Папаверин передозировка: (Papaverinum)- , , , .

Содержание

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Этот документ, предоставленный Lexicomp®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Для чего используется этот лекарственный препарат?

  • Применяется для лечения спастических мышц.
  • Применяется для лечения спазмов мускулатуры желудочно-кишечного тракта, желчных путей и мочевыводящих путей.
  • Данный лекарственный препарат можно применять и по другим показаниям. Проконсультируйтесь с врачом.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

  • Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
  • Если у вас блокада сердца.

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока я принимаю данный препарат?

  • Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
  • Сообщите врачу, если вы беременны, планируете забеременеть или кормите грудью. Необходимо будет обсудить преимущества и риски для вас и вашего ребенка.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

  • Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
  • Признаки проблем с печенью, такие как потемнение мочи, чувство усталости, отсутствие аппетита, тошнота или боли в животе, светлый стул, рвота, пожелтение кожи и глаз.
  • Признаки повышенного кровяного давления, такие как очень сильная головная боль, или головокружение, или потеря сознания, или нарушение зрения.
  • Учащение или нарушение сердечного ритма.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

  • Головная боль.
  • Запор, диарея, боль в животе, тошнота, рвота или снижение аппетита.
  • Чувство головокружения, сонливости, усталости или слабости.
  • Излишнее потоотделение.
  • Гиперемия (румянец).

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом. Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-332-1088. Вы также можете сообщить о побочных эффектах на сайте https://www.fda.gov/medwatch.

Как лучше всего принимать этот лекарственный препарат?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

  • Для внутримышечных или внутривенных инъекций.

Что делать в случае пропуска приема дозы лекарственного препарата?

  • За дальнейшими указаниями обратитесь к врачу.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

  • Если Вам необходимо хранить этот лекарственный препарат дома, узнайте условия его хранения у Вашего врача, медсестры или фармацевта.

Общие сведения о лекарственных препаратах

  • Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
  • Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
  • Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
  • Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.
  • К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Уточните у фармацевта. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
  • Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Эту информацию не следует использовать для принятия решения о приеме этого или любого другого препарата. Только лечащий врач обладает необходимыми знаниями и опытом, чтобы принимать решения о том, какие препараты подходят для конкретного пациента. Данная информация не является гарантией того, что препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения каких-либо заболеваний или конкретных пациентов. Здесь приведены лишь краткие сведения общего характера об этом препарате. Здесь НЕ приводится вся имеющаяся информация о возможном использовании препарата с инструкциями по применению, предупреждениями, мерами предосторожности, сведениями о взаимодействии, нежелательных эффектах и рисках, которые могут быть связаны с данным препаратом.

Эта информация не должна рассматриваться в качестве руководства по лечению и не заменяет собой информацию, предоставляемую вам лечащим врачом. Для получения полной информации о возможных рисках и преимуществах приема этого препарата обратитесь к лечащему врачу. Использование этой информации регулируется Лицензионным соглашением с конечным пользователем Lexicomp, доступным по адресу https://www.wolterskluwer.com/en/solutions/lexicomp/about/eula.

Авторское право

© UpToDate, Inc. и ее аффилированные компании и/или лицензиары, 2021. Все права защищены.

Папаверина гидрохлорид суппозитории ректальные 20 мг 10 шт

Характеристики

Зарегистрировано как Лекарственное средство

Инструкция по применению

Ректальные суппозитории Папаверин — миотропный спазмолитик. Ингибирует ФДЭ, вызывает накопление в клетке цАМФ и уменьшает содержание внутриклеточного кальция. Снижает тонус гладких мышц внутренних органов (ЖКТ, дыхательной, мочевыделительной, половой системы) и сосудов. Вызывает расширение артерий, способствует увеличению кровотока, в т.ч. церебрального. Оказывает гипотензивное действие.

Действующие вещества

Форма выпуска

Суппозитории (свечи)

Состав

Действующее вещество: ПапаверинВспомогательные вещества: эмульгатор No1;стеарин косметический;твердый жир.Концентрация действующего вещества (мг): 20 мг

Фармакологический эффект

Миотропный спазмолитик. Ингибирует ФДЭ, вызывает накопление в клетке цАМФ и уменьшает содержание внутриклеточного кальция. Снижает тонус гладких мышц внутренних органов (ЖКТ, дыхательной, мочевыделительной, половой системы) и сосудов. Вызывает расширение артерий, способствует увеличению кровотока, в т.ч. церебрального. Оказывает гипотензивное действие.В высоких дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.При применении в средних терапевтических дозах действие на ЦНС выражено слабо.

Фармакокинетика

Биодоступность составляет 54%. Связывание с белками плазмы — 90%. Хорошо распределяется в организме, проникает через гистогематические барьеры. Метаболизируется в печени.T1/2 — 0.5-2 ч. Возможно увеличение до 24 ч.Выводится почками в виде метаболитов. Полностью удаляется из крови при диализе.

Показания

Спазмы гладких мышц органов брюшной полости, бронхов, периферических сосудов, сосудов головного мозга, почек, стенокардия (в составе комбинированной терапии).Как вспомогательное средство для премедикации.

Противопоказания

Нарушения атриовентрикулярной проводимости (нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца).

Меры предосторожности

Не превышать рекомендованные дозы.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) безопасность и эффективность папаверина не установлена.

Способ применения и дозы

Ректально — по 20-40 мг 2-3 раза/сут.

Побочные действия

Атриовентрикулярная блокада (нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца), желудочковая экстрасистолия (нарушение ритма сердца), при внутривенном введении снижение артериального давления, запор.

Передозировка

Случаев передозировки не описано.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергических эффектов. Полагают, что при одновременном применении с алпростадилом для интракавернозного введения существует риск развития приапизма.Имеются сообщения об уменьшении эффективности леводопы при ее одновременном применении.Уменьшает гипотензивный эффект метилдопы.

Особые указания

C осторожностью применять при состояниях после черепно-мозговой травмы, при хронической почечной недостаточности, при недостаточности функции надпочечников, гипотиреозе, гиперплазии предстательной железы, наджелудочковой тахикардии, шоковых состояниях.В/в следует вводить медленно и под контролем врача.В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Платифиллин и папаверин-МЭЗ [Platyphylline and papaverine-MEZ]

//= $single_post[«name_eng»] ?> //= $single_post[«name_rus»] ?>

Упаковка

Таблетки пероральные

Фармакологическое действие

Платифиллина гидротартрат — блокатор м-холинорецепторов, оказывает также миотропное спазмолитическое действие. Понижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, бронхов, уменьшает секрецию слюнных, слезных, бронхиальных, потовых желез. Расширяет зрачок, вызывает умеренно выраженный паралич аккомодации и повышение внутриглазного давления.

Показания к применению

Профилактика и лечение функциональных расстройств и болей, связанных со спазмом гладкой мускулатуры сосудов, органов брюшной полости (холелитиаз, желчная колика, спастический колит, кишечная колика, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), почек (почечная колика), бронхов (бронхоспазм).

Форма выпуска

Таблетки; упаковка контурная ячейковая 10 пачка картонная 1;

Фармакодинамика

Папаверина гидрохлорид снижает тонус гладких мышц и оказывает в связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие.

Использование во время беременности

С осторожностью.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к компонентам препарата, закрытоугольная глаукома, печеночная недостаточность, кахексия, выраженный атеросклероз, сердечная недостаточность II-III стадии, аритмия, тахикардия, аденома предстательной железы, пилородуоденальный стеноз, паралитический илеус, атония кишечника, неспецифический язвенный колит, осложненный мегаколоном, кровотечение из органов ЖКТ, возраст до 1 года.

Побочные действия

Аллергические реакции, сухость во рту, тахикардия, снижение АД, мидриаз, паралич аккомодации, атония кишечника, головокружение, головная боль, фотофобия, AV блокада, желудочковая экстрасистолия, сонливость, затруднение мочеиспускания, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, эозинофилия.

Способ применения и дозировка

Внутрь, взрослым по 1 табл. 2–3 раза в сутки; детям — по назначению врача.

Передозировка

Диплопия, слабость, сонливость, паралитическая кишечная непроходимость, острая задержка мочи, паралич аккомодации, глаукома, сухость слизистой оболочки рта, носа, горла, затруднение глотания, речи, мидриаз (до полного исчезновения радужки), тремор, судороги, гипертермия, возбуждение, угнетение ЦНС, подавление активности дыхательного и сосудодвигательного центра. Лечение: промывание желудка, парентеральное введение холиностимуляторов и антихолинэстеразных средств. При гипертермии — влажные обтирания, жаропонижающие средства; при возбуждении — в/в введение тиопентала натрия или ректально — хлоралгидрата; при мидриазе — местно (в виде глазных капель) фосфакол, физостигмин, пилокарпин. В случае развития приступа глаукомы — в конъюнктивальный мешок по 2 капли 1% раствора пилокарпина через каждый час и п/к 1 мл 0,05% раствора прозерина 3–4 раза в сутки.

Взаимодействие с другими препаратами

Усиливает седативное и снотворное действие фенобарбитала, этаминала-натрия, магния сульфата. Другие м-холиноблокаторы, амантадин, галоперидол, фенотиазин, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, некоторые антигистаминные препараты потенцируют риск развития побочных эффектов. Антагонизм с антихолинэстеразными препаратами. Морфин усиливает угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему, ингибиторы МАО — положительный хроно- и батмотропный эффект, сердечные гликозиды — положительное батмотропное действие, хинидин, новокаинамид — холиноблокирующее действие. При болях, связанных со спазмом гладкой мускулатуры, действие усиливают анальгетики, седативные средства, транквилизаторы; при сосудистых спазмах — гипотензивные и седативные средства.

Меры предосторожности

С осторожностью следует назначать в пожилом и старческом возрасте, пациентам с черепно-мозговой травмой, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нарушением функции печени и/или почек, гипотиреозом, недостаточностью функции надпочечников, находящимся в состоянии шока, при беременности и кормлении грудью. В период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания. Прием алкоголя должен быть исключен.

Условия хранения

Список А.: В сухом, защищенном от света месте.

Срок годности

36 мес.

Папаверин супп. рект. 20мг №10

Состав

Один суппозиторий содержит: папаверина гидрохлорид — 20 мг, основы для суппозиториев: жир твердый (витепсол, суппосир) — достаточное количество до получения суппозитория массой 1,25 г.

Лекарственная форма

суппозитории ректальные

Описание

Суппозитории от белого до белого с желтоватым или кремоватым оттенком цвета, торпедообразной формы. Допускается появление белого налета на поверхности суппозитория.

Фармакодинамика

Папаверина гидрохлорид является миотропным спазмолитическим средством. Ингибирует фосфодиэстеразу, вызывает накопление в клетке циклического 3,5-АМФ и снижение содержания кальция. Расслабляет гладкие мышцы внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, воздухоносных путей, мочеполовой системы) и сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.

Показания к применению

Спазм гладких мышц: органов брюшной полости (при холецистите, пилороспазме, спастическом колите, почечной колике), периферических сосудов (при эндартериите), сосудов головного мозга (при мигрени), сердца (при стенокардии — в составе комплексной терапии), бронхов (при бронхоспазме).

Противопоказания

Симптомы: диплопия, слабость, снижение артериального давления, сонливость.

Лечение: симптоматическое (поддержание артериального давления).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и лактации безопасность препарата не установлена.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипотензия, сонливость, запор, эозинофилия.

Взаимодействие

Папаверин снижает противопаркинсонический эффект леводопы и гипотензивный эффект метилдопы. В комбинации с барбитуратами спазмолитическое действие папаверина усиливается. При совместном применении с трициклическими антидепрессантами, прокаинамидом, резерпином, хинидина сульфатом возможно усиление гипотензивного эффекта.

Способ применения и дозы

Освободив суппозиторий от контурной упаковки, его вводят в задний проход. Применяют по 1 суппозиторию 2-3 раза в день после самопроизвольного опорожнения кишечника или очистительной клизмы.

Передозировка

Симптомы: диплопия, слабость, снижение артериального давления, сонливость.

Лечение: симптоматическое (поддержание артериального давления).

Особые указания

В период лечения препаратом прием этанола должен быть исключен. При беременности и лактации безопасность препарата не установлена. Вазодилатирующее действие снижается при табакокурении.

Форма выпуска

Суппозитории ректальные 20 мг.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

Условия хранения

В сухом, защищенном от света при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Наркотиков (издание 2017 г.)

% PDF-1.4 % 1 0 объект / Producer (Adobe PDF Library 10.0.1) / Subject (Drugs of Abuse \ (2017 Edition \)) / Title (Drugs of Abuse \ (2017 Edition \)) >> эндобдж 2 0 obj >>> / Lang / MarkInfo 7 0 R / Metadata 8 0 R / Names 9 0 R / Outlines 11 0 R / Pages 173 0 R / StructTreeRoot 808 0 R / Type / Catalog / ViewerPreferences >>> эндобдж 3 0 obj > / Шрифт >>> / Поля [] >> эндобдж 4 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > поток 2017-06-16T16: 02: 46-04: 002017-06-15T14: 05: 20-04: 002017-06-16T16: 02: 46-04: 00 Приложение Adobe InDesign CS6 (Macintosh) / pdf

  • Наркотики злоупотребления ( Издание 2017 г.)
  • Наркотики (издание 2017 г.)
  • Управление по борьбе с наркотиками
  • uuid: ff888005-87d4-41e6-ab9c-025a76838735 uuid: 5d2cdd61-d9e8-49da-9552-4b051b0e29e6 Adobe PDF Library 10. 0,1 конечный поток эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > / ExtGState >>> / ColorSpace >>> / Rotate 0 / StructParents 61 / Tabs / S / Thumb 695 0 R / TrimBox [0 0 612 792] / Type / Page >> эндобдж 15 0 объект [16 0 R] эндобдж 16 0 объект > / Граница [0 0 0] / H / I / Rect [266. Cqb \ + rph

    DBL Папаверина гидрохлорид для инъекций — NPS MedicineWise

    Информация о буклете

    В этой брошюре даны ответы на некоторые общие вопросы о DBL папаверина гидрохлорида для инъекций. Он не содержит всей доступной информации. Это не заменяет разговора с врачом или фармацевтом.

    У всех лекарств есть риски и преимущества. Ваш врач сопоставил риски, связанные с употреблением папаверина, с ожидаемыми его преимуществами.

    Если у вас есть какие-либо опасения по поводу использования этого лекарства, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

    Сохраните эту брошюру. Возможно, вам придется прочитать ее еще раз.

    Какой DBL папаверина гидрохлорид для инъекций используется для

    Это лекарство используется для эрекции у импотентов.

    Он принадлежит к группе лекарств, называемых вазодилататорами.

    Когда папаверин вводится в половой член (так называемая «интракавернозная» инъекция), он работает за счет увеличения притока крови к половому члену, что приводит к эрекции.

    Спросите своего врача, есть ли у вас какие-либо вопросы о том, почему вам был прописан этот продукт. Ваш врач мог прописать его по другой причине.

    Это лекарство не вызывает привыкания.

    Это лекарство отпускается только по рецепту врача.

    Недостаточно информации, чтобы рекомендовать это лекарство детям и новорожденным.

    Перед применением DBL Папаверина гидрохлорида для инъекций

    Когда нельзя брать

    Не используйте DBL папаверина гидрохлорид для инъекций, если у вас аллергия на:

    • любое лекарство, содержащее папаверин
    • любого из ингредиентов, перечисленных в конце этой брошюры.

    Симптомы аллергической реакции могут включать одышку, хрипы или затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или других частей тела; сыпь, зуд или крапивница на коже.

    Не принимайте это лекарство, если у вас есть одно из следующих заболеваний:

    • Полная атриовентрикулярная блокада (состояние сердца, характеризующееся медленным или нерегулярным сердцебиением)
    • серповидно-клеточная анемия (заболевание, при котором количество переносящего кислород пигмента в крови ниже нормы и эритроциты искажаются)
    • лейкоз (рак крови)
    • множественная миелома (рак кости)
    • имплант в пенис
    • любые деформации полового члена
    • аномальное утолщение ткани полового члена
    • любое состояние, при котором сексуальная активность не рекомендуется.

    Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке, или если упаковка порвана или имеет признаки вмешательства. Если срок годности истек или он поврежден, верните его фармацевту для утилизации.

    Если вы не уверены, следует ли вам начинать использовать это лекарство, поговорите со своим врачом.

    Перед тем, как начать использовать

    Сообщите своему врачу, если у вас аллергия на какие-либо другие лекарства, продукты питания, консерванты или красители.

    Сообщите своему врачу, если у вас есть или были какие-либо из следующих заболеваний:

    • проблемы с сердцем
    • Болезнь печени
    • любое заболевание, которое может передаваться через кровь.

    Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо пероральные препараты, используемые для лечения импотенции у мужчин.

    Если вы не сказали своему врачу ни о чем из вышеперечисленного, сообщите ему / ей, прежде чем начать использовать папаверин.

    Прием других лекарств

    Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или используете какие-либо другие лекарства, включая те, которые вы получаете без рецепта в аптеке, супермаркете или магазине здорового питания.

    Некоторые лекарства и папаверин могут мешать друг другу. К ним относятся:

    • леводопа, лекарство, используемое для лечения болезни Паркинсона
    • лекарства для сильного обезболивания, такие как морфин или другие лекарства, вызывающие сонливость
    • лекарств, используемых для предотвращения образования тромбов, таких как варфарин и гепарин
    • иоксаглат, краситель, используемый при рентгенографии полового члена.

    Папаверин может влиять на эти лекарства или влиять на его эффективность. Вам может потребоваться разное количество лекарства или вам может потребоваться принимать / использовать разные лекарства.

    Ваш врач и фармацевт могут предоставить дополнительную информацию о лекарствах, с которыми следует соблюдать осторожность или которых следует избегать при использовании этого лекарства.

    Как вводится DBL папаверина гидрохлорид для инъекций

    Тщательно выполняйте все инструкции, данные вам вашим врачом или фармацевтом. Они могут отличаться от информации, содержащейся в данном буклете.

    Если вы не понимаете инструкции на упаковке, обратитесь за помощью к своему врачу или фармацевту.

    Сколько дают

    Ваш врач решит, какую дозу папаверина вы получите. Это зависит от вашего состояния здоровья и от того, принимаете ли вы какие-либо другие лекарства.

    Как это дано

    Врач или медсестра покажут вам, как делать инъекцию хотя бы в первый раз.Если вы будете принимать папаверин самостоятельно, ваш врач проведет для вас надлежащее обучение и инструктаж, чтобы избежать травм, связанных с приемом препарата.

    Важно всегда следовать указаниям врача. Если вы не уверены в том, как вводится это лекарство, обратитесь к врачу; эта брошюра предназначена только для того, чтобы напомнить вам о инструкциях, которые вам уже дал ваш врач.

    Всегда используйте новый шприц и иглу для каждой инъекции.Рекомендуется игла размером 13 мм от 27 до 30.

    Если игла когда-либо погнулась, не используйте ее для инъекции папаверина и не пытайтесь выпрямить ее перед инъекцией папаверина. Изогнутая или зажатая игла может сломаться с большей вероятностью. Сообщалось о поломке иглы, когда часть иглы осталась в половом члене, и в некоторых случаях требуется госпитализация и хирургическое удаление.

    Не используйте папаверин, если ампула повреждена или раствор выглядит мутным, окрашенным или содержит частицы.

    Вытяните половой член поперек бедра. Если вы не обрезаны, перед инъекцией папаверина необходимо оттянуть крайнюю плоть. Очистите место инъекции спиртовым тампоном.

    Папаверин вводится непосредственно в основание полового члена слева или справа. Он вводится в виде медленной инъекции в течение 1-2 минут. Папаверин нельзя вводить непосредственно под кожу, в среднюю или нижнюю часть полового члена.

    После завершения инъекции надавите на место инъекции, чтобы предотвратить образование синяков.Затем помассируйте пенис в соответствии с указаниями врача. Это помогает лекарству распространиться на все части полового члена, чтобы оно подействовало лучше.

    Не используйте повторно иглы и шприцы и не используйте их совместно.

    Папаверин обычно начинает действовать примерно через 10 минут, а эрекция может сохраняться от одного до нескольких часов.

    Если вы приняли слишком много (передозировка)

    В случае передозировки немедленно обратитесь в Информационный центр по ядам за консультацией по телефону 13 11 26 или обратитесь в службу неотложной и неотложной помощи ближайшей больницы, если вы считаете, что вы или кто-либо другой, возможно, употребили слишком много папаверина.Делайте это, даже если нет признаков дискомфорта или отравления. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь.

    Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, слабость, сонливость, двоение в глазах, быстрые неконтролируемые движения глаз, потливость, покраснение, головокружение, учащенное сердцебиение или приапизм (стойкую болезненную эрекцию полового члена, которая не проходит в течение четырех лет). часы).

    При использовании DBL папаверина гидрохлорида для инъекций

    Что необходимо сделать

    Не вводите это лекарство под кожу, в среднюю или нижнюю часть полового члена.

    Если вы собираетесь начать прием какого-либо нового лекарства, напомните своему врачу и фармацевту, что вы принимаете папаверин.

    Сообщите другим лечащим вам врачам, стоматологам и фармацевтам, что вы принимаете это лекарство.

    Если вам предстоит операция, сообщите хирургу или анестезиологу, что вы принимаете это лекарство. Это может повлиять на другие лекарства, используемые во время операции.

    Если вы собираетесь сдавать анализ крови, сообщите своему врачу, что вы принимаете это лекарство. Это может повлиять на результаты некоторых тестов.

    Немедленно обратитесь к врачу, если эрекция длится более 4 часов или если она становится болезненной. Это может быть признаком приапизма и требует немедленного лечения, чтобы предотвратить необратимые повреждения.

    Соблюдайте все записи на прием к врачу, чтобы можно было следить за своим прогрессом.

    Регулярно осматривайте свой пенис и обращайтесь к врачу, если вы заметили изменения или кровотечение, которое не прекращается, несмотря на давление на половой член.На что следует обратить внимание, в том числе на опухоль в месте инъекции папаверина или искривление полового члена. Это могут быть признаки фиброза (аномальное утолщение тканей).

    То, что нельзя делать

    Не используйте папаверин для лечения других заболеваний.

    Не давайте свое лекарство никому, даже если у него такое же состояние, как и у вас.

    Не увеличивайте дозировку лекарства и не используйте его чаще, чем предписал врач. Если использовать слишком много, эрекция может стать настолько сильной, что будет длиться слишком долго и не изменится, когда нужно.

    Не используйте раствор, оставшийся в ампуле, для второй инъекции, его следует использовать только один раз. Откажитесь от любого оставшегося раствора.

    Не используйте иглу для инъекции, если она погнута.

    На что следует обратить внимание

    Будьте осторожны при вождении или эксплуатации машин, пока не узнаете, как папаверин влияет на вас. Это лекарство может вызвать у некоторых людей головокружение и сонливость. Если у вас есть какие-либо из этих симптомов, не садитесь за руль, не работайте с механизмами и не делайте ничего, что может быть опасно.

    Если вы чувствуете головокружение, головокружение или обморок, вставая с кровати или вставая с постели, медленно вставайте. Медленное вставание, особенно когда вы встаете с кровати или со стульев, поможет вашему телу привыкнуть к изменению положения и артериального давления. Если проблема не исчезнет или усугубится, поговорите со своим врачом.

    Побочные эффекты

    Сообщите своему врачу или фармацевту как можно скорее, если вы чувствуете себя плохо во время приема папаверина. Это лекарство помогает большинству людей с импотенцией, но у некоторых людей оно может вызывать нежелательные побочные эффекты. Все лекарства могут иметь побочные эффекты. Иногда они серьезны, но чаще — нет. При возникновении побочных эффектов вам может потребоваться медицинская помощь.

    Не пугайтесь следующих списков побочных эффектов. Вы можете не испытать ни одного из них.

    Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы заметили что-либо из следующего, и они вас беспокоят:

    • головокружение, головная боль или приливы крови
    • легкий дискомфорт в половом члене во время инъекции
    • синяк или кровотечение в месте инъекции
    • кровь на конце полового члена
    • покалывание на кончике полового члена
    • затруднение эякуляции.

    Приведенный выше список побочных эффектов обычно легкие и непродолжительные.

    Сообщите своему врачу как можно скорее, если вы заметили что-либо из следующего:

    • Боль или жжение вдоль полового члена
    • покраснение и припухлость в месте укола
    • фиброз (шишки) в половом члене
    • изгиб полового члена
    • волдырь или язва в месте инъекции
    • отек полового члена или крайней плоти.

    Приведенный выше список включает серьезные побочные эффекты, которые могут потребовать медицинской помощи.

    Если произойдет что-либо из следующего, немедленно сообщите своему врачу или обратитесь в отделение неотложной и неотложной помощи ближайшей больницы:

    • увеличение ЧСС
    • эрекция продолжительностью более 4 часов
    • болезненная эрекция
    • пожелтение глаз и / или кожи (желтуха).

    Это очень серьезные побочные эффекты. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь или госпитализация.

    Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы заметили что-либо, что вызывает у вас недомогание. У некоторых пациентов могут возникать другие побочные эффекты, не перечисленные выше.

    После использования DBL папаверина гидрохлорида для инъекций

    Хранение

    Храните лекарство в оригинальной упаковке, пока не придет время его использовать. Если вы достанете лекарство из упаковки, оно может плохо храниться.

    Храните лекарство в сухом прохладном месте при температуре ниже 25 ° C. Беречь от света.

    Не храните папаверин или любое другое лекарство в ванной или рядом с раковиной. Не оставляйте его на подоконнике или в машине. Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

    Храните его в недоступном для детей месте. Запертый шкаф на высоте не менее полутора метров над землей — хорошее место для хранения лекарств.

    Утилизация

    Если ваш врач говорит вам прекратить использовать это лекарство или истек срок годности, спросите своего фармацевта, что делать с любым оставшимся лекарством.

    Описание продукта

    Как выглядит

    DBL Папаверина гидрохлорид для инъекций представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета в стеклянной ампуле.

    Состав

    Активные ингредиенты:

    Прочие ингредиенты:

    Это лекарство не содержит глютен, лактозу, сахарозу, тартразин или другие азокрасители.

    Поставщик / Спонсор

    Австралийский спонсор:

    Pfizer Australia Pty Ltd
    Sydney NSW
    Бесплатный номер: 1800 675 229
    www.pfizer.com.au

    DBL Папаверина гидрохлорид для инъекций доступен в ампулах по 120 мг / 10 мл (5 упаковок) — AUST R 16277

    Этот буклет был обновлен в мае 2021 г.

    ™ Товарный знак

    © Pfizer Australia Pty Ltd 2021

    Опубликовано MIMS июль 2021 г.

    Папаверин и его производные радиочувствительны к солидным опухолям, подавляя митохондриальный метаболизм

    Значение

    Напряжение кислорода играет решающую роль в ответе на лучевую терапию (ЛТ).Здесь мы показываем, что гипоксические опухоли могут быть сенсибилизированы к RT путем воздействия на митохондриальное дыхание. Мы идентифицировали 150-летний препарат папаверин, одобренный FDA, как ингибитор митохондриального комплекса I. Однократная доза препарата перед ЛТ снимает гипоксию в модельных опухолях и значительно усиливает ответ на ЛТ. Хорошо насыщенные кислородом нормальные ткани не радиочувствительны. Устранение ингибирующей активности фосфодиэстеразы 10A папаверина путем структурной модификации выявило потенциально более безопасное образование радиосенсибилизаторов, ингибирующих комплекс I.

    Реферат

    Гипоксия опухоли снижает эффективность лучевой терапии за счет ограничения биологически эффективной дозы. Следовательно, резкое увеличение оксигенации опухоли перед лучевой терапией должно значительно улучшить уничтожение опухолевых клеток после лучевой терапии. Попытки увеличить доставку кислорода к опухоли не дали положительных клинических результатов. Здесь мы показываем, что нацеливание на митохондриальное дыхание приводит к значительному снижению потребности опухолевых клеток в кислороде, что приводит к усилению оксигенации опухоли и лучевой реакции.Мы определили активность одобренного FDA препарата папаверина как ингибитора митохондриального комплекса I. Мы также предоставляем генетические доказательства того, что ингибирование комплекса I папаверина непосредственно отвечает за усиление оксигенации и усиление радиационного ответа. Кроме того, мы описываем производные папаверина, которые могут стать клиническими радиосенсибилизаторами с потенциально меньшим количеством побочных эффектов. Важно отметить, что эта стратегия радиосенсибилизации не будет сенсибилизировать хорошо насыщенные кислородом нормальные ткани, тем самым увеличивая терапевтический индекс лучевой терапии.

    Гипоксия — это обычная особенность микросреды солидных опухолей (1), которая существует из-за недостаточного поступления кислорода для удовлетворения метаболических потребностей опухоли (2, 3). Плохо сформированные кровеносные сосуды опухоли затрудняют терапевтическое увеличение доставки кислорода для уменьшения гипоксии (4). Более шести десятилетий назад было признано, что гипоксия является препятствием для эффективной лучевой терапии (5). Это представляет собой серьезную клиническую проблему, поскольку более 50% опухолей получают лучевую терапию в рамках лечения (6).

    Молекулярный кислород — электрофил, который фиксирует радиационно-индуцированные повреждения ДНК (7, 8), повышая токсичность в 2,5 раза (9). Следовательно, уменьшение гипоксии опухоли перед лучевой терапией должно повысить эффективность облучения без увеличения токсичности в хорошо насыщенных кислородом нормальных тканях. Предыдущие стратегии облегчения гипоксии опухоли были в первую очередь направлены на увеличение доставки кислорода в опухоль (10, 11). Однако ограниченная функциональность сосудистой сети опухоли оказалась главным ограничением для перевода в клинику.

    Альтернативная стратегия увеличения оксигенации опухоли заключается в снижении потребности опухоли в кислороде за счет ингибирования митохондриального дыхания (12). Вычислительные модели предсказывают, что снижение скорости потребления кислорода (OCR) приведет к снижению гипоксической фракции более эффективно, чем увеличение скорости доставки (13). Хотя недавно для этой цели было предложено несколько лекарств (14), их трансляционный потенциал ограничен требованиями к усвоению, биологическим периодом полужизни соединения, токсичностью из-за побочных эффектов или требованиями к мутациям-драйверам, которые ограничивают применимость к конкретным подгруппам рака. Оптимальный препарат должен обладать универсальным ингибированием OCR, быстрым поглощением без необходимости в белках-носителях, коротким периодом полувыведения, хорошим профилем безопасности и быстрым выведением из организма пациента.

    Мы представляем здесь данные, показывающие, что одобренный FDA лекарственный препарат папаверин является идеальным средством для метаболической радиосенсибилизации гипоксических опухолей (15). Папаверин — алкалоид спорыньи, впервые выделенный в 1848 г. (16) из Papaver somniferum . Папаверин не обладает наркотическими свойствами, но использовался как релаксант гладких мышц для лечения спазма сосудов и эректильной дисфункции (17, 18).Считалось, что его сосудистые эффекты связаны с его активностью как ингибитора фосфодиэстеразы 10А (19). Наиболее частые побочные эффекты, связанные с длительным использованием, включают фиброз в месте инъекции. Мы обнаружили, что папаверин имеет «нецелевой эффект», который обратимо ингибирует митохондриальный комплекс I во всех протестированных клеточных линиях. In vivo в дозах, одобренных FDA, папаверин увеличивает оксигенацию модели опухоли в течение 30 минут и значительно усиливает ответ опухоли на ЛТ. Генетический анализ показывает, что папаверин радиосенсибилизирует за счет подавления митохондриальной функции.Медицинская химия также показывает, что можно молекулярно отделить классическую активность папаверина как ингибитора фосфодиэстеразы 10A (PDE10A) от недавно обнаруженной активности как митохондриального ингибитора C1. Производные папаверина (PPV), которые ингибируют комплекс I без ингибирования PDE10A, представляют собой потенциальный класс радиосенсибилизирующих препаратов с меньшим количеством побочных эффектов.

    Результаты

    Папаверин снижает OCR, ингибируя митохондриальный комплекс I.

    Недавно было обнаружено, что папаверин (PPV) замедляет рост клеток в средах, содержащих только галактозу в качестве источника углерода (20), что указывает на ингибирование функции митохондрий.Мы протестировали PPV in vitro на панели из 28 линий раковых и нормальных клеток и обнаружили, что он может снижать функцию митохондрий во всех тестируемых клетках за считанные минуты при низких микромолярных концентрациях (рис. 1 A, и SI, приложение , таблица S1). Чтобы определить его механизм действия, мы протестировали PPV в сочетании с установленными митохондриальными ядами и обнаружили, что он может дозозависимо блокировать активность классического ингибитора комплекса I ротенона (рис. 1 B ), предполагая некоторую конкуренцию двух препаратов.В аналогичном анализе с другими ингибиторами комплекса I пирицидином А или капсаицином взаимодействия не было ( SI Приложение , рис. S1 A и B ). Это говорит о том, что PPV может связываться с сайтом ротенона или, возможно, что его связывание блокирует этот сайт, что согласуется с опубликованными данными (21). Чтобы подтвердить, что PPV ингибирует комплекс I, мы обрабатывали проницаемые клетки EO771 либо PPV, либо ротеноном, а затем сукцинатом субстрата комплекса II, который может обходить ингибирование комплекса I.Фиг.1 C показывает, что сукцинат восстанавливает OCR клеток, обработанных ротеноном и PPV, но не клеток, обработанных антимицином A, ингибитором комплекса 3, подтверждая, что действие PPV происходит выше комплекса 2 (Фиг. 1 C ).

    Рис. 1.

    Папаверин снижает OCR за счет ингибирования митохондриального комплекса I. ( A ) Репрезентативные данные по морскому коньку, показывающие снижение OCR в клетках EO771. ( B ) Анализ конкуренции между папаверином и ротеноном, введенным, как указано в клетках EO771.( C ) Анализ спасения сукцината в проницаемых клетках EO771. PPV или ротенон вводили отдельно или в комбинации с ингибитором комплекса III антимицином A (AntA) в момент времени A; сукцинат (Succ) вводили во время B. ( D ) Анализ зависимости реакции от дозы в клеточной линии A549. ( E ) Эксперимент по вымыванию лекарственного средства в клетках A549, снижение OCR через 3 часа 10 мкМ PPV или 1 мкМ ротенона ( пурпурный, ) и после удаления в T-2 часа ( синий ) или 1 час ( черный ). Планки погрешностей представляют стандартное отклонение.

    Чтобы оценить эффективность PPV как ингибитора комплекса I, мы обрабатывали клетки A549 возрастающими дозами PPV и ротенона. Анализ «доза-реакция» показывает, что IC50 PPV для OCR примерно в 100 раз выше, чем у ротенона (рис. 1 D ). Мы также сравнили действие PPV с другими препаратами, предлагаемыми для использования в качестве метаболических радиосенсибилизаторов, метформином и атоваквоном ( SI Приложение , рис. S1 C ). Анализ на морском коньке in vitro показал, что на то время, как PPV и атоваквон потребовалось 30 мин (рис.1 A ), метформину требовалось 24 часа (в мМ концентрациях) для достижения полного ингибирования митохондрий. Идеальные метаболические радиосенсибилизаторы должны обладать обратимой активностью, чтобы ограничить возможность токсичности. Интересно, что митохондриальный эффект PPV обратим in vitro по сравнению с потенциально более токсичными необратимыми эффектами ротенона (22) и атоваквона. В экспериментах по вымыванию лекарств клетки, обработанные PPV, возвращались к исходному уровню OCR менее чем через 1 час, тогда как клетки, обработанные ротеноном и атоваквоном, не показали восстановления митохондриальной функции через 3 часа. Этим свойством можно объяснить превосходный профиль безопасности папаверина (15) (рис. 1 E и SI, приложение , рис. S1 D ). В подтверждение его безопасности мы не наблюдали клеточной токсичности в клетках, обработанных PPV, ни при нормоксии, ни при гипоксии ( SI Приложение , рис. S1 E и F ).

    Папаверин снижает опухолевую гипоксию и усиливает реакцию на лучевую терапию.

    Наша модель предсказывает, что уменьшение потребления кислорода внутри опухоли увеличит общую оксигенацию.Поэтому мы исследовали влияние PPV на парциальное давление кислорода (pO 2 ) в трансплантированных опухолях у мышей в режиме реального времени, используя оптическую спектроскопию в ближней инфракрасной области частот (FD-NIRS), которая вычисляет pO 2 ткани на ее световом пути, используя соотношение оксигемоглобина и дезоксигемоглобина и кривую диссоциации гемоглобина (23). В гетеротопных опухолях на боковых сторонах FD-NIRS показывает, что исходные уровни pO 2 были значительно ниже, чем в нормальных мышцах бедра того же животного (рис. 2 А ). После установления стабильного исходного pO 2 , мы доставили мышам физиологический раствор или PPV 2 мг / кг в физиологическом растворе через хвостовую вену. Пять кривых pO 2 , усредненные вместе, показывают, что лечение PPV значительно увеличивало pO 2 моделей опухоли груди и легких в течение первых 30–45 минут, в то время как опухоли, обработанные физиологическим раствором, и обработанные PPV мышцы бедра не показали значительных изменений. (Рис.2 B и C ). Кроме того, продолжительность эффекта соответствовала ожидаемому периоду полувыведения PPV, составляющему 90–120 мин (24).Данные FD-NIRS рассчитывают pO 2 в крови как оценку pO 2 в тканях, поэтому мы дополнительно подтвердили эти результаты с помощью классического препарата-маркера гипоксии пимонидазола, чтобы показать фактические уровни гипоксии в опухолевых клетках (25). PPV, введенный мышам с опухолью за 30 минут до пимонидазола, вызывал значительное 72% снижение гипоксической фракции (положительной по пимонидазолу) гетеротопных опухолей EO771 (фиг. 2 D и E ).

    Рис. 2.

    Папаверин снижает гипоксию опухоли и усиливает ответ на лучевую терапию.( A ) FD-NIRS-анализ базовых уровней парциального давления кислорода (pO 2 ) у иммунодефицитных мышей с фланговыми ксенотрансплантатами A549 или EO771 ( n = 3-5). P Значения были рассчитаны для мышцы бедра. ( B и C ) Нормализованное pO ткани 2 у мышей с опухолью EO771 ( B ) или A549 ( C ) ( n = 5) после инъекции 2 мг / кг PPV или физиологического раствора (показания снимаются каждую минуту, а кривая представляет собой среднее значение пяти кривых).Значение P анализировали с помощью линейной смешанной модели с авторегрессионной корреляционной структурой при T = 30–40 мин. ( D ) Типичное иммунофлуоресцентное изображение, показывающее пимонидазол ( зеленый ) и ядерный контрастный краситель Hoechst ( синий ) на криосрезе опухолей из опухолей EO771, обработанных физиологическим раствором или 2 мг / кг PPV. ( E ) Количественное определение гипоксических фракций в D ( n = 4). Значения представляют собой среднюю положительную площадь пимонидазола, оцененную по 20 изображениям на животное ± SEM.Значение P было рассчитано с помощью двустороннего двухвыборочного теста t . ( F ) Схема экспериментального плана PPV + XRT. ( G ) Количественная оценка задержки роста ортотопических опухолей EO771, выращенных на голых мышах, получавших 2 мг / кг PPV ( пурпурный ), 5 Гр XRT ( синий ) или 2 мг / кг PPV за 35 мин до 5 Гр XRT ( красный ) ( n = 9–10). Кривые представляют собой средние объемы опухолей ± стандартная ошибка среднего. Значения P были рассчитаны относительно XRT с помощью теста t .( H ) Рост опухоли гетеротопных фланговых ксенотрансплантатов A549 у голых мышей, получавших 8 Гр XRT ( пурпурный ), 2 мг / кг PPV через 35 минут после ( синий ) или до ( красный ) 8 Гр XRT ( n = 6). Планки погрешностей ± SEM. Значения P были рассчитаны относительно XRT с помощью теста t . * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001; **** П <0,0001.

    Перед тестированием PPV на радиосенсибилизацию опухолей мы проверили его на присущую радиосенсибилизирующую активность.Эксперименты in vitro не показали влияния PPV на выжившую фракцию клеток, облученных при нормоксии или гипоксии ( SI Приложение , рис. S2 A и B ). Следовательно, если мы обнаруживаем усиление радиации in vivo, это должно быть связано с каким-то вторичным эффектом, например, изменением уровня оксигенации опухоли.

    Имея это в виду, мы оценили эффект местной лучевой терапии и / или лечения PPV на рост модели опухоли (рис. 2 F ). При ортотопических опухолях молочной железы EO771 у мышей однократная доза PPV не оказывала значительного эффекта, но лечение PPV, после которого через 30 минут следовала лучевая терапия (XRT), приводило к значительному увеличению задержки роста опухоли в два-четыре раза по сравнению с одной XRT (рис. 2 G и SI Приложение , рис. S2 C ). Интересно, что при гетеротопных опухолях легких A549 лечение PPV перед XRT показало аналогичный эффект, но лечение PPV после XRT не имело никакого эффекта по сравнению с одним облучением (рис. 2 H и SI, приложение , рис. S2 D). ). Мы интерпретируем эти результаты как указание на то, что PPV должен влиять на метаболизм опухоли до XRT для достижения радиосенсибилизации.

    Терапевтический индекс в радиационной онкологии определяется способностью контролировать опухоль по сравнению с токсичностью для нормальных тканей.Поэтому мы затем исследовали, увеличивает ли PPV радиационно-индуцированную гибель клеток в нормальной ткани, используя анализ крипт GI. Мыши дикого типа получали носитель, только PPV, общее облучение брюшной полости 7,5 Гр или PPV с последующим облучением всего живота через 30 минут. Группы животных умерщвляли через 1 или 3 дня и тощую кишку анализировали на количество кишечных крипт и пролиферацию (фиг. 3 A ). В соответствии с нашей моделью PPV не усугублял радиационно-индуцированную гибель нормальных клеток крипт через 24 часа и не предотвращал регенерацию через 72 часа.Удивительно, но может быть даже умеренный радиозащитный эффект (рис. 3 B и C ). Преодоление гипоксии может потенциально вызвать радиочувствительность нормальной ткани с низким давлением кислорода. Сообщается, что несколько нормальных тканей содержат области с низким содержанием кислорода, поэтому мы проверили, был ли тонкий кишечник мыши гипоксическим. В соответствии с данными литературы (26) мы обнаружили, что эпителий кишечника нормальных мышей окрашивается пимонидазолом, и наблюдается умеренное снижение этого окрашивания после лечения папаверином (рис.3 Д ). Мы интерпретируем эти результаты, чтобы показать, что нормальная ткань желудочно-кишечного тракта имеет умеренную физиологическую гипоксию, но не подвергается радиочувствительности к папаверину, возможно, потому, что этот уровень гипоксии недостаточно серьезен для радиозащиты.

    Рис. 3.

    Папаверин не увеличивает радиационно-индуцированную токсичность для нормальных тканей. ( A ) Репрезентативные срезы тощей кишки, окрашенные H & E и Ki67, собирали через 24 или 72 часа после обработки папаверином и / или облучением, как указано. (Шкала 100 мкм.) ( B ) Количественная оценка пролиферирующих клеток / крипт путем окрашивания Ki67. Данные представляют собой среднее значение по меньшей мере 30 подсчитанных крипт на группу ( n = 3) ± SEM. ( C ) Количество регенерирующих крипт / поле зрения (FOV). Значения представляют собой среднее количество крипт с> 10 Ki67-положительными клетками на поле зрения ± стандартная ошибка среднего. Значения P были рассчитаны с помощью теста t . *** P <0,001; n.s., не имеет значения. ( D ) Иммунофлуоресценция, показывающая гипоксический маркер пимонидазол ( зеленый ) и ядерный контрастный краситель Hoechst ( синий ) на криосрезе тощей кишки мышей с опухолью MiaPaca-2, получавших физиологический раствор или 2 мг / кг PPV ( n = 4 ).(Масштабная шкала, 50 мкм.)

    Папаверин радиосенсибилизирует посредством ингибирования комплекса I.

    Чтобы механически установить, что PPV является радиосенсибилизирующим путем ингибирования митохондриального комплекса I, мы сконструировали клетки с устойчивыми к PPV митохондриями. Мы использовали CRISPR / Cas9 для удаления существенной субъединицы комплекса I NDUFV1 (27), а затем ввели устойчивый к ротенону дрожжевой комплекс 1 паралог NDI1 в клетки A549 (рис. 4 A и SI Приложение , рис. S3 A и B ).Предыдущие сообщения показали, что NDI1 может частично восстанавливать функцию комплекса I млекопитающих (28) ( SI Приложение , Fig. S3 C ). Мы подтвердили, что NDI1 спасает митохондриальную функцию в клетках NDUFV1 KO, показывая, что он может поддерживать выживание клеток в среде с только галактозой в качестве источника энергии (рис. 4 B ). Дальнейший анализ, проведенный Seahorse, показал, что клетки, экспрессирующие NDUFV1 KO, NDI1, имеют митохондрии, устойчивые как к PPV, так и к ротенону (фиг. 4 C ).Затем клетки с митохондриями, устойчивыми к папаверину, использовали для выращивания опухолей у мышей для тестирования PPV-зависимых эффектов in vivo. Мышам с опухолями вводили PPV, а затем пимонидазол. Окрашивание срезов не показало уменьшения гипоксической фракции (рис. 4 D ). Вторую группу животных с опухолями лечили либо радиацией, либо PPV с последующим облучением. Фиг.4 E показывает, что эти опухоли устойчивы к PPV-зависимому увеличению задержки радиационного роста, подтверждая, что PPV радиосенсибилизирует опухоли за счет ингибирования комплекса I (рис.4 E и SI Приложение , Рис. S3 E ).

    Рис. 4.

    Папаверин радиосенсибилизирует за счет ингибирования комплекса I. ( A ) Вестерн-блоттинг экспрессии NDI1 в митохондриальных фракциях родительских клеток A549 и NDUFV1 KO. ( B ) Типичная жизнеспособность трипанового синего ( n = 3) клеток, выращенных в среде, содержащей только галактозу (T = 96 часов). Значения представляют собой средние жизнеспособные клетки ± стандартное отклонение. ( C ) Анализ морским коньком реакции родительских клеток A549 и NDUFV1 KO ± NDI1 на 10 мкМ папаверина или 1 мкМ ротенон.Значения являются средними ± стандартное отклонение. ( D ) Количественная оценка окрашивания пимонидазолом в опухолях фланга NDUFV1 KO NDI1, обработанных 2 мг / кг PPV или носителем ( n = 3). Значение представляет собой среднее значение пимонидазол-положительных клеток из 20 изображений на опухоль ± SEM. P Значение было рассчитано с помощью теста t . ( E ) Количественная оценка задержки роста опухоли гетеротопных ксенотрансплантатов NDUFV1 KO NDI1 на флангах, получающих 8 Гр XRT ( пурпурный, ) или 2 мг / кг PPV за 35 минут до 8 Гр XRT (синий) ( n = 4).Кривые представляют собой средние объемы опухолей ± стандартная ошибка среднего. Значения P были рассчитаны относительно XRT с тестом t . n.s., не имеет значения.

    Папаверин можно модифицировать для устранения активности, ингибирующей ФДЭ.

    PPV имеет долгую историю клинического использования для лечения церебрального и периферического артериального спазма из-за его активности в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 10A (PDE10A) (29). Однако обработка клеток in vitro другими ингибиторами ФДЭ или 8-Br-цАМФ не показала снижения OCR, что указывает на то, что повышенный цАМФ не отвечает за его митохондриальные эффекты ( SI Приложение , рис.S4 A и B ). Поэтому мы переработали молекулу PPV, чтобы отделить активность PDE от активности митохондрий. Эти производные могут поддерживать модель радиосенсибилизации PPV и устранять нежелательную активность, которая может привести к потенциальным побочным эффектам. Анализ 41 производного свинца PPV выявил два соединения свинца, SMV-23 и SMV-32, которые разделили активность ингибирования OCR и PDE более чем в 10 раз in vitro (рис. 5 A C и SI Приложение , рис.S4 C и Таблица S2). С помощью анализа морского конька и ферментативного анализа PDE10A мы определили, что SMV-23 имеет митохондриальную IC50, равную 94 мкМ, и PDE IC20, равную 0,5 мкМ, в то время как SMV-32 имеет митохондриальную IC50, равную 7,2 мкМ, и IC20 PDE, равную 13,42 мкМ (рис. B и C ). Затем мы определили, что SMV-32 дозозависимо блокирует действие ротенона, предполагая, что SMV-32 способен связываться с комплексом I, как и исходная молекула ( SI Приложение , рис. S4 D ).Ни одно из этих соединений не проявляет клеточной токсичности при 10 мкМ in vitro ( SI Приложение , рис. S4 E ), но нам нужно было определить, было ли какое-либо из этих соединений более безопасным, чем исходная молекула. PPV имеет высокий LD50 для грызунов при медленной доставке, но он может быть токсичным при быстрой доставке, поскольку резко снижает эластичность сосудов, что приводит к сердечно-сосудистому коллапсу. Мы обнаружили, что у мышей, подвергнутых анестезии изофлураном, быстрая доза 6 мг / кг PPV токсична. Однако ни одно из двух производных свинца не проявило токсичности при такой дозе и скорости инфузии, что позволяет предположить, что сочетание PDE и митохондриальной активности привело к токсичности PPV (рис.5 Д ). In vivo SMV-32 уменьшал гипоксию опухоли путем окрашивания пимонидазолом, тогда как SMV-23 не влиял на гипоксическую фракцию (фиг. 5 E ). Наконец, эти молекулы сравнивали с исходной молекулой для радиосенсибилизации опухолей. В гетеротопных опухолях EO771 и A549 SMV-23 не показывает увеличения задержки роста по сравнению с одним облучением, тогда как SMV-32 проявляет активность, сравнимую с папаверином (фиг. 5 F и G ).

    Рис. 5.

    Папаверин можно модифицировать для удаления активности ФДЭ.( A ) Структуры папаверина и производных свинца SMV-23 и SMV-32. ( B ) Расчет OCR IC50 в клетках A549 с помощью Seahorse, n = 5 повторов на группу. ( C ) Расчет IC20 PDE10A с помощью ферментативного анализа PDE10A; n = 3 повтора на группу. ( D ) Острая токсичность у мышей C57BL / 6 дикого типа ( n = 3). ( E ) Количественная оценка гипоксических фракций в ортотопических опухолях EO771, обработанных 2 мг / кг PPV, SMV-23, SMV-32 или носителем ( n = 3).Гистограммы представляют собой среднюю площадь пимонидазол-положительных клеток из 20 изображений на животное ± стандартная ошибка среднего. Значение P было рассчитано относительно контроля по тесту t . ( F ) Задержка роста опухоли гетеротопных фланговых опухолей EO771 у мышей nude, получавших 5 Гр XRT ( красный ) или 2 мг / кг SMV-23 ( синий ) или SMV-32 ( пурпурный ) или PPV ( серый ) за 35 мин до 5 Гр XRT ( n = 8). ( G ) Задержка роста гетеротопных опухолей фланга A549 у мышей nude, получавших 8 Гр XRT ( красный ) или 2 мг / кг SMV-23 ( синий ) или SMV-32 ( пурпурный ) или PPV ( серый ) за 35 мин до 8 Гр XRT ( n = 5–6).Средние объемы ± SEM. Значения P были рассчитаны относительно XRT с тестом t . * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001.

    Обсуждение

    «Метаболическая радиосенсибилизация» — это терапевтическая концепция, направленная на снижение метаболической потребности в кислороде путем подавления митохондриального окислительного метаболизма. Предыдущая работа показала, что уменьшение потребления кислорода в ядрах трехмерных опухолевых сфероидов снижает уровень гипоксии, которая проявляет радиационную стойкость (12).Наши данные теперь показывают, что однократная доза безопасного, одобренного FDA препарата папаверина (PPV) ингибирует комплекс I митохондриальной цепи транспорта электронов и временно снижает гипоксию опухоли, обеспечивая клинически управляемое терапевтическое окно для обеспечения более эффективной лучевой терапии.

    Мы определили, что PPV представляет собой препарат двойной активности, независимо ингибирующий митохондриальную активность OCR и фосфодиэстеразы 10 (PDE10A), которая опосредует вазодилатацию. Это вызывает вопрос, вносят ли оба действия вклад в эффект радиосенсибилизации.В предыдущих сообщениях предлагалось использовать вазодилататоры для усиления радиотерапевтического ответа (30, 31). Однако было показано, что увеличение кровотока в нормальных тканях, опосредованное вазодилататорами, снижает перфузию опухоли в процессе, известном как обкрадывание сосудов (32). Из-за этого и частично из-за ограниченной функциональности и отсутствия мышечного тонуса сосудов опухоли вазодилатация не оказалась эффективной клинически (33). Создавая модели рака с устойчивыми к папаверину митохондриями и производными PPV с раздельными ингибирующими активностями, мы подтвердили, что PPV достигает радиосенсибилизации исключительно за счет своего воздействия на функцию митохондрий в опухолевой клетке.

    В радиационной онкологии клинические дозы определяются переносимостью соседних нормальных тканей. Следовательно, для клинического применения радиосенсибилизаторы должны обладать некоторой специфичностью в отношении опухоли. Гипоксия ограничивается опухолью, поэтому она представляет собой идеальную мишень для специфической радиосенсибилизации опухоли. Однако эффект увеличения содержания кислорода не является линейной функцией. Большая часть тканей близка к максимальной радиационной чувствительности при ~ 2% кислорода. Следовательно, нормальная ткань уже находится на максимальной радиочувствительности, и любое увеличение оксигенации не приведет к дополнительной радиационной токсичности, как мы определили для нормального желудочно-кишечного тракта.Эти результаты также показывают, что папаверин не является радиосенсибилизатором по своей природе и должен действовать посредством вторичных эффектов.

    Доклинические стратегии радиочувствительности опухолей не нашли применения в клинической практике по ряду причин. Другие молекулы, предлагаемые в настоящее время для метаболической радиосенсибилизации, имеют свои предостережения, такие как необходимость предварительной обработки в течение недели для достижения снижения OCR (34), зависимое от переносчика усвоение лекарств, которое ограничивает применение только для типов рака с высокой экспрессией транспорта органических катионов. (35), или митохондриальный ингибирующий эффект, который не является обратимым, что приводит к проблемам безопасности и возможности передозировки (36).Мы показываем, что PPV, с другой стороны, проницаема для клеток, обратима и быстро выводится из организма пациента. Кроме того, все 28 протестированных клеточных линий были чувствительны к PPV независимо от их онкогенного ландшафта, что предполагает возможное применение при широком спектре рака, который зависит, прежде всего, от уровня их гипоксии. Возможно, что некоторые онкогенные изменения, влияющие на метаболизм и функцию митохондрий, такие как потеря p53 (37) или активация myc (38), могут влиять на OCR опухоли и потенциальную полезность папаверина в качестве радиосенсибилизатора.

    Дозировка

    PPV была усовершенствована за 100 лет использования с хорошо известным профилем безопасности. Важно отметить, что для радиосенсибилизации PPV требует однократной дозы за 45 минут до лучевой терапии. Лекарство выводится быстро, поэтому дозирование можно повторять ежедневно во время обычных протоколов фракционирования или гипофракционированного облучения.

    В заключение, PPV или одно из его производных, по-видимому, являются идеальными кандидатами для клинической радиосенсибилизации. Мы полагаем, что дополнительное преимущество папаверина в сочетании со стереотаксической лучевой терапией (SBRT) будет применимо при раке, где местный контроль увеличивает общую выживаемость.Протоколы с более высокой дозой на фракцию теоретически увидят наибольшее влияние на сокращение фракции устойчивых гипоксических клеток, поскольку кривые выживаемости при нормоксическом и гипоксическом излучении сильно расходятся при более высоких дозах. Ключом к использованию такого радиосенсибилизатора будет идентификация тех опухолей со значительной гипоксией, которые, по прогнозам, получат пользу от этой таргетной терапии.

    Методы

    Клеточные линии.

    Все клеточные линии были приобретены из Американской коллекции типовых культур (ATCC) и выращены в среде DMEM (Corning) с добавлением 10% FBS (Seradigm) и 1% Pen / Strep (Fisher Bioreagents).Клетки обрабатывали ингибиторами папаверина гидрохлорид (Sigma-Aldrich), ротеноном (Sigma-Aldrich), пирицидином A (Santa Cruz), капсаицином (Sigma-Aldrich), антимицином A (Sigma-Aldrich) и динатриевой солью янтарной кислоты (Sigma- Олдрич). Жизнеспособность клеток оценивали по исключению трипанового синего.

    CRISPR / Cas9 Генетический нокаут NDUFV1.

    Три отдельные направляющие РНК (gRNA) человека NDUFV1 были получены из GenScript (каталожный номер SC1678, номер позиции U5053Ch350_1-3). Лентивирусы были получены путем котрансфекции клеточной линии HEK293T с векторами оболочки и упаковки (дельта 8.2 и VSV G2). Среды, содержащие вирус, собирали через 48 ч, и клетки A549 инфицировали в присутствии 8 мкг / мл полибрена (Millipore). После 72 часов отбора в 1 мкг / мл пуромицина (Sigma-Aldrich) клетки разводили до одноклеточных суспензий, и индивидуальные клоны подвергали скринингу на скрининг OCR с помощью морского конька. Нокаут NDUFV1 подтверждали иммуноблоттингом митохондриальной фракции клонов-кандидатов A549.

    Морской конек Анализ OCR.

    Скорость потребления кислорода (OCR) измеряли с помощью Seahorse XF96 (Agilent Technologies).Клетки засевали в течение ночи, промывали предварительно нагретым калибрантом XF и заменяли небуференной аналитической средой (pH 7,4, 5 мМ глюкоза, 1 мМ l-глутамин) и инкубировали 2 часа. Для анализа спасения сукцината клетки пермеабилизировали с использованием реагента XF Plasma Membrane Permeabilizer Reagent в соответствии с инструкциями производителя. Скорость OCR измеряли в 1 × растворе для анализа митохондрий (MAS) [70 мМ сахарозы, 220 мМ маннита, 10 мМ KH 2 PO 4 , 5 мМ MgCl 2 , 2 мМ Hepes, 0,6% (вес / об.) БСА, не содержащий жирных кислот, и 1 мМ EGTA; pH 7.4]. После установления исходного уровня оксигенации вводили 1 мкМ ротенона или 10 мкМ PPV во время A, а затем 5 мМ сукцината во время B. Для эксперимента по вымыванию клетки EO771 обрабатывали 10 мкМ PPV или 1 мкМ ротенона за 3 часа до измерения OCR. . Среда была заменена за 1 и 2 часа до измерения, и было сообщено об оптическом распознавании текста.

    Измерения парциального давления кислорода in vivo.

    Все эксперименты на животных проводились в соответствии с протоколами, утвержденными институциональным обзором IACUC, под ежедневным ветеринарным наблюдением.2 × 10 6 EO771 или 5 × 10 6 A549 клеток вводили подкожно. в бока 6-недельных самок мышей nu / nu с ослабленным иммунитетом. Для расчета объемов опухоли использовали штангенциркуль противоположных диаметров. При достижении 500 мм 3 животных анестезировали путем ингаляции 1,5% изофлурана и измеряли парциальное давление кислорода в опухоли и мышцах бедра (pO 2 ) с помощью оптического зонда NIRS в течение 30 минут. pO2 было установлено с использованием специально разработанного прибора для миграции фотонов в частотной области (FDPM), подробно описанного в ссылке.23. Вкратце, мы использовали прибор FDPM с шестью длинами волн (654, ​​683, 779, 805, 847 и 905 нм) с оптическим датчиком бокового срабатывания, состоящим из двух волоконных источников с боковым срабатыванием и одного волокна для обнаружения бокового срабатывания. прикрепленный к тонкой пластине из делрина, чтобы создать зонд с плоской поверхностью, который можно разместить на вершине опухоли модели грызуна. Два разделения детекторов источника использовались для уменьшения эффекта поглощения кожей, а также для устранения отклонений или артефактов приборов. Концентрации оксигемоглобина и дезоксигемоглобина (HbO и HbR соответственно) определялись путем анализа спектров отражения с использованием специальной программы LabVIEW, интегрированной со скриптами Matlab.pO 2 рассчитывали следующим образом: pO 2 = HbO / THC (общая концентрация гемоглобина), где THC = HbO + HbR. Глубина проникновения и, следовательно, объем образца в модельных опухолях оценивается в 5–15 мм. После установления исходного уровня оксигенации животным вводили либо 2 мг на кг веса тела гидрохлорида папаверина, либо физиологический раствор через хвостовую вену. Оксигенацию тканей измеряли в течение 120 мин. Полученные значения оксигенации были нормализованы по времени инъекции и представляют собой среднее значение от трех до пяти следов за обработку.

    Пимонидазол Окрашивание.

    Аддукты пимонидазола были визуализированы в гипоксических областях на гистологических срезах опухолевых тканей (39). Мышей, несущих боковые ксенотрансплантаты EO771 и A549, обрабатывали 2 мг / кг PPV или физиологическим раствором, а через 30 минут — 60 мг / кг пимонидазола внутрибрюшинно, и опухоли собирали через 90 минут. Замороженные срезы окрашивали кроличьими антителами против пимонидазола и кроличьими антителами Alexa Fluor 488. Гипоксическую фракцию каждой опухоли количественно определяли с помощью порогового сигнала на уровне 50% от максимального сигнала на контрольных срезах.Площадь, покрытая пимонидазол-положительными клетками, оценивали по 20 изображениям на животное и усредняли.

    Кинетика роста опухоли.

    2 × 10 6 EO771 или 5 × 10 6 клеток A549 были введены подкожно. в бок 6-недельных самок иммунокомпетентных мышей C57 / B6 (EO771) или мышей с ослабленным иммунитетом nu / nu (A549). Для расчета объемов опухоли использовали штангенциркуль противоположного диаметра. При достижении 150 мм 3 опухоли визуализировали с помощью КТ с коническим лучом и рассчитывали планы лечения с помощью программного обеспечения SARRP.Рентгеновские лучи доставлялись с помощью одного луча мощностью 5 Гр с использованием радиационной платформы для исследования мелких животных (SARRP; Xstrahl). Объемы опухолей измеряли до тех пор, пока объем после лечения не увеличился в три раза.

    Анализ кишечных крипт.

    Мыши C57 / B6 дикого типа получили в брюшную полость дозу XRT 7,5 Гр, доставленную с использованием SARRP. Рассеченный тонкий кишечник фиксировали 10% -ным формалином с натуральным буфером (NBF) перед заливкой в ​​парафин. Антитело против Ki67 (Thermo Scientific RM-9106-S) было обнаружено козьими антикроличьими антителами Vector Laboratories (DAB-хромаген).

    Благодарности

    Мы благодарим Кайла Портера за его статистические данные и Навдипа Ченделя за плазмиду экспрессии NDI1. Финансирование было предоставлено грантами NIH P01CA016776 и R01CA163581.

    Сноски

    • Вклад авторов: E.G., Q.-T.L., A.C.K., A.J.G., S.-C.C. и N.C.D. спланированное исследование; M.B., X.H., S.V., S.S., J.W. и I.P. проведенное исследование; X.H. и Б.Я. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; M.B., S.V., J.W., E.G., Q.-T.L., A.C.K., A.J.G., S.-C.C., I.P. и N.C.D. проанализированные данные; и М. и N.C.D. написал газету.

    • Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    • Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

    • См. Комментарий на странице 10548.

    • Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1808945115/-/DCSupplemental.

    DBL Папаверина гидрохлорид (Папаверина гидрохлорид) Информация о лекарствах / лекарствах

    Папаверина гидрохлорид (pa-PAV-er-een)

    Информация о потребительской медицине

    Информация о буклете

    В этой брошюре даны ответы на некоторые общие вопросы о DBL папаверина гидрохлорида для инъекций.Он не содержит всей доступной информации. Это не заменяет разговоров к своему врачу или фармацевту.

    У всех лекарств есть риски и преимущества. Ваш врач взвесил риски, связанные с использованием папаверин против тех преимуществ, которые, как они ожидают, он принесет вам.

    Если у вас есть какие-либо опасения по поводу использования этого лекарства, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

    Сохраните эту брошюру.

    Возможно, вам придется прочитать его еще раз.

    Какой DBL папаверина гидрохлорид для инъекций используется для

    Это лекарство используется для эрекции у импотентов.

    Он принадлежит к группе лекарств, называемых вазодилататорами.

    Когда папаверин вводится в половой член (так называемая «интракавернозная» инъекция), он работает за счет увеличения притока крови к половому члену, что приводит к эрекции.

    Спросите своего врача, есть ли у вас какие-либо вопросы о том, почему был прописан этот продукт. для тебя.

    Ваш врач мог прописать его по другой причине.

    Это лекарство не вызывает привыкания.

    Это лекарство отпускается только по рецепту врача.

    Недостаточно информации, чтобы рекомендовать это лекарство детям. и новорожденные.

    Перед применением DBL Папаверина гидрохлорида для инъекций

    Когда нельзя брать

    Не используйте DBL для инъекций папаверина гидрохлорида, если у вас аллергия на:

    любое лекарство, содержащее папаверин

    любого из ингредиентов, перечисленных в конце этой брошюры.

    Симптомы аллергической реакции могут включать одышку, хрипы или затруднения. дыхание; отек лица, губ, языка или других частей тела; сыпь, зуд или крапивница на коже.

    Не принимайте это лекарство, если у вас есть одно из следующих заболеваний:

    полная атриовентрикулярная блокада (заболевание сердца, характеризующееся медленным или нерегулярным сердцебиение)

    серповидноклеточная анемия (заболевание, при котором количество переносящего кислород пигмента в кровь ниже нормы и эритроциты искажаются)

    лейкоз (рак крови)

    множественная миелома (рак кости)

    имплант в пенис

    любые деформации полового члена

    аномальное утолщение ткани полового члена

    любое состояние, при котором сексуальная активность не рекомендуется.

    Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке, или если упаковка порвана или имеет признаки взлома.

    Если срок годности истек или он поврежден, верните его фармацевту для утилизации.

    Если вы не уверены, следует ли вам начинать использовать это лекарство, поговорите со своим врачом.

    Перед тем, как начать использовать

    Сообщите своему врачу, если у вас аллергия на какие-либо другие лекарства, продукты питания или консерванты. или красители.

    Сообщите своему врачу, если у вас есть или были какие-либо из следующих заболеваний:

    проблемы с сердцем

    Болезнь печени

    любое заболевание, которое может передаваться через кровь.

    Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо пероральные препараты, используемые для лечения импотенции в мужчины.

    Если вы не сказали своему врачу ни о чем из вышеперечисленного, сообщите ему / ей перед тем, как начать использовать папаверин.

    Прием других лекарств

    Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете или используете какие-либо другие лекарства, в том числе: любые, которые вы получаете без рецепта в аптеке, супермаркете или в медицинском учреждении продуктовый магазин.

    Некоторые лекарства и папаверин могут мешать друг другу. К ним относятся:

    леводопа, лекарство, используемое для лечения болезни Паркинсона

    лекарств для сильного снятия боли, например морфина, или других лекарств, вызывающих сонливость

    лекарств, используемых для предотвращения образования тромбов, таких как варфарин и гепарин

    иоксаглат, краситель, используемый при рентгенографии полового члена.

    Папаверин может влиять на эти лекарства или влиять на его эффективность. Ты может потребоваться другое количество вашего лекарства, или вам может потребоваться принять / использовать другое лекарства.

    Ваш врач и фармацевт могут предоставить дополнительную информацию о лекарствах, с которыми следует соблюдать осторожность. или избегайте при использовании этого лекарства.

    Как вводится DBL папаверина гидрохлорид для инъекций

    Тщательно выполняйте все инструкции, данные вам вашим врачом или фармацевтом.

    Они могут отличаться от информации, содержащейся в данном буклете.

    Если вы не понимаете инструкции на упаковке, обратитесь к врачу или фармацевту. за помощью.

    Сколько дается

    Ваш врач решит, какую дозу папаверина вы получите. Это зависит от ваше состояние здоровья и принимаете ли вы какие-либо другие лекарства.

    Как это дано

    Врач или медсестра покажут вам, как делать инъекцию хотя бы в первый раз.Если вы будете принимать папаверин самостоятельно, ваш врач предоставит вам необходимые обучение и инструктаж по предотвращению травм, связанных с администрацией.

    Важно всегда следовать указаниям врача. Если ты не уверены в том, как вводится это лекарство, обратитесь к врачу; это буклет предназначен только для того, чтобы напомнить вам об инструкциях, которые уже есть у вашего врача. дано вам.

    Всегда используйте новый шприц и иглу для каждой инъекции. Игла 13 мм от 27 до 30 Рекомендовано.

    Если игла когда-либо погнулась, не используйте ее для инъекции папаверина и не попытайтесь выпрямить его перед инъекцией папаверина. Погнутая или зажатая игла может быть больше шансов сломаться. Поломка иглы с оставшейся частью иглы в половом члене не сообщалось и в некоторых случаях требует госпитализации и хирургического вмешательства. удаление.

    Не используйте папаверин, если ампула повреждена или раствор выглядит мутным, окрашенным, или в нем есть частицы.

    Вытяните половой член поперек бедра. Если вы не обрезаны, крайняя плоть должна быть втянут, прежде чем вводить папаверин. Очистите место инъекции спиртом. тампон.

    Папаверин вводится непосредственно в основание полового члена слева или справа. боковая сторона.Он вводится в виде медленной инъекции в течение 1-2 минут. Папаверина нельзя вводится непосредственно под кожу, в среднюю или нижнюю часть полового члена.

    После завершения инъекции надавите на место инъекции, чтобы предотвратить появление синяков. Затем помассируйте пенис в соответствии с указаниями врача. Это помогает лекарство распространилось на все части полового члена, чтобы оно подействовало лучше.

    Не используйте повторно иглы и шприцы и не используйте их совместно.

    Папаверин обычно начинает действовать примерно через 10 минут, и эрекция может сохраняться. от одного до нескольких часов.

    Если вы приняли слишком много (передозировка)

    В случае передозировки немедленно обратиться за консультацией в Информационный центр по ядам. по телефону 13 11 26 или обратитесь в ближайшую к вам больницу в отделении неотложной и неотложной помощи, если считаете, что что вы или кто-либо другой, возможно, употребили слишком много папаверина.Сделай это, даже если там нет признаков дискомфорта или отравления.

    Вам может потребоваться срочная медицинская помощь.

    Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, слабость, сонливость, двойную сонливость. зрение, быстрые неконтролируемые движения глаз, потливость, покраснение, головокружение, учащенное сердцебиение или приапизм (стойкая болезненная эрекция полового члена, которая не переворачивается в течение четырех часов).

    При использовании DBL папаверина гидрохлорида для инъекций

    Что вы должны сделать

    Не вводите это лекарство под кожу, в среднюю или нижнюю часть пенис.

    Если вы собираетесь начать прием какого-либо нового лекарства, напомните своему врачу и фармацевту. что вы принимаете папаверин.

    Сообщите другим лечащим вам врачам, стоматологам и фармацевтам, что вы используя это лекарство.

    Если вам предстоит операция, сообщите хирургу или анестезиологу, что вы используете это лекарство.

    Может повлиять на другие лекарства, используемые во время операции.

    Если вы собираетесь сдавать анализ крови, сообщите своему врачу, что вы используете это медицина.

    Это может повлиять на результаты некоторых тестов.

    Немедленно обратитесь к врачу, если эрекция длится более 4 часов, или если станет больно.

    Это может быть признаком приапизма и требует немедленного лечения, чтобы предотвратить постоянное повреждать.

    Записывайтесь на все приемы к врачу, чтобы можно было следить за своим прогрессом.

    Регулярно осматривайте свой пенис и обращайтесь к врачу, если вы заметили изменения или кровотечение, которое не прекращается, несмотря на давление на участок. На что посмотреть из-за наличия шишки, в которую был введен папаверин, или когда ваш пенис становится изогнутый. Это могут быть признаки фиброза (аномальное утолщение тканей).

    То, что нельзя делать

    Не используйте папаверин для лечения других заболеваний.

    Не давайте свое лекарство никому, даже если у него такое же состояние, как у ты.

    Не увеличивайте дозировку лекарства и не используйте его чаще, чем ваш врач. поручил.

    Если использовать слишком много, эрекция может стать настолько сильной, что будет длиться слишком долго и не переворачивается, когда нужно.

    Не используйте раствор, оставшийся в ампуле, для второй инъекции, его следует использовать только один раз.Откажитесь от любого оставшегося раствора.

    Не используйте иглу для инъекции, если она погнута.

    На что следует обратить внимание

    Будьте осторожны при вождении или эксплуатации машин, пока не узнаете, как папаверин влияет на вас.

    Это лекарство может вызывать у некоторых людей головокружение и сонливость. Если у тебя есть из-за этих симптомов не садитесь за руль, не работайте с механизмами и не делайте ничего, что может быть опасно.

    Если вы чувствуете головокружение, головокружение или обморок, вставая или вставая с постели, примите меры. медленно вверх.

    Медленное вставание, особенно когда вы встаете с кровати или стульев, поможет вашему Организм привыкает к смене положения и артериального давления. Если эта проблема не исчезнет или становится хуже, поговорите со своим врачом.

    Побочные эффекты

    Сообщите своему врачу или фармацевту как можно скорее, если вы чувствуете себя плохо во время употребляют папаверин.

    Это лекарство помогает большинству людей с импотенцией, но может иметь нежелательные побочные эффекты. у нескольких человек. Все лекарства могут иметь побочные эффекты. Иногда они серьезные, в большинстве случаев это не так. Вам может потребоваться медицинская помощь, если вы получите некоторые из побочные эффекты.

    Не пугайтесь следующих списков побочных эффектов.

    Вы можете не испытывать ни одного из них.

    Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы заметили что-либо из следующего, и они вас беспокоят:

    головокружение, головная боль или приливы крови

    легкий дискомфорт в половом члене во время инъекции

    синяк или кровотечение в месте инъекции

    кровь, появляющаяся на конце полового члена

    покалывание на кончике полового члена

    затруднение эякуляции.

    Приведенный выше список побочных эффектов обычно слабовыраженный и непродолжительный.

    Сообщите своему врачу как можно скорее, если вы заметили что-либо из следующего:

    боль или жжение вдоль полового члена

    покраснение и припухлость в месте укола

    фиброз (шишки) в половом члене

    изгиб полового члена

    волдырь или язва в месте инъекции

    отек полового члена или крайней плоти.

    Приведенный выше список включает серьезные побочные эффекты, которые могут потребовать медицинской помощи.

    Если произойдет что-либо из следующего, немедленно сообщите своему врачу или обратитесь в службу несчастного случая и Неотложная помощь в ближайшей больнице:

    увеличение ЧСС

    эрекция продолжительностью более 4 часов

    болезненная эрекция

    пожелтение глаз и / или кожи (желтуха).

    Это очень серьезные побочные эффекты. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь или госпитализация.

    Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы заметили что-либо, что вызывает у вас недомогание.

    У некоторых пациентов могут наблюдаться другие побочные эффекты, не перечисленные выше.

    После использования DBL папаверина гидрохлорида для инъекций

    Хранилище

    Храните лекарство в оригинальной упаковке, пока не придет время его использовать.

    Если вы достанете лекарство из упаковки, оно может плохо храниться.

    Храните лекарство в прохладном сухом месте при температуре ниже 25 ° C. Защищать от света.

    Не храните папаверин или любое другое лекарство в ванной или рядом с раковиной. Не надо оставьте его на подоконнике или в машине.

    Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

    Храните его в недоступном для детей месте.

    Запертый шкаф на высоте не менее полутора метров над землей — хорошее место хранить лекарства.

    Утилизация

    Если ваш врач говорит вам прекратить использовать это лекарство или срок годности истек, Спросите у фармацевта, что делать с оставшимися лекарствами.

    Описание продукта

    Как это выглядит

    DBL Папаверина гидрохлорид для инъекций представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета. в стеклянной ампуле.

    Состав

    Активные ингредиенты:

    папаверина гидрохлорид

    Прочие ингредиенты:

    вода для инъекций.

    Это лекарство не содержит глютен, лактозу, сахарозу, тартразин или другие вещества. азокрасители.

    Поставщик / Спонсор

    Австралийский спонсор:

    Pfizer Australia Pty Ltd

    Сидней Новый Южный Уэльс

    Бесплатный номер: 1800 675 229

    DBL Папаверина гидрохлорид для инъекций выпускается в ампулах по 120 мг / 10 мл (упаковки из 5) — AUST R 16277

    Этот буклет был обновлен в
    мая 2021 г.

    ™ Товарный знак

    © Pfizer Australia Pty Ltd 2021

    JoDrugs. ПАПАВЕРИН / ЭТАВЕРИН

      6.5.1) ПРОФИЛАКТИКА АБСОРБЦИИ / ПЕРЕД ГОСПИТАЛИЗАЦИЕЙ
      A) АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ
      1) АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ
      1) ПРЕГОСПИТАЛЬНЫЙ АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ

      40 Введение угля в водной среде с потенциально токсичным проглатыванием, бодрствующими и способными защитить свои дыхательные пути.Активированный уголь наиболее эффективен при приеме в течение одного часа после приема внутрь. Введение на догоспитальном этапе может значительно сократить время от приема токсина до приема активированного угля, хотя не было показано, что оно влияет на результат (Alaspaa et al, 2005; Thakore & Murphy, 2002; Spiller & Rogers, 2002).

      1) Пациентам с риском внезапного начала судорог или депрессии психического статуса активированный уголь не следует назначать на догоспитальном этапе из-за риска аспирации в случае спонтанной рвоты.
      2) Добавление ароматизаторов (напитки кола, шоколадное молоко, вишневый сироп) к активированному углю улучшает вкусовые качества для детей и может способствовать успешному введению (Guenther Skokan et al, 2001; Dagnone et al, 2002).

      2) ДОЗА УГЛЯ
      a) Используйте минимум 240 миллилитров воды на 30 граммов древесного угля (FDA, 1985). Оптимальная доза не установлена; обычная доза для взрослых и подростков составляет от 25 до 100 г; От 25 до 50 граммов у детей в возрасте от 1 до 12 лет (или 0.От 5 до 1 грамм / килограмм массы тела); и от 0,5 до 1 грамма / килограмм у младенцев до 1 года (Chyka et al, 2005).

      1) Регулярное использование слабительных средств с активированным углем НЕ рекомендуется, поскольку нет доказательств того, что слабительные средства уменьшают абсорбцию лекарств, а слабительные средства, как известно, вызывают побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, спазмы в животе, электролитный дисбаланс и иногда гипотония ( Нет в списке, 2004 г.).

      b) ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ / ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

      1) Осложнения: рвота, аспирация (Chyka et al, 2005).Аспирация может осложняться острой дыхательной недостаточностью, ОРДС, облитерирующим бронхиолитом или хроническим заболеванием легких (Golej et al, 2001; Graff et al, 2002; Pollack et al, 1981; Harris & Filandrinos, 1993; Elliot et al, 1989; Rau et al. др., 1988; Голей и др., 2001; Графф и др., 2002). Обратитесь к разделу «АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ / ОБРАБОТКА» для получения дополнительной информации.
      2) Противопоказания: незащищенные дыхательные пути (увеличивает риск / тяжесть аспирации), нефункционирующий желудочно-кишечный тракт, неконтролируемая рвота и проглатывание большинства углеводородов (Chyka et al, 2005).

      6.5.2) ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ПОГЛОЩЕНИЯ
      A) АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ
      1) АДМИНИСТРАЦИЯ УГЛЯ

      a) Рассмотрите возможность введения активированного угля после приема потенциально токсичного вещества (Chyka). Администрирование древесного угля в виде водной суспензии; наиболее эффективен при приеме внутрь в течение одного часа после приема внутрь.

      2) ДОЗА УГЛЯ
      a) Используйте минимум 240 миллилитров воды на 30 граммов древесного угля (FDA, 1985).Оптимальная доза не установлена; обычная доза для взрослых и подростков составляет от 25 до 100 г; От 25 до 50 граммов у детей в возрасте от 1 до 12 лет (или от 0,5 до 1 грамма на килограмм массы тела); и от 0,5 до 1 грамма / килограмм у младенцев до 1 года (Chyka et al, 2005).

      1) Регулярное использование слабительных средств с активированным углем НЕ рекомендуется, поскольку нет доказательств того, что слабительные средства уменьшают абсорбцию лекарств, а слабительные средства, как известно, вызывают побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, спазмы в животе, электролитный дисбаланс и иногда гипотония ( Нет в списке, 2004 г.).

      b) ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ / ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

      1) Осложнения: рвота, аспирация (Chyka et al, 2005). Аспирация может осложняться острой дыхательной недостаточностью, ОРДС, облитерирующим бронхиолитом или хроническим заболеванием легких (Golej et al, 2001; Graff et al, 2002; Pollack et al, 1981; Harris & Filandrinos, 1993; Elliot et al, 1989; Rau et al. др., 1988; Голей и др., 2001; Графф и др., 2002). Обратитесь к разделу «АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ / ОБРАБОТКА» для получения дополнительной информации.
      2) Противопоказания: незащищенные дыхательные пути (увеличивает риск / тяжесть аспирации), нефункционирующий желудочно-кишечный тракт, неконтролируемая рвота и проглатывание большинства углеводородов (Chyka et al, 2005).

      6.5.3) ЛЕЧЕНИЕ
      A) МОНИТОРИНГ ПАЦИЕНТА

      1) Контроль газов и pH крови.
      2) Наблюдение за ЭКГ и показателями жизнедеятельности.

      B) АКИДОЗ

      1) МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АКИДОЗ: лечить тяжелый метаболический ацидоз (pH менее 7.1) с бикарбонатом натрия разумной начальной дозой является 1-2 мг-экв / кг (Kraut & Madias, 2010). Следите за электролитами сыворотки и газами артериальной или венозной крови, чтобы направлять дальнейшую терапию.
      2) Восполнить дефицит калия.

      C) ГИПОТЕНЗИВНЫЙ ЭПИЗОД
      1) Ввести физиологический раствор в / в от 10 до 20 мл / кг.
      2) КАЛЬЦИЙ

      а) Кальций улучшает сердечно-сосудистые эффекты других антагонистов кальция и теоретически может быть полезен при передозировке папаверина.ДОЗИРОВКА: Ввести глюконат кальция 10% внутривенно, от 0,2 до 0,5 мл / кг / доза до 10 мл / доза в течение 5-10 минут. При необходимости повторите дозу. Следите за ЭКГ и уровнем кальция в плазме.

      3) ДОФАМИН

      a) ДОЗА: Начните с 5 микрограмм на килограмм в минуту, постепенно увеличивая при необходимости 5 микрограммов на килограмм в минуту (Prod Info dopamine hcl, 5% декстроза внутривенная инъекция, 2004). Если гипотензия сохраняется, может потребоваться отмена дофамина и рассмотрение более сильного вазоконстриктора (например, норадреналина) (Prod Info dopamine hcl, 5% раствор декстрозы внутривенно, 2004).
      b) ВНИМАНИЕ: При возникновении желудочковой аритмии уменьшите скорость введения (Prod Info dopamine hcl, 5% раствор декстрозы внутривенно, 2004). Экстравазация может вызвать местный некроз тканей, предпочтительно введение через центральный венозный катетер (Prod Info dopamine hcl, 5% раствор декстрозы внутривенно, 2004).

      D) BRADYCARDIA
      1) РЕЗЮМЕ: Может реагировать на внутривенное введение кальция, атропина, изопротеренола и / или глюкагона. Может потребоваться желудочковая стимуляция.
      2) КАЛЬЦИЙ

      а) Кальций улучшает сердечно-сосудистые эффекты других антагонистов кальция и теоретически может быть полезен при передозировке папаверина. ДОЗИРОВКА: Ввести глюконат кальция 10% внутривенно, от 0,2 до 0,5 мл / кг / доза до 10 мл / доза в течение 5-10 минут. При необходимости повторите дозу. Следите за ЭКГ и уровнем кальция в плазме.

      3) АТРОПИН
      a) АТРОПИН / ДОЗА
      1) ВЗРОСЛЫЙ БРАДИКАРДИЯ: БОЛЮС: введите 0,5 миллиграмма внутривенно, повторяйте каждые 3-5 минут, если брадикардия сохраняется.Максимум: 3 миллиграмма (0,04 миллиграмма / килограмм) внутривенно — это полностью ваголитическая доза для большинства взрослых. Дозы менее 0,5 миллиграмма могут вызвать парадоксальную брадикардию у взрослых (Neumar et al, 2010).
      2) ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ДОЗА: В качестве премедикации для экстренной интубации в определенных ситуациях (например, введение сукцинилхоина для облегчения интубации) введите 0,02 миллиграмм / килограмм внутривенно или внутрикостно (от 0,04 до 0,06 мг / кг через эндотрахеальную трубку с последующими несколькими вдохами с положительным давлением. ) при необходимости повторите один раз (de Caen et al, 2015; Kleinman et al, 2010).МАКСИМАЛЬНАЯ РАЗОВАЯ ДОЗА: Дети: 0,5 миллиграмма; подростки: 1 мг.

      a) Минимальной дозы не существует (de Caen et al, 2015).
      b) МАКСИМАЛЬНАЯ ОБЩАЯ ДОЗА: Дети: 1 миллиграмм; подростки: 2 миллиграмма (Kleinman et al, 2010).

      4) ИЗОПРОТЕРЕНОЛ
      а) ИЗОПРОТЕРЕНОЛ ПОКАЗАНИЯ

      1) Используется для временного контроля гемодинамически значимой брадикардии у пациента с пульсом; как правило, в первую очередь следует использовать другие методы (атропин, дофамин, адреналин, добутамин, кардиостимуляцию) из-за тенденции к развитию ишемии и аритмий при приеме изопротеренола (Neumar et al, 2010).
      2) ДОЗА ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ: вводить 2 микрограмма в минуту, постепенно титруя до 10 микрограммов в минуту по мере необходимости до желаемого ответа (Neumar et al, 2010).
      3) ВНИМАНИЕ: Уменьшите скорость инфузии или прекратите инфузию, если развиваются желудочковые нарушения ритма (внутривенная инъекция Prod Info Isuprel ™, внутримышечная инъекция, подкожная инъекция, внутрисердечная инъекция, 2013 г.).
      4) ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ДОЗА: Не изучено. Начальная инфузия 0,1 мкг / кг / мин, титруется по мере необходимости, обычный диапазон — 0.От 1 мкг / кг / мин до 1 мкг / кг / мин (Prod Info Isuprel ™, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, подкожная инъекция, внутрисердечная инъекция, 2013 г.).

      5) GLUCAGON

      a) Глюкагон использовался при передозировке других агентов, блокирующих кальциевые каналы, оптимальная доза не установлена. Ввести от 2 до 5 мг внутривенно, у пациентов с брадикардией, чувствительной к болюсу глюкагона, может быть назначена непрерывная инфузия.

    Оценка токсичности параверина гидрохлорида и метаболитов, производных папаверина, в первичных культурах гепатоцитов крыс

  • 1.

    Acosta, D .; Anuforo, D .; Смит Р. В. Приготовление первичных монослойных культур постнатальных клеток печени крысы. J. Tissue Cult. Методы 6: 35–37; 1980.

    Статья CAS Google ученый

  • 2.

    Acosta, D .; Ануфоро, округ Колумбия; Смит, Р. В. Цитотоксичность парацетамола и папаверина в первичных культурах гепатоцитов крыс. Toxicol. Прил. Pharmacol. 53: 306–314; 1980.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 3.

    Acosta, D .; Mitchell, D. B .; Брукнер, Дж. Б. Гепатотоксичность: in vitro подход к изучению метаболизма и токсичности химических веществ и лекарств с использованием культивированных гепатоцитов крыс. В: Homburger, E., ed. Оценка безопасности и регулирование химических веществ 2. Швейцария: Каргер; Базель; 1985: 305–317.

    Google ученый

  • 4.

    Acosta, D .; Соренсен, Э. М .; Митчелл, Д. Б. и др. Подход in vitro к изучению токсичности лекарственных и химических веществ для органов-мишеней.In vitro Cell. Dev. Биол. 21: 495–504; 1985.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 5.

    Acosta, D .; Mitchell, D.B .; Соренсен, Э. М. Б. и др. Метаболизм и токсичность ксенобиотиков в системе первичной культуры постнатальных гепатоцитов крыс. В: Раукман, Э. Дж., Падилла, Г. М., ред. Изолированный гепатоцит. Нью-Йорк: Academic Press; 1987: 189–214.

    Google ученый

  • 6.

    Acosta, D .; Hsieh, C.G .; Davila, J.C., et al. Сравнение метаболизма папаверина в системах культивирования гепатоцитов крыс и клеток грибов. Токсиколог 9: 283; 1989.

    Google ученый

  • 7.

    Albrecht, T .; Lee, C.H .; Speelman, D. J., et al. Подавление репликации цитомегаловируса с помощью релаксантов гладкой мускулатуры. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 186: 41–46; 1987.

    PubMed CAS Google ученый

  • 8.

    Американская медицинская ассоциация. Средства, применяемые при периферических и церебральных сосудистых заболеваниях. В: Оценка лекарств AMA, 3-е изд. Литтлтон, Массачусетс: PSG Publishing Co. Inc .; 1977.

    Google ученый

  • 9.

    Axelrod, J .; Shofer, R .; Инско, Дж. К. и др. Судьба папаверина у человека и других животных. J. Pharmacol. Exp. Ther. 124: 9–15; 1958.

    PubMed CAS Google ученый

  • 10.

    Belpaire, F. M .; Bogaert, M. G .; Россель, М. Т. Метаболизм папаверина I. Идентификация метаболитов в печени крысы. Xenobiotica 5: 413–420; 1975.

    PubMed CAS Google ученый

  • 11.

    Belpaire, F. M .; Богерт, М. Г. Метаболизм папавериона II. Видовые различия. Xenobiotica 5: 421–429; 1975.

    PubMed CAS Google ученый

  • 12.

    Belpaire, F.М .; Богерт, М. Г. Метаболизм папаверина III. Влияние фенобарбитала, 3-метилхолантрена и предварительной обработки SKF 525-A in vivo и in vitro . Xenobiotica 5: 431–438; 1975.

    PubMed CAS Google ученый

  • 13.

    Belpaire, F. M .; Россель, М. Т .; Богерт, М. Г. Метаболизм папаверина IV. Выведение метаболитов папаверина с мочой у человека. Xenobiotica 8: 297–300; 1978.

    PubMed CAS Google ученый

  • 14.

    Brossi A .; Тейтель, С. Селективное деметилирование папаверина. J. Org. Chem. 35: 1684–1687; 1970.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 15.

    Browning, E.T .; Groppi, V.E .; Кон, С. Папаверин — мощный ингибитор дыхания в клетках астроцитомы 6-C. Мол. Pharmacol. 10: 175–181; 1973.

    Google ученый

  • 16.

    Czok, R .; Лампрехт, В. Пируват.В: Bergmeyer, H., ed. Методы ферментативного анализа. Нью-Йорк: Academic Press; 1974: 1446–1451.

    Google ученый

  • 17.

    Davila, J .; Lenherr, A .; Акоста, Д. Защитный эффект флавоноидов от лекарственной гепатотоксичности. Токсикология 57: 267–286; 1989.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 18.

    Дримен П. М. Гепатотоксичность папаверина или нет ?.Варенье. Гериатр. Soc. 21: 202–205; 1973.

    PubMed CAS Google ученый

  • 19.

    Grisham, J. W .; Смит, Дж. Дж. Прогностическая и механистическая оценка токсических реакций в системах культур клеток млекопитающих. Pharmacol. Ред. 36: 151С-171С; 1984.

    PubMed CAS Google ученый

  • 20.

    Gutmann I .; Wahlefeld, A.l — (+) — Определение лактата с лактатдегидрогеназой и NAD.В: Bergmeyer, H., ed. Методы ферментативного анализа. Нью-Йорк: Academic Press; 1974: 1465–1468.

    Google ученый

  • 21.

    Guttman, D. E .; Kostenbauder, H.B .; Уилкинсон, Г. Р. и др. Определение папаверина в биологических жидкостях методом ГЖХ. J. Pharm. Soc. 63: 1625–1626; 1974.

    Статья CAS Google ученый

  • 22.

    Kiaer, H.W .; Olsen, S .; Роннов-Йенссен, В. Гепатотоксичность папаверина.Arch. Патол. 98: 292–296: 1974.

    PubMed CAS Google ученый

  • 23.

    Kowal, J .; Харано Ю. Клетки надпочечников в культуре тканей. Влияние папаверина и амитального онестероидогенеза, дыхания и репликации. Arch. Biochem. Биофиз. 163: 466–475; 1974.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 24.

    Lee, B. Y .; Sakamoto, H .; Трейнор, Ф.Сравнение мягкой желатиновой капсулы и композиции с пролонгированным высвобождением папаверина HCl: вазодилатация уровней в плазме. Int. J. Clin. Pharm. 16: 32–39; 1978.

    CAS Google ученый

  • 25.

    Ленингер, А. Л. Молекулярные основы клетки и функции. В кн .: Lehninger, A. L., ed. Биохимия. Нью-Йорк: Издательство Уэрт; 1977.

    Google ученый

  • 26.

    Лоури, О. Х.; Rosebrough, N.J .; Фарр, А. Л. и др. Измерение белка с помощью фенольного реагента. J. Biol. Chem. 193: 265–275; 1951.

    PubMed CAS Google ученый

  • 27.

    Mitchell, D. B .; Santone, K. S .; Акоста, Д. Оценка цитотоксичности культивируемых клеток по утечке ферментов. J. Tissue Cult. Методы 6: 113–116; 1980.

    Статья CAS Google ученый

  • 28.

    Mohomed, Y.; Moorthy, S. S .; Браун, Дж. У. и др. Инъекция в аортокоронарное шунтирование. Анестезиология 61: 350; 1984.

    Статья Google ученый

  • 29.

    Needleman, P .; Corr, P. B .; Джонсон, Э. М. Лекарства, используемые для лечения стенокардии: органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов и антагонисты β-адренорецепторов. В: Гудман Г. А .; Goodman, L. S .; Rall, T. W., et al. Гудман и Гилман фармакологические основы терапии, 7-е изд.Нью-Йорк: издательство MacMillan Publishing; 1985: 806–826.

    Google ученый

  • 30.

    Poncin, E .; Silvain, C .; Touchard, G., et al. Хроническое заболевание печени, вызванное папаверином. Гастроэнтерология 90: 1051–1053; 1986.

    PubMed CAS Google ученый

  • 31.

    Ritschel, W.A .; Хаммер, Г. В. Фармакокинетика папаверина у человека. Int. J. Clin. Pharmacol. 15: 227–229; 1977.

    CAS Google ученый

  • 32.

    Rodaman, M. J. R .; Карч, А. М .; Бойд, Э. Х. и др. Сосудорасширяющие препараты при периферических и церебральных сосудистых заболеваниях. В: Rodaman, M. J. R .; Карч, А. М .; Бойд, Э. Х., ред. Фармакология и лекарственная терапия в сестринском деле, 3-е изд. Филадельфия: J. B. Lippincot Co .; 1985: 691–701.

    Google ученый

  • 33.

    Ronnov-Jenssen, V .; Tjernlund, A. Гепатотоксичность при лечении параверином: отчет о четырех случаях. N. Engl. J. Med. 281: 1333–1335; 1969 г.

    Артикул Google ученый

  • 34.

    Rosazza, J. P .; Каммер, М .; Youel, L., et al. Микробные модели метаболизма млекопитающих O-деметилирования папатива. Xenobiotica 7: 133–143; 1977.

    PubMed CAS Google ученый

  • 35.

    Santi R .; Контесса, А. Р .; Феррари, М. Спазмолитический эффект папаверина и ингибирование окислительного фосфорилирования. Biochem.Биофиз. Res. Commun. 11: 156–159; 1963.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 36.

    Santone, K. S .; Acosta, D .; Брукнер, Дж. В. Токсичность кадмия в первичных культурах гепатоцитов крыс. J. Toxicol. Environ. Здоровье 10: 169–177; 1982.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 37.

    Tolnai, S. Метод подсчета жизнеспособных клеток. В: Эванс, В.J .; Винсент, М. М., ред. Руководство ассоциации тканевых культур. Роквилл, Мэриленд: Ассоциация тканевых культур; 1975: 37–39.

    Google ученый

  • 38.

    Turano, A .; Scura, G .; Карузо, А. и др. Ингибирующее действие папаверина на репликацию ВИЧ in vitro. AIDS Res. Гм. Ретровирусы 5: 183–192; 1989.

    PubMed CAS Google ученый

  • 39.

    Tyson, C.A .; Стейси, Н.H. In vitro выполняет скрининг ЦНС, печени и почек на системную токсичность. Toxicol. Ind. Health 5: 107–132; 1989.

    PubMed CAS Google ученый

  • 40.

    Tyson, C.A .; Грин, Г. Э. Меры цитотоксичности: выбор и методы. В: Rauckman, E.J .; Падилья, Г. М., изд. Изолированные гепатоциты. Нью-Йорк: Academic Press; 1987: 119–158.

    Google ученый

  • 41.

    Вираг Р. Внутрикавернозная инъекция папаверина при эректильной недостаточности. [Письмо редактору]. Ланцет 2: 938: 1982.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 42.

    Vaziri, N.D .; Stokes, J .; Тредуэлл, Т. Р. Лактоацидоз, осложнение передозировки папаверина. Clin. Toxicol. 18: 417–423; 1981.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 43.

    Wilen, G .; Илитало П. Метаболизм [ 14 C] папаверина у человека. J. Pharm. Pharmacol., 34: 264–266; 1982.

    PubMed CAS Google ученый

  • 44.

    Wilson, R. F .; Carl, W .; Уайт, С. В. Серьезные желудочковые аритмии после интракоронарного введения папаверина. Являюсь. J. Cardiol. 62: 1301–1302; 1988.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 45.

    Williams, J .; Фостер, П. М. Производство лактата и пирувата как чувствительных показателей измененной функции клеток сертоли крысы in vitro после добавления различных токсикантов. Toxicol. Прил. Pharmacol. 94: 160–170; 1988.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 46.

    Циммерман, Х. Дж. Папаверин снова стал гепатотоксином. N. Engl. J. Med. 281: 1364–1365; 1969.

    PubMed CAS Статья Google ученый

  • 47.

    Zorgniotti, A. W .; Lefleur, R. S. Автоинъекция кавернозного тела с вазоактивной комбинацией лекарств при васкулогенной импотенции. J. Urol. 133: 39; 1985.

    PubMed CAS Google ученый

  • Папаверин для инъекций BP 30 мг, 10 ампул по 2 мл, для клинических случаев, 55 рупий / флакон

    Показания и использование для инъекций папаверина гидрохлорида Папаверин рекомендуется при различных состояниях, сопровождающихся спазмом гладкой мускулатуры, таких как спазм сосудов, связанный с острым инфарктом миокарда (коронарной окклюзией), стенокардией, периферической и легочной эмболией, периферическими сосудистыми заболеваниями. Вазоспастический элемент или определенные церебральные ангиоспастические состояния; И висцеральный спазм, как при мочеточниковой, желчной или желудочно-кишечной колике.

    Противопоказания Внутривенное введение Папаверина противопоказано при полной атриовентрикулярной блокаде сердца. Когда проводимость снижена, препарат может вызывать преходящие эктопические ритмы желудочкового происхождения, либо преждевременные сокращения, либо пароксизмальную тахикардию.
    Папаверина гидрохлорид не показан для лечения импотенции путем интракорпорального введения. Сообщается, что интракорпоральная инъекция папаверина гидрохлорида привела к стойкому приапизму, требующему медицинского и хирургического вмешательства.

    Меры предосторожности: общие инъекции папаверина гидрохлорида , Usp, не следует добавлять в инъекцию Лактат Рингера, поскольку это приведет к осаждению.
    Папаверина гидрохлорид следует применять с осторожностью пациентам с глаукомой. Прием препарата следует прекратить, если становится очевидной гиперчувствительность печени с желудочно-кишечными симптомами, желтуха или эозинофилия, или если значения теста функции печени изменились.

    Беременность Категория C — При подкожном введении папаверина гидрохлорида в качестве единственного агента тератогенных эффектов у крыс не наблюдалось.Неизвестно, может ли папаверин причинить вред плоду при введении беременной женщине или может повлиять на способность к воспроизводству. Папаверина гидрохлорид следует назначать беременной женщине только в случае явной необходимости.
    Кормящим матерям неизвестно, выделяется ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении папаверина гидрохлорида кормящей женщине.
    Безопасность и эффективность использования в педиатрии у детей еще не установлены.

    Побочные реакции Сообщалось о следующих побочных эффектах : общий дискомфорт, тошнота, дискомфорт в животе, анорексия, запор или диарея, кожная сыпь, недомогание, головокружение, головная боль, интенсивное покраснение лица, потоотделение, увеличение глубины дыхания. , Учащение пульса, небольшое повышение артериального давления и чрезмерная седация.
    О гепатите, вероятно, связанном с иммунным механизмом, сообщалось нечасто. В редких случаях это переходит в цирроз.
    Сообщается о злоупотреблении наркотиками и зависимости от лекарств в результате злоупотребления многими селективными депрессантами, включая гидрохлорид папаверина.
    Признаки и симптомы передозировки — Симптомы токсичности папаверина гидрохлорида часто являются следствием вазомоторной нестабильности и включают тошноту, рвоту, слабость, депрессию центральной нервной системы, нистагм, диплопию, потоотделение, приливы, головокружение и синусовую тахикардию. При больших передозировках папаверин является мощным ингибитором клеточного дыхания и слабым антагонистом кальция.После пероральной передозировки 15 G сообщалось о метаболическом ацидозе с гипервентиляцией, гипергликемии и гипокалиемии. Информация о концентрациях токсичных сывороток отсутствует.
    После внутривенной передозировки у животных сообщалось о судорогах, тахиаритмиях и фибрилляции желудочков.

    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *