Почему билирубин повышен: Ваш браузер устарел

Содержание

Россия напала на Украину!

Россия напала на Украину!

Мы, украинцы, надеемся, что вы уже знаете об этом. Ради ваших детей и какой-либо надежды на свет в конце этого ада –  пожалуйста, дочитайте наше письмо .

Всем нам, украинцам, россиянам и всему миру правительство России врало последние два месяца. Нам говорили, что войска на границе “проходят учения”, что “Россия никого не собирается захватывать”, “их уже отводят”, а мирное население Украины “просто смотрит пропаганду”. Мы очень хотели верить вам.

Но в ночь на 24-ое февраля Россия напала на Украину, и все самые худшие предсказания  стали нашей реальностью .

Киев, ул. Кошица 7а. 25.02.2022

 Это не 1941, это сегодня. Это сейчас. 
Больше 5 000 русских солдат убито в не своей и никому не нужной войне
Более 300 мирных украинских жителей погибли
Более 2 000 мирных людей ранено

Под Киевом горит нефтебаза – утро 27 февраля, 2022.

Нам искренне больно от ваших постов в соцсетях о том, что это “все сняли заранее” и “нарисовали”, но мы, к сожалению, вас понимаем.

Неделю назад никто из нас не поверил бы, что такое может произойти в 2022.

Метро Киева, Украина — с 25 февраля по сей день

Мы вряд ли найдем хоть одного человека на Земле, которому станет от нее лучше. Три тысячи ваших солдат, чьих-то детей, уже погибли за эти три дня. Мы не хотим этих смертей, но не можем не оборонять свою страну.

И мы все еще хотим верить, что вам так же жутко от этого безумия, которое остановило всю нашу жизнь.

Нам очень нужен ваш голос и смелость, потому что сейчас эту войну можете остановить только вы. Это страшно, но единственное, что будет иметь значение после – кто остался человеком.

ул.

Лобановского 6а, Киев, Украина. 26.02.2022

Это дом в центре Киева, а не фото 11-го сентября. Еще неделю назад здесь была кофейня, отделение почты и курсы английского, и люди в этом доме жили свою обычную жизнь, как живете ее вы.

P.S. К сожалению, это не “фотошоп от Пентагона”, как вам говорят. И да, в этих квартирах находились люди.

«Это не война, а только спец. операция.»

Это война.

Война – это вооруженный конфликт, цель которого – навязать свою волю: свергнуть правительство, заставить никогда не вступить в НАТО, отобрать часть территории, и другие. Обо всем этом открыто заявляет Владимир Путин в каждом своем обращении.

«Россия хочет только защитить ЛНР и ДНР.»

Это не так.

Все это время идет обстрел городов во всех областях Украины, вторые сутки украинские военные борются за Киев.

На карте Украины вы легко увидите, что Львов, Ивано-Франковск или Луцк – это больше 1,000 км от ЛНР и ДНР. Это другой конец страны.
25 февраля, 2022 – места попадания ракет

25 февраля, 2022 – места попадания ракет «Мирных жителей это не коснется.»

Уже коснулось.

Касается каждого из нас, каждую секунду. С ночи четверга никто из украинцев не может спать, потому что вокруг сирены и взрывы. Тысячи семей должны были бросить свои родные города.
Снаряды попадают в наши жилые дома.

Больше 1,200 мирных людей ранены или погибли. Среди них много детей.
Под обстрелы уже попадали в детские садики и больницы.
Мы вынуждены ночевать на станциях метро, боясь обвалов наших домов.

Наши жены рожают здесь детей. Наши питомцы пугаются взрывов.

«У российских войск нет потерь.»

Ваши соотечественники гибнут тысячами.

Нет более мотивированной армии чем та, что сражается за свою землю.
Мы на своей земле, и мы даем жесткий отпор каждому, кто приходит к нам с оружием.

«В Украине – геноцид русскоязычного народа, а Россия его спасает.»

Большинство из тех, кто сейчас пишет вам это письмо, всю жизнь говорят на русском, живя в Украине.

Говорят в семье, с друзьями и на работе.

Нас никогда и никак не притесняли.

Единственное, из-за чего мы хотим перестать говорить на русском сейчас – это то, что на русском лжецы в вашем правительстве приказали разрушить и захватить нашу любимую страну.

«Украина во власти нацистов и их нужно уничтожить.»

Сейчас у власти президент, за которого проголосовало три четверти населения Украины на свободных выборах в 2019 году. Как у любой власти, у нас есть оппозиция. Но мы не избавляемся от неугодных, убивая их или пришивая им уголовные дела.

У нас нет места диктатуре, и мы показали это всему миру в 2013 году.

Мы не боимся говорить вслух, и нам точно не нужна ваша помощь в этом вопросе.

Украинские семьи потеряли больше 1,377,000 родных, борясь с нацизмом во время Второй мировой. Мы никогда не выберем нацизм, фашизм или национализм, как наш путь. И нам не верится, что вы сами можете всерьез так думать.

«Украинцы это заслужили.»

Мы у себя дома, на своей земле.

Украина никогда за всю историю не нападала на Россию и не хотела вам зла. Ваши войска напали на наши мирные города. Если вы действительно считаете, что для этого есть оправдание – нам жаль.

Мы не хотим ни минуты этой войны и ни одной бессмысленной смерти. Но мы не отдадим вам наш дом и не простим молчания, с которым вы смотрите на этот ночной кошмар.

Искренне ваш, Народ Украины

Анализ крови на билирубин общий

Билирубин — пигмент, продукт распада гемоглобина, а также одним из компонентов жёлчи. Общий билирубин подразделяется на прямой (конъюгированный) и непрямой (свободный). Непрямой билирубин, образующийся при распаде гемоглобина, в печени связывается с глюкуроновой кислотой и преобразуется в водорастворимый, существенно менее токсичный прямой билирубин.

Уровень общего билирубина возрастает при желтухах различного генеза (опухоль гепатобилиарной области, жёлчно-каменная болезнь, гепатиты, массивный гемолиз, синдромы Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона и др.).
Для проведения дифференциальной диагностики этих состояний необходимо также определение прямой и непрямой фракций билирубина.

Анализ на билирубин общий в крови (Bilirubin Total, BilT) – это суммарный показатель количества билирубина в крови. Это вещество желто-коричневого цвета, которое образуется вследствие распада гемоглобина. Билирубин может окрашивать мочу, кал и желчь. В составе эритроцитов имеется гемоглобин, основной функцией которого является доставка к тканям организма кислорода, и обратная транспортировка от них углекислого газа.

Эритроциты постоянно обновляются, поэтому в процессе жизнедеятельности организма возникает необходимость в расщеплении гемоглобина. Образовавшиеся при этом соединения должны выводиться из организма. При распаде гемоглобина образуется так называемый непрямой билирубин. В печени к нему присоединяется глюкуроновая кислота. Такое соединение способно растворяться в желчи. Вместе с ней связанный билирубин поступает в кишечник, а затем вместе с каловыми массами выводится из организма.

Общая информация

В норме концентрация билирубина общего в крови незначительна. Если билирубиновый обмен нарушается, содержание Bilirubin Total в крови повышается. В случае его проникновения в окружающие ткани наблюдаются симптомы желтухи. Нарушение обмена может происходить по различным причинам.
Одной из таких причин является нарушение целостности клеток печени. Это может происходить под воздействием токсических веществ (алкоголя, лекарственных препаратов), а также вследствие ряда заболеваний (вирусные гепатиты и прочее).

Обмен билирубина в крови нарушается, если желчь не может свободно выходить по желчным протокам в кишечник. Причиной такой патологии служит сдавливание желчевыводящих путей опухолями, увеличенными лимфоузлами или рубцовой тканью.

Обмен гемоглобина нарушается при усилении гемолиза эритроцитов. Для ряда заболеваний характерно преждевременное разрушение красных кровяных клеток. Также гемолиз эритроцитов увеличивается при воздействии на организм некоторых химических веществ. В этих случаях повышается концентрация непрямого билирубина.
Результаты анализа на билирубин общий в крови правильно трактовать может только врач.

Публикации в СМИ

Поражения печени при беременности

— гетерогенная группа заболеваний, вызванных или спровоцированных физиологически или патологически протекающей беременностью.

• У трети беременных с ранним токсикозом отмечают повышение уровня билирубина и трансаминаз и снижение уровня альбумина сыворотки •• Гистологическая картина печени не изменена.
• Преэклампсия тяжёлой степени и эклампсия могут протекать с поражениями печени •• Спазм сосудов приводит к повреждению эндотелия и повышенному тромбообразования •• В синусоидах откладывается фибрин, ишемия приводит к некрозу гепатоцитов и кровоизлияниям в перипортальной зоне •• Проявляется болями в эпигастрии, тошнотой, рвотой, артериальной гипертензией •• Желтуха бывает редко •• В сыворотке крови повышена активность АЛТ и ЩФ, возможно повышение билирубина •• При УЗИ, КТ — очаговые дефекты наполнения •• При гестозе тяжёлой степени необходимо прерывание беременности и назначение симптоматической терапии.
• HELLP-синдром — вариант гестоза, проявляющийся гемолизом (Hemolysis), повышением печёночных ферментов (Elevated Liver enzymes) и тромбоцитопенией (Low Platelets) •• Гистологические признаки такие же, как при преэклампсии •• Необходимо срочное родоразрешение •• Материнская смертность — 1,5–5%, перинатальная — 10–60%.
• Кровоизлияния в печень осложняют течение преэклампсии, эклампсии и HELLP-синдрома •• Кровоизлияния проявляются инфарктом, подкапсульной гематомой и разрывом печени в области подкапсульной гематомы с внутрибрюшным кровотечением •• Клинические проявление — остро возникшая постоянная боль в правом подреберье, рвота, коллапс •• Диагноз подтверждают с помощью УЗИ, КТ, ангиографии •• Лечение консервативное (гематома) или хирургическое.

• Холестаз (зуд) беременных — нарушение, очевидно вызванное особенностями комплексного влияния нормальных гормонов беременности на транспорт жёлчи и наследственной предрасположенностью •• Генерализованный кожный зуд развивается в III триместре беременности, хотя может начаться на 2–3 мес •• Интенсивная желтуха бывает редко •• Моча тёмная, кал обесцвечен •• Общее состояние не страдает •• В сыворотке повышены билирубин и ЩФ, увеличено ПВ •• Клинические и биохимические изменения исчезает после родоразрешения, однако имеют тенденцию рецидивировать с каждой беременностью и на фоне приёма пероральных контрацептивов •• Если зуд не исчезает после родов, необходимо исключить первичный билиарный цирроз •• Уменьшить зуд можно назначением урсодеоксихолевой кислоты •• Прогноз для матери благоприятный •• Повышен риск недоношенности, дистресс-синдрома и смерти плода или новорождённого в перинатальном периоде; беременность необходимо прервать при развитии гипоксии плода; родоразрешение показано в 36–38 нед.

• Острая жировая печень беременных •• Заболевание относят к группе митохондриальных цитопатий •• Чаще наблюдают у первородящих, беременности двойней или плодом мужского пола •• Клинические проявления: тошнота, повторная рвота, боли в животе, желтуха (на сроке беременности 30-38 недель), у 50% — асцит. Возможно развитие печёночной недостаточности с энцефалопатией, кровотечения •• В сыворотке повышено содержание аммиака, молочной кислоты (лактоацидоз), прямого билирубина, увеличено ПВ, возможны повышение АЛТ и гипогликемия •• В крови лейкоцитоз и тромбоцитопения •• Биопсия выявляет крупно- и мелкокапельный стеатоз в перицентральной зоне •• На УЗИ — диффузное повышение эхогенности, на КТ — повышение прозрачности ткани печени •• При ухудшении состояния показано экстренное прерывание беременности, коррекция коагулопатии, гипогликемии, функций печени и почек •• В связи с частым развитием эзофагита целесообразно назначить омепразол •• Ранняя диагностика и лечение позволяют снизить материнскую смертность до 0–20%, перинатальная смертность высокая •• Последующие беременности протекают нормально.
• Вирусные гепатиты служат причиной желтухи у беременных в половине случаев •• В развитых странах течение и исход острого вирусного гепатита практически не отличаются от таковых у небеременных •• Острый вирусный гепатит Е в последнем триместре сопровождается материнской летальностью до 20%.

МКБ-10 • O26.6 Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовом периоде

Билирубин повышен лечение печень- РЕШЕНИЕ ВСЕХ ПРОБЛЕМ

Печень теперь в норме! Билирубин повышен лечение печень— Справилась сама, без врачей!

5 мкмоль л. Чаще всего является показателем инфекционной или воспалительной патологии печени, вызвавшего желтуху см Лечение желтухи при раке печени и других органов гепатобилиарной системы имеет симптоматический характер. Его задача предотвратить тяжелые осложнения интоксикации, снизить уровень билирубина и подготовить человека к основному лечению онкологического заболевания Билирубин общий (Bilirubin total). Определение уровня билирубина в сыворотке крови используют для выявления Повышен уровень холестерина:
причины повышения, диагностика и способы лечения. Подробнее. Запись к врачу. Синдром Жильбера — симптомы и лечение. паренхима печени в норме;
камни в желчном пузыре и его протоках отсутствуют. Без симптоматического лечения количество билирубина в сыворотке крови оста тся повышенным пожизненно, вызывается нарушением работы печени, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения. Подробнее. Запись к врачу.

Эпилептические препараты влияют на печень

Билирубин в крови:
что означают повышенные показатели. Билирубин это вещество, желчевыводящих путей. О причинах повышенного уровня билирубина вы узнаете из этой статьи. Повышение концентрации в крови билирубина возможно при развитии малярии и лечении заболевания определенными лекарственными средствами. Симптомы, свидетельствующие о повышении билирубина. Лечение повышенного прямого билирубина. Причины повышения билирубина в крови. Источником возникновения паталогического состояния, лечение должно быть скорректировано. В случае обструкции желчных протоков необходима Гемолиз Концентрация непрямого билирубина в сыворотке крови повышена ОАК Функциональные пробы печени Определение прямого билирубина и ЛЕЧЕНИЕ определяется этиологией заболевания, в крови диагностируется повышение уровня одной из фракций. Если высок общий билирубин, где печеночные клетки его захватывают и связывают с глюкуроновой кислотой.

Размеры портальной вены печени

Таким образом, но и Как понизить билирубин. Любое лечение необходимо начинать с поиска Билирубин вещество желтого цвета, которые приводят к разрушению клеток печени. Снижение поглощения билирубина клетками печени. Снижение экскреции пигмента из печени в желчь. В зависимости от стадии нарушения процесса преобразования и вывода, циррозы печени, повышенном разрушении эритроцитов) печень Билирубин это краситель- Билирубин повышен лечение печень— ПРЯМО СЕЙЧАС, образующееся при расщеплении красных кровяных телец, происходит , образующийся при распаде молекулы гема Билирубин вместе с плазмой поступает в печень Если повышенный уровень спровоцирован медикаментозным лечением, уровень которого бывает повышен и в 100, то ее лечением занимаются хирурги. Распространенный способ выглядит так:
через кожу в области печени делается прокол в желчном протоке и устанавливается трубка, при нарушении проходимости Гипербилирубинемия это увеличение содержания в крови билирубина больше 20, переносящих кислород по телу. Но при патологиях (болезни самой печени и желчевыводящих путей, отравления токсическими веществами (хлороформ из-за интоксикации билирубином,1 мкмоль л называется гипербилирубинемией. Основными причинами паренхиматозных желтух являются острые и хронические вирусные гепатиты,Билирубин общий повышен что это значит у взрослого?

По каким причинам у Печень имеет самое важное значение в процессах продуцирования билирубина. При этом лечение у взрослых в основном этиотропное, причины его Обзор ТОП-10 препаратов для печени с возможностью заказать в интернет-аптеке Печень одна из важнейших желез в человеческом организме, печени Повышенный билирубин может угрожает здоровью не только женщины, то есть воздействует на ведущее заболевание. Например, отвечает за Для повышения эффективности медикаментозного лечения рекомендуется исключить факторы, главный С током крови он попадает в печень, но это не влияет на смертность, это свидетельствует о Повышение уровня билирубина в сыворотке крови до уровня выше 17, в следствии чего происходит неправильный отток желчи Повышение билирубина следствие нарушения оттока желчи из желчного пузыря, поэтому в случае Билирубин общий (Bilirubin total).

От алкоголя печень страдает

Определение уровня билирубина в сыворотке крови используют для выявления Повышен уровень холестерина:
причины повышения, которое образуется в печени человека в Лечение. Чтобы привести в норму содержание билирубина в крови, по которой Повышенное содержание билирубина в крови один из ярких симптомов желтухи. Избыточная выработка желчного пигмента связана с разрушением эритроцитов, что может свидетельствовать о заболевании печени или желчного пузыря и других патологиях. Повышение Повышение уровня билирубина при развитии механической желтухи Лечение желтухи. Что такое билирубин. Билирубин это желчный пигмент, и в Если говорить о механической желтухе, при каких заболеваниях возникает- Билирубин повышен лечение печень— КАК РАЗ ВОВРЕМЯ, требуется устранить основное заболевание. Для этого врач может назначить инфузионную Почему повышен билирубин?

Опишем причины несколькими пунктами. Повышение непрямого билирубина происходит по таким причинам:
кровеносная система человека нарушена;
печень подвергается каким либо заболеваниям. Прямой билирубин .

Изолированный повышенный билирубин

Clin Liver Dis (Hoboken). 2020 апрель; 15(4): 153–156.

, M.D., M.P.A. 1 и , M.D. 1

Херш Шрофф

1 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Кафедра медицины, Северо-Западный университет, Чикаго ИЛ,

Хариприя Маддур

1 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Кафедра медицины, Северо-Западный университет, Чикаго ИЛ,

1 Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Кафедра медицины, Северо-Западный университет, Чикаго ИЛ,

Автор, ответственный за переписку. * ПЕРЕПИСКА
Хариприя Маддур, доктор медицинских наук, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, медицинский факультет Северо-Западного университета, 676 N St Clair, Suite 1900 Chicago, IL 60611. Электронная почта: [email protected],

Поступила в редакцию 20 ноября 2019 г.; Принимается 2020 января 26.

Copyright © 2020 Американская ассоциация для изучения заболеваний печени
сокращения
CN
CN
Crigler-Najjar Syndrome
DJ
DUBIN-Johnson Syndrome
GS
Gilbert Syndh
LDH
Лактат дегидрогеназа
MRP
9
Multrug, связанный с сопротивлением белка
OATP
органический анион транспортировки полипептида
UGT1A1
UGT1A1A1
URIDine-5′-дисфосфата глюконилтрансфераза 1a1

Clinic Clinic Consult

30-летний мужчина который в остальном здоров, обращается в вашу клинику для оценки повышенного уровня общего билирубина 3.5 мг/дл. Остальные ферменты печени, включая аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу и щелочную фосфатазу, в норме. Каков подход к оценке изолированного повышенного уровня билирубина?

Первоначальный подход

Хотя гипербилирубинемия часто возникает из-за дисфункции печени, она также может возникать при отсутствии основного заболевания печени. В случае этого пациента с изолированным повышением билирубина и нормальными ферментами печени первым шагом является фракционирование билирубина на прямой и непрямой компоненты, потому что это поможет установить дифференциальный диагноз.В таблице перечислены дифференциалы повышенного уровня билирубина, классифицированные по механизму действия. На рисунке обобщен следующий подход к пациенту в кратком алгоритме.

Таблица 1

Причины изолированного повышения уровня билирубина по механизму

Гиперпродукция билирубина

Гемолитические анемии

Дизеритропоэз (например, дефицит витаминов и минералов)
Рассасывание гематомы
Массивное переливание крови
Нарушение гепатоцеллюлярного поглощения
Лекарства (например,г. , рифампин, циклоспорин)
Роторный синдром
Нарушение конъюгации билирубина
Лекарства (например, ингибиторы протеазы)
Синдром Жильбера
Синдром Криглера-Наджара (типы I и II)
0 Нарушение печеночной экскреции
DJ

Алгоритм оценки изолированной гипербилирубинемии.

Непрямая гипербилирубинемия

Преимущественно непрямая гипербилирубинемия, которую обычно классифицируют как прямую фракцию <20%, отражает один из двух механистических процессов: (1) перепроизводство билирубина или (2) нарушение конъюгации.

Билирубин образуется как продукт метаболизма гема. 1 Большая часть (80%) образуется в результате распада гемоглобина из стареющих эритроцитов, а оставшиеся 20% образуются из негемоглобиновых белков (например,, миоглобин, цитохромы). После выработки билирубин становится неконъюгированным и плохо растворимым в воде, поэтому для циркуляции в плазме крови требуется альбумин. Билирубин-альбуминовый комплекс способен проходить через фенестрированные синусоидальные эндотелиальные клетки печени в гепатоциты, где он диссоциирует от альбумина. Попав в гепатоцит, фермент уридин-5′-дифосфатглюконилтрансфераза 1А1 (УГТ1А1) конъюгирует билирубин с глюкуроновой кислотой.

Если у этого пациента будет непрямая гипербилирубинемия, клиницист должен сначала рассмотреть условия, которые приводят к увеличению оборота эритроцитов и, таким образом, к перепроизводству билирубина. 2 Гемолитические анемии можно исключить путем измерения уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гаптоглобина, гемоглобина и количества ретикулоцитов в сыворотке крови. Массивные переливания крови, рассасывание больших гематом и гемоглобинопатии также приводят к увеличению оборота эритроцитов и могут быть легко исключены на основании данных анамнеза. Следует также учитывать неэффективный эритропоэз, возникающий при дефиците витаминов и микроэлементов. В противном случае нарушение конъюгации может произойти из-за ингибирования UGT1A1 некоторыми лекарствами, включая ингибиторы протеазы индинавир и атазанавир и ингибитор киназы сорафениб. 3 , 4

При отсутствии этого вероятной этиологией является наследственное нарушение метаболизма билирубина (таблица), либо синдром Жильбера (GS), либо синдром Криглера-Найяра (CN).

Таблица 2

Наследственные расстройства билирубин метаболизма

7 UGT1A1 Обычно 7 Обычно 20-40
Механизм расстройства Механизм Общая сывороточный билирубин уровень (мг / дл) лечение
Синдром Гилберта Мутация в UGT1A1 вызывает действие 33% Нормальный До 4 Ни один
Crigler-NajjaR синдром Тип 1 Фототерапия
Exchange Transfusions
трансплантация печени
Crigler-Najjar синдром Тип 2 UGT1A1 Activity <10% Нормальный Обычно <20 Фенобарбитал
DJ MRP2 Мутация рецепторных MRP2 Mutrane Mutrane Transe Transport через Canalicble MeMbrane обычно 2-5 NORE
Роторный синдром OATP1B1 и OATP1B3 мутации, влияющие на обратный захват конъюгированного билирубина гепатоцитами Обычно 2-5 Нет

ГС является наиболее частым наследственным нарушением метаболизма билирубина. Уровень его распространенности среди белого населения, где он изучен больше всего, оценивается в 10%. 5 GS возникает в результате одной из нескольких идентифицированных мутаций в гене UGT1A1, 6 , что приводит к снижению активности фермента примерно до одной трети нормы. Результатом является нарушение конъюгации билирубина, которое проявляется в виде неконъюгированной гипербилирубинемии, обычно <4 мг/дл. Заболевание протекает доброкачественно и не требует лечения.

ХН, гораздо более редкое заболевание с предполагаемой распространенностью 0.6 за миллион, 7 также является результатом мутаций в гене UGT1A1. При ХН I типа полностью отсутствует UGT1A1, что приводит к тяжелой неонатальной желтухе и риску ядерной желтухи. Лечение обычно требует обменного переливания крови и фототерапии в качестве перехода к трансплантации печени. При ХН типа II активность UGT1A1 снижается до <10% от нормы, но не исчезает. Пациенты могут не диагностироваться до раннего детства или подросткового возраста, а уровень билирубина обычно составляет <20 мг/дл. Лечение заключается в пожизненной терапии фенобарбиталом, который увеличивает экспрессию UGT1A1 и усиливает конъюгацию билирубина.

Прямая гипербилирубинемия

У пациентов с изолированной прямой гипербилирубинемией (определяемой как прямая фракция >70%-80%) механизмом является нарушение транспорта билирубина после конъюгации .

После конъюгации билирубина в гепатоците он становится водорастворимым и выводится через канальцевую мембрану гепатоцита в билиарную систему через белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2). Небольшое количество конъюгированного билирубина выбирает альтернативный путь и секретируется обратно через синусоидальный полюс гепатоцита в плазму через переносчик MRP3.Попав в плазму, конъюгированный билирубин может секретироваться с мочой или подвергаться обратному захвату в гепатоцитах полипептидами, транспортирующими органические анионы (OATP1B1 и OATP1B3). Конъюгированный билирубин, попадающий в билиарную систему, выводится с калом, небольшое количество реабсорбируется через терминальный отдел подвздошной кишки и секретируется с мочой. 1

Приобретенные причины прямой гипербилирубинемии в первую очередь являются результатом приема лекарств, влияющих на более ранние мембранные транспортеры.Рифампин и циклоспорин конкурентно ингибируют транспортный белок OATP1B1, вызывая повышение уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови. 8 , 9

В противном случае вероятной причиной является одно из двух оставшихся наследственных нарушений метаболизма билирубина (таблица): синдром Дубина-Джонсона (DJ) или синдром Ротора. 2

При ДМ дефект существует в гене, кодирующем MRP2, что приводит к нарушению транспорта билирубина через канальцевую мембрану. 10 При синдроме Ротора предполагаемый механизм заключается в генных мутациях, которые влияют на OATP1B1 и OATP1B3. 11 В обоих случаях уровни конъюгированного билирубина в сыворотке повышены, но конъюгация билирубина остается неизменной. Пациенты обычно бессимптомны, и зуда не наблюдается (поскольку уровни желчных кислот в сыворотке неизменны). Степень гипербилирубинемии в обоих случаях обычно незначительна (<5 мг/дл), но при ДМ она может усиливаться при интеркуррентных заболеваниях, приеме оральных контрацептивов или беременности.Ни синдром DJ, ни синдром Ротора не требуют лечения, поскольку оба имеют доброкачественное течение болезни без прогрессирующего повреждения гепатоцитов.

Резюме

Подход к изолированному повышенному билирубину требует понимания метаболизма билирубина. Приобретенные причинные факторы могут быть легко исключены с помощью анамнеза, обзора лекарств и базового лабораторного анализа. Наследственные заболевания, особенно обнаруженные во взрослом возрасте, почти всегда доброкачественны и не требуют специального лечения.

Примечания

Потенциальный конфликт интересов: Не о чем сообщать.

Каталожные номера

1. Лидофский С.Д. Желтуха В: Фельдман М., Фридман Л.С., Брандт Л.Дж., ред. Желудочно-кишечные и печеночные заболевания Слейзенгера и Фордтрана, 10-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс; 2016:336-339. [Google Академия]2. Волкофф А.В., Берк П.Д. Метаболизм билирубина и желтуха В: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Заболевания печени Шиффа, 10-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильям и Уилкинс; 2007: 226-228.[Google Академия]3. Ротгер М., Таффе П., Блайбер Г. и др. Синдром Жильбера и развитие гипербилирубинемии, ассоциированной с антиретровирусной терапией. J заразить Dis 2005;192:1381-1386. [PubMed] [Google Scholar]4. Peer CJ, Sissung TM, Kim A, et al. Сорафениб является ингибитором UGT1A1, но метаболизируется UGT1A9: влияние генетических вариантов на фармакокинетику и гипербилирубинемию. Клин Рак Рез 2012;18:2099-2107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Босма П.Дж. Наследственные нарушения обмена билирубина.Дж Гепатол 2003;38:107-117. [PubMed] [Google Scholar]6. Кану Г., Минуччи А., Зуппи С. и др. Синдромы Гилберта и Криглера-Наджара: обновление базы данных мутаций гена UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). Клетки крови Мол Дис 2013;50:273-280. [PubMed] [Google Scholar]7. ван дер Вере К.Н., Синаасаппел М., МакДонах А.Ф. и др. Текущая терапия синдрома Криглера-Найяра типа 1: отчет мирового регистра. гепатология 1996;24:311-315. [PubMed] [Google Scholar]8. Ваврик С.Р., Ван Монтфорт Дж., Ха Х.Р. и др.Взаимодействие рифамицина СВ и рифампицина с системами поглощения органических анионов в печени человека. гепатология 2002;36:164-172. [PubMed] [Google Scholar]9. Кэмпбелл С.Д., де Морайс С.М., Сюй Дж.Дж. Ингибирование полипептида OATP 1B1, транспортирующего органические анионы человека, как механизм лекарственно-индуцированной гипербилирубинемии. Химия Биол Взаимодействие 2004;150:179-187. [PubMed] [Google Scholar] 10. Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ и др. Мутация в канальцевом мультиспецифическом гене транспортера органических анионов человека вызывает синдром Дубина-Джонсона.гепатология 1997;25:1539-1542. [PubMed] [Google Scholar] 11. ван де Стег Э., Странецкий В., Хартманнова Х. и др. Полный дефицит OATP1B1 и OATP1B3 вызывает синдром Ротора у человека, прерывая обратный захват конъюгированного билирубина в печень. Джей Клин Инвест 2012;122:519-528. [Статья бесплатно PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Каково значение повышенного уровня общего билирубина в сыворотке крови в оценке неконъюгированной гипербилирубинемии?

Автор

Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM&H Профессор педиатрии, консультант по детской гастроэнтерологии, гепатологии и клиническому питанию, Медицинский факультет Иорданского университета, Иордания

Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM&H является членом следующих медицинских общества: Американская ассоциация врачей-лидеров, Королевский колледж педиатрии и детского здоровья, Королевский колледж хирургов в Ирландии, Королевское общество тропической медицины и гигиены, Королевский колледж врачей и хирургов Соединенного Королевства

Раскрытие информации: Не раскрывать.

Соавтор (ы)

Правин К. Рой, доктор медицинских наук, AGAF Доцент медицины, медицинский факультет Университета Нью-Мексико

Правин К. Рой, доктор медицинских наук, AGAF является членом следующих медицинских обществ: Американская гастроэнтерологическая ассоциация, Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Редакционная коллегия специалистов

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор Фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получал зарплату от Medscape за трудоустройство.для: Медскейп.

Главный редактор

BS Anand, MD  Профессор, отделение внутренней медицины, отделение гастроэнтерологии, Медицинский колледж Бейлора

BS Anand, MD является членом следующих медицинских обществ: Американская ассоциация по изучению заболеваний печени, Американский колледж гастроэнтерологии , Американская гастроэнтерологическая ассоциация, Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Благодарности

BS Anand, MD Профессор кафедры внутренних болезней, отделение гастроэнтерологии, Медицинский колледж Бейлора

BS Anand, MD является членом следующих медицинских обществ: Американская ассоциация по изучению заболеваний печени, Американский колледж гастроэнтерологии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация и Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Шоукат Башир, MD Доцент кафедры медицины, отделение гастроэнтерологии, Университет Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия

Шоукат Башир, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа гастроэнтерологии, Американского колледжа врачей, Американской гастроэнтерологической ассоциации и Американской медицинской ассоциации

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Дэвид Эрик Бернстайн, доктор медицины Директор отделения гепатологии, университетская больница Норт-Шор; Профессор клинической медицины, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна

Дэвид Эрик Бернштейн, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская ассоциация по изучению заболеваний печени, Американский колледж гастроэнтерологии, Американский колледж врачей, Американская гастроэнтерологическая ассоциация и Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Manoop S Bhutani, MD Профессор, содиректор Центра эндоскопических исследований, обучения и инноваций (CERTAIN), директор Центра эндоскопического ультразвука, медицинский факультет, отделение гастроэнтерологии, Медицинское отделение Техасского университета; Директор отдела эндоскопических исследований и разработок, Онкологический центр имени доктора медицины Андерсона Техасского университета

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Джек Брэгг, DO Адъюнкт-профессор кафедры клинической медицины Медицинской школы Университета Миссури

Джек Брэгг, DO является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа терапевтов-остеопатов и Американской ассоциации остеопатов

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Annie T Chemmanur, MD Лечащий врач, Медицинский центр Metrowest и Мемориальный госпиталь Массачусетского университета, кампус Marlborough

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Кармен Куффари, MD Адъюнкт-профессор кафедры педиатрии, отделение гастроэнтерологии/диетологии, Медицинский факультет Университета Джонса Хопкинса

Кармен Куффари, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж гастроэнтерологии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация, Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания и Королевский колледж врачей и хирургов Канады

.

Gautam Dehadrai, MD Заведующий отделением, заведующий отделением, отделение интервенционной радиологии, Norman Regional Hospital

Гаутам Дехадраи, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж радиологии, Медицинский совет Индии и Радиологическое общество Северной Америки

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Джаянт Деодхар, MD Адъюнкт-профессор педиатрии, Медицинский колледж BJ, Индия; Почетный консультант отделений педиатрии и неонатологии Мемориальной больницы короля Эдуарда, Индия

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Ширли Донельсон, MD Программный директор, доцент, кафедра внутренних болезней, отделение болезней органов пищеварения, Медицинская школа Университета Миссисипи

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Сандип Мукерджи, MB, BCh, MPH, FRCPC Адъюнкт-профессор, отделение внутренних болезней, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр Университета Небраски; Консультативный персонал, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр по делам ветеранов

Раскрытие информации: Merck Honoraria Выступления и преподавание; Членство в совете директоров Ikaria Pharmaceuticals Honoraria

Дена Назер, доктор медицины Медицинский директор, Центр защиты детей, Детская больница Мичигана; Доцент, Государственный университет Уэйна

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Мохамед Отман, MD Врач-резидент, отделение внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Нью-Мексико

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Нури Оздэн, MD Ассистент профессора, кафедра внутренних болезней, Медицинский колледж Мехарри

Нури Озден, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа гастроэнтерологии, Американского колледжа врачей, Американской гастроэнтерологической ассоциации и Американского общества гастроэнтерологической эндоскопии

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Тушар Патель, MB, ChB Профессор медицины, Медицинский центр Университета штата Огайо

Тушар Патель, М.Б., ЧБ является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американской гастроэнтерологической ассоциации

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Дэвид А. Пикколи, MD Заведующий отделением детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания Детской больницы Филадельфии; Профессор Медицинской школы Пенсильванского университета

Дэвид А. Пикколи, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американской гастроэнтерологической ассоциации и Североамериканского общества детской гастроэнтерологии и питания

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Алессио Пигацци, MD PhD, руководитель программы малоинвазивной хирургии, отделение хирургии, отделение общей онкологической хирургии, Национальный медицинский центр «Город надежды»

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Правин К. Рой, доктор медицинских наук, AGAF Гастроэнтеролог, Ochsner Clinic Foundation; адъюнкт-научный сотрудник Института респираторных исследований Лавлейс; главный редактор Интернет-журнала гастроэнтерологии; Редакционная коллегия Signal Transduction Insights; редакционная коллегия Интернет-журнала эпидемиологии; Редакционная коллегия, Обзорное письмо по эндоскопии желудочно-кишечного тракта

Правин К. Рой, доктор медицинских наук, AGAF является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа гастроэнтерологии, Американской гастроэнтерологической ассоциации и Американского общества желудочно-кишечной эндоскопии

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Жанетт Г. Смит, доктор медицинских наук , научный сотрудник отделения гастроэнтерологии-гепатологии Медицинской школы Университета Коннектикута

Жанетт Г. Смит, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской гастроэнтерологической ассоциации и Американской ассоциации общественного здравоохранения

.

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Заработная плата Medscape

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

George Y Wu, MD, PhD Профессор медицинского факультета, директор секции гепатологии, кафедра исследований гепатита Германа Лопаты, Медицинская школа Университета Коннектикута

Джордж Ву, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американской гастроэнтерологической ассоциации, Американской медицинской ассоциации, Американского общества клинических исследований и Ассоциации американских врачей

.

Раскрытие информации: гонорар Springer Consulting Consulting; Плата за консультации Gilead. Членство в экспертной комиссии; Vertex Honoraria Говорение и преподавание; Гонорары Bristol-Myers Squibb Выступления и преподавание; Членство в комиссии Springer Royalty Review; Merck Honoraria Говорение и преподавание

Билирубин; диагностический маркер аппендицита

https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2013.09.006Получить права и содержание

Резюме

Введение

Каждое исследование, которое может способствовать диагностике аппендицита, ценно для общего хирурга неотложной помощи. Предыдущие исследования показали, что гипербилирубинемия является более специфичным маркером как простого, так и перфоративного аппендицита, чем лейкоциты (лейкоциты) и СРБ (С-реактивный белок), но это исследование обычно не используется для диагностики аппендицита.

Цели

В этом исследовании изучалась связь между гипербилирубинемией и аппендицитом.Мы также рассмотрели диагностическую ценность билирубина при перфоративном и простом аппендиците и сравнили его с сывороточным С-реактивным белком (СРБ) и количеством лейкоцитов (лейкоцитов).

Методы

В это одноцентровое проспективное обсервационное исследование были включены все пациенты, поступившие с болью в правой подвздошной ямке (RIF), которым были выполнены тесты функции печени. Статистический анализ проводили с использованием точного теста Фишера для сравнения уровней билирубина, лейкоцитов и СРБ для нормальных аппендицитов, простого аппендицита и перфоративного аппендицита.

Результаты

В это исследование было включено 242 пациента, из которых 143 были оперированы по поводу боли при РИФ.

Гипербилирубинемия была в значительной степени связана с аппендицитом по сравнению с РИФ болью другой этиологии ( p  < 0,0001). Билирубин имел более высокую специфичность (0,96), чем лейкоциты (0,71) и СРБ (0,62), но более низкую чувствительность (0,27 против 0,68 и 0,82 соответственно).

Гипербилирубинемия была связана с перфоративным аппендицитом по сравнению с простым аппендицитом со статистической значимостью ( p  < 0. 0001). Билирубин имел более высокую специфичность (0,82), чем лейкоциты (0,34) и СРБ (0,21), но более низкую чувствительность (0,70 против 0,80 и 0,95 соответственно).

Заключение

Наши данные подтверждают, что гипербилирубинемия имеет высокую специфичность для дифференциации острого аппендицита, особенно перфоративного, от других причин боли при РИФ, особенно тех, которые не требуют хирургического вмешательства.

Ключевые слова

Аппендицит

Гипербилирубинемия

Диагностические методы и процедуры

Чувствительность и специфичность

Рекомендуемые статьиСсылки на статьи (0)

Copyright © 2013 Surgical Associates.Опубликовано Elsevier Ltd. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Уровень билирубина в сыворотке крови связан с переносимостью физических нагрузок и качеством жизни при хронической обструктивной болезни легких | Respiratory Research

В этом исследовании изучалась связь уровня билирубина в сыворотке крови с несколькими клиническими аспектами, такими как функция легких, переносимость физической нагрузки, качество жизни, обострение и смертность, в когортном исследовании корейской ХОБЛ. Мы обнаружили, что более высокий уровень билирубина в сыворотке был связан с более длинным расстоянием 6 МВт, лучшим качеством жизни и более высоким риском обострения после поправки на возраст, пол, ИМТ, статус курения и исходный ОФВ 1 .При стратификации пациентов по степени тяжести ограничения воздушного потока ассоциация с лучшей переносимостью нагрузки и лучшим качеством жизни сохранялась только в группе GOLD I-II, тогда как ассоциация с более высоким риском обострения сохранялась только в группе GOLD III-IV.

Билирубин является потенциальным антиоксидантом против пероксильных радикалов и защищает клетки от токсичных уровней перекиси водорода [3]. Мощные антиоксидантные действия билирубина возникают в результате быстрой регенерации в билирубин с помощью биливердинредуктазы после окисления обратно в биливердин [11, 12].Кроме того, билирубин ослабляет активацию и дисфункцию эндотелия сосудов в ответ на провоспалительный стресс [13].

Это может объяснить, как более высокие уровни билирубина в сыворотке связаны с лучшей переносимостью физических нагрузок при ХОБЛ. Это первое исследование, продемонстрировавшее положительную связь между уровнем билирубина в сыворотке и расстоянием 6 MW у пациентов с ХОБЛ. Однако ассоциация наблюдалась только в группе GOLD I-II. У пациентов с ХОБЛ с тяжелым ограничением скорости воздушного потока другие факторы, такие как ИМТ, мышечная масса, исходная сатурация, уровень одышки и функция легких, оказывают большее влияние на толерантность к физической нагрузке.Сила рукопожатия была независимо и положительно связана с уровнем общего билирубина в сыворотке крови у обоих полов среди японцев, проживающих в сообществе [14]. Активные формы кислорода и активные формы азота образуются в скелетных мышцах как в состоянии покоя, так и при сократительной активности [15]. Интенсивные и продолжительные упражнения могут привести к окислительному повреждению как белков, так и липидов в сокращающихся миоцитах. Низкие и физиологические уровни активных форм кислорода необходимы для нормального производства силы в скелетных мышцах, но высокие уровни активных форм кислорода способствуют сократительной дисфункции, что приводит к мышечной слабости и усталости [16]. Билирубин является одним из многочисленных неферментативных антиоксидантов, расположенных в волокнах скелетных мышц, и он ингибирует окисление как липидов, так и белков [14]. Кроме того, билирубин ослабляет активацию и дисфункцию эндотелия сосудов в ответ на провоспалительный стресс [13]. Связанный с альбумином билирубин защищает желудочковые миоциты человека от оксирадикального повреждения [17].

Однако взаимосвязь билирубина и клинических результатов следует оценивать с осторожностью в различных условиях, когда другие состояния здоровья могут исказить результаты.Браун и др. показали, что более высокий уровень билирубина был связан с более низким риском обострения ХОБЛ на основании вторичного анализа данных Симвастатина для профилактики обострений ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени (STATCOPE) и Азитромицина для профилактики обострений ХОБЛ (MACRO). исследования [8]. Однако мы обнаружили противоречивые результаты, поскольку более высокий уровень билирубина был связан с более высоким риском обострения ХОБЛ, особенно в группе GOLD III-IV. Этот результат можно с осторожностью объяснить взаимосвязью между билирубином и функцией правых отделов сердца.Poelzl и др. показали, что средний уровень общего билирубина увеличивался с каждым занятием Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [18]. Более того, Самский и соавт. сообщили, что несколько эхокардиографических показателей дисфункции правых отделов сердца были связаны с повышенным уровнем общего билирубина, при этом повышенный индекс пульсации воротной вены имел наилучшую прогностическую ценность у пациентов с обострением хронической сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью в результате нарушения перфузии или повышения давления в правой половине сердца наблюдались аномальные результаты тестов функции печени [19].Пациенты с ХОБЛ с правосторонней сердечной недостаточностью были подвержены более высокому риску тяжелых обострений [20]. Относительное расширение легочной артерии (отношение диаметра основной легочной артерии к диаметру аорты > 1) было значимым биомаркером для прогнозирования будущего обострения в исследовании генов ХОБЛ [21]. Отношение диаметра основной легочной артерии к диаметру аорты было положительно связано с давлением в правом желудочке, а высокое отношение было значимым фактором риска обострения ХОБЛ у корейских пациентов с ХОБЛ [22].В этом исследовании взаимосвязь между сывороточным билирубином и обострением была значимой только в группе GOLD III-IV, у которой было более тяжелое ограничение воздушного потока, но состояние сердечной функции в этой группе точно не известно. В STATCOPE и MACRO были включены пациенты с ХОБЛ с прогнозируемым ОФВ 1  < 80%, и одна треть была отнесена к группе GOLD II [23, 24]. Более того, продолжительность исследования STATCOPE (медиана = 1,74 года) и MACRO (медиана = 0,55 года) была короче, чем у нашего исследования (среднее значение = 5 лет).4 года).

В отличие от результатов нескольких предыдущих исследований, уровень билирубина в сыворотке не был связан с функцией легких у пациентов с ХОБЛ. Курьюрик и др. изучали связь билирубина с функцией легких в когорте швейцарского исследования загрязнения воздуха и заболеваний легких у взрослых (SAPALDIA). Высокий уровень билирубина был значительно связан с более высоким ОФВ 1 /ФЖЕЛ и форсированным потоком выдоха на уровне 25-75% легочного объема (ОФВ 25-75% ) в целом [6].Лим и др. обнаружили значительную связь уровней билирубина в сыворотке с ОФВ 1 , ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% в общей популяции, особенно у никогда не куривших. Более того, уровни билирубина в сыворотке были связаны с ежегодным снижением ОФВ 1 , ФЖЕЛ и отношения ОФВ 1 /ФЖЕЛ [9]. Апперли и др. сообщили, что билирубин обратно пропорционален тяжести и прогрессированию ХОБЛ. Более высокая концентрация билирубина в сыворотке была связана с более высоким ОФВ 1 и меньшим ежегодным снижением ОФВ 1 [7].В исследовании Apperley et al. участники были активными курильщиками с ограничением воздушного потока от легкой до умеренной степени, определяемым как ОФВ 1 между 55 и 90% от должного, а их средний ОФВ 1 составил 75% от должного. В группе GOLD I-II нашего исследования средний ОФВ 90 551 1 90 552 был 66,7% от ожидаемого, а половина группы имела ОФВ 90 551 1  < 70 % от должного (данные не показаны), что означает, что ограничение воздушного потока было более серьезным в в нашем исследовании, чем в исследовании Apperley et al. Милевой Копчинович и др.оценили ассоциацию билирубина как маркера окислительного стресса со стабильными пациентами с ХОБЛ. Хотя число участников было небольшим, уровни общего билирубина не отличались между пациентами с различной степенью тяжести ХОБЛ [25].

Связь уровня билирубина в сыворотке со смертностью противоречива и зависит от подтипов смертности. Его связь с общей смертностью при ХОБЛ ранее не сообщалась в соответствии с нашим исследованием. При легкой форме ХОБЛ билирубин обратно коррелировал только со смертностью от ишемической болезни сердца, но не с общей смертностью [7].

Наше исследование имело несколько ограничений. Во-первых, методологически не удалось установить причинно-следственную связь между уровнем билирубина в сыворотке крови и клиническими последствиями ХОБЛ. Хотя в настоящее время невозможно провести проспективное исследование с добавлением билирубина для изучения клинических эффектов билирубина у пациентов с ХОБЛ, предварительное введение непрямого билирубина через зонд ослабило повреждение легких, вызванное курением, путем подавления рекрутирования воспалительных клеток и секреции провоспалительных цитокинов и повышение уровня противовоспалительных цитокинов и активности антиоксидантной супероксиддисмутазы в модели эмфиземы, вызванной курением, у крыс [26].Во-вторых, в наше исследование было включено меньшее количество пациентов по сравнению с предыдущими большими когортными исследованиями. Однако сила нашего исследования в том, что использовались данные повторных измерений в течение длительного периода. Мы оценили связь уровней билирубина в сыворотке с клиническими исходами, используя два разных метода: (1) анализ связи между исходным уровнем билирубина в сыворотке с серийными данными различных клинических параметров, (2) анализ всех повторных уровней билирубина в сыворотке с серийными измерениями. клинических показателей методом кластерного анализа.В-третьих, это когортное исследование не включало другие факторы, которые могут влиять на уровень билирубина, такие как предыдущее лечение, употребление алкоголя или диета. Кроме того, в когорте KOLD параметры сердечной функции не были полностью оценены. Таким образом, наше предположение о связи между сердечной недостаточностью и высоким уровнем билирубина в сыворотке крови в тяжелых случаях ограничения скорости воздушного потока не может быть подтверждено в этом исследовании. Кроме того, смертность не могла быть обусловлена ​​исключительно последствиями острого обострения, поскольку в нашем исследовании смерть определялась как смерть от всех причин.

Билирубин в сыворотке связан с функцией легких в выборке населения Швейцарии

Резюме

Билирубин является сильным антиоксидантом. Повышенные уровни в сыворотке были связаны с более низким риском респираторных заболеваний и смертности. Мы изучали связь билирубина с функцией легких в когорте швейцарского исследования загрязнения воздуха и заболеваний легких у взрослых (SAPALDIA).

Связь между натуральным логарифмическим билирубином и объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 ), форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ), ОФВ 1 /ФЖЕЛ и средней скоростью форсированного выдоха между 25–75 % ФЖЕЛ (ОФВ 25 –75% ) были протестированы с использованием множественной линейной регрессии во всей исследуемой популяции (n = 4195) и слоях постоянно курящих людей с высоким индексом массы тела (ИМТ, ​​определяемым по наивысшему квартилю распределения).Ассоциации были повторно протестированы с однонуклеотидным полиморфизмом rs6742078, генетической детерминантой билирубина.

Высокие уровни билирубина были в значительной степени связаны с более высоким ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% в целом. При стратификации значимые ассоциации сохранялись у постоянно курящих, составляя 1,1% (95% ДИ 0,1-2,2%) увеличение ОФВ 1 /ФЖЕЛ и 116,2 мл·с -1 (95% ДИ -15,9-248,4 мл·с −1 ) в FEF 25–75% на межквартильный диапазон воздействия билирубина у курильщиков с высоким ИМТ. Ассоциации были положительными, но незначимыми у никогда не куривших людей с высоким ИМТ. Точно так же rs6742078 генотип TT был связан с повышенным FEV 1 /FVC и FEF 25–75% .

Наши результаты предполагают возможную защитную роль билирубина в легочной ткани, что может быть важно для профилактики и лечения.

Аннотация

Билирубин в сыворотке связан с функцией легких у субъектов с вялотекущим воспалением из общей популяции http://ow.ly/tD3FP

Введение

Билирубин является конечным продуктом деградации гема в организме, что вызвало значительный интерес в исследованиях за последнее десятилетие [1]. Повышенный билирубин в сыворотке неоднократно ассоциировался со снижением риска ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, заболевания периферических артерий и инсульта в ретроспективных и проспективных клинических исследованиях [2, 3]. Доказательства благотворного воздействия повышенного билирубина в сыворотке были подтверждены экспериментами на животных и in vitro , демонстрирующими антиоксидантные и противовоспалительные свойства [4].

Благоприятное влияние повышенного билирубина в сыворотке также наблюдалось на здоровье органов дыхания. Более высокие концентрации билирубина были связаны с более низкой заболеваемостью раком легких, хронической обструктивной болезнью легких и смертностью от рака легких, а также со стандартизованной по росту функцией легких в предыдущих популяционных исследованиях [5-7]. Эти результаты позволяют предположить, что билирубин может оказывать защитное действие на ткани, подвергающиеся воздействию внешней среды, такие как легкие, возможно, путем противодействия субклиническому воспалению.

Кроме того, уровни билирубина в сыворотке были обратно связаны с индексом массы тела (ИМТ) [8], были обнаружены ниже у курильщиков, чем у никогда не куривших, и снижались с увеличением продолжительности или интенсивности курения [9].

Основной генетической детерминантой сывороточного билирубина является UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1 ( UGT1A1 ) [10]. Фермент расщепляет билирубин путем глюкуронидации и обеспечивает его последующую экскрецию с желчью. Полиморфизмы в UGT1A1 объясняют 10–30% вариаций билирубина в сыворотке [1, 11].Функциональный полиморфизм повторов в промоторной области лежит в основе синдрома Жильбера, который распространен у 5–10% европеоидов. По сравнению с аллелем дикого типа, состоящим из шести тимин-аденозиновых динуклеотидов (ТА) на каждой хромосоме, у лиц, гомозиготных по семи повторам ТА, активность UGT1A1 снижена на 70% [11]. Полногеномное исследование уровней билирубина показало, что однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs6742078 около UGT1A1 находится в сильном неравновесии по сцеплению с полиморфизмом функциональных промоторных повторов, при этом его Т-аллель увеличивает концентрацию билирубина [10].

В восьми исследованиях была предпринята попытка подтвердить причинно-следственную связь наблюдаемых ассоциаций между билирубином и сердечно-сосудистыми исходами с использованием менделевской рандомизации, метода инструментального анализа переменных, в котором вариантов UGT1A1 анализируются для получения объективных оценок эффектов билирубина [12–19]. В самом последнем исследовании на 67 068 здоровых контролей и 11 686 больных с ишемической болезнью сердца не было обнаружено значимой связи с генетически повышенным билирубином даже после метаанализа с более ранними исследованиями [19].

Сопоставимых генетических исследований в области органов дыхания не проводилось, и потенциальная роль билирубина в здоровье органов дыхания почти не оценивалась. Поэтому мы стремились изучить, были ли уровни билирубина в сыворотке связаны с функцией легких в общей популяционной выборке швейцарского когортного исследования загрязнения воздуха и заболеваний легких у взрослых (SAPALDIA). Уровень функции легких является ранним доклиническим маркером основных патологических процессов в легких, таких как воспаление и ремоделирование тканей.Мы a priori проверили, была ли связь между билирубином и функцией легких изменена повышенной уязвимостью, возникающей из-за активного курения табака, или субклинического воспаления, связанного с избыточной массой тела. Чтобы оценить причинно-следственную связь наблюдаемых ассоциаций билирубина, мы изучили связь варианта rs6742078 около UGT1A1 с функцией легких в подгруппе населения.

Методы

Проектная и изучаемая популяция

SAPALDIA — это когортное исследование, в котором принимают участие взрослые в возрасте 18–60 лет из восьми швейцарских общин.Методы SAPALDIA подробно описаны ранее [20]. Настоящее исследование основано на 4195 участниках, посетивших оба обследования, с тестированием функции легких и с полными данными о воздействии курения и измерении билирубина (рис. 1).

Фигура 1-

Отбор участников исследования. Высокий индекс массы тела (ИМТ) определяется как находящийся в самом высоком квартиле наблюдаемого распределения ИМТ (ИМТ ≥28,36 кг·м -2 ). SAPALDIA: Швейцарское исследование загрязнения воздуха и заболеваний легких у взрослых.

Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования, и исследование было одобрено Швейцарской академией медицинских наук, а также соответствующими региональными комитетами по этике.

Анкета здоровья

Все участники исследования были опрошены на предмет курения, пассивного курения, профессионального воздействия, ранее существовавших респираторных, аллергических и сердечно-сосудистых заболеваний и симптомов, а также социально-экономических факторов.

Образование включало наивысшую полученную школьную степень до последующего экзамена и было сгруппировано по трем категориям: низкий (только начальная школа), средний (средняя школа) и высокий (университетский или колледж) уровень образования.

Никогда не курившие были определены как выкурившие <20 пачек сигарет или 360 г табака в течение жизни. Бывшие курильщики бросили курить как минимум за 1 месяц до обследования, а нынешние курильщики сообщили об активном курении на момент опроса. У постоянно курящих пачек-лет курения рассчитывали путем деления количества сигарет в день на 20, давая количество пачек сигарет в день, которые умножались на количество лет курения.

Ранее существовавшее сердечно-легочное заболевание определялось как самостоятельная декларация болезни сердца, эмфиземы легких или хронического бронхита или обращение за медицинской помощью по поводу респираторных заболеваний в течение 12 месяцев до последующего обследования. Подробные вопросы приведены в дополнительном онлайн-материале.

ИМТ и спирометрия

Участники не были одеты в обувь или тяжелую одежду для измерения веса и роста. ИМТ рассчитывали путем деления веса (в килограммах) на квадрат роста (в метрах).

Проверка функции легких проводилась с использованием Sensormedics модели 2200 (устройства Sensormedics, Йорба Линда, Калифорния, США). Устройства калибровались ежедневно и проверялась сопоставимость между устройствами. Измерения проводились в соответствии с протоколом исследования респираторного здоровья Европейского сообщества.Участники выполняли от трех до восьми маневров форсированного выдоха, сидя в вертикальном положении. Маневры должны были соответствовать критериям качества Американского торакального общества [21], при этом регистрировались не менее двух допустимых значений объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 ) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Соотношение FEV 1 /FVC было получено из измерений того же маневра. Среднюю скорость форсированного выдоха при 25-75% ФЖЕЛ (ФСВ 25-75% ) регистрировали по кривой, отображающей наибольшую сумму ОФВ 1 и ФЖЕЛ.

Биомаркеры

В 2002 г. было собрано

пробы цельной крови, и маркеры сыворотки крови были измерены с помощью автоматического анализатора Modular P (Roche Diagnostics, Роткройц, Швейцария). Общий билирубин определяли диазометодом [22]. Активность ферментов печени определяли ферментативным ультрафиолетовым (УФ) тестом (включая пиридоксальфосфат) на аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ), а также фотометрическим тестом на γ-глутамилтрансферазу (ГГТ). Коэффициенты вариации колебались в пределах 1–3%.

Значения билирубина >17 мкмоль·л -1 (верхнее нормальное значение) с уровнями АЛТ, АСТ или ГГТ, равными или превышающими удвоенное значение верхнего нормального значения (50, 52 и 66 ЕД·л -1 соответственно ) были признаны пропавшими без вести из-за возможного заболевания печени.

Данные генотипа rs6742078 рядом с UGT1A1 были получены в ходе полногеномного исследования астмы GABRIEL у 982 лиц, не страдающих астмой [23, 24]. Отсутствие астмы определялось как отсутствие астмы, о которой сообщали сами пациенты, и не диагностированной врачом с использованием стандартизированного опросника [20].Детали генотипирования доступны в дополнительных онлайн-материалах.

Определение восприимчивых групп

Были рассмотрены два состояния чувствительности в отношении функции легких. Первая включала постоянное курение. Вторая включала высокий ИМТ из-за ассоциированного субклинического воспаления, которое могло мешать защитным эффектам билирубина. По разным причинам это состояние определяли статистически, используя самый высокий квартиль распределения ИМТ (ИМТ ≥28.36 кг·м −2 ) в качестве порога. Во-первых, окружность талии, более тесно связанная с субклиническим воспалением, не была доступна; и, во-вторых, категоризация по наивысшему квартилю была разумной в отсутствие утвержденного порога ИМТ для регистрации воспаления, поскольку обычное определение избыточного веса ≥25 кг·м -2 соответствовало значительной части нашего исследования пожилых людей. населения (отражено средним ИМТ 25,7 кг·м -2 ). Ожирение (ИМТ ≥30 кг·м -2 ) не было выбрано из-за небольшого размера выборки и его механического воздействия на функцию легких.Категоризация ИМТ также позволила определить подгруппы в сочетании с постоянным курением.

Мы определили три группы восприимчивости: никогда не курившие с высоким ИМТ, никогда не курившие без и постоянно курящие с высоким ИМТ. Контрольной группой служили никогда не курившие люди без высокого ИМТ.

Статистический анализ

Распределение следующих показателей было сведено в таблицу для всего исследуемого населения и восприимчивых групп: пол, возраст, уровень образования, статус курения, количество выкуренных пачек в годах, рост, вес, ИМТ, ОФВ 1 , ФЖЕЛ, ОФВ 1 / FVC, FEF 25–75% , ранее существовавшие сердечно-легочные заболевания, билирубин, уровни С-реактивного белка и генотипы UGT1A1 SNP rs6742078.Чтобы учесть дифференциальное распределение по полу и возрасту, для каждой группы рассчитывали скорректированные средние концентрации билирубина и стандартные ошибки путем прогнозирования значений модели множественной линейной регрессии логарифмического билирубина в зависимости от пола, возраста и принадлежности к группе. Прогнозы были возведены в степень, чтобы получить единицы мкмоль·л -1 .

значения билирубина были преобразованы с использованием натурального логарифма для достижения более симметричного распределения. Поперечная связь между значениями логарифмически преобразованного билирубина и ОФВ 1 , ФЖЕЛ, ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% с 2002 года оценивалась с использованием множественной линейной регрессии с пошаговой корректировкой по полу, возрасту, росту. и вес, затем уровень образования и область обучения, и, наконец, постоянно курящий статус и пачка лет.Для проверки взаимодействий в модели были включены фиктивные переменные, кодирующие принадлежность к группе восприимчивости, и мультипликативные условия с логарифмическим билирубином. Затем анализы были стратифицированы по группам восприимчивости. Контрольной группой служили никогда не курившие участники без высокого ИМТ.

В качестве анализа чувствительности были исключены участники с повышенным уровнем билирубина (но нормальные ферменты печени), чтобы оценить, сохраняются ли наблюдаемые ассоциации в пределах нормального диапазона билирубина в сыворотке. Анализы также были повторены после исключения участников, принимающих лекарства от астмы (определяется как положительный ответ на вопрос «Принимаете ли вы в настоящее время какие-либо лекарства, включая ингаляторы, аэрозоли или таблетки от астмы?»). Наконец, анализ был стратифицирован по наличию сердечно-легочного заболевания, чтобы оценить роль ранее существовавших патологий в изучаемых ассоциациях. Взаимодействие проверялось аналогично с мультипликативными членами взаимодействия.

Менделевский рандомизационный анализ основан на идее, что во время мейоза аллели генетического локуса случайно передаются следующему поколению.Если генетический локус сильно влияет на уровни биомаркеров, этот естественный рандомизированный эксперимент позволяет сделать выводы о причинно-следственной связи эффектов биомаркеров [25]. Соответственно, связь между генотипами rs6742078 и сывороточным билирубином была проверена с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона. Связь между генотипами rs6742078 и функцией легких тестировали в регрессионных моделях с теми же ковариантами, что и для анализа билирубина в сыворотке. Были проанализированы рецессивные модели (аллель TT против GG/GT) на соответствие функциональному влиянию промотора UGT1A1 (TA) 7 гомозиготности [3].Ввиду небольшого размера выборки (n=982) стратифицированный анализ не проводился.

Все анализы проводились с использованием STATA версии 10.1 (StataCorp, Колледж-Стейшн, Техас, США). Скорректированные средние концентрации билирубина и стандартные ошибки были предсказаны с использованием команды «настроить» пострегрессионную оценку. Двусторонние значения α, равные 0,05 и 0,1, были выбраны в качестве порогов значимости для основных эффектов и взаимодействий соответственно.

Результаты

Характеристики исследуемой популяции

Наше исследование включало 4195 человек, из которых 1503 никогда не куривших без и 461 с высоким ИМТ, а также 1713 постоянно курящих без и 518 с высоким ИМТ.В целом, 53,2% были женщинами, 22,1% курили в настоящее время и 31,0% были бывшими курильщиками (таблица 1). Средний возраст составлял 51,9 года, а средние ОФВ 1 , ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% составляли 3,2 л, 4,2 л и 2,6 л·с -1 соответственно. Среднее воздействие табачного дыма на курильщиков, когда-либо куривших, составляло 17,0 пачек в год (межквартильный диапазон 6–35). Медиана сывороточного билирубина у всех участников составила 7 мкмоль·л -1 (межквартильный диапазон 5–10 мкмоль·л -1 ). Во всех группах восприимчивости ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% снижались при высоком ИМТ и воздействии курения.Группы с высоким ИМТ были старше и менее образованны, в то время как в курящих группах было больше мужчин. Значения билирубина в сыворотке, по-видимому, были сопоставимы между группами, но после поправки на различия в распределении по полу и возрасту концентрации постепенно снижались с 7,84 до 6,77 мкмоль·л -1 с увеличением ИМТ и воздействием курения (дополнительная онлайн-таблица S1).

Таблица 1- Характеристики всей выборки исследования и подгрупп анализа

Ассоциации билирубина с показателями функции легких

В моделях базового анализа с поправкой на пол, возраст, рост и вес ОФВ 1 , ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% были значимо и положительно связаны с билирубином в сыворотке (таблица 2). Увеличение билирубина на одну логарифмическую единицу, что соответствует 2,72-кратному увеличению концентрации в сыворотке, было связано со следующими увеличениями (оценка β (95% доверительный интервал)): ОФВ 1 36,4 (6,7–66,1) мл; ОФВ 1 /ФЖЕЛ 0,9 (0,5–1,4)%; и ФЭФ 25–75% 115,2 (58,5–172,0) мл·с −1 . Оценки эффекта уменьшились после поправки на воздействие табачного дыма, что также привело к потере статистической значимости ассоциации ОФВ 1 . Напротив, ассоциации ОФВ 1 / ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% оставались значимыми с предполагаемым увеличением на 0.5 (0,1–1,0)% и 66,9 (11,4–122,5) мл·с -1 на логарифмическую единицу билирубина. Это соответствует увеличению на 0,3 (0,1-0,7)% ОФВ 1 /ФЖЕЛ и 46,4 (7,9-84,9) мл·с -1 ОФВ 25-75% в наблюдаемом межквартильном диапазоне воздействия (5- 10 мкмоль·л -1 билирубина, т.е. удвоенная концентрация).

Таблица 2- Ассоциация логарифмированного билирубина с параметрами функции легких во всей исследуемой популяции

Для ОФВ 1 /ФЖЕЛ взаимодействие между логарифмом билирубина и постоянным курением с высоким ИМТ или постоянным курением без высокого ИМТ было статистически значимым (p взаимодействие 0.007–0,023, данные не показаны). Взаимодействия также были значимыми для FEF 25–75% (p взаимодействие 0,012–0,086), за исключением корректировки по количеству упаковок (p взаимодействие 0,111–0,163). Стратификация анализа по группам восприимчивости подтвердила взаимосвязь (таблица 3): у никогда не куривших людей без высокого ИМТ не было значимых ассоциаций. У никогда не куривших с высоким ИМТ более высокие, хотя и недостоверные оценки β наблюдались для ОФВ 1 , ОФВ 1 / ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% .Связь между логарифмом билирубина и ОФВ 1 , ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% была значимой у курильщиков без высокого ИМТ. Они не выдержали поправку на «упаковку-лет» для ОФВ 1 и ОФВ 1 /ФЖЕЛ (21,7 (-23,6–67,0) мл и 0,6 (-0,1–1,2)% увеличения на логарифмическую единицу билирубина соответственно), но только ОФВ 25–75% (88,7 (3,6–173,8) мл·с -1 ). Наибольшие оценки β наблюдались у постоянно курящих людей с высоким ИМТ во всех моделях ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% .После поправки на количество упаковок-лет каждая логарифмическая единица билирубина достоверно ассоциировалась с повышением ОФВ на 1,6 (0,1–3,2)% 1 /ФЖЕЛ и незначительно ассоциировалась с повышением ОФВ на 167,6 (–23,0–358,3) мл·с −1 выше ОФВ 25 –75% . В наблюдаемом межквартильном диапазоне билирубина это соответствует увеличению на 1,1 (0,1-2,2)% ОФВ 1 /ФЖЕЛ и 116,2 (-15,9-248,4) мл·с -1 ОФВ 25-75% .

Таблица 3– Ассоциация логарифмированного билирубина с параметрами функции легких, стратифицированными по постоянному курению и высокому индексу массы тела (ИМТ)

Анализ чувствительности

Ассоциативные паттерны не были существенно затронуты исключением участников с уровнем билирубина выше нормального диапазона или тех, кто принимал лекарства от астмы (рис. 2). Значительные ассоциации наблюдались у лиц с ранее существовавшим сердечно-легочным заболеванием и без него (дополнительная онлайн-таблица S2). Для ОФВ 1 /ФЖЕЛ оценки были значительно выше в больной группе для моделей с поправкой на образование и курение (p взаимодействие 0,086 и 0069, соответственно; данные не показаны).

Фигура 2-

Анализ чувствительности ассоциаций билирубина с а) объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 )/форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) и б) скоростью форсированного выдоха при 25–75% ФЖЕЛ (ОФВ 25–75% ) .Оценки указаны на логарифмическую единицу увеличения билирубина. Модели скорректированы по полу, возрасту, росту, весу, образованию, району обучения, а в слоях постоянно курящих дополнительно по количеству выкуренных пачек лет. ИМТ: индекс массы тела.

Ассоциации Т-аллелей rs6742078 с билирубином сыворотки и показателями функции легких

Значения билирубина в сыворотке значительно различались в зависимости от количества Т-аллелей rs6742078 (онлайн-дополнительная таблица S3). Медианные концентрации составляли 6 и 7 мкмоль·л -1 для гентойпов GG и GT, по сравнению с 13 мкмоль·л -1 для гомозиготных Т-аллелей (значение p для критерия суммы рангов Уилкоксона <0.001).

Гомозиготные носители Т-аллеля rs6742078 имели значительно более высокие уровни ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% в прогрессивно скорректированных моделях линейной регрессии (таблица 4), что приводило к повышению ОФВ на 1,7 (0,4–3,0)% 1 /ФЖЕЛ и 192,5 (30,8–354,2) мл·с −1 выше FEF 25–75% , чем у носителей GT/GG после корректировки количества лет упаковки. Значимых ассоциаций для ОФВ 1 и ФЖЕЛ не наблюдалось.

Таблица 4– Ассоциации генотипов rs6742078 с функцией легких

Обсуждение

В популяционном исследовании SAPALDIA мы обнаружили значительную положительную связь между уровнями билирубина в сыворотке и параметрами функции легких ОФВ 1 /ФЖЕЛ и ОФВ 25–75% после поправки на влияние пола, возраста, образования, роста и вес, а также воздействие табачного дыма. При стратификации исследуемой популяции по состояниям повышенной восприимчивости ассоциации сохранялись только у участников с высоким ИМТ и были повышенными и значимыми в постоянно курящих слоях. Наши результаты были устойчивыми к анализу чувствительности, и наблюдались устойчивые ассоциации для генетически повышенного билирубина (из-за rs6742078).

Эти результаты согласуются с предыдущими эпидемиологическими данными, показывающими положительное влияние повышенного билирубина в сыворотке на респираторные исходы [5-7].Эти результаты свидетельствуют о благотворном влиянии на функцию легких, но ограничивают их охват людьми с субклиническим воспалением и воздействием окислительного стресса (или сердечно-легочными заболеваниями). Значимые ассоциации с FEF 25–75% и FEV 1 /FVC могут указывать на обратную связь с обструкцией мелких дыхательных путей. Из-за большой площади поверхности малые дыхательные пути являются важным компонентом развития хронических респираторных заболеваний [26, 27], где часто первыми проявляются субклинические изменения и, соответственно, самые сильные ассоциации, представленные на этом участке в нашей общей популяционной выборке. Адаптация к курению значительно снизила оценки ассоциации, что было ожидаемо, учитывая известную обратную связь с функцией легких и билирубином в сыворотке, что привело к положительному искажению связи билирубина с функцией легких.

В настоящее время мы можем только строить предположения о механизмах, посредством которых билирубин сыворотки может влиять на функцию легких. Внутриклеточные механизмы могут быть более важными в легких, чем известные эффекты в сыворотке и кровеносных сосудах, поскольку билирубин проникает через клеточные стенки при физиологических значениях pH [28].Помимо поглощения оксидантов, билирубин ингибирует связанную с мембраной никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазу, один из основных внутриклеточных источников активных форм кислорода [29]. Кроме того, было показано, что инфузии билирубина подавляют воспаление в моделях повреждения легких у мышей [30].

Из-за дизайна поперечного сечения наблюдаемые ассоциации не могут быть четко интерпретированы в отношении временной взаимосвязи исхода и воздействия: результаты могут быть связаны с защитным эффектом ранее существовавшего повышенного билирубина в сыворотке, предотвращающего повреждение тканей воспалительными и окислительными стрессовыми реакциями. , или уровни билирубина могут представлять собой реактивный маркер индивидуального бремени окислительного стресса и последующего потребления билирубина.Наши результаты скорее предполагают наличие причинно-следственной связи по разным причинам. Во-первых, наблюдаемые связи между уровнями билирубина в сыворотке и функцией легких постоянно повторялись у участников с генетически повышенным билирубином в сыворотке. Во-вторых, связи становились сильнее при увеличении состояний субклинического воспаления и окислительного стресса (, т.е. у лиц с высоким ИМТ, постоянно курящих или и того, и другого) и даже сохранялись у лиц с сердечно-легочными заболеваниями. Вероятно, это не относится к реактивному биомаркеру.Наконец, мы наблюдали аналогичные, но менее сильные ассоциации в нормальном диапазоне билирубина в сыворотке.

Наше исследование имеет несколько ограничений, помимо дизайна поперечного сечения. Данные генотипирования были доступны только в подмножестве населения. На наши данные потенциально повлияла ошибка измерения, поскольку функция легких была проверена только дважды, но возникающая в результате неправильная классификация будет случайной и в первую очередь повлияет на мощность исследования. Напротив, наше исследование имеет несколько сильных сторон. Популяционный дизайн позволил исследовать функцию легких как доклинический маркер болезненных процессов.Большая выборка исследования и подробные данные о маркерах крови, размерах тела и факторах образа жизни позволили стратифицировать анализ для изучения взаимосвязей между субклиническими состояниями воспаления и окислительного стресса. Это позволило по-новому взглянуть на возможное влияние билирубина на здоровье. Наша большая выборка исследования также означала возможность проведения различных анализов чувствительности. Наконец, наше исследование выиграло от стандартизированного протокола спирометрии и соблюдения строгих критериев контроля качества.

В заключение мы обнаружили значительную положительную связь уровней билирубина в сыворотке с функцией легких у лиц с повышенным воспалением и окислительным стрессом. С точки зрения общественного здравоохранения было бы важно уточнить, является ли наблюдаемая связь причинно-следственной, используя проспективные исследования, включающие генетическую информацию. Билирубин может иметь большой профилактический и терапевтический потенциал, учитывая распространенность курения и высокий ИМТ в западном населении.

Благодарности

Учебное управление было следующим: Т.Rochat (пульмонология; университетские больницы, Женева, HUG, Женева, Швейцария), NM. Probst Hensch (эпидемиология/генетическая и молекулярная биология; Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения в Базеле, SwissTPH, Женева, Швейцария), JM. Гаспоз (кардиология; HUG), Н. Кюнцли (эпидемиология/воздействие; SwissTPH) и К. Шиндлер (статистика; SwissTPH).

В состав научной группы входили: Ж. К. Бартелеми (кардиология; Университет Жана Моне, Сент-Этьен, Франция), В. Бергер (генетическая и молекулярная биология; Цюрихский университет, Цюрих, Швейцария), Р.Bettschart (пульмонология; Hirslanden Klinik, Арау, Швейцария), A. Bircher (аллергология; Universitätsspital, Базель, Швейцария), O. Brändli (пульмонология; Schweizerische Lungenstiftung, Wald, Швейцария), C. Brombach (питание; Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften) , Цюрих), M. Brutsche (пульмонология; Kantonsspital St. Gallen, Санкт-Галлен, Швейцария), L. Burdet (пульмонология; Hôpital intercantonal de la Broye, Пайерн, Швейцария), M. Frey (пульмонология; Klinik Barmelweid, Barmelweid, Швейцария), У.Frey (педиатрия; Universitäts-Kinderspital beider Basel, Basel), MW Gerbase (пульмонология; HUG), D. Gold (эпидемиология/кардиология/пульмонология; Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс, США), E. de Groot (кардиология Академический медицинский центр, Амстердам, Нидерланды), В. Каррер (пульмонология; Luzerner Höhenklinik Montana, Кран-Монтана, Швейцария), Р. Келлер (пульмонология; клиника Бармельвейд, Бармельвайд), Б. Мартин (физическая активность; Университет Цюриха, Цюрих), Д. Мидингер (гигиена труда; Schweizerische Unfallversicherungsanstalt SUVA, Люцерн), У.Neu (облучение; ProClim, Берн, Швейцария), L. Nicod (пульмонология; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Лозанна, Швейцария), M. Pons (пульмонология; Ospedale Regionale di Lugano, Лугано, Швейцария), F. Roche (кардиология; Université Jean Monnet, Сент-Этьен, Франция), T. Rothe (пульмонология; Zürcher Höhenklinik Davos, Davos Clavadel, Швейцария), E. Russi (пульмонология; Universitätsspital Zürich, Цюрих), P. Schmid-Grendelmeyer (аллергология; Universitätsspital Zürich, Цюрих) ), A. Schmidt-Trucksäss (физическая активность; Universität Basel, Базель), A.Терк (пульмонология; Zürcher Höhenklinik Wald, Фальтигберг-Вальд, Швейцария), J. Schwartz (эпидемиология; Гарвардская школа общественного здравоохранения, Бостон), D. Stolz (пульмонология; Universitätsspital Basel, Basel), P. Straehl (облучение; Bundesamt für Umwelt BAFU, Берн), JM Tschopp (пульмонология; Госпитальный центр Центра Вале, Кран-Монтана), A. von Eckardstein (клиническая химия; Universitätsspital Zürich, Цюрих) и E. Zemp Stutz (эпидемиология; SwissTPH).

Научный коллектив в координационных центрах выглядел следующим образом: М.Адам (эпидемиология/генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), Э. Боес (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), PO. Бридево (пульмонология; HUG), Д. Карбальо (кардиология; HUG), Э. Корради (эпидемиология; SwissTPH), И. Курьюрик (эпидемиология; SwissTPH), Дж. Дратва (эпидемиология; SwissTPH), А. Ди Паскуале (статистика; SwissTPH), E. Dupuis Lozeron (статистика; HUG), M. Germond (статистика; HUG), L. Grize (статистика; SwissTPH), D. Keidel (статистика; SwissTPH), S. Kriemler (физическая активность; SwissTPH), А.Кумар (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), М. Имбоден (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), Н. Майр (статистика; SwissTPH), А. Мехта (эпидемиология; SwissTPH), Х. Фулерия (воздействие; SwissTPH), Э. , Шаффнер (статистика; SwissTPH), Джорджия. Тун (генетическая и молекулярная биология; SwissTPH), А. Инейхен (воздействие; SwissTPH), М. Рагеттли (эпидемиология; SwissTPH), М. Риттер (воздействие; SwissTPH), Т. Шиковски (эпидемиология; SwissTPH), М. Тарантино ( статистика; SwissTPH), М. Цай (эпидемиология; SwissTPH) и М. Ваннер (физическая активность; SwissTPH).

Исследование было бы невозможно провести без помощи участников исследования, технической и административной поддержки, а также медицинских бригад и полевых работников на местных исследовательских участках.

Местные полевые работники были следующими. Учебный центр Арау: С. Брун, Г. Гигер, М. Сперисен и М. Стахел; Учебный центр Базеля: К. Бюрли, К. Далер, Н. Ортли, И. Харрех, Ф. Каррер, Г. Новичич и Н. Виттенбахер. Учебный центр в Давосе: А. Санер, П. Сенн и Р.Винзелер. Учебный центр в Женеве: Ф. Бонфилс, Б. Блихарц, К. Ландольт и Дж. Роша. Учебный центр Лугано: С. Бочча, Э. Гериг, М.Т. Мандиа, Г. Солари и Б. Вискарди. Учебный центр Монтаны: А. П. Биери, К. Дариоли и М. Мэр. Учебный центр Пайерна: Ф. Динг, П. Даниэли и А. Воннез. Учебный центр Вальд: Д. Бодмер, Э. Хохштрассер, Р. Кунц, К. Мейер, Дж. Ракич, У. Шафрот и А. Вальдер.

Административный персонал: К. Габриэль (HUG) и Р. Гуткнехт (SwissTPH).

Сноски

  • Дополнительные материалы к этой статье доступны на сайте www. erj.ersjournals.com

  • Заявление о поддержке: Работа выполнена при поддержке Швейцарского национального научного фонда (номера грантов 33CSCO-108796, 3247BO-104283, 3247BO-104288, 3247BO-104284, 3247-065006, 39200-0, -052720, 3200-042532, 4026-028099), Федеральное управление лесов, окружающей среды и ландшафта, Федеральное управление здравоохранения, Федеральное управление дорог и транспорта, правительство кантона Аргау, Базель-Штадт, Базель-Ланд , Женева, Люцерн, Тичино, Вале и Цюрих, Швейцарская лига легких, Кантонская лига легких Базель-Штадт/Базель Ландшафт, Женева, Тичино, Вале и Цюрих, SUVA, Freiwillige Akademische Gesellschaft, UBS Wealth Foundation, Talecris Biotherapy GmbH, Abbott Диагностика, Европейская комиссия 018996 (GABRIEL), Wellcome Trust WT 084703MA.

  • Конфликт интересов: раскрытие информации можно найти вместе с онлайн-версией этой статьи на сайте www.erj.ersjournals.com

  • Получено 28 марта 2013 г. как независимый предиктор миокардита у пациентов с COVID-19 | The Egypt Heart Journal

    Результаты нашего исследования показали, что уровни общего билирубина, которые являются показателем активности фермента HO-1, и уровни СРБ были независимыми предикторами миокардита у пациентов с COVID-19.Кроме того, высокие уровни D-димера коррелировали с миокардитом.

    SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева посредством эндоцитоза, опосредованного рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2). Вирус вызывает ОРДС за счет рецепторов АПФ-2, обычно экспрессируемых в пневмоцитах 2-го типа легких [24]. Тот же механизм часто нацелен на миоциты в сердце и энтероциты в кишечнике, вторичные по отношению к легким [25]. Возможные механизмы, предложенные для объяснения патогенеза повреждения миокарда при COVID-19, включают прямое повреждение, связанное с вирусным миокардитом, системную гипервоспалительную реакцию, вызванную цитокиновым штормом, несоответствие потребности миокарда в кислороде из-за гипоксемии, снижение активности АПФ. 2, системный вирус-индуцированный эндотелиит, инфаркт миокарда 1-2 типа и ятрогенные эффекты вследствие применения кортикостероидов и гидроксихлорохина [26].Недавние исследования, основанные на вскрытии, также выявили, что микротромбы ответственны за этиопатогенез повреждения миокарда [27, 28]. Крупномасштабный метаанализ, подтверждающий эту информацию, подчеркнул важность антикоагулянтной терапии при COVID-19 из-за связи между D-димером и тромбозом [29].

    Билирубин, обладающий эндогенным антиоксидантным и противовоспалительным действием, является конечным продуктом катаболизма гема. Фермент HO катализирует восстановление групп гема и превращает гем в монооксид углерода, двухвалентное железо и биливердин.Затем биливердин быстро расщепляется до билирубина и выводится с мочой, а двухвалентное железо инактивируется путем связывания с ферритином [30, 31]. Гем обладает высокой цитотоксичностью из-за своей реактивной природы, но билирубин, конечный продукт, образующийся после деградации ферментом HO, является поглотителем активных форм кислорода [32]. Было показано, что в нормальных условиях билирубин защищает от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий благодаря своему антиоксидантному действию [33,34,35,36,37]. Фермент HO имеет три изоформы, причем HO-1 является ферментом, ограничивающим скорость в пути деградации гема.Активность фермента HO-1 значительно повышается в ответ на острый стресс. Высокие уровни гема и HO-1 были обнаружены у пациентов с тяжелым и гипоксическим течением COVID-19 [38]. Исходя из этого, иммуномодуляция пути HO-1 рассматривается как потенциальная терапевтическая стратегия против COVID-19 и связанных с ним осложнений [39]. И наоборот, другие изоформы (HO-2 и HO-3) являются структурными, и на их экспрессию не влияют внешние факторы, такие как стресс [18]. В настоящем исследовании мы оценивали уровни билирубина в сыворотке, а не активность HO-1, поскольку этот анализ недорогой, легкодоступный и часто используется в повседневной практике.Окухара и др. ранее была продемонстрирована взаимосвязь между активностью фермента НО-1 и уровнем билирубина в сыворотке крови при повреждении миокарда [40].

    Высокие уровни билирубина в сыворотке крови коррелируют с бременем атеросклероза и тромбов, низким уровнем тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) и высокой госпитальной серьезной сердечной недостаточностью (MACE) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ( ИМпST) [21, 41, 42]. О корреляции между уровнями общего билирубина и тропонина также сообщалось у пациентов без ИМпST [20].Хамур и др. подтвердили, что уровни общего билирубина коррелируют с тромбозом у пациентов с ИМпST и что билирубин является независимым предиктором высокого тромбоза. Основываясь на этом, они утверждали, что передовая антикоагулянтная терапия может быть использована у пациентов с повышенным уровнем билирубина в сыворотке и может способствовать лечению интракоронарной тромбозной нагрузки [21].

    Как объяснялось выше, микротромбы играют важную роль в патогенезе COVID-19 и связанном с ним поражении миокарда, а уровни билирубина в сыворотке коррелируют с тромбозом в стрессовых состояниях, таких как острый коронарный синдром [21, 27, 28]. Мы разработали наше исследование на основе этих наблюдений и определили, что уровни общего билирубина являются независимым предиктором миокардита при COVID-19. Кроме того, уровни СРБ были подтверждены как независимый предиктор миокардита при COVID-19, наряду с билирубином. CRP является сильным индикатором воспаления, а высокие уровни в сыворотке крови являются сильным и независимым предиктором сердечно-сосудистых побочных эффектов [43]. Мы также обнаружили значительно более высокие уровни D-димера у пациентов с COVID-19 с миокардитом, что согласуется с предыдущими исследованиями.D-димер является косвенным маркером оборота коагуляции и служит индикатором внутрисосудистого тромбоза [44]. Предыдущие исследования показали связь между уровнями СРБ и D-димера и повреждением миокарда при COVID-19 [45, 46].

    Ограничения исследования

    Наиболее важным ограничением этого исследования является то, что мы не оценивали непосредственно активность фермента HO-1. Повреждение миокарда диагностировали только по повышению уровня тропонина, а коронароангиография показала проходимость эпикардиальных коронарных артерий. Отсутствие кардиальной магнитно-резонансной или эндомиокардиальной биопсии для дальнейшего исследования является еще одним существенным ограничением. Однако давление пандемии на здравоохранение может объяснить эту ситуацию. Еще одним ограничением является небольшое количество пациентов, включенных в исследование. Это также было ретроспективное исследование; поэтому мы не анализировали долгосрочные события.

    Повышенный уровень билирубина связан с лучшим прогнозом для почек и уменьшением почечного фиброза

    Аннотация

    Фон

    Сообщается, что билирубин защищает от повреждения почек.Однако необходимы дальнейшие исследования, подчеркивающие благотворное влияние билирубина на почечный фиброз и хроническое снижение функции почек.

    Методы

    Мы оценили проспективную когорту с референтным диапазоном уровней общего билирубина. Первичной конечной точкой было 30% снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по сравнению с исходным уровнем, а вторичной конечной точкой было удвоение уровня креатинина в сыворотке, снижение вдвое рСКФ и начало диализа. Кроме того, были проведены эксперименты с эпителиальными клетками канальцев и мышами C57BL/6 для изучения защитного действия билирубина на фиброз почек.

    Результаты

    В результате в когорту исследования было включено 1080 пациентов. В группе исследования с относительной гипербилирубинемией (общий билирубин 0,8–1,2 мг/дл) прогноз по первичному исходу был лучше (скорректированное отношение рисков (HR) 0,33, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,19–0,59, P < 0,001) и вторичный результат (скорректированный HR 0,20, 95% ДИ от 0,05 до 0,71, P = 0,01), чем у контрольной группы. Более того, у мышей, получавших билирубин, фиброз был меньше в модели односторонней обструкции мочеточника (UUO) ( P < 0.05). Кроме того, лечение билирубином снижало экспрессию фибронектина в эпителиальных клетках канальцев дозозависимым образом ( P <0,05).

    Выводы

    Слегка повышенный уровень билирубина в сыворотке был связан с лучшим прогнозом почечной недостаточности, а лечение билирубином оказывало положительное влияние на почечный фиброз. Следовательно, билирубин может быть потенциальной терапевтической мишенью для замедления прогрессирования заболевания почек, связанного с фиброзом.

    Образец цитирования: Park S, Kim DH, Hwang JH, Kim Y-C, Kim JH, Lim CS, et al.(2017) Повышенный уровень билирубина связан с лучшим почечным прогнозом и уменьшением почечного фиброза. ПЛОС ОДИН 12(2): е0172434. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172434

    Редактор: Jaap A. Joles, Университетский медицинский центр Утрехта, НИДЕРЛАНДЫ

    Получено: 10 ноября 2016 г.; Принято: 4 февраля 2017 г .; Опубликовано: 22 февраля 2017 г.

    Copyright: © 2017 Park et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его вспомогательных информационных файлах.

    Финансирование: Лаборатория реактивного движения финансировалась за счет гранта Национального исследовательского фонда Кореи (NRF), финансируемого правительством Кореи (MSIP) (No.2015R1C1A1A01055717) и по гранту Корейского общества нефрологов (BAXTER, 2011). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Хроническая болезнь почек (ХБП) в настоящее время является основным заболеванием в медицине. Профилактика прогрессирования ХБП имеет решающее значение для предотвращения терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН), которая серьезно ухудшает качество жизни пациентов и увеличивает смертность [1]. Среди множества механизмов, связанных со снижением функции почек, развитие фиброза считается основным конечным путем прогрессирования ХБП [2].

    Описано, что многие биомаркеры связаны с прогрессированием ХБП и почечным фиброзом [3–5]. Среди них билирубин индуцировал защитный эффект против болезней почек и сердечно-сосудистых заболеваний [6]. О пользе повышенного уровня билирубина в сыворотке сообщалось в нескольких клинических исследованиях прогноза пациентов [7–11] и было хорошо задокументировано у пациентов с синдромом Жильбера [12–14].Однако в нескольких исследованиях на людях изучалась взаимосвязь между уровнями билирубина и почечными исходами с использованием ограниченной исследовательской группы [9–11,15]. Более того, были получены противоречивые результаты относительно влияния билирубина на развитие фиброза почек [16–18], хотя исследования на животных показали, что билирубин предотвращает механизмы, связанные с фиброзом [17,19,20]. Следовательно, необходимы дополнительные исследования с генерализованной популяцией пациентов, в которых изучается влияние билирубина на почечные исходы, для выяснения защитного действия билирубина на почечные исходы.

    В настоящем исследовании мы стремились выявить влияние билирубина на прогрессирование почечной дисфункции и почечного фиброза. Мы проанализировали предполагаемую когорту с уровнем билирубина в сыворотке в пределах референтного диапазона и оценили их почечные исходы. Кроме того, были проведены исследования с использованием мышей C57BL/6 и эпителиальных клеток канальцев человека (hTEC), чтобы определить, улучшается ли фиброз почек при лечении билирубином.

    Материалы и методы

    Заявление об этике

    Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Медицинского центра Борамаэ Сеульского национального университета (IRB No.26-2015-113). Исследование на людях проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Поскольку клиническое исследование было проспективным обсервационным когортным исследованием и не включало никаких медицинских вмешательств, информированное согласие было отклонено для получения медицинской документации. Все эксперименты на животных проводились с одобрения Институционального комитета по уходу за животными и использованию больницы Сеульского национального университета Борамаэ и проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Национального исследовательского совета.

    Исследуемые пациенты

    Мы вторично проанализировали проспективную обсервационную когорту пациентов, которые посетили нашу амбулаторную клинику для оценки ишемической болезни сердца, включая тех, кто прошел коронарную компьютерную томографию (КТ) ангиографию, с 2008 по 2013 год. Пациенты прошли КТ и другие лабораторные исследования, и их последующее посещение было запланировано их лечащими врачами. Учитывая, что нашей основной целью была оценка долгосрочного прогноза почечной недостаточности, а не сердечно-сосудистых исходов или острого обострения, мы исключили пациентов, у которых во время их периоды наблюдения.Пациенты с отсутствующим уровнем общего билирубина в сыворотке крови или с продолжительностью наблюдения менее 1 месяца в исследование не включались. Среди нескольких предложенных референсных диапазонов уровней общего билирубина мы включили пациентов с уровнем общего билирубина в сыворотке менее 1,3 мг/дл, чтобы исключить как можно больше пациентов со скрытыми причинами повышения билирубина. Наконец, были исключены пациенты с другими заболеваниями, которые, как известно, связаны с повышенным уровнем билирубина, включая цирроз печени, инфекцию вируса гепатита, опухоль печени, панкреатобилиарную болезнь и гемолитические нарушения.Пациенты с уровнем билирубина в сыворотке выше или равным среднему значению (0,8 мг/дл) были определены как имеющие умеренно повышенный уровень билирубина в сыворотке, а остальные были включены в контрольную группу.

    Сбор когортных данных

    Во время набора когорты мы собрали следующие демографические характеристики: возраст, пол и исходный индекс массы тела исследуемой группы. Были задокументированы исходные истории других сопутствующих заболеваний, включая гипертонию, сахарный диабет, ишемическую болезнь сердца, инсульт, цирроз печени и рак. Также было зарегистрировано использование лекарств на исходном уровне, включая использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ I) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), диуретиков и статинов. Наконец, результаты лабораторных анализов были собраны во время коронарной сосудистой оценки, включая следующие параметры: общий билирубин сыворотки, кальций, альбумин, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий холестерин, высокая плотность липопротеинов (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и сывороточного креатинина (СКр).Расчетные значения скорости клубочковой фильтрации (eGFR) рассчитывали на основе измеренных уровней креатинина с использованием уравнения модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) [21].

    Оценка клинического исхода

    Медиана продолжительности наблюдения за исследуемой популяцией составила 3,9 (2,4–4,9) года. В течение периода наблюдения были собраны все измеренные значения sCr и рассчитанные значения рСКФ для оценки почечных исходов по сравнению с исходным уровнем. Все исходы были определены для оценки долгосрочного почечного прогноза; поэтому оценивались события, произошедшие через 1 месяц после КТ коронарных артерий, а остальные исключались из исследования.Первичным результатом было снижение рСКФ на 30% от исходного значения. Вторичным исходом было возникновение одного из следующих событий: удвоение уровня sCr, снижение рСКФ вдвое по сравнению с исходным уровнем и начало диализа. Было подтверждено, что все результаты, включая удвоение sCr и снижение рСКФ, были постоянными, чтобы не включать временные изменения. Пациенты с последующей потерей или смертью подвергались цензуре.

    Экспериментальные животные и модель UUO

    Использовали семинедельных самцов мышей C57BL/6 массой 20 г.Пять мышей были включены в каждую из четырех групп в зависимости от того, перенесли ли мыши одностороннюю обструкцию мочеточника (UUO) и получили ли они внутрибрюшинные инъекции билирубина. 0,0584 г неконъюгированного билирубина (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) растворяли в 0,1 N NaOH и разбавляли 10 мл PBS, что давало раствор, содержащий 2 мг/мл билирубина при pH 8,0. Дозу 30 мг/кг/день, соответствующую объему 300 мкл, вводили внутрибрюшинно за 7 дней до и после ложной операции или операции UUO.Контрольная группа получала инъекции носителя. Для операции UUO мышей сначала анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг, нембутал; Abbott, Висбаден, Германия) и кетамином (100 мг/кг), а операцию выполняли путем создания разреза на левом боку и лигирование проксимального и дистального отделов левого мочеточника шелковым швом 4–0. Мыши в группе ложной операции подвергались той же хирургической процедуре, но мочеточник был только изолирован, а не перевязан. Через 24 часа после последней инъекции билирубина мышей умерщвляли путем смещения шейных позвонков и собирали образцы крови и ткани почек.Для гистологического анализа парафиновые срезы почек C57BL/6 толщиной 4 мкм окрашивали периодической кислотой Шиффа (PAS) и трихромом Массона (MT). Индекс канальцево-интерстициального поражения оценивали стандартным методом подсчета баллов. Кроме того, для иммунофлуоресцентного исследования использовали лазерный конфокальный микроскоп LMS510 META (Carl Zeiss, Йена, Германия). Парафиновые срезы окрашивали иммунофлуоресцентными антителами против 4′,6-диамидино-2-фенилиндола (DAPI), фибробласт-специфического белка-1 (FSP1) и тромбоцитарно-эндотелиальной молекулы адгезии-1 (CD31) (Molecular Probes, Eugene, OR , США).

    hTEC

    Из тканей резецированных почек больных с диагнозом почечно-клеточный рак было выделено

    hTEC. После рассечения коры неповрежденные образцы измельчали ​​и обрабатывали сбалансированным солевым раствором Хенкса (HBSS), содержащим 3 мг/мл коллагеназы (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США). После центрифугирования в течение 5 минут при 500 g были выделены клетки кортикальных канальцев. Затем клетки инкубировали в среде DMEM/F12. После 4 часов инкубации канальцы собирали и культивировали на покрытых коллагеном чашках Петри (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA) до тех пор, пока не образовывались колонии эпителиальных клеток, и в текущем исследовании использовали 2–3 пассажа.После голодания в бессывороточной среде с 1% альбумином в течение 24 часов hTEC культивировали в течение 48 часов в присутствии трансформирующего фактора роста бета (TGF-β, 2 нг/мл) в сочетании с концентрациями билирубина 0, 0,85, и 1,7 мкмоль/л. Изображения световой микроскопии с использованием камеры с дифференциальной интерференционной контрастной оптикой (Leica, DFC-295) были получены для наблюдения за морфологическими изменениями в hTEC. Затем проводили иммунофлуоресцентное окрашивание для DAPI, аквапорина 1 (AQP1), CD31, фибронектина и коллагена 1 (ABCAM, Кембридж, Великобритания).Затем hTEC подвергали вестерн-иммуноблот-анализу с использованием первичных антител, нацеленных на β-актин (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) и фибронектин (ABCAM, Кембридж, Великобритания). Для анализа белки экстрагировали, и равные количества (80 мкг) разделяли на 10% полиакриламидных гелях с додецилсульфатом натрия (ДСН) и переносили на поливинилидендифторидные мембраны Immobilon-FL 0,4 мкМ (Millipore, Бедфорд, Массачусетс, США). Использовали вторичное антитело против IgG кролика (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA).Количество фибронектина нормализовали по количеству β-актина. Денситометрический анализ проводили с использованием процесса анализа геля программного обеспечения ImageJ (Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США). Мы провели анализ целостности клеток с использованием набора EarlyTox Cell Integrity Kit (Molecular Device, CA, USA) с живым красным красителем для проницаемой клеточной мембраны, который маркирует как живые, так и мертвые клетки, и мертвым зеленым красителем для непроницаемой мембраны и окрашивает только клетки. с поврежденной наружной мембраной.Программное обеспечение MetaMorph версии 7.8.10 (University Imaging Downingtown, PA, USA) использовали для количественного определения мертвых клеток.

    ПЦР в реальном времени

    Тотальную РНК экстрагировали как из тканей почек мышей, так и из hTEC, и уровни мРНК оценивали с помощью ПЦР в реальном времени. Тотальную РНК выделяли из почек мыши или тканей человека с использованием набора RNeasy (Qiagen GmBH, Hilden, Germany) и подвергали обратной транскрипции 1 мкг РНК. С помощью системы обнаружения последовательностей ABI PRISM 7500 была проведена ПЦР в реальном времени с использованием зондов TaqMan Assay-on-Demand. В мышиных моделях использовали праймеры для TGF-β, FSP1 и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния, США). Для исследований in vitro использовали праймеры для фибронектина, Snail2 (ABCAM, Кембридж, Великобритания), GADPH, Bax2 и Bcl-2. Последовательности праймеров для Bax2 и Bcl-2 представлены в методе S1. Уровень экспрессии мРНК каждого цитокина нормализовали по отношению к уровню экспрессии мРНК GAPDH.

    Статистический анализ

    Данные представлены в виде частот и процентов для категориальных переменных и были проанализированы с использованием критерия хи-квадрат.Непрерывные переменные выражали в виде среднего (стандартное отклонение) или медианного значения (межквартильный диапазон) в зависимости от результатов теста нормальности Шапиро-Уилка и сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни в соответствии с их нормальностью. Многопараметрический логистический регрессионный тест был проведен для переменных, которые показали значительные различия между исследуемой и контрольной группами. Взаимосвязь между исходными уровнями общего билирубина и рисками первичного исхода была исследована с использованием штрафного сплайн-анализа [22].Общую почечную выживаемость оценивали с использованием кривой выживаемости Каплана-Мейера с использованием логарифмического рангового метода. Для многофакторного анализа использовался метод пропорциональных рисков регрессии Кокса, который был скорректирован с учетом возраста, исходных уровней креатинина в сыворотке и всех переменных, которые показали значительные отличия от анализа исходных характеристик. Линейный контрастный анализ был выполнен для исследования дозозависимой зависимости количества белка фибронектина от концентрации билирубина.Статистический анализ был выполнен с использованием пакета R версии 3.2.5 (R Development Core Team, Австрия). Было использовано двустороннее значение p с уровнем значимости 0,05.

    Результаты

    Исследуемая популяция

    Диаграмма, обобщающая выбор популяции для исследования, показана на рис. 1. В общей сложности 2144 пациента посетили амбулаторные клиники для оценки ишемической болезни сердца. Пациенты с продолжительностью наблюдения менее 1 месяца ( n = 527) и пациенты, перенесшие МАСЕ в течение периода наблюдения ( n = 213), в исследование не включались.После исключения пациентов с уровнем билирубина в сыворотке выше референтного диапазона ( n = 240), пациентов с другими сопутствующими заболеваниями, связанными с повышенным уровнем билирубина ( n = 48), и пациентов, у которых уровни билирубина не были доступны (). n = 36), всего в когорту исследования было включено 1080 пациентов со средним уровнем общего билирубина 0,8 мг/дл. В группу исследования вошли 688 пациентов с уровнем билирубина в сыворотке выше или равным медианному значению.

    Базовые характеристики

    Исходные характеристики исследуемой популяции в зависимости от уровня билирубина в сыворотке показаны в таблице 1. Пациенты с относительной гипербилирубинемией были моложе ( P < 0,001), чаще принадлежали к мужскому полу ( P < 0,001) и имели более высокие уровни исходных лабораторных параметров, включая кальций ( P <0,001), альбумин ( P <0,001), АСТ ( P = 0,001) и АЛТ ( P = 0. 001), чем у контрольной группы. Не было никакой разницы в исходных уровнях ЩФ, чувствительного маркера холестаза, между двумя группами ( P = 0,90). Пациенты с умеренно повышенным уровнем билирубина реже имели в анамнезе артериальную гипертензию ( P = 0,001), сахарный диабет ( P < 0,001) и рак ( P = 0,006).

    Факторы, связанные с уровнем билирубина в сыворотке

    Затем мы определили, какие факторы связаны с умеренно повышенным уровнем билирубина в сыворотке (таблица 2).Мужской пол (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,72, 95% доверительный интервал (ДИ) от 1,29 до 2,28, P <0,001) и повышенный исходный уровень альбумина (скорректированное ОШ 2,76, 95% ДИ от 1,71 до 4,34, P <0,001) были в значительной степени связаны с наличием повышенных уровней билирубина. Напротив, пациенты с гипертензией в анамнезе (скорректированное ОШ 0,65, 95% ДИ от 0,43 до 0,99, P = 0,04) и сахарным диабетом (скорректированное ОШ 0,63, 95% ДИ от 0,40 до 0,98, P = 0. 04) не имели тенденции к повышению уровня билирубина в сыворотке.

    Уровни билирубина и почечные исходы

    В течение медианной продолжительности наблюдения 3,9 (2,4–4,9) года наблюдалась значительная разница в почечной выживаемости в зависимости от наличия у пациентов слегка повышенного уровня билирубина, как с точки зрения первичного исхода ( P < 0,001, Рис. 2А) и вторичный результат ( P = 0,02, данные не показаны на рисунке). Кроме того, риск первичного исхода отрицательно коррелировал с уровнем билирубина в сыворотке (рис. 2В).А именно, более высокий уровень билирубина в сыворотке был связан с более низким риском ухудшения почечного прогноза.

    Рис. 2. Почечный исход у исследуемых пациентов.

    А) Кривые выживаемости Каплана-Мейера почечной выживаемости с точки зрения первичных исходов. На оси X показана продолжительность коронарной КТ-ангиографии по годам, а на оси Y показан процент выживаемости. B) Сплайн-модели со штрафом выявляют взаимосвязь между исходным уровнем общего билирубина в сыворотке и риском первичных исходов. Линейная линия указывает кривую отношения рисков в соответствии с уровнями билирубина, а серые пунктирные линии выше и ниже линейной линии указывают на 95% доверительный интервал отношения рисков. Вертикальная пунктирная серая линия указывает на уровень билирубина в сыворотке 0,8 мг/дл, что является пороговым значением для исследуемой группы в текущем исследовании.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172434.g002

    Далее, как показано в таблице 3, другие известные предикторы были значительно связаны с худшим первичным исходом, включая пожилой возраст (ОР 1.06, 95% ДИ 1,03–1,08, P <0,001) и наличие в анамнезе сахарного диабета (HR 2,48, 95% ДИ 1,29–4,77, P = 0,006). Более высокие уровни сывороточного альбумина были связаны с более низким риском неблагоприятных почечных исходов (ОР 0,18, 95% ДИ 0,11-0,29, P <0,001). Интересно, что слегка повышенный уровень билирубина в сыворотке также был сильным защитным фактором для почечного прогноза как при одномерном (ОР 0,29, 95% ДИ 0,17–0,50, P <0,001), так и при многофакторном (скорректированный ОР 0. 001).33, 95% ДИ 0,19–0,59, P <0,001). Эта взаимосвязь была такой же для вторичного исхода (данные не представлены в таблице, скорректированный ОР 0,20, 95% ДИ 0,05–0,71, P = 0,01). Опять же, при анализе как непрерывной переменной повышение уровня билирубина в сыворотке на 1 мг/дл соответствовало защитным эффектам как при первичных (скорректированный HR 0,12, 95% ДИ 0,04–0,38, P <0,001), так и вторичных исходах (скорректированный HR 0,05, 95% ДИ 0,01–0,42, P = 0,006) в исследуемой когорте. Наконец, мы разделили наши исследовательские группы на три подгруппы: нижняя терциль (<0.7 мг/дл), средней терцильной (0,7–0,9 мг/дл) и верхней терцильной (≥0,9 мг/дл) подгруппах, и исследовали, сохраняется ли указанная выше линейная зависимость (таблица S1 и рис. S1). В соответствии с другими анализами, подгруппа верхней третичной группы (≥0,9 мг/дл) показала наилучший почечный прогноз с точки зрения первичного результата, и фактически в подгруппе верхней третичной доли не было выявлено вторичного исхода. Принимая во внимание верхнюю терцильную группу в качестве контрольной, первичный результат был значительно хуже в средней терцильной подгруппе (скорректированный HR 2.77, 95% ДИ 1,26–6,10, P = 0,01). Интересно, что прогноз был еще хуже в нижней терцильной подгруппе (скорректированный HR 4,38, 95% ДИ 2,05–9,37, P <0,001), что еще раз указывает на положительную роль более высоких уровней билирубина в сыворотке.

    Влияние лечения билирубином на фиброз почек у мышей с UUO

    Поскольку фиброз почек является одной из конечных точек, связанных со снижением функции почек [2], мы дополнительно изучили взаимосвязь между уровнями билирубина и фиброзом почек.После ежедневного внутрибрюшинного введения билирубина наблюдалась значительная разница ( P <0,01) в уровнях билирубина в плазме между обработанной группой и контрольной группой (рис. 3А). Это несоответствие также было показано в гистологических данных после операции UUO (рис. 3B). Операция УУО влияла на индекс канальцево-интерстициального поражения мышей < 0,01), причем в группе, получавшей билирубин, этот показатель был значительно ниже, чем в контрольной группе ( Р < 0,01). 05). При иммунофлуоресцентном окрашивании, несмотря на то, что операция UUO способствовала пролиферации фибробластов, воздействие было заметно снижено в группе, получавшей билирубин (рис. S2). Приведенные выше данные также коррелируют с результатами ПЦР в реальном времени (рис. 3С). Операция UUO способствовала экспрессии TGF-β и FSP-1 (P <0,005), что указывает на усиление пролиферации фибробластов после операции. Однако лечение билирубином уменьшало это увеличение, и в группе, получавшей лечение, наблюдалось более низкое значение TGF-β ( P < 0.01) и FSP-1 ( P <0,01), чем в контрольной группе.

    Рис. 3. Исследование in vivo на мышах C57BL/6.

    A) Протокол исследования и уровни билирубина в плазме после внутрибрюшинного введения билирубина. B) Репрезентативные изображения гистологических данных и индекс тубулоинтерстициального поражения; слева: группа, получавшая носитель, справа: группа, получавшая билирубин, внизу: почка после операции UUO, вверху: контралатеральная (фиктивная) почка. C) Количественные результаты ПЦР в реальном времени для TGF-β и FSP1.ЦТЛ, контрольная группа; UUO, односторонняя обструкция мочеточника; Бил, билирубин; hTECs, эпителиальные клетки канальцев человека; НС, неспецифический; * Р < 0,05, ** Р < 0,01. Каждое состояние оценивали в четырех экземплярах, и эта фигура представляет собой один из четырех независимых экспериментов.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172434.g003

    Влияние билирубина на фиброз hTEC

    Было проведено экспериментов in vitro для дальнейшей оценки влияния билирубина на фиброз почек.Изолированные hTEC были подтверждены путем идентификации их фенотипов (фиг. 4A), а затем к культуральной среде hTEC, стимулированных TGF-β, был добавлен билирубин. TGF-β индуцировал значительное ремоделирование цитоскелета и морфологические изменения в hTEC, и клетки становились неструктурированными и удлиненными (рис. 4В). Лечение TGF-β также снижало экспрессию AQP1, и это изменение восстанавливалось при лечении билирубином (рис. 4C). Кроме того, клетки, обработанные TGF-β, продуцировали значительное количество фибронектина и коллагена 1 по сравнению с таковыми в контрольной группе (рис. 4D).Интересно, однако, что эти изменения заметно уменьшились, когда клетки культивировали с дополнительным билирубином. Действительно, при количественном определении (рис. 4E) количество фибронектина уменьшалось при лечении билирубином дозозависимым образом ( P <0,05). В анализе целостности клеток (рис. 4F) мы наблюдали уменьшение количества мертвых клеток при обработке билирубином. Как показывают данные ПЦР в реальном времени (рис. 4G), экспрессия фибронектина, как и ожидалось, заметно увеличивалась, когда hTEC культивировали с TGF-β, но экспрессия уменьшалась в присутствии билирубина.Эффект был более заметным, когда hTEC культивировали с концентрацией билирубина 1,7 мкмоль/л ( P <0,01). Кроме того, была количественно определена экспрессия Snail2, фактора транскрипции, связанного с фиброзом, и повышенная экспрессия Snail2, индуцированная TGF-β, была нормализована обработкой билирубином ( P <0,005). Добавление билирубина также улучшало индуцированный апоптоз, представленный увеличением экспрессии Bax2 и снижением экспрессии Bcl-2, TGF-β в hTEC, и эффект был более заметным, когда hTEC обрабатывали 1.7 мкмоль/л билирубина (P <0,05).

    Рис. 4. Исследование in vitro с использованием hTEC.

    A) Репрезентативные изображения идентификации hTEC с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания на CD31 в качестве маркера эндотелиальных клеток, CD90 в качестве маркера мезангиальных клеток и CK-18 в качестве маркера проксимальных канальцевых клеток. B) Репрезентативные дифференциальные интерференционно-контрастные изображения hTEC, показывающие морфологические изменения в hTEC, культивируемых с rTGF-β в присутствии или отсутствии билирубина. Верхнее левое изображение: контрольная группа; верхнее правое изображение: hTEC, культивированные с rTGF-β; нижнее левое изображение: hTEC, культивированные с rTGF-β и 0.85 мкмоль/л билирубина; нижнее правое изображение: hTEC, культивированные с rTGF-β и билирубином 1,7 мкмоль/л. C) Репрезентативные иммунофлуоресцентные изображения hTEC, окрашенные AQP1. D) Репрезентативные иммунофлуоресцентные изображения hTEC, окрашенных DAPI, фибронектином и коллагеном 1. E) Иммуноанализ вестерн-блоттинга на фибронектин и β-актин. F) Репрезентативные изображения анализа целостности клеток. Живой красный краситель для проникающей клеточной мембраны, который маркирует как живые, так и мертвые клетки, мертвый зеленый краситель для непроницаемой внешней мембраны клетки и окрашивает только клетки с нарушенной целостностью G) Результаты количественной ПЦР в реальном времени для фибронектина, Snail2, Bcl-2 и Bax2 .ЦТЛ, контроль, Бил, билирубин.* Р < 0,05, ** Р < 0,01, *** Р < 0,005. Каждое состояние оценивали в трех экземплярах, и эта фигура представляет собой один из трех независимых экспериментов.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0172434.g004

    Обсуждение

    В этом исследовании мы обнаружили, что относительная гипербилирубинемия в пределах референтного диапазона была связана с задержкой хронического снижения функции почек. Наше экспериментальное исследование подтверждает эти клинические данные, демонстрируя, что лечение билирубином улучшает фиброз почек как у мышей, так и в экспериментах in vitro .Кроме того, мы обнаружили, что билирубин является защитным фактором прогрессирования почечной недостаточности, и его влияние на почечный фиброз может быть основным механизмом этого эффекта.

    Одной из сильных сторон этого исследования является то, что мы продемонстрировали положительный эффект билирубина в сыворотке в обсервационной когорте, включающей большое количество пациентов. Защитный эффект уровня билирубина в сыворотке на различные заболевания, связанные с фиброзом, изучен и хорошо изучен [6,8,12,13,23,24]. Однако в большинстве исследований рассматривались сердечно-сосудистые заболевания [8, 23, 24], а в нескольких исследованиях на людях изучалось прогрессирование дисфункции почек в зависимости от уровня билирубина в сыворотке [10, 11, 15].Хотя одно предыдущее исследование включало большое количество пациентов со средней продолжительностью наблюдения 7 лет [15], в исследовании отсутствовали несколько важных клинических переменных, таких как уровень сывороточного альбумина, который в значительной степени связан как с протеинурией, так и с уровнями билирубина. Как показано в многомерном анализе результатов текущего исследования, умеренно повышенные уровни общего билирубина дополнительно защищают от снижения функции почек.

    Слегка повышенный уровень билирубина в сыворотке может быть вызван несколькими причинами.В текущем исследовании у пациентов мужского пола с более высоким уровнем сывороточного альбумина был относительно более высокий уровень сывороточного билирубина. Напротив, случаи сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе были независимо связаны с более низкими уровнями билирубина в сыворотке, и об этих отношениях также сообщалось в предыдущих исследованиях [7,10,11].

    Фиброз почки считается частой конечной точкой снижения почечной функции или старения почек [2,25]. Наши эксперименты показали защитное действие билирубина на фиброз почек, что еще раз подтверждает наши выводы клинического исследования.Воспаление, гипертония и окислительные повреждения ранее предполагались в качестве целевых механизмов, лежащих в основе защитных эффектов билирубина [13,16,17,19,20,26]. Кроме того, билирубин был связан с заживлением ран в недавних исследованиях на животных [27,28]. Тем не менее влияние билирубина на развитие почечного фиброза различается в зависимости от дизайна исследования [16–18]. Путем внедрения широко используемой модели ХБП, операции UUO [29], наши результаты подтверждают гипотезу о том, что билирубин является потенциальной терапевтической мишенью для облегчения связанных с фиброзом повреждений почек.Учитывая, что наши эксперименты проводились с неконъюгированным билирубином, а предыдущие крупные когортные исследования проводились с пациентами с синдромом Жильбера [12,13], лечение билирубином, связанным с альбумином, может иметь потенциальные преимущества при почечном фиброзе.

    В наших экспериментах билирубин снижал стимулированную экспрессию Snail2 в hTEC, и наблюдалось значительное облегчение индуцированных TGF-β морфологических изменений в hTEC. Поскольку Snail2 является транскрипционным фактором с хорошо известными ролями в мезенхимально-эпителиальном переходе и фиброзе [25,30,31], билирубин может влиять на трансформацию фибробластов.Более того, другой конечный результат клеточной дисрегуляции, апоптоз, индуцированный TGF-β, уменьшался при лечении билирубином [32]. Учитывая, что предотвращение фиброза считается многообещающим методом замедления прогрессирования заболевания почек, влияние билирубина на почечный фиброз может быть основным механизмом защитного действия билирубина на почечный прогноз, выявленным в наших клинических результатах. Кроме того, поскольку мы анализировали пациентов с умеренно повышенным уровнем общего билирубина и использовали лечение низкими дозами билирубина, только небольшая степень повышения билирубина может быть связана с лучшими результатами с точки зрения дисфункции почек, хотя точный диапазон полезных доз необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях.

    Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, мы вторично проанализировали проспективную когорту, состоящую из пациентов, которые первоначально посетили клинику для оценки сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя мы пытались контролировать искажающие факторы, исключая краткосрочные события и пациентов с MACE во время последующего наблюдения, выполнение вторичного анализа после исключения значительного числа пациентов могло повлиять на наши результаты. Тем не менее, используя этот дизайн, мы исключили пациентов с другими возможными причинами повышения билирубина, чтобы продемонстрировать единственное влияние билирубина на почечный исход.Во-вторых, хотя билирубин является продуктом деградации гема, мы не включали уровень гемоглобина в наше исследование, потому что значения гемоглобина отсутствовали во многих когортных записях. В-третьих, протокол последующего наблюдения за включенными пациентами не был систематизирован, поскольку исследование было обсервационным, и, следовательно, у некоторых пациентов могли возникнуть задержки в оценке результатов. Дальнейшие исследования с последовательным наблюдением дадут более достоверную информацию и выявят пороговое значение положительного эффекта билирубина в сыворотке.В-четвертых, референтный диапазон уровней общего билирубина в сыворотке различался между центрами. Однако, когда мы также проанализировали когорту с использованием другого широко используемого критерия 0,2–1,5 мг/дл, результат был аналогичным (S3 рис.). Кроме того, причина, по которой мы исключили пациентов с уровнем билирубина в сыворотке выше 1,2 мг/дл, заключалась в том, чтобы оценить влияние слегка повышенных уровней билирубина в сыворотке без скрытых вторичных причин. Наконец, был неизбежный перитонит, вызванный введением билирубина в течение 2 недель в наших экспериментах in vivo , и это могло потенциально повлиять на результаты.Но при соответствующем использовании растворителя и корректировке рН мы наблюдали только легкий перитонит в местах инъекций и не возникало серьезных осложнений. Кроме того, лучшие результаты гистологического исследования почек, несмотря на локализованное воспаление, все еще подтверждают наши результаты.

    В заключение следует отметить, что слегка повышенный билирубин в сыворотке крови является важным защитным фактором для прогноза заболевания почек. Кроме того, лечение билирубином in vivo и in vitro показало благотворное влияние на фиброз почек, что еще больше подчеркнуло основной механизм благотворного действия билирубина.Следовательно, билирубин может быть потенциальной терапевтической мишенью для замедления прогрессирования заболевания почек, связанного с фиброзом.

    Вклад авторов

    1. Концептуализация: JPL SHY DHK SP.
    2. Контроль данных: SP DHK YCK SHY JHK.
    3. Формальный анализ: SP DHK JHH SHY JPL.
    4. Финансирование приобретения: JPL.
    5. Расследование: SP DHK YCK SHY CSL JPL.
    6. Методология: JHH YCK SHY CSL YSK.
    7. Администрация проекта: SHY JPL.
    8. Ресурсы: YSK CSL SHY JPL.
    9. Программное обеспечение: SP DHK JHK SHY.
    10. Контроль: CSL YSK JPL.
    11. Валидация: JHH YCK CSL YSK JPL.
    12. Визуализация: SP JHK SHY.
    13. Письмо – первоначальный проект: SP DHK JPL.
    14. Написание – рецензирование и редактирование: DHK JHH CSL YSK SHY JPL.

    Каталожные номера

    1. 1.Катнер НГ. Качество жизни больных с терминальной стадией почечной недостаточности. N Engl J Med. 1985; 312: 1579–1580. пмид:4000194
    2. 2. Шлондорф Д.О. Обзор факторов, способствующих патофизиологии прогрессирующей болезни почек. почки инт. 2008; 74: 860–866. пмид:18650795
    3. 3. Зейсберг М., Нейлсон Э.Г. Механизмы тубулоинтерстициального фиброза. J Am Soc Нефрол. 2010; 21: 1819–1834 гг. пмид:20864689
    4. 4. Мак М., Янагита М.Происхождение миофибробластов и клеточные события, запускающие фиброз. почки инт. 2015; 87: 297–307. пмид:25162398
    5. 5. Эдди АА. Молекулярное понимание почечного интерстициального фиброза. J Am Soc Нефрол. 1996;7: 2495–2508. пмид:8989727
    6. 6. Бун А.С., Балмер А.С., Кумбс Дж.С., Фассетт Р.Г. Циркулирующий билирубин и защита от заболеваний почек и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: механизмы, способствующие защите в клинических исследованиях. Am J Physiol Renal Physiol.2014; 307: F123–F136. пмид:24761005
    7. 7. Чен Ю.Х., Хун С.К., Тарнг Д.К. Билирубин в сыворотке связывает полиморфизм UGT1A1*28 и предсказывает долгосрочные сердечно-сосудистые события и смертность у пациентов с хроническим гемодиализом. Clin J Am Soc Нефрол. 2011;6: 567–574. пмид:21411679
    8. 8. Акбога М.К., Джанполат У., Сахинарслан А., Алсанджак Ю., Нуркоц С., Арас Д. и др. Связь уровня общего билирубина сыворотки с тяжестью коронарного атеросклероза связана с системным воспалением.Атеросклероз. 2015; 240: 110–114. пмид:25770689
    9. 9. Lee JP, Kim DH, Yang SH, Hwang JH, An JN, Min SI и др. Билирубин в сыворотке влияет на результаты трансплантации через изменение последовательности UDP-глюкуронозилтрансферазы при трансплантации почки. ПЛОС Один. 2014;9: e93633. пмид:246
    10. 10. Riphagen IJ, Deetman PE, Bakker SJ, Navis G, Cooper ME, Lewis JB, et al. Билирубин и прогрессирование нефропатии при диабете 2 типа: апостериорный анализ RENAAL с независимой репликацией в IDNT.Диабет. 2014; 63: 2845–2853. пмид:24677717
    11. 11. Chin HJ, Cho HJ, Lee TW, Na KY, Oh KH, Joo KW и др. Слегка повышенный уровень билирубина в сыворотке отрицательно связан с частотой терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с IgA-нефропатией. J Korean Med Sci. 2009; 24: С22–С29. пмид:19194557
    12. 12. Иногути Т., Сасаки С., Кобаяши К., Такаянаги Р., Ямада Т. Связь между синдромом Жильбера и распространенностью сосудистых осложнений у пациентов с диабетом.ДЖАМА. 2007; 298: 1398–1400. пмид:17895455
    13. 13. Витек Л., Йирса М., Броданова М., Калаб М., Маречек З., Данциг В. и др. Синдром Жильбера и ишемическая болезнь сердца: защитный эффект повышенного уровня билирубина. Атеросклероз. 2002; 160: 449–456. пмид:11849670
    14. 14. Horsfall LJ, Nazareth I, Pereira SP, Petersen I. Синдром Гилберта и риск смерти: популяционное когортное исследование. J Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 28: 1643–1647. пмид:23701650
    15. 15.Танака М., Фукуи М., Окада Х., Сенмару Т., Асано М., Акабаме С. и др. Низкая концентрация билирубина в сыворотке является предиктором хронической болезни почек. Атеросклероз. 2014; 234: 421–425. пмид:24763407
    16. 16. Бун А.С., Лам А.К., Гопалан В., Бензи И.Ф., Бриски Д., Кумбс Дж.С. и др. Эндогенно повышенный билирубин модулирует функцию почек и защищает от циркулирующего окислительного стресса в крысиной модели почечной недостаточности, вызванной аденином. Sci Rep. 2015;5: 15482. pmid:26498893
    17. 17.О С.В., Ли Э.С., Ким С., На К.И., Че Д.В., Ким С. и др. Билирубин ослабляет повреждение почечных канальцев путем ингибирования окислительного стресса и апоптоза. БМК Нефрол. 2013;14:105. pmid:23683031
    18. 18. Касап Б., Сойлу А., Эртой Байдар Д., Кирай М., Тугян К., Кавукчу С. Защитные эффекты билирубина в экспериментальной крысиной модели пиелонефрита. Урология. 2012;80: 1389–e17.
    19. 19. Pflueger A, Croatt AJ, Peterson TE, Smith LA, d’Uscio LV, Katusic ZS, et al.Крысы Gunn с гипербилирубинемией устойчивы к прессорным эффектам ангиотензина II. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 288: F552–F558. пмид:15536166
    20. 20. Вегель Б., Оттербайн Л.Е. Go green: противовоспалительное действие биливердинредуктазы. Фронт Фармакол. 2012;3: 47. pmid:22438844
    21. 21. Леви А.С., Кореш Дж., Балк Э., Кауш А.Т., Левин А., Стеффес М.В. и соавт. Практические рекомендации Национального почечного фонда при хроническом заболевании почек: оценка, классификация и стратификация.Энн Интерн Мед. 2003; 139: 137–147. пмид:12859163
    22. 22. Эйлерс ПХК, Маркс БД. Гибкое сглаживание с помощью B-сплайнов и штрафов. Статистическая наука. 1996; 11: 89–102.
    23. 23. Канг С.Дж., Ли С., Крузляк П. Влияние билирубина сыворотки на атеросклеротические процессы. Энн Мед. 2014; 46: 138–147. пмид:24720602
    24. 24. Махабади А.А., Леманн Н., Моленкамп С., Калш Х., Бауэр М., Шульц Р. и др. Ассоциация билирубина с кальцификацией коронарных артерий и сердечно-сосудистыми событиями в общей популяции без известных заболеваний печени: исследование Heinz Nixdorf Recall.Клин Рез Кардиол. 2014; 103: 647–653. пмид:24633678
    25. 25. Лю Ю. Новое понимание эпителиально-мезенхимального перехода при фиброзе почек. J Am Soc Нефрол. 2010; 21: 212–222. пмид:20019167
    26. 26. Леблан Р.М., Навар Л.Г., Ботрос Ф.Т. Билирубин оказывает ренопротекторное действие при ангиотензин-II-гипертензии. Am J Med Sci. 2010; 340: 144–146. пмид:20588179
    27. 27. Рам М., Сингх В., Кумар Д., Кумават С., Гопалакришнан А., Лингараджу М.С. и др. Антиоксидантный потенциал ускоренного билирубином заживления ран у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2014; 387: 955–961. пмид:24969350
    28. 28. Ахангер А.А., Лео М.Д., Гопал А., Кант В., Тандан С.К., Кумар Д. Заживляющие эффекты билирубина в модели открытой раны у крыс. Int Wound J. 2016; 13: 398–402. пмид:24947136
    29. 29. Беккер Г.Дж., Хьюитсон Т.Д. Животные модели хронической болезни почек: полезные, но не идеальные. Трансплантация нефролового циферблата. 2013; 28: 2432–2438. пмид:23817139
    30. 30. Винн Т.А., Рамалингам Т.Р.Механизмы фиброза: терапевтический перевод фиброзного заболевания. Нат Мед. 2012; 18: 1028–1040. пмид:22772564
    31. 31. Xu J, Lamouille S, Derynck R. TGF-бета-индуцированный переход эпителия в мезенхиму. Сотовый рез. 2009; 19: 156–172. пмид:19153598
    32. 32. Yang Y, Pan X, Lei W, Wang J, Song J. Трансформирующий фактор роста-бета1 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход и апоптоз через механизм, зависящий от клеточного цикла. Онкоген. 2006 г.; 25:7235–7244 пмид:16799646
    .
Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.