению функции желудочно-кишечного тракта. При наличии показаний также применяются другие более специфичные способы лечения основной причины, если она установлена. Возможно, что анализ крови придется повторить несколько раз.

Противорвотные препараты:

  1. Метоклопрамид («Церукал») – помогает уменьшить тошноту и усилить моторику желудка и верхних отделов кишечника. В стационаре его можно вводить в форме непрерывной инфузии. Дома можно давать его в форме таблеток или инъецировать в виде раствора раз в 8 ч. Побочные явления при применении этого препарата редки.
  2. Ондансетрон («Зофран», «Эмисет», «Эметрон»). Эти два препараты можно применять для уменьшения тошноты. Обычно мы рекомендуем применять ондасетрон раз в 12 ч. Побочные явления при применении этих препаратов редки.
  3. «Серения» — препарат можно применять для уменьшения тошноты. Его можно вводить подкожно в клинике или давать в виде таблеток дома. К сожалению, этот препарат можно давать не более 5 дней подряд, потом нужно сделать перерыв, чтобы концентрация в крови не стала слишком высокой. Мы применяли его как для собак, так и для кошек, хотя он пока не зарегистрирован для применения по данному показанию у кошек. Также применяется против укачивания у собак.

Препараты для защиты слизистой оболочки желудка:

  1. Фамотидин – антацид, h3-блокатор. Его можно давать каждые 12 — 24 часов. Препарат можно купить в большинстве аптек.
  2. Ранидидин – этот препарат способствует усилению моторики желудка и уменьшает количество кислоты в нем. Обычно дается раз в 12 ч.
  3. Омепразол – антацид, ингибитор протонной помпы. Показано, что он обладает более сильными антацидными свойствами, чем h3-блокаторы. Обычно дается 1-2 раза в день.

Препараты для защиты от язвенной болезни:

  1. Сукралфат («Вентер») – этот препарат образует пленку над изъязвленными участками, формируя защитный барьер, ускоряющий заживления язвы. Сукралфат необходимо давать на голодный желудок и отдельно от других лекарств, так как он снизит их всасывание. В редких случаях вызывает запоры.
  2. Барий – может использоваться для создания пленки над изъязвленным участком желудка; он способен образовать покрытие по всей поверхности вплоть до ободочной кишки, способствуя уменьшению раздражения и диареи. Это средство нельзя давать вместе с кормом или другими лекарствами для приема внутрь. В случае рвоты и аспирации рвотных масс в легкие может вызвать значительные легочные нарушения. При выделении с калом барий придает им меловидно-белый цвет.

Обезболивающие препараты:

  1. Трамадол – один из самых распространенных внутренних обезболивающих препаратов, который мы назначаем собакам с панкреатитом. Дозы для собак могут варьировать в широких пределах; обычно мы начинаем с 1 раза в 6-8 ч. Основное побочное явление — седация; в случае чрезмерной седации следует уменьшить дозу препарата или частоту применения.
  2. Фентанил. Основное побочное явление – седация.

Средства против диареи:

  1. Метронидазол («Трихопол») – антибактериальный препарат  с противовоспалительными свойствами, действующий в желудочно-кишечном тракте. Побочные явления редки, однако возможно снижение аппетита. Возможны неврологические побочные явления, включая судороги, однако обычно они наблюдаются при высоких дозах (>30 мг/кг в сутки).

Прогноз

Прогноз для собак и кошек варьируется в зависимости от тяжести болезни и вызвавших ее причин. При панкреатите, вызванном неправильным кормлением, прогноз обычно лучше, чем в случаях с более серьезными причинами, как, например, раковая опухоль.

Осложнения

У панкреатита может быть несколько последствий:

  • Изъязвление желудочно-кишечного тракта. Язвы и эрозии слизистой желудка и кишечника могут образоваться в результате воспалительной реакции, связанной с панкреатитом. Такие язвы могут послужить причиной кровопотери, тошноты, снижения аппетита или диареи. Часто для лечения пациентов с панкреатитом мы применяем антациды, например фамотидин или омепразол («Ультоп», «Омез», «Лосек») для уменьшения выработки кислоты в желудке и, следовательно, снижения риска язвы. Если язва уже есть, мы применяем сукралфат («Ыентер»), образующий защитный слой над язвой и способствующий быстрейшему заживлению.
  • Низкое содержание альбумина в сыворотке. Альбумин – основной белок крови. Снижение концентрации альбумина у животного с панкреатитом может быть вызвано сильным воспалением или язвами желудочно-кишечного тракта. Альбумин ответственен за удержание жидкого компонента крови в кровеносных сосудах. Следовательно, при падении концентрации альбумина жидкость может начать выходить за пределы сосудов в межклеточное пространство. Этот процесс может вызвать отек подкожных тканей (обычно сначала появляющийся на конечностях, морде и нижней части живота), скопление жидкости в брюшной полости (перитонеальный выпот), вокруг легких (плевральный выпот) или в легких (отек легких).
  • Тромбы. Из-за сильной воспалительной реакции при панкреатите может повыситься свертываемость крови. Чаще всего у собак и кошек тромбы образуются в легких. В таких случаях животному внезапно становится трудно дышать (учащение дыхания, появление брюшного типа дыхания). Тромбы могут образоваться в сосудах конечностей (при этом симптомы развиваются резко, животное не может пользоваться конечностью, она очень болезненна и часто холодная на ощупь), желудочно-кишечного тракта (острое ухудшение с сильной рвотой и диареей), почек, сердца (коллапс, затрудненное дыхание или внезапная смерть) или мозга (судороги, кома или внезапная смерть).

Последующее наблюдение

При хроническом панкреатите желательно длительное наблюдение с определением иммунореактивности панкреатической липазы. При снижении концентрации альбумина и повышении билирубина мы обычно рекомендуем повторить анализ крови, чтобы убедиться в нормализации этих показателей.

Новые возможности в противоболевой и заместительной терапии хронического панкреатита.

Елена Александровна Полуэктова, врач, кандидат медицинских наук:

– Мы возвращаемся к гастроэнтерологии, и сообщение сделает доктор медицинских наук, профессор Олег Самуилович Шифрин «Новые возможности в противоболевой и заместительной терапии хронического панкреатита».

Олег Самуилович Шифрин, профессор, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги, рабочей группой Российской гастроэнтерологической ассоциации были разработаны рекомендации по ведению пациентов с хроническим панкреатитом. Обратите внимание, красным цветом обозначены очень важные принципиальные положения, которые должен учитывать врач в ведении подобного рода пациентов. Это определение причины боли, абдоминальной боли при хроническом панкреатите и ее лечение. Вторым важным направлением выступает лечение внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Вот эти вопросы и положены в основу моего сообщения.

Итак, при дебюте хронического панкреатита абдоминальная боль занимает очень важное место, это кардинальный признак. Она встречается гораздо чаще, чем проявления внешнесекреторной недостаточности, симптомы панкреатогенного диабета, желтуха и прочее. Почти у 90% больных при различных формах панкреатита, независимо от этиологии, боль занимает центральное ведущее место при дебюте заболевания. При развернутой стадии заболевания на первый план может выступать внешнесекреторная недостаточность, и это важно учитывать.

Клинический пример. К нам в клинику обратился мужчина 54 лет с жалобой на выраженные абдоминальные боли в верхних отделах живота полуопоясывающего характера, чаще возникающие где-то через 30-40 минут после еды, на выраженное мучительное вздутие живота и на появившуюся диарею (неоформленный стул где-то 2-3 раза в день). Следует отметить, что пациент в течение 2-3 десятков лет злоупотреблял алкоголем, выпивал где-то 2-3 бутылки крепких спиртных напитков в неделю, много курил. Индекс курильщика 240 баллов. Мы остановимся чуть позже на взаимодействии этих двух крайне важных панкреотоксических факторов: алкоголь и курение.

Итак, в анализах мочи у пациента выявлялся 2-3-кратный уровень гиперамилазурии. Терапия дротаверином, блокаторами секреции, фесталом оказалась неэффективна.

Какие вопросы следует поставить, берясь лечить данного пациента? Во-первых, следует уточнить диагноз: панкреатит ли это. Не секрет, что панкреатит, к сожалению, очень часто как недодиагностируется, так и гипердиагностируется. Далее, при подтверждении диагноза надо поставить вопрос: какой это панкреатит? Очень важно определить этиологию и морфологическую форму заболевания. Необходимо выявить, выделить основные клинические синдромы заболевания. И, наконец, при наличии абдоминальной боли, а у нашего пациента выраженная абдоминальная боль, следует установить ее характер. Это принципиально важно в дальнейшем при назначении оптимальной терапии.

Следует сказать, что по Хайдельбергской классификации, так называемой классификации M-ANNHEIM, немецкие коллеги выделяют полиэтиологичную чаще всего причину развития панкреатита. То есть различные факторы сочетаются в разной пропорции, и очень редко мы сталкиваемся с моноэтиологичной формой заболевания.

У нашего пациента четко (уже при расспросе его) выделяются два панкреотоксических фактора: это злоупотребление алкоголем и курение. При взаимодействии эти факторы взаимно усиливают друг друга, вызывают быстрое развитие и прогрессирование заболевания.

При объективном статусе отмечалась болезненность в проекции поджелудочной железы, вздутие живота. В остальном каких-то выраженных изменений найдено не было. В анализах обращало внимание двукратное повышение уровня амилазы мочи. Обратите внимание, что, несмотря на явные проявления внешнесекреторной недостаточности, фекальная эластаза в пределах нормы.

При компьютерной томографии обращает внимание неоднородная структура поджелудочной железы, но каких-то выраженных локальных изменений типа псевдокист выявлено не было.

Говоря о причинах боли у пациента, следует выделить боль, связанную с собственно воспалением ткани поджелудочной железы, неважно преобладают ли процессы экссудации, когда воспалительный отек сдавливает нервные ганглии, или при преобладании в воспалительном субстрате альтеративных процессов, когда биологически активные вещества воздействуют на оболочку нервных ганглиев и разрушают ее. В этих случаях ведущее значение в генезе боли имеет собственно воспаление. Это боль типа А, на ней мы остановимся чуть позже.

В случае же осложнений собственно воспаления ткани поджелудочной железы при развитии псевдокист, в которых агрессивный панкреатический сок воздействует на обнаженные нервные окончания, при сдавлении увеличенной вследствие воспаления головкой поджелудочной железы желчных протоков или 12-перстной кишки или вследствие сдавления вирсунгового протока участками фиброза, возникает боль В-типа.

В чем же их отличие? Боль А-типа, то есть боль, вызванная собственно воспалением ткани поджелудочной железы, отличает относительно недлительная продолжительность, обычно где-то менее двух недель, длительные светлые промежутки по нескольку месяцев. И эффект наступает от консервативной терапии, неважно, будь то назначение нескольких таблеток парацетамола или госпитализация пациента в отделении интенсивной терапии с проведением комплекса мероприятий по лечению тяжелого обострения панкреатита. Но исцеление, улучшение состояния в данном случае приносит консервативная тактика, то есть такие пациенты находятся в ведении гастроэнтерологов и терапевтов.

Боль В-типа. Клинически ее отличает длительный период обострения, обычно не менее двух месяцев, короткие светлые промежутки и эффект наступает или от хирургических, или эндоскопических методов лечения.

Иной механизм абдоминальной боли при хроническом панкреатите. Уже на относительно ранних этапах заболевания уменьшается выработка поджелудочной железой (поджелудочная железа, напомню, весит где-то всего лишь 60-80 грамм) раствора бикарбоната. А здоровая поджелудочная железа производит в сутки полтора-два литра раствора бикарбоната. Вследствие уменьшения выработки раствора бикарбоната происходит ацидификация начальных отделов 12-перстной кишки, вследствие закисления среды в кишке инактивируются ферменты, возникают проявления экзокринной недостаточности. И все это сопровождается тяжелыми нарушениями моторики и развития метеоризма, которые подчас пациенты не могут отличить от чувства абдоминальной боли. Напомню, что у нашего пациента выраженный метеоризм, резко снижающий качество его жизни.

Итак, какие основные направления лечения боли, консервативные направления? Я подчеркиваю, это лечение боли А-типа. Отказ от курения и употребления алкоголя при любой форме панкреатита, не обязательно при токсических формах, и при билиарном, и при наследственном, при любом панкреатите следует отказаться от дополнительных панкреотоксических факторов, удалить их. Первым этапом назначаются легкие анальгетики, далее могут назначаться «легкие» опиоиды типа трамадола, но это редко бывает, и еще реже в исключительных случаях при панкреатите, в отличие от рака поджелудочной железы, назначаются уже классические наркотические препараты. Это крайнее средство, каждый раз данный подход требует очень тщательного обсуждения и оценки всей глубины ситуации в отношении конкретного пациента. Трициклические антидепрессанты – так называемая лекарственная денервация поджелудочной железы – эффективный метод лечения абдоминальной боли А-типа.

Вот обратите внимание, ингибиторы секреции, которые мы очень часто используем в лечении абдоминальной боли при хроническом панкреатите, а также сандостатин, не показывают свою эффективность при лечении болевого панкреатита при контролируемых исследованиях. Очевидно, это связано с тем, что в исследуемую группу попадают пациенты как с А-болью, так и с В-болью, то есть происходит смешение разных типов боли. И соответственно при обработке статистических данных не удается получить достоверных результатов. Хотя все мы, клиницисты, прекрасно знаем, что лечить абдоминальную боль мы начинаем, прежде всего, комбинацией ферментных препаратов и ингибиторов секреции.

Итак, остановимся на ферментных препаратах. Классическими работами конца прошлого века было показано, что традиционные таблетки панкреатина обладают большей эффективностью в лечении абдоминальной боли А-типа при хроническом панкреатите, а также они достоверно снижают давление в протоках поджелудочной железы. В то же время капсулированные, микрогранулированные препараты панкреатина не уменьшают достоверно уровень абдоминальной боли А-типа и не уменьшают достоверно повышенное давление в протоковой системе панкреас.

За неимением времени я не буду останавливаться на патогенезе действия таблетированных и микрогранулированных препаратов. Но суть в том, что таблетированные препараты в большей степени задействуют рилизинг-систему, механизм обратной связи, потому что панкреатин, который содержится в таблетках, протеазы начинают действовать раньше в начальных отделах 12-перстной кишки, где, собственно, и осуществляется механизм обратной связи, где функционирует рилизинг-система.

Вернемся к нашему пациенту. Хронический панкреатит в стадии обострения, обусловленный токсическими факторами (алкоголь и курение), первая стадия по Кембриджской классификации. Синдром избыточного микробного роста в тонкой кишке. Экзогенно-конституциональное ожирение первой степени, это тоже нередко встречается при панкреатите. Не надо обязательно думать, что эти все пациенты должны быть обязательно крайне исхудавшими.

Какие направления лечебной тактики? Мы убедили пациента, воздействовав, в том числе, и на его родственников, что ему полностью необходимо отказаться от алкоголя и курения. Пациенту проводилась дезинтоксикационная терапия в достаточном объеме. Мы назначили ему препарат мезим 20000 по две таблетки 3 раза в день до улучшения его состояния, в дальнейшем мы несколько уменьшили эту дозировку, и омепразол. Добавлю, что коротким курсом с учетом синдрома избыточного микробного роста было назначено также семидневное лечение рифаксимином, антибактериальным препаратом.

В нашей клинике было проведено исследование, сравнивали анальгезирующее воздействие классических таблеток панкреатина мезима 10000 и капсулированного панкреатина в виде микросфер, содержащего такое же количество липазы – 10000 в одной капсуле. Отмечено, что мезим 10000 чаще эффективно уменьшал уровень боли и даже совсем ее прекращал, мезим 10000 реже вызывал развитие запоров и достаточно эффективно мезим 10000 снижал уровень метеоризма, часто беспокоящего наших пациентов. Таким образом, мезим 10000 и вновь появившийся где-то около года назад на рынке мезим 20000 позволяют эффективно купировать абдоминальную боль А-типа, и они обеспечивают при умеренно выраженной внешнесекреторной недостаточности ее эффективное нивелирование. Кроме того, следует отметить, что на фоне таблетированных препаратов панкреатина в виде мезима 10000 и мезима 20000 реже возникает такое осложнение ферментативной терапии как запоры.

Еще раз вернемся к основным направлениям лечения хронического панкреатита. Помимо устранения токсических факторов мы должны назначать ферментные препараты в адекватной дозе, это при лечении абдоминальной боли, прежде всего, таблетированными препаратами. Если же абдоминальная боль сочетается с тяжелой степенью экзокринной недостаточности, присоединяются уже капсулированные препараты.

Я хочу сказать, что вот сейчас на нашем рынке появляется новый препарат панкреатина – микротаблетки панкреатина заключенные в капсулы – пангрол препарат. Он будет представлен 10000-ми капсулами панкреатина по содержанию липазы и, соответственно, пангрол 25000 единиц, которые содержат липазу в 2,5 раза больше. Мы остановимся чуть позже более подробно на этом препарате.

Кроме того, обязательно используются блокаторы протонной помпы. Здесь следует учитывать, что при наличии, скажем, билиарного панкреатита октреотид, который вызывает сгущение желчи, должен использоваться с осторожностью, но тем не менее он обладает хорошим антисекреторным воздействием в плане самой поджелудочной железы.

При лечении спастических расстройств (они чаще всего имеют место при панкреатите) безусловно нужно использовать спазмолитики, лекарственные денервации поджелудочной железы, назначаем трициклические антидепрессанты. И обязательное лечение трофологической недостаточности, синдрома избыточного микробного роста, который очень часто сочетается с хроническим панкреатитом, и, наконец, антиоксидантная терапия.

Каково преимущество препарата мезим 20000? Он содержит более эффективный ферментативный комплекс по сравнению с мезимом 10000, позволяет уменьшить количество таблеток, которое мы назначаем пациенту, а это очень важно, поскольку в данном случае у пациента повышается желание следовать указаниям врача. Пациенты не любят принимать большое количество таблеток, повышается комплаентность пациентов, настроенность их на лечение.

Препарат пангрол представляет, как я уже сказал, капсулы наполненные минитаблетками. Каждая минитаблетка содержит 500 единиц липазы. Две формы выпуска – это капсулы 10000 единиц и капсулы 25000 единиц. Очень важно, что минитаблетки покрыты не только кишечнорастворимой оболочкой, устойчивой к воздействию кислого желудочного сока, но и функциональной мембраной. Вот эта функциональная мембрана, выполненная на основе дериватов метакриловой кислоты, позволяет выделяться препарату в тонкой кишке равномерно. То есть вы видите, проводилось сравнение, как выделяются ферменты, в частности липаза, из минитаблеток и из минимикросфер. Оказалось, что из минитаблеток ферменты выделяются более равномерно, что очень важно в отношении лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Кроме того, минитаблетки обеспечивают равномерное перемешивание с пищей, и происходит оптимальная активация ферментов в разных участках тонкого кишечника.

Оказалось, что пангрол достоверно снижает стеаторею уже на 5 день лечения, причем у пациентов с тяжелой формой внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Очень важно, что на фоне терапии у большинства пациентов к шестому месяцу лечения нормализуется масса тела, нормализуется уровень сывороточного альбумина.

И заключить свое выступление я хотел тем, что, несмотря на то, что появились новые современные препараты в лечении хронических панкреатитов, в частности ферментативные препараты, работа гастроэнтеролога, работа терапевта не стала менее трудной. Но то, что появились новые эффективные препараты, позволяет сделать ее более эффективной, то есть помочь большему количеству наших пациентов.

Хронический панкреатит — Лечение — NHS

Лечение хронического панкреатита направлено на то, чтобы помочь контролировать состояние и уменьшить любые симптомы.

Изменения в образе жизни

Отказ от алкоголя

Самое важное, что вы можете сделать, — это перестать употреблять алкоголь, даже если он не является причиной вашего состояния. Это предотвратит дальнейшее повреждение поджелудочной железы и может уменьшить боль.

Если вы продолжите употреблять алкоголь, скорее всего, вы почувствуете боль, которая мешает вам выполнять повседневные дела, а также с большей вероятностью разовьются осложнения.

Некоторые люди с хроническим панкреатитом зависимы от алкоголя и нуждаются в помощи и поддержке, чтобы бросить пить. Обратитесь к своему терапевту, если это относится к вам.

Лечение алкогольной зависимости включает:

  • индивидуальное консультирование
  • посещает группы самопомощи, такие как анонимные алкоголики
  • принимает лекарство под названием акампросат, уменьшающее тягу к алкоголю

Подробнее о лечении злоупотребления алкоголем.

Отказ от курения

Если вы курите, вам следует бросить курить.Курение может ускорить повреждение, вызванное хроническим панкреатитом, увеличивая вероятность того, что ваша поджелудочная железа перестанет работать раньше.

Вы можете использовать лечение против курения, такое как никотиновая заместительная терапия (НЗТ) или бупропион — лекарство, используемое для уменьшения тяги к сигаретам.

Обратитесь к терапевту за помощью и советом по отказу от курения. Они могут направить вас в службу поддержки NHS Stop Smoking или вы можете позвонить на горячую линию NHS Stop Smoking по телефону 0300 123 1044 (только в Англии) для получения дополнительных рекомендаций.

Подробнее о том, как бросить курить.

Диетические изменения

Поскольку хронический панкреатит может повлиять на вашу способность переваривать определенные продукты, вам может потребоваться изменить свой рацион.

Врач общей практики может дать вам диетический совет, или вы можете попросить его или своего врача в больнице направить вас к диетологу, который составит подходящий план питания.

Обычно рекомендуется низкожировая, высокобелковая и высококалорийная диета с добавками жирорастворимых витаминов. Но не вносите изменения в свой рацион, не посоветовавшись со специалистом в области здравоохранения.

Энзимные добавки

Вам могут назначить добавки с ферментами поджелудочной железы, чтобы помочь вашей пищеварительной системе работать более эффективно.

Побочные эффекты этих добавок включают диарею, запор, плохое самочувствие, рвоту и боли в животе. Обратитесь к терапевту, если у вас возникнут побочные эффекты, поскольку вам, возможно, придется скорректировать дозировку.

Стероидный препарат

Стероидный препарат рекомендуется людям с хроническим панкреатитом, вызванным проблемами с иммунной системой, поскольку он помогает снять воспаление поджелудочной железы.

Однако длительный прием стероидных препаратов может вызвать такие побочные эффекты, как остеопороз и увеличение веса.

Обезболивающее

Обезболивание — важная часть лечения хронического панкреатита.

Легкие обезболивающие

В большинстве случаев первыми применяемыми обезболивающими являются парацетамол или противовоспалительные средства, такие как ибупрофен.

Но длительный прием противовоспалительных обезболивающих может увеличить риск развития язвы желудка, поэтому вам могут назначить ингибитор протонной помпы (ИПП) для защиты от этого.

Более сильные обезболивающие

Если парацетамол или противовоспалительные средства не справляются с болью, вам может потребоваться обезболивающее на основе опиатов, такое как кодеин или трамадол. Побочные эффекты включают запор, тошноту, рвоту и сонливость.

С запором бывает особенно трудно справиться, поэтому вам могут назначить слабительное, чтобы облегчить его. См. Дополнительную информацию на странице, посвященной запорам.

Если вы чувствуете сонливость после приема обезболивающего на основе опиатов, избегайте вождения и использования тяжелых инструментов или машин.

Сильная боль

Если у вас сильная боль, вас могут направить к специалисту (гастроэнтерологу или панкреатико-билиарному хирургу) или в центр боли для дальнейшего обследования.

Вам могут предложить операцию, чтобы облегчить боль или вылечить любые осложнения.

В некоторых случаях для облегчения боли может быть рекомендовано дополнительное лекарство — амитриптилин, габапентин или прегабалин.

Если это не эффективно, сильную боль иногда можно облегчить на несколько недель или месяцев с помощью инъекции, называемой блокадой нерва.Это блокирует болевые сигналы от поджелудочной железы.

Тяжелые эпизоды

Если воспаление поджелудочной железы внезапно усиливается, вам может потребоваться короткое пребывание в больнице для лечения.

Это может означать, что жидкость подается непосредственно в вену, а кислород через трубки поступает в нос.

Подробнее о лечении острого панкреатита.

Хирургия

Хирургия может использоваться для лечения сильной боли у людей с хроническим панкреатитом.

Эндоскопическая хирургия

Пациентам с камнями в желчном пузыре в открытии поджелудочной железы (протока поджелудочной железы) может быть полезна эндоскопическая хирургия и лечение, называемое литотрипсией.

Литотрипсия заключается в использовании ударных волн для дробления камней на более мелкие части. Затем используется эндоскоп для доступа к протоку поджелудочной железы, чтобы можно было удалить его части.

Это лечение может в некоторой степени уменьшить боль, но эффект может быть непостоянным.

Резекция поджелудочной железы

В случаях, когда определенные части поджелудочной железы воспаляются и вызывают сильную боль, их можно удалить хирургическим путем.Это называется резекцией поджелудочной железы, и ее также могут предложить, если эндоскопическое лечение не помогает.

Точная техника резекции поджелудочной железы зависит от того, какие части необходимо удалить.

Поговорите со своей хирургической бригадой о преимуществах и рисках процедуры, прежде чем принимать решение о ее проведении.

Тотальная панкреатэктомия

В наиболее серьезных случаях хронического панкреатита, когда поджелудочная железа сильно повреждена, может потребоваться удаление всей поджелудочной железы (полная панкреатэктомия).

Это может быть очень эффективным при лечении боли, но вы больше не сможете вырабатывать инсулин, необходимый вашему организму. Чтобы решить эту проблему, иногда используется метод, называемый трансплантацией аутологичных островковых клеток поджелудочной железы (APICT).

Во время APICT островковые клетки, ответственные за выработку инсулина, удаляются из поджелудочной железы до того, как поджелудочная железа удаляется хирургическим путем. Затем островковые клетки смешивают со специальным раствором и вводят в печень.

Если APICT успешен, островковые клетки остаются в печени и начинают вырабатывать инсулин.

В краткосрочной перспективе APICT кажется эффективным, но в долгосрочной перспективе может потребоваться дополнительное лечение инсулином.

Прочие испытания и проверки

Если вам поставили диагноз хронический панкреатит, вам должны предложить:

  • Ежегодные проверки (каждые 6 месяцев для детей младше 16 лет), чтобы убедиться, что ваш рацион дает вам необходимые питательные вещества
  • Оценка плотности костей каждые 2 года — проблемы с перевариванием пищи могут повлиять на здоровье костей
  • Анализ крови на сахарный диабет каждые 6 месяцев
  • Ежегодная проверка на рак поджелудочной железы, если причина хронического панкреатита наследственная

Последняя проверка страницы: 31 октября 2018 г.
Срок следующей проверки: 31 октября 2021 г.

Долгосрочное использование ингибиторов протонной помпы и связь с раком поджелудочной железы в Швеции

  • 1.

    Богосян Т.А., Рашид Ф.Дж., Томпсон В. и др. Отмена назначения по сравнению с продолжением хронического использования ингибиторов протонной помпы у взрослых. Кокрановская база данных Syst Rev.2017; 3: CD011969.

    PubMed Google Scholar

  • 2.

    Фаррелл Б., Потти К., Томпсон В. и др. Отмена рецепта ингибиторов протонной помпы: научно обоснованное руководство по клинической практике. Кан Фам Врач (Medecin de famille canadien). 2017; 63: 354–64.

    Google Scholar

  • 3.

    Halfdanarson OO, Pottegard A, Bjornsson ES, et al. Ингибиторы протонной помпы среди взрослых: общенациональное исследование использования наркотиков. Ther Adv Гастроэнтерол. 2018; 11: 1756284818777943.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 4.

    Pottegard A, Broe A, Hallas J, et al. Использование ингибиторов протонной помпы среди взрослых: датское общенациональное исследование использования наркотиков. Ther Adv Гастроэнтерол. 2016; 9: 671–8.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 5.

    Ким Дж., Блэкетт Дж. В., Джодорковский Д. Стратегии эффективного прекращения приема ингибиторов протонной помпы. Curr Gastroenterol Rep.2018; 20:27.

    Артикул Google Scholar

  • 6.

    Коэн Дж. Переход на омепразол в Швеции и США. Am J Ther. 2003. 10: 370–6.

    Артикул Google Scholar

  • 7.

    Yucel E, Sancar M, Yucel A, et al. Нежелательные лекарственные реакции, связанные с лекарственными взаимодействиями с ингибиторами протонной помпы: оценка систематических обзоров с помощью метода AMSTAR.Экспертное мнение Drug Saf. 2016; 15: 223–36.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 8.

    Xie Y, Bowe B, Yan Y, et al. Оценки смертности от всех причин и конкретных причин смертности, связанной с ингибиторами протонной помпы, среди ветеранов США: когортное исследование. BMJ (под ред. Клинических исследований). 2019; 365: l1580.

    Google Scholar

  • 9.

    Xie Y, Bowe B, Li T, et al. Риск смерти среди пользователей ингибиторов протонной помпы: продольное обсервационное когортное исследование ветеранов США.BMJ Open. 2017; 7: e015735.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 10.

    Sun J, Sun H, Cui M, et al. Применение противоязвенных средств и риск хронической болезни почек: метаанализ. Int Urol Nephrol. 2018; 50: 1835–43.

    Артикул Google Scholar

  • 11.

    Цю Т., Чжоу Дж., Чжан С. Кислотосупрессивные препараты и риск заболевания почек: систематический обзор и метаанализ.J Gastroenterol Hepatol. 2018; 33: 1566–73.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 12.

    Ночайвонг С., Руенгорн С., Авифан Р. и др. Связь между использованием ингибиторов протонной помпы и риском неблагоприятных исходов со стороны почек: систематический обзор и метаанализ. Трансплантация нефрола Dial Off Publ Eur Dial Transpl Assoc Eur Ren Assoc. 2018; 33: 331–42.

    CAS Google Scholar

  • 13.

    Поли Т.Н., Ислам М.М., Ян Х.С. и др. Ингибиторы протонной помпы и риск перелома шейки бедра: метаанализ обсервационных исследований. Osteoporos Int J Establ Результат сотрудничества между найденными Eur Osteoporos Natl Osteoporos Found USA. 2019; 30: 103–14.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 14.

    Islam MM, Poly TN, Walther BA, et al. Неблагоприятные исходы длительного использования ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ. Eur J Gastroenterol Hepatol.2018; 30: 1395–405.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 15.

    Trifan A, Stanciu C, Girleanu I, et al. Терапия ингибиторами протонной помпы и риск инфекции Clostridium difficile : систематический обзор и метаанализ. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2017; 23: 6500–15.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Чжоу Б., Хуанг И, Ли Х и др.Ингибиторы протонной помпы и риск переломов: обновленный метаанализ. Osteoporos Int J Establ Результат сотрудничества между найденными Eur Osteoporos Natl Osteoporos Found USA. 2016; 27: 339–47.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 17.

    Lin SM, Yang SH, Liang CC, et al. Использование ингибиторов протонной помпы и риск остеопороза и переломов у пациентов с инсультом: популяционное когортное исследование. Osteoporos Int J Establ Результат сотрудничества между найденными Eur Osteoporos Natl Osteoporos Found USA.2017; 29: 153–62.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 18.

    Джейкоб Л., Хаджи П., Костев К. Использование ингибиторов протонной помпы положительно связано с остеопорозом у женщин в постменопаузе в Германии. Clim J Int Menopause Soc. 2016; 19: 478–81.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 19.

    Cao F, Chen CX, Wang M, et al. Обновленный метаанализ контролируемых обсервационных исследований: ингибиторы протонной помпы и риск инфекции Clostridium difficile.J Hosp Infect. 2018; 98: 4–13.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 20.

    Wan QY, Wu XT, Li N, et al. Долгосрочное использование ингибиторов протонной помпы и риск рака желудка: метаанализ 926 386 участников. Кишечник. 2019; 68: 762–4.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 21.

    Jiang K, Jiang X, Wen Y, et al. Связь между долгосрочным использованием ингибиторов протонной помпы и риском рака желудка: систематический анализ.J Gastroenterol Hepatol. 2019; 34: 1898–1905.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Ан Дж. С., Парк С. М., Эом К. С. и др. Использование ингибитора протонной помпы и риск колоректального рака: метаанализ обсервационных исследований. Корейский J Fam Med. 2012; 33: 272–9.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Chen S, Song X, Gao X и др.Ингибиторы протонной помпы и риск колоректального рака: метаанализ. J Clin Gastroenterol. 2011; 45: 177.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Lai SW, Liao KF, Lai HC, et al. Использование ингибиторов протонной помпы коррелирует с повышенным риском колоректального рака на Тайване. Азия Пак Дж. Клин Онкол. 2013; 9: 192–3.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Hwang IC, Chang J, Park SM. Новые опасные эффекты ингибитора протонной помпы на риск развития колоректального рака в группах низкого риска: общенациональное проспективное когортное исследование в Корее. PLoS ONE. 2017; 12: e0189114.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Чу Л.С., Гоггинс М.Г., Фишман Э.К. Диагностика и выявление рака поджелудочной железы. Рак J (Садбери, Массачусетс). 2017; 23: 333–42.

    Артикул Google Scholar

  • 27.

    Peng YC, Lin CL, Hsu WY, et al. Использование ингибиторов протонной помпы связано с риском рака поджелудочной железы: исследование «случай – контроль». Доза-реакция Publ Int Hormesis Soc. 2018; 16: 1559325818803283.

    Google Scholar

  • 28.

    Хикс Б., Фриис С., Поттегард А. Использование ингибиторов протонной помпы и риск рака поджелудочной железы. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018; 27: 926–30.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 29.

    Кирнс, доктор медицины, Бурси Б., Ян YX. Ингибиторы протонной помпы влияют на риск рака поджелудочной железы и выживаемость. Cancer Epidemiol. 2017; 46: 80–4.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Лай С.В., Сунг Ф.К., Лин К.Л. и др. Использование ингибиторов протонной помпы коррелирует с повышенным риском рака поджелудочной железы: исследование случай – контроль, проведенное на Тайване. Kuwait Med J. 2014; 46: 44–8.

    Google Scholar

  • 31.

    Брэдли М.С., Мюррей Л.Дж., Кантуэлл М.М. и др. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты гистаминовых 2-рецепторов и риск рака поджелудочной железы: вложенное исследование случай – контроль. Br J Рак. 2012; 106: 233–9.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 32.

    Bosetti C, Lucenteforte E, Bracci PM, et al. Язва, хирургия желудка и риск рака поджелудочной железы: анализ Международного консорциума по контролю над случаями рака поджелудочной железы (PanC4). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol.2013; 24: 2903–10.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 33.

    Hwang IC, Chang J, Park SM. Связь между использованием ингибиторов протонной помпы и риском рака поджелудочной железы: общенациональное корейское когортное исследование. PLoS ONE. 2018; 13: e0203918.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Brusselaers N, Engstrand L, Lagergren J. Поддерживающая терапия ингибированием протонной помпы и риск рака пищевода.Cancer Epidemiol. 2018; 53: 172–7.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35.

    Брюсселаерс Н., Лагергрен Дж., Энгстранд Л. Продолжительность использования ингибиторов протонной помпы и риск рака желудка и пищевода. Cancer Epidemiol. 2019; 62: 101585.

    Артикул Google Scholar

  • 36.

    Brusselaers N, Wahlin K, Engstrand L, et al. Поддерживающая терапия ингибиторами протонной помпы и риск рака желудка: общенациональное популяционное когортное исследование в Швеции.BMJ Open. 2017; 7: e017739.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 37.

    FASS (Farmacevtiska specialiteter i Sverige) [база данных в Интернете]. 2015. www.fass.se. По состоянию на 1 июля 2019 г.

  • 38.

    Brusselaers N, Lagergren J. Поддерживающее использование нестероидных противовоспалительных препаратов и риск рака желудочно-кишечного тракта в общенациональном популяционном когортном исследовании в Швеции. BMJ Open. 2018; 8: e021869.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 39.

    Бреслоу Н., Дэй Н. Статистические методы исследования рака: дизайн и анализ когортных исследований, глава 3, стр 82–86. Lyon 1987.

  • 40.

    Статистика Швеции — статистическая база данных по статистике населения. 2019. https://www.statistikdatabasen.scb.se/. По состоянию на 6 апреля 2016 г.

  • 41.

    Wettermark B, Hammar N, Fored CM, et al.Новый Шведский регистр рецептурных препаратов — возможности для фармакоэпидемиологических исследований и опыт первых 6 месяцев. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007. 16: 726–35.

    Артикул Google Scholar

  • 42.

    Лайне Л., Нагар А. Долгосрочное использование ИПП: баланс потенциального вреда и документально подтвержденной пользы. Am J Gastroenterol. 2016; 111: 913–5.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 43.

    Brusselaers N, Engstrand L, Lagergren J. Использование ИПП и рак пищевода: что, если результаты верны? Cancer Epidemiol. 2018; 54: 139.

    Артикул Google Scholar

  • 44.

    Агентство общественного здравоохранения Швеции — Условия жизни и образ жизни. 2019 [цитируется 30 октября 2019 года]; https://www.folkhalsomyndigheten.se/the-public-health-agency-of-sweden/living-conditions-and-lifestyle/. По состоянию на 22 мая 2018 г.

  • 45.

    Singhi AD, Koay EJ, Chari ST, et al.Раннее выявление рака поджелудочной железы: возможности и проблемы. Гастроэнтерология. 2019; 156: 2024–40.

    Артикул Google Scholar

  • 46.

    Камисава Т., Вуд Л.Д., Итои Т. и др. Рак поджелудочной железы. Ланцет. 2016; 388: 73–85.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 47.

    Грам А.Л., Андрен-Сандберг А. Проспективная оценка боли при экзокринном раке поджелудочной железы.Пищеварение. 1997; 58: 542–9.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 48.

    Кин М.Г., Хорсфолл Л., Райт Г. и др. Исследование случай – контроль, в котором сравнивается частота ранних симптомов рака поджелудочной железы и желчных путей. BMJ Open. 2014; 4: e005720.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Chien LN, Huang YJ, Shao YH, et al. Ингибиторы протонной помпы и риск периампулярного рака — вложенное исследование случай-контроль.Int J Cancer. 2016; 138: 1401–9.

    Артикул CAS Google Scholar

  • 50.

    Chuang SC, Lin CC, Peng CY, et al. Ингибиторы протонной помпы повышают риск холецистита: популяционное исследование случай-контроль. Кишечник. 2019; 68: 1337–9.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Schneider J, Weidner W, Hapfelmeier A, et al. Применение ингибиторов протонной помпы, а также спектр и количество возбудителей желчных путей у пациентов с острым холангитом.Алимент Pharmacol Ther. 2014; 39: 1194–203.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52.

    Макдональд Дж. М., Лонгнекер Д. С., Белл Р. Х. мл. Влияние гипергастринемии на канцерогенез поджелудочной железы. Am J Surg. 2002; 183: 441–4.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 53.

    Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Gregoire M, et al.Систематический обзор: дисбактериоз кишечника человека, вызванный лекарствами, отпускаемыми по рецепту, не являющимися антибиотиками. Алимент Pharmacol Ther. 2018; 47: 332–45.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Имханн Ф., Бондер М.Дж., Вич Вила А. и др. Ингибиторы протонной помпы влияют на микробиом кишечника. Кишечник. 2016; 65: 740–8.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55.

    Жернакова А., Курильщиков А., Бондер М.Ю. и др. Популяционный метагеномический анализ выявляет маркеры состава и разнообразия кишечного микробиома. Наука. 2016; 352: 565–9.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56.

    Bruno G, Zaccari P, Rocco G, et al. Ингибиторы протонной помпы и дисбактериоз: текущие знания и аспекты, требующие уточнения. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2019; 25: 2706–19.

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Chhoda A, Lu L, Clerkin BM, et al. Современные подходы к скринингу рака поджелудочной железы. Am J Pathol. 2019; 189: 22–35.

    Артикул Google Scholar

  • Иск PPI по поводу рака поджелудочной железы | Закон Бургера

    Борьба с жертвами рака поджелудочной железы, вызванного ИПП


    Адвокаты в Nexium / Prilosec по борьбе с раком поджелудочной железы. Нексиум и Прилосек — два самых популярных ингибитора протонной помпы (ИПП) на рынке, но на протяжении многих лет их связывали с повреждениями, недостаточностью и хроническими заболеваниями почек.В последнее время Nexium и Prilosec подверглись тщательному изучению после того, как была установлена ​​связь между этими PPI и раком поджелудочной железы. Несколько медицинских исследований связали Нексиум, Прилосек и другие антациды с повышенным риском развития рака желудочно-кишечного тракта. Людей, которые принимали Прилосек, Нексиум или другие антациды по рецепту, и у которых развился рак поджелудочной железы, заболевание или отказ почек или другие типы желудочно-кишечных проблем, настоятельно рекомендуется подать иск о раке PPI .

    Если вы заболели раком поджелудочной железы после приема ИПП и вам нужна помощь в подаче заявления о раке поджелудочной железы Nexium / Prilosec, Burger Law активно принимает заявления о раке ИПП и готова бороться за ваш случай.Для получения дополнительной информации о подаче иска о раке PPI или для обсуждения деталей вашего дела позвоните или свяжитесь с нашими юристами по иску PPI по раку поджелудочной железы по телефону 314-542-2222 или 618-272-2222 для бесплатного рассмотрения дела.

    Гэри Бургер | Судебный поверенный

    Gary Burger посвящен помощи пострадавшим, пострадавшим от разрушительных аварий в штатах Миссури и Иллинойс. Гэри занимается всеми сферами законодательства о травмах и добился успеха в обеспечении финансового оздоровления, помогая защитить будущее наших клиентов.


    Что такое Прилосек / Нексиум?

    Если у вас когда-либо была изжога или кислотный рефлюкс, скорее всего, вы слышали о двух самых популярных внебиржевых ИПП на рынке, Nexium и Prilosec. ИПП предназначены для снижения уровня кислоты, вырабатываемой протонными насосами, и считаются одними из наиболее эффективных средств лечения кислотного рефлюкса / изжоги. Однако с тех пор, как в 1981 году на рынок были выпущены ИПП, обнаруживается все больше и больше опасных побочных эффектов, таких как повышенный риск пневмонии, нерегулярного сердцебиения, почечной недостаточности и недостаточности, а совсем недавно — рака поджелудочной железы.

    Симптомы рака поджелудочной железы, связанного с Prilosec / Nexium

    Согласно медицинскому исследованию, опубликованному в 2017 году, риск рака поджелудочной железы, вызванного ИПП, вызывает растущую озабоченность. Ежедневно принимающие ИПП, такие как Нексиум и Прилосек, в 10 раз чаще, чем другие люди, будут иметь диагноз рака поджелудочной железы после приема лекарств от изжоги. Симптомы рака поджелудочной железы, связанного с ИПП, включают:

    • Желтуха — пожелтение глаз и кожи
    • Боль в животе или спине — рак поджелудочной железы заставляет поджелудочную железу расширяться и давить на близлежащие органы
    • Потеря веса или потеря аппетита — внезапная потеря веса или быстрое снижение аппетита является одним из наиболее распространенных симптомов, связанных с раком поджелудочной железы
    • Тошнота или рвота — воспаленная поджелудочная железа может давить на желудок, частично блокируя его, что затрудняет прохождение пищи, что приводит к сильной тошноте или рвоте

    Если вы заметили какой-либо из вышеперечисленных симптомов или у вас диагностировали рак поджелудочной железы после приема Prilosec, Nexium или другого антацидного лекарства, отпускаемого по рецепту, вам необходимо поговорить с адвокатом по иску PPI по поводу рака поджелудочной железы по вашему делу и посмотреть, есть ли у вас повторно имеет право на компенсацию.


    Претензии по поводу рака Nexium и Prilosec | Иски PPI по поводу рака поджелудочной железы

    В 2016 году медицинское исследование с участием 80 000+ пациентов показало, что использование ИПП было связано со значительным увеличением заболеваемости раком желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Согласно исследованию, когда антациды, такие как Prilosec и Nexium, снижают выработку кислоты в желудке, они стимулируют мощный гормон роста, гастрин, который может способствовать гиперплазии клеток, которая часто переходит в рак.

    Федеральный закон требует, чтобы производители лекарств указывали риски и предупреждения на упаковке продуктов, но кроме этого, в настоящее время FDA не принимает никаких других мер для защиты потребителей ИПП от рака желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Таким образом, по состоянию на январь 2020 года было подано более 15000 исков против Prilosec, Nexium и других производителей рецептурных антацидов, и до суда в сентябре 2020 года могут быть поданы еще тысячи исков.

    Адвокаты по иску Prilosec по делу о раке поджелудочной железы

    Если у вас диагностировали рак поджелудочной железы или другое серьезное заболевание после использования Prilosec, Nexium или другого PPI, вы заслуживаете компенсации за вашу боль и страдания, медицинские счета, потерю заработной платы и многое другое.Когда вы будете готовы подать иск о раке поджелудочной железы ИПП, Burger Law всегда готов вам помочь.

    Burger Law в прошлом привлекла к сотрудничеству несколько крупных корпораций и боролась за и выиграла компенсацию сотням жертв по всей территории США. Наши юристы по травмам заботятся о ваших интересах и могут гарантировать, что вы получите максимальную сумму компенсация, которая вам причитается. Чтобы получить дополнительную информацию о подаче иска PPI по поводу рака поджелудочной железы или узнать больше о законе Burger Law, позвоните или свяжитесь с нашей командой по телефонам 314-542-2222 или 618-272-2222.Мы не взимаем плату за наши консультации и никогда не запрашиваем гонорары адвокатов, если только мы не взыскиваем компенсацию по вашему иску против рака Nexium / Prilosec.

    Омепразол подавляет пролиферацию и модулирует аутофагию в раковых клетках поджелудочной железы

    Аннотация

    Фон

    Омепразол недавно был описан как модулятор химиорезистентности опухолей, хотя лежащие в его основе молекулярные механизмы остаются спорными. Поскольку опухоли поджелудочной железы обладают высокой химиорезистентностью, логичным шагом было бы изучить фармакодинамические, морфологические и биохимические эффекты омепразола на клеточные линии рака поджелудочной железы.

    Методология / основные выводы

    Кривые доза-эффект омепразола, пантопразола, гемцитабина, 5-фторурацила и комбинаций омепразола и 5-фторурацила или гемцитабина были построены для клеточных линий рака поджелудочной железы MiaPaCa-2, ASPC-1, Colo357, PancTu- Panc89. Они показали, что омепразол ингибирует пролиферацию в, вероятно, нетоксичных концентрациях и обращает вспять гормезис 5-фторурацила. Электронная микроскопия показала, что омепразол приводит к накоплению фагофоров и ранних аутофагосом в клетках ASPC-1 и MiaPaCa-2.Изменения сигнала, указывающие на ингибирование пролиферации и запрограммированную гибель клеток, были обнаружены с помощью протонной ЯМР-спектроскопии обеих клеточных линий при обработке омепразолом, который был идентифицирован внутриклеточно. Омепразол модулирует путь транспорта в лизосомах, как показано вестерн-блоттингом экспрессии LAMP-1, катепсина-D и β-COP во фракциях клеток, содержащих лизосомы и комплекс Гольджи. Окрашивание акридиновым оранжевым показало, что насосная функция вАТФазы специфически не подавлялась омепразолом.Экспрессия гена LC3, связанного с аутофагией, а также Bad, Mdr-1, Atg12 и vATPase была проанализирована после обработки клеток 5-фторурацилом и омепразолом и подтвердила вышеупомянутые результаты.

    Выводы

    Мы предполагаем, что омепразол взаимодействует с регуляторными функциями вАТФазы, не подавляя ее насосную функцию. Модуляция лизосомного пути транспорта и аутофагии вызывается в раковых клетках поджелудочной железы, что приводит к запрограммированной гибели клеток.Это может обойти общие механизмы резистентности рака поджелудочной железы. Поскольку применение омепразола уже вошло в клиническую практику, эти результаты могут привести к новым клиническим применениям.

    Образец цитирования: Udelnow A, Kreyes A, Ellinger S, Landfester K, Walther P, Klapperstueck T, et al. (2011) Омепразол подавляет пролиферацию и модулирует аутофагию в раковых клетках поджелудочной железы. PLoS ONE 6 (5): e20143. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143

    Редактор: Ирина Агульник, Международный университет Флориды, Соединенные Штаты Америки

    Поступила: 24 ноября 2010 г .; Принята к печати: 26 апреля 2011 г .; Опубликовано: 24 мая 2011 г.

    Авторские права: © 2011 Udelnow et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: У этих авторов нет поддержки или финансирования, о которых можно сообщить.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

    Введение

    Несмотря на значительное прогрессирование в диагностике, резекции и химиотерапии, рак поджелудочной железы ассоциируется с короткой выживаемостью [1]. Конститутивная пролиферация и глубокая устойчивость к апоптозу являются характерными чертами опухолевых клеток поджелудочной железы, что делает их очень устойчивыми к обычным химиотерапевтическим стратегиям.Сообщалось о нескольких механизмах, ответственных за устойчивость к апоптозу, включая подавление проапоптотических белков, активацию антиапоптотических белков [2], [3], активацию различных киназ, таких как протеинкиназа C (PKC) / протеинкиназа D1 (PKD1) и казеинкиназа 1. (CK1) [4] — [6], повышенная экспрессия различных микроРНК [7], мутации p53 и полиморфизмы mdm2 [8]. Следовательно, идентификация веществ, способных обойти эти механизмы, была бы полезной.

    Недавно омепразол (OMP), признанный в качестве всемирного стандартного препарата для лечения гастрита и язвы двенадцатиперстной кишки с 1980-х годов, был описан как потенциальный антипролиферативный агент и модулятор резистентности как in vitro, так и в опухолях с ксенотрансплантатом мышей [9]. [10].Дальнейшие исследования показали, что ингибирование вакуолярной протонной помпы (vATPase), которая регулирует лизосомный pH или накопление в лизосомах, может быть ведущим механизмом сенсибилизации клеток к цитостатической обработке [9] — [12]. Кроме того, сообщалось, что образование активных форм кислорода [9] и участие p38 MAPK [13] связано с клеточными эффектами, индуцированными OMP. Кроме того, P-гликопротеин (Pgp) [14] и изоформа цитохрома P450 2C19 [15] вызывают фармакокинетические взаимодействия OMP с другими лекарственными средствами (т.е.е. антибиотики, барбитураты, цитостатики), которые имеют клиническое значение. Эти данные пока указывают на сложные механизмы, вовлекающие, среди прочего, лизосомную транспортную систему. Споры о том, может ли и каким образом OMP подавлять рост раковых клеток и усиливать цитостатические эффекты цитостатиков, продолжаются.

    На сегодняшний день ни само лекарство, ни его мишени непосредственно в раковых клетках не наблюдались. Также практически нет данных, описывающих зависимость эффекта от дозы OMP в опухолевых клетках.Было бы очень интересно узнать, эффективен ли этот препарат в клинически применимых концентрациях. Более того, насколько нам известно, OMP еще не использовался для лечения рака поджелудочной железы, хотя данные, полученные у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, показывают, что OMP имеет широкий терапевтический диапазон и вызывает лишь редкие и легкие побочные эффекты даже при более высоких дозах [ 16]. Напротив, другие модуляторы резистентности, такие как верапамил [17] или бафиломицин [18], слишком токсичны для клинического использования.

    Учитывая высокую химиорезистентность опухолевых клеток поджелудочной железы, одной из основных целей нашего исследования было определить, будет ли OMP эффективен в клеточных линиях рака поджелудочной железы.Поэтому мы исследовали одно- и двумерные зависимости эффекта от дозы OMP отдельно или в комбинации с 5-фторурацилом (5-FU) или гемцитабином (GEM) в хорошо охарактеризованных линиях клеток рака поджелудочной железы человека MiaPaCa-2, ASPC-1. , Colo357, Panc1, Panc89 и PancTu1 in vitro [19] — [21]. Наши результаты показывают, что средние ингибирующие концентрации (IC 50 ) OMP находились в диапазоне клинической применимости в этих клеточных линиях.

    Для дальнейших исследований мы использовали две клеточные линии MiaPaCa-2 и ASPC-1 и, помимо OMP, цитостатический 5-FU, чтобы оценить специфичность эффектов, вызываемых OMP в этих клеточных линиях.

    Мы исследовали субклеточные и молекулярные изменения в клетках MiaPaCa-2 и ASPC-1, обработанных OMP. Были выполнены просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ) и протонная спектроскопия ядерного магнитного резонанса жизнеспособных клеток (H-ЯМР). Мы обнаружили, что модуляция аутофагии — это ранний эффект OMP. Более того, анализ субклеточных фракций, содержащих лизосомы и комплексы Гольджи, с помощью вестерн-блоттинга и ЯМР-спектроскопии в необработанных и обработанных клетках MiaPaCa-2 подтвердил, что лизосомы являются основной внутриклеточной мишенью OMP, что приводит к влиянию на пути рециркуляции и транспорта белков, включая комплекс Гольджи. .

    Наши результаты показывают, что OMP ингибирует рост клеток рака поджелудочной железы дозозависимым образом и, вероятно, в нетоксичных концентрациях in vitro. OMP также усиливает эффекты 5-FU и GEM. Лизосомный транспортный путь изменяется после лечения OMP, и аутофагия прямо или косвенно модулируется. Таким образом, OMP может обеспечить новый терапевтический подход к лечению рака поджелудочной железы.

    Результаты

    OMP ингибирует пролиферацию клеток рака поджелудочной железы дозозависимым образом и усиливает цитостатические эффекты GEM и 5-FU

    Кривые доза-эффект для OMP, пантопразола (PZL), GEM и 5-FU были построены с использованием анализа АТФ-биолюминесценции.Одна из целей наших исследований заключалась в оценке клинической применимости ОМП. Поэтому мы определили IC 50 -х годов путем подгонки кривых к трехпараметрической лог-логистической модели. IC 50 , приведенный в таблице 1, находился в диапазоне 9–42 мкг / мл для OMP, 22–99 мкг / мл для PZL, 0,004–0,24 мкг / мл для GEM и 0,20–0,57 мкг / мл для 5-FU. в зависимости от клеточной линии.

    Эти кривые доза-эффект (рис. 1) показали постепенные различия сигмоидности и других фармакодинамических параметров.Очевидно, что при более низких концентрациях препаратов количество клеток может быть даже выше, чем в соответствующей контрольной группе (значения выше 1 на рисунке 1), что указывает на эффект стимуляции роста. Это явление, называемое гормезисом, которое определяется как чрезмерная реакция живых организмов на различные стрессовые факторы [22], может объяснять развитие резистентности во время химиотерапии [23].

    Рис. 1. Кривые эффекта дозы омепразола, 5-фторурацила, пантопразола и гемцитабина в различных клеточных линиях рака поджелудочной железы.

    Клетки ASPC-1, MiaPaCa-2, Colo-357, Panc-1, Panc-89 и PancTu-1 выращивали в отсутствие или в присутствии указанных концентраций омепразола, 5-фторурацила, пантопразола или гемцитабина соответственно. в течение 4 дней для определения значений IC 50 . IC 50 и сигмовидность постепенно различаются между клеточными линиями. В более низких концентрациях наблюдался небольшой стимулирующий рост эффект (гормезис).

    https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0020143.g001

    Поэтому мы исследовали эффекты OMP в сочетании с цитостатиками в более низких концентрациях, чтобы оценить его роль в преодолении химиорезистентности и гормезиса. Аддитивные, синергические или антагонистические взаимодействия двух препаратов могут быть количественно определены в пределах квазилинейной области кривых доза-эффект с использованием принципа медианного эффекта Chou [24] или объединенной площади поверхности ответа Greco et al. [25]. Однако взаимодействие комбинации лекарств трудно определить количественно по соотношению горметическая доза-реакция [26].Существуют различные модели для оценки гормезиса при лечении одним лекарством [27], [28].

    Таблица 2 показывает незатронутую фракцию (f u ), которая представляет собой количество клеток, относящееся к контролю, при низких концентрациях 5-FU и GEM при использовании в качестве отдельных агентов. В клетках ASPC-1, Panc-1 и PancTu-1 наблюдали значительное повышение f u выше 1 после 5-FU, что указывает на гормезис. Напротив, на GEM не было значительного гормезиса. Когда OMP добавляется к 5-FU в этих концентрациях, гормезис смягчается в клеточных линиях ASPC-1, Panc-1 и PancTu-1 (рис. 2).В клетках MiaPaCa-2 комбинация OMP и 5-FU проявляла аддитивные эффекты, в клеточной линии Panc-89 OMP приводил к антагонистическому взаимодействию. В клетках Colo357 не удалось построить кривую доза-эффект из-за больших стандартных ошибок. GEM и OMP показали аддитивные или антагонистические взаимодействия (данные не показаны).

    Рис. 2. Гормезис низких доз 5-ФУ в раковых клетках поджелудочной железы и взаимодействие с OMP.

    Клеточные линии ASPC-1, MiaPaCa-2, Colo357, Panc-1, Panc89 и PancTu1 не обрабатывали или обрабатывали только 5-FU или в комбинации с указанными концентрациями OMP в течение 4 дней.При более низких дозах только 5-ФУ (черные линии, 0 мкг / мл ОМП) эффект стимуляции роста (гормезис) наблюдался в клеточных линиях ASPC-1, Panc-1 и PancTu-1. Точки данных показывают средние значения 8 измерений. Кривые соответствуют этим клеточным линиям с использованием модели Брейна-Казенса (см. Подраздел 4.11). В клетках MiaPaCa-2 и Panc-89 гормезиса не наблюдалось, эти кривые были подогнаны с использованием трехпараметрической логистической модели. В клетках Colo357 кривые не могли быть подогнаны какой-либо фармакодинамической моделью из-за больших стандартных ошибок при этих более низких концентрациях (показаны точки данных).Красная, зеленая и синяя линии показывают кривые доза-эффект 5-FU при добавлении различных концентраций OMP (10, 20 и 40 мкг / мл соответственно). В клетках ASPC-1 и Panc-1 гормезис 5-FU был обратным, а в клетках PancTu-1 он был смягчен OMP в зависимости от концентрации 5-FU. В клетках MiaPaCa-2 мы обнаружили аддитивное взаимодействие 5-FU с OMP. В клетках Panc-89 взаимодействие было антагонистическим.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g002

    Таким образом, OMP имеет дозозависимый антипролиферативный эффект, и IC 50 OMP in vitro поддерживает гипотезу клинической применимости (которая обсуждается далее в разделе обсуждения).Однако взаимосвязь между дозой и эффектом препаратов различалась между клеточными линиями. Комбинированная обработка OMP 5-FU или GEM выявила дозозависимые аддитивные взаимодействия и ослабление горметической стимуляции роста 5-FU в низких дозах в клетках ASPC-1, Panc1 и Panc89. .

    Специфические для клеточной линии изменения внутрилизосомного pH после обработки клеток рака поджелудочной железы OMP и 5-FU по отдельности или в комбинации

    Флуоресцентная микроскопия акридинового оранжевого (АО) была проведена, чтобы определить, увеличивает ли OMP внутрилизосомальный pH, как описано в недавних отчетах, либо путем ингибирования vATPase [10], либо путем накопления в лизосомах [11].Компартменты кислых клеток окрашиваются в красный цвет, а нейтральные компартменты окрашиваются в зеленый цвет по АО. Было показано, что специфическое ингибирование вАТФазы бафиломицином A1 приводит к быстрому ингибированию красной флуоресценции [29], [30].

    Отношение флуоресценции красного к зеленому, количественно определенное количественным анализом изображений для клеток MiaPaCa-2 и ASPC-1, показано на рисунке 3. Ранние изменения (после 30 минут обработки) заключались в немного более высокой кислотности после обработки 5-ФУ. в клетках MiaPaCa-2 и в клетках ASPC-1, обработанных OMP или OMP + 5-FU.Через 24 часа лизосомная кислотность клеток MiaPaCa-2 постепенно, но значительно подавлялась OMP, 5-FU и OMP + 5-FU. Однако эти наблюдения не однозначно соответствуют вышеупомянутым сообщениям, поскольку эффект не был специфическим для OMP. В клетках ASPC-1 все три режима обработки привели к немного более высокой кислотности через 24 часа.

    Рис. 3. Графики «Box-Whisker» лизосомальной кислотности, количественно определенной с помощью флуоресцентной микроскопии АО и анализа изображений.

    Акридиновый апельсин добавляли к живым необработанным клеткам ASPC-1 и MiaPaCa-2 и клеткам, обработанным 5-FU, OMP или их комбинацией в течение 30 минут или 24 часов.Микроскопические изображения жизни были получены при 525 нм (зеленый) и 650 нм (красный) для обнаружения изменений в значении лизосомального pH (три изображения на планшет, три планшета на группу). Соотношение красной и зеленой флуоресценции лизосом обработанных клеток сравнивали с контрольными группами с помощью U-критерия Манна-Уитни. Значимые отличия от контроля отмечены *. В клетках ASPC-1 после 30 мин обработки интрализосомальная кислотность увеличивалась после обработки OMP (p: 0,0051) и 5-FU + OMP (p <0,0001).Через 24 часа кислотность повышается при всех режимах лечения (5-ФУ - p: 0,0002; OMP - p <0,00001; OMP + 5-FU - p: 0,037). В клетках MiaPaCa-2 кислотность повышается через 30 минут после приема 5-ФУ (p: 0,005) и снижается после обработки OMP (p: 0,037), 5-FU (p: 0,00026) и 5-FU + OMP (p: 0,011) через 24 часа.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g003

    Таким образом, мы заключаем, что OMP не вызывает последовательного изменения внутрилизосомного значения pH клеток рака поджелудочной железы.Тем не менее, через 24 часа в клетках MiaPaCa-2 при всех схемах лечения наблюдалось небольшое ингибирование. Напротив, клетки ASPC-1 показали более высокую лизосомальную кислотность при обработке OMP, 5-FU или их комбинацией.

    Фагофоры и аутофагосомы накапливаются в клетках ASPC-1 и MiaPaCa-2 после обработки OMP

    На данный момент наши результаты показывают, что ингибирование вАТФазы и повышение лизосомного pH не были основными эффектами, вызываемыми OMP в клеточных линиях MiaPaCa-2 и ASPC-1. Однако флуоресцентная микроскопия АО показала, что лизосомы участвуют в подавлении пролиферации, опосредованном как OMP, так и 5-FU.Поэтому мы исследовали субклеточные морфологические изменения после обработки OMP, 5-FU и их комбинации с помощью TEM.

    На рис. 4 сравнивается необработанная клетка ASPC-1 (рис. 4 A) с клетками, обработанными 160 мкг / мл (рис. 4B) и 80 мкг / мл OMP (рис. 4C) в течение 24 часов. Обработка 80 мкг / мл ОМП приводила к аутофагии, на что указывало появление ранних чашеобразных фагофоров, содержащих цитоплазматический материал, и аутофагосом, заполненных покрытыми везикулами (рис. 4С). После обработки 160 мкг / мл OMP клетки ASPC-1 подверглись апоптозу через 24–48 часов (рисунок 4B).Аналогичные изменения наблюдались в клетках MiaPaCa-2, обработанных 80 мкг / мл OMP, включая вакуолизацию как сопутствующий признак апоптоза (рис. 4D).

    Рисунок 4. Электронная микроскопия линий клеток ASPC-1 и MiaPaCa-2, обработанных или необработанных OMP.

    (A) Клетка ASPC-1 без обработки (800 крат). (B) Клетка ASPC-1 подвергается апоптозу при 160 мкг / мл OMP через 24 часа (в 800 раз). Видны вакуолизация цитоплазмы и уплотнение ядра. (C) Фагофоры и аутофагосомы в сегменте клетки ASPC-1, обработанной омепразолом 80 мкг / мл в течение 24 часов (увеличение в 2800 раз).Фагофоры имеют чашевидную форму (белые стрелки). Аутофагосомы — это закрытые частицы, количество которых увеличивается в обработанных клетках (черные стрелки). (D) Ранние фагофоры и аутофагосомы также обнаруживаются в клетках MiaPaCa-2, обработанных OMP 80 мкг / мл через 24 часа в перинуклеарной области, содержащей лизосомы и комплекс Гольджи. В отличие от клеток ASPC-1 также присутствуют ранние признаки апоптоза, такие как вакуолизация. (E) Гистограмма количества аутофагосом и лизосом на клетку в клетках MiaPaCa-2 и ASPC-1, не обработанных или обработанных 5-FU, OMP или их комбинацией в течение 24 часов со стандартными ошибками.Значимые отличия от контроля отмечены *. В клетках ASPC-1 наблюдались значительные различия по сравнению с контролем в группе OMP (p: 0,03) и группе 5-FU + OMP (p: 0,03). В клетках MiaPaCa-2 группа 5-FU + OMP значительно отличалась от контроля (p <0,001).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g004

    Хотя фагофоры легко идентифицировать по уникальным морфологическим характеристикам, аутофагосомы, лизосомы, эндосомы и автолизосомы нельзя было различить с помощью ТЕА.Значительно более высокие количества всех этих лизосомоподобных органелл наблюдались в клетках ASPC-1, обработанных OMP или OMP + 5-FU, и в клетках MiaPaCa-2, обработанных OMP + 5-FU (рис. 4E).

    Таким образом, OMP приводит к накоплению маркеров ранних стадий аутофагии (аутофагофоров) в обеих клеточных линиях. Хотя маркеры более поздних стадий, такие как аутолизосомы, нельзя было морфологически отличить от других путей транспорта лизосом, общее количество лизосомоподобных органелл увеличивалось в клетках ASPC-1 после обработки OMP или 5-FU + OMP и MiaPaCa-2. клетки, обработанные 5-FU + OMP.Эти данные позволяют предположить, что произошла либо активация белкового обмена, либо нарушение лизосомного пути транспорта.

    Идентификация метаболических изменений в жизнеспособных клетках после обработки OMP, 5-FU или их комбинацией

    Протонная ЯМР-спектроскопия жизнеспособных клеток была проведена в клеточных линиях MiaPaCa-2 и ASPC-1 для анализа биохимических процессов, связанных с морфологическими изменениями, описанными выше. Были идентифицированы различные характерные низкомолекулярные внутриклеточные метаболиты, такие как жирные кислоты, аминокислоты, мембрано-ассоциированные фосфолипидные меболиты и метаболиты промежуточного цитратного цикла и гликолиза (рис. 5).

    Рисунок 5. Идентификация веществ по протонному ЯМР-спектру жизнеспособных необработанных клеток MiaPaCa-2.

    Клетки собирали из однослойной культуры, хранили и измеряли при 20 ° C. Измерения проводились спектрометром Bruker 600 МГц. Для лучшей наглядности часть спектра, показывающая протоны алифатических групп, разделена на 2 части — A и B. (A). алифатическая часть I. Видны метильная и β- и γ-метиленовые группы различных жирных кислот и аминокислот.Кроме того, изопропанол и тетрахлорэтан (внешний стандарт концентрации) были загрязнены. (B) Алифатическая часть II. Видны метаболиты фосфолипидов и α-метиленовые группы аминокислот и лактата. (C) Формула OMP с нумерацией соответствующих протонов. Метильные группы (1–3, 9) и метильная группа (4) покрываются другими метаболитами в алифатических частях спектра. Напротив, видны ароматические протоны (H5, H8, h20). (D) Наложение ароматических частей различных спектров для внутриклеточной идентификации OMP.Сингулет протона H5 и дублеты протонов H8 и h20 могут быть идентифицированы, когда среда и спектры клеток сравниваются со спектрами без обработки OMP. Сокращения: His — гистидин, Tyr — тирозин, Phe — фенилаланин, Leu, Ile, Val — лейцин, изолейцин, валин. Ала — Аланин. Glu — глутамат, Gln — глутамин, PC — фосфатидилхолин, Cho — холин, GPC — глицерофосфохолин, Tau — таурин, Scyllo — scylloinositole.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g005

    Сам OMP обнаруживался внутриклеточно в обеих клеточных линиях после обработки 80 мкг / мл в течение 24 часов. Сигналы ароматических протонов H8 и h20 OMP (рис. 5C) были легко идентифицированы (рис. 5D) в клетках MiaPaCa-2. OMP также был идентифицирован в клетках ASPC-1 по протону H5 (данные не показаны). Насколько нам известно, это первый раз, когда OMP наблюдается внутри клеток.

    Хотя определение абсолютных внутриклеточных концентраций с помощью ЯМР-спектроскопии обычно подвержено систематическим ошибкам, расчет интегральных соотношений различных сигналов может содержать полезную количественную информацию о метаболических путях.Эти метаболические пути показаны в виде сильно упрощенной сети для клеток ASPC-1 на рисунке 6 и клеток MiaPaCa-2 на рисунке 7. Линия между двумя сигналами символизирует метаболический путь. Линия оранжевая, если соотношение интенсивностей сигналов связанных веществ отличается от контроля при p <0,05, и красная, когда p менее 0,01.

    Рисунок 6. Упрощенные метаболические сети клеток ASPC-1, определенные с помощью протонной ЯМР-спектроскопии.

    Клеточная линия ASPC-1 показана без и после различных схем лечения (OMP, 5-FU или комбинация 5-FU + OMP).Узлы этой сети символизируют сигналы метаболитов, их цвета соответствуют относительной интенсивности сигнала (по сравнению с внешним стандартом), как показано на шкале тепловой карты ниже. Интенсивность сигнала линейно связана с внутриклеточной концентрацией. Фон узлов остается пустым, когда интенсивность сигнала выходит за пределы диапазона, указанного на шкале тепловой карты. Линии между прямоугольниками символизируют сильно упрощенные метаболические пути. Цвет этих линий указывает на значительные различия в соотношении интенсивностей сигналов связанных метаболитов по сравнению с контрольной группой, когда оранжевый (p <0.05), красные линии означают p <0,01. Наиболее очевидные изменения заключаются в том, что соотношение PC / Cho значительно ниже в группе OMP по сравнению с контрольной группой. После 5-FU снижение отношения Cho / ацетат является единственным значительным изменением. В группе 5-ФУ + ОМП наблюдается несколько значительных изменений, т.е. соотношение FACh3 / CH = CH значительно выше. Кроме того, соотношение СНО / Ацетат изменилось при применении 5-ФУ + ОМФ, как в группе 5-ФУ, но также соотношение цитрат / GSH. Клеточные биохимические эффекты связаны в основном с метаболизмом жирных кислот и фосфолипидов, что указывает на анаболизм мембран.Сокращения: Gln - глутамин, Ala - аланин, PC - фосфатидилхолин, Cho - холин, Lac1 + FACh3 - сигнал метильной группы лактатной и метиленовой групп жирных кислот, Lac2 - метиленовая группа лактата, CH = CH - протоны метиновых групп. ненасыщенных жирных кислот.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g006

    Рис. 7. Упрощенная метаболическая сеть линии клеток MiaPaCa-2, определенная методом протонной ЯМР-спектроскопии.

    Клеточная линия показана без и после различных схем лечения (OMP, 5-FU или комбинация 5-FU + OMP).Узлы этой сети символизируют сигналы метаболитов, их цвета соответствуют относительной интенсивности сигнала (по сравнению с внешним стандартом), как показано на шкале тепловой карты ниже. Интенсивность сигнала линейно связана с внутриклеточной концентрацией. Фон узлов остается пустым, когда интенсивность сигнала выходит за пределы диапазона, указанного на шкале тепловой карты. Линии между прямоугольниками символизируют сильно упрощенные метаболические пути. Цвет этих линий указывает на значительные различия в соотношении интенсивностей сигналов связанных метаболитов по сравнению с контрольной группой, когда оранжевый (p <0.05), красные линии означают p <0,01. При OMP отношения PC / Cho значительно ниже по сравнению с контролем. Кроме того, соотношение ацетат / FACh3 значительно снижается в группе OMP. Последний также показал более высокий уровень CH = CH, однако отношение к FACh3 уменьшилось. Аналогичные изменения наблюдались при использовании 5-FU и 5-FU + OMP. Кроме того, в отличие от клеток ASPC-1, также участвует путь Ala / Gln / AMP. Сокращения: Gln - глутамин, Ala - аланин, PC - фосфатидилхолин, Cho - холин.Lac1 + FACh3 - сигнальная метильная группа лактатной и метиленовой групп жирных кислот, Lac2 - метиленовая группа лактата, CH = CH - протоны метиновых групп ненасыщенных жирных кислот.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g007

    Связанные с мембраной жирные кислоты обычно становятся видимыми при ЯМР только при использовании метода Magic-Angle-Spinning (MAS) [31]. Напротив, группы мобильных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) (а именно C H = C H при 5.3 ppm или CH = CHC h3 CH = CH при 2,8 ppm), которые были связаны с образованием липидных капель в аутофагосомах во время аутофагии и программируемой гибели клеток (PCD) [32], стали заметными в спектрах протонного ЯМР Клетки MiaPaCa-2, обработанные OMP или 5-FU + OMP. Более того, увеличение количества метиленовых групп жирных кислот (FACh3) по сравнению с ацетатом наблюдалось при обработке OMP и 5-FU + OMP в клетках MiaPaCa-2-, но не в клетках ASPC-1. Это коррелирует с данными электронной микроскопии, показывающими, что морфологические изменения, связанные с аутофагией, сопровождаются вакуолизацией, которая указывает на начало апоптоза в клетках MiaPaCa-2, но не в клетках ASPC-1, при 80 мкг / мл OMP.

    Сигналы

    Cho и фосфохолина (PC) являются индикаторами роста клеток человека, при этом повышенный уровень PC связан с быстрой пролиферацией и злокачественным поведением [33] — [35]. Подавление PC может быть вызвано подавлением холинкиназы и фосфолипазы C и индукцией фосфолипазы A2, что приводит к ингибированию пролиферации [36]. В нашем исследовании PC был значительно подавлен по сравнению с Cho в клетках MiaPaCa-2, обработанных OMP, 5-FU и 5-FU + OMP, и в клетках ASPC-1, обработанных только OMP.

    Взятые вместе, эти данные показывают, что сигналы жирных кислот и метаболитов фосфолипидов изменяются после лечения OMP. Хотя аналогичные изменения наблюдались как в клетках ASPC-1, так и в клетках MiaPaCa-2, эти изменения были более выражены в клетках MiaPaCa-2, особенно в отношении тех сигнальных изменений, которые указывают на ингибирование пролиферации (PC) и PCD (PUFA). Это соответствует описанным выше фармакодинамическим и морфологическим изменениям. Однако в клетках MiaPaCa-2 биохимические эффекты не ограничивались обработкой OMP, но также проявлялись при 5-FU и 5-FU + OMP и, таким образом, не могут считаться специфичными для OMP.

    Участие лизосом и комплекса Гольджи в клеточном ответе на OMP

    Потенциальные субклеточные мишени OMP были идентифицированы путем выделения органелл из клеток MiaPaCa-2 центрифугированием плотности. Как показано на фиг. 8, фракции первой и второй плотности содержали ранние и поздние эндосомы и лизосомы, которые были идентифицированы антителами к LAMP-1 и катепсину-D (фиг. 8B) в контрольной группе. В группе, получавшей OMP, эти белки были обнаружены только в первой фракции.Третья фракция контрольной группы содержала комплекс Гольджи, на что указывает антитело β-COP. Однако экспрессия этого белка снижалась после обработки OMP. Спектры протонного ЯМР этих фракций показаны на фигурах 8A и 8C. На рис. 8A показаны распределения сигналов, сравнивающие спектры этих фракций (обозначенных F1-F3) со спектрами йодиксанола (Optiprep) и фракции лизосомальных клеток необработанных клеток (F1 *), которые были промыты PBS один раз после ультрацентрифугирования (в отличие от к фракциям F1 – F3, которые дважды промывали).Йодиксанол присутствовал во всех фракциях, но его количество уменьшилось после двукратной промывки ультрацентрифугатов. Это указывает на частичное включение йодиксанола в мембраны или просвет органелл. Большинство водорастворимых низкомолекулярных веществ также уменьшилось в F1 – F3, таких как лактат и цитрат, по сравнению с F1 *, что указывало на вымывание. Целостность органелл проверяли с помощью внешнего стандарта (тетрахлорэтана) для калибровки химического сдвига. Наблюдался pH-зависимый сдвиг цитратных сигналов в сторону подкисления в лизосомных фракциях по сравнению с суспензиями цельных клеток.

    Рисунок 8. Анализ клеточных органелл MiaPaCa-2 после ультрацентрифугирования.

    (A) Наложение фрагментов спектра протонного ЯМР следующих суспензий (сверху вниз): необработанная фракция первых (лизосомных) клеток после ультрацентрифгации и одной промывки (F1 *), суспензия йодиксанола (Optiprep), нижняя (F3) , средняя (F2) и верхняя фракции (F1) ультрацентрифугатов после двух промывок. Химические сдвиги спектров калиброваны по сигналу холин / фосфатидилхолин (Cho / PC).Помимо иодиксанола, мы смогли идентифицировать группы PUFA (метиленовые группы, расположенные между двумя группами CH = CH), Cho / PC и глицерофосфохолин (GPC) в F1 * и F1–3. Кроме того, мы наблюдали лактатные и метиленовые группы жирных кислот (1,3 частей на миллион), цитрат (2,55 и 2,7 частей на миллион) и фосфоэтаноламин (3,1 частей на миллион) в F1 *, но не в группах F1 – F3. (B) Вестерн блот-анализ LAMP-1, маркера поздней эндосомы, который был почти идентично распределен в первых двух фракциях по сравнению с катепсином-D в контрольной группе, но имел место только в первой фракции в группе, обработанной OMP.β-COP как индикатор комплекса Гольджи сильно обнаруживается в нижней фракции контрольной группы, но очень слабо в группе, получавшей OMP. Катепсин-D, ранний эндосомный маркер, который можно найти в верхней и средней фракциях контрольной группы, но что касается группы OMP, он был обнаружен только в первой. (E) Наложение спектров ЯМР всех фракций контроля и OMP. Наиболее существенное различие заключается в ослаблении сигнала GPC после обработки OMP в 1-й фракции всего через 6 часов.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g008

    В отличие от спектров целых клеток (см. рисунок 5B), глицерофосфохолин (GPC) был обнаружен в первой (лизосомной) фракции. При сравнении контроля с группой, получавшей OMP (фиг. 8C), сигнал GPC явно уменьшался после обработки OMP. Кроме того, было подтверждено увеличение ПНЖК в группе, получавшей OMP (фиг. 8C), аналогично спектрам целых клеток. OMP не может быть идентифицирован ни в одной из этих фракций и поэтому, вероятно, не накапливается в лизосомах или в комплексе Гольджи.Это подчеркивает открытие, что фракции эндосом и лизосом претерпели анаболические изменения во время лечения OMP (что соответствует данным TEM). Однако комплекс Гольджи как существенная часть лизосомальной транспортной системы также задействован.

    Определение аутофагической активности

    Мы провели LC3-вестерн-блоттинг для выявления изменений в экспрессии LC3. Экспрессия гена LC3 хорошо коррелирует с количеством аутофагосом [37], [38]. Кроме того, обычно можно выделить две фракции — LC3-I и LC3-II.Первый встречается у аутофагофоров и считается индикатором индукции аутофагии, последний содержится в аутофагосомах и разрушается после их слияния с лизосомами в аутолизосомах. Следовательно, используя специфические ингибиторы аутофагического пути на уровне этого слияния, такие как бафиломицин A1, индукцию можно дифференцировать от оборота [37], [38].

    На рис. 9 показаны результаты Вестерн-блоттинга. Лечение бафиломицином A1 проводилось всего 4 часа, поскольку длительное лечение может привести к цитотоксичности, которая может скомпрометировать или замаскировать специфические эффекты бафиломицина A1 [37].Напротив, в среду добавляли OMP и / или 5-FU на 24 часа. Бафиломицин A1 приводил к незначительному увеличению сигнала LC3-II, тогда как фракция LC3-I не изменялась. Это соответствует уже известным механизмам действия [37] и указывает на накопление аутофагофоров в результате нарушения обмена. Напротив, OMP приводил к дозозависимому заметному повышению как фракций LC3-I, так и LC3-II в клетках MiaPaCa-2 и ASPC-1, что указывает как на сильную индукцию автопагии, так и на снижение оборота.Хотя фракция LC3-II, по-видимому, непропорционально увеличена по сравнению с фракцией LC3-I, это соотношение не было определено количественно из-за известных артефактов, которым может подвергаться фракция LC3-I [38]. Возможная роль аутофагии в индукции апоптоза при OMP дополнительно рассматривается в разделе «Обсуждение». 5-ФУ не оказывал значимого влияния на аутофагическую активность, и комбинированное лечение отражает эффекты ОМП. Мы пришли к выводу, что OMP индуцировал аутофагию дозозависимым образом (на что указывает повышенный уровень LC3-II) и в то же время, очевидно, приводил к накоплению уровня LC3-II, указывая на нарушение обмена аутофагосом на уровне слияния.Это соответствует выводам, описанным выше.

    Фигура 9. Вестерн-блоттинг с использованием антитела LC3B в клетках ASPC-1 и MiaPaCa-2.

    Эксперимент повторили трижды с почти идентичными результатами. Фракции LC3-I можно четко выделить над сигналами LC3-II. Бафиломицин A1 незначительно повышал интенсивность сигнала LC3-II по сравнению с контролем в обеих клеточных линиях. При использовании OMP наблюдалось заметное и дозозависимое увеличение силы сигнала обеих фракций.Сам по себе 5-FU не оказывал значимого влияния на уровень LC3. Соответствующий уровень β-актина показан под LC3-WB, чтобы подтвердить правильность этой полуколичественной оценки.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g009

    Сравнение других паттернов экспрессии генов в клетках MiaPaCa-2 и ASPC-1, обработанных OMP

    Хотя описанные выше механизмы могут объяснить некоторые из ранних событий, которые происходят после лечения ОМП, как они вызывают антипролиферативные эффекты, все еще остается неясным.Поэтому мы сравнили экспрессию про- и антиапоптотических генов, а также генов белков мембранного транспорта в необработанных, обработанных OMP и / или 5-FU клетках. МРНК генов mdr-1, vATPase, mrp, bcl-2, bcl-xL, bax, bad и сурвивина в клетках ASPC-1 количественно определяли в течение первых 24 часов лечения (фиг. 10). Проапоптотическая плохая мРНК повышалась с помощью 5-FU (p: 0,038) и 5-FU + OMP (p: 0,0033) и подавлялась OMP (p: 0,028) в клетках ASPC-1 (через 24 часа). Антиапоптотическая мРНК bcl-2 подавлялась 5-ФУ (p: 0.022), но не обработкой OMP или 5-FU + OMP. Следовательно, мы предположили, что 5-ФУ вызывает апоптоз, а не аутофагию. Напротив, антиапоптотическая мРНК bcl-xL значительно подавлялась 5-FU + OMP (p: 0,0017). МРНК mdr-1, которая кодирует мембранный Pgp и позволяет клетке экспортировать различные токсины, такие как OMP, была значительно повышена после обработки OMP в течение 24 часов (p: 0,019). Однако экспрессия мРНК mrp, которая, как известно, не взаимодействует с OMP, не отличалась от контроля.МРНК сурвивина значительно подавлялась OMP (p: 0,0059). Сурвивин способствует прогрессированию рака и его выживанию, а его подавление является одной из предпосылок успешного лечения рака [39]. Клетки, обработанные комбинацией 5-FU (5 мкг / мл) и OMP (80 мкг / мл), вызывали аналогичные ответы на клетки, обработанные только 5-FU, а не только OMP. Повышающая регуляция mdr-1 и понижающая регуляция сурвивина были наиболее специфическими изменениями экспрессии гена, наблюдаемыми при лечении OMP.

    Рисунок 10.Анализ экспрессии генов мембранного транспорта и генов апоптоза в клетках ASPC-1.

    Количественное определение мРНК в клетках ASPC-1, необработанных или обработанных OMP 80 мкг / мл, 5-FU 5 мкг / мл или их комбинацией, проводили в разные моменты времени в течение 24 часов, и показаны средние значения трех повторов. на каждый момент времени. Звездочки указывают на значительные различия через 24 часа по сравнению с контролем. Проапоптотическая плохая мРНК повышалась после обработки 5-FU- и 5-FU + OMP.Антиапоптотическая мРНК bcl-2 подавлялась 5-FU, а bcl-XL — 5-FU + OMP. OMP приводил к подавлению активности плохого и сурвивина и к усилению мРНК mdr-1.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g010

    МРНК Mdr-1 и вАТФазы также были количественно определены в клетках MiaPaCa-2 (рис. 11). В то время как мРНК mdr-1 оставалась неизменной в группах лечения по сравнению с контрольной группой через 24 часа, мРНК vATPase значительно повышалась под действием 5-FU + OMP.

    Фиг.11. Анализ экспрессии генов мембранного транспорта и генов, релевантных апоптозу в клетках MiaPaCa-2.

    Количественное определение мРНК

    в клетках MiaPaCa-2, необработанных или обработанных OMP 80 мкг / мл, 5-FU 5 мкг / мл или их комбинацией, проводили в разные моменты времени в течение 24 часов, и средние значения трех повторов показаны для каждый момент времени. Хотя мРНК mdr-1 существенно не изменена, мРНК vATPase активируется в группе 5-FU + OMP через 24 часа по сравнению с контролем.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g011

    Вестерн-блот-анализ показал, что atg12, еще один специфический маркер аутофагии [40], [41], сильно активировался после обработки OMP в MiaPaCa-2 и Клетки ASPC-1 и после обработки 5-FU + OMP в клетках MiaPaCa-2 (фиг. 12). Экспрессия белка пумы, маркера пути апоптоза только для Bh4, повышалась в клетках ASPC-1 под действием OMP, но не в клетках MiaPaCa-2 (фиг. 12).

    Фигура 12. Анализ экспрессии генов, релевантных для аутофагии и апоптоза, с помощью Вестерн-блоттинга.

    Белки Bad, Puma и Atg12 были обнаружены в клетках MiaPaCa-2 и ASPC-1. Экспрессия Bad немного увеличивается с помощью 5-FU и подавляется OMP и 5-FU + OMP в ASPC-1, но не в клетках MiaPaCa-2. Пума индуцируется OMP в обеих клеточных линиях, что указывает на участие только Bh4-пути. Atg12 сильно усиливается OMP в обеих клеточных линиях. Сокращения: К — контроль, Ф — 5-ФУ, О — ОМП, ФО — 5-ФУ + ОМП.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020143.g012

    Обсуждение

    Усиление химиотерапевтических эффектов, а также ингибирование пролиферации и индукция апоптоза под действием OMP были описаны еще в 1999 г. [10], [11], [42], [43].На сегодняшний день только одно клиническое исследование сообщило о потенциальном противоопухолевом эффекте у пациентов. Лечение MALT-лимфомы желудка с помощью схемы эрадикации Helicobacter pylori, содержащей 20 мг OMP один раз в сутки per os, привело к регрессии опухоли [44]. Однако Катагири и др. [45] продемонстрировали, что пероральные дозы 20 мг OMP приводили к максимальной концентрации в плазме около 2,5 мкг / мл (7 мкМ) у пациентов через два часа. Эта гастропротекторная доза, вероятно, будет недостаточной для противоопухолевого эффекта при раке поджелудочной железы, поскольку наши исследования in vitro показали, что для достижения эффекта требуются концентрации более 30 мкг / мл.

    Лечение синдрома Золлингера-Эллисона до 120 мг ОМП три раза в день имеет редкие и легкие побочные эффекты [16] и отсутствие долгосрочных эффектов [46] (соответствует гипотетической пиковой концентрации in vivo около 15 мкг. / мл). Это находится в диапазоне IC 50 большинства линий клеток, изученных здесь, но передозировки до 2400 мг (что соответствует гипотетической пиковой концентрации в плазме 300 мкг / мл) допускаются с незначительными побочными эффектами (информация о продукте AstraZeneca). . Таким образом, мы предполагаем, что если бы OMP должен был вызвать противоопухолевый эффект у пациентов, необходимая доза, возможно, была бы в допустимом диапазоне.Хотя недавно опубликованные данные in vivo подтвердили противоопухолевый эффект клеточных линий меланомы человека и аденокарциномы толстой кишки у мышей SCID [10], клинические исследования фазы I еще не проводились.

    OMP представляет собой пролекарство, которое при активации блокирует протонные насосы париетальных клеток желудка за счет образования дисульфидов в кислой среде (pH <3). Влияние pH среды на антипролиферативную активность OMP недавно обсуждалось [13]. Здесь мы использовали «физиологический» pH среды (7.4), поскольку кислая среда может влиять на метаболическую активность опухолевой клетки. Тот факт, что OMP также эффективен при использовании нейтральной среды, можно объяснить двумя способами: активация OMP внутри или на внутриклеточных кислотных компартментах и ​​/ или взаимодействие пролекарства OMP с молекулярной мишенью. Кислая микросреда солидной опухоли или подкисление культуральной среды за счет накопления лактата может, по крайней мере частично, усиливать активацию OMP и его фармакодинамические свойства.

    IC 50 -х линий клеток рака поджелудочной железы человека, описанных здесь, различаются примерно в четыре раза.Мы предполагаем, что фармакодинамические различия, показанные на рисунке 1, отражают различия в их трансмембранном транспорте и способности к метаболизму.

    В прошлом было показано, что

    OMP усиливает противоопухолевые эффекты цитостатических препаратов [10], [11]. Анализы фармакодинамического взаимодействия подтвердили, что цитостатические эффекты 5-FU и GEM также усиливались OMP дозозависимым образом в клеточной линии MiaPaCa-2. Клеточные линии ASPC-1, Panc-1 и PancTu-1, напротив, показали горметический эффект стимуляции роста 5-ФУ, когда его вводили в дозах ниже IC 50 .Явление гормезиса может способствовать химиорезистентности, особенно когда плазматическая концентрация препарата экспоненциально снижается после введения или когда опухолевое микроокружение препятствует достаточному проникновению в ткани [22], [23]. Тем не менее молекулярная основа этого сверхкомпенсирующего клеточного ответа, обеспечивающего выживание, еще не известна. OMP полностью изменил гормезис в этих трех клеточных линиях (рис. 2) и, следовательно, может способствовать преодолению химиорезистентности in vivo. Клетки Panc-89 проявляли, по-видимому, парадоксальное ослабление цитотоксичности, опосредованной 5-FU, за счет OMP, что можно было бы классифицировать как антагонизм в классическом понимании взаимодействия лекарство-лекарство.Тем не менее, в этом случае гормезис не 5-FU, а самого OMP, что отражается на кривых доза-эффект. GEM не выявил никаких горметических эффектов, а комбинация с OMP привела к незначительно аддитивным взаимодействиям (данные не показаны).

    Мы выбрали клеточные линии MiaPaCa-2 и ASPC-1 для дальнейших исследований из-за их различной фармакодинамики. Первым шагом было проверить, повысился ли лизосомный pH после обработки OMP [9], [11]. Окрашивание АО показало, что лизосомная кислотность, связанная с цитозольным pH, даже увеличивалась после обработки либо OMP, либо 5-FU + OMP в клетках ASPC-1 и только 5-FU в клетках MiaPaCa-2.Только через 24 часа мы наблюдали небольшое, но значительное подавление отношения лизосомальной / цитозольной кислотности в клетках MiaPaCa-2, вызванное OMP, 5-FU или их комбинацией. Накопление кислых лизосом в клетке, а также повышение внутрилизосомального pH были недавно описаны Luciani et al. [10]. Кроме того, мы обнаружили, что подкисление или подщелачивание лизосом не является специфическим для OMP. Более того, известно, что ОМП является гораздо менее сильным ингибитором вАТФазы, чем бафиломицин, специфический ингибитор вАТФазы.OMP взаимодействует в основном с цитоплазматическими, а не с люминальными SH-группами, и то только при концентрациях выше 100 мкМ [47]. Соответственно, может наблюдаться только постепенное увеличение лизосомального pH, если OMP накапливается внутри клетки. Тот факт, что 5-FU имеет те же эффекты, скорее указывает на регуляторную функцию клетки, то есть стабилизацию цитозольного pH или снижение лизосомального транспорта и пищеварительной способности.

    Электронная микроскопия была проведена для дальнейшего изучения субклеточных морфологических изменений.Обработка клеток ASPC-1 и MiaPaCa-2 80 мкг / мл приводила к накоплению фагофоров и аутофагосом (рис. 4). Когда дозу увеличивали до 160 мкг / мл, апоптоз неизменно развивался в клетках ASPC-1, тогда как в клетках MiaPaCa-2 ранние признаки апоптоза присутствовали уже после обработки 80 мкг / мл. Аутофагия — это конститутивный процесс нормальных и трансформированных клеток; но мало что известно о посвящении. Различные сообщения предполагают, что аутофагия может быть вызвана аминокислотным голоданием [48] или истощением энергии [41].Аутофагия была связана с PCD после химиотерапии устойчивых к апоптозу клеток [49], [50]. Напротив, аутофагия также была описана как механизм выживания злокачественных клеток [51], [52]. Таким образом, терапевтическая модуляция аутофагии считается «палкой о двух концах» [53]. Мы предполагаем, что накопление ранних маркеров аутофагии (фагофоров и аутофагосом) после лечения ОМП отражает не только индукцию аутофагии, но также нарушение лизосомальной транспортной системы и мешает выживанию аутофагии, вызывая последовательно PCD.

    Поскольку наши исследования пока показали, что лечение OMP влияет на лизосомальную транспортную систему и вызывает аутофагию, мы решили проанализировать метаболомику обеих клеточных линий с помощью протонной ЯМР-спектроскопии. Сам OMP может быть идентифицирован, но ни один из его известных метаболитов (т.е. гидроксиомепразол и омепразоловая кислота) [54]. Различная трансмембранная транспортная способность клеток ASPC-1 и MiaPaCa-2, а не метаболическая способность, по-видимому, ответственны за различные фармакодинамические характеристики обеих клеточных линий.

    Повышение уровня ПНЖК и снижение соотношения PC / Cho после обработки OMP предполагает индукцию PCD, а также может указывать на катаболизм мембран и ингибирование пролиферации после подавления холинкиназы [36], [55] и повышения уровня фосфолипазы A2 [ 34]. Поскольку спектроскопия ЯМР цельных клеток обнаружила аналогичный ответ на лечение 5-ФУ, эти данные не являются специфическими для ОМП.

    Чтобы определить, где накапливается OMP и как он вызывает PCD, мы фракционировали клетки MiaPaCa-2 с помощью ультрацентрифугирования и изолировали лизосомы.Протонный ЯМР не показал накопления OMP в этой клеточной фракции, но вестерн-блот-анализ, который был проведен для идентификации клеточных органелл, неожиданно показал, что лизосомы контроля были обнаружены в первых двух фракциях контрольной группы, но только в первой ( и легчайшая) фракция группы ОМП. Кроме того, уровень β-COP, маркера комплекса Гольджи, снижался после лечения OMP. Aniento et al. [56] сообщили, что ß-COP, который агрегирует для транспортировки пузырьков комплекса Гольджи в зависимости от pH, может подавляться бафиломицином A1 и нигерицином, тем самым нарушая процесс слияния ранних аутофагосом с лизосомами [57], [58].Наши результаты предполагают аналогичный механизм в клетках MiaPaCa-2, хотя лизосомный pH изменился лишь незначительно. Однако есть свидетельства того, что вАТФаза действует не только как протонный насос, но и как датчик pH [59]. Бафиломицин и конканамицин, которые взаимодействуют с V-субъединицей вАТФазы, препятствуют созреванию и слиянию лизосом. Поэтому считается, что эта V-субъединица принимает участие в функции сортировки белков лизосом [60]. Мы предполагаем, что обратимое взаимодействие OMP с вАТФазой может влиять на слияние лизосом с аутофагосомами даже без его полного ингибирования.Это могло бы объяснить результаты вестерн-блоттинга и то, почему OMP не обнаруживается с помощью ЯМР-спектроскопии в лизосомах, а во всех клеточных спектрах.

    Кроме того, был проведен LC3-вестерн-блот-анализ, чтобы подтвердить специфичность аутофагии для OMP и отличить количественные изменения индукции аутофагии от изменений аутофагосомного обмена. Мы обнаружили, что сигнал LC3-II, который указывает на оборот аутофагии, был повышен в зависимости от дозы за счет OMP, но не 5-FU (Рисунок 9).Фракция LC3-I также была индуцирована, но соотношение обоих не было определено количественно из-за известных артефактов LC3-I [37]. Мы пришли к выводу, что OMP индуцирует аутофагию, а также модулирует обмен, вызывая накопление аутофагосом, как описано выше. Интересно, что морфологические признаки аутофагии и апоптоза сосуществуют при более высоких дозах (80 и 160 мкг / мл) OMP, что ставит вопрос о том, как оба процесса взаимодействуют. В настоящее время широко распространено мнение, что аутофагия сама по себе не вызывает апоптоза, а скорее служит сопутствующим или препятствующим процессу выживания [38].Если бы это было так, OMP должен был бы прямо или косвенно влиять на гены, контролирующие апоптоз.

    Количественная оценка

    MRNA выявила нисходящие эффекты, включая повышающую регуляцию проапоптотического плохого гена и понижающую регуляцию антиапоптотических генов bcl-2 и bcl-xL через 24 часа после обработки клеток ASPC-1 5-FU и / или 5-FU. + OMP (рисунок 10). Уровень гена mdr-1 активизировался после обработки OMP, что указывает на другой аспект сложности опосредованных OMP эффектов. Гена выживания сурвивин подавлялись OMP.Liu et al. Также сообщили о связи ингибирования Pgp и подавления сурвивина. [61]. Напротив, ген mdr-1 не подвергался повышенной регуляции в клетках MiaPaCa-2. Уровень vATPase был повышен через 24 часа после начала лечения 5-FU + OMP. Результаты вестерн-блоттинга, показанные на фиг. 12, подтверждают эти наблюдения.

    Мы пришли к выводу, что OMP ингибирует пролиферацию раковых клеток, вмешиваясь во внутреннюю аутофагию клеток ASPC-1 и MiaPaCa-2 посредством активации трансмембранного транспорта (ASPC-1), а также нарушая транспорт лизосом (MiaPaCa-2).Сложные биохимические эффекты, вызываемые OMP, а также 5-FU, можно суммировать как изменения в метаболизме фосфолипидов и мембран, которые предполагают начало PCD. Различия между клеточными линиями постепенные и отражают более высокую эффективность OMP в клетках MiaPaCa-2. В отличие от 5-FU, OMP не вызывал прямого участия тех путей, контролирующих апоптоз, которые исследовались здесь. Сосуществующие признаки апоптоза и активации аутофагии предполагают, однако, что модуляция аутофагии, вызванная OMP, вполне может быть стартовым механизмом или даже частью самого PCD.

    Поскольку ни сам процесс аутофагии, ни его роль в преодолении устойчивости к химиотерапии не изучены, необходимы дальнейшие исследования, направленные на непосредственный путь индукции аутофагии.

    Клиническая значимость наших результатов подтверждается тем фактом, что модуляция аутофагии может обойти механизмы антиапоптотической резистентности, характерные для многих опухолевых образований. Поскольку OMP уже применяется в клинической практике, эти результаты могут быстро привести к разработке новых терапевтических стратегий лечения рака поджелудочной железы.

    Материалы и методы

    Клеточные линии

    Клеточные линии рака поджелудочной железы человека MiaPaCa-2 [21], ASPC-1 [19], Panc1 [62], Colo357 [63], PancTu1 [64], Panc89 (идентичный T3M-4) [65] культивировали с RPMI / DMEM (1-1, Invitrogen, Карлсруэ, Германия) с добавлением 2 мМ глутамина, пенициллина / стрептомицина 1% (Invitrogen, Карлсруэ, Германия) и 10% FCS (PAA, Cölbe, Германия) при 37 ° C. , 5% СО2.

    Наркотики

    5-FU и OMP (Astra Zeneca, Wedel, Германия) были получены из аптеки университетской больницы.5-FU растворяли в 0,9% NaCl и хранили в темноте при 20 ° C. OMP хранился в виде сухого вещества при комнатной температуре и растворялся в среде непосредственно перед использованием. Среду и лекарства меняли ежедневно.

    Антитела

    Были использованы следующие первичные антитела: Катепсин D, Лампа-1 (оба получены от Cell Signaling Inc., Данверс, США), β-COP (abcam, Кембридж, Великобритания), Bad (R&D Systems, Миннеаполис, США), Puma , Atg12 (оба получены от Biomol, Гамбург, Германия), LC3 (mAB2G6 Enzo Life Sciences, США) и актин (mAB, Sigma, США).

    АТФ-биолюминесценция

    Определение IC 50 лет: Клетки высевали в 96-луночные планшеты, 1000 жизнеспособных клеток / лунку, и культивировали, как описано выше. Для определения IC 50 5-FU и OMP мы использовали 1 контрольную лунку и 23 лунки с возрастающими концентрациями каждого лекарства, которые добавляли через 24 часа после посева клеток. Содержание АТФ в каждой лунке определяли через 4 дня с помощью набора HS II ATP-Bioluminescence Kit (La Roche, Германия). Биолюминесценцию измеряли с помощью люминометра Lumistar (BMG Labtech GmbH, Оффенбург, Германия).ICC каждого препарата рассчитывалась с использованием трехпараметрической лог-логистической модели пакета R «drc» [66], [67]. Двухфазные (горметические) кривые доза-эффект комбинаций лекарственных средств 5-FU и OMP в различных клеточных линиях не могли быть построены с использованием этой модели. В этих клеточных линиях применялась модель Brain-Cousens с 3 параметрами [28].

    Флуоресцентная микроскопия с акридиновым апельсином (АО)

    10 4 Клетки MiaPaCa-2 и ASPC-1 высевали в планшеты 5 см 2 и инкубировали в течение 24 часов.Затем добавляли 80 мкг / мл OMP, 5 мкг / мл 5-FU или оба, и через 30 мин или 24 часа дальнейшей инкубации к живым клеткам добавляли AO (5 мкг / мл) на 15 мин. Затем среду заменили. Флуоресцентный анализ выполняли при 525 нм (зеленый) и 650 нм (красный) на микроскопе Olympus. Были сделаны три неперекрывающихся цифровых изображения на чашку с разрешением 1376 × 1038 пикселей и выращены по 3 чашки на группу (контроль, OMP, 5-FU или комбинация). Значение яркости было откалибровано на 1–256 для каждого канала (красный, зеленый, синий).

    Для обработки изображений использовалось программное обеспечение CellProfiler (Broad Institute, Кембридж, Великобритания) [68]. Клетки и лизосомы были идентифицированы с использованием конвейера «ExampleSpeckleImages» с некоторыми незначительными адаптациями для обеих линий клеток. Красная флуоресценция, указывающая на кислотные компартменты (в основном лизосомы), и зеленая флуоресценция, показывающая физиологический pH цитозоля, были интегрированы для каждой клетки, и было определено соотношение красный-зеленый. Интегральные соотношения на клетку в трех схемах лечения сравнивали с контролем для каждого времени и линии клеток с помощью t-критерия Стьюдента.

    Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

    2 × 10 3 прилипших клеток MiaPaCa-2 или ASPC-1 на лунку, соответственно, высевали на 6-луночные планшеты и инкубировали в течение 24 часов. После добавления 80 мкг / мл OMP, 5 мкг / мл 5-FU или их комбинации клетки инкубировали в течение дополнительных 24 часов перед фиксацией 2,5% глутаровым альдегидом (Fluka, Германия), содержащим 1,5% сахарозы в PBS, и постфиксации в 2% -ный водный раствор четырехокиси осмия (Fluka, Германия). Затем образцы дегидратировали в серии 1-пропанола, окрашивали блок в 1% уранилацетате и заливали в Epon (Fluka, Германия).Ультратонкие срезы 80 нм контрастировали с 0,3% цитратом свинца и отображали в ПЭМ Philips EM400. Использовали три лунки на клеточную линию и группу обработки (всего 24). Случайным образом выбирали десять клеток на лунку и подсчитывали лизосомы и поздние аутофагосомы (30 клеток на группу). Средние числа сравнивались с помощью Т-критерия Стьюдента после подтверждения нормального распределения с помощью F-теста.

    Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР)

    клеток MiaPaCa-2 и ASPC-1 культивировали в 20-сантиметровых культуральных планшетах, используя среду DMEM без Hepes в качестве среды.Лекарства добавляли через два дня после посева (80 мкг / мл OMP, 5 мкг / мл 5-FU или оба). Измерения проводили через 24 ч после добавления препаратов. После двукратной промывки клеток раствором PBS их собирали с планшетов, центрифугировали со скоростью 1000 Ед / мин в течение 5 мин, ресуспендировали в 0,4 мл D2O и переносили в пробирки. Для каждой группы были приготовлены три 5-мм-ЯМР-пробирки. каждая из них содержала клетки трех 20-сантиметровых планшетов. Во время приготовления и измерения клетки хранили при 20 ° C. Было подтверждено, что ни качественных, ни количественных изменений в спектрах не происходило при хранении клеток при этой температуре.Спектроскопию выполняли на спектрометре Bruker 600 МГц со 128 сканированиями, временем повторения 3,3 с и подавлением воды. Спектры анализировали, и сигналы интегрировали с помощью программного обеспечения Win-NMR 1D (Bruker, Карлсруэ, Германия). Преобразование Фурье проводили без заполнения и аподизации ЛП. Идентификация сигнала была основана на пиковых пиках и литературе. Мы использовали метиловый дублет лактата в качестве эталона химического сдвига при 1,3 м.д.

    Статистический расчет и построение сети производились с использованием пакета R «Рграфвиз» [67], [69].

    Обогащение лизосом ультрацентрифугированием клеток MiaPaCa-2

    клеток MiaPaCa-2 культивировали в DMEM без Hepes. Через два дня к среде добавляли 80 мкг / мл OMP в течение дополнительных 24 часов в обработанной группе. Клетки лизировали погружением. Набор для обогащения лизосом (Pierce, Rockford, USA) использовали для очистки лизосом в соответствии с инструкциями производителя, как описано в другом месте ранее [70]. Примерно 10 клеток использовали для каждой из двух групп: контрольной и OMP 80 мкг / мл через шесть часов после начала лечения.Ультрацентрифугирование проводили в течение 30 мин при 18000 G. Ультрацентрифугаты дважды промывали перед ЯМР-спектроскопией в соответствии с инструкциями производителя. Спектроскопию ЯМР выполняли, как описано в подразделе «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР)».

    Вестерн-блоттинг

    Клетки MiaPaCa-2 и ASPC-1 инкубировали 24 часа либо без обработки, либо после обработки бафиломицином A1 (1 мкМ) в течение двух часов, либо с различными концентрациями OMP (40, 80, 160 мкг / мл), 5-FU (5 мкг / мл) или комбинацию 80 мкг / мл OMP и 5 мкг / мл 5-FU в течение 24 часов.

    Экстракты клеток

    осветляли центрифугированием при 15000 g в течение 20 мин при 4 ° C, и концентрацию белка в лизатах определяли с помощью анализа белка BCA (бицинхониновая кислота) (Pierce, Rockford, USA). В каждом случае равные количества белка или равные объемы отдельных фракций, полученных в результате обогащения лизосом контрольных и обработанных OMP клеток (см. Подраздел 4.8), загружали на 12,5% SDS / -гели и переносили на супернитроцеллюлозную мембрану для блоттинга Hybond C (GE Здравоохранение).Мембраны блокировали в TBS, содержащем 0,1% (об. / Об.) Твин 20 и 5% (мас. / Об.) Обезжиренного молока, в течение 1 часа перед зондированием первичными кроличьими поликлональными антителами, либо специфичными для Bad (разведение 1-1000, НИОКР). , США, 1–600), PUMA (Epitomics, Калифорния, США, разведение 1–1000), Atg12 (Biomol, Гамбург, Германия, разведение 1–200), LAMP-1 (разведение 1–500, β-COP (1 1000), катепсин D (разведение 1–1000), LC3 (0,5 мкг / мл) или актин (Sigma, разведение 1–10000). Иммунокомплексы выявляли инкубацией в течение 45 мин с соответствующим вторичным антителом, конъюгированным с HRP (1 мкг / мл). 1000 разведение) с последующим обнаружением ECL (усиленная хемилюминесценция) (GE Healthcare).Каждое из этих исследований повторялось трижды.

    количественное определение мРНК

    Клетки высевали на 10 см культуральные планшеты 2 и инкубировали, как описано выше, в течение 24 часов. Лекарства добавляли, как описано выше. Использовали три планшета на клеточную линию, временную точку и группу обработки. Через 0 (контроль), 6, 12, 18 и 24 часа клетки обрабатывали трипсином, хранили на льду и дважды промывали PBS. После этого их хранили при -80 ° C до экстракции мРНК. Плохие, bax, bcl-2, bcl-xl, v-АТФаза, mdr-1, mrp, сурвивин и gapdh транскрипты измеряли на основе кДНК в дублирующих экспериментах с использованием готовых к использованию наборов для ПЦР (Roboscreen Gesellschaft für molkulare Biotechnologie, Leipzig, Германия) [62].

    Благодарности

    Авторы благодарят Арнхильд Гротей, Аннет Блатц и доктора Бернхарда Шмидта, Университетская больница Ульма, отделение общей, висцеральной и трансплантационной хирургии, за их техническую помощь. Мы также выражаем нашу признательность профессору Калтоффу из отделения молекулярной онкологии Кильского университета, Германия, и Картику Кришнану из отделения нейрохирургии Ганноверской университетской больницы, Германия, за критическое прочтение рукописи.

    Вклад авторов

    Эксперимент задумал и спроектировал: AU KL P.Вальтер Дж. В. Великобритания. Проведены эксперименты: AU UK AK SE P. Walther TK. Проанализированы данные: AU UK P. Würl KL JW. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: AK SE JW TK UK DHB KL P. Walther. Автор статьи: AU UK P. Würl P. Walther KL DHB. Прочитал и отредактировал рукопись: DHB TK JW.

    Ссылки

    1. 1. Гарси Г., Деннисон А. Р., Паттенден С. Дж., Нил С. П., Саттон С. Д. и др. (2008) Выживаемость после радикальной резекции аденокарциномы протока поджелудочной железы. Систематический обзор литературы.JOP 9 (2): 99–132.
    2. 2. Траузольд А., Верманн Х., Арльт А, Шютце С., Шефер Х. и др. (2001) Cd95 и опосредованная следовым рецептором активация протеинкиназы c и nf-kappa b способствует устойчивости к апоптозу в клетках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Онкоген 20 (31): 4258–4269.
    3. 3. Траузольд А., Шмидель С., Рёдер С., Тамс С., Кристген М. и др. (2003) Множественные и синергические нарушения регуляции генов, контролирующих апоптоз, в клетках карциномы поджелудочной железы.Британский журнал рака 89: 1714–1721.
    4. 4. Bold RJ, Chandra J, McConkey DJ (1999) Гемцитабин-индуцированная запрограммированная гибель клеток (апоптоз) карциномы поджелудочной железы человека определяется содержанием bcl-2. Анналы хирургической онкологии 6 (3): 279–285.
    5. 5. Брокшмидт С., Хирнер Х., Хубер Н., Эйсманн Т., Хилленбранд А. и др. (2008) Антиапоптотические и стимулирующие рост функции ck1 delta и epsilon в протоковой аденокарциноме поджелудочной железы ингибируются ic261 in vitro и in vivo.Кишечник 57 (6): 799–806.
    6. 6. Shi X, Liu S, Kleeff J, Friess H, Buechler MW (2002) Приобретенная устойчивость клеток рака поджелудочной железы к 5-фторурацилу и гемцитабину связана с измененной экспрессией генов, регулирующих апоптоз. Онкология 62: 354–362.
    7. 7. Greither T, Grochola LF, Udelnow A, Lautenschläger C, Würl P и др. (2010) Повышенная экспрессия микрорн 155, 203, 210 и 222 в опухолях поджелудочной железы связана с более низкой выживаемостью.Int J Cancer 126 (1): 73–80.
    8. 8. Grochola LF, Möller TH, Bond GL, Taubert H, Udelnow A, et al. (2010) Mdm2 snp309 ассоциируется с ускоренным образованием аденокарциномы поджелудочной железы. Поджелудочная железа 39 (1): 76–80, январь 2010 г.
    9. 9. Де Милито А., Иесси Э, Логоззи М., Лозупоне Ф., Спада М. и др. (2007) Ингибиторы протонной помпы вызывают апоптоз В-клеточных опухолей человека через каспазно-независимый механизм с участием активных форм кислорода. Cancer Res 67 (11): 5408–5417.
    10. 10. Лучани Ф., Спада М., Де Милито А., Молинари А., Риволтини Л. и др. (2004) Влияние предварительной обработки ингибитором протонной помпы на устойчивость солидных опухолей к цитотоксическим препаратам. Национальный институт рака 96 (22): 1702–1713.
    11. 11. Lee CM, Tannock IF (2006) Ингибирование эндосомной секвестрации основных противоопухолевых препаратов: влияние на цитотоксичность и проникновение в ткани. Британский журнал рака 94 (6): 863–869.
    12. 12. De Milito A, Fais S (2005) Ингибиторы протонной помпы могут снижать резистентность опухоли.Мнение эксперта по фармакотерапии 6 (7): 1049–1054.
    13. 13. Yeo M, Kim DK, Kim YB, Oh TY, Lee JE и др. (2004) Селективная индукция апоптоза с помощью ингибитора протонной помпы в клетках рака желудка. Clin Cancer Res 10 (24): 8687–8696.
    14. 14. Pauli-Magnus C, Rekersbrink S, Klotz U, Fromm M (2001) Взаимодействие омепразола, лансопразола и пантопразола с p-гликопротеином. Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг 364 (6): 551–557.
    15. 15.Klotz U, Schwab M, Treiber G (2004) Полиморфизм Cyp2c19 и ингибиторы протонной помпы. Фармакология и токсикология 95 (1): 2–8.
    16. 16. Frucht H, Maton PN, Jensen RT (1991) Использование омепразола у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона. Dig Dis Sci 36 (4): 394–404, апрель 1991 г.
    17. 17. Коуи Ф.Дж., Пинкертон С.Р., Филлипс М., Дик Дж., Джадсон И. и др. (1995) Непрерывное введение верапамила с этопозидом при рецидивирующем или резистентном онкологическом заболевании у детей. Br J Cancer 71 (4): 877–881, апрель 1995 г.
    18. 18. Хеттиараччи К.Д., Зиммет П.З., Майерс М.А. (2006) Влияние повторного воздействия субтоксичных доз плекомакролидных антибиотиков на эндокринную поджелудочную железу. Food Chem Toxicol 44 (12): 1966-1977.
    19. 19. Чен В., Хорошевич Дж., Леонг С., Шимано Т., Пенетранте Р. и др. (1982) Аденокарцинома поджелудочной железы человека: морфология in vitro и in vivo новой линии опухолей, полученная при асците. In Vitro 18 (1): 24–34.
    20. 20. Сипос Б., Мозер С., Калтофф Х., Тоерук В., Лоер М. и др.(2003) Комплексная характеристика клеточных линий протоковой карциномы поджелудочной железы: к созданию платформы для исследований in vitro. Вирховский архив 442 (5): 444–452.
    21. 21. Юнис А.А., Аримура Г.К., Руссин Д.Д. (1977) Карцинома поджелудочной железы человека (mia paca-2) в непрерывной культуре: чувствительность к аспарагиназе. Int J Cancer 19: 218–235.
    22. 22. Калабрезе EJ (2008) Гормезис и медицина. Br J Clin Pharmacol 66 (5): 594–617.
    23. 23. Calabrese EJ, Nascarella MA (2010) Устойчивость опухолей, объясняемая гормезисом.Дозовая реакция 8 (1): 80–2.
    24. 24. Chou TC (1994) Оценка синергических и антагонистических эффектов химиотерапевтических агентов in vitro. В кн .: Коечли О.Р., Севин Б.У., Халлер У., ред. Contrib Gynecol Obstet. С. 91–107. Каргер, Базель.
    25. 25. Greco WR, Park HS, Rustum YM (1990) Применение нового подхода для количественной оценки лекарственного синергизма к комбинации цис-диамминдихлорплатина и 1-бета-D-арабинофуранозилцитозина. Cancer Res 50 (17): 5318–27.
    26. 26. Nascarella MA, Stanek EJ, Hoffmann GR, Calabrese EJ (2009) Количественная оценка гормезиса в зависимости от дозы противоопухолевого агента. Дозовая реакция 7 (2): 160–71.
    27. 27. Cedergreen N, Ritz C, Streibig JC (2005) Улучшенные эмпирические модели, описывающие гормезис. Environ Toxicol Chem 24 (12): 3166–72.
    28. 28. Brain P, Cousens R (1989) Уравнение для описания реакции на дозу, когда есть стимуляция роста при низкой дозе. Сорняк Res 29: 93–96.
    29. 29. Chinni SR, Shisheva A (1999) Прекращение закисления эндосом бафиломицином a1 имитирует действие инсулина на транслокацию glut4 в адипоцитах 3t3-l1. Biochem J 339 (Pt 3): 599–606.
    30. 30. Ren Y, Huang F, Liu Y, Yang Y, Jiang Q и др. (2009) Ингибирование аутофагии посредством pi3k / akt увеличивает апоптоз селенитом натрия в клетках nb4. BMB Rep 42 (9): 599–604.
    31. 31. Мока Д., Фоксолл П.Дж., Николсон Дж. К., Липински М., Спраул М. и др.(1998) Биохимическая классификация образцов биопсии карциномы почки с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса 1H с вращением под магическим углом. J Pharm Biomed Anal 17: 125–132, январь 1998 г.
    32. 32. Гриффин Дж. Л., Лехтимаэки К.К., Валонен П.К., Гроен ОХД, Кеттунен М.И. и др. (2003) Определение видимых полиненасыщенных жирных кислот 1H ядерного магнитного резонанса в глиомах bt4c, подвергающихся запрограммированной гибели клеток, вызванной ганцикловир-тимидинкиназой. Cancer Res 63 (12): 3195–3201.
    33. 33. Ackerstaff E, Pflug BR, Nelson JB, Bhujwalla ZM (2001) Обнаружение повышенного содержания холина с помощью спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса после злокачественной трансформации эпителиальных клеток предстательной железы человека. Cancer Res 61 (9): 3599–3603.
    34. 34. Glunde K, Jie C, Bhujwalla ZM (2004) Молекулярные причины аберрантного метаболизма фосфолипидов холина при раке груди. Cancer Res 64 (12): 4270–4276.
    35. 35. Aboagye EO, Bhujwalla ZM (1999) Злокачественная трансформация изменяет метаболизм холинфосфолипидов в мембране эпителиальных клеток молочной железы человека.Cancer Res 59 (1): 80–84.
    36. 36. Glunde K, Raman V, Mori N, Bhujwalla ZM (2005) Подавление холинкиназы, опосредованное РНК-интерференцией, в клетках рака груди вызывает дифференцировку и снижает пролиферацию. Cancer Res 65 (23): 11034–11043.
    37. 37. Барт С., Глик Д., Маклеод К.Ф. (2010) Аутофагия: анализы и артефакты. Дж. Патол 221 (2): 117–24.
    38. 38. Клионский Д. Д., Абелиович Х., Агостинис П., Агравал Д. К., Алиев Г. и др. (2008) Рекомендации по использованию и интерпретации тестов для мониторинга аутофагии у высших эукариот.Аутофагия 4 (2): 151–75.
    39. 39. Guha M, Altieri DC (2009) Survivin как глобальная цель внутренних сетей подавления опухолей. Клеточный цикл 8 (17): 2708–2710.
    40. 40. Hanada T, Ohsumi Y (2005) Взаимосвязь структуры и функции atg12, убиквитиноподобного модификатора, необходимого для аутофагии. Аутофагия 1 (2): 110–118.
    41. 41. Tsujimoto Y, Shimizu S (2005) Другой способ умереть: аутофагическая запрограммированная смерть клеток. Cell Death Differ 12: Suppl 21528–1534.
    42. 42. Мироссай Л., Мироссай А., Коцисова Е., Радвакова И., Мисковский П. и др. (1999) Индуцированная гиперицином фототоксичность линии лейкозных клеток человека hl-60 усиливается омепразолом, ингибитором h + k + -атпазы, и 5 ‘- (n, n-диметил) -амилоридом, ингибитором na + / h + обменника. Physiol Res 48 (2): 135–141.
    43. 43. Бредвельд П., Зелцер М., Плюм Д., Сонмезер О, Тиббен М.М. и др. (2004) Механизм фармакокинетического взаимодействия между метотрексатом и бензимидазолами: потенциальная роль белка устойчивости к раку груди в клинических лекарственных взаимодействиях.Cancer Res 64 (16): 5804–5811.
    44. 44. Fischbach W, Goebeler-Kolve WE, Dragosics B, Greiner A, Stolte M (2004) Долгосрочные результаты лечения пациентов с b-клеточной лимфомой маргинальной зоны желудка из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (солод), после эксклюзивной эрадикационной терапии Helicobacter pylori: опыт большого перспективный сериал. Кишечник 53 (1): 34–37.
    45. 45. Katagiri F, Inoue S, Itoh H, Takayema ​​M (2005) Омепразол повышает соматостатин и мотилин в плазме человека.Биол Фарм Булл 28 (2): 370–372.
    46. 46. Thomson ABR, Sauve MD, Kassam N, Kamitakahara H (2010) Безопасность длительного использования ингибиторов протонной помпы. Мировой журнал J Gastroenterol 16 (19): 2323–2330.
    47. 47. Mattsson JP, Vaeaenaenen K, Wallmark B, Lorentzon P (1991) Омепразол и бафиломицин, два ингибитора протонной помпы: дифференциация их эффектов на h (+) — транслокационные атпазы желудка, почек и костей. Biochim Biophys Acta 1065 (2): 261–268.
    48. 48.Клионский DJ (2003) Аутофагия, глава Аутофагия: Обзор. С. 1–9. Landes Bioscience.
    49. 49. Канзава Т., Джермано И.М., Комата Т., Ито Х., Кондо Й. и др. (2004) Роль аутофагии в индуцированной темозоломидом цитотоксичности для клеток злокачественной глиомы. Разница в клеточной смерти 11 (4): 448–457.
    50. 50. Пардо Р., Ре А.Л., Архангел С., Рополо А., Пападеметрио Д.Л. и др. (2010) Гемцитабин индуцирует vmp1-опосредованный путь аутофагии, способствуя апоптотической гибели раковых клеток поджелудочной железы человека.Панкреатология 10 (1): 19–26.
    51. 51. Espina V, Mariani BD, Gallagher RI, Tran K, Banks S (2010) Злокачественные клетки-предшественники уже существуют в DCIS груди человека и требуют аутофагии для выживания. ONE 5 (4): e10240.
    52. 52. Абедин М.Дж., Ван Д., Макдоннелл М.А., Леманн У., Келекар А. (2006) Аутофагия задерживает апоптотическую смерть в клетках рака груди после повреждения ДНК. Разница в клеточной смерти 14 (3): 500–510.
    53. 53. White E, Karp C, Strohecker AM, Guo Y, Mathew R (2010) Роль аутофагии в подавлении воспаления и рака.Curr Opin Cell Biol 22 (2): 212–217.
    54. 54. Renberg L, Simonsson R, Hoffmann KJ (1989) Идентификация двух основных метаболитов [14C] омепразола в моче у людей. Drug Metab Dispos 17 (1): 69–76, 1989.
    55. 55. Mori M, Glunde K, Takagi T, Raman V, Bhujwalla ZM (2007) Снижение регуляции холинкиназы увеличивает эффект 5-фторурацила в клетках рака груди. Cancer Res 67 (23): 11284–11290.
    56. 56. Aniento F, Gu F, Parton RG, Gruenberg J (1986) Эндосомный бета-коп участвует в ph-зависимом образовании транспортных везикул, предназначенных для поздних эндосом.J Cell Biol 133 (1): 29–41.
    57. 57. Ямамото А., Тагава Ю., Йошимори Т., Морияма Ю., Масаки Р. и др. (1998) Бафиломицин A1 предотвращает созревание аутофагических вакуолей путем ингибирования слияния аутофагосом и лизосом в клеточной линии гепатомы крысы, клетках H-4-I-E. Функция клеточной структуры 23 (1): 33–42.
    58. 58. Yoshimori T, Yamamoto A, Moriyama Y, Futai M, Tashiro Y (1991) Бафиломицин A1, специфический ингибитор вакуолярного типа H (+) — Атпазы, ингибирует подкисление и деградацию белка в лизосомах культивируемых клеток.J Biol Chem 266 (26): 17707–17712, сентябрь 1991 г.
    59. 59. Уртадо-Лоренцо А., Скиннер М., Аннан Дж. Э., Футаи М., Сан-Вада Г. Х. и др. (2006) V-Атпаза взаимодействует с arno и arf6 в ранних эндосомах и регулирует путь деградации белков. Nat Cell Biol 8 (2): 124–136.
    60. 60. Sobota JA, Böck N, Eipper BA, Mains RE (2009) Ингибиторы субъединицы v0 вакуолярной H + -атпазы предотвращают сегрегацию белков лизосомного и секреторного путей. J Cell Sci 122 (Pt 19): 3542–3553.
    61. 61. Лю Ф., Се Чж, Цай Г. П., Цзян Ю. Ю. (2007) Влияние сурвивина на множественную лекарственную устойчивость, опосредованную Р-гликопротеином в MCF-7 и его клетках, устойчивых к адриамицину. Биол Фарм Булл 30 (12): 2279–83.
    62. 62. Koehler T, Schill C, Deininger MW, Krahl R, Borchert S (2002) Высокая экспрессия мРНК bad и bax коррелирует с отрицательным исходом при остром миелоидном лейкозе (AML). Лейкоз 16 (1): 22–29.
    63. 63. Morgan RT, Woods LK, Moore GE, Quinn LA, McGavran L, et al.(1980) Линия клеток человека (colo 357) метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. Int J Cancer 25 (5): 591–598.
    64. 64. Кальтофф Х., Шмигель В., Рёдер С., Каше Д., Шмидт А. и др. (1993) Изменения P53 и k-ras при поражениях эпителиальных клеток поджелудочной железы. Онкоген 8 (2): 289–298.
    65. 65. Okabe T, Yamaguchi N, Ohsawa N (1983) Создание и характеристика линии клеток, продуцирующей карциноэмбриональный антиген (cea), из карциномы экзокринной части поджелудочной железы человека.Рак 51 (4): 662–668.
    66. 66. Ritz C, Streibig JC (2005) Анализ биологических анализов с использованием программного обеспечения R. J Statist 12 (5).
    67. 67. R Developmental Core Team (2009) R: Язык и среда для статистических вычислений. Технический отчет ISBN 3-

      1-07-0, Фонд R для статистических вычислений, Вена, Австрия, URL http://www.R-project.org.
    68. 68. Карпентер А.Е., Джонс Т.Р., Лампрехт М.Р., Кларк С., Канг И.Х. и др. (2006) Cellprofiler: программное обеспечение для анализа изображений для определения и количественной оценки фенотипов клеток.Геном Биол 7 (10): R100.
    69. 69. Джентри Дж, Кэри В., Ганснер Э, Джентльмен Р. (2004) Прокладывание путей с помощью Rgraphviz. R Новости 4 (2): 14–18. URL-адрес hhtp: //CRAN.R-project.org/doc/Rnews.
    70. 70. Gjoen T (1997) Субклеточное фракционирование: практический подход, глава «Лизосомы и эндоцитоз». С. 169–200. IRL Press Limited, Оксфорд, Англия.

    Побочные эффекты Прилосека (Омепразола), Предупреждения, Использование

    003785211_PB

    капсула, зеленая, отпечатанная MYLAN 5211, MYLAN 5211

    003785222_PB

    капсула, сине-зеленая, отпечатанная MYLAN 5222, MYLAN 5222

    003786150_PB

    капсула, зеленая / светло-зеленая, отпечатанная MYLAN 6150, MYLAN 6150

    0084_PB

    капсула, розовая, с тиснением APO, 020

    333580273_PB

    капсула, коричневая / розовая, с тиснением APO, 020

    5107_PB

    капсула, зеленая / бирюзовая, отпечатанная MYLAN 6150, MYLAN 6150

    551110157_PB

    капсула, пурпурно-желтая, отпечатанная ОМЕПРАЗОЛ 10 мг, R157

    551110158_PB

    капсула, фиолетовый / белый, отпечатанный ОМЕПРАЗОЛ 20 мг, R158

    551110159_PB

    капсула, пурпурно-желтая, отпечатанная ОМЕПРАЗОЛом 40 мг, R159

    6042

    _PB

    капсула, зеленая, отпечатанная MYLAN 6150, MYLAN 6150

    605050065_PB

    капсула, коричневая / розовая, с тиснением APO, 020

    605050145_PB

    капсула, коричневая / розовая, с тиснением APO, 010

    605050146_PB

    капсула, коричневая / розовая, с тиснением APO, 040

    621750114_PB

    капсула, белая, с тиснением КУ, 114

    621750118_PB

    капсула, бело-желтая, с тиснением KU, 118

    621750136_PB

    капсула, желтая, с тиснением КУ, 136

    675440510_PB

    капсула, бело-желтая, с тиснением KU, 118

    Омепразол 10 мг-TEV

    коричневый / лавандовый, отпечатанный 081, IMPAX10

    Омепразол 20 мг-APO

    капсула, коричневая / розовая, с тиснением APO, 020

    Омепразол 20 мг-KU

    капсула, бело-желтая, с тиснением KU, 118

    Омепразол 20 мг-MYL

    капсула, зеленая, отпечатанная MYLAN 6150, MYLAN 6150

    Омепразол 20 мг-TEV

    фиолетовый, отпечатанный 082, IMPAX 20

    Омепразол DR 10 мг 596510001

    капсула, розовая, с надписью E, 65

    Омепразол DR 20 мг 596510002

    капсула, коричневая / розовая, с надписью E, 67

    Прилосек 10 мг

    розовый / фиолетовый, отпечатанный 606, PRILOSEC 10

    Прилосек 10 мг

    капсула, пурпурная, с тиснением 606, PRILOSEC 10

    Прилосек 20 мг

    фиолетовый, отпечатанный 607, PRILOSEC 20

    Прилосек 20 мг

    капсула, фиолетовая, с тиснением 607, PRILOSEC 20

    Прилосек 40 мг

    розовый / фиолетовый, отпечатанный 743, PRILOSEC 40

    Прилосек 40 мг

    капсула, пурпурная, отпечатанная 743, PRILOSEC 40

    Nexium, Prilosec, похожие побочные эффекты лекарств от изжоги могут увеличить риск рака поджелудочной железы: исследование

    На фоне растущего беспокойства по поводу риска для почек, связанного с приемом нексиума, прилосека и других популярных ингибиторов протонной помпы, недавние исследования показывают, что побочные эффекты препаратов от изжоги также могут увеличивать риск рака поджелудочной железы.

    В исследовании, опубликованном ранее в этом году в медицинском журнале Gastroenterology , исследователи предупреждают, что риск рака поджелудочной железы от ингибиторов протонной помпы (ИПП) может быть увеличен в 10 раз.

    Исследователи провели вложенное исследование случай-контроль и ретроспективное когортное исследование медицинских записей в Великобритании с участием пациентов, которые использовали ингибиторы протонной помпы, в том числе широко известные торговые марки, такие как Nexium, Prilosec, Prevacid и другие, и сравнили результаты с теми, которые использовались. не использовать лекарства.

    Согласно полученным данным, у тех, кто в течение короткого периода времени активно принимал препараты от изжоги ИПП, более чем в 10 раз чаще диагностировали рак поджелудочной железы. Бывшие пользователи были более чем в три раза выше, в то время как среднесрочные активные пользователи сталкивались с более чем удвоенным риском, а долгосрочные активные пользователи были чуть менее вдвое выше.

    Исследователи отметили, что нексиум, прилосек и аналогичные препараты, как известно, вызывают гипергастринемию, повышение уровня гастрина, пептидного гормона, который стимулирует секрецию желудочной кислоты.В предыдущих исследованиях гипергастринемия была связана с раком желудочно-кишечного тракта.

    Хотя исследователи отметили, что эти препараты от изжоги иногда назначают пациентам из-за симптомов рака поджелудочной железы, что может объяснить высокую связь между раком поджелудочной железы и краткосрочными пользователями Нексиума или Прилосека, они отмечают, что другие отношения шансов (ОШ) с не так-то просто объяснить давних и бывших пользователей.

    «Повышенное OR у всех пациентов, принимающих ИПП, даже за> 24 месяцев до постановки диагноза рака поджелудочной железы, свидетельствует против обратной причинной связи как основного объяснения наших результатов», — определили исследователи.«Наши данные показывают, что сами по себе ИПП увеличивают риск рака поджелудочной железы».

    Нексиум, Прилосек почечный риск

    Это новое исследование связано с растущим числом судебных исков против Nexium, Prilosec, Prevacid, Protonix и исков по другим PPI, которые продолжают подаваться в суды по всей стране, утверждая, что производители лекарств не смогли должным образом исследовать побочные эффекты лекарств от изжоги или предупредить о них. риск серьезных и потенциально опасных для жизни повреждений почек.

    Поскольку препараты активно продвигались без каких-либо серьезных побочных эффектов, многие пользователи и врачи полагают, что лекарства безопасны, и лекарства обычно принимают в течение длительных периодов времени без каких-либо усилий для уменьшения или прекращения потребности в лекарстве. Эксперты выразили обеспокоенность по поводу того, что многие пользователи продолжают принимать наркотики, даже если в них больше нет реальной медицинской необходимости.

    За последние два года возникли серьезные вопросы о рисках для почек, связанных с Нексиумом, Прилосеком и другими ИПП, с исследованиями и отчетами о побочных эффектах, указывающими на потенциальное повышение риска острого повреждения почек, острого интерстициального нефрита, хронического поражения почек и почек. отказ.

    В декабре 2014 года FDA впервые потребовало новых предупреждений о форме поражения почек, связанной с ингибиторами протонной помпы, известной как острый интерстициальный нефрит (AIN), которая включает внезапное воспаление почек, которое может привести к более серьезным последствиям. проблемы.

    Более поздние исследования выявили потенциальную связь между Нексиумом и проблемами с почками, предполагая, что популярные лекарства также вызывают у потребителей острое повреждение почек, хроническое заболевание почек и терминальную почечную недостаточность, что часто приводит к необходимости лечения диализом или трансплантацияпочки.

    Ранее в этом году исследование, опубликованное в медицинском журнале JAMA Internal Medicine , также обнаружило повышенный риск хронического заболевания почек при приеме лекарств от изжоги, что указывает на то, что у пользователей Nexium, Prilosec и других PPI вероятность на 50% выше по сравнению с не пользователи.

    Эти результаты были подтверждены другим исследованием, опубликованным в апреле 2016 года, в котором исследователи из Департамента по делам ветеранов обнаружили, что у пользователей Нексиума, Прилосека или других ИПП вероятность развития почечной недостаточности на 96% выше, а на 28% — хроническая. Заболевание почек после пяти лет использования.

    Поскольку юристы по травмам от изжоги продолжают рассматривать и регистрировать дела, в конечном итоге ожидается, что в ближайшие месяцы и годы могут быть поданы тысячи дел о травмах почек. Учитывая аналогичные вопросы фактов и права, поднятые в жалобах, объединенное досудебное производство было организовано в федеральной судебной системе, где все иски централизованно передаются окружному судье США Клэр С. Чекки в округе Нью-Джерси, чтобы свести двойное обнаружение в общие проблемы , избегайте противоречивых досудебных решений и служите удобству сторон, свидетелей и судов.

    Теги: изжога, нексиум, рак поджелудочной железы, превацид, прилосек, ингибиторы протонной помпы

    Ферменты и добавки поджелудочной железы — Сеть действий по борьбе с раком поджелудочной железы

    Ver esta página en español

    Правильное питание улучшает результаты и имеет решающее значение для качества вашей жизни. Сеть действий по борьбе с раком поджелудочной железы настоятельно рекомендует пациентам иметь доступ к ферментам поджелудочной железы и посещать зарегистрированного диетолога.

    Что такое ферменты поджелудочной железы?

    Ферменты поджелудочной железы помогают расщеплять жиры, белки и углеводы. Нормально функционирующая поджелудочная железа выделяет около 8 чашек поджелудочного сока в двенадцатиперстную кишку ежедневно. Эта жидкость содержит ферменты поджелудочной железы, которые помогают пищеварению, и бикарбонат, нейтрализующий желудочную кислоту, попадающую в тонкий кишечник.

    Типы ферментов поджелудочной железы и их эффекты

    Липаза

    Эффекты:
    Липаза работает с желчью из печени, расщепляя молекулы жира, чтобы они могли абсорбироваться и использоваться организмом.

    Нехватка может вызвать:

    • Отсутствие необходимых жиров и жирорастворимых витаминов.
    • Диарея и / или жирный стул.
    Протеаза

    Эффекты:
    Протеазы расщепляют белки. Они помогают защитить кишечник от паразитов, таких как бактерии, дрожжи и простейшие.

    Нехватка может вызвать:

    • Аллергия или образование токсичных веществ из-за неполного переваривания белков.
    • Повышенный риск кишечных инфекций.
    Амилаза

    Эффекты:
    Амилаза расщепляет углеводы (крахмал) на сахара, которые легче усваиваются организмом. Этот фермент также содержится в слюне.

    Нехватка может вызвать:

    • Диарея, вызванная воздействием непереваренного крахмала в толстой кишке.

    Причины принимать ферменты поджелудочной железы

    Поджелудочная недостаточность — это неспособность поджелудочной железы секретировать ферменты, необходимые для пищеварения.Недостаточное количество ферментов поджелудочной железы очень распространено среди людей с раком поджелудочной железы. Когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточно ферментов для расщепления пищи, необходимы ферменты поджелудочной железы. Иногда врачи назначают пищеварительные ферменты, в том числе ферменты поджелудочной железы, пациентам, у которых есть состояния, вызывающие плохое всасывание. Эти продукты помогают улучшить пищеварение и усвоение пищи.

    Некоторые из состояний, которые могут вызвать недостаточность поджелудочной железы, включают хирургическое вмешательство (процедура Уиппла или тотальная панкреатэктомия), закупорка или сужение поджелудочной железы или желчных протоков (труб, по которым проходит панкреатический сок или желчь), опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки, муковисцидоз или панкреатит.

    Некоторые из симптомов, связанных с недостаточностью ферментов поджелудочной железы, включают:

    • чувство несварения желудка
    • Спазмы после еды
    • большое количество газа
    • газ или стул с неприятным запахом
    • плавающий или жирный / жирный стул
    • табуреты светлые, желтые или оранжевые
    • частый стул
    • табуреты свободные
    • потеря веса

    Пациентам с этими симптомами следует обсудить со своей медицинской бригадой, может ли дополнительный прием ферментов поджелудочной железы быть полезным для них.

    Около 25% пациентов, которым была сделана процедура Уиппла, страдают хронической мальабсорбцией и должны будут принимать дополнительные ферменты на всю жизнь. Другим пациентам могут потребоваться ферменты в течение нескольких месяцев или лет после операции. Пациенты, которые проходят лучевую терапию вместе с процедурой Уиппла, гораздо чаще страдают хронической мальабсорбцией. У этих пациентов абсорбция жира обычно не возвращается к норме, даже если они принимают продукты, замещающие ферменты. В этом случае цель — устранить диарею, восстановить полноценное питание и предотвратить похудание.

    Масло

    MCT (триглицерид средней цепи) может помочь контролировать потерю веса у пациентов с неконтролируемой мальабсорбцией. Масло MCT — это жирный тип с высоким содержанием калорий, который позволяет избежать обычного всасывания жира и быстро усваивается организмом. Он естественным образом содержится в кокосовом масле, пальмоядровом масле и сливочном масле. Масло MCT добавляют в некоторые лечебные пищевые добавки, а также его можно приобрести отдельно в качестве пищевой добавки. Использование пероральных пищевых добавок может способствовать увеличению веса, помочь увеличить силу и физическую активность, а также улучшить качество жизни.

    У пациентов с неоперабельным (неоперабельным) раком головки поджелудочной железы часто возникают обструкции желчных и / или протоков поджелудочной железы. Для этих пациентов сочетание заместительной терапии ферментами поджелудочной железы, консультации по питанию и дренирование желчного протока может предотвратить потерю веса и улучшить симптомы.

    Источники дополнительных ферментов поджелудочной железы

    Препараты ферментов поджелудочной железы доступны как по рецепту, так и без рецепта. Различные марки продуктов ферментов поджелудочной железы не идентичны.Все рецептурные препараты ферментов поджелудочной железы регулируются Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), чтобы гарантировать их эффективность, безопасность и стабильность производства.

    Добавки ферментов поджелудочной железы отпускаются без рецепта. Поскольку они классифицируются как пищевые добавки, а не лекарства, FDA не контролирует их производство. В то время как производители добавок, отпускаемых без рецепта, обязаны обеспечивать безопасность своей продукции, нет никакого контроля за производственной последовательностью от одной партии к другой.Поэтому эти продукты не рекомендуются для использования пациентам с раком поджелудочной железы.

    Рекомендуемый тип и дозировка ферментов поджелудочной железы должны быть индивидуализированы для каждого человека. Большинству людей следует начинать с приема 10 000–20 000 единиц липазы во время еды и 20 000–40 000 единиц липазы во время еды. Пациенты не должны превышать 2500 единиц липазы на килограмм веса за один прием пищи (при условии 4-х разового приема пищи). Например, человек весом 150 фунтов (68 кг) может безопасно принимать до 170 000 единиц липазы за один прием пищи.Некоторые люди приспосабливаются к разным дозам ферментов в процессе лечения. Важно обсудить с врачом или диетологом соответствующий тип и дозу ферментов поджелудочной железы при регулярных посещениях.

    Ферменты поджелудочной железы по рецепту

    Все рецептурные ферменты получают из свиней. Если у человека аллергия на продукты из свинины, проконсультируйтесь с врачом и / или диетологом по поводу альтернативных вариантов.

    Одобрено FDA США:
    капсулы CREON®
    капсулы Pancreaze®
    капсулы Pertzye®
    капсулы Viokace®
    капсулы Zenpep®

    Прием ферментов поджелудочной железы

    Врач может прописать препараты, снижающие кислотность, чтобы повысить эффективность некоторых препаратов ферментов поджелудочной железы.К препаратам, снижающим кислотность, относятся ингибиторы протонной помпы, такие как эзомепразол (Nexium®) или омепразол (Prilosec®), и блокаторы h3, такие как фамотидин (Pepcid®), циметидин (Tagamet®) и ранитидин (Zantac®). Не всем продуктам ферментов поджелудочной железы для оптимальной активности требуются препараты, снижающие кислотность. Поговорите с врачом, диетологом или фармацевтом, чтобы узнать, могут ли быть полезными препараты, снижающие кислотность.

    Советы по получению наилучших результатов от ферментов поджелудочной железы:

    • Принимайте ферменты с каждым приемом пищи или перекусом, содержащим жир, особенно с мясом, молочными продуктами, хлебом и десертами.
    • Начните с наименьшей необходимой дозы. Отрегулируйте в соответствии с тяжестью панкреатической недостаточности. Поскольку время от времени могут потребоваться дальнейшие изменения, важно поддерживать открытый диалог со своим врачом или диетологом.
    • Принимайте ферменты в начале еды или перекуса. Это очень важно для правильного функционирования ферментов. Если вы принимаете несколько ферментов, принимайте некоторые в начале еды, а остальные в различные моменты во время еды.Ферменты, как правило, неэффективны, если их забыть и принять только в конце еды.
    • Глотать целые таблетки и капсулы, запивая жидкостью во время еды. Некоторые ферментные продукты имеют специальное покрытие, предотвращающее их разрушение в желудке. Таблетки нельзя измельчать или жевать без указаний члена вашей медицинской бригады.
    • При многократном удерживании во рту в течение длительного времени некоторые продукты ферментов поджелудочной железы могут начать переваривать слизистые оболочки и вызывать раздражение.Это может привести к появлению язв во рту, губах и языке. Если глотание капсулы затруднено, откройте капсулу и добавьте ее содержимое в ложку мягкой пищи, которую не нужно разжевывать и которую можно сразу проглотить. Некоторые рекомендуемые продукты — яблочное пюре, желатин, абрикосовое пюре, банан или сладкий картофель.
    • Для улучшения функции ферментов не смешивайте содержимое капсул (микросфер) с молоком, заварным кремом, мороженым или другими молочными продуктами перед проглатыванием. Эти продукты имеют более высокий pH, что может привести к растворению покрытия микросфер и нарушению активности ферментов до того, как они попадут в желудок.
    • Ферменты поджелудочной железы могут иметь сниженную эффективность при одновременном приеме с антацидами, содержащими кальций или магний, такими как Maalox®, Mylanta®, Tums®, Rolaids® и другие.
    • Используйте ферменты до истечения срока их годности; в противном случае они могут потерять свою эффективность.

    Побочные эффекты ферментов поджелудочной железы

    Наиболее частым побочным эффектом ферментов поджелудочной железы является запор. Ферменты также могут вызывать тошноту, спазмы в животе или диарею, хотя эти симптомы встречаются реже.

    Прекратите использование ферментов поджелудочной железы при появлении любых признаков гиперчувствительности или аллергической реакции. Поскольку свинья / свинья используются для приготовления рецептурных ферментов, людям, страдающим аллергией или религиозным убеждениям, связанным с продуктами из свинины, следует работать со своим фармацевтом, диетологом или врачом, чтобы найти подходящий ферментный препарат. Ферменты поджелудочной железы могут снижать всасывание некоторых солей железа. Сообщите врачу и диетологу обо всех текущих лекарствах и заболеваниях, обсуждая использование ферментов поджелудочной железы.

    При правильном приеме ферменты поджелудочной железы могут помочь предотвратить потерю веса и контролировать симптомы, связанные с недостаточностью ферментов поджелудочной железы. Попросите врача назначить вам подходящие ферменты поджелудочной железы.

    Мы здесь, чтобы помочь

    Чтобы получить дополнительную информацию о ферментах поджелудочной железы или получить бесплатные, подробные и персонализированные ресурсы и информацию о раке поджелудочной железы, свяжитесь с центральным партнером по работе с пациентами.


    Информация предоставлена ​​организацией Pancreatic Cancer Action Network, Inc.(«PanCAN») не заменяет медицинские консультации, диагностику, лечение или другие медицинские услуги. PanCAN может предоставлять вам информацию о врачах, продуктах, услугах, клинических испытаниях или методах лечения, связанных с раком поджелудочной железы, но PanCAN не рекомендует и не поддерживает какие-либо конкретные ресурсы здравоохранения. Кроме того, обратите внимание, что любая личная информация, которую вы предоставляете персоналу PanCAN во время телефонной и / или электронной переписки, может храниться и использоваться, чтобы помочь PanCAN выполнить свою миссию по оказанию помощи пациентам и поиску способов лечения и лечения рака поджелудочной железы.

    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2021 © Все права защищены.