Препараты с железом: Мальтофер капли для приема внутрь 30 мл купить по цене 285,0 руб в Москве, заказать в интернет аптеке Мальтофер: инструкция по применению, отзывы

Препараты железа для парентерального применения входит в группу B03AC

Анатомо-Терапевтически-Химическая (АТХ) система классификации (ATC)

Название: Препараты железа для парентерального применения

Другие подгруппы по коду АТХ: B03A — Препараты железа

	Айронгард		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: амп. 2 мл или 5 мл 5 шт. рег. №: ЛП-005775 от 05.09.19
	Айрондекст		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: 5 мл амп. 5 шт. рег. №: ЛП-004509 от 25.10.17
	АлвиферГем		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: 5 мл амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-006931 от 13.04.21
	Аргеферр		Р-р д/в/в введения 100 мг/5 мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛСР-008788/10 от 26.08.10
	Бинноферум ®		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: амп. 5 мл 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-006021 от 30.12.19
	Велферрум®		Р-р д/в/в введения 100 мг/5 мл: амп. 5 мл 5 шт. рег. №: ЛП-002843 от 26.01.15
	Венофер®		Р-р д/в/в введения 20 мг/1 мл: амп. 2 мл 5 шт. рег. №: П N014041/01 от 14.08.08	Фасовка и упаковка: ALTANA PHARMA (Германия)
	Венофер®		Р-р д/в/в введения 20 мг/1 мл: амп. 5 мл 5 шт. рег. №: П N014041/01 от 14.08.08	Фасовка и упаковка: ALTANA PHARMA (Германия)
	Железа (III) Гидроксид сахарозный комплекс		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: 2 мл или 5 мл амп. 10 шт. рег. №: ЛП-006159 от 31.03.20
	Железа (III) Гидроксид сахарозный комплекс		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: амп. 5 мл 1, 3, 5, 10, 20, 25 или 50 шт. рег. №: ЛП-007337 от 30.08.2021
	Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: амп. 5 мл 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-006554 от 09.11.20
	Железа (III) Гидроксид сахарозный комплекс		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: амп. 5 мл 5 шт. рег. №: ЛП-005089 от 09.10.18
	Железа (III) Гидроксид сахарозный комплекс		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: амп. 5 мл 5 шт. рег. №: ЛП-006141 от 12.03.20
	Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: 2 мл или 5 мл амп. 5 шт. рег. №: ЛП-004118 от 03.02.17
	Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс APC		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: 5 мл амп. 3 или 5 шт. рег. №: ЛП-004176 от 03.03.17
	Космофер		Р-р д/в/в и в/м введения 50 мг/мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛС-002435 от 30.09.11 Дата перерегистрации: 15.08.18	Выпускающий контроль качества: PHARMACOSMOS A/S (Дания)
	Ликферр 100®		Р-р д/в/в введения 20 мг/1 мл: амп. 5 мл 3, 5, 6 или 24 шт.; , фл. 5 мл 1, 3 или 5 шт. рег. №: ЛСР-008006/10 от 12.08.10 Дата перерегистрации: 23.05.14
	Ликферр 100®		Р-р д/в/в введения 20 мг/1 мл: амп. 5 мл 3, 5, 6 или 24 шт.; фл. 5 мл 1, 3 или 5 шт. рег. №: ЛСР-008006/10 от 12. 08.10 Дата перерегистрации: 23.05.14
	Мальтофер®		Р-р д/в/м введения 50 мг/1 мл: амп. 2 мл 5 шт. рег. №: П N011981/02 от 21.07.08 Дата перерегистрации: 16.02.18	Произведено: BIPSO (Германия)
	Монофер		Р-р д/в/в введен. 100 мг/мл: амп. 2 мл 5 или 10 шт., 5 мл или 2 или 5 шт. рег. №: ЛП-001499 от 13.02.12 Дата перерегистрации: 03.08.20	Выпускающий контроль качества: PHARMACOSMOS A/S (Дания)
	Фер-Ромфарм		Р-р д/в/м введен. 100 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-002807 от 12.01.15 Дата перерегистрации: 14.02.20
	Феринжект®		Р-р д/в/в введения 50 мг/1 мл: фл. 2 мл 1 или 5 шт., 10 мл 1, 2 или 5 шт. рег. №: ЛСР-008848/10 от 30.08.10 Дата перерегистрации: 24.09.20
	Фероксан		Р-р д/в/в введения 20 мг/мл: 2 мл или 5 мл амп. 5, 10 или 25 шт. рег. №: ЛП-007512 от 19.10.2021
	Феррум ЛЕК®		Р-р д/в/м введен. 100 мг/2 мл: амп. 5 или 50 шт. рег. №: П N014059/01 от 11.12.07 Дата перерегистрации: 09.11.18
	Феррум Сандоз		Р-р д/в/в введен. 20 мг/мл: 5 мл амп. рег. №: ЛП-005616 от 28.06.19
	ФерМед		Р-р д/в/в и в/м введен. 20 мг/мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛП-001882 от 16.12.12

Препараты железа в лечении анемии у онкологических больных

В последние годы анемия привлекает к себе пристальное внимание ученых, так как является частым осложнением опухолевых заболеваний и противоопухолевой цитотоксической терапии. На фоне лекарственного лечения частота анемии среднетяжелой (Нb 8—10 г/л) и тяжелой (Нb 6,5—8 г/л) степени достигает 75%, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов [1]. Кроме того, анемия ведет к тканевой гипоксии, снижает чувствительность опухоли к химиотерапии и лучевой терапии и является независимым прогностическим фактором, определяющим выживаемость онкологических больных [2].

В течение многих лет единственным методом лечения тяжелого анемического синдрома в онкологии была гемотрансфузия (ГТ), а точнее, переливание донорской эритроцитарной массы. ГТ и сейчас используется при необходимости быстрого повышения уровня гемоглобина, хотя обладает множеством побочных эффектов и, по данным американских авторов, существенно увеличивает риск тромбоэмболии и смерти [3].

Создание и внедрение в практику лечения онкологических больных рекомбинантных человеческих эритропоэтинов (ЭПО) значительно снизило количество ГТ и обусловленных ими осложнений. При этом отмечено положительное влияние ЭПО на качество жизни пациентов [4]. Однако, являясь единственным патогенетическим методом лечения анемии, ЭПО не всегда позволяют достичь желаемого результата. Одной из причин этого может быть дефицит железа.

Спорные вопросы, касающиеся использования ЭПО у онкологических больных, достаточно подробно освещены в ряде отечественных публикаций [5, 6]. Целью данного обзора является оценка роли дефицита железа и препаратов для его коррекции в лечении анемии у онкологических больных.

Железо является функциональным компонентом большого числа ферментов, играющих важную роль в основных метаболических процессах. По мнению M. Aapro и соавт. [7], дефицит железа у онкологических больных составляет 30—60%.

Этиопатогенетические механизмы развития анемии при злокачественных опухолях многофакторны и сложны. Активация иммунной системы и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, интерферон-гамма и др.) нарушает продукцию эндогенного эритропоэтина, эритроцитов и метаболизма железа [8—10].

Гепсидин — гормон, синтезируемый печенью, открыт и описан A. Krause и соавт. [11] как LEAP — liver expressed antimicrobial peptide. Установлено, что гиперпродукция интерлейкина-6 способствует повышенному синтезу гепсидина. Циркулируя в плазме, гепсидин взаимодействует с транспортным белком ферропортином, подавляет всасывание железа в кишечнике, высвобождение его и макрофагов из депо, что приводит к дефициту железа в костном мозге и развитию анемии [12]. При том, что количество железа в организме может быть достаточным и даже повышенным, возникает так называемый функциональный дефицит железа (ФДЖ) [13, 14].

Таким образом, существует дефицит железа абсолютный и функциональный. Функциональный дефицит железа характеризуется нормальным или высоким уровнем ферритина в сыворотке (≤800 нг/мл), насыщением трансферрина <20%, увеличением пропорции гипохромных эритроцитов и ретикулоцитов, низким уровнем среднего объема эритроцитов (MCV <80 fl), низким содержанием гемоглобина в эритроците (МСН <27 pg). Может возникать в результате возросших потребностей костного мозга в железе после стимуляции эритропоэза ЭПО.

Абсолютный дефицит железа у онкологических больных может развиваться в результате недостаточного поступления с пищей и недостаточной его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, а также повышенной потребности организма при ряде клинических ситуаций (хирургическое вмешательство, желудочно-кишечное кровотечение и др.) Развитию железодефицитной анемии предшествуют стадии простого дефицита железа и железодефицитного эритропоэза. Простой дефицит железа характеризуется сниженной концентрацией ферритина в сыворотке (<30 нг/мл) и железа в костном мозге при нормальном уровне гемоглобина. Клинически отмечается утомляемость, снижение работоспособности, изменение настроения и ухудшение когнитивной функции. Железодефицитный эритропоэз развивается при дефиците железа, доступного для включения в протопорфириновую группу гемоглобина. Отмечается снижение уровня гемоглобина, низкий уровень железа в сыворотке, увеличение свободного протопорфирина в эритроцитах, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки, низкое насыщение трансферрина (<15%). Железодефицитная анемия характеризуется снижением запасов железа, низким уровнем железа в сыворотке, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки, очень низким уровнем насыщения трансферрина железом и снижением уровня гемоглобина [15].

В онкологии лечение анемии при абсолютном дефиците начинают с применения препаратов железа. При функциональном дефиците железа их сочетают со стимуляторами эритропоэза. При уровне ферритина ≥800 мг/мл и насыщении трансферрина — 20% препараты железа не вводятся.

В клинической практике для внутривенного введения используются следующие препараты: карбоксимальтозат железа (феринжект), сахарат железа (венофер), глюконат железа (ферлицит), декстран железа (феррум-лек, космофер). Все они представляют собой сферические железо-углеводные коллоидные комплексы, включающие железо-(III)-оксигидроксидное ядро, сходное по структуре с ферритином, которое покрыто углеводной оболочкой. Оболочка придает комплексу стабильность и замедляет выделение железа. Эффективность и переносимость внутривенных препаратов зависят от состава оболочки, молекулярной массы и стабильности комплекса. Глюконаты имеют низкую молекулярную массу, менее стабильны и быстрее высвобождают железо: период полувыведения (Т¹/₂) — 1 ч. Декстраны имеют большую молекулярную массу, более стабильны — Т¹/₂ — 30—60 ч, но наиболее часто дают аллергические реакции, включая анафилактический шок. Сахараты имеют Т¹/₂ — 5,3 ч, значительно реже дают аллергические реакции.

Карбоксимальтозат железа (феринжект) характеризуется медленным физиологическим высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом, что определяет его низкую токсичность. Феринжект после внутривенного введения захватывается ретикулоэндотелиальной системой и распределяется на железо и карбоксимальтозу. После однократного внутривенного введения препарата в дозах от 100 до 1000 мг максимальная его концентрация в сыворотке (37—333 мкг/мл) достигается через 15 мин — 1,21 ч. Время полувыведения составляет 7—12 ч, среднее время удержания в организме 11—12 ч. Препарат практически не выделяется почками. Феринжект вводится внутривенно струйно в максимальной дозе 200 мг не более 3 раз в нед или в дозе 1000 мг внутривенно капельно 15 мин не чаще 1 раза в неделю. Препарат хорошо переносится и не требует проведения тест-дозы, возможность возникновения аллергических реакций минимальна [16].

Таким образом, больные со злокачественными опухолями часто страдают анемией, которая может быть железодефицитной. Для лечения этих состояний используют средства, стимулирующие эритропоэз и гемотрансфузии. Одновременно необходимо возмещение дефицита железа.

Впервые эффективность комбинации ЭПО с препаратами железа была выявлена в нефрологии, причем было установлено преимущество именно внутривенных форм железа по сравнению с пероральными. В последнее десятилетие проведен ряд исследований по оценке такого лечения у онкологических больных с анемией, индуцированной химиотерапией. Результаты некоторых из них представлены ниже.

В исследовании М. Auerbach и соавт. [17] 157 пациентов, получавших эритропоэтин альфа еженедельно в течение 6 нед, были рандомизированы на три группы: 1-я — дополнительно вводился декстран железа внутривенно струйно или капельно; 2-я — получала препарат железа внутрь, 3-я — была контрольной. Все пациенты имели исходный уровень Нb≤105 г/л и низкое насыщение трансферрина ≤19%. При оценке через 6 нед лечения в контрольной группе средний уровень Нb ≤105 г/л (анемия сохраняется), во 2-й группе Нb — 112 г/л, целевой уровень не достигнут, существенной разницы с контролем нет. В 1-й группе достигнут максимальный уровень гемоглобина — 119—122 г/л, отличий при струйном и капельном введении нет. Дополнительно оценивали частоту гематологического ответа — процент больных, достигших уровень Нb ≥120 г/л или имевших увеличение Нb≥20 г/л. Гематологический ответ достоверно превышал показатели 2-й группы и контроля: 68, 36 и 25% соответственно (р<0,01).

В исследовании D. Henry и соавт. [18] 187 пациентов получали лечение эритропоэтином альфа 1 раз в неделю в течение 12 нед. Из них 129 были рандомизированы на три группы: 1-я — получала дополнительно глюконат железа внутривенно; 2-я — сульфат железа внутрь; 3-я — была контрольной. Включались больные с исходным уровнем Нb ≤110 г/л и насыщением трансферрина ≤15%. При оценке через 8 нед лечения прирост уровня Нb в 1-й группе составил 24 г/л, а во 2-й и 3-й — 16—15 г/л. Гематологический ответ в 1-й группе составил 73%, во 2-й и 3-й группе соответственно 45 и 41%. Разница статистически достоверна как между 1-й и 2-й группами (р=0,009), так и между 1-й и контролем (р=0,0044).

В 2008 г. L. Bastit и соавт. [19] опубликовали результаты крупного (n=396) открытого рандомизированного исследования III фазы. Пациенты с исходным уровнем Hb ≤105 г/л и насыщением трансферрина ≥15% получали лечение дарбэпоэтином альфа по 500 мкг 1 раз в 3 нед в течение 16 нед. Сравнивались две группы: исследовательская — дополнительно внутривенно 1 раз в неделю вводился сахарат железа; контрольная — железо вводилось перорально или не вводилось. Частота гематологического ответа в исследовательской группе составила 86%, а в контрольной — 73%. Дополнительно оценивалась потребность в заместительных гемотрансфузиях, которая в группе комбинированного лечения достоверно различалась с контролем (9% против 20% соответственно, р=0,005).

В исследовании P. Pedrazzoli и соавт. [20] 149 больным дарбэпоэтин вводился по 150 мкг 1 раз в нед с внутривенным железом или без него. Авторы показали достоверное преимущество комбинированного лечения с включением внутривенного железа. Интересные данные получили М. Hedenus и соавт. [21], оценившие не только гематологический ответ, но и количество израсходованного ЭПО. Было установлено, что комбинированное применение ЭПО с внутривенным железом в среднем на 25% снижает расход ЭПО по сравнению с контролем.

В литературе имеются публикации, указывающие на возможность достижения целевого уровня гемоглобина и снижения потребности в гемотрансфузиях у онкологических больных с анемией при использовании только внутривенных форм железа. В 2010 г. Р. Dangsuvan и соавт. [22] опубликовали результаты локального исследования (n=44), в котором сравнивался сахарат железа и пероральные препараты у пациенток с анемией на фоне химиотерапии без дополнительного введения ЭПО. Потребность в заместительных гемотрансфузиях в группе внутривенного сахарата железа составила 22,7%, с пероральным препаратом железа — 63,6%. Опубликованы данные, показавшие эффективность внутривенных препаратов железа для лечения анемии у онкологических больных без применения средств, стимулирующих эритропоэз. В 2010 г. Т. Steinmetz и соавт. [23] опубликовали результаты исследования по оценке эффективности и переносимости карбоксимальтозата железа у онкологических больных с анемией и абсолютным или функциональным дефицитом железа. Оценка эффективности проведена у 420 пациентов, которые были рандомизированы в группу внутривенного железа без средств стимулирующих эритропоэз (n=347), и группу, получавших этот же препарат в комбинации со стимуляторами эритропоэза (n=73). Через 5 нед лечения гемоглобин в обеих группах повысился до 11—12 г/л. Нежелательные явления (в основном тошнота и диарея), возможно связанные с карбоксимальтозатом железа, составили 2,3%. Препарат в обоих случаях эффективно повышал и стабилизировал уровень гемоглобина у онкологических больных [23].

Анемия часто встречается у больных со злокачественными новообразованиями и связана как с основным заболеванием, так и с его лечением: цитотоксическая и лучевая терапия оказывают прямое подавляющее действие на кроветворение. Анемия при злокачественных опухолях по патогенезу ассоциируется с анемией при хронических заболеваниях и нередко сочетается с дефицитом железа — функциональным или абсолютным. Результаты международных исследований показали необходимость использования внутривенных форм железа с гемостимулирующей терапией ЭПО для лечения анемии, возникшей на фоне химиотерапии. Одновременно существуют указания на эффективность внутривенного железа в монотерапии при функциональном его дефиците. Это явилось основанием для включения в международные рекомендации (NCCN, ESMO) по проведению гемостимулирующей терапии у онкологических больных внутривенных форм железа [15, 24]. При отсутствии дефицита железа (ферритин >800 нг/мл и насыщение трансферрина ≥20%) вводить его не рекомендуется, как и пациентам с признаками активной инфекции [15]. Целевой уровень гемоглобина при лечении анемии не должен превышать 12,0 г/дл (120 г/л), его достижение сопровождается улучшением качества жизни пациентов и, возможно, результатов противоопухолевого лечения и выживаемости. Надеемся, что дальнейшее проведение хорошо спланированных международных исследований позволит ответить на многие вопросы, еще существующие в этой проблеме.

Недавно в клинической практике появился новый препарат для внутривенного введения — железа карбоксимальтозат (феринжект), показавший высокую эффективность как в комбинации с ЭПО, так и в монорежиме. Феринжект не требует проведения тест-дозы, обладает хорошей переносимостью и минимальным риском развития аллергических реакций.

Таблетки от давления и железодефицит

Небольшая статья о влиянии лекарств от повышенного давления на дефицит железа в организме человека…

Почему Гемотон-Форте препарат выбора для тех, кто принимает ингибиторы АПФ (ангиотензин превращающего фермента).

Миллионы пациентов в мире принимают препараты ингибиторы ангиотензин превращающего фермента. Такие как Энап, Бисопролол, Конкор и еще несколько десятков названий. Международное непатентованное название действующего вещества самых популярных таблеток от давления: Эналаприл. Этот препарат помогает контролировать давление, удерживая его в пределах нормы, не давая повышаться.
Но вот интересное исследование, показывающее, что один из побочных эффектов эналаприла не заметен сразу, но может оказаться фатальным для здоровья.

(Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunctionAreef Ishani, Eric Weinhandl, Zihong Zhao, David T. Gilbertson, Allan J. Collins, Salim Yusuf and Charles A. Herzog)

Общий вывод статьи заключается в том, что при приеме эналаприла часто развивается Железодефицитная Анемия.
В статье подчеркивается, что эта анемия может стать в конечном итоге фатальной для здоровья, жизни пациента.
Известно, что пациенты принимающие эналаприл – это в основном пожилые люди, у которых уже высок риск развития анемии из-за плохой обеспеченности нутриентами, плохой работы желудочно-кишечного тракта. При этом препараты такого железа всасываются всего на 15%.
Прием препаратов железа может спровоцировать запоры. Так же неорганическое железо провоцирует развитие окислительного стресса, нежелательный при любой патологии.

Тяжелые случаи анемии успешно врачи лечат внутривенным введением препаратов железа. От назначений приема железа перорально врачи отказываются из-за побочных эффектов. Но есть ли возможность не допустить развитие железодефицитной анемии? Пополнить запасы железа безопасно и эффективно, не допуская развития дефицита железа?

Есть такое решение.
Полноценное питание, мясо, печень: эти продукты богаты гемовым железом. Железом, которое всасывается почти на 100% уже в 12-перстном кишечнике, не вызывает окислительного стресса.

Однако, если мясные продукты редки на столе?
Тогда есть препараты на основе гемового железа: Гемотон Форте и Гемоспорт. Эти препараты направлены на восполнение железа в организме.
Гемотон Форте содержит гемовое железо и растительный экстракт улучшающий микроциркуляцию крови в органах, снижающий окислительный стресс.

Гемоспорт — это тоже источник гемового железа и комплекса витаминов действие которых направлено на восстановление формулы крови.
Не допустить развития анемии. Анемии, которая широко распространена, но часто от нее от отмахиваются не считая ее существенной проблемой. Которая в критический момент может внести свой вклад в ухудшение состояния здоровья.

Автор: кандидат биологических наук, Вера Соломатина

Промокод: article введите данный промокод при оформлении заказа
в нашем интернет-магазине и получите скидку 20% на весь заказ!

Как принимать препараты железа — статьи Lab4u.

RU

Делать или не делать, пить или не пить лекарство, сдавать или не сдавать анализ. Мы всегда стоим перед выбором и часто боимся ошибиться. Железно можно сказать, что с железом ошибаться нельзя.

В организме взрослого человека содержится около 3–4,5 г железа. Больше половины железа представлено гемом в составе гемоглобина, треть запасается в депо в виде ферритина и гемосидерина. При этом дефицит железа – наиболее распространенное дефицитное состояние во всем мире, скрытно приводящее к анемии.

Основные причины дефицита железа:

Снижение поступления железа в организм в связи с нарушением его всасывания при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, голодании, отказе или уменьшение потребления продуктов питания, содержащих железо.

Увеличение потерь железа при хронических, повторных кровопотерях (маточных, желудочных, кишечных, и др.), а также при остром объемном кровотечении.

Повышенное расходование железа организмом у детей в периоды роста, у женщин во время беременности и последующего грудного вскармливания ребёнка.

Какие анализы показывают железодефицит

Анализы рекомендовано сдавать в утренние часы, с 8 до 11 утра, так как уровень железа в сыворотке в утренние часы выше. Также их стоит сдавать при отсутствии воспаления, которое способствует понижению уровня трансферрина и повышению уровня ферритина.

Содержание железа в сыворотке смотрят через 5-7 дней после приема витаминно-минеральных комплексов и БАДов, содержащих железо, или недолгого приема препаратов железа.

Как лечат железодефицит

Необходимо выявить и устранить причину железодефицита, скорректировать питание. Если эти меры не помогают, а потери железа значительные, врач может назначить лекарственные препараты на основе железа. 

Длительность курса лечения препаратами железа с целью восстановления и пополнение запасов железа в депо:

• при скрытом железодефиците 1-2 месяца,
• при анемии легкой степени 3 мес,
• при анемии средней степени 4,5 мес,
• при тяжелой анемии 6 мес.

Конечно, в первую очередь, используют препараты железа в виде таблеток, капель, капсул, сиропов. Если врач назначил вам препараты железа, необходимо настроиться на длительное и комфортное лечение. Этому поможет соблюдение простых правил.

Дозировку препарата также определяют по наличию анемии (это полная лечебная доза) и вида иона железа, который входит в лекарственный препарат.

Какие препараты железа бывают

Железо в препаратах может быть представлено двух- или трехвалентным ионом, обозначаемым Fe²⁺ или Fe³⁺, входящим в состав солей или сложных комплексов (например, гидроксид полимальтозного комплекса).

При использовании солей железа можно столкнуться с проблемой его всасывания. К сожалению, не все железо из препарата всасывается в желудочно-кишечном тракте. Более того, этот процесс плохо контролируется, поскольку зависит от состояния желудочно-кишечного тракта, принимаемой пищи, других лекарственных препаратов. Поэтому возможна как нехватка поступающего железа, так и его передозировка. К тому же, не все формы выпуска лекарств удобны к применению, некоторые таблетки если разжевать, то часто окрашивается эмаль зубов и надолго остается металлический привкус во рту. Трехвалентные препараты железа обычно лишены этих побочных свойств.

Как повысить эффективность лечения

Для снижения вероятности побочных эффектов препараты солей железа принимают до еды.

Всасываемость железа выше при одновременном приеме с аскорбиновой и янтарной кислотами, фруктозой, цистеином. Это свойство используется в некоторых комбинированных препаратах.

Всасывание железа уменьшается под влиянием некоторых веществ из пищи или лекарств. Так, его уменьшают танин (крепкозаваренный чай), соли кальция (в молоке или препаратах), магний и марганец (в минеральных комплексах или антацидных препаратах, типа фосфалюгеля), тетрациклиновые антибиотики, фосфорная и фитиновые кислоты (семена злаковых, бобовые). Это влияние сглаживается при использовании препаратов на основе трехвалентного железа.

Всасывание железа повышается при тяжелом железодефиците. Поэтому стоит внимательнее относится к назначенной дозировке. Врачи часто отталкиваются от лечебной дозы в 200 мг иона железа/сутки. Если вы понимаете, что препарат железа вам не подходит из-за развития побочных реакций, трудностей приема, отсутствия улучшения самочувствия, скажите об этом врачу. Ни в коем случае не меняйте дозировку препарата самостоятельно. Превышение дозы может привести к передозировке и отравлению, снижение дозы — к бесполезному приему и отсутствию эффекта.

Как оценивают эффективность лечения

В первые дни лечения препаратами железа оцениваются физические ощущения.

При лечении анемии, на 5-8-й день лечения определяют ретикулоцитарный криз (увеличение числа ретикулоцитов по сравнению с исходным значением, обычно на 2–3% или 20–30‰).

Через 4 недели лечения оценивают прирост гемоглобина. Повышение концентрации гемоглобина к концу первого месяца лечения препаратами железа на 10 г/л говорит о правильно подобранной дозе и эффективности терапии. После восстановления гемоглобина терапию продолжают для насыщения депо железа, при этом доза препарата снижается в 2 раза.

При скрытом дефиците железа применяют половинные дозы препаратов на протяжении 4-8 недель. Насыщение депо определяется с помощью комплексного биохимического исследования (ферритин, трансферрин, ОЖСС).

В Lab4U вы можете сдать анализы для выявления железодефицита и контролировать эффективность терапии со скидкой до 50%.

Источники

Интерпретацию результатов анализов, выбор дальнейшего обследования и лечения осуществляет лечащий врач.

Инструкция по приему препаратов с железом при анемии

Для лечения железодефицитной анемии употребляют продукты и принимают препараты, богатые железом. Взрослым лекарство прописывают в форме таблеток, а детям дают капли. Самостоятельное лечение не всегда эффективно и правильно, поэтому перед его началом нужно проконсультироваться с врачом.

Почему человеку не хватает железа?

К дефициту железа приводят следующие причины:

• недостаточный или несбалансированный рацион;
• долгое сидение на строгой диете;
• болезни кишечника воспалительного характера;
• беременность и кормление грудью;
• большие кровопотери;
• внутренние кровотечения;

По каким признакам можно выявить дефицит железа?

Самые распространенные признаки дефицита железа:

1. Чувство постоянной усталости без видимой причины, регулярное беспокойство, тревожность.
2. Бледность кожных покровов. Бледность может поражать все тело, а может захватывать только определенную его область.
3. Отдышка. Это происходит потому, что организм не может в полной мере доставлять кислород в ткани тела.
4. Частое головокружение и головные боли. Сосуды набухают, повышается давление, отсюда и возникает болевой синдром.
5. Частое и сильное сердцебиение. При дефиците железа сердцу приходится работать сверх нормы, чтобы обеспечить кислородом все тело.
6. Сухость кожи, ломкость и выпадение волос.
7. Болевые ощущения в ротовой полости, отеки. Особое внимание нужно обратить на язык. При дефиците железа он будет воспаленным и слишком гладким.
8. Сухость во рту, постоянная жажда.
9. Трещинки на губах и в уголках рта.
10. Ломкость и деформирование ногтевой пластины.
11. Странные пищевые привычки. У человека может появиться непреодолимое желание есть снег, бумагу, грязь, мел. Этот симптом характерен и при беременности.
12. Холодные конечности.
13. Частые простудные заболевания.

Для профилактики анемии и поддержания адекватного уровня гемоглобина рекомендуем Органическое железо — Essential Minerals. Формула кислородного насыщения: два вида органического железа (фумарат и аскорбат), усиленные витаминами группы В и растениями-адаптогенами. Комплекс повышает работоспособность, насыщает кожу молодостью, а тело — энергией.

Железо может также входить и в состав универсальных витаминно-минеральных комплексов. Отличный тому пример — Ритмы здоровья. Все витамины, микроэлементы и растительные экстракты в составе комплекса подобраны таким образом, чтобы одновременно решить двух задач: восполнить дефицит основных витаминов, витаминоподобных веществ и микроэлементов и способствовать гармонизации биологических ритмов организма.

Как принимать препараты с железом?

Главным действующим веществом препарата должен быть гемоглобин. Его добывают из крови сельскохозяйственных животных. Также в препарате обязательно должен быть витамин С. Если он отсутствует, то принимать его придется дополнительно.

Препараты с железом принимаются по стандартной схеме: трижды в сутки (утро, обед, вечер), за 2 часа до еды. Если какой-либо из приемов был пропущен, то во время следующего не нужно пить двойную дозу лекарства. Однако нужно стараться не допускать такого, так как прием препарата должен быть регулярным.

Внимание! Если после приема препарата больной чувствует себя плохо, то лекарство можно принимать совместно с едой.

Длительность приема железа зависит от конкретно взятого случая. Обычно его пьют от 1 до 6 месяцев.

С какими продуктами нельзя употреблять железо?

Железо хорошо вступает в реакцию с веществами, которые называются ингибиторами. Из-за этого его эффективность снижается, больной выздоравливает медленнее.

Во время приема препаратов с железом стоит отказаться от следующего:

• молочные и кисломолочные продукты;
• яйца;
• витамины и витаминные комплексы с кальцием;
• антибиотики;
• чай, кофе и какао;
• орехи и семечки.

В каких продуктах содержится железо?

Чтобы уровень железа в крови был в норме, нужно включить в повседневный рацион железосодержащие продукты из списка:

1. Кедровые орехи и арахис.
2. Плавленый сыр.
3. Печень.
4. Мясо птицы (утка, индейка).
5. Говядина, свинина, баранина.
6. Гречневая каша.
7. Бобовые культуры (горох, фасоль, кукуруза).
8. Зелень.
9. Овощи (капуста, свекла).
10. Фрукты (гранат, хурма, яблоки, сливы).

В качестве полезного перекуса рекомендуем обратить внимание на питательный коктейль Яблоко и корица — Yoo Gо. В составе — высококачественный протеин в качестве источника белка, а также медленные углеводы, омега-3 и клетчатка. Сбалансированный состав коктейля легко помогает заменить один-два полноценных приёма пищи, обеспечивая организм жизненно необходимыми нутриентами и помогаю надолго сохранить ощущение сытости.

Дефицит железа в организме можно восполнить специальными препаратами и богатыми элементом продуктами.

Статьи и новости медцентра Элиса

Полезные статьи /

1 октября, 2020

Когда врач диагностирует у пациента железодефицитную анемию, он назначает специальные медикаменты. Люди задают логичные вопросы: в течение какого периода необходимо употреблять синтетические формы железа? Влияют ли как-то продукты питания на уровень гемоглобина в крови? Об этом в видео-интервью рассказывает Любава Казакова, врач-терапевт МДЦ «Эдиса».

Вы можете посмотреть это и другие полезные видео на нашем YouTube канале Elisa Sochi

Сроки лечения и анализы

Допускается прохождение продолжительного курса приема препаратов железа. На точные сроки влияют симптомы, причины и степень выраженности анемии. Важно запастись терпением. Повышение уровня гемоглобина и ферритина в крови происходит не быстро. В среднем пациенты принимают медикаменты в течение 5-6 месяцев. Менее 3-х месяцев обычно недостаточно для полноценного лечения.

Изначально препараты, содержащие железо,  назначаются на 1 месяц. Спустя 5-8 суток сдается общий анализ крови. Врач анализирует результаты и определяет, насколько поднялся уровень ретикулоцитов. Именно этот показатель дает понять, эффективно ли лечение. Критерий носит название «ретикулоцитарный криз». Если уровень ретикулоцитов не стал выше, это может быть по 2 причинам:

• была назначена маленькая дозировка медикаментов;
• у пациента другой вид анемии, не железодефицитный (например, апластическая, гемолитическая или В12 дефицитная анемия).

В том случае, когда появляется эффект от употребления препаратов, отмечается ретикулоцитарный криз, т. е. повышение ретикулоцитов, лечение продолжается. Через 1 месяц человек сдает анализы, выявляющие трансферрин, ферритин, общую железосвязывающую способность и ОАК. Дается оценка дозировки назначенного средства.

Дозировка

Какую дозировку препаратов назначают пациентам? Суточная норма железа для человека – 100 мг. Ее достаточно для нормального метаболизма. Однако существуют разные медикаменты, содержащие химический элемент. Нельзя однозначно сказать, какое средство точно подойдет каждому человеку. Это скажет врач во время приема. Бывает так, что один тип железа вызывает у пациента побочные реакции, а другой его организм прекрасно усваивает.

Как показывает практика, на начальных этапах терапии врачи прописывают большую дозировку железа для поднятия уровня нужных веществ. Если через месяц становятся заметны хорошие результаты, т. е. уровень гемоглобина и ферритина в крови повышается, дозировка уменьшается пополам. Далее принимать лекарства надо не менее 4-8 недель. Железо можно пить длительно. Обязательно контролировать уровень гемоглобина, сдавая общий анализ крови, чтобы содержание белка находилось в оптимальных пределах, не снижалось.

Продукты питания

Будет ли достаточно просто изменить рацион и больше ничего не делать? Нет. В определенных продуктах содержится много железа. Они способны обеспечить организму суточную потребность в этом химическом элементе. Однако еда не дает лечебный эффект. Ни для кого не секрет, что через мясные блюда железо усваивается в наибольшем количестве. В рацион каждого человека обязательно должны входить такие продукты питания, как:

• красное мясо;
• рыба;
• курица.

Если нет хронических заболеваний, этого будет достаточно для поддержания нормального уровня гемоглобина и ферритина в крови.

Красное мясо не нужно есть каждый день, т. к. многие врачи считают его канцерогенным (при употреблении канцерогенов возрастает риск развития злокачественных опухолей).

Важно уточнить, что в курице больше всего железа содержится именно в печени. Чем куриная печень лучше говяжьей и свиной? Коровы и свиньи живут значительно дольше, чем птица. В них накапливается больше токсинов. Поэтому для поддержания гемоглобина оптимальна куриная печень. Ее можно употреблять, например, в форме паштета.

Специалисты рекомендуют есть рыбу 3-4 раза в неделю. Ее в рационе должно быть больше, чем мяса.

Действительно ли красное вино повышает гемоглобин, или это миф? Такое мнение сложилось из-за того, что напиток по цвету похож на кровь. Кажется, будто содержание белка повысится. Это миф. Алкоголь не только не приносит в организм гемоглобин, он еще и мешает усвоению железа.

Несмотря на то, что Хоть в еде и содержится железо, необходимо учитывать то, что она не может быть использована в качестве единственного лечения.

Еще по теме анемии на нашем сайте:

Последствия анемии при отсутствии лечения, видео 

Симптомы анемии у детей

Что покажет анализ крови на железо

Препараты железа в лечении анемии, индуцированной химиотерапией

Статья в формате PDF.

Одним из наиболее частых симптомокомплексов, ассоциированных со злокачественным опухолевым процессом, является анемия, которая может развиваться как в результате основного заболевания, так и в качестве побочного эффекта противоопухолевого лечения, в частности химиотерапии, причем второй вариант встречается значительно чаще.

Анемия имеет место более чем в трети случаев злокачественных новообразований, а среди пациентов, получающих химиотерапию, ее частота достигает 90%. При этом, с одной стороны, химиотерапия приводит к снижению уровня гемоглобина (Hb) при всех видах онкопатологии, а с другой – уровень гемоглобина перед началом химиотерапии непосредственно влияет на ее результативность. Таким образом, коррекция анемии, вызванной применением химиопрепаратов, повышает эффективность противоопухолевого лечения, выживаемость пациентов и качество их жизни.

Как патологический процесс, анемия характеризуется уменьшением количества эритроцитов, концентрации гемоглобина в единице объема крови (≤12 г/дл) и развитием тканевой гипоксии, что оказывает дополнительное неблагоприятное влияние на выживаемость онкологических больных. Кроме того, гипоксия опухолевой ткани может ассоциироваться с резистентностью к химиотерапии и лучевой терапии, а также с усилением генетических мутаций и ангиогенеза опухоли, которые в значительной мере затрудняют контроль ее роста. В многочисленных исследованиях подтверждена связь гипоксии опухолевой ткани и низких показателей Hb с ухудшением прогноза течения злокачественного процесса.

В онкологической практике многие врачи рассматривают развитие умеренной анемии у пациентов как неизбежное явление; считается, что снижение уровня Hb до 10 г/дл или даже до 8 г/дл не наносит значимого вреда состоянию таких больных. Однако результаты многих исследований по изучению взаимосвязи анемии и качества жизни опровергают данную точку зрения, показывая, что значение анемии для прогноза онкологических больных явно недооценено. Применение в онкологической практике современных химиопрепаратов, агрессивного сочетания химиотерапии с лучевой терапией, использование высоких доз интерферонов и интерлейкинов увеличивают эффективность лечения, но вместе с тем сущес­твенно ухудшают качество жизни пациентов. Интенсификация стратегий требует активной поддерживающей терапии, в первую очередь адекватной коррекции анемии; при этом улучшение состояния пациента может рассматриваться как резерв повышения результативности лечения онкопатологии.

Распространенность анемии у больных со злокачественными опухолями изучали в крупном многоцентровом исследовании ECAS (European Cancer Anaemia Survey), в котором приняли участие 15 367 пациентов из 750 клиник. Результаты испытания показали, что на момент установления первичного диагноза анемию зарегистрировали у 39,3% пациентов, а за 6 мес на фоне противоопухолевого лечения соответствующий показатель возрос до 67,0%. У пациенток с опухолями репродуктивной системы частота анемии составляет 81%, при раке легкого – 77%, при лимфопролиферативных заболеваниях – 73%, новообразованиях желудочно-кишечного тракта – 61%, опухолях головы и шеи – 51%. В целом частота и степень тяжести анемии зависят от типа опухоли, стадии онкологического заболевания и его длительности, характера лечения.

К дополнительным факторам риска развития анемии также относят низкий исходный уровень Hb, рефрактерность болезни к противоопухолевой терапии, женский пол (Ludwig H. et al., ECAS, 2004).
Анемия у онкологических больных имеет мультифакторное происхождение. Основными этиопатогенетическими механизмами развития анемии являются угнетение эритропоэза и уменьшение реутилизации железа в костном мозге, сокращение срока жизни и усиление разрушения эритроцитов на фоне противоопухолевого лечения, кровопотери в результате осложнений течения злокачественного процесса. Так, подавление эритропоэза происходит вследствие инфильт­рации костного мозга опухолевыми клетками (при гемобластозах), действия различных цитокинов. Для опухолевого процесса характерна гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина‑6 (ИЛ‑6) и фактора некроза опухоли (ФНО). Данные цитокины обладают плейоморфным негативным влиянием на различные этапы эритропоэза, длительность жизни эритроцитов, обмен железа. Например, ФНО тормозит утилизацию железа, разрушает мембрану эритроцитов, участвует в супрессии ранних эритроидных клеток.

В этиопатогенезе анемии при онкологических заболеваниях важная роль принадлежит ИЛ‑6; одним из его эффектов является повышенный синтез в печени гепсидина – пептида, регулирующего обмен железа и эритропоэз. Гепсидин является негативным регулятором поступления железа из клеток, блокируя его выход из макрофагов и снижая абсорбцию в тонком кишечнике. Таким образом, хроническая активация иммунной системы при неопластических процессах сопровождается вторичным повышением концентрации гепсидина и недостаточной реутилизацией железа костным мозгом при достаточных запасах в организме. Подобное состояние характерно для функционального дефицита железа.

Непосредственно угнетают кроветворение лучевая терапия и химиотерапия: препараты, содержащие платину, обладают нефротоксичностью, провоцируя снижение синтеза эндогенного эритропоэтина; цитостатики вызывают миелосупрессию, при этом наблюдается кумулятивный эффект их повторного применения, что усугубляет анемию. Лимфопролиферативные заболевания сопровождаются аутоиммунным гемолизом. Хронические скрытые кровотечения и дефицит витаминов и железа характерны для неоплазий желудочно-кишечного тракта.

По данным литературы, в целом частота железодефицита у онкологических больных составляет от 32 до 60%. Абсолютный дефицит развивается в результате недостаточного поступления алиментарного железа, снижения его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, а также повышения потребности организма в железе при хирургических вмешательствах, кровотечениях. Функциональный дефицит железа прежде всего связан с усилением эритропоэза на фоне лечения эритропоэтином (ЭПО) либо стимуляции костного мозга, а также блокированием выхода железа из макрофагов и эпителиоцитов кишечника при повышенной экспрессии острофазового пептида гепсидина. У онкологических больных чаще всего встречается сочетание патогенетических и клинических признаков абсолютного и функционального дефицита железа.

С учетом всего вышеизложенного анемия при онкологических заболеваниях может быть определена как сложное патологическое состояние, развивающееся вследствие специфики основного заболевания и усугубляющееся в процессе его лечения. Помимо анемии, вызванной миелосупрессией, повышенным гемолизом и кровотечением, развиваются анемия хронического заболевания и железодефицит. Клинические последствия анемии у онкологических больных – снижение эффективности химиотерапии и вероятности успеха лучевой терапии.

Анемия проявляется рядом симптомов, обусловленных развитием клеточной гипоксии в тканях и органах с последующим нарушением их функций. Степень выраженности этих симптомов зависит от уровня Hb, сопутствующей патологии, физиологического статуса пациента. Следует подчеркнуть, что анемия может быть одним из первых признаков онкологического заболевания. Ее первичными функциональными симптомами считаются выраженная слабость, утомляемость, одышка, тахикардия, значительное снижение работоспособности при обычных нагрузках. При этом слабость относят к основным жалобам таких пациентов, частота ее встреча­емости достигает 75% и коррелирует с уровнем Hb. В условиях доступности адекватного обезболивания именно слабость и повышенная утомляемость отмечаются больными как наиболее частый симптом, существенно ухудшающий качество их жизни и являющийся одной из причин отказа от химиотерапии. Помимо этого, слабость вследствие побочных эффектов химиопрепаратов усиливается при развитии тошноты, рвоты, диареи.

Гематологически анемия, связанная с онкологическими заболеваниями, является гипопролиферативной, она может быть нормоцитарной и нормохромной, микроцитарной и гипохромной или макроцитарной. Макроцитарная анемия часто связана с недостаточностью функции костного мозга, тогда как микроцитарная чаще развивается вследствие гемолиза или нарушений метаболизма железа. В большинстве случаев анемия у онкологических больных характеризуется снижением уровня Hb (≤12 г/дл), нарушением утилизации железа, накоплением его в ретикулоэндотелиальной системе, что проявляется снижением уровня сывороточного железа и низкой степенью насыщения трансферрина (≤15%) при повышении уровня ферритина. В различных публикациях критерии диагностики железодефицитной анемии у онкологических больных отличаются между собой. В частности, рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network) за 2012 год предлагают диагностировать абсолютный дефицит железа при снижении уровня ферритина ≤30  нг/мл и степени насыщения трансферрина ≤15%. При данном варианте течения анемии лечение целесообразно начинать с ­препаратов железа. Функциональный дефицит диагностируют при более высоком (до 800 нг/мл) уровне ферритина и степени насыщения трансферрина ≤20%; в этом случае препараты железа применяют со стимуляторами эритропоэза.

Стратегия коррекции анемии у онкологических больных предусматривает необходимость определения статуса дефицита железа (абсолютный или функциональный) для выбора оптимальной тактики комплексного лечения. Основными вариантами лечения анемии, индуцированной химиотерапией, являются гемотрансфузии, терапия ЭПО и препаратами железа. Гемотрансфузия позволяет быстро восполнить дефицит эритроцитов и достичь повышения Hb и гематокрита, однако связана с риском развития быстрых и отсроченных посттранс­фузионных реакций и осложнений, а также с опасностью инфицирования вирусами гепатита В и С, ВИЧ, бактериальной контаминации, иммуносупрессии, перегрузки железом. При повторных трансфузиях могут отмечаться гемолитические реакции, связанные с развитием сенсибилизации к редким антигенам эритроцитов. Кроме того, существенный недостаток быстрой коррекции Hb при гемотрансфузии – кратковременность эффекта.

Альтернативой гемотрансфузии выступает использование экзогенных стимуляторов эритропоэза, которые компенсируют абсолютное или относительное снижение продукции эндогенного ЭПО. В настоящее время в онкологической практике ЭПО применяются в сочетании с препаратами железа для внутривенного введения.

Данная тактика является абсолютно патогенетически оправданной, так как у онкологических больных запасы железа ограничены и при активации эритропоэза быстро истощаются. Кроме того, у таких пациентов чаще встречается функциональный дефицит железа вследствие хронической стимуляции иммунной системы в условиях злокачественного процесса, повышенной экспрессии цитокинов и усиления синтеза гепсидина. Внутривенное введение транспортной формы железа (III) и доставка его в органы эритропоэза позволяют обойти «блокаду» макрофагов и эпителиоцитов кишечника, вызываемую гепсидином. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировано, что внутривенное введение препаратов трехвалентного железа позволяет повысить частоту ответа на лечение ЭПО с 25-70 до 68-93%. Имеются данные, что применение препаратов железа для внутривенного введения ассоциируется со снижением затрат на лечение онкологических больных вследствие уменьшения доз ЭПО и потребности в гемотрансфузиях.

При анемии, индуцированной химиотерапией, внутривенное введение препаратов железа является методом выбора, если необходимо достичь быстрого восполнения железодефицита и увеличения уровня Hb. Кроме того, анорексия, тошнота и рвота не позволяют принимать препараты железа перорально.

Один из основных аргументов против внутривенного введения препаратов железа – риск развития аллергических реакций вплоть до анафилаксии. Сахарат железа для внутривенного ведения реже других препаратов этой группы вызывает реакции гиперчувствительности, поэтому может применяться в дозе 200 мг/кг болюсом без дополнительного разведения с индивидуальным подбором дозы. Сахарат железа характеризуется низкой токсичностью; повторные его введения можно проводить каждые 1-3 нед, что хорошо подходит для пациентов онкологического профиля с анемией, индуцированной химиотерапией.

В Украине для лечения абсолютного и функционального железодефицита успешно применяется препарат железа для внутривенного введения Суфер («Юрия-Фарм»), 1 мл которого содержит комплекс гидроксида железа (III) с сахарозой, эквивалентный 20 мг железа. Суфер – высокоэффективное лекарственное средство для внутривенного введения с благоприятным профилем безопасности, применяющееся с целью коррекции абсолютного или функционального дефицита железа. Накопленный положительный опыт дает возможность рекомендовать Суфер для коррекции анемии, индуцированной химиотерапией.

В заключение можно отметить, что благодаря достижениям современной медицины и возможности длительного применения паллиативной терапии выживаемость, а также качество жизни онкологических больных повышаются. Однако в целом значимость проблемы дефицита железа как при онкологических, так и при многих других заболеваниях все еще остается недооцененной. Поэтому изучение влияния дефицита железа у пациентов онкологического профиля и расширение возможностей коррекции данного состояния представляется перспективным направлением для дальнейших исследований.

Подготовила Наталия Позднякова

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

29.11.2021 Онкологія та гематологія Супровідна терапія в гематології: анемії

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, на анемію хворіють близько 24,8% населення планети. Під час науково-практичної конференції «Сучасні питання сімейної медицини», що відбулася 30 вересня, керівник Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС, завідувач кафедри клінічної лабораторної діагностики Національного інституту охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Сергій Вікторович Клименко висвітлив механізми розвитку, основні принципи діагностики та лікування анемій….

31.10.2021 Онкологія та гематологія Реальна ефективність бригатинібу у пацієнтів з ALK+ метастатичним недрібноклітинним раком легені, які раніше вже отримували лікування

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) становить приблизно 85% усіх випадків діагностованого раку легені [1]. Це одне із найпоширеніших онкологічних захворювань, основним фактором ризику розвитку якого, як відомо, є куріння. НДРЛ включає такі основні гістологічні форми, як аденокарцинома, плоскоклітинний рак і великоклітинний (недиференційований) рак. Підходи до лікування НДРЛ залежать від його стадії, гістологічного типу та загального стану пацієнта. Протягом останнього десятиріччя у хворих на метастатичний НДРЛ все ширше застосовують інноваційні засоби таргетної терапії, які дозволяють прицільно впливати на пухлини з певними молекулярно-генетичними характеристиками. …

31.10.2021 Онкологія та гематологія Світові стандарти керування болем, пов’язаним із раком

Біль – ​це симптом, який часто виникає в онкологічних пацієнтів, особливо на пізніх стадіях хвороби, коли поширеність процесу оцінюється понад 70% (R.K. Portenoy et al., 2011), і супроводжується погіршенням психічного та фізичного стану. За даними найбільшого систематичного огляду, поширеність болю перевищує 33% у пацієнтів після лікування й досягнення ремісії хвороби, 59% – ​в осіб, які отримали протиракове лікування, 64% – у хворих із поширеним/метастатичним/термінальним раком (M.H.J. van den Beuken-van Everdingen et al., 2007). …

30.10.2021 Онкологія та гематологія Якість життя, пов’язана зі здоров’ям, у жінок у пременопаузі з поширеним HR+/HER2- РМЗ: результати лікування рибоциклібом у поєднанні з ендокринною терапією

У своїй клінічній практиці онкологи неодноразово стикаються з певними труднощами у лікуванні раку молочної залози (РМЗ). Ці труднощі пов’язані не тільки з появою резистентності до лікування, а й із потребою забезпечення підтримки належної якості життя (ЯЖ) у молодих пацієнток….

Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов железа

Резюме

Стандартные подходы не подходят при оценке фармакокинетики добавок железа из-за повсеместного распространения эндогенного железа, участков его действия и сложности метаболизма железа. Первичным местом действия железа является эритроцит, и, в отличие от обычных лекарств, взаимодействия лекарство-рецептор не происходит. Примечательно, что процесс эритропоэза, у.е.е. , образование новых эритроцитов, занимает 3–4 недели. Соответственно, концентрация железа в сыворотке и площадь под кривой (AUC) не имеют клинического значения для оценки утилизации железа. Железо можно вводить внутривенно в форме полиядерных комплексов гидроксида железа (III) с углеводными лигандами или перорально в виде солей железа (II) (двухвалентного) или комплексов железа (III) (трехвалентное). Для изучения фармакодинамики железа после перорального приема использовалось несколько подходов. Количественная оценка поглощения железа из радиоактивно меченных препаратов всем организмом или эритроцитами является оптимальной, но альтернативно общий перенос железа можно рассчитать на основе известных скоростей выведения и внутренней реактивности отдельных препаратов.Кинетика разложения и, следовательно, безопасность препаратов железа для парентерального введения напрямую связаны с молекулярной массой и стабильностью комплекса. Высокие пероральные дозы железа или быстрое высвобождение железа из внутривенных препаратов железа могут привести к насыщению системы транспорта железа, что приведет к окислительному стрессу с неблагоприятными клиническими и субклиническими последствиями. Соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические анализы в значительной степени помогут нам понять вероятный вклад новых препаратов в лечение анемии.

Ключевые слова: железо, фармакокинетика, фармакодинамика, комплекс железа, метаболизм, выведение, кинетика, эффективность, безопасность

1. Введение

Железо является важным компонентом каждой клетки организма. Хотя железо наиболее известно своей важной ролью в транспортировке и хранении кислорода (в гемоглобине и миоглобине, соответственно), в большом количестве ферментов железо также действует как переносчик электронов, катализатор оксигенации, гидроксилирования и необходимо для клеточного рост и распространение.Добавки железа широко применяются для лечения железодефицитной анемии, особенно при хронических заболеваниях, таких как заболевание почек [1], сердечная недостаточность [2] или воспалительное заболевание кишечника [3]. Без достаточного количества железа невозможно синтезировать гемоглобин и поддерживать количество эритроцитов в крови на адекватном уровне [4]. Однако из-за повсеместного распространения железа, его отдельных участков действия и сложного метаболизма обычные измерения фармакокинетики, такие как концентрация в сыворотке, в значительной степени не имеют значения при оценке биодоступности и эффективности препаратов железа [5].Таким образом, фармакокинетические и фармакодинамические оценки препаратов железа не могут основываться на стандартных принципах, применимых к неэндогенным лекарствам.

Понимание метаболизма железа лежит в основе любого рассмотрения его фармакологии (). Железо обычно существует в двухвалентном (Fe ²⁺ ) или трехвалентном (Fe ³⁺ ) состоянии, но поскольку Fe ²⁺ легко окисляется до Fe ³⁺ , который в нейтральных водных растворах быстро гидролизуется до нерастворимого гидроксиды железа (III), железо транспортируется и хранится связанным с белками.Эффективное связывание железа важно не только для обеспечения его доступности там и тогда, когда это необходимо, но также потому, что Fe ²⁺ может катализировать образование активных форм кислорода, которые вызывают окислительный стресс, повреждая клеточные компоненты. Три ключевых белка регулируют транспортировку и хранение железа. Трансферрин транспортирует железо в плазме и внеклеточной жидкости. Рецептор трансферрина , экспрессируемый клетками, которым требуется железо, и присутствующий в их мембранах, связывает комплекс трансферрина дихелеса и усваивает его в клетке. Ферритин — это белок, запасающий железо, который связывает железо, сохраняя его в легкодоступной форме. Около 60% железа содержится в эритроцитах в составе гемоглобина [6], белка, переносящего кислород. Остальная часть находится в миоглобине в мышцах, во множестве различных ферментов («гем» и «негем») и в форме хранения. Большая часть железа хранится в форме ферритина, который содержится в печени, костном мозге, селезенке и мышцах. Сывороточное железо (, то есть , железо, связанное с трансферрином) составляет лишь очень небольшую долю от общего железа в организме (<0.2%) [7]. Более того, взаимосвязь между физиологическими компартментами железа очень динамична: эритроциты разрушаются в печени и селезенке, а в костном мозге вырабатываются новые красные кровяные тельца. Общий пул сывороточного железа составляет приблизительно 4 мг, но нормальный дневной оборот не превышает 30 мг [7], так что незначительные изменения уровня сывороточного железа из-за введения экзогенного железа не имеют клинического значения. В этих условиях обычные измерения концентрации железа в сыворотке не дают соответствующей информации о доступности функционального железа для физиологических процессов, и необходимо применять другие стратегии оценки.

Схематическое изображение метаболизма железа. В нормальных условиях железо в организме находится в динамическом равновесии между различными отделениями (сплошные стрелки). Из примерно 10 мг железа, поступающего с пищей, 1-2 мг абсорбируются энтероцитами двенадцатиперстной кишки и такое же количество теряется, например, при отшелушивании кожи. В кровотоке железо связывается с трансферрином ( около 3 мг), который безопасно транспортирует его, например, в костный мозг для синтеза гемоглобина. Примерно две трети железа в организме находится в форме гемоглобина, в красных кровяных тельцах (1800 мг) и в предшественниках эритроидов в костном мозге (300 мг), тогда как 10-15% присутствует в миоглобине и в множество различных незаменимых ферментов.Железо хранится в паренхимных клетках печени ( ~ . 1000 мг). Ретикулоэндотелиальные макрофаги временно хранят железо, переработанное из стареющих эритроцитов (600 мг), в легкодоступной форме. Эритропоэтин, вырабатываемый почками, регулирует всасывание железа в двенадцатиперстной кишке и эритропоэз (пунктирные линии). По материалам Crichton, 2008 [7].

2. Фармакокинетика железа

Основной целью фармакокинетических анализов является определение биодоступности, определяемой Европейским агентством по лекарственным средствам как «скорость и степень, в которой активное вещество или активный компонент абсорбируется из фармацевтической формы и становится доступным. на месте действия »[8].Обычно биодоступность оценивается на основе сывороточной концентрации вводимого продукта. Однако эта модель применима только в том случае, если существует классическое взаимодействие лекарство-рецептор на клеточных мембранах, так что эффективность хорошо коррелирует с концентрацией лекарственного средства в сыворотке. В случае железа первичным местом действия является эритроцит, а участки хранения железа имеют второстепенное значение.

Было предложено несколько определений биодоступности железа (см. Обзор Wienk et al. [9]), но по общему мнению, это должна быть количественная мера доли общего количества железа, которое абсорбируется и метаболизируется, то есть , т.е. , которое включается в гемоглобин [9]. Как следствие, концентрация в сыворотке не имеет значения. Примечательно, что процесс эритропоэза занимает 3–4 недели [4], так что утилизация железа с момента введения достигает пика примерно через 2–3 недели [10] и краткосрочные значения площади под кривой (AUC) сывороточного железа (например, более 8 часов) имеют гораздо меньшее значение, чем долгосрочные (например,g., 3 месяца) значения поглощения железа эритроцитами. Количество железа в сыворотке представляет собой лишь небольшую часть железа, которая переносится к месту действия, что не пропорционально пиковой концентрации в сыворотке (C _макс ) или величине AUC, а скорости передачи. и выведение в сыворотку и из нее. Таким образом, очевидно, что необходимы другие подходы к оценке фармакокинетики железа [11-13].

2.1. Фармакокинетика железа после внутривенного введения

Железо вводят внутривенно в виде углеводных комплексов железа, состоящих из минерального ядра, состоящего из полиядерного гидроксида железа (III), окруженного углеводным лигандом [14].Основная функция лиганда — стабилизировать комплекс и защитить его от дальнейшей полинуклеаризации. Примеры включают Venofer ^® (сахароза железа), Ferinject ^® (карбоксимальтоза трехвалентного железа), Ferrlecit ^® (глюконат натрия и железа в сахарозе для инъекций) и различные препараты декстрана железа. Комплексы углеводов железа этого типа ведут себя как пролекарства, поскольку железо должно высвобождаться из ядра гидроксида железа (III). Согласно предложенному механизму, после введения стабильные комплексы, такие как карбоксимальтоза железа и декстран железа, поглощаются эндоцитозом макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (RES) [14].На следующем этапе эндосома сливается с лизосомой, и кислая и восстанавливающая среда в эндолизосоме приводит к отщеплению железа от комплекса. Образующийся Fe ²⁺ транспортируется переносчиком двухвалентного металла 1 (DMT1) через эндолизосомальную мембрану, чтобы попасть в пул лабильного железа в цитоплазме макрофагов. Оттуда он может быть включен в ферритин и временно сохраняться в макрофаге или может транспортироваться из макрофага с помощью трансмембранного белка ферропортина (как Fe ²⁺ ).Экспортируемый Fe ²⁺ немедленно окисляется церулоплазмином до Fe ³⁺ , который секвестрируется трансферрином для транспортировки в сыворотке к местам утилизации, например, в костном мозге для синтеза гемоглобина или в печени для хранения в ферритин.

Однако в случае менее стабильных препаратов этот строго регулируемый процесс высвобождения железа из углеводных комплексов может быть нарушен. Здесь высвобождение значительных количеств лабильного железа из комплекса может привести к насыщению трансферрина и, таким образом, к значительным количествам несвязанного трансферрина железа (NTBI), особенно при введении высоких доз.Этот слабо связанный Fe ³⁺ легко нерегулируемым образом поглощается клетками эндокринной системы, сердца и печени, где он может вызывать окислительный стресс, катализируя перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода [15].

В целом, комплексы можно классифицировать как лабильные или устойчивые (кинетическая изменчивость, , т.е. , насколько быстро могут быть обменены лиганды, скоординированные с железом), так и слабые или сильные (термодинамическая изменчивость, , т.е. , насколько сильно лиганды связаны с железом). железо, и, следовательно, сколько энергии требуется для диссоциации лиганда от железа) или в любом промежуточном состоянии () [7].Реакционная способность каждого комплекса обратно пропорциональна его молекулярной массе, т.е. более крупных комплексов менее склонны к высвобождению значительных количеств лабильного железа или непосредственному взаимодействию с трансферрином [14,17]. Комплексы типа I, такие как препараты декстрана железа (Имферон ^® , Cosmofer ^® , InFeD ^® , Dexferrum ^® ) или карбоксимальтоза железа (Ferinject ^® ), обладают высокой молекулярной массой и высокой структурной однородностью, и , таким образом, доставлять железо из комплекса к трансферрину регулируемым образом посредством эндоцитоза макрофагов и последующего контролируемого экспорта [7,10].Такие комплексы можно вводить внутривенно, и они клинически хорошо переносятся даже в высоких дозах [17]. Комплексы типа II (комплексы железа с сахарозой, такие как Venofer ^® ) являются полуустойчивыми и умеренно сильными и выделяют большие количества слабосвязанного железа в кровь. Таким образом, большее количество железа поглощается непосредственно трансферрином и другими белками, и только железное ядро ​​захватывается посредством эндоцитоза макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Несмотря на более низкую молекулярную массу и стабильность комплекса по сравнению с комплексами типа I, комплексы типа II по-прежнему подходят для внутривенного введения.Тем не менее, максимальные разовые дозы значительно ниже, а время введения значительно больше. Комплексы типа III и IV, включая глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) и железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа (Jectofer ^® ), содержат различные количества низкомолекулярных компонентов (< 18000 Дальтон), и они обычно лабильны и слабы [17]. Как правило, внутривенное применение препаратов, содержащих большое количество комплексов с молекулярной массой ниже 18 000 Дальтон, следует проводить с осторожностью [17].Эти типы комплексов железа могут генерировать большие количества NTBI, которые затем могут связываться с различными типами белков - только если они вводятся в малых дозах, железо поглощается в основном макрофагами (эндоцитоз). Более того, все комплексы железа с молекулярной массой ниже 18 000 дальтон подвержены нежелательному вымыванию почками [17].

Таблица 1.

Классификация препаратов комплекса углеводов железа для внутривенного введения [17].

маль

	Тип I	Тип II	Тип III	Тип IV
Пример		Фероксилированное железо	Фероксилированное железо	Декстрановое железо Глюконат натрия Глюконат Железо (III) -цитрат Железо (III) -сорбитол	Железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа Глюконат натрия + сахароза железа
Препараты	Феринжект ® * InFeD ® Cosmofer ® Имферон ® Dexferrum ® Feraheme ®	Venofer ® Fesin 9017 ® Fesin ® Jeans 901 Ferrlecit ®
Характеристики	Прочный Прочный	Полуустойчивый Модер достаточно сильный	Лабильный слабый	Смеси, содержащие как минимум два различных комплекса железа
Молекулярная масса (дальтон)	> 100000	30,000–100000	<50,000	<50000	9 vitro 99010 кинетика разложения (k × 10 3 / мин при θ = 0.5) [16]	15–50	50–100	> 100	> 100
In vitro процентное содержание железа в трансферрине (%) [18]	2,4 — 3,4 (декстран железа )	4,5 (Venofer ® )	Недоступно	5,8 (Ferrlecit ® )
LD 50 (мг железа / кг)	1013 (декстран железа)	359 (Venofer ® )	Недоступно	155 (Ferrlecit ® )

иллюстрирует результаты исследования in vitro , в котором сравнивается относительная реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® в сторону апотрансферрина.В этом эксперименте апотрансферрин инкубировали с различными количествами трех внутривенных препаратов железа в конечной концентрации, эквивалентной концентрации, ожидаемой в сыворотке крови взрослого пациента после инъекции ~ 200 или ~ 2000 мг железа. Примечательно, что Ferinject ^® имеет значительно более низкую реакционную способность, чем два других комплекса. Даже при дозе, эквивалентной ~ 2000 мг железа, Ferinject ^® не вызывает полного насыщения трансферрина. Слабо связанные низкомолекулярные компоненты приводят к насыщению трансферрина, и последующий окислительный стресс, вызванный NTBI, приводит к побочным эффектам, таким как гипотензия, тошнота, рвота, боли в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19].

In vitro реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® с апотрансферрином. Электрофорез в полиакриламидном геле мочевины (PAGE) трансферрина, инкубированного с различными количествами различных внутривенных препаратов железа. Apo-Tf, трансферрин без железа; Fe-Tf, трансферрин с занятым одним сайтом связывания железа; Fe ₂ -Tf, трансферрин, в котором оба сайта связывания железа заняты [голотрансферрин]. Реактивность по отношению к апотрансферрину была самой низкой с наиболее стабильным комплексом i.е. Феринжект ^® . При концентрациях, эквивалентных ожидаемым в сыворотке крови взрослого человека после терапевтической дозы ∼200 или ∼2000 мг железа, насыщение трансферрина наблюдалось с Ferrlecit ^® и Venofer ^® , но не с Ferinject ^® (Техническое сообщение , Vifor Pharma — Vifor International Inc).

Молекулярная масса внутривенных углеводных комплексов железа сильно влияет не только на скорость высвобождения железа из ядра, но и на скорость выведения из плазмы [14].Фактически, комплексы типа I имеют длительный период полувыведения, например, Ferinject ^® 7-12 часов и декстран железа 1-3,5 дня (в зависимости от дозы) по сравнению с периодом полувыведения 5-6 часов. для сахарозы железа (Venofer ^® ) [20] и <4 часов для типов III и IV [7] (например, Ferrlecit ^® 1–1,5 часа [21]). Параметры фармакокинетики различных препаратов железа для внутривенного введения были измерены в отдельных исследованиях фазы I в аналогичных условиях [20–22,24,25].На основе этих параметров мы рассчитали нормализованную AUC после внутривенного введения дозы 100 мг железа для различных комплексов углеводов железа (). Результаты ясно показывают, что на AUC сильно влияет скорость конечного выведения, которая зависит от молекулярной массы комплекса, а не от дозы (). Более того, приведенные на фиг.4 стандартизованные кривые выведения, рассчитанные на основе значений скоростей конечного выведения, приведенных в, четко показывают отрицательную корреляцию между AUC и константами скорости выведения.

Нормализованная симулированная однократная кинетика выведения первого порядка для различных внутривенных препаратов железа, отображаемая как доля общего сывороточного железа с течением времени. Значения конечных скоростей выведения, приведенные в, использовали для расчета общей кинетики первого порядка и значений t _1/2 . Рисунок ясно показывает, что AUC отрицательно коррелирует с константами скорости выведения.

Таблица 2.

Параметры фармакокинетики препаратов железа для внутривенного введения.

903 903 60 Не наблюдается 10–20 ⁹ 1130 30

Параметр	Феррлецит ® Глюконат натрия и железа	Венофер ® Железо сахароза	Ферринджект * ® Ферринджект * ® Ферринджект 9 Карбоферон 9 * Феррик декстран USP / BP	Feraheme ® Ферумокситол
Молекулярный вес (Дальтон)	37,500 1 200,000 2	1 2	1 901 900 2		43,300 9 900 1 не измеряется	103,000 1 410,000 2	185,000 1 731,000 2
Реакционная способность с трансферрином	Высокая	Низкая
Дозировка, используемая для следующих PK характеристики, мг Fe	125 3	100 4	100/1000 5	500–2000 6	316 7
клемма k el , h -1	0.488	0,145	0,094 / 0,074	0,024 6	0,048
k 0 , мг Fe / L * h	—	0,1 8	Не соблюдается
клемма t 1/2 , h	1,42	5,3	7,4 / 9,4	27–30 10	14,7
C макс , мг Fe / л	20.6	35,3	37/331	—	130
AUC, мг Fe / л * ч	43,7	83,3	333 / 6,277	2,853
AUC, стандартизированная для дозы 100 мг Fe, мг Fe / л * ч	35,0	83,3	333 / 627,7	1,371	922
MRT60	5.5	11.2 / 16,5	—	—
CL, л / ч	2,99	1,23	0,26 / 0,16	—	0,11
V 30 9030
V 30 902 3,2	2,7 / 2,1	3,0	2,3
Перенос железа, мг Fe / день	Не рассчитано	31,0	Недоступно	240–480 9	Недоступно

Таким образом, средняя сывороточная концентрация и AUC не увеличиваются линейно с дозой введенного железа, а обратно коррелируют со скоростью выведения [22,26].Изучение кривых общей концентрации железа в сыворотке после внутривенного введения показало, что выведение железа из сыворотки можно объяснить перекрытием (наложением) нулевого порядка (постоянная скорость) и функции выведения первого порядка [14,20, 24]. Эта модель объясняет нелинейную зависимость между введенной дозой и значением AUC [12]. Используя открытую двухкомпонентную модельную систему с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен, уровень сывороточного железа можно рассчитать по следующей формуле [20]:

C (t) = ae ^−αt + be ^−βt + C _B — k ₀ t

где C (t) — зависящая от времени концентрация сывороточного железа, a, b, α и β — гибридные константы, C _B — уровень железа перед введением, а k ₀ t — член Михаэлиса-Ментен.Окончательный объем распределения обычно составляет около 3 литров на человека весом 70 кг. С помощью k ₀ можно рассчитать количество железа, захваченного макрофагами, и / или железа, перенесенного трансферрином в другие компартменты. По дозе (D) и разнице между первым постдозовым уровнем C ₀ и уровнем C _B до введения дозы можно определить объем распределения в центральном отсеке V _c .

2.2. Фармакокинетика железа после перорального применения

Всасывание железа из кишечника тщательно регулируется.Поскольку после попадания железа в кровоток не происходит активного процесса выделения железа, организм контролирует уровень железа на уровне энтероцитов. Железо в пище в форме Fe ³⁺ восстанавливается до Fe ²⁺ дуоденальным цитохромом b (Dcyt b ) в мембране энтероцита, а затем импортируется DMT1 в цитоплазму энтероцита, где он может либо храниться в виде ферритина, либо экспортироваться в сыворотку через базолатеральный транспортный белок ферропортин [27].Этот экспортный белок связан с мульти-медными оксидазами (гефестин в мембране или церулоплазмин в сыворотке), которые окисляют Fe ²⁺ до Fe ³⁺ , который, наконец, прочно связывается с трансферрином [27]. Механизм поглощения гемового железа, полученного из мяса, изучен недостаточно. Было высказано предположение, что мембрана энтероцитов также содержит белок, который может транспортировать гемовое железо из просвета кишечника в цитозоль (HCP1) [28]. Однако позже было показано, что этот же белок отвечает за транспорт фолиевой кислоты в кишечнике со значительно более высокой аффинностью [29–31].В энтероците Fe ²⁺ высвобождается из гема в процессе, катализируемом гемоксигеназой [32], и попадает в тот же цитозольный пул, что и негемовое железо.

Типичная диета содержит примерно 10–20 мг железа в день, но физиологический путь усвоения с фиксированной скоростью позволяет усваивать только до 5 мг за раз [13,33]. Терапевтическая доза перорального железа, например, 100 мг, таким образом, значительно превышает количество, которое может быть поглощено посредством активного пути всасывания. Из-за физико-химических свойств солей двухвалентного железа пассивное поглощение происходит параклеточным путем [33], так что часть Fe ²⁺ в кишечнике всасывается непосредственно кровью.В нормальных условиях трансферрин в крови насыщен примерно на треть [7]. Однако под давлением пассивной диффузии трансферрин насыщается, и NTBI циркулирует в плазме, поглощается через нерегулируемый механизм эндокринными и сердечными клетками, что приводит к реакциям окислительного стресса в этих тканях. У быстро всасывающихся препаратов NTBI можно наблюдать даже до того, как трансферрин полностью насыщается.

иллюстрирует количественное определение NTBI в образцах сыворотки взрослых добровольцев с нормальными запасами железа после перорального приема 100 мг железа в форме солей двухвалентного железа [34].Концентрации NTBI до 9 мкМ наблюдались в течение первых четырех часов после введения дозы, даже если насыщение трансферрина (TSAT) было ниже 100%. Значительные уровни NTBI были обнаружены даже при более низких дозах, например, 10 мг железа в виде аскорбата железа или сульфата глицина железа [34]. В том же исследовании сообщалось, что железо (III) -полимальтоза в дозе 150 мг железа приводила к максимальной концентрации NTBI всего 0,7 мкМ, что близко к пределу обнаружения использованного анализа [34]. Интересно, что аналогичное исследование показало, что значительные уровни NTBI также образуются при приеме пероральных препаратов железа на основе солей двухвалентного железа с пищей [35].По мере того как доза железа, вводимая в форме солей двухвалентного железа, увеличивается, доля железа, абсорбируемого пассивным параклеточным путем, увеличивается, так что NTBI увеличивается [34], что соответствует дозозависимому характеру побочных эффектов, связанных с пероральной терапией железом [36]. ]. Однако даже пассивная абсорбция может стать такой насыщенной, что постоянно увеличивающиеся дозы перорального железа не приводят к пропорционально более высокой AUC, что было продемонстрировано Экенведом и его коллегами после введения 25, 50 и 100 мг железа в виде раствора сульфата железа (2). [37].Поэтому модель линейной фармакокинетики может быть исключена [13]. Таким образом, максимальное увеличение сывороточного железа, например, на 20 мкмоль / л, может соответствовать абсорбции железа в кишечнике от 3,5 до 17 мг [37,38].

Сывороточная концентрация железа, не связанного с трансферрином (NTBI), и процентное насыщение трансферрина (TSAT) после введения однократной пероральной дозы 100 мг железа в форме трех различных солей двухвалентного железа здоровым взрослым добровольцам. Пунктирные синие линии показывают процентное насыщение трансферрина (правая ось).Сплошные красные линии показывают концентрацию NTBI (левая ось). Показанные значения являются средними ± стандартное отклонение. Изменено из Dresow et al. 2008 [34].

Повышение концентрации железа в сыворотке после введения 25, 50 и 100 мг двухвалентного железа у 6 здоровых субъектов [37]. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Данные ясно показывают, что нет линейной зависимости между увеличением сывороточного железа (C _max и AUC) и дозой.

Если использовать результаты других исследований, эта дисперсия увеличится еще больше [39].Напротив, Heinrich et al. [40] сообщил о некоторой лучшей корреляции между абсорбцией железа и концентрацией железа в сыворотке крови, измеренной через 3 часа после приема 100 мг железа натощак. Однако авторы пришли к выводу, что измерение сывороточного железа дает только полуколичественную информацию о биодоступности терапевтических препаратов железа [40]. Примечательно, что Генрих и его сотрудники включили в свое исследование препараты железа (III) (цитрат трехвалентного железа и полимальтозу железа (III)), несмотря на то, что известно, что абсорбция этих препаратов до семи раз лучше при приеме с food [41], и поэтому их нельзя сравнивать в одинаковых условиях (например,г., пустой желудок).

Концентрация железа в сыворотке крови после перорального приема сильно зависит от кинетики инвазии и выведения. Как и при внутривенном введении, выведение железа после перорального приема железа может иметь функцию нулевого порядка [13]. Более быстрое всасывание из данного препарата приводит к большей сывороточной AUC и более высокой максимальной концентрации сывороточного железа, поскольку AUC сильно зависит от кинетики инвазии, поскольку скорость выведения нулевого порядка является лимитирующей стадией [13].Поскольку скорость переноса и время восстановления сывороточного железа до исходного уровня постоянны, значения AUC не отражают истинную степень абсорбции железа, а AUC не коррелирует с поглощением эритроцитами после перорального приема железа [42]. Поскольку высокая концентрация железа в сыворотке крови может приводить к NTBI с сопутствующим риском окислительного стресса и связанных с ним побочных эффектов, более высокая скорость абсорбции фактически является невыгодной.

В попытке уменьшить побочные эффекты солей двухвалентного железа были разработаны препараты с более медленным всасыванием.Фумарат железа, наименее токсичное соединение железа (II), вызывает меньше побочных эффектов из-за его низкой растворимости и медленной скорости растворения после перорального приема [7]. Фактически, скорость высвобождения ионов двухвалентного железа из фумарата железа ниже, чем из хорошо растворимого сульфата двухвалентного железа.

Один из доступных на рынке препаратов фумарата железа — это капсулы Ferrum Hausmann ^® . Geisser et al. исследовал фармакокинетику и биодоступность стандартного фумарата двухвалентного железа и этого препарата с замедленным высвобождением в рандомизированном исследовании с участием 20 здоровых добровольцев с истощенными запасами железа.Результаты показали, что два препарата были биоэквивалентными, несмотря на более медленное всасывание железа и более низкие значения AUC с препаратом с медленным высвобождением [13]. Kaltwasser et al. подтвердили, что стандартные препараты или препараты с замедленным высвобождением (в данном случае сульфат железа) обладают сходной биодоступностью железа [43].

Фармакокинетический профиль железа после перорального приема комплекса железо (III) -полимальтоза сильно отличается от профиля солей двухвалентного железа. Комплекс железо (III) -полимальтоза состоит из неионного железа (III) в форме полиядерного гидроксида железа (III) и полимальтозных лигандов.Полученный комплекс стабилен. Находясь в неионогенной форме, железо не взаимодействует с компонентами пищи и не вызывает образование активных форм кислорода.

Фармакокинетика препарата полимальтозы железа (III) Мальтофер ^® была тщательно изучена. В течение первых шести часов после приема Мальтофера ^® наблюдается лишь незначительное увеличение концентрации железа в сыворотке, , то есть , как и ожидалось, исходя из размера комплекса, пассивная диффузия через межклеточные пространства практически отсутствует [44].Тем не менее, через 2–3 недели после применения Мальтофера ^® включение железа в эритроциты существенно не отличается от такового с солями двухвалентного железа [44]. Подобная биодоступность железа после введения Мальтофера ^® , сульфата железа или фумарата железа была подтверждена другими авторами [45], а также сопоставимое повышение гемоглобина при применении Мальтофера ^® или сульфата железа в той же дозе (100 мг железа два раза в день) [46]. Интересно, что всасывание железа из Мальтофера ^® , по-видимому, увеличивается в присутствии пищи, в отличие от ситуации с пероральными солями железа, где абсорбция снижена.Как и в случае с более простыми препаратами, нет корреляции между AUC и биодоступностью, измеренной по поглощению железа эритроцитами [42], и, таким образом, измерения AUC сывороточного железа не имеют отношения к оценке эффективности перорального комплекса железо (III) -полимальтоза.

2.3. Фармакокинетика железа: выводы

Обширный фармакокинетический анализ и понимание путей доставки железа в соответствующие физиологические компартменты демонстрируют, что концентрация железа в сыворотке или AUC, измеренная после приема добавок железа, не может использоваться для оценки эффективности препаратов железа.В частности, кинетика абсорбции железа зависит от типа перорального препарата железа: соединения, которые всасываются медленно, неизбежно приводят к более низкому максимальному увеличению железа в плазме, меньшему AUC и, как следствие, к неверной интерпретации результатов [9]. Таким образом, в случае терапии железом эти обычные фармакокинетические маркеры не дают достоверной оценки биодоступности с точки зрения железа, используемого в эритроците для синтеза гемоглобина, или количества железа, включенного в запасной белок ферритин.

Быстрая абсорбция железа и / или высокие дозы пероральных препаратов могут привести к насыщению регулируемых механизмов активной абсорбции в кишечнике, что приведет к пассивной абсорбции, насыщению транспортного белка (трансферрина) и образованию слабосвязанного Fe ³⁺ (NTBI) , который может вызвать окислительный стресс. Это очень важно, поскольку во время пероральной терапии железом пациенты обычно принимают 2–3 таблетки в день в течение нескольких месяцев и, таким образом, подвергаются окислительному стрессу ежедневно в течение длительного времени.

3. Фармакодинамика железа

Фармакокинетические профили препаратов железа могут предоставить полезную информацию о реактивности с трансферрином, риске побочных эффектов и предложить рекомендации по возможному режиму дозирования. Однако для понимания и прогнозирования биодоступности таких препаратов требуется более подробное исследование. Несколько экспериментальных подходов к фармакодинамическому анализу позволяют оценивать и сравнивать абсорбцию железа и, таким образом, эффективность различных препаратов [9].

Методы радиомечения

Измерение поглощения радиоактивных изотопов (например, ⁵⁹ Fe) во всем теле или только в эритроцитах представляет собой эталонный метод оценки биодоступности железа [9]. Подсчет всего тела определяет общее количество меченого железа, удерживаемого в организме, включая железо, временно хранящееся в ретикулоэндотелиальной системе или депонированное в ферритине печени, и как таковое является наиболее полным измерением использования железа.Подсчет эритроцитов является хорошей мерой того, сколько введенного железа используется для эритропоэза. У лиц с сильно дефицитным железом и анемией практически все абсорбированное железо будет доставлено в эритроциты, и, таким образом, для этой популяции подсчет эритроцитов дает хорошую оценку использования железа (). Оценка на 14 день после введения меченого соединения с поправкой на радиоактивный распад дает время для включения изотопа в эритроциты [47]. Таким образом, утилизация железа эритроцитами обычно выражается как процентная доля железа, восстановленного в клеточной массе на 14 день после приема.Действительно, Potgieter et al. подтвердили, что существует тесная корреляция (r ² = 0,91) между захватом ⁵⁹ Fe эритроцитами и всем телом после перорального приема железо (III) -полимальтозы (Мальтофер ^® ) [42] .

Использование железа после однократного внутривенного введения радиоактивно меченой сахарозы железа (Venofer ^® ) пациенту с железодефицитной анемией (изменено из Beshara et al. 1999 [10]).

Jacobs et al. разработал метод двойного изотопа для сравнения биодоступности двух разных препаратов железа, при котором каждый индивидуум получает два препарата, меченных разными изотопами железа ( ⁵⁵ Fe или ⁵⁹ Fe), и действует как самоконтроль [45,48 ]. Используя этот метод, группа показала, что доступность железа эквивалентна после перорального приема сульфата железа или полимальтозы железа (III) (Мальтофер ^® ) как в физиологических, так и в терапевтических дозах [45].

Методы маркировки стабильных изотопов

Из-за этических проблем, связанных с использованием радиоактивно меченных изотопов, в частности у детей, стабильные изотопы железа ( ⁵⁷ Fe или ⁵⁸ Fe) часто используются для оценки биодоступности препаратов железа. Количество поглощенного меченого железа можно рассчитать по сдвигу содержания изотопов железа в крови после включения в эритроциты, примерно через 14 дней после введения. Различные изотопы железа можно измерить с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP-MS) [49,50].

Расчет общего переноса железа

После перорального приема добавок железа общее количество железа, перенесенное на метаболический путь железа (, т. Е. , истинная биодоступность), может быть рассчитано на основе концентрации железа в сыворотке, поскольку кинетика выведения железа в первую очередь следует функция нулевого порядка, а не функция первого порядка из-за фиксированной скорости реакции с трансферрином. Открытая двухкомпонентная модельная система с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен (MM) может применяться следующим образом [7]:

C (t) = a (1 — e ^{−kin * t} ) −k ₀ t

где C (t) — концентрация сывороточного железа в момент времени t, a — постоянная величина, k _в — константа скорости абсорбции железа из конкретного соединения, а k ₀ — константа скорости выведения ( i.е. процесс переноса насыщенного железа). Таким образом, k ₀ t — член ММ. Поскольку трансферрин легко насыщается железом (, т. Е. кинетики нулевого порядка) и поскольку концентрация железа в сыворотке до введения дозы статистически значимо не отличается от измеренной через 24 часа после инъекции, показатель MM v _max (максимальная скорость выведения ) можно рассматривать как эквивалент k ₀ t, где v _max отражает максимальную скорость переноса трансферрином.Исходя из этого термина, можно рассчитать общее количество железа, транспортируемого трансферрином за 24-часовой период наблюдения [20].

Данные исследований фумарата железа [13] и сульфата железа [43] подтвердили, что существует тесная корреляция между измеренным переносом железа в эритроциты и значением, рассчитанным по кривой, основанной на этом уравнении, для стандартных препаратов или препаратов с замедленным высвобождением. ().

Иллюстрация средней измеренной концентрации сывороточного железа (красные линии) и расчетной кривой (зеленые линии) на основе следующего уравнения: C (t) = a (1 − e ^−kin * ^t ) — k ₀ t, где C (t) — концентрация железа в сыворотке крови в момент времени t, a — константа, k _в — константа скорости абсорбции железа, а k ₀ — константа скорости выведения.Данные получены из открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности однократной дозы с участием 20 здоровых женщин-добровольцев, получавших стандартный пероральный фумарат железа или фумарат железа с медленным высвобождением в дозе, эквивалентной 100 мг железа на прием (модифицировано из Geisser et al. , 2009 [13]).

Поскольку железо демонстрирует кинетику вторжения первого порядка и элиминации нулевого порядка, общий перенос железа можно затем оценить (, то есть биодоступность ) на основе констант скорости выведения (), используя следующее уравнение [13]:

Общий перенос железа (ммоль) = k ₀ (ммоль / л / ч) × tω (ч) × V _d (L)

где k ₀ — постоянная ММ удаления, tω — время для того, чтобы общее содержание железа в сыворотке достигло исходного уровня после введения (что является конечным временем в случае элиминации нулевого порядка), а V _d — это объем распределения.Это уравнение гораздо более информативно о биодоступности железа, чем значение AUC в сыворотке, поскольку оно позволяет рассчитать перенос железа в компартменты (особенно в эритроциты) на основе концентрации железа в сыворотке с течением времени, исходя из предположения, что все железо, транспортируемое трансферрином, доставляется. к эритроцитам. Эксперименты с радиоактивно меченным железом показали, что перенос железа, рассчитанный по этому уравнению, близко соответствует измеренной концентрации радиоактивно меченого железа, поглощаемого эритроцитами [43,51].Kaltwasser et al. оценивал фармакокинетику железа и доступность железа в эритроцитах с использованием стабильного ⁵⁴ Fe у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 160 и 150 мг железа в день в форме перорального препарата фумарата железа со стандартным и медленным высвобождением [43]. Основываясь на их данных, общий перенос железа, рассчитанный по приведенной выше формуле, составляет 21 и 22% от введенной дозы (31 и 34 мг соответственно) — очень похоже на 22 и 23%, измеренные по поглощению радиоактивно меченного железа эритроцитами [ 13].Надежность уравнения полного переноса железа также была продемонстрирована при применении к данным поглощения железа, полученным Hallberg et al. [51]. Здесь рассчитанный перенос железа составил 7,26 мг железа по сравнению с 6,93 мг на основе измерения радиоактивно меченного железа в эритроцитах [13].

Надежность расчета переноса означает, что там, где невозможно провести измерения с помощью дорогостоящих изотопных методов, можно сделать точную оценку количества железа, перенесенного из перорального препарата в компартменты, на основе данных об общем содержании железа в сыворотке с течением времени после введения стандартного — высвобождение или составы с замедленным высвобождением.Однако этот подход не может быть применен к Maltofer ^® , поскольку уровни сывороточного железа слишком низкие, чтобы их можно было точно измерить.

Метод интеграла свертки

Метод интеграла свертки был предложен для расчета абсорбции железа в кишечнике, с помощью которого одновременное введение пероральных и внутривенных доз железа с разными метками используется для расчета скорости поступления железа в плазму и скорости оттока. из плазмы, из которой можно суммировать совокупное кишечное всасывание [52].Эта стратегия позволяет оценить биодоступность железа только для однократных доз и менее точна, чем расчет переноса.

Мониторинг фекалий

Этот метод основан на сравнении всего потребления пищевого и лекарственного железа с общим количеством железа в стуле за фиксированный период времени. Этот период должен составлять не менее двух недель из-за накопления железа в стенке кишечника, что может продлить выведение перорально введенного железа. В отличие от многих лекарств, поскольку нет активного пути выведения железа, потеря железа ограничивается калом, если исключено кровотечение из всех источников.Из-за присущих этому подходу практических трудностей и неточности, а также из-за очень небольшой разницы в потреблении железа и экскреции , результаты фекального мониторинга сомнительны, и этот подход используется редко [11].

Восполнение запасов гемоглобина

При тяжелой железодефицитной анемии почти все железо в сыворотке крови передается в костный мозг для синтеза гемоглобина и практически не сохраняется в запасном белке ферритине. В этих условиях биодоступность железа можно оценить по увеличению концентрации гемоглобина в крови, используя фиксированное содержание железа, равное 3.47 мг железа / г гемоглобина [11]. Эта оценка может считаться даже приблизительно надежной, однако, если нет обнаруживаемого запасного железа (концентрация ферритина в сыворотке <10 нг / мл) и гемоглобин перед лечением составляет <10 г / дл с добавкой железа> 50 мг железа / день. в течение 2–4 недель, и если нет кровопотери или других потерь железа — условия, которые, скорее всего, будут соблюдаться нечасто.

4. Безопасность препаратов железа

Если трансферрин насыщен из-за быстрого высвобождения большого количества железа из внутривенных препаратов или пероральной терапии высокими дозами железа с солями двухвалентного железа, NTBI (слабосвязанное Fe ³⁺ ) в сыворотке быстро поглощается эндокринными клетками и клетками сердца неконтролируемым образом и в этих тканях легко участвует в реакциях, которые катализируют образование активных форм кислорода и, таким образом, способствуют перекисному окислению липидов, разрушению мембран, инактивации ферментов, окислению сульфгидрила и разрыву цепи ДНК и, в конечном итоге, нарушение функции органа [7,15,53].Как следствие, могут развиться системные побочные эффекты, включая гипотензию, тошноту, боль в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19], и они могут возникать после перорального приема добавок железа с солями двухвалентного железа или внутривенного введения низкомолекулярных комплексов железа. Кроме того, местные реакции в кишечнике, вызванные реактивными формами кислорода, вызванными реакциями, инициированными и катализируемыми ионами двухвалентного железа, могут вызывать такие симптомы, как рвота, диспепсия, диарея и изжога, у ~ 20% пациентов [36,54].Наконец, также было показано, что железо (например, в форме цитрата железа) подавляет экспрессию CD4 на поверхности Т-лимфоцитов [55,56], что приводит к временному нарушению иммунологической защиты.

4.1. Безопасность препаратов железа для внутривенного введения

Для препаратов для внутривенного введения скорость и степень высвобождения слабосвязанного железа обратно пропорциональны размеру молекулы, причем скорость разложения постепенно увеличивается от декстрана железа до карбоксимальтозы железа (Ferinject ^® ) , сахароза железа (Venofer ^® ) и глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) [17].Препараты типа I, такие как декстран железа и карбоксимальтоза трехвалентного железа, прочно связывают железо в виде неионного полиядерного гидроксида железа (III) и не выделяют большие количества ионов железа в кровь. Таким образом, они клинически хорошо переносятся даже при введении в высоких дозах. В объединенном анализе 10 рандомизированных исследований с участием примерно 2800 пациентов с железодефицитной анемией, серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не наблюдалось среди пациентов, получавших Ferinject ^® , а частота нежелательных явлений была заметно ниже, чем у пероральных препаратов железа ( в первую очередь сульфат железа): 15.3% против 26,1% соответственно [57]. В недавнем рандомизированном исследовании 459 железодефицитных пациентов (с анемией и без нее) с хронической сердечной недостаточностью наблюдалась аналогичная частота нежелательных явлений, а также серьезных нежелательных явлений в когортах Ferinject ^® и плацебо [58], результат, который отражает стабильность комплекса карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более того, все комплексы железа, содержащие декстран, могут приводить к индуцированным декстраном потенциально фатальным анафилактическим реакциям из-за специфического взаимодействия с декстрановыми антителами [59].Об анафилаксии сообщалось у 0,60% пациентов, получавших декстран железа внутривенно [60]. Такие реакции могут происходить даже с препаратами железа с дериватизированными декстрановыми лигандами или низкомолекулярными декстрановыми лигандами (1000–7000 дальтон), хотя и реже [7,61]. Действительно, сообщалось о редких случаях (0,2%) анафилаксии или анафилактоидных реакций при применении ферумокситола (Feraheme ^® ), нового препарата железа для внутривенного введения с карбоксиметилированным декстраном [62]. Примечательно, что недавний случай выявил риск анафилаксии после лечения ферумокситолом у пациентов с гиперчувствительностью к декстрану железа в анамнезе [63].Напротив, анафилактические реакции очень маловероятны с комплексами, содержащими декстрин или сахарозу, такими как карбоксимальтоза железа и сахароза железа, поскольку декстрин и сахароза не реагируют специфически с антителами к декстрану. Действительно, не сообщалось об анафилаксии при введении карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более низкая молекулярная масса препаратов типа II-IV может считаться преимуществом по сравнению с комплексами типа I с точки зрения потенциальных анафилактических реакций. Поскольку препараты типа II не содержат биологических полимеров, можно ожидать, что серьезные побочные реакции будут менее частыми, чем с декстраном железа.Действительно, крупномасштабные постмаркетинговые данные по сахарозе железа сообщают только о 4,2 нежелательных явлениях на миллион эквивалентов дозы 100 мг железа (по сравнению с 29,2 для декстрана железа) [60]. Истинные анафилактические реакции не могут возникать при приеме сахарозы железа или глюконата натрия и железа, хотя очень редко сообщалось о побочных эффектах, вызванных слабосвязанным железом [59], особенно при введении доз, превышающих рекомендуемые. Однако более мелкие и более лабильные комплексы железа III и IV типов со значительными количествами компонентов с молекулярной массой <18 000 Да не могут считаться клинически безопасными при внутривенном применении [7].Доклинические исследования показали, что глюконат натрия и железа даже в относительно низких дозах приводит к тяжелому и длительному паренхиматозному некрозу печени, вторичному по отношению к перекисному окислению липидов, индуцированному железом [17]. Частота нежелательных явлений, сообщаемых Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) у пациентов, получающих глюконат натрия и железа, примерно вдвое выше, чем у пациентов с сахарозой железа [60]. Цитрат железа (III) и сорбит железа (III) очень быстро выводятся почками, так что лишь небольшие количества откладываются в печени.Однако доклинические исследования показывают, что перегрузка железом обнаруживается в ткани почек в течение ограниченного времени после введения [17].

Долгосрочная безопасность внутривенных препаратов железа является предметом обсуждения. Однако недавние всесторонние обзоры пришли к выводу, что, особенно в отношении новых препаратов железа для внутривенного введения, эти опасения необоснованны [64]. Одна потенциальная проблема безопасности связана с возможным долгосрочным хранением комплексов из-за неполного использования железа из препаратов для внутривенного введения.Это беспокойство основано на наблюдении, что, скорее всего, из-за очень высокой стабильности комплексов декстрана железа утилизация железа из этих препаратов не является количественной [65]. Напротив, всесторонние эксперименты по утилизации, проведенные с радиоактивно меченным железом в форме сахарозы [10] и карбоксимальтозы железа [47], показали, что у пациентов с железодефицитной анемией утилизация железа из этих комплексов является по существу количественной. Подробные исследования в этой форме недоступны для глюконата натрия и ферумокситола, для которых вопрос количественного использования остается без ответа.

4.2. Безопасность пероральных препаратов железа

Различные пероральные препараты демонстрируют разные профили безопасности, при этом сульфат железа — самая дешевая и наиболее часто назначаемая пероральная добавка железа — демонстрирует быстрое повышение как концентрации железа в сыворотке, так и NTBI [35], а также наибольшую частоту побочных эффектов. [36,54]. В целом, при пероральном приеме солей железа (II) наблюдается больший окислительный стресс, чем при пероральном введении комплексов железа (III) из-за более быстрого высвобождения ионов железа. Toumainen et al. провела шестимесячное двойное слепое исследование с участием 45 мужчин с низкими запасами железа, получавших либо сульфат железа (180 мг железа в день), либо железо (III) -полимальтозу (Мальтофер ^® , 200 мг железа в день). [66]. Окислительная чувствительность, измеренная по липопротеинам низкой плотности, была на 12,8% выше в группе сульфата железа по сравнению с группой Maltofer ^® ; количество продуктов перекисного окисления липидов было на 13,8% больше.

Эти данные согласуются с результатами одноцентрового открытого рандомизированного многодозового исследования, в котором эквивалентные дозы (100 мг железа два раза в день в течение 12 недель) комплекса железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ) и сульфат железа вводили добровольцам-донорам, страдающим анемией [46].В конце испытания улучшение концентрации гемоглобина было сопоставимым в двух группах. Однако нежелательные явления в этой группе встречались значительно реже (12,5% пациентов по сравнению с 44,7% в группе сульфата железа). В ряде исследований наблюдалась более низкая частота прерывания лечения комплексом железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ), чем солями железа, обычно в результате меньшего количества нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [67]. Таким образом, учитывая аналогичную биодоступность Мальтофера ^® и солей двухвалентного железа, более медленное всасывание железа из неионогенного комплекса железо (III) -полимальтоза предпочтительнее пероральных препаратов стандартного высвобождения с точки зрения баланса эффективность / токсичность.

Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов железа

Резюме

Стандартные подходы не подходят при оценке фармакокинетики добавок железа из-за повсеместного распространения эндогенного железа, его участков действия и сложности метаболизма железа. Первичным местом действия железа является эритроцит, и, в отличие от обычных лекарств, взаимодействия лекарство-рецептор не происходит. Примечательно, что процесс эритропоэза, у.е.е. , образование новых эритроцитов, занимает 3–4 недели. Соответственно, концентрация железа в сыворотке и площадь под кривой (AUC) не имеют клинического значения для оценки утилизации железа. Железо можно вводить внутривенно в форме полиядерных комплексов гидроксида железа (III) с углеводными лигандами или перорально в виде солей железа (II) (двухвалентного) или комплексов железа (III) (трехвалентное). Для изучения фармакодинамики железа после перорального приема использовалось несколько подходов. Количественная оценка поглощения железа из радиоактивно меченных препаратов всем организмом или эритроцитами является оптимальной, но альтернативно общий перенос железа можно рассчитать на основе известных скоростей выведения и внутренней реактивности отдельных препаратов.Кинетика разложения и, следовательно, безопасность препаратов железа для парентерального введения напрямую связаны с молекулярной массой и стабильностью комплекса. Высокие пероральные дозы железа или быстрое высвобождение железа из внутривенных препаратов железа могут привести к насыщению системы транспорта железа, что приведет к окислительному стрессу с неблагоприятными клиническими и субклиническими последствиями. Соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические анализы в значительной степени помогут нам понять вероятный вклад новых препаратов в лечение анемии.

Ключевые слова: железо, фармакокинетика, фармакодинамика, комплекс железа, метаболизм, выведение, кинетика, эффективность, безопасность

1. Введение

Железо является важным компонентом каждой клетки организма. Хотя железо наиболее известно своей важной ролью в транспортировке и хранении кислорода (в гемоглобине и миоглобине, соответственно), в большом количестве ферментов железо также действует как переносчик электронов, катализатор оксигенации, гидроксилирования и необходимо для клеточного рост и распространение.Добавки железа широко применяются для лечения железодефицитной анемии, особенно при хронических заболеваниях, таких как заболевание почек [1], сердечная недостаточность [2] или воспалительное заболевание кишечника [3]. Без достаточного количества железа невозможно синтезировать гемоглобин и поддерживать количество эритроцитов в крови на адекватном уровне [4]. Однако из-за повсеместного распространения железа, его отдельных участков действия и сложного метаболизма обычные измерения фармакокинетики, такие как концентрация в сыворотке, в значительной степени не имеют значения при оценке биодоступности и эффективности препаратов железа [5].Таким образом, фармакокинетические и фармакодинамические оценки препаратов железа не могут основываться на стандартных принципах, применимых к неэндогенным лекарствам.

Понимание метаболизма железа лежит в основе любого рассмотрения его фармакологии (). Железо обычно существует в двухвалентном (Fe ²⁺ ) или трехвалентном (Fe ³⁺ ) состоянии, но поскольку Fe ²⁺ легко окисляется до Fe ³⁺ , который в нейтральных водных растворах быстро гидролизуется до нерастворимого гидроксиды железа (III), железо транспортируется и хранится связанным с белками.Эффективное связывание железа важно не только для обеспечения его доступности там и тогда, когда это необходимо, но также потому, что Fe ²⁺ может катализировать образование активных форм кислорода, которые вызывают окислительный стресс, повреждая клеточные компоненты. Три ключевых белка регулируют транспортировку и хранение железа. Трансферрин транспортирует железо в плазме и внеклеточной жидкости. Рецептор трансферрина , экспрессируемый клетками, которым требуется железо, и присутствующий в их мембранах, связывает комплекс трансферрина дихелеса и усваивает его в клетке. Ферритин — это белок, запасающий железо, который связывает железо, сохраняя его в легкодоступной форме. Около 60% железа содержится в эритроцитах в составе гемоглобина [6], белка, переносящего кислород. Остальная часть находится в миоглобине в мышцах, во множестве различных ферментов («гем» и «негем») и в форме хранения. Большая часть железа хранится в форме ферритина, который содержится в печени, костном мозге, селезенке и мышцах. Сывороточное железо (, то есть , железо, связанное с трансферрином) составляет лишь очень небольшую долю от общего железа в организме (<0.2%) [7]. Более того, взаимосвязь между физиологическими компартментами железа очень динамична: эритроциты разрушаются в печени и селезенке, а в костном мозге вырабатываются новые красные кровяные тельца. Общий пул сывороточного железа составляет приблизительно 4 мг, но нормальный дневной оборот не превышает 30 мг [7], так что незначительные изменения уровня сывороточного железа из-за введения экзогенного железа не имеют клинического значения. В этих условиях обычные измерения концентрации железа в сыворотке не дают соответствующей информации о доступности функционального железа для физиологических процессов, и необходимо применять другие стратегии оценки.

Схематическое изображение метаболизма железа. В нормальных условиях железо в организме находится в динамическом равновесии между различными отделениями (сплошные стрелки). Из примерно 10 мг железа, поступающего с пищей, 1-2 мг абсорбируются энтероцитами двенадцатиперстной кишки и такое же количество теряется, например, при отшелушивании кожи. В кровотоке железо связывается с трансферрином ( около 3 мг), который безопасно транспортирует его, например, в костный мозг для синтеза гемоглобина. Примерно две трети железа в организме находится в форме гемоглобина, в красных кровяных тельцах (1800 мг) и в предшественниках эритроидов в костном мозге (300 мг), тогда как 10-15% присутствует в миоглобине и в множество различных незаменимых ферментов.Железо хранится в паренхимных клетках печени ( ~ . 1000 мг). Ретикулоэндотелиальные макрофаги временно хранят железо, переработанное из стареющих эритроцитов (600 мг), в легкодоступной форме. Эритропоэтин, вырабатываемый почками, регулирует всасывание железа в двенадцатиперстной кишке и эритропоэз (пунктирные линии). По материалам Crichton, 2008 [7].

2. Фармакокинетика железа

Основной целью фармакокинетических анализов является определение биодоступности, определяемой Европейским агентством по лекарственным средствам как «скорость и степень, в которой активное вещество или активный компонент абсорбируется из фармацевтической формы и становится доступным. на месте действия »[8].Обычно биодоступность оценивается на основе сывороточной концентрации вводимого продукта. Однако эта модель применима только в том случае, если существует классическое взаимодействие лекарство-рецептор на клеточных мембранах, так что эффективность хорошо коррелирует с концентрацией лекарственного средства в сыворотке. В случае железа первичным местом действия является эритроцит, а участки хранения железа имеют второстепенное значение.

Было предложено несколько определений биодоступности железа (см. Обзор Wienk et al. [9]), но по общему мнению, это должна быть количественная мера доли общего количества железа, которое абсорбируется и метаболизируется, то есть , т.е. , которое включается в гемоглобин [9]. Как следствие, концентрация в сыворотке не имеет значения. Примечательно, что процесс эритропоэза занимает 3–4 недели [4], так что утилизация железа с момента введения достигает пика примерно через 2–3 недели [10] и краткосрочные значения площади под кривой (AUC) сывороточного железа (например, более 8 часов) имеют гораздо меньшее значение, чем долгосрочные (например,g., 3 месяца) значения поглощения железа эритроцитами. Количество железа в сыворотке представляет собой лишь небольшую часть железа, которая переносится к месту действия, что не пропорционально пиковой концентрации в сыворотке (C _макс ) или величине AUC, а скорости передачи. и выведение в сыворотку и из нее. Таким образом, очевидно, что необходимы другие подходы к оценке фармакокинетики железа [11-13].

2.1. Фармакокинетика железа после внутривенного введения

Железо вводят внутривенно в виде углеводных комплексов железа, состоящих из минерального ядра, состоящего из полиядерного гидроксида железа (III), окруженного углеводным лигандом [14].Основная функция лиганда — стабилизировать комплекс и защитить его от дальнейшей полинуклеаризации. Примеры включают Venofer ^® (сахароза железа), Ferinject ^® (карбоксимальтоза трехвалентного железа), Ferrlecit ^® (глюконат натрия и железа в сахарозе для инъекций) и различные препараты декстрана железа. Комплексы углеводов железа этого типа ведут себя как пролекарства, поскольку железо должно высвобождаться из ядра гидроксида железа (III). Согласно предложенному механизму, после введения стабильные комплексы, такие как карбоксимальтоза железа и декстран железа, поглощаются эндоцитозом макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (RES) [14].На следующем этапе эндосома сливается с лизосомой, и кислая и восстанавливающая среда в эндолизосоме приводит к отщеплению железа от комплекса. Образующийся Fe ²⁺ транспортируется переносчиком двухвалентного металла 1 (DMT1) через эндолизосомальную мембрану, чтобы попасть в пул лабильного железа в цитоплазме макрофагов. Оттуда он может быть включен в ферритин и временно сохраняться в макрофаге или может транспортироваться из макрофага с помощью трансмембранного белка ферропортина (как Fe ²⁺ ).Экспортируемый Fe ²⁺ немедленно окисляется церулоплазмином до Fe ³⁺ , который секвестрируется трансферрином для транспортировки в сыворотке к местам утилизации, например, в костном мозге для синтеза гемоглобина или в печени для хранения в ферритин.

Однако в случае менее стабильных препаратов этот строго регулируемый процесс высвобождения железа из углеводных комплексов может быть нарушен. Здесь высвобождение значительных количеств лабильного железа из комплекса может привести к насыщению трансферрина и, таким образом, к значительным количествам несвязанного трансферрина железа (NTBI), особенно при введении высоких доз.Этот слабо связанный Fe ³⁺ легко нерегулируемым образом поглощается клетками эндокринной системы, сердца и печени, где он может вызывать окислительный стресс, катализируя перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода [15].

В целом, комплексы можно классифицировать как лабильные или устойчивые (кинетическая изменчивость, , т.е. , насколько быстро могут быть обменены лиганды, скоординированные с железом), так и слабые или сильные (термодинамическая изменчивость, , т.е. , насколько сильно лиганды связаны с железом). железо, и, следовательно, сколько энергии требуется для диссоциации лиганда от железа) или в любом промежуточном состоянии () [7].Реакционная способность каждого комплекса обратно пропорциональна его молекулярной массе, т.е. более крупных комплексов менее склонны к высвобождению значительных количеств лабильного железа или непосредственному взаимодействию с трансферрином [14,17]. Комплексы типа I, такие как препараты декстрана железа (Имферон ^® , Cosmofer ^® , InFeD ^® , Dexferrum ^® ) или карбоксимальтоза железа (Ferinject ^® ), обладают высокой молекулярной массой и высокой структурной однородностью, и , таким образом, доставлять железо из комплекса к трансферрину регулируемым образом посредством эндоцитоза макрофагов и последующего контролируемого экспорта [7,10].Такие комплексы можно вводить внутривенно, и они клинически хорошо переносятся даже в высоких дозах [17]. Комплексы типа II (комплексы железа с сахарозой, такие как Venofer ^® ) являются полуустойчивыми и умеренно сильными и выделяют большие количества слабосвязанного железа в кровь. Таким образом, большее количество железа поглощается непосредственно трансферрином и другими белками, и только железное ядро ​​захватывается посредством эндоцитоза макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Несмотря на более низкую молекулярную массу и стабильность комплекса по сравнению с комплексами типа I, комплексы типа II по-прежнему подходят для внутривенного введения.Тем не менее, максимальные разовые дозы значительно ниже, а время введения значительно больше. Комплексы типа III и IV, включая глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) и железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа (Jectofer ^® ), содержат различные количества низкомолекулярных компонентов (< 18000 Дальтон), и они обычно лабильны и слабы [17]. Как правило, внутривенное применение препаратов, содержащих большое количество комплексов с молекулярной массой ниже 18 000 Дальтон, следует проводить с осторожностью [17].Эти типы комплексов железа могут генерировать большие количества NTBI, которые затем могут связываться с различными типами белков - только если они вводятся в малых дозах, железо поглощается в основном макрофагами (эндоцитоз). Более того, все комплексы железа с молекулярной массой ниже 18 000 дальтон подвержены нежелательному вымыванию почками [17].

Таблица 1.

Классификация препаратов комплекса углеводов железа для внутривенного введения [17].

маль

	Тип I	Тип II	Тип III	Тип IV
Пример		Фероксилированное железо	Фероксилированное железо	Декстрановое железо Глюконат натрия Глюконат Железо (III) -цитрат Железо (III) -сорбитол	Железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа Глюконат натрия + сахароза железа
Препараты	Феринжект ® * InFeD ® Cosmofer ® Имферон ® Dexferrum ® Feraheme ®	Venofer ® Fesin 9017 ® Fesin ® Jeans 901 Ferrlecit ®
Характеристики	Прочный Прочный	Полуустойчивый Модер достаточно сильный	Лабильный слабый	Смеси, содержащие как минимум два различных комплекса железа
Молекулярная масса (дальтон)	> 100000	30,000–100000	<50,000	<50000	9 vitro 99010 кинетика разложения (k × 10 3 / мин при θ = 0.5) [16]	15–50	50–100	> 100	> 100
In vitro процентное содержание железа в трансферрине (%) [18]	2,4 — 3,4 (декстран железа )	4,5 (Venofer ® )	Недоступно	5,8 (Ferrlecit ® )
LD 50 (мг железа / кг)	1013 (декстран железа)	359 (Venofer ® )	Недоступно	155 (Ferrlecit ® )

иллюстрирует результаты исследования in vitro , в котором сравнивается относительная реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® в сторону апотрансферрина.В этом эксперименте апотрансферрин инкубировали с различными количествами трех внутривенных препаратов железа в конечной концентрации, эквивалентной концентрации, ожидаемой в сыворотке крови взрослого пациента после инъекции ~ 200 или ~ 2000 мг железа. Примечательно, что Ferinject ^® имеет значительно более низкую реакционную способность, чем два других комплекса. Даже при дозе, эквивалентной ~ 2000 мг железа, Ferinject ^® не вызывает полного насыщения трансферрина. Слабо связанные низкомолекулярные компоненты приводят к насыщению трансферрина, и последующий окислительный стресс, вызванный NTBI, приводит к побочным эффектам, таким как гипотензия, тошнота, рвота, боли в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19].

In vitro реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® с апотрансферрином. Электрофорез в полиакриламидном геле мочевины (PAGE) трансферрина, инкубированного с различными количествами различных внутривенных препаратов железа. Apo-Tf, трансферрин без железа; Fe-Tf, трансферрин с занятым одним сайтом связывания железа; Fe ₂ -Tf, трансферрин, в котором оба сайта связывания железа заняты [голотрансферрин]. Реактивность по отношению к апотрансферрину была самой низкой с наиболее стабильным комплексом i.е. Феринжект ^® . При концентрациях, эквивалентных ожидаемым в сыворотке крови взрослого человека после терапевтической дозы ∼200 или ∼2000 мг железа, насыщение трансферрина наблюдалось с Ferrlecit ^® и Venofer ^® , но не с Ferinject ^® (Техническое сообщение , Vifor Pharma — Vifor International Inc).

Молекулярная масса внутривенных углеводных комплексов железа сильно влияет не только на скорость высвобождения железа из ядра, но и на скорость выведения из плазмы [14].Фактически, комплексы типа I имеют длительный период полувыведения, например, Ferinject ^® 7-12 часов и декстран железа 1-3,5 дня (в зависимости от дозы) по сравнению с периодом полувыведения 5-6 часов. для сахарозы железа (Venofer ^® ) [20] и <4 часов для типов III и IV [7] (например, Ferrlecit ^® 1–1,5 часа [21]). Параметры фармакокинетики различных препаратов железа для внутривенного введения были измерены в отдельных исследованиях фазы I в аналогичных условиях [20–22,24,25].На основе этих параметров мы рассчитали нормализованную AUC после внутривенного введения дозы 100 мг железа для различных комплексов углеводов железа (). Результаты ясно показывают, что на AUC сильно влияет скорость конечного выведения, которая зависит от молекулярной массы комплекса, а не от дозы (). Более того, приведенные на фиг.4 стандартизованные кривые выведения, рассчитанные на основе значений скоростей конечного выведения, приведенных в, четко показывают отрицательную корреляцию между AUC и константами скорости выведения.

Нормализованная симулированная однократная кинетика выведения первого порядка для различных внутривенных препаратов железа, отображаемая как доля общего сывороточного железа с течением времени. Значения конечных скоростей выведения, приведенные в, использовали для расчета общей кинетики первого порядка и значений t _1/2 . Рисунок ясно показывает, что AUC отрицательно коррелирует с константами скорости выведения.

Таблица 2.

Параметры фармакокинетики препаратов железа для внутривенного введения.

903 903 60 Не наблюдается 10–20 ⁹ 1130 30

Параметр	Феррлецит ® Глюконат натрия и железа	Венофер ® Железо сахароза	Ферринджект * ® Ферринджект * ® Ферринджект 9 Карбоферон 9 * Феррик декстран USP / BP	Feraheme ® Ферумокситол
Молекулярный вес (Дальтон)	37,500 1 200,000 2	1 2	1 901 900 2		43,300 9 900 1 не измеряется	103,000 1 410,000 2	185,000 1 731,000 2
Реакционная способность с трансферрином	Высокая	Низкая
Дозировка, используемая для следующих PK характеристики, мг Fe	125 3	100 4	100/1000 5	500–2000 6	316 7
клемма k el , h -1	0.488	0,145	0,094 / 0,074	0,024 6	0,048
k 0 , мг Fe / L * h	—	0,1 8	Не соблюдается
клемма t 1/2 , h	1,42	5,3	7,4 / 9,4	27–30 10	14,7
C макс , мг Fe / л	20.6	35,3	37/331	—	130
AUC, мг Fe / л * ч	43,7	83,3	333 / 6,277	2,853
AUC, стандартизированная для дозы 100 мг Fe, мг Fe / л * ч	35,0	83,3	333 / 627,7	1,371	922
MRT60	5.5	11.2 / 16,5	—	—
CL, л / ч	2,99	1,23	0,26 / 0,16	—	0,11
V 30 9030
V 30 902 3,2	2,7 / 2,1	3,0	2,3
Перенос железа, мг Fe / день	Не рассчитано	31,0	Недоступно	240–480 9	Недоступно

Таким образом, средняя сывороточная концентрация и AUC не увеличиваются линейно с дозой введенного железа, а обратно коррелируют со скоростью выведения [22,26].Изучение кривых общей концентрации железа в сыворотке после внутривенного введения показало, что выведение железа из сыворотки можно объяснить перекрытием (наложением) нулевого порядка (постоянная скорость) и функции выведения первого порядка [14,20, 24]. Эта модель объясняет нелинейную зависимость между введенной дозой и значением AUC [12]. Используя открытую двухкомпонентную модельную систему с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен, уровень сывороточного железа можно рассчитать по следующей формуле [20]:

C (t) = ae ^−αt + be ^−βt + C _B — k ₀ t

где C (t) — зависящая от времени концентрация сывороточного железа, a, b, α и β — гибридные константы, C _B — уровень железа перед введением, а k ₀ t — член Михаэлиса-Ментен.Окончательный объем распределения обычно составляет около 3 литров на человека весом 70 кг. С помощью k ₀ можно рассчитать количество железа, захваченного макрофагами, и / или железа, перенесенного трансферрином в другие компартменты. По дозе (D) и разнице между первым постдозовым уровнем C ₀ и уровнем C _B до введения дозы можно определить объем распределения в центральном отсеке V _c .

2.2. Фармакокинетика железа после перорального применения

Всасывание железа из кишечника тщательно регулируется.Поскольку после попадания железа в кровоток не происходит активного процесса выделения железа, организм контролирует уровень железа на уровне энтероцитов. Железо в пище в форме Fe ³⁺ восстанавливается до Fe ²⁺ дуоденальным цитохромом b (Dcyt b ) в мембране энтероцита, а затем импортируется DMT1 в цитоплазму энтероцита, где он может либо храниться в виде ферритина, либо экспортироваться в сыворотку через базолатеральный транспортный белок ферропортин [27].Этот экспортный белок связан с мульти-медными оксидазами (гефестин в мембране или церулоплазмин в сыворотке), которые окисляют Fe ²⁺ до Fe ³⁺ , который, наконец, прочно связывается с трансферрином [27]. Механизм поглощения гемового железа, полученного из мяса, изучен недостаточно. Было высказано предположение, что мембрана энтероцитов также содержит белок, который может транспортировать гемовое железо из просвета кишечника в цитозоль (HCP1) [28]. Однако позже было показано, что этот же белок отвечает за транспорт фолиевой кислоты в кишечнике со значительно более высокой аффинностью [29–31].В энтероците Fe ²⁺ высвобождается из гема в процессе, катализируемом гемоксигеназой [32], и попадает в тот же цитозольный пул, что и негемовое железо.

Типичная диета содержит примерно 10–20 мг железа в день, но физиологический путь усвоения с фиксированной скоростью позволяет усваивать только до 5 мг за раз [13,33]. Терапевтическая доза перорального железа, например, 100 мг, таким образом, значительно превышает количество, которое может быть поглощено посредством активного пути всасывания. Из-за физико-химических свойств солей двухвалентного железа пассивное поглощение происходит параклеточным путем [33], так что часть Fe ²⁺ в кишечнике всасывается непосредственно кровью.В нормальных условиях трансферрин в крови насыщен примерно на треть [7]. Однако под давлением пассивной диффузии трансферрин насыщается, и NTBI циркулирует в плазме, поглощается через нерегулируемый механизм эндокринными и сердечными клетками, что приводит к реакциям окислительного стресса в этих тканях. У быстро всасывающихся препаратов NTBI можно наблюдать даже до того, как трансферрин полностью насыщается.

иллюстрирует количественное определение NTBI в образцах сыворотки взрослых добровольцев с нормальными запасами железа после перорального приема 100 мг железа в форме солей двухвалентного железа [34].Концентрации NTBI до 9 мкМ наблюдались в течение первых четырех часов после введения дозы, даже если насыщение трансферрина (TSAT) было ниже 100%. Значительные уровни NTBI были обнаружены даже при более низких дозах, например, 10 мг железа в виде аскорбата железа или сульфата глицина железа [34]. В том же исследовании сообщалось, что железо (III) -полимальтоза в дозе 150 мг железа приводила к максимальной концентрации NTBI всего 0,7 мкМ, что близко к пределу обнаружения использованного анализа [34]. Интересно, что аналогичное исследование показало, что значительные уровни NTBI также образуются при приеме пероральных препаратов железа на основе солей двухвалентного железа с пищей [35].По мере того как доза железа, вводимая в форме солей двухвалентного железа, увеличивается, доля железа, абсорбируемого пассивным параклеточным путем, увеличивается, так что NTBI увеличивается [34], что соответствует дозозависимому характеру побочных эффектов, связанных с пероральной терапией железом [36]. ]. Однако даже пассивная абсорбция может стать такой насыщенной, что постоянно увеличивающиеся дозы перорального железа не приводят к пропорционально более высокой AUC, что было продемонстрировано Экенведом и его коллегами после введения 25, 50 и 100 мг железа в виде раствора сульфата железа (2). [37].Поэтому модель линейной фармакокинетики может быть исключена [13]. Таким образом, максимальное увеличение сывороточного железа, например, на 20 мкмоль / л, может соответствовать абсорбции железа в кишечнике от 3,5 до 17 мг [37,38].

Сывороточная концентрация железа, не связанного с трансферрином (NTBI), и процентное насыщение трансферрина (TSAT) после введения однократной пероральной дозы 100 мг железа в форме трех различных солей двухвалентного железа здоровым взрослым добровольцам. Пунктирные синие линии показывают процентное насыщение трансферрина (правая ось).Сплошные красные линии показывают концентрацию NTBI (левая ось). Показанные значения являются средними ± стандартное отклонение. Изменено из Dresow et al. 2008 [34].

Повышение концентрации железа в сыворотке после введения 25, 50 и 100 мг двухвалентного железа у 6 здоровых субъектов [37]. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Данные ясно показывают, что нет линейной зависимости между увеличением сывороточного железа (C _max и AUC) и дозой.

Если использовать результаты других исследований, эта дисперсия увеличится еще больше [39].Напротив, Heinrich et al. [40] сообщил о некоторой лучшей корреляции между абсорбцией железа и концентрацией железа в сыворотке крови, измеренной через 3 часа после приема 100 мг железа натощак. Однако авторы пришли к выводу, что измерение сывороточного железа дает только полуколичественную информацию о биодоступности терапевтических препаратов железа [40]. Примечательно, что Генрих и его сотрудники включили в свое исследование препараты железа (III) (цитрат трехвалентного железа и полимальтозу железа (III)), несмотря на то, что известно, что абсорбция этих препаратов до семи раз лучше при приеме с food [41], и поэтому их нельзя сравнивать в одинаковых условиях (например,г., пустой желудок).

Концентрация железа в сыворотке крови после перорального приема сильно зависит от кинетики инвазии и выведения. Как и при внутривенном введении, выведение железа после перорального приема железа может иметь функцию нулевого порядка [13]. Более быстрое всасывание из данного препарата приводит к большей сывороточной AUC и более высокой максимальной концентрации сывороточного железа, поскольку AUC сильно зависит от кинетики инвазии, поскольку скорость выведения нулевого порядка является лимитирующей стадией [13].Поскольку скорость переноса и время восстановления сывороточного железа до исходного уровня постоянны, значения AUC не отражают истинную степень абсорбции железа, а AUC не коррелирует с поглощением эритроцитами после перорального приема железа [42]. Поскольку высокая концентрация железа в сыворотке крови может приводить к NTBI с сопутствующим риском окислительного стресса и связанных с ним побочных эффектов, более высокая скорость абсорбции фактически является невыгодной.

В попытке уменьшить побочные эффекты солей двухвалентного железа были разработаны препараты с более медленным всасыванием.Фумарат железа, наименее токсичное соединение железа (II), вызывает меньше побочных эффектов из-за его низкой растворимости и медленной скорости растворения после перорального приема [7]. Фактически, скорость высвобождения ионов двухвалентного железа из фумарата железа ниже, чем из хорошо растворимого сульфата двухвалентного железа.

Один из доступных на рынке препаратов фумарата железа — это капсулы Ferrum Hausmann ^® . Geisser et al. исследовал фармакокинетику и биодоступность стандартного фумарата двухвалентного железа и этого препарата с замедленным высвобождением в рандомизированном исследовании с участием 20 здоровых добровольцев с истощенными запасами железа.Результаты показали, что два препарата были биоэквивалентными, несмотря на более медленное всасывание железа и более низкие значения AUC с препаратом с медленным высвобождением [13]. Kaltwasser et al. подтвердили, что стандартные препараты или препараты с замедленным высвобождением (в данном случае сульфат железа) обладают сходной биодоступностью железа [43].

Фармакокинетический профиль железа после перорального приема комплекса железо (III) -полимальтоза сильно отличается от профиля солей двухвалентного железа. Комплекс железо (III) -полимальтоза состоит из неионного железа (III) в форме полиядерного гидроксида железа (III) и полимальтозных лигандов.Полученный комплекс стабилен. Находясь в неионогенной форме, железо не взаимодействует с компонентами пищи и не вызывает образование активных форм кислорода.

Фармакокинетика препарата полимальтозы железа (III) Мальтофер ^® была тщательно изучена. В течение первых шести часов после приема Мальтофера ^® наблюдается лишь незначительное увеличение концентрации железа в сыворотке, , то есть , как и ожидалось, исходя из размера комплекса, пассивная диффузия через межклеточные пространства практически отсутствует [44].Тем не менее, через 2–3 недели после применения Мальтофера ^® включение железа в эритроциты существенно не отличается от такового с солями двухвалентного железа [44]. Подобная биодоступность железа после введения Мальтофера ^® , сульфата железа или фумарата железа была подтверждена другими авторами [45], а также сопоставимое повышение гемоглобина при применении Мальтофера ^® или сульфата железа в той же дозе (100 мг железа два раза в день) [46]. Интересно, что всасывание железа из Мальтофера ^® , по-видимому, увеличивается в присутствии пищи, в отличие от ситуации с пероральными солями железа, где абсорбция снижена.Как и в случае с более простыми препаратами, нет корреляции между AUC и биодоступностью, измеренной по поглощению железа эритроцитами [42], и, таким образом, измерения AUC сывороточного железа не имеют отношения к оценке эффективности перорального комплекса железо (III) -полимальтоза.

2.3. Фармакокинетика железа: выводы

Обширный фармакокинетический анализ и понимание путей доставки железа в соответствующие физиологические компартменты демонстрируют, что концентрация железа в сыворотке или AUC, измеренная после приема добавок железа, не может использоваться для оценки эффективности препаратов железа.В частности, кинетика абсорбции железа зависит от типа перорального препарата железа: соединения, которые всасываются медленно, неизбежно приводят к более низкому максимальному увеличению железа в плазме, меньшему AUC и, как следствие, к неверной интерпретации результатов [9]. Таким образом, в случае терапии железом эти обычные фармакокинетические маркеры не дают достоверной оценки биодоступности с точки зрения железа, используемого в эритроците для синтеза гемоглобина, или количества железа, включенного в запасной белок ферритин.

Быстрая абсорбция железа и / или высокие дозы пероральных препаратов могут привести к насыщению регулируемых механизмов активной абсорбции в кишечнике, что приведет к пассивной абсорбции, насыщению транспортного белка (трансферрина) и образованию слабосвязанного Fe ³⁺ (NTBI) , который может вызвать окислительный стресс. Это очень важно, поскольку во время пероральной терапии железом пациенты обычно принимают 2–3 таблетки в день в течение нескольких месяцев и, таким образом, подвергаются окислительному стрессу ежедневно в течение длительного времени.

3. Фармакодинамика железа

Фармакокинетические профили препаратов железа могут предоставить полезную информацию о реактивности с трансферрином, риске побочных эффектов и предложить рекомендации по возможному режиму дозирования. Однако для понимания и прогнозирования биодоступности таких препаратов требуется более подробное исследование. Несколько экспериментальных подходов к фармакодинамическому анализу позволяют оценивать и сравнивать абсорбцию железа и, таким образом, эффективность различных препаратов [9].

Методы радиомечения

Измерение поглощения радиоактивных изотопов (например, ⁵⁹ Fe) во всем теле или только в эритроцитах представляет собой эталонный метод оценки биодоступности железа [9]. Подсчет всего тела определяет общее количество меченого железа, удерживаемого в организме, включая железо, временно хранящееся в ретикулоэндотелиальной системе или депонированное в ферритине печени, и как таковое является наиболее полным измерением использования железа.Подсчет эритроцитов является хорошей мерой того, сколько введенного железа используется для эритропоэза. У лиц с сильно дефицитным железом и анемией практически все абсорбированное железо будет доставлено в эритроциты, и, таким образом, для этой популяции подсчет эритроцитов дает хорошую оценку использования железа (). Оценка на 14 день после введения меченого соединения с поправкой на радиоактивный распад дает время для включения изотопа в эритроциты [47]. Таким образом, утилизация железа эритроцитами обычно выражается как процентная доля железа, восстановленного в клеточной массе на 14 день после приема.Действительно, Potgieter et al. подтвердили, что существует тесная корреляция (r ² = 0,91) между захватом ⁵⁹ Fe эритроцитами и всем телом после перорального приема железо (III) -полимальтозы (Мальтофер ^® ) [42] .

Использование железа после однократного внутривенного введения радиоактивно меченой сахарозы железа (Venofer ^® ) пациенту с железодефицитной анемией (изменено из Beshara et al. 1999 [10]).

Jacobs et al. разработал метод двойного изотопа для сравнения биодоступности двух разных препаратов железа, при котором каждый индивидуум получает два препарата, меченных разными изотопами железа ( ⁵⁵ Fe или ⁵⁹ Fe), и действует как самоконтроль [45,48 ]. Используя этот метод, группа показала, что доступность железа эквивалентна после перорального приема сульфата железа или полимальтозы железа (III) (Мальтофер ^® ) как в физиологических, так и в терапевтических дозах [45].

Методы маркировки стабильных изотопов

Из-за этических проблем, связанных с использованием радиоактивно меченных изотопов, в частности у детей, стабильные изотопы железа ( ⁵⁷ Fe или ⁵⁸ Fe) часто используются для оценки биодоступности препаратов железа. Количество поглощенного меченого железа можно рассчитать по сдвигу содержания изотопов железа в крови после включения в эритроциты, примерно через 14 дней после введения. Различные изотопы железа можно измерить с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP-MS) [49,50].

Расчет общего переноса железа

После перорального приема добавок железа общее количество железа, перенесенное на метаболический путь железа (, т. Е. , истинная биодоступность), может быть рассчитано на основе концентрации железа в сыворотке, поскольку кинетика выведения железа в первую очередь следует функция нулевого порядка, а не функция первого порядка из-за фиксированной скорости реакции с трансферрином. Открытая двухкомпонентная модельная система с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен (MM) может применяться следующим образом [7]:

C (t) = a (1 — e ^{−kin * t} ) −k ₀ t

где C (t) — концентрация сывороточного железа в момент времени t, a — постоянная величина, k _в — константа скорости абсорбции железа из конкретного соединения, а k ₀ — константа скорости выведения ( i.е. процесс переноса насыщенного железа). Таким образом, k ₀ t — член ММ. Поскольку трансферрин легко насыщается железом (, т. Е. кинетики нулевого порядка) и поскольку концентрация железа в сыворотке до введения дозы статистически значимо не отличается от измеренной через 24 часа после инъекции, показатель MM v _max (максимальная скорость выведения ) можно рассматривать как эквивалент k ₀ t, где v _max отражает максимальную скорость переноса трансферрином.Исходя из этого термина, можно рассчитать общее количество железа, транспортируемого трансферрином за 24-часовой период наблюдения [20].

Данные исследований фумарата железа [13] и сульфата железа [43] подтвердили, что существует тесная корреляция между измеренным переносом железа в эритроциты и значением, рассчитанным по кривой, основанной на этом уравнении, для стандартных препаратов или препаратов с замедленным высвобождением. ().

Иллюстрация средней измеренной концентрации сывороточного железа (красные линии) и расчетной кривой (зеленые линии) на основе следующего уравнения: C (t) = a (1 − e ^−kin * ^t ) — k ₀ t, где C (t) — концентрация железа в сыворотке крови в момент времени t, a — константа, k _в — константа скорости абсорбции железа, а k ₀ — константа скорости выведения.Данные получены из открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности однократной дозы с участием 20 здоровых женщин-добровольцев, получавших стандартный пероральный фумарат железа или фумарат железа с медленным высвобождением в дозе, эквивалентной 100 мг железа на прием (модифицировано из Geisser et al. , 2009 [13]).

Поскольку железо демонстрирует кинетику вторжения первого порядка и элиминации нулевого порядка, общий перенос железа можно затем оценить (, то есть биодоступность ) на основе констант скорости выведения (), используя следующее уравнение [13]:

Общий перенос железа (ммоль) = k ₀ (ммоль / л / ч) × tω (ч) × V _d (L)

где k ₀ — постоянная ММ удаления, tω — время для того, чтобы общее содержание железа в сыворотке достигло исходного уровня после введения (что является конечным временем в случае элиминации нулевого порядка), а V _d — это объем распределения.Это уравнение гораздо более информативно о биодоступности железа, чем значение AUC в сыворотке, поскольку оно позволяет рассчитать перенос железа в компартменты (особенно в эритроциты) на основе концентрации железа в сыворотке с течением времени, исходя из предположения, что все железо, транспортируемое трансферрином, доставляется. к эритроцитам. Эксперименты с радиоактивно меченным железом показали, что перенос железа, рассчитанный по этому уравнению, близко соответствует измеренной концентрации радиоактивно меченого железа, поглощаемого эритроцитами [43,51].Kaltwasser et al. оценивал фармакокинетику железа и доступность железа в эритроцитах с использованием стабильного ⁵⁴ Fe у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 160 и 150 мг железа в день в форме перорального препарата фумарата железа со стандартным и медленным высвобождением [43]. Основываясь на их данных, общий перенос железа, рассчитанный по приведенной выше формуле, составляет 21 и 22% от введенной дозы (31 и 34 мг соответственно) — очень похоже на 22 и 23%, измеренные по поглощению радиоактивно меченного железа эритроцитами [ 13].Надежность уравнения полного переноса железа также была продемонстрирована при применении к данным поглощения железа, полученным Hallberg et al. [51]. Здесь рассчитанный перенос железа составил 7,26 мг железа по сравнению с 6,93 мг на основе измерения радиоактивно меченного железа в эритроцитах [13].

Надежность расчета переноса означает, что там, где невозможно провести измерения с помощью дорогостоящих изотопных методов, можно сделать точную оценку количества железа, перенесенного из перорального препарата в компартменты, на основе данных об общем содержании железа в сыворотке с течением времени после введения стандартного — высвобождение или составы с замедленным высвобождением.Однако этот подход не может быть применен к Maltofer ^® , поскольку уровни сывороточного железа слишком низкие, чтобы их можно было точно измерить.

Метод интеграла свертки

Метод интеграла свертки был предложен для расчета абсорбции железа в кишечнике, с помощью которого одновременное введение пероральных и внутривенных доз железа с разными метками используется для расчета скорости поступления железа в плазму и скорости оттока. из плазмы, из которой можно суммировать совокупное кишечное всасывание [52].Эта стратегия позволяет оценить биодоступность железа только для однократных доз и менее точна, чем расчет переноса.

Мониторинг фекалий

Этот метод основан на сравнении всего потребления пищевого и лекарственного железа с общим количеством железа в стуле за фиксированный период времени. Этот период должен составлять не менее двух недель из-за накопления железа в стенке кишечника, что может продлить выведение перорально введенного железа. В отличие от многих лекарств, поскольку нет активного пути выведения железа, потеря железа ограничивается калом, если исключено кровотечение из всех источников.Из-за присущих этому подходу практических трудностей и неточности, а также из-за очень небольшой разницы в потреблении железа и экскреции , результаты фекального мониторинга сомнительны, и этот подход используется редко [11].

Восполнение запасов гемоглобина

При тяжелой железодефицитной анемии почти все железо в сыворотке крови передается в костный мозг для синтеза гемоглобина и практически не сохраняется в запасном белке ферритине. В этих условиях биодоступность железа можно оценить по увеличению концентрации гемоглобина в крови, используя фиксированное содержание железа, равное 3.47 мг железа / г гемоглобина [11]. Эта оценка может считаться даже приблизительно надежной, однако, если нет обнаруживаемого запасного железа (концентрация ферритина в сыворотке <10 нг / мл) и гемоглобин перед лечением составляет <10 г / дл с добавкой железа> 50 мг железа / день. в течение 2–4 недель, и если нет кровопотери или других потерь железа — условия, которые, скорее всего, будут соблюдаться нечасто.

4. Безопасность препаратов железа

Если трансферрин насыщен из-за быстрого высвобождения большого количества железа из внутривенных препаратов или пероральной терапии высокими дозами железа с солями двухвалентного железа, NTBI (слабосвязанное Fe ³⁺ ) в сыворотке быстро поглощается эндокринными клетками и клетками сердца неконтролируемым образом и в этих тканях легко участвует в реакциях, которые катализируют образование активных форм кислорода и, таким образом, способствуют перекисному окислению липидов, разрушению мембран, инактивации ферментов, окислению сульфгидрила и разрыву цепи ДНК и, в конечном итоге, нарушение функции органа [7,15,53].Как следствие, могут развиться системные побочные эффекты, включая гипотензию, тошноту, боль в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19], и они могут возникать после перорального приема добавок железа с солями двухвалентного железа или внутривенного введения низкомолекулярных комплексов железа. Кроме того, местные реакции в кишечнике, вызванные реактивными формами кислорода, вызванными реакциями, инициированными и катализируемыми ионами двухвалентного железа, могут вызывать такие симптомы, как рвота, диспепсия, диарея и изжога, у ~ 20% пациентов [36,54].Наконец, также было показано, что железо (например, в форме цитрата железа) подавляет экспрессию CD4 на поверхности Т-лимфоцитов [55,56], что приводит к временному нарушению иммунологической защиты.

4.1. Безопасность препаратов железа для внутривенного введения

Для препаратов для внутривенного введения скорость и степень высвобождения слабосвязанного железа обратно пропорциональны размеру молекулы, причем скорость разложения постепенно увеличивается от декстрана железа до карбоксимальтозы железа (Ferinject ^® ) , сахароза железа (Venofer ^® ) и глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) [17].Препараты типа I, такие как декстран железа и карбоксимальтоза трехвалентного железа, прочно связывают железо в виде неионного полиядерного гидроксида железа (III) и не выделяют большие количества ионов железа в кровь. Таким образом, они клинически хорошо переносятся даже при введении в высоких дозах. В объединенном анализе 10 рандомизированных исследований с участием примерно 2800 пациентов с железодефицитной анемией, серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не наблюдалось среди пациентов, получавших Ferinject ^® , а частота нежелательных явлений была заметно ниже, чем у пероральных препаратов железа ( в первую очередь сульфат железа): 15.3% против 26,1% соответственно [57]. В недавнем рандомизированном исследовании 459 железодефицитных пациентов (с анемией и без нее) с хронической сердечной недостаточностью наблюдалась аналогичная частота нежелательных явлений, а также серьезных нежелательных явлений в когортах Ferinject ^® и плацебо [58], результат, который отражает стабильность комплекса карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более того, все комплексы железа, содержащие декстран, могут приводить к индуцированным декстраном потенциально фатальным анафилактическим реакциям из-за специфического взаимодействия с декстрановыми антителами [59].Об анафилаксии сообщалось у 0,60% пациентов, получавших декстран железа внутривенно [60]. Такие реакции могут происходить даже с препаратами железа с дериватизированными декстрановыми лигандами или низкомолекулярными декстрановыми лигандами (1000–7000 дальтон), хотя и реже [7,61]. Действительно, сообщалось о редких случаях (0,2%) анафилаксии или анафилактоидных реакций при применении ферумокситола (Feraheme ^® ), нового препарата железа для внутривенного введения с карбоксиметилированным декстраном [62]. Примечательно, что недавний случай выявил риск анафилаксии после лечения ферумокситолом у пациентов с гиперчувствительностью к декстрану железа в анамнезе [63].Напротив, анафилактические реакции очень маловероятны с комплексами, содержащими декстрин или сахарозу, такими как карбоксимальтоза железа и сахароза железа, поскольку декстрин и сахароза не реагируют специфически с антителами к декстрану. Действительно, не сообщалось об анафилаксии при введении карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более низкая молекулярная масса препаратов типа II-IV может считаться преимуществом по сравнению с комплексами типа I с точки зрения потенциальных анафилактических реакций. Поскольку препараты типа II не содержат биологических полимеров, можно ожидать, что серьезные побочные реакции будут менее частыми, чем с декстраном железа.Действительно, крупномасштабные постмаркетинговые данные по сахарозе железа сообщают только о 4,2 нежелательных явлениях на миллион эквивалентов дозы 100 мг железа (по сравнению с 29,2 для декстрана железа) [60]. Истинные анафилактические реакции не могут возникать при приеме сахарозы железа или глюконата натрия и железа, хотя очень редко сообщалось о побочных эффектах, вызванных слабосвязанным железом [59], особенно при введении доз, превышающих рекомендуемые. Однако более мелкие и более лабильные комплексы железа III и IV типов со значительными количествами компонентов с молекулярной массой <18 000 Да не могут считаться клинически безопасными при внутривенном применении [7].Доклинические исследования показали, что глюконат натрия и железа даже в относительно низких дозах приводит к тяжелому и длительному паренхиматозному некрозу печени, вторичному по отношению к перекисному окислению липидов, индуцированному железом [17]. Частота нежелательных явлений, сообщаемых Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) у пациентов, получающих глюконат натрия и железа, примерно вдвое выше, чем у пациентов с сахарозой железа [60]. Цитрат железа (III) и сорбит железа (III) очень быстро выводятся почками, так что лишь небольшие количества откладываются в печени.Однако доклинические исследования показывают, что перегрузка железом обнаруживается в ткани почек в течение ограниченного времени после введения [17].

Долгосрочная безопасность внутривенных препаратов железа является предметом обсуждения. Однако недавние всесторонние обзоры пришли к выводу, что, особенно в отношении новых препаратов железа для внутривенного введения, эти опасения необоснованны [64]. Одна потенциальная проблема безопасности связана с возможным долгосрочным хранением комплексов из-за неполного использования железа из препаратов для внутривенного введения.Это беспокойство основано на наблюдении, что, скорее всего, из-за очень высокой стабильности комплексов декстрана железа утилизация железа из этих препаратов не является количественной [65]. Напротив, всесторонние эксперименты по утилизации, проведенные с радиоактивно меченным железом в форме сахарозы [10] и карбоксимальтозы железа [47], показали, что у пациентов с железодефицитной анемией утилизация железа из этих комплексов является по существу количественной. Подробные исследования в этой форме недоступны для глюконата натрия и ферумокситола, для которых вопрос количественного использования остается без ответа.

4.2. Безопасность пероральных препаратов железа

Различные пероральные препараты демонстрируют разные профили безопасности, при этом сульфат железа — самая дешевая и наиболее часто назначаемая пероральная добавка железа — демонстрирует быстрое повышение как концентрации железа в сыворотке, так и NTBI [35], а также наибольшую частоту побочных эффектов. [36,54]. В целом, при пероральном приеме солей железа (II) наблюдается больший окислительный стресс, чем при пероральном введении комплексов железа (III) из-за более быстрого высвобождения ионов железа. Toumainen et al. провела шестимесячное двойное слепое исследование с участием 45 мужчин с низкими запасами железа, получавших либо сульфат железа (180 мг железа в день), либо железо (III) -полимальтозу (Мальтофер ^® , 200 мг железа в день). [66]. Окислительная чувствительность, измеренная по липопротеинам низкой плотности, была на 12,8% выше в группе сульфата железа по сравнению с группой Maltofer ^® ; количество продуктов перекисного окисления липидов было на 13,8% больше.

Эти данные согласуются с результатами одноцентрового открытого рандомизированного многодозового исследования, в котором эквивалентные дозы (100 мг железа два раза в день в течение 12 недель) комплекса железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ) и сульфат железа вводили добровольцам-донорам, страдающим анемией [46].В конце испытания улучшение концентрации гемоглобина было сопоставимым в двух группах. Однако нежелательные явления в этой группе встречались значительно реже (12,5% пациентов по сравнению с 44,7% в группе сульфата железа). В ряде исследований наблюдалась более низкая частота прерывания лечения комплексом железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ), чем солями железа, обычно в результате меньшего количества нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [67]. Таким образом, учитывая аналогичную биодоступность Мальтофера ^® и солей двухвалентного железа, более медленное всасывание железа из неионогенного комплекса железо (III) -полимальтоза предпочтительнее пероральных препаратов стандартного высвобождения с точки зрения баланса эффективность / токсичность.

Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов железа

Резюме

Стандартные подходы не подходят при оценке фармакокинетики добавок железа из-за повсеместного распространения эндогенного железа, его участков действия и сложности метаболизма железа. Первичным местом действия железа является эритроцит, и, в отличие от обычных лекарств, взаимодействия лекарство-рецептор не происходит. Примечательно, что процесс эритропоэза, у.е.е. , образование новых эритроцитов, занимает 3–4 недели. Соответственно, концентрация железа в сыворотке и площадь под кривой (AUC) не имеют клинического значения для оценки утилизации железа. Железо можно вводить внутривенно в форме полиядерных комплексов гидроксида железа (III) с углеводными лигандами или перорально в виде солей железа (II) (двухвалентного) или комплексов железа (III) (трехвалентное). Для изучения фармакодинамики железа после перорального приема использовалось несколько подходов. Количественная оценка поглощения железа из радиоактивно меченных препаратов всем организмом или эритроцитами является оптимальной, но альтернативно общий перенос железа можно рассчитать на основе известных скоростей выведения и внутренней реактивности отдельных препаратов.Кинетика разложения и, следовательно, безопасность препаратов железа для парентерального введения напрямую связаны с молекулярной массой и стабильностью комплекса. Высокие пероральные дозы железа или быстрое высвобождение железа из внутривенных препаратов железа могут привести к насыщению системы транспорта железа, что приведет к окислительному стрессу с неблагоприятными клиническими и субклиническими последствиями. Соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические анализы в значительной степени помогут нам понять вероятный вклад новых препаратов в лечение анемии.

Ключевые слова: железо, фармакокинетика, фармакодинамика, комплекс железа, метаболизм, выведение, кинетика, эффективность, безопасность

1. Введение

Железо является важным компонентом каждой клетки организма. Хотя железо наиболее известно своей важной ролью в транспортировке и хранении кислорода (в гемоглобине и миоглобине, соответственно), в большом количестве ферментов железо также действует как переносчик электронов, катализатор оксигенации, гидроксилирования и необходимо для клеточного рост и распространение.Добавки железа широко применяются для лечения железодефицитной анемии, особенно при хронических заболеваниях, таких как заболевание почек [1], сердечная недостаточность [2] или воспалительное заболевание кишечника [3]. Без достаточного количества железа невозможно синтезировать гемоглобин и поддерживать количество эритроцитов в крови на адекватном уровне [4]. Однако из-за повсеместного распространения железа, его отдельных участков действия и сложного метаболизма обычные измерения фармакокинетики, такие как концентрация в сыворотке, в значительной степени не имеют значения при оценке биодоступности и эффективности препаратов железа [5].Таким образом, фармакокинетические и фармакодинамические оценки препаратов железа не могут основываться на стандартных принципах, применимых к неэндогенным лекарствам.

Понимание метаболизма железа лежит в основе любого рассмотрения его фармакологии (). Железо обычно существует в двухвалентном (Fe ²⁺ ) или трехвалентном (Fe ³⁺ ) состоянии, но поскольку Fe ²⁺ легко окисляется до Fe ³⁺ , который в нейтральных водных растворах быстро гидролизуется до нерастворимого гидроксиды железа (III), железо транспортируется и хранится связанным с белками.Эффективное связывание железа важно не только для обеспечения его доступности там и тогда, когда это необходимо, но также потому, что Fe ²⁺ может катализировать образование активных форм кислорода, которые вызывают окислительный стресс, повреждая клеточные компоненты. Три ключевых белка регулируют транспортировку и хранение железа. Трансферрин транспортирует железо в плазме и внеклеточной жидкости. Рецептор трансферрина , экспрессируемый клетками, которым требуется железо, и присутствующий в их мембранах, связывает комплекс трансферрина дихелеса и усваивает его в клетке. Ферритин — это белок, запасающий железо, который связывает железо, сохраняя его в легкодоступной форме. Около 60% железа содержится в эритроцитах в составе гемоглобина [6], белка, переносящего кислород. Остальная часть находится в миоглобине в мышцах, во множестве различных ферментов («гем» и «негем») и в форме хранения. Большая часть железа хранится в форме ферритина, который содержится в печени, костном мозге, селезенке и мышцах. Сывороточное железо (, то есть , железо, связанное с трансферрином) составляет лишь очень небольшую долю от общего железа в организме (<0.2%) [7]. Более того, взаимосвязь между физиологическими компартментами железа очень динамична: эритроциты разрушаются в печени и селезенке, а в костном мозге вырабатываются новые красные кровяные тельца. Общий пул сывороточного железа составляет приблизительно 4 мг, но нормальный дневной оборот не превышает 30 мг [7], так что незначительные изменения уровня сывороточного железа из-за введения экзогенного железа не имеют клинического значения. В этих условиях обычные измерения концентрации железа в сыворотке не дают соответствующей информации о доступности функционального железа для физиологических процессов, и необходимо применять другие стратегии оценки.

Схематическое изображение метаболизма железа. В нормальных условиях железо в организме находится в динамическом равновесии между различными отделениями (сплошные стрелки). Из примерно 10 мг железа, поступающего с пищей, 1-2 мг абсорбируются энтероцитами двенадцатиперстной кишки и такое же количество теряется, например, при отшелушивании кожи. В кровотоке железо связывается с трансферрином ( около 3 мг), который безопасно транспортирует его, например, в костный мозг для синтеза гемоглобина. Примерно две трети железа в организме находится в форме гемоглобина, в красных кровяных тельцах (1800 мг) и в предшественниках эритроидов в костном мозге (300 мг), тогда как 10-15% присутствует в миоглобине и в множество различных незаменимых ферментов.Железо хранится в паренхимных клетках печени ( ~ . 1000 мг). Ретикулоэндотелиальные макрофаги временно хранят железо, переработанное из стареющих эритроцитов (600 мг), в легкодоступной форме. Эритропоэтин, вырабатываемый почками, регулирует всасывание железа в двенадцатиперстной кишке и эритропоэз (пунктирные линии). По материалам Crichton, 2008 [7].

2. Фармакокинетика железа

Основной целью фармакокинетических анализов является определение биодоступности, определяемой Европейским агентством по лекарственным средствам как «скорость и степень, в которой активное вещество или активный компонент абсорбируется из фармацевтической формы и становится доступным. на месте действия »[8].Обычно биодоступность оценивается на основе сывороточной концентрации вводимого продукта. Однако эта модель применима только в том случае, если существует классическое взаимодействие лекарство-рецептор на клеточных мембранах, так что эффективность хорошо коррелирует с концентрацией лекарственного средства в сыворотке. В случае железа первичным местом действия является эритроцит, а участки хранения железа имеют второстепенное значение.

Было предложено несколько определений биодоступности железа (см. Обзор Wienk et al. [9]), но по общему мнению, это должна быть количественная мера доли общего количества железа, которое абсорбируется и метаболизируется, то есть , т.е. , которое включается в гемоглобин [9]. Как следствие, концентрация в сыворотке не имеет значения. Примечательно, что процесс эритропоэза занимает 3–4 недели [4], так что утилизация железа с момента введения достигает пика примерно через 2–3 недели [10] и краткосрочные значения площади под кривой (AUC) сывороточного железа (например, более 8 часов) имеют гораздо меньшее значение, чем долгосрочные (например,g., 3 месяца) значения поглощения железа эритроцитами. Количество железа в сыворотке представляет собой лишь небольшую часть железа, которая переносится к месту действия, что не пропорционально пиковой концентрации в сыворотке (C _макс ) или величине AUC, а скорости передачи. и выведение в сыворотку и из нее. Таким образом, очевидно, что необходимы другие подходы к оценке фармакокинетики железа [11-13].

2.1. Фармакокинетика железа после внутривенного введения

Железо вводят внутривенно в виде углеводных комплексов железа, состоящих из минерального ядра, состоящего из полиядерного гидроксида железа (III), окруженного углеводным лигандом [14].Основная функция лиганда — стабилизировать комплекс и защитить его от дальнейшей полинуклеаризации. Примеры включают Venofer ^® (сахароза железа), Ferinject ^® (карбоксимальтоза трехвалентного железа), Ferrlecit ^® (глюконат натрия и железа в сахарозе для инъекций) и различные препараты декстрана железа. Комплексы углеводов железа этого типа ведут себя как пролекарства, поскольку железо должно высвобождаться из ядра гидроксида железа (III). Согласно предложенному механизму, после введения стабильные комплексы, такие как карбоксимальтоза железа и декстран железа, поглощаются эндоцитозом макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (RES) [14].На следующем этапе эндосома сливается с лизосомой, и кислая и восстанавливающая среда в эндолизосоме приводит к отщеплению железа от комплекса. Образующийся Fe ²⁺ транспортируется переносчиком двухвалентного металла 1 (DMT1) через эндолизосомальную мембрану, чтобы попасть в пул лабильного железа в цитоплазме макрофагов. Оттуда он может быть включен в ферритин и временно сохраняться в макрофаге или может транспортироваться из макрофага с помощью трансмембранного белка ферропортина (как Fe ²⁺ ).Экспортируемый Fe ²⁺ немедленно окисляется церулоплазмином до Fe ³⁺ , который секвестрируется трансферрином для транспортировки в сыворотке к местам утилизации, например, в костном мозге для синтеза гемоглобина или в печени для хранения в ферритин.

Однако в случае менее стабильных препаратов этот строго регулируемый процесс высвобождения железа из углеводных комплексов может быть нарушен. Здесь высвобождение значительных количеств лабильного железа из комплекса может привести к насыщению трансферрина и, таким образом, к значительным количествам несвязанного трансферрина железа (NTBI), особенно при введении высоких доз.Этот слабо связанный Fe ³⁺ легко нерегулируемым образом поглощается клетками эндокринной системы, сердца и печени, где он может вызывать окислительный стресс, катализируя перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода [15].

В целом, комплексы можно классифицировать как лабильные или устойчивые (кинетическая изменчивость, , т.е. , насколько быстро могут быть обменены лиганды, скоординированные с железом), так и слабые или сильные (термодинамическая изменчивость, , т.е. , насколько сильно лиганды связаны с железом). железо, и, следовательно, сколько энергии требуется для диссоциации лиганда от железа) или в любом промежуточном состоянии () [7].Реакционная способность каждого комплекса обратно пропорциональна его молекулярной массе, т.е. более крупных комплексов менее склонны к высвобождению значительных количеств лабильного железа или непосредственному взаимодействию с трансферрином [14,17]. Комплексы типа I, такие как препараты декстрана железа (Имферон ^® , Cosmofer ^® , InFeD ^® , Dexferrum ^® ) или карбоксимальтоза железа (Ferinject ^® ), обладают высокой молекулярной массой и высокой структурной однородностью, и , таким образом, доставлять железо из комплекса к трансферрину регулируемым образом посредством эндоцитоза макрофагов и последующего контролируемого экспорта [7,10].Такие комплексы можно вводить внутривенно, и они клинически хорошо переносятся даже в высоких дозах [17]. Комплексы типа II (комплексы железа с сахарозой, такие как Venofer ^® ) являются полуустойчивыми и умеренно сильными и выделяют большие количества слабосвязанного железа в кровь. Таким образом, большее количество железа поглощается непосредственно трансферрином и другими белками, и только железное ядро ​​захватывается посредством эндоцитоза макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Несмотря на более низкую молекулярную массу и стабильность комплекса по сравнению с комплексами типа I, комплексы типа II по-прежнему подходят для внутривенного введения.Тем не менее, максимальные разовые дозы значительно ниже, а время введения значительно больше. Комплексы типа III и IV, включая глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) и железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа (Jectofer ^® ), содержат различные количества низкомолекулярных компонентов (< 18000 Дальтон), и они обычно лабильны и слабы [17]. Как правило, внутривенное применение препаратов, содержащих большое количество комплексов с молекулярной массой ниже 18 000 Дальтон, следует проводить с осторожностью [17].Эти типы комплексов железа могут генерировать большие количества NTBI, которые затем могут связываться с различными типами белков - только если они вводятся в малых дозах, железо поглощается в основном макрофагами (эндоцитоз). Более того, все комплексы железа с молекулярной массой ниже 18 000 дальтон подвержены нежелательному вымыванию почками [17].

Таблица 1.

Классификация препаратов комплекса углеводов железа для внутривенного введения [17].

маль

	Тип I	Тип II	Тип III	Тип IV
Пример		Фероксилированное железо	Фероксилированное железо	Декстрановое железо Глюконат натрия Глюконат Железо (III) -цитрат Железо (III) -сорбитол	Железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа Глюконат натрия + сахароза железа
Препараты	Феринжект ® * InFeD ® Cosmofer ® Имферон ® Dexferrum ® Feraheme ®	Venofer ® Fesin 9017 ® Fesin ® Jeans 901 Ferrlecit ®
Характеристики	Прочный Прочный	Полуустойчивый Модер достаточно сильный	Лабильный слабый	Смеси, содержащие как минимум два различных комплекса железа
Молекулярная масса (дальтон)	> 100000	30,000–100000	<50,000	<50000	9 vitro 99010 кинетика разложения (k × 10 3 / мин при θ = 0.5) [16]	15–50	50–100	> 100	> 100
In vitro процентное содержание железа в трансферрине (%) [18]	2,4 — 3,4 (декстран железа )	4,5 (Venofer ® )	Недоступно	5,8 (Ferrlecit ® )
LD 50 (мг железа / кг)	1013 (декстран железа)	359 (Venofer ® )	Недоступно	155 (Ferrlecit ® )

иллюстрирует результаты исследования in vitro , в котором сравнивается относительная реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® в сторону апотрансферрина.В этом эксперименте апотрансферрин инкубировали с различными количествами трех внутривенных препаратов железа в конечной концентрации, эквивалентной концентрации, ожидаемой в сыворотке крови взрослого пациента после инъекции ~ 200 или ~ 2000 мг железа. Примечательно, что Ferinject ^® имеет значительно более низкую реакционную способность, чем два других комплекса. Даже при дозе, эквивалентной ~ 2000 мг железа, Ferinject ^® не вызывает полного насыщения трансферрина. Слабо связанные низкомолекулярные компоненты приводят к насыщению трансферрина, и последующий окислительный стресс, вызванный NTBI, приводит к побочным эффектам, таким как гипотензия, тошнота, рвота, боли в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19].

In vitro реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® с апотрансферрином. Электрофорез в полиакриламидном геле мочевины (PAGE) трансферрина, инкубированного с различными количествами различных внутривенных препаратов железа. Apo-Tf, трансферрин без железа; Fe-Tf, трансферрин с занятым одним сайтом связывания железа; Fe ₂ -Tf, трансферрин, в котором оба сайта связывания железа заняты [голотрансферрин]. Реактивность по отношению к апотрансферрину была самой низкой с наиболее стабильным комплексом i.е. Феринжект ^® . При концентрациях, эквивалентных ожидаемым в сыворотке крови взрослого человека после терапевтической дозы ∼200 или ∼2000 мг железа, насыщение трансферрина наблюдалось с Ferrlecit ^® и Venofer ^® , но не с Ferinject ^® (Техническое сообщение , Vifor Pharma — Vifor International Inc).

Молекулярная масса внутривенных углеводных комплексов железа сильно влияет не только на скорость высвобождения железа из ядра, но и на скорость выведения из плазмы [14].Фактически, комплексы типа I имеют длительный период полувыведения, например, Ferinject ^® 7-12 часов и декстран железа 1-3,5 дня (в зависимости от дозы) по сравнению с периодом полувыведения 5-6 часов. для сахарозы железа (Venofer ^® ) [20] и <4 часов для типов III и IV [7] (например, Ferrlecit ^® 1–1,5 часа [21]). Параметры фармакокинетики различных препаратов железа для внутривенного введения были измерены в отдельных исследованиях фазы I в аналогичных условиях [20–22,24,25].На основе этих параметров мы рассчитали нормализованную AUC после внутривенного введения дозы 100 мг железа для различных комплексов углеводов железа (). Результаты ясно показывают, что на AUC сильно влияет скорость конечного выведения, которая зависит от молекулярной массы комплекса, а не от дозы (). Более того, приведенные на фиг.4 стандартизованные кривые выведения, рассчитанные на основе значений скоростей конечного выведения, приведенных в, четко показывают отрицательную корреляцию между AUC и константами скорости выведения.

Нормализованная симулированная однократная кинетика выведения первого порядка для различных внутривенных препаратов железа, отображаемая как доля общего сывороточного железа с течением времени. Значения конечных скоростей выведения, приведенные в, использовали для расчета общей кинетики первого порядка и значений t _1/2 . Рисунок ясно показывает, что AUC отрицательно коррелирует с константами скорости выведения.

Таблица 2.

Параметры фармакокинетики препаратов железа для внутривенного введения.

903 903 60 Не наблюдается 10–20 ⁹ 1130 30

Параметр	Феррлецит ® Глюконат натрия и железа	Венофер ® Железо сахароза	Ферринджект * ® Ферринджект * ® Ферринджект 9 Карбоферон 9 * Феррик декстран USP / BP	Feraheme ® Ферумокситол
Молекулярный вес (Дальтон)	37,500 1 200,000 2	1 2	1 901 900 2		43,300 9 900 1 не измеряется	103,000 1 410,000 2	185,000 1 731,000 2
Реакционная способность с трансферрином	Высокая	Низкая
Дозировка, используемая для следующих PK характеристики, мг Fe	125 3	100 4	100/1000 5	500–2000 6	316 7
клемма k el , h -1	0.488	0,145	0,094 / 0,074	0,024 6	0,048
k 0 , мг Fe / L * h	—	0,1 8	Не соблюдается
клемма t 1/2 , h	1,42	5,3	7,4 / 9,4	27–30 10	14,7
C макс , мг Fe / л	20.6	35,3	37/331	—	130
AUC, мг Fe / л * ч	43,7	83,3	333 / 6,277	2,853
AUC, стандартизированная для дозы 100 мг Fe, мг Fe / л * ч	35,0	83,3	333 / 627,7	1,371	922
MRT60	5.5	11.2 / 16,5	—	—
CL, л / ч	2,99	1,23	0,26 / 0,16	—	0,11
V 30 9030
V 30 902 3,2	2,7 / 2,1	3,0	2,3
Перенос железа, мг Fe / день	Не рассчитано	31,0	Недоступно	240–480 9	Недоступно

Таким образом, средняя сывороточная концентрация и AUC не увеличиваются линейно с дозой введенного железа, а обратно коррелируют со скоростью выведения [22,26].Изучение кривых общей концентрации железа в сыворотке после внутривенного введения показало, что выведение железа из сыворотки можно объяснить перекрытием (наложением) нулевого порядка (постоянная скорость) и функции выведения первого порядка [14,20, 24]. Эта модель объясняет нелинейную зависимость между введенной дозой и значением AUC [12]. Используя открытую двухкомпонентную модельную систему с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен, уровень сывороточного железа можно рассчитать по следующей формуле [20]:

C (t) = ae ^−αt + be ^−βt + C _B — k ₀ t

где C (t) — зависящая от времени концентрация сывороточного железа, a, b, α и β — гибридные константы, C _B — уровень железа перед введением, а k ₀ t — член Михаэлиса-Ментен.Окончательный объем распределения обычно составляет около 3 литров на человека весом 70 кг. С помощью k ₀ можно рассчитать количество железа, захваченного макрофагами, и / или железа, перенесенного трансферрином в другие компартменты. По дозе (D) и разнице между первым постдозовым уровнем C ₀ и уровнем C _B до введения дозы можно определить объем распределения в центральном отсеке V _c .

2.2. Фармакокинетика железа после перорального применения

Всасывание железа из кишечника тщательно регулируется.Поскольку после попадания железа в кровоток не происходит активного процесса выделения железа, организм контролирует уровень железа на уровне энтероцитов. Железо в пище в форме Fe ³⁺ восстанавливается до Fe ²⁺ дуоденальным цитохромом b (Dcyt b ) в мембране энтероцита, а затем импортируется DMT1 в цитоплазму энтероцита, где он может либо храниться в виде ферритина, либо экспортироваться в сыворотку через базолатеральный транспортный белок ферропортин [27].Этот экспортный белок связан с мульти-медными оксидазами (гефестин в мембране или церулоплазмин в сыворотке), которые окисляют Fe ²⁺ до Fe ³⁺ , который, наконец, прочно связывается с трансферрином [27]. Механизм поглощения гемового железа, полученного из мяса, изучен недостаточно. Было высказано предположение, что мембрана энтероцитов также содержит белок, который может транспортировать гемовое железо из просвета кишечника в цитозоль (HCP1) [28]. Однако позже было показано, что этот же белок отвечает за транспорт фолиевой кислоты в кишечнике со значительно более высокой аффинностью [29–31].В энтероците Fe ²⁺ высвобождается из гема в процессе, катализируемом гемоксигеназой [32], и попадает в тот же цитозольный пул, что и негемовое железо.

Типичная диета содержит примерно 10–20 мг железа в день, но физиологический путь усвоения с фиксированной скоростью позволяет усваивать только до 5 мг за раз [13,33]. Терапевтическая доза перорального железа, например, 100 мг, таким образом, значительно превышает количество, которое может быть поглощено посредством активного пути всасывания. Из-за физико-химических свойств солей двухвалентного железа пассивное поглощение происходит параклеточным путем [33], так что часть Fe ²⁺ в кишечнике всасывается непосредственно кровью.В нормальных условиях трансферрин в крови насыщен примерно на треть [7]. Однако под давлением пассивной диффузии трансферрин насыщается, и NTBI циркулирует в плазме, поглощается через нерегулируемый механизм эндокринными и сердечными клетками, что приводит к реакциям окислительного стресса в этих тканях. У быстро всасывающихся препаратов NTBI можно наблюдать даже до того, как трансферрин полностью насыщается.

иллюстрирует количественное определение NTBI в образцах сыворотки взрослых добровольцев с нормальными запасами железа после перорального приема 100 мг железа в форме солей двухвалентного железа [34].Концентрации NTBI до 9 мкМ наблюдались в течение первых четырех часов после введения дозы, даже если насыщение трансферрина (TSAT) было ниже 100%. Значительные уровни NTBI были обнаружены даже при более низких дозах, например, 10 мг железа в виде аскорбата железа или сульфата глицина железа [34]. В том же исследовании сообщалось, что железо (III) -полимальтоза в дозе 150 мг железа приводила к максимальной концентрации NTBI всего 0,7 мкМ, что близко к пределу обнаружения использованного анализа [34]. Интересно, что аналогичное исследование показало, что значительные уровни NTBI также образуются при приеме пероральных препаратов железа на основе солей двухвалентного железа с пищей [35].По мере того как доза железа, вводимая в форме солей двухвалентного железа, увеличивается, доля железа, абсорбируемого пассивным параклеточным путем, увеличивается, так что NTBI увеличивается [34], что соответствует дозозависимому характеру побочных эффектов, связанных с пероральной терапией железом [36]. ]. Однако даже пассивная абсорбция может стать такой насыщенной, что постоянно увеличивающиеся дозы перорального железа не приводят к пропорционально более высокой AUC, что было продемонстрировано Экенведом и его коллегами после введения 25, 50 и 100 мг железа в виде раствора сульфата железа (2). [37].Поэтому модель линейной фармакокинетики может быть исключена [13]. Таким образом, максимальное увеличение сывороточного железа, например, на 20 мкмоль / л, может соответствовать абсорбции железа в кишечнике от 3,5 до 17 мг [37,38].

Сывороточная концентрация железа, не связанного с трансферрином (NTBI), и процентное насыщение трансферрина (TSAT) после введения однократной пероральной дозы 100 мг железа в форме трех различных солей двухвалентного железа здоровым взрослым добровольцам. Пунктирные синие линии показывают процентное насыщение трансферрина (правая ось).Сплошные красные линии показывают концентрацию NTBI (левая ось). Показанные значения являются средними ± стандартное отклонение. Изменено из Dresow et al. 2008 [34].

Повышение концентрации железа в сыворотке после введения 25, 50 и 100 мг двухвалентного железа у 6 здоровых субъектов [37]. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Данные ясно показывают, что нет линейной зависимости между увеличением сывороточного железа (C _max и AUC) и дозой.

Если использовать результаты других исследований, эта дисперсия увеличится еще больше [39].Напротив, Heinrich et al. [40] сообщил о некоторой лучшей корреляции между абсорбцией железа и концентрацией железа в сыворотке крови, измеренной через 3 часа после приема 100 мг железа натощак. Однако авторы пришли к выводу, что измерение сывороточного железа дает только полуколичественную информацию о биодоступности терапевтических препаратов железа [40]. Примечательно, что Генрих и его сотрудники включили в свое исследование препараты железа (III) (цитрат трехвалентного железа и полимальтозу железа (III)), несмотря на то, что известно, что абсорбция этих препаратов до семи раз лучше при приеме с food [41], и поэтому их нельзя сравнивать в одинаковых условиях (например,г., пустой желудок).

Концентрация железа в сыворотке крови после перорального приема сильно зависит от кинетики инвазии и выведения. Как и при внутривенном введении, выведение железа после перорального приема железа может иметь функцию нулевого порядка [13]. Более быстрое всасывание из данного препарата приводит к большей сывороточной AUC и более высокой максимальной концентрации сывороточного железа, поскольку AUC сильно зависит от кинетики инвазии, поскольку скорость выведения нулевого порядка является лимитирующей стадией [13].Поскольку скорость переноса и время восстановления сывороточного железа до исходного уровня постоянны, значения AUC не отражают истинную степень абсорбции железа, а AUC не коррелирует с поглощением эритроцитами после перорального приема железа [42]. Поскольку высокая концентрация железа в сыворотке крови может приводить к NTBI с сопутствующим риском окислительного стресса и связанных с ним побочных эффектов, более высокая скорость абсорбции фактически является невыгодной.

В попытке уменьшить побочные эффекты солей двухвалентного железа были разработаны препараты с более медленным всасыванием.Фумарат железа, наименее токсичное соединение железа (II), вызывает меньше побочных эффектов из-за его низкой растворимости и медленной скорости растворения после перорального приема [7]. Фактически, скорость высвобождения ионов двухвалентного железа из фумарата железа ниже, чем из хорошо растворимого сульфата двухвалентного железа.

Один из доступных на рынке препаратов фумарата железа — это капсулы Ferrum Hausmann ^® . Geisser et al. исследовал фармакокинетику и биодоступность стандартного фумарата двухвалентного железа и этого препарата с замедленным высвобождением в рандомизированном исследовании с участием 20 здоровых добровольцев с истощенными запасами железа.Результаты показали, что два препарата были биоэквивалентными, несмотря на более медленное всасывание железа и более низкие значения AUC с препаратом с медленным высвобождением [13]. Kaltwasser et al. подтвердили, что стандартные препараты или препараты с замедленным высвобождением (в данном случае сульфат железа) обладают сходной биодоступностью железа [43].

Фармакокинетический профиль железа после перорального приема комплекса железо (III) -полимальтоза сильно отличается от профиля солей двухвалентного железа. Комплекс железо (III) -полимальтоза состоит из неионного железа (III) в форме полиядерного гидроксида железа (III) и полимальтозных лигандов.Полученный комплекс стабилен. Находясь в неионогенной форме, железо не взаимодействует с компонентами пищи и не вызывает образование активных форм кислорода.

Фармакокинетика препарата полимальтозы железа (III) Мальтофер ^® была тщательно изучена. В течение первых шести часов после приема Мальтофера ^® наблюдается лишь незначительное увеличение концентрации железа в сыворотке, , то есть , как и ожидалось, исходя из размера комплекса, пассивная диффузия через межклеточные пространства практически отсутствует [44].Тем не менее, через 2–3 недели после применения Мальтофера ^® включение железа в эритроциты существенно не отличается от такового с солями двухвалентного железа [44]. Подобная биодоступность железа после введения Мальтофера ^® , сульфата железа или фумарата железа была подтверждена другими авторами [45], а также сопоставимое повышение гемоглобина при применении Мальтофера ^® или сульфата железа в той же дозе (100 мг железа два раза в день) [46]. Интересно, что всасывание железа из Мальтофера ^® , по-видимому, увеличивается в присутствии пищи, в отличие от ситуации с пероральными солями железа, где абсорбция снижена.Как и в случае с более простыми препаратами, нет корреляции между AUC и биодоступностью, измеренной по поглощению железа эритроцитами [42], и, таким образом, измерения AUC сывороточного железа не имеют отношения к оценке эффективности перорального комплекса железо (III) -полимальтоза.

2.3. Фармакокинетика железа: выводы

Обширный фармакокинетический анализ и понимание путей доставки железа в соответствующие физиологические компартменты демонстрируют, что концентрация железа в сыворотке или AUC, измеренная после приема добавок железа, не может использоваться для оценки эффективности препаратов железа.В частности, кинетика абсорбции железа зависит от типа перорального препарата железа: соединения, которые всасываются медленно, неизбежно приводят к более низкому максимальному увеличению железа в плазме, меньшему AUC и, как следствие, к неверной интерпретации результатов [9]. Таким образом, в случае терапии железом эти обычные фармакокинетические маркеры не дают достоверной оценки биодоступности с точки зрения железа, используемого в эритроците для синтеза гемоглобина, или количества железа, включенного в запасной белок ферритин.

Быстрая абсорбция железа и / или высокие дозы пероральных препаратов могут привести к насыщению регулируемых механизмов активной абсорбции в кишечнике, что приведет к пассивной абсорбции, насыщению транспортного белка (трансферрина) и образованию слабосвязанного Fe ³⁺ (NTBI) , который может вызвать окислительный стресс. Это очень важно, поскольку во время пероральной терапии железом пациенты обычно принимают 2–3 таблетки в день в течение нескольких месяцев и, таким образом, подвергаются окислительному стрессу ежедневно в течение длительного времени.

3. Фармакодинамика железа

Фармакокинетические профили препаратов железа могут предоставить полезную информацию о реактивности с трансферрином, риске побочных эффектов и предложить рекомендации по возможному режиму дозирования. Однако для понимания и прогнозирования биодоступности таких препаратов требуется более подробное исследование. Несколько экспериментальных подходов к фармакодинамическому анализу позволяют оценивать и сравнивать абсорбцию железа и, таким образом, эффективность различных препаратов [9].

Методы радиомечения

Измерение поглощения радиоактивных изотопов (например, ⁵⁹ Fe) во всем теле или только в эритроцитах представляет собой эталонный метод оценки биодоступности железа [9]. Подсчет всего тела определяет общее количество меченого железа, удерживаемого в организме, включая железо, временно хранящееся в ретикулоэндотелиальной системе или депонированное в ферритине печени, и как таковое является наиболее полным измерением использования железа.Подсчет эритроцитов является хорошей мерой того, сколько введенного железа используется для эритропоэза. У лиц с сильно дефицитным железом и анемией практически все абсорбированное железо будет доставлено в эритроциты, и, таким образом, для этой популяции подсчет эритроцитов дает хорошую оценку использования железа (). Оценка на 14 день после введения меченого соединения с поправкой на радиоактивный распад дает время для включения изотопа в эритроциты [47]. Таким образом, утилизация железа эритроцитами обычно выражается как процентная доля железа, восстановленного в клеточной массе на 14 день после приема.Действительно, Potgieter et al. подтвердили, что существует тесная корреляция (r ² = 0,91) между захватом ⁵⁹ Fe эритроцитами и всем телом после перорального приема железо (III) -полимальтозы (Мальтофер ^® ) [42] .

Использование железа после однократного внутривенного введения радиоактивно меченой сахарозы железа (Venofer ^® ) пациенту с железодефицитной анемией (изменено из Beshara et al. 1999 [10]).

Jacobs et al. разработал метод двойного изотопа для сравнения биодоступности двух разных препаратов железа, при котором каждый индивидуум получает два препарата, меченных разными изотопами железа ( ⁵⁵ Fe или ⁵⁹ Fe), и действует как самоконтроль [45,48 ]. Используя этот метод, группа показала, что доступность железа эквивалентна после перорального приема сульфата железа или полимальтозы железа (III) (Мальтофер ^® ) как в физиологических, так и в терапевтических дозах [45].

Методы маркировки стабильных изотопов

Из-за этических проблем, связанных с использованием радиоактивно меченных изотопов, в частности у детей, стабильные изотопы железа ( ⁵⁷ Fe или ⁵⁸ Fe) часто используются для оценки биодоступности препаратов железа. Количество поглощенного меченого железа можно рассчитать по сдвигу содержания изотопов железа в крови после включения в эритроциты, примерно через 14 дней после введения. Различные изотопы железа можно измерить с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP-MS) [49,50].

Расчет общего переноса железа

После перорального приема добавок железа общее количество железа, перенесенное на метаболический путь железа (, т. Е. , истинная биодоступность), может быть рассчитано на основе концентрации железа в сыворотке, поскольку кинетика выведения железа в первую очередь следует функция нулевого порядка, а не функция первого порядка из-за фиксированной скорости реакции с трансферрином. Открытая двухкомпонентная модельная система с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен (MM) может применяться следующим образом [7]:

C (t) = a (1 — e ^{−kin * t} ) −k ₀ t

где C (t) — концентрация сывороточного железа в момент времени t, a — постоянная величина, k _в — константа скорости абсорбции железа из конкретного соединения, а k ₀ — константа скорости выведения ( i.е. процесс переноса насыщенного железа). Таким образом, k ₀ t — член ММ. Поскольку трансферрин легко насыщается железом (, т. Е. кинетики нулевого порядка) и поскольку концентрация железа в сыворотке до введения дозы статистически значимо не отличается от измеренной через 24 часа после инъекции, показатель MM v _max (максимальная скорость выведения ) можно рассматривать как эквивалент k ₀ t, где v _max отражает максимальную скорость переноса трансферрином.Исходя из этого термина, можно рассчитать общее количество железа, транспортируемого трансферрином за 24-часовой период наблюдения [20].

Данные исследований фумарата железа [13] и сульфата железа [43] подтвердили, что существует тесная корреляция между измеренным переносом железа в эритроциты и значением, рассчитанным по кривой, основанной на этом уравнении, для стандартных препаратов или препаратов с замедленным высвобождением. ().

Иллюстрация средней измеренной концентрации сывороточного железа (красные линии) и расчетной кривой (зеленые линии) на основе следующего уравнения: C (t) = a (1 − e ^−kin * ^t ) — k ₀ t, где C (t) — концентрация железа в сыворотке крови в момент времени t, a — константа, k _в — константа скорости абсорбции железа, а k ₀ — константа скорости выведения.Данные получены из открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности однократной дозы с участием 20 здоровых женщин-добровольцев, получавших стандартный пероральный фумарат железа или фумарат железа с медленным высвобождением в дозе, эквивалентной 100 мг железа на прием (модифицировано из Geisser et al. , 2009 [13]).

Поскольку железо демонстрирует кинетику вторжения первого порядка и элиминации нулевого порядка, общий перенос железа можно затем оценить (, то есть биодоступность ) на основе констант скорости выведения (), используя следующее уравнение [13]:

Общий перенос железа (ммоль) = k ₀ (ммоль / л / ч) × tω (ч) × V _d (L)

где k ₀ — постоянная ММ удаления, tω — время для того, чтобы общее содержание железа в сыворотке достигло исходного уровня после введения (что является конечным временем в случае элиминации нулевого порядка), а V _d — это объем распределения.Это уравнение гораздо более информативно о биодоступности железа, чем значение AUC в сыворотке, поскольку оно позволяет рассчитать перенос железа в компартменты (особенно в эритроциты) на основе концентрации железа в сыворотке с течением времени, исходя из предположения, что все железо, транспортируемое трансферрином, доставляется. к эритроцитам. Эксперименты с радиоактивно меченным железом показали, что перенос железа, рассчитанный по этому уравнению, близко соответствует измеренной концентрации радиоактивно меченого железа, поглощаемого эритроцитами [43,51].Kaltwasser et al. оценивал фармакокинетику железа и доступность железа в эритроцитах с использованием стабильного ⁵⁴ Fe у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 160 и 150 мг железа в день в форме перорального препарата фумарата железа со стандартным и медленным высвобождением [43]. Основываясь на их данных, общий перенос железа, рассчитанный по приведенной выше формуле, составляет 21 и 22% от введенной дозы (31 и 34 мг соответственно) — очень похоже на 22 и 23%, измеренные по поглощению радиоактивно меченного железа эритроцитами [ 13].Надежность уравнения полного переноса железа также была продемонстрирована при применении к данным поглощения железа, полученным Hallberg et al. [51]. Здесь рассчитанный перенос железа составил 7,26 мг железа по сравнению с 6,93 мг на основе измерения радиоактивно меченного железа в эритроцитах [13].

Надежность расчета переноса означает, что там, где невозможно провести измерения с помощью дорогостоящих изотопных методов, можно сделать точную оценку количества железа, перенесенного из перорального препарата в компартменты, на основе данных об общем содержании железа в сыворотке с течением времени после введения стандартного — высвобождение или составы с замедленным высвобождением.Однако этот подход не может быть применен к Maltofer ^® , поскольку уровни сывороточного железа слишком низкие, чтобы их можно было точно измерить.

Метод интеграла свертки

Метод интеграла свертки был предложен для расчета абсорбции железа в кишечнике, с помощью которого одновременное введение пероральных и внутривенных доз железа с разными метками используется для расчета скорости поступления железа в плазму и скорости оттока. из плазмы, из которой можно суммировать совокупное кишечное всасывание [52].Эта стратегия позволяет оценить биодоступность железа только для однократных доз и менее точна, чем расчет переноса.

Мониторинг фекалий

Этот метод основан на сравнении всего потребления пищевого и лекарственного железа с общим количеством железа в стуле за фиксированный период времени. Этот период должен составлять не менее двух недель из-за накопления железа в стенке кишечника, что может продлить выведение перорально введенного железа. В отличие от многих лекарств, поскольку нет активного пути выведения железа, потеря железа ограничивается калом, если исключено кровотечение из всех источников.Из-за присущих этому подходу практических трудностей и неточности, а также из-за очень небольшой разницы в потреблении железа и экскреции , результаты фекального мониторинга сомнительны, и этот подход используется редко [11].

Восполнение запасов гемоглобина

При тяжелой железодефицитной анемии почти все железо в сыворотке крови передается в костный мозг для синтеза гемоглобина и практически не сохраняется в запасном белке ферритине. В этих условиях биодоступность железа можно оценить по увеличению концентрации гемоглобина в крови, используя фиксированное содержание железа, равное 3.47 мг железа / г гемоглобина [11]. Эта оценка может считаться даже приблизительно надежной, однако, если нет обнаруживаемого запасного железа (концентрация ферритина в сыворотке <10 нг / мл) и гемоглобин перед лечением составляет <10 г / дл с добавкой железа> 50 мг железа / день. в течение 2–4 недель, и если нет кровопотери или других потерь железа — условия, которые, скорее всего, будут соблюдаться нечасто.

4. Безопасность препаратов железа

Если трансферрин насыщен из-за быстрого высвобождения большого количества железа из внутривенных препаратов или пероральной терапии высокими дозами железа с солями двухвалентного железа, NTBI (слабосвязанное Fe ³⁺ ) в сыворотке быстро поглощается эндокринными клетками и клетками сердца неконтролируемым образом и в этих тканях легко участвует в реакциях, которые катализируют образование активных форм кислорода и, таким образом, способствуют перекисному окислению липидов, разрушению мембран, инактивации ферментов, окислению сульфгидрила и разрыву цепи ДНК и, в конечном итоге, нарушение функции органа [7,15,53].Как следствие, могут развиться системные побочные эффекты, включая гипотензию, тошноту, боль в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19], и они могут возникать после перорального приема добавок железа с солями двухвалентного железа или внутривенного введения низкомолекулярных комплексов железа. Кроме того, местные реакции в кишечнике, вызванные реактивными формами кислорода, вызванными реакциями, инициированными и катализируемыми ионами двухвалентного железа, могут вызывать такие симптомы, как рвота, диспепсия, диарея и изжога, у ~ 20% пациентов [36,54].Наконец, также было показано, что железо (например, в форме цитрата железа) подавляет экспрессию CD4 на поверхности Т-лимфоцитов [55,56], что приводит к временному нарушению иммунологической защиты.

4.1. Безопасность препаратов железа для внутривенного введения

Для препаратов для внутривенного введения скорость и степень высвобождения слабосвязанного железа обратно пропорциональны размеру молекулы, причем скорость разложения постепенно увеличивается от декстрана железа до карбоксимальтозы железа (Ferinject ^® ) , сахароза железа (Venofer ^® ) и глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) [17].Препараты типа I, такие как декстран железа и карбоксимальтоза трехвалентного железа, прочно связывают железо в виде неионного полиядерного гидроксида железа (III) и не выделяют большие количества ионов железа в кровь. Таким образом, они клинически хорошо переносятся даже при введении в высоких дозах. В объединенном анализе 10 рандомизированных исследований с участием примерно 2800 пациентов с железодефицитной анемией, серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не наблюдалось среди пациентов, получавших Ferinject ^® , а частота нежелательных явлений была заметно ниже, чем у пероральных препаратов железа ( в первую очередь сульфат железа): 15.3% против 26,1% соответственно [57]. В недавнем рандомизированном исследовании 459 железодефицитных пациентов (с анемией и без нее) с хронической сердечной недостаточностью наблюдалась аналогичная частота нежелательных явлений, а также серьезных нежелательных явлений в когортах Ferinject ^® и плацебо [58], результат, который отражает стабильность комплекса карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более того, все комплексы железа, содержащие декстран, могут приводить к индуцированным декстраном потенциально фатальным анафилактическим реакциям из-за специфического взаимодействия с декстрановыми антителами [59].Об анафилаксии сообщалось у 0,60% пациентов, получавших декстран железа внутривенно [60]. Такие реакции могут происходить даже с препаратами железа с дериватизированными декстрановыми лигандами или низкомолекулярными декстрановыми лигандами (1000–7000 дальтон), хотя и реже [7,61]. Действительно, сообщалось о редких случаях (0,2%) анафилаксии или анафилактоидных реакций при применении ферумокситола (Feraheme ^® ), нового препарата железа для внутривенного введения с карбоксиметилированным декстраном [62]. Примечательно, что недавний случай выявил риск анафилаксии после лечения ферумокситолом у пациентов с гиперчувствительностью к декстрану железа в анамнезе [63].Напротив, анафилактические реакции очень маловероятны с комплексами, содержащими декстрин или сахарозу, такими как карбоксимальтоза железа и сахароза железа, поскольку декстрин и сахароза не реагируют специфически с антителами к декстрану. Действительно, не сообщалось об анафилаксии при введении карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более низкая молекулярная масса препаратов типа II-IV может считаться преимуществом по сравнению с комплексами типа I с точки зрения потенциальных анафилактических реакций. Поскольку препараты типа II не содержат биологических полимеров, можно ожидать, что серьезные побочные реакции будут менее частыми, чем с декстраном железа.Действительно, крупномасштабные постмаркетинговые данные по сахарозе железа сообщают только о 4,2 нежелательных явлениях на миллион эквивалентов дозы 100 мг железа (по сравнению с 29,2 для декстрана железа) [60]. Истинные анафилактические реакции не могут возникать при приеме сахарозы железа или глюконата натрия и железа, хотя очень редко сообщалось о побочных эффектах, вызванных слабосвязанным железом [59], особенно при введении доз, превышающих рекомендуемые. Однако более мелкие и более лабильные комплексы железа III и IV типов со значительными количествами компонентов с молекулярной массой <18 000 Да не могут считаться клинически безопасными при внутривенном применении [7].Доклинические исследования показали, что глюконат натрия и железа даже в относительно низких дозах приводит к тяжелому и длительному паренхиматозному некрозу печени, вторичному по отношению к перекисному окислению липидов, индуцированному железом [17]. Частота нежелательных явлений, сообщаемых Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) у пациентов, получающих глюконат натрия и железа, примерно вдвое выше, чем у пациентов с сахарозой железа [60]. Цитрат железа (III) и сорбит железа (III) очень быстро выводятся почками, так что лишь небольшие количества откладываются в печени.Однако доклинические исследования показывают, что перегрузка железом обнаруживается в ткани почек в течение ограниченного времени после введения [17].

Долгосрочная безопасность внутривенных препаратов железа является предметом обсуждения. Однако недавние всесторонние обзоры пришли к выводу, что, особенно в отношении новых препаратов железа для внутривенного введения, эти опасения необоснованны [64]. Одна потенциальная проблема безопасности связана с возможным долгосрочным хранением комплексов из-за неполного использования железа из препаратов для внутривенного введения.Это беспокойство основано на наблюдении, что, скорее всего, из-за очень высокой стабильности комплексов декстрана железа утилизация железа из этих препаратов не является количественной [65]. Напротив, всесторонние эксперименты по утилизации, проведенные с радиоактивно меченным железом в форме сахарозы [10] и карбоксимальтозы железа [47], показали, что у пациентов с железодефицитной анемией утилизация железа из этих комплексов является по существу количественной. Подробные исследования в этой форме недоступны для глюконата натрия и ферумокситола, для которых вопрос количественного использования остается без ответа.

4.2. Безопасность пероральных препаратов железа

Различные пероральные препараты демонстрируют разные профили безопасности, при этом сульфат железа — самая дешевая и наиболее часто назначаемая пероральная добавка железа — демонстрирует быстрое повышение как концентрации железа в сыворотке, так и NTBI [35], а также наибольшую частоту побочных эффектов. [36,54]. В целом, при пероральном приеме солей железа (II) наблюдается больший окислительный стресс, чем при пероральном введении комплексов железа (III) из-за более быстрого высвобождения ионов железа. Toumainen et al. провела шестимесячное двойное слепое исследование с участием 45 мужчин с низкими запасами железа, получавших либо сульфат железа (180 мг железа в день), либо железо (III) -полимальтозу (Мальтофер ^® , 200 мг железа в день). [66]. Окислительная чувствительность, измеренная по липопротеинам низкой плотности, была на 12,8% выше в группе сульфата железа по сравнению с группой Maltofer ^® ; количество продуктов перекисного окисления липидов было на 13,8% больше.

Эти данные согласуются с результатами одноцентрового открытого рандомизированного многодозового исследования, в котором эквивалентные дозы (100 мг железа два раза в день в течение 12 недель) комплекса железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ) и сульфат железа вводили добровольцам-донорам, страдающим анемией [46].В конце испытания улучшение концентрации гемоглобина было сопоставимым в двух группах. Однако нежелательные явления в этой группе встречались значительно реже (12,5% пациентов по сравнению с 44,7% в группе сульфата железа). В ряде исследований наблюдалась более низкая частота прерывания лечения комплексом железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ), чем солями железа, обычно в результате меньшего количества нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [67]. Таким образом, учитывая аналогичную биодоступность Мальтофера ^® и солей двухвалентного железа, более медленное всасывание железа из неионогенного комплекса железо (III) -полимальтоза предпочтительнее пероральных препаратов стандартного высвобождения с точки зрения баланса эффективность / токсичность.

Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов железа

Резюме

Стандартные подходы не подходят при оценке фармакокинетики добавок железа из-за повсеместного распространения эндогенного железа, его участков действия и сложности метаболизма железа. Первичным местом действия железа является эритроцит, и, в отличие от обычных лекарств, взаимодействия лекарство-рецептор не происходит. Примечательно, что процесс эритропоэза, у.е.е. , образование новых эритроцитов, занимает 3–4 недели. Соответственно, концентрация железа в сыворотке и площадь под кривой (AUC) не имеют клинического значения для оценки утилизации железа. Железо можно вводить внутривенно в форме полиядерных комплексов гидроксида железа (III) с углеводными лигандами или перорально в виде солей железа (II) (двухвалентного) или комплексов железа (III) (трехвалентное). Для изучения фармакодинамики железа после перорального приема использовалось несколько подходов. Количественная оценка поглощения железа из радиоактивно меченных препаратов всем организмом или эритроцитами является оптимальной, но альтернативно общий перенос железа можно рассчитать на основе известных скоростей выведения и внутренней реактивности отдельных препаратов.Кинетика разложения и, следовательно, безопасность препаратов железа для парентерального введения напрямую связаны с молекулярной массой и стабильностью комплекса. Высокие пероральные дозы железа или быстрое высвобождение железа из внутривенных препаратов железа могут привести к насыщению системы транспорта железа, что приведет к окислительному стрессу с неблагоприятными клиническими и субклиническими последствиями. Соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические анализы в значительной степени помогут нам понять вероятный вклад новых препаратов в лечение анемии.

Ключевые слова: железо, фармакокинетика, фармакодинамика, комплекс железа, метаболизм, выведение, кинетика, эффективность, безопасность

1. Введение

Железо является важным компонентом каждой клетки организма. Хотя железо наиболее известно своей важной ролью в транспортировке и хранении кислорода (в гемоглобине и миоглобине, соответственно), в большом количестве ферментов железо также действует как переносчик электронов, катализатор оксигенации, гидроксилирования и необходимо для клеточного рост и распространение.Добавки железа широко применяются для лечения железодефицитной анемии, особенно при хронических заболеваниях, таких как заболевание почек [1], сердечная недостаточность [2] или воспалительное заболевание кишечника [3]. Без достаточного количества железа невозможно синтезировать гемоглобин и поддерживать количество эритроцитов в крови на адекватном уровне [4]. Однако из-за повсеместного распространения железа, его отдельных участков действия и сложного метаболизма обычные измерения фармакокинетики, такие как концентрация в сыворотке, в значительной степени не имеют значения при оценке биодоступности и эффективности препаратов железа [5].Таким образом, фармакокинетические и фармакодинамические оценки препаратов железа не могут основываться на стандартных принципах, применимых к неэндогенным лекарствам.

Понимание метаболизма железа лежит в основе любого рассмотрения его фармакологии (). Железо обычно существует в двухвалентном (Fe ²⁺ ) или трехвалентном (Fe ³⁺ ) состоянии, но поскольку Fe ²⁺ легко окисляется до Fe ³⁺ , который в нейтральных водных растворах быстро гидролизуется до нерастворимого гидроксиды железа (III), железо транспортируется и хранится связанным с белками.Эффективное связывание железа важно не только для обеспечения его доступности там и тогда, когда это необходимо, но также потому, что Fe ²⁺ может катализировать образование активных форм кислорода, которые вызывают окислительный стресс, повреждая клеточные компоненты. Три ключевых белка регулируют транспортировку и хранение железа. Трансферрин транспортирует железо в плазме и внеклеточной жидкости. Рецептор трансферрина , экспрессируемый клетками, которым требуется железо, и присутствующий в их мембранах, связывает комплекс трансферрина дихелеса и усваивает его в клетке. Ферритин — это белок, запасающий железо, который связывает железо, сохраняя его в легкодоступной форме. Около 60% железа содержится в эритроцитах в составе гемоглобина [6], белка, переносящего кислород. Остальная часть находится в миоглобине в мышцах, во множестве различных ферментов («гем» и «негем») и в форме хранения. Большая часть железа хранится в форме ферритина, который содержится в печени, костном мозге, селезенке и мышцах. Сывороточное железо (, то есть , железо, связанное с трансферрином) составляет лишь очень небольшую долю от общего железа в организме (<0.2%) [7]. Более того, взаимосвязь между физиологическими компартментами железа очень динамична: эритроциты разрушаются в печени и селезенке, а в костном мозге вырабатываются новые красные кровяные тельца. Общий пул сывороточного железа составляет приблизительно 4 мг, но нормальный дневной оборот не превышает 30 мг [7], так что незначительные изменения уровня сывороточного железа из-за введения экзогенного железа не имеют клинического значения. В этих условиях обычные измерения концентрации железа в сыворотке не дают соответствующей информации о доступности функционального железа для физиологических процессов, и необходимо применять другие стратегии оценки.

Схематическое изображение метаболизма железа. В нормальных условиях железо в организме находится в динамическом равновесии между различными отделениями (сплошные стрелки). Из примерно 10 мг железа, поступающего с пищей, 1-2 мг абсорбируются энтероцитами двенадцатиперстной кишки и такое же количество теряется, например, при отшелушивании кожи. В кровотоке железо связывается с трансферрином ( около 3 мг), который безопасно транспортирует его, например, в костный мозг для синтеза гемоглобина. Примерно две трети железа в организме находится в форме гемоглобина, в красных кровяных тельцах (1800 мг) и в предшественниках эритроидов в костном мозге (300 мг), тогда как 10-15% присутствует в миоглобине и в множество различных незаменимых ферментов.Железо хранится в паренхимных клетках печени ( ~ . 1000 мг). Ретикулоэндотелиальные макрофаги временно хранят железо, переработанное из стареющих эритроцитов (600 мг), в легкодоступной форме. Эритропоэтин, вырабатываемый почками, регулирует всасывание железа в двенадцатиперстной кишке и эритропоэз (пунктирные линии). По материалам Crichton, 2008 [7].

2. Фармакокинетика железа

Основной целью фармакокинетических анализов является определение биодоступности, определяемой Европейским агентством по лекарственным средствам как «скорость и степень, в которой активное вещество или активный компонент абсорбируется из фармацевтической формы и становится доступным. на месте действия »[8].Обычно биодоступность оценивается на основе сывороточной концентрации вводимого продукта. Однако эта модель применима только в том случае, если существует классическое взаимодействие лекарство-рецептор на клеточных мембранах, так что эффективность хорошо коррелирует с концентрацией лекарственного средства в сыворотке. В случае железа первичным местом действия является эритроцит, а участки хранения железа имеют второстепенное значение.

Было предложено несколько определений биодоступности железа (см. Обзор Wienk et al. [9]), но по общему мнению, это должна быть количественная мера доли общего количества железа, которое абсорбируется и метаболизируется, то есть , т.е. , которое включается в гемоглобин [9]. Как следствие, концентрация в сыворотке не имеет значения. Примечательно, что процесс эритропоэза занимает 3–4 недели [4], так что утилизация железа с момента введения достигает пика примерно через 2–3 недели [10] и краткосрочные значения площади под кривой (AUC) сывороточного железа (например, более 8 часов) имеют гораздо меньшее значение, чем долгосрочные (например,g., 3 месяца) значения поглощения железа эритроцитами. Количество железа в сыворотке представляет собой лишь небольшую часть железа, которая переносится к месту действия, что не пропорционально пиковой концентрации в сыворотке (C _макс ) или величине AUC, а скорости передачи. и выведение в сыворотку и из нее. Таким образом, очевидно, что необходимы другие подходы к оценке фармакокинетики железа [11-13].

2.1. Фармакокинетика железа после внутривенного введения

Железо вводят внутривенно в виде углеводных комплексов железа, состоящих из минерального ядра, состоящего из полиядерного гидроксида железа (III), окруженного углеводным лигандом [14].Основная функция лиганда — стабилизировать комплекс и защитить его от дальнейшей полинуклеаризации. Примеры включают Venofer ^® (сахароза железа), Ferinject ^® (карбоксимальтоза трехвалентного железа), Ferrlecit ^® (глюконат натрия и железа в сахарозе для инъекций) и различные препараты декстрана железа. Комплексы углеводов железа этого типа ведут себя как пролекарства, поскольку железо должно высвобождаться из ядра гидроксида железа (III). Согласно предложенному механизму, после введения стабильные комплексы, такие как карбоксимальтоза железа и декстран железа, поглощаются эндоцитозом макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (RES) [14].На следующем этапе эндосома сливается с лизосомой, и кислая и восстанавливающая среда в эндолизосоме приводит к отщеплению железа от комплекса. Образующийся Fe ²⁺ транспортируется переносчиком двухвалентного металла 1 (DMT1) через эндолизосомальную мембрану, чтобы попасть в пул лабильного железа в цитоплазме макрофагов. Оттуда он может быть включен в ферритин и временно сохраняться в макрофаге или может транспортироваться из макрофага с помощью трансмембранного белка ферропортина (как Fe ²⁺ ).Экспортируемый Fe ²⁺ немедленно окисляется церулоплазмином до Fe ³⁺ , который секвестрируется трансферрином для транспортировки в сыворотке к местам утилизации, например, в костном мозге для синтеза гемоглобина или в печени для хранения в ферритин.

Однако в случае менее стабильных препаратов этот строго регулируемый процесс высвобождения железа из углеводных комплексов может быть нарушен. Здесь высвобождение значительных количеств лабильного железа из комплекса может привести к насыщению трансферрина и, таким образом, к значительным количествам несвязанного трансферрина железа (NTBI), особенно при введении высоких доз.Этот слабо связанный Fe ³⁺ легко нерегулируемым образом поглощается клетками эндокринной системы, сердца и печени, где он может вызывать окислительный стресс, катализируя перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода [15].

В целом, комплексы можно классифицировать как лабильные или устойчивые (кинетическая изменчивость, , т.е. , насколько быстро могут быть обменены лиганды, скоординированные с железом), так и слабые или сильные (термодинамическая изменчивость, , т.е. , насколько сильно лиганды связаны с железом). железо, и, следовательно, сколько энергии требуется для диссоциации лиганда от железа) или в любом промежуточном состоянии () [7].Реакционная способность каждого комплекса обратно пропорциональна его молекулярной массе, т.е. более крупных комплексов менее склонны к высвобождению значительных количеств лабильного железа или непосредственному взаимодействию с трансферрином [14,17]. Комплексы типа I, такие как препараты декстрана железа (Имферон ^® , Cosmofer ^® , InFeD ^® , Dexferrum ^® ) или карбоксимальтоза железа (Ferinject ^® ), обладают высокой молекулярной массой и высокой структурной однородностью, и , таким образом, доставлять железо из комплекса к трансферрину регулируемым образом посредством эндоцитоза макрофагов и последующего контролируемого экспорта [7,10].Такие комплексы можно вводить внутривенно, и они клинически хорошо переносятся даже в высоких дозах [17]. Комплексы типа II (комплексы железа с сахарозой, такие как Venofer ^® ) являются полуустойчивыми и умеренно сильными и выделяют большие количества слабосвязанного железа в кровь. Таким образом, большее количество железа поглощается непосредственно трансферрином и другими белками, и только железное ядро ​​захватывается посредством эндоцитоза макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Несмотря на более низкую молекулярную массу и стабильность комплекса по сравнению с комплексами типа I, комплексы типа II по-прежнему подходят для внутривенного введения.Тем не менее, максимальные разовые дозы значительно ниже, а время введения значительно больше. Комплексы типа III и IV, включая глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) и железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа (Jectofer ^® ), содержат различные количества низкомолекулярных компонентов (< 18000 Дальтон), и они обычно лабильны и слабы [17]. Как правило, внутривенное применение препаратов, содержащих большое количество комплексов с молекулярной массой ниже 18 000 Дальтон, следует проводить с осторожностью [17].Эти типы комплексов железа могут генерировать большие количества NTBI, которые затем могут связываться с различными типами белков - только если они вводятся в малых дозах, железо поглощается в основном макрофагами (эндоцитоз). Более того, все комплексы железа с молекулярной массой ниже 18 000 дальтон подвержены нежелательному вымыванию почками [17].

Таблица 1.

Классификация препаратов комплекса углеводов железа для внутривенного введения [17].

маль

	Тип I	Тип II	Тип III	Тип IV
Пример		Фероксилированное железо	Фероксилированное железо	Декстрановое железо Глюконат натрия Глюконат Железо (III) -цитрат Железо (III) -сорбитол	Железо (III) -цитрат + железо (III) -сорбитол + декстрин железа Глюконат натрия + сахароза железа
Препараты	Феринжект ® * InFeD ® Cosmofer ® Имферон ® Dexferrum ® Feraheme ®	Venofer ® Fesin 9017 ® Fesin ® Jeans 901 Ferrlecit ®
Характеристики	Прочный Прочный	Полуустойчивый Модер достаточно сильный	Лабильный слабый	Смеси, содержащие как минимум два различных комплекса железа
Молекулярная масса (дальтон)	> 100000	30,000–100000	<50,000	<50000	9 vitro 99010 кинетика разложения (k × 10 3 / мин при θ = 0.5) [16]	15–50	50–100	> 100	> 100
In vitro процентное содержание железа в трансферрине (%) [18]	2,4 — 3,4 (декстран железа )	4,5 (Venofer ® )	Недоступно	5,8 (Ferrlecit ® )
LD 50 (мг железа / кг)	1013 (декстран железа)	359 (Venofer ® )	Недоступно	155 (Ferrlecit ® )

иллюстрирует результаты исследования in vitro , в котором сравнивается относительная реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® в сторону апотрансферрина.В этом эксперименте апотрансферрин инкубировали с различными количествами трех внутривенных препаратов железа в конечной концентрации, эквивалентной концентрации, ожидаемой в сыворотке крови взрослого пациента после инъекции ~ 200 или ~ 2000 мг железа. Примечательно, что Ferinject ^® имеет значительно более низкую реакционную способность, чем два других комплекса. Даже при дозе, эквивалентной ~ 2000 мг железа, Ferinject ^® не вызывает полного насыщения трансферрина. Слабо связанные низкомолекулярные компоненты приводят к насыщению трансферрина, и последующий окислительный стресс, вызванный NTBI, приводит к побочным эффектам, таким как гипотензия, тошнота, рвота, боли в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19].

In vitro реакционная способность Ferinject ^® , Venofer ^® и Ferrlecit ^® с апотрансферрином. Электрофорез в полиакриламидном геле мочевины (PAGE) трансферрина, инкубированного с различными количествами различных внутривенных препаратов железа. Apo-Tf, трансферрин без железа; Fe-Tf, трансферрин с занятым одним сайтом связывания железа; Fe ₂ -Tf, трансферрин, в котором оба сайта связывания железа заняты [голотрансферрин]. Реактивность по отношению к апотрансферрину была самой низкой с наиболее стабильным комплексом i.е. Феринжект ^® . При концентрациях, эквивалентных ожидаемым в сыворотке крови взрослого человека после терапевтической дозы ∼200 или ∼2000 мг железа, насыщение трансферрина наблюдалось с Ferrlecit ^® и Venofer ^® , но не с Ferinject ^® (Техническое сообщение , Vifor Pharma — Vifor International Inc).

Молекулярная масса внутривенных углеводных комплексов железа сильно влияет не только на скорость высвобождения железа из ядра, но и на скорость выведения из плазмы [14].Фактически, комплексы типа I имеют длительный период полувыведения, например, Ferinject ^® 7-12 часов и декстран железа 1-3,5 дня (в зависимости от дозы) по сравнению с периодом полувыведения 5-6 часов. для сахарозы железа (Venofer ^® ) [20] и <4 часов для типов III и IV [7] (например, Ferrlecit ^® 1–1,5 часа [21]). Параметры фармакокинетики различных препаратов железа для внутривенного введения были измерены в отдельных исследованиях фазы I в аналогичных условиях [20–22,24,25].На основе этих параметров мы рассчитали нормализованную AUC после внутривенного введения дозы 100 мг железа для различных комплексов углеводов железа (). Результаты ясно показывают, что на AUC сильно влияет скорость конечного выведения, которая зависит от молекулярной массы комплекса, а не от дозы (). Более того, приведенные на фиг.4 стандартизованные кривые выведения, рассчитанные на основе значений скоростей конечного выведения, приведенных в, четко показывают отрицательную корреляцию между AUC и константами скорости выведения.

Нормализованная симулированная однократная кинетика выведения первого порядка для различных внутривенных препаратов железа, отображаемая как доля общего сывороточного железа с течением времени. Значения конечных скоростей выведения, приведенные в, использовали для расчета общей кинетики первого порядка и значений t _1/2 . Рисунок ясно показывает, что AUC отрицательно коррелирует с константами скорости выведения.

Таблица 2.

Параметры фармакокинетики препаратов железа для внутривенного введения.

903 903 60 Не наблюдается 10–20 ⁹ 1130 30

Параметр	Феррлецит ® Глюконат натрия и железа	Венофер ® Железо сахароза	Ферринджект * ® Ферринджект * ® Ферринджект 9 Карбоферон 9 * Феррик декстран USP / BP	Feraheme ® Ферумокситол
Молекулярный вес (Дальтон)	37,500 1 200,000 2	1 2	1 901 900 2		43,300 9 900 1 не измеряется	103,000 1 410,000 2	185,000 1 731,000 2
Реакционная способность с трансферрином	Высокая	Низкая
Дозировка, используемая для следующих PK характеристики, мг Fe	125 3	100 4	100/1000 5	500–2000 6	316 7
клемма k el , h -1	0.488	0,145	0,094 / 0,074	0,024 6	0,048
k 0 , мг Fe / L * h	—	0,1 8	Не соблюдается
клемма t 1/2 , h	1,42	5,3	7,4 / 9,4	27–30 10	14,7
C макс , мг Fe / л	20.6	35,3	37/331	—	130
AUC, мг Fe / л * ч	43,7	83,3	333 / 6,277	2,853
AUC, стандартизированная для дозы 100 мг Fe, мг Fe / л * ч	35,0	83,3	333 / 627,7	1,371	922
MRT60	5.5	11.2 / 16,5	—	—
CL, л / ч	2,99	1,23	0,26 / 0,16	—	0,11
V 30 9030
V 30 902 3,2	2,7 / 2,1	3,0	2,3
Перенос железа, мг Fe / день	Не рассчитано	31,0	Недоступно	240–480 9	Недоступно

Таким образом, средняя сывороточная концентрация и AUC не увеличиваются линейно с дозой введенного железа, а обратно коррелируют со скоростью выведения [22,26].Изучение кривых общей концентрации железа в сыворотке после внутривенного введения показало, что выведение железа из сыворотки можно объяснить перекрытием (наложением) нулевого порядка (постоянная скорость) и функции выведения первого порядка [14,20, 24]. Эта модель объясняет нелинейную зависимость между введенной дозой и значением AUC [12]. Используя открытую двухкомпонентную модельную систему с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен, уровень сывороточного железа можно рассчитать по следующей формуле [20]:

C (t) = ae ^−αt + be ^−βt + C _B — k ₀ t

где C (t) — зависящая от времени концентрация сывороточного железа, a, b, α и β — гибридные константы, C _B — уровень железа перед введением, а k ₀ t — член Михаэлиса-Ментен.Окончательный объем распределения обычно составляет около 3 литров на человека весом 70 кг. С помощью k ₀ можно рассчитать количество железа, захваченного макрофагами, и / или железа, перенесенного трансферрином в другие компартменты. По дозе (D) и разнице между первым постдозовым уровнем C ₀ и уровнем C _B до введения дозы можно определить объем распределения в центральном отсеке V _c .

2.2. Фармакокинетика железа после перорального применения

Всасывание железа из кишечника тщательно регулируется.Поскольку после попадания железа в кровоток не происходит активного процесса выделения железа, организм контролирует уровень железа на уровне энтероцитов. Железо в пище в форме Fe ³⁺ восстанавливается до Fe ²⁺ дуоденальным цитохромом b (Dcyt b ) в мембране энтероцита, а затем импортируется DMT1 в цитоплазму энтероцита, где он может либо храниться в виде ферритина, либо экспортироваться в сыворотку через базолатеральный транспортный белок ферропортин [27].Этот экспортный белок связан с мульти-медными оксидазами (гефестин в мембране или церулоплазмин в сыворотке), которые окисляют Fe ²⁺ до Fe ³⁺ , который, наконец, прочно связывается с трансферрином [27]. Механизм поглощения гемового железа, полученного из мяса, изучен недостаточно. Было высказано предположение, что мембрана энтероцитов также содержит белок, который может транспортировать гемовое железо из просвета кишечника в цитозоль (HCP1) [28]. Однако позже было показано, что этот же белок отвечает за транспорт фолиевой кислоты в кишечнике со значительно более высокой аффинностью [29–31].В энтероците Fe ²⁺ высвобождается из гема в процессе, катализируемом гемоксигеназой [32], и попадает в тот же цитозольный пул, что и негемовое железо.

Типичная диета содержит примерно 10–20 мг железа в день, но физиологический путь усвоения с фиксированной скоростью позволяет усваивать только до 5 мг за раз [13,33]. Терапевтическая доза перорального железа, например, 100 мг, таким образом, значительно превышает количество, которое может быть поглощено посредством активного пути всасывания. Из-за физико-химических свойств солей двухвалентного железа пассивное поглощение происходит параклеточным путем [33], так что часть Fe ²⁺ в кишечнике всасывается непосредственно кровью.В нормальных условиях трансферрин в крови насыщен примерно на треть [7]. Однако под давлением пассивной диффузии трансферрин насыщается, и NTBI циркулирует в плазме, поглощается через нерегулируемый механизм эндокринными и сердечными клетками, что приводит к реакциям окислительного стресса в этих тканях. У быстро всасывающихся препаратов NTBI можно наблюдать даже до того, как трансферрин полностью насыщается.

иллюстрирует количественное определение NTBI в образцах сыворотки взрослых добровольцев с нормальными запасами железа после перорального приема 100 мг железа в форме солей двухвалентного железа [34].Концентрации NTBI до 9 мкМ наблюдались в течение первых четырех часов после введения дозы, даже если насыщение трансферрина (TSAT) было ниже 100%. Значительные уровни NTBI были обнаружены даже при более низких дозах, например, 10 мг железа в виде аскорбата железа или сульфата глицина железа [34]. В том же исследовании сообщалось, что железо (III) -полимальтоза в дозе 150 мг железа приводила к максимальной концентрации NTBI всего 0,7 мкМ, что близко к пределу обнаружения использованного анализа [34]. Интересно, что аналогичное исследование показало, что значительные уровни NTBI также образуются при приеме пероральных препаратов железа на основе солей двухвалентного железа с пищей [35].По мере того как доза железа, вводимая в форме солей двухвалентного железа, увеличивается, доля железа, абсорбируемого пассивным параклеточным путем, увеличивается, так что NTBI увеличивается [34], что соответствует дозозависимому характеру побочных эффектов, связанных с пероральной терапией железом [36]. ]. Однако даже пассивная абсорбция может стать такой насыщенной, что постоянно увеличивающиеся дозы перорального железа не приводят к пропорционально более высокой AUC, что было продемонстрировано Экенведом и его коллегами после введения 25, 50 и 100 мг железа в виде раствора сульфата железа (2). [37].Поэтому модель линейной фармакокинетики может быть исключена [13]. Таким образом, максимальное увеличение сывороточного железа, например, на 20 мкмоль / л, может соответствовать абсорбции железа в кишечнике от 3,5 до 17 мг [37,38].

Сывороточная концентрация железа, не связанного с трансферрином (NTBI), и процентное насыщение трансферрина (TSAT) после введения однократной пероральной дозы 100 мг железа в форме трех различных солей двухвалентного железа здоровым взрослым добровольцам. Пунктирные синие линии показывают процентное насыщение трансферрина (правая ось).Сплошные красные линии показывают концентрацию NTBI (левая ось). Показанные значения являются средними ± стандартное отклонение. Изменено из Dresow et al. 2008 [34].

Повышение концентрации железа в сыворотке после введения 25, 50 и 100 мг двухвалентного железа у 6 здоровых субъектов [37]. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Данные ясно показывают, что нет линейной зависимости между увеличением сывороточного железа (C _max и AUC) и дозой.

Если использовать результаты других исследований, эта дисперсия увеличится еще больше [39].Напротив, Heinrich et al. [40] сообщил о некоторой лучшей корреляции между абсорбцией железа и концентрацией железа в сыворотке крови, измеренной через 3 часа после приема 100 мг железа натощак. Однако авторы пришли к выводу, что измерение сывороточного железа дает только полуколичественную информацию о биодоступности терапевтических препаратов железа [40]. Примечательно, что Генрих и его сотрудники включили в свое исследование препараты железа (III) (цитрат трехвалентного железа и полимальтозу железа (III)), несмотря на то, что известно, что абсорбция этих препаратов до семи раз лучше при приеме с food [41], и поэтому их нельзя сравнивать в одинаковых условиях (например,г., пустой желудок).

Концентрация железа в сыворотке крови после перорального приема сильно зависит от кинетики инвазии и выведения. Как и при внутривенном введении, выведение железа после перорального приема железа может иметь функцию нулевого порядка [13]. Более быстрое всасывание из данного препарата приводит к большей сывороточной AUC и более высокой максимальной концентрации сывороточного железа, поскольку AUC сильно зависит от кинетики инвазии, поскольку скорость выведения нулевого порядка является лимитирующей стадией [13].Поскольку скорость переноса и время восстановления сывороточного железа до исходного уровня постоянны, значения AUC не отражают истинную степень абсорбции железа, а AUC не коррелирует с поглощением эритроцитами после перорального приема железа [42]. Поскольку высокая концентрация железа в сыворотке крови может приводить к NTBI с сопутствующим риском окислительного стресса и связанных с ним побочных эффектов, более высокая скорость абсорбции фактически является невыгодной.

В попытке уменьшить побочные эффекты солей двухвалентного железа были разработаны препараты с более медленным всасыванием.Фумарат железа, наименее токсичное соединение железа (II), вызывает меньше побочных эффектов из-за его низкой растворимости и медленной скорости растворения после перорального приема [7]. Фактически, скорость высвобождения ионов двухвалентного железа из фумарата железа ниже, чем из хорошо растворимого сульфата двухвалентного железа.

Один из доступных на рынке препаратов фумарата железа — это капсулы Ferrum Hausmann ^® . Geisser et al. исследовал фармакокинетику и биодоступность стандартного фумарата двухвалентного железа и этого препарата с замедленным высвобождением в рандомизированном исследовании с участием 20 здоровых добровольцев с истощенными запасами железа.Результаты показали, что два препарата были биоэквивалентными, несмотря на более медленное всасывание железа и более низкие значения AUC с препаратом с медленным высвобождением [13]. Kaltwasser et al. подтвердили, что стандартные препараты или препараты с замедленным высвобождением (в данном случае сульфат железа) обладают сходной биодоступностью железа [43].

Фармакокинетический профиль железа после перорального приема комплекса железо (III) -полимальтоза сильно отличается от профиля солей двухвалентного железа. Комплекс железо (III) -полимальтоза состоит из неионного железа (III) в форме полиядерного гидроксида железа (III) и полимальтозных лигандов.Полученный комплекс стабилен. Находясь в неионогенной форме, железо не взаимодействует с компонентами пищи и не вызывает образование активных форм кислорода.

Фармакокинетика препарата полимальтозы железа (III) Мальтофер ^® была тщательно изучена. В течение первых шести часов после приема Мальтофера ^® наблюдается лишь незначительное увеличение концентрации железа в сыворотке, , то есть , как и ожидалось, исходя из размера комплекса, пассивная диффузия через межклеточные пространства практически отсутствует [44].Тем не менее, через 2–3 недели после применения Мальтофера ^® включение железа в эритроциты существенно не отличается от такового с солями двухвалентного железа [44]. Подобная биодоступность железа после введения Мальтофера ^® , сульфата железа или фумарата железа была подтверждена другими авторами [45], а также сопоставимое повышение гемоглобина при применении Мальтофера ^® или сульфата железа в той же дозе (100 мг железа два раза в день) [46]. Интересно, что всасывание железа из Мальтофера ^® , по-видимому, увеличивается в присутствии пищи, в отличие от ситуации с пероральными солями железа, где абсорбция снижена.Как и в случае с более простыми препаратами, нет корреляции между AUC и биодоступностью, измеренной по поглощению железа эритроцитами [42], и, таким образом, измерения AUC сывороточного железа не имеют отношения к оценке эффективности перорального комплекса железо (III) -полимальтоза.

2.3. Фармакокинетика железа: выводы

Обширный фармакокинетический анализ и понимание путей доставки железа в соответствующие физиологические компартменты демонстрируют, что концентрация железа в сыворотке или AUC, измеренная после приема добавок железа, не может использоваться для оценки эффективности препаратов железа.В частности, кинетика абсорбции железа зависит от типа перорального препарата железа: соединения, которые всасываются медленно, неизбежно приводят к более низкому максимальному увеличению железа в плазме, меньшему AUC и, как следствие, к неверной интерпретации результатов [9]. Таким образом, в случае терапии железом эти обычные фармакокинетические маркеры не дают достоверной оценки биодоступности с точки зрения железа, используемого в эритроците для синтеза гемоглобина, или количества железа, включенного в запасной белок ферритин.

Быстрая абсорбция железа и / или высокие дозы пероральных препаратов могут привести к насыщению регулируемых механизмов активной абсорбции в кишечнике, что приведет к пассивной абсорбции, насыщению транспортного белка (трансферрина) и образованию слабосвязанного Fe ³⁺ (NTBI) , который может вызвать окислительный стресс. Это очень важно, поскольку во время пероральной терапии железом пациенты обычно принимают 2–3 таблетки в день в течение нескольких месяцев и, таким образом, подвергаются окислительному стрессу ежедневно в течение длительного времени.

3. Фармакодинамика железа

Фармакокинетические профили препаратов железа могут предоставить полезную информацию о реактивности с трансферрином, риске побочных эффектов и предложить рекомендации по возможному режиму дозирования. Однако для понимания и прогнозирования биодоступности таких препаратов требуется более подробное исследование. Несколько экспериментальных подходов к фармакодинамическому анализу позволяют оценивать и сравнивать абсорбцию железа и, таким образом, эффективность различных препаратов [9].

Методы радиомечения

Измерение поглощения радиоактивных изотопов (например, ⁵⁹ Fe) во всем теле или только в эритроцитах представляет собой эталонный метод оценки биодоступности железа [9]. Подсчет всего тела определяет общее количество меченого железа, удерживаемого в организме, включая железо, временно хранящееся в ретикулоэндотелиальной системе или депонированное в ферритине печени, и как таковое является наиболее полным измерением использования железа.Подсчет эритроцитов является хорошей мерой того, сколько введенного железа используется для эритропоэза. У лиц с сильно дефицитным железом и анемией практически все абсорбированное железо будет доставлено в эритроциты, и, таким образом, для этой популяции подсчет эритроцитов дает хорошую оценку использования железа (). Оценка на 14 день после введения меченого соединения с поправкой на радиоактивный распад дает время для включения изотопа в эритроциты [47]. Таким образом, утилизация железа эритроцитами обычно выражается как процентная доля железа, восстановленного в клеточной массе на 14 день после приема.Действительно, Potgieter et al. подтвердили, что существует тесная корреляция (r ² = 0,91) между захватом ⁵⁹ Fe эритроцитами и всем телом после перорального приема железо (III) -полимальтозы (Мальтофер ^® ) [42] .

Использование железа после однократного внутривенного введения радиоактивно меченой сахарозы железа (Venofer ^® ) пациенту с железодефицитной анемией (изменено из Beshara et al. 1999 [10]).

Jacobs et al. разработал метод двойного изотопа для сравнения биодоступности двух разных препаратов железа, при котором каждый индивидуум получает два препарата, меченных разными изотопами железа ( ⁵⁵ Fe или ⁵⁹ Fe), и действует как самоконтроль [45,48 ]. Используя этот метод, группа показала, что доступность железа эквивалентна после перорального приема сульфата железа или полимальтозы железа (III) (Мальтофер ^® ) как в физиологических, так и в терапевтических дозах [45].

Методы маркировки стабильных изотопов

Из-за этических проблем, связанных с использованием радиоактивно меченных изотопов, в частности у детей, стабильные изотопы железа ( ⁵⁷ Fe или ⁵⁸ Fe) часто используются для оценки биодоступности препаратов железа. Количество поглощенного меченого железа можно рассчитать по сдвигу содержания изотопов железа в крови после включения в эритроциты, примерно через 14 дней после введения. Различные изотопы железа можно измерить с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ICP-MS) [49,50].

Расчет общего переноса железа

После перорального приема добавок железа общее количество железа, перенесенное на метаболический путь железа (, т. Е. , истинная биодоступность), может быть рассчитано на основе концентрации железа в сыворотке, поскольку кинетика выведения железа в первую очередь следует функция нулевого порядка, а не функция первого порядка из-за фиксированной скорости реакции с трансферрином. Открытая двухкомпонентная модельная система с базовым уровнем, а также с основным термином Михаэлиса-Ментен (MM) может применяться следующим образом [7]:

C (t) = a (1 — e ^{−kin * t} ) −k ₀ t

где C (t) — концентрация сывороточного железа в момент времени t, a — постоянная величина, k _в — константа скорости абсорбции железа из конкретного соединения, а k ₀ — константа скорости выведения ( i.е. процесс переноса насыщенного железа). Таким образом, k ₀ t — член ММ. Поскольку трансферрин легко насыщается железом (, т. Е. кинетики нулевого порядка) и поскольку концентрация железа в сыворотке до введения дозы статистически значимо не отличается от измеренной через 24 часа после инъекции, показатель MM v _max (максимальная скорость выведения ) можно рассматривать как эквивалент k ₀ t, где v _max отражает максимальную скорость переноса трансферрином.Исходя из этого термина, можно рассчитать общее количество железа, транспортируемого трансферрином за 24-часовой период наблюдения [20].

Данные исследований фумарата железа [13] и сульфата железа [43] подтвердили, что существует тесная корреляция между измеренным переносом железа в эритроциты и значением, рассчитанным по кривой, основанной на этом уравнении, для стандартных препаратов или препаратов с замедленным высвобождением. ().

Иллюстрация средней измеренной концентрации сывороточного железа (красные линии) и расчетной кривой (зеленые линии) на основе следующего уравнения: C (t) = a (1 − e ^−kin * ^t ) — k ₀ t, где C (t) — концентрация железа в сыворотке крови в момент времени t, a — константа, k _в — константа скорости абсорбции железа, а k ₀ — константа скорости выведения.Данные получены из открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности однократной дозы с участием 20 здоровых женщин-добровольцев, получавших стандартный пероральный фумарат железа или фумарат железа с медленным высвобождением в дозе, эквивалентной 100 мг железа на прием (модифицировано из Geisser et al. , 2009 [13]).

Поскольку железо демонстрирует кинетику вторжения первого порядка и элиминации нулевого порядка, общий перенос железа можно затем оценить (, то есть биодоступность ) на основе констант скорости выведения (), используя следующее уравнение [13]:

Общий перенос железа (ммоль) = k ₀ (ммоль / л / ч) × tω (ч) × V _d (L)

где k ₀ — постоянная ММ удаления, tω — время для того, чтобы общее содержание железа в сыворотке достигло исходного уровня после введения (что является конечным временем в случае элиминации нулевого порядка), а V _d — это объем распределения.Это уравнение гораздо более информативно о биодоступности железа, чем значение AUC в сыворотке, поскольку оно позволяет рассчитать перенос железа в компартменты (особенно в эритроциты) на основе концентрации железа в сыворотке с течением времени, исходя из предположения, что все железо, транспортируемое трансферрином, доставляется. к эритроцитам. Эксперименты с радиоактивно меченным железом показали, что перенос железа, рассчитанный по этому уравнению, близко соответствует измеренной концентрации радиоактивно меченого железа, поглощаемого эритроцитами [43,51].Kaltwasser et al. оценивал фармакокинетику железа и доступность железа в эритроцитах с использованием стабильного ⁵⁴ Fe у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 160 и 150 мг железа в день в форме перорального препарата фумарата железа со стандартным и медленным высвобождением [43]. Основываясь на их данных, общий перенос железа, рассчитанный по приведенной выше формуле, составляет 21 и 22% от введенной дозы (31 и 34 мг соответственно) — очень похоже на 22 и 23%, измеренные по поглощению радиоактивно меченного железа эритроцитами [ 13].Надежность уравнения полного переноса железа также была продемонстрирована при применении к данным поглощения железа, полученным Hallberg et al. [51]. Здесь рассчитанный перенос железа составил 7,26 мг железа по сравнению с 6,93 мг на основе измерения радиоактивно меченного железа в эритроцитах [13].

Надежность расчета переноса означает, что там, где невозможно провести измерения с помощью дорогостоящих изотопных методов, можно сделать точную оценку количества железа, перенесенного из перорального препарата в компартменты, на основе данных об общем содержании железа в сыворотке с течением времени после введения стандартного — высвобождение или составы с замедленным высвобождением.Однако этот подход не может быть применен к Maltofer ^® , поскольку уровни сывороточного железа слишком низкие, чтобы их можно было точно измерить.

Метод интеграла свертки

Метод интеграла свертки был предложен для расчета абсорбции железа в кишечнике, с помощью которого одновременное введение пероральных и внутривенных доз железа с разными метками используется для расчета скорости поступления железа в плазму и скорости оттока. из плазмы, из которой можно суммировать совокупное кишечное всасывание [52].Эта стратегия позволяет оценить биодоступность железа только для однократных доз и менее точна, чем расчет переноса.

Мониторинг фекалий

Этот метод основан на сравнении всего потребления пищевого и лекарственного железа с общим количеством железа в стуле за фиксированный период времени. Этот период должен составлять не менее двух недель из-за накопления железа в стенке кишечника, что может продлить выведение перорально введенного железа. В отличие от многих лекарств, поскольку нет активного пути выведения железа, потеря железа ограничивается калом, если исключено кровотечение из всех источников.Из-за присущих этому подходу практических трудностей и неточности, а также из-за очень небольшой разницы в потреблении железа и экскреции , результаты фекального мониторинга сомнительны, и этот подход используется редко [11].

Восполнение запасов гемоглобина

При тяжелой железодефицитной анемии почти все железо в сыворотке крови передается в костный мозг для синтеза гемоглобина и практически не сохраняется в запасном белке ферритине. В этих условиях биодоступность железа можно оценить по увеличению концентрации гемоглобина в крови, используя фиксированное содержание железа, равное 3.47 мг железа / г гемоглобина [11]. Эта оценка может считаться даже приблизительно надежной, однако, если нет обнаруживаемого запасного железа (концентрация ферритина в сыворотке <10 нг / мл) и гемоглобин перед лечением составляет <10 г / дл с добавкой железа> 50 мг железа / день. в течение 2–4 недель, и если нет кровопотери или других потерь железа — условия, которые, скорее всего, будут соблюдаться нечасто.

4. Безопасность препаратов железа

Если трансферрин насыщен из-за быстрого высвобождения большого количества железа из внутривенных препаратов или пероральной терапии высокими дозами железа с солями двухвалентного железа, NTBI (слабосвязанное Fe ³⁺ ) в сыворотке быстро поглощается эндокринными клетками и клетками сердца неконтролируемым образом и в этих тканях легко участвует в реакциях, которые катализируют образование активных форм кислорода и, таким образом, способствуют перекисному окислению липидов, разрушению мембран, инактивации ферментов, окислению сульфгидрила и разрыву цепи ДНК и, в конечном итоге, нарушение функции органа [7,15,53].Как следствие, могут развиться системные побочные эффекты, включая гипотензию, тошноту, боль в животе и пояснице, периферические отеки и металлический привкус [19], и они могут возникать после перорального приема добавок железа с солями двухвалентного железа или внутривенного введения низкомолекулярных комплексов железа. Кроме того, местные реакции в кишечнике, вызванные реактивными формами кислорода, вызванными реакциями, инициированными и катализируемыми ионами двухвалентного железа, могут вызывать такие симптомы, как рвота, диспепсия, диарея и изжога, у ~ 20% пациентов [36,54].Наконец, также было показано, что железо (например, в форме цитрата железа) подавляет экспрессию CD4 на поверхности Т-лимфоцитов [55,56], что приводит к временному нарушению иммунологической защиты.

4.1. Безопасность препаратов железа для внутривенного введения

Для препаратов для внутривенного введения скорость и степень высвобождения слабосвязанного железа обратно пропорциональны размеру молекулы, причем скорость разложения постепенно увеличивается от декстрана железа до карбоксимальтозы железа (Ferinject ^® ) , сахароза железа (Venofer ^® ) и глюконат натрия и железа (Ferrlecit ^® ) [17].Препараты типа I, такие как декстран железа и карбоксимальтоза трехвалентного железа, прочно связывают железо в виде неионного полиядерного гидроксида железа (III) и не выделяют большие количества ионов железа в кровь. Таким образом, они клинически хорошо переносятся даже при введении в высоких дозах. В объединенном анализе 10 рандомизированных исследований с участием примерно 2800 пациентов с железодефицитной анемией, серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не наблюдалось среди пациентов, получавших Ferinject ^® , а частота нежелательных явлений была заметно ниже, чем у пероральных препаратов железа ( в первую очередь сульфат железа): 15.3% против 26,1% соответственно [57]. В недавнем рандомизированном исследовании 459 железодефицитных пациентов (с анемией и без нее) с хронической сердечной недостаточностью наблюдалась аналогичная частота нежелательных явлений, а также серьезных нежелательных явлений в когортах Ferinject ^® и плацебо [58], результат, который отражает стабильность комплекса карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более того, все комплексы железа, содержащие декстран, могут приводить к индуцированным декстраном потенциально фатальным анафилактическим реакциям из-за специфического взаимодействия с декстрановыми антителами [59].Об анафилаксии сообщалось у 0,60% пациентов, получавших декстран железа внутривенно [60]. Такие реакции могут происходить даже с препаратами железа с дериватизированными декстрановыми лигандами или низкомолекулярными декстрановыми лигандами (1000–7000 дальтон), хотя и реже [7,61]. Действительно, сообщалось о редких случаях (0,2%) анафилаксии или анафилактоидных реакций при применении ферумокситола (Feraheme ^® ), нового препарата железа для внутривенного введения с карбоксиметилированным декстраном [62]. Примечательно, что недавний случай выявил риск анафилаксии после лечения ферумокситолом у пациентов с гиперчувствительностью к декстрану железа в анамнезе [63].Напротив, анафилактические реакции очень маловероятны с комплексами, содержащими декстрин или сахарозу, такими как карбоксимальтоза железа и сахароза железа, поскольку декстрин и сахароза не реагируют специфически с антителами к декстрану. Действительно, не сообщалось об анафилаксии при введении карбоксимальтозы трехвалентного железа.

Более низкая молекулярная масса препаратов типа II-IV может считаться преимуществом по сравнению с комплексами типа I с точки зрения потенциальных анафилактических реакций. Поскольку препараты типа II не содержат биологических полимеров, можно ожидать, что серьезные побочные реакции будут менее частыми, чем с декстраном железа.Действительно, крупномасштабные постмаркетинговые данные по сахарозе железа сообщают только о 4,2 нежелательных явлениях на миллион эквивалентов дозы 100 мг железа (по сравнению с 29,2 для декстрана железа) [60]. Истинные анафилактические реакции не могут возникать при приеме сахарозы железа или глюконата натрия и железа, хотя очень редко сообщалось о побочных эффектах, вызванных слабосвязанным железом [59], особенно при введении доз, превышающих рекомендуемые. Однако более мелкие и более лабильные комплексы железа III и IV типов со значительными количествами компонентов с молекулярной массой <18 000 Да не могут считаться клинически безопасными при внутривенном применении [7].Доклинические исследования показали, что глюконат натрия и железа даже в относительно низких дозах приводит к тяжелому и длительному паренхиматозному некрозу печени, вторичному по отношению к перекисному окислению липидов, индуцированному железом [17]. Частота нежелательных явлений, сообщаемых Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) у пациентов, получающих глюконат натрия и железа, примерно вдвое выше, чем у пациентов с сахарозой железа [60]. Цитрат железа (III) и сорбит железа (III) очень быстро выводятся почками, так что лишь небольшие количества откладываются в печени.Однако доклинические исследования показывают, что перегрузка железом обнаруживается в ткани почек в течение ограниченного времени после введения [17].

Долгосрочная безопасность внутривенных препаратов железа является предметом обсуждения. Однако недавние всесторонние обзоры пришли к выводу, что, особенно в отношении новых препаратов железа для внутривенного введения, эти опасения необоснованны [64]. Одна потенциальная проблема безопасности связана с возможным долгосрочным хранением комплексов из-за неполного использования железа из препаратов для внутривенного введения.Это беспокойство основано на наблюдении, что, скорее всего, из-за очень высокой стабильности комплексов декстрана железа утилизация железа из этих препаратов не является количественной [65]. Напротив, всесторонние эксперименты по утилизации, проведенные с радиоактивно меченным железом в форме сахарозы [10] и карбоксимальтозы железа [47], показали, что у пациентов с железодефицитной анемией утилизация железа из этих комплексов является по существу количественной. Подробные исследования в этой форме недоступны для глюконата натрия и ферумокситола, для которых вопрос количественного использования остается без ответа.

4.2. Безопасность пероральных препаратов железа

Различные пероральные препараты демонстрируют разные профили безопасности, при этом сульфат железа — самая дешевая и наиболее часто назначаемая пероральная добавка железа — демонстрирует быстрое повышение как концентрации железа в сыворотке, так и NTBI [35], а также наибольшую частоту побочных эффектов. [36,54]. В целом, при пероральном приеме солей железа (II) наблюдается больший окислительный стресс, чем при пероральном введении комплексов железа (III) из-за более быстрого высвобождения ионов железа. Toumainen et al. провела шестимесячное двойное слепое исследование с участием 45 мужчин с низкими запасами железа, получавших либо сульфат железа (180 мг железа в день), либо железо (III) -полимальтозу (Мальтофер ^® , 200 мг железа в день). [66]. Окислительная чувствительность, измеренная по липопротеинам низкой плотности, была на 12,8% выше в группе сульфата железа по сравнению с группой Maltofer ^® ; количество продуктов перекисного окисления липидов было на 13,8% больше.

Эти данные согласуются с результатами одноцентрового открытого рандомизированного многодозового исследования, в котором эквивалентные дозы (100 мг железа два раза в день в течение 12 недель) комплекса железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ) и сульфат железа вводили добровольцам-донорам, страдающим анемией [46].В конце испытания улучшение концентрации гемоглобина было сопоставимым в двух группах. Однако нежелательные явления в этой группе встречались значительно реже (12,5% пациентов по сравнению с 44,7% в группе сульфата железа). В ряде исследований наблюдалась более низкая частота прерывания лечения комплексом железо (III) -полимальтоза (Мальтофер ^® ), чем солями железа, обычно в результате меньшего количества нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [67]. Таким образом, учитывая аналогичную биодоступность Мальтофера ^® и солей двухвалентного железа, более медленное всасывание железа из неионогенного комплекса железо (III) -полимальтоза предпочтительнее пероральных препаратов стандартного высвобождения с точки зрения баланса эффективность / токсичность.

Сравнительное исследование препаратов перорального железа с использованием модели кишечника человека

Sci Pharm. 2013 октябрь-декабрь; 81 (4): 1123–1139.

Мохаммед Гулрез Заривала

¹ Департамент наук о человеке и здоровье, Школа наук о жизни, Вестминстерский университет, 115 Нью-Кавендиш-стрит, Лондон, W1W 6UW, Великобритания.

Сатьянараяна Сомаварапу

² Департамент фармацевтики, Школа фармацевтики UCL, 29–39 Brunswick Square, Лондон, WC1N 1AX, UK.

Себастьян Фарно

³ Департамент наук о жизни, Бедфордширский университет, Парк-сквер, Лутон, LU1 3JU, Великобритания.

Дерек Реншоу

¹ Департамент наук о человеке и здоровье, Школа наук о жизни, Вестминстерский университет, 115 Нью-Кавендиш-стрит, Лондон, W1W 6UW, Великобритания.

¹ Департамент наук о человеке и здоровье, Школа наук о жизни, Вестминстерский университет, 115 Нью-Кавендиш-стрит, Лондон, W1W 6UW, Великобритания.

² Департамент фармацевтики, Школа фармацевтики UCL, 29–39 Brunswick Square, Лондон, WC1N 1AX, UK.

³ Департамент естественных наук, Университет Бедфордшира, Парк-сквер, Лутон, LU1 3JU, Великобритания.

^§ Эти авторы внесли равный вклад.

Поступила 4 апреля 2013 г .; Принято 21 июня 2013 г.

Copyright © Zariwala et al. ; лицензиат Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft m. б. H., Вена, Австрия. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http: // creativecommons.org / licenses / by / 3.0 /), который разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Железодефицитная и связанная с ней железодефицитная анемия (ЖДА) являются наиболее распространенными нарушениями питания во всем мире. Стандартное лечение включает добавление твердых или жидких препаратов железа, обычно на основе соли двухвалентного железа, такой как сульфат железа, фумарат железа или глюконат железа.В настоящем исследовании мы сравнили поглощение и абсорбцию железа из различных твердых и жидких препаратов железа, доступных в настоящее время в Соединенном Королевстве, с использованием хорошо охарактеризованной линии клеток эпителиальной аденокарциномы человека Caco-2. Образование внутриклеточного белка ферритина клеткой Caco-2 считалось индикатором поглощения и абсорбции клеточного железа. Мы исследовали влияние ингредиентов рецептуры при определенном pH на поглощение и абсорбцию железа и разработали новый двухэтапный протокол растворения-абсорбции, имитирующий физиологические условия.Наши эксперименты выявили большие различия в скорости растворения между различными твердыми препаратами железа. Таблетки двухвалентного железа с обычным высвобождением растворялись быстро (от 48 ± 4 минут до 64 ± 4 минут), тогда как таблетки и капсулы с модифицированным высвобождением требовали значительно больше времени для полного растворения (от 274 ± 8 до 256 ± 8 минут). Среди твердых препаратов железа таблетки сульфата двухвалентного железа с обычным высвобождением продемонстрировали самое высокое всасывание железа, тогда как препараты двухвалентного железа с модифицированным высвобождением продемонстрировали равномерно низкое всасывание железа по сравнению с контролем (P <0.05). Взятые вместе, наши результаты демонстрируют, что существуют широкие вариации времени растворения и поглощения железа из пероральных препаратов железа, причем ключевую роль играют физические характеристики препарата, а также форма железа.

Ключевые слова: Анемия, растворение, Caco-2, ферритин, добавки железа

Введение

Железо является важным минеральным питательным веществом, которое играет ключевую физиологическую роль и требуется для многих функций, таких как транспорт кислорода, выработка АТФ и Репликация ДНК.У нормальных здоровых людей основным источником потери железа является отшелушивание кожи и отшелушившиеся клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [1]. У мужчин это составляет примерно 1 мг / день, тогда как у женщин он выше из-за кровопотери, связанной с менструацией. Железо не может быть синтезировано в организме человека и поэтому поступает в основном из пищевых источников. При нормальном питании человека ежедневно потребляется 12–18 мг железа, в основном в форме трехвалентного железа (Fe ³⁺ ) [2]. Из-за физиологических, а также диетических факторов только 1-2 мг этого количества абсорбируются кишечными энтероцитами и становятся доступными в большой круг кровообращения [2].

Во время переваривания пищи в желудке связанное железо высвобождается из его матрикса за счет комбинации факторов, включая кислотность желудочного сока, ферментативное действие и взбалтывающее действие мышц желудка, создаваемое специализированным косым мышечным слоем, который является уникальным. в желудок [3]. Освободившееся железо затем доступно для абсорбции, которая происходит преимущественно в двенадцатиперстной кишке тонкой кишки [4].

Большая часть диетического негемного железа находится в нерастворимой трехвалентной форме, которая сначала восстанавливается до двухвалентного железа с помощью трехвалентного железа DcytB (дуоденальный цитохром b), расположенного на поверхности щеточной каймы энтероцитов двенадцатиперстной кишки [5].Двухвалентный протон-связанный переносчик металлического железа (DMT1) затем транспортирует двухвалентное железо через апикальную мембрану в энтероцит, где оно либо образует комплекс с запасным белком ферритином, либо транспортируется в кровоток через базолатеральную мембрану через трансмембранный переносчик ферропортина (Ireg1) [ 6]. Поглощение железа гемом происходит по еще не выясненному механизму, который может включать фолатный канал HCP1 [7]. Процесс абсорбции чувствителен к различным факторам, диетическим и прочим, которые могут препятствовать этому процессу, что приводит к недостаточному всасыванию и, как следствие, дефициту железа [8].

По данным ВОЗ, дефицит железа является наиболее распространенным нарушением питания, которым страдает до 20% населения мира [9]. Он возникает, когда потребности организма в железе не удовлетворяются за счет пищевого железа. Снижение доставки железа к участкам-мишеням, таким как паренхима печени, костный мозг и мышечный миоглобин, приводит к нарушению железозависимых функций, таких как эритропоэз [1]. Уменьшение количества эритроцитов также может характеризоваться меньшим средним размером клеток (микроцитарная анемия) [10].Конечным результатом является снижение способности переносить кислород и, как следствие, гипоксия тканей. Истощение запасов и дефицит железа в его самой легкой форме не особенно пагубно, однако прогрессирование до железодефицитной анемии (ЖДА) или сидеропенической анемии может иметь серьезные физиологические последствия [11]. ЖДА во время беременности имеет особенно тяжелые последствия и ассоциируется с преждевременными родами, перинатальной смертностью, послеродовой депрессией у матери и нарушением умственного развития и когнитивных способностей потомства [12].

Лечение дефицита железа и ЖДА обычно проводится с помощью пероральных добавок железа. Дополнительную терапию также можно прописать в определенных случаях с профилактической целью, например. для беременных женщин, пациентов, находящихся на гемодиализе, и младенцев с низкой массой тела при рождении. Внутривенное введение железа проводится в крайних случаях, таких как значительная кровопотеря или серьезное недоедание [13]. Препараты для перорального приема железа доступны либо в виде лицензированных препаратов, отпускаемых по рецепту практикующего врача, либо в виде безрецептурных препаратов, либо в виде диетических или пищевых добавок.Сульфат железа (FeSO ₄ ), наряду с солями железа, фумаратом железа и глюконатом железа, являются наиболее распространенной формой добавок железа, используемых в настоящее время [14]. В Соединенном Королевстве (Великобритания) таблетки сульфата железа (200 мг), обычно содержащие 65 мг элементарного железа, чаще всего являются препаратами первого выбора для лечения железодефицитной анемии [14]. Добавки железа представлены в виде твердых или жидких препаратов с несколькими возможными вариациями.

В этом исследовании мы использовали модифицированную модель абсорбции растворением in vitro , разработанную в нашей лаборатории, которая использует человеческие кишечные клетки Caco-2 для сравнения абсорбции железа из различных твердых и жидких добавок железа, доступных в настоящее время.Насколько нам известно, подобное исследование ранее не проводилось.

Материалы и методы

Материалы

Все химические вещества имели наивысший доступный уровень чистоты или класс клеточных культур и были закуплены у Sigma-Aldrich (Дорсет, Великобритания), если не указано иное. Клетки Caco-2 были приобретены из Европейской коллекции клеточных культур (№ по каталогу 0^{01, ECACC, Солсбери, Великобритания). Наборы для ELISA ферритина (код продукта S-22) были от Ramco (ATI Atlas, Чичестер, Великобритания) и набор для анализа белка BCA (продукт №23225) был получен от Pierce (Thermo Fisher Scientific, Нортумберленд, Великобритания). Смесь ингибиторов протеазы (PIC, каталожный № P8340) была от Sigma-Aldrich (Дорсет, Великобритания). Среды для культивирования клеток, эмбриональная телячья сыворотка (FCS) и реагенты были от Invitrogen (Лафборо, Великобритания) и Lonza (Слау, Великобритания). Планшеты для клеточных культур (6-луночные и 96-луночные) и колбы были от Nunc (Роскилле, Дания). Все остальные пластиковые изделия для клеточных культур были поставлены компанией Corning (Амстердам, Нидерланды). Препараты твердого и жидкого железа из Великобритании были приобретены в розничной аптеке Boots (Лондон, Великобритания).Сводка всех протестированных образцов представлена ​​в. Все используемые реагенты были приготовлены с использованием сверхчистой воды (удельное сопротивление 18,2 МОм · см). Перед использованием всю стеклянную посуду и посуду вымачивали в 10% -ной соляной кислоте (HCl) и ополаскивали сверхчистой водой для удаления любых возможных следов остаточных минералов.}

Табл. 1

Список препаратов пероральных добавок железа, сравниваемых при тестировании растворения и абсорбции железа. Образцы для испытаний включают твердые и жидкие препараты, доступные в настоящее время в Соединенном Королевстве.

30 30 93 633 Капсула с замедленным высвобождением

Нет	Препарат	Дозировка из	Торговое наименование / Производитель	Elemental Fe / доза (мг)	Категория
Таблетка 1		Сульфат железа	65	Лицензионный / непатентованный
2	Фумарат железа	Таблетка	Ферсамал Goldshield	68	Лицензированный 3336 Ферментный 33361
	Ферментативный
Zanza	35	Лицензионный / патентованный
4	Сульфат железа с аскорбиновой кислотой	Таблетка с контролируемым высвобождением	Ferrograd C Teopharma33	105 30 936 фумарат плюс минералы и витамины	Ферроглобин B12 Витабиотики	24	Без рецепта
6	Глюконат железа плюс фолиевая кислота	Сироп	Ферроглобин	Витабиотики.5	Без рецепта
7	Глюконат железа плюс аскорбиновая кислота	Сироп	Floradix Salus	10	Без рецепта

Методы Культивирование клеток 955 942 Клетки были получены при пассаже 20 и использовались экспериментально между пассажами с 30 по 35. Исходные культуры поддерживали в 75 см колбах для культур ткани

² в полной среде (среда Игла, модифицированная Дульбекко (DMEM) — Glutamax®, pH 7.4 с добавлением 10% FCS, 1% раствора антибиотика / антимикотика и 25 мМ HEPES). Клетки культивировали в инкубаторе при 37 ° C в атмосфере 95% воздуха и 5% CO ₂ при постоянной влажности, заменяя среду каждые два дня. Клетки высевали на 6-луночные планшеты при начальной плотности посева 1 × 10 ⁴ клеток / см ² для эксперимента по поглощению растворением. Аналогичным образом засевали параллельные 6-луночные планшеты для оценки жизнеспособности клеток до начала эксперимента по поглощению и после его завершения.Клетки Caco-2 были дифференцированы до полностью созревшего фенотипа желудочно-кишечного тракта на 14-15 день после посева, когда были начаты эксперименты по поглощению железа.

Растворение in vitro

Условия растворения были смоделированы in vitro для максимально точного воспроизведения физиологических условий. Препараты железа были либо твердыми (таблетки или капсулы), либо жидкими (растворы на основе сиропа) лекарственными формами. Таблетки и капсулы были дополнительно классифицированы как с обычным высвобождением или с модифицированным высвобождением в соответствии с характеристиками препарата.0,1 М HCl (pH 1,2), предварительно нагретую до 37 ° C, использовали для моделирования условий желудка, а фосфатный буфер доведен до pH 5,8 с помощью 2- ( N -морфолино) этансульфоновой кислоты (10 мМ), предварительно нагретой до 37 ° C. ° C использовали для моделирования кишечных условий. В день эксперимента твердые лекарственные формы помещали в стеклянные стаканы, содержащие 50 мл моделированной желудочной или кишечной жидкости, и осторожно перемешивали со скоростью 25 оборотов в минуту (об / мин) для моделирования перистальтических движений в желудочно-кишечном тракте. Температура поддерживалась постоянной на уровне 37 ° C.Жидкие лекарственные формы также добавляли к раствору среды растворения и подвергали воздействию аналогичных условий. Аликвоты из среды растворения отбирали после полного растворения (определяемого визуальным контролем) и использовали для эксперимента по поглощению железа.

Высвобождение железа in vitro

Высвобождение железа из лекарственных форм определяли путем проведения экспериментов по растворению в условиях, указанных в Ph.Eur.4 / USP 26. Среда для растворения (37 ° C, pH 1,2) была приготовлена, как описано в предыдущий раздел.Высвобождение железа оценивали, отбирая аликвоты по 1 мл с заданными интервалами отбора проб (15, 30, 60, 90, 120 минут) и заменяя эквивалентным объемом свежей среды для растворения. Аликвоты образцов центрифугировали при 13000 об / мин в течение 10 минут при 4 ° C, и супернатанты анализировали на содержание железа.

Количественное определение железа

Высвобождение железа было количественно определено с использованием модифицированного анализа феррозина (15), разработанного в нашей лаборатории. Вкратце, аликвоты образцов (10 мкл) добавляли в микроцентрифужные пробирки, содержащие 300 мкл HCl (0.5 М). Стандарты железа готовили на FeSO ₄ чистоты. Реагент для обнаружения (500 мкл, содержащий 2 мМ феррозина, 2 мМ неокупроина) добавляли во все пробирки. Пробирки закрывали алюминиевой фольгой и инкубировали в темноте в течение 60 минут, после чего равные объемы (280 мкл) тестовых и стандартных образцов переносили пипеткой в ​​96-луночный микропланшет в трех экземплярах. Оптическую плотность считывали при 562 нм с помощью микропланшетного ридера (VersaMax, Molecular devices, США), а содержание железа в тестируемых образцах рассчитывали по стандартной кривой, построенной для стандартов железа.Высвобождение железа (% содержания железа согласно заявлению на этикетке) из лекарственных форм определяли по этим значениям.

Поглощение и абсорбция железа клетками Caco-2

На 13 день после посева ростовую среду аспирировали, клетки промывали трижды промывочным раствором (140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 10 мМ буфер PIPES, pH 6,7, 37 ° C), а затем инкубировали в бессывороточной среде MEM в течение 24 часов. В день экспериментов по поглощению тестовые среды были приготовлены титрованием MEM 0,1 М HCl или 0,1 М NaOH до pH 5.8 (представитель физиологического pH в двенадцатиперстной кишке). Затем тестируемую среду стерилизовали фильтрованием с использованием фильтрующего элемента 0,2 мкм и затем забуферивали 2- ( N -морфолино) этансульфоновой кислотой (MES, 10 мМ). Раствор FeSO ₄ использовался в качестве эталона и был приготовлен растворением сверхчистого порошка FeSO ₄ в 0,1 М HCl. Среда (14 мл) была разделена на аликвоты в отдельные пробирки Falcon, и различные объемы образцов из растворенного теста и контрольных препаратов были добавлены к тестовой среде для достижения конечной концентрации элементарного железа 20 мкМ для каждого условия.PH среды для образцов, обогащенной железом, измеряли снова и при необходимости доводили до 5,8. Анализ исключения трипанового синего проводили в параллельных 6-луночных планшетах перед началом экспериментов по оценке жизнеспособности клеток Caco-2. Вкратце, клетки окрашивали красителем трипановым синим, который избирательно окрашивает мертвые клетки; затем их подсчитывали под микроскопом и рассчитывали процент жизнеспособности. Клетки Caco-2 в тестовых планшетах трижды промывали промывным раствором, а затем инкубировали с обогащенной железом тестовой средой (2 мл на лунку, три лунки на условие) в течение 2 часов при 37 ° C в инкубаторе для планшетов, осторожно покачивающем при 25 ° C. об / мин.Затем тестовую среду аспирировали и клетки дважды промывали промывочным раствором и, наконец, раствором для удаления (промывочный раствор плюс 5 мкМ гидросульфита натрия и 1 мкМ дисульфоната батофенантролина) для удаления любого поверхностно связанного железа [16]. Затем клетки Caco-2 инкубировали со свежим MEM в течение следующих 24 часов в инкубаторе для клеточных культур (37 ° C, 95% воздуха и 5% CO ₂ ). Параллельные 6-луночные планшеты также инкубировали с тестовой средой (приготовленной, как описано выше) и подвергали аналогичным условиям (одна лунка на условие).Жизнеспособность клеток Caco-2 в этих планшетах оценивали по завершении эксперимента с использованием анализа исключения красителя трипанового синего.

Сбор клеток Caco-2

Культуральную среду аспирировали через 24 часа после инкубации и клетки Caco-2 дважды промывали промывочным буфером. Клетки собирали добавлением 350 мкл буфера для лизиса (50 мМ NaOH с добавлением 1 мкг / мл коктейля ингибиторов протеазы) на лунку в течение 40 минут при осторожном покачивании на шейкере для планшетов (6 об / мин). Температура была стандартизирована на уровне 4 ° C на протяжении всего протокола лизиса.Затем клетки собирали, используя стерильный скребок для клеток, и полученный лизат переносили пипеткой в ​​0,5 мл микроцентрифужные пробирки. Каждый образец лизата пропустили шесть раз через шприц объемом 1 мл, снабженный иглами калибра 25, для снижения вязкости и облегчения работы с образцом. Образцы разделяли на две равные партии и сразу хранили при -20 ° C до дальнейшего анализа.

Аналитические методы (ферритин ELISA и BCA)

Общую концентрацию ферритина в клеточных лизатах определяли с использованием спектрофотометрического набора для ELISA, следуя протоколу производителя с небольшими изменениями.Лизаты замороженных клеток центрифугировали в течение 10 минут (13226 g , 4 ° C), и полученный супернатант измеряли в анализе. Стандартная кривая была построена с использованием предоставленных стандартов (0, 6, 20, 60, 200 нг стандарта / мл). Образцы и стандарты (30 мкл каждый) были загружены в трех экземплярах на 96-луночный планшет, и этапы инкубации были выполнены, как описано в протоколе. Абсорбцию определяли при 490 и 630 нм с использованием микропланшет-ридера (VersaMax, Molecular devices, США). Содержание белка в клетках Caco-2 определяли с использованием набора Pierce BCA, следуя протоколу производителя, используя исходный бычий сывороточный альбумин (BSA) (2 мг / мл), входящий в набор, в качестве стандарта.Все образцы анализировали в двух экземплярах. Концентрацию ферритина стандартизировали относительно концентрации общего белка, и нг ферритина / мг белка использовали в качестве индикатора поглощения и абсорбции железа клетками Caco-2.

Статистический анализ

Эксперименты по поглощению железа проводили дважды независимо, при этом каждое условие обработки выполнялось в трех повторностях. Для каждой обработки рассчитывали среднее значение в шести повторах. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, а различия между образцами анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа Тьюки с последующим апостериорным тестом Тьюки с использованием программного обеспечения Graphpad Prism (версия 5.0). Результаты считались значимыми, если P <0,05.

Результаты

В этом исследовании мы сравнили поглощение железа из различных пероральных препаратов железа, используя модель in vitro , которая пыталась имитировать физиологические условия. Были оценены наиболее часто назначаемые классические препараты железа.

Сначала мы провели эксперимент, чтобы сравнить скорости растворения различных испытуемых препаратов. Поскольку мы исследовали препараты с обычным, а также с модифицированным высвобождением, эксперименты по растворению проводили при pH 1.2 для воссоздания среды желудка, а также при pH 5,8 для воссоздания среды в тонком кишечнике. В нулевой момент времени таблетки или капсулы бросали в среду растворения, и опыты растворения для каждого препарата проводили в трех экземплярах. Все препараты были взяты как минимум из двух разных партий. Сосуды для растворения постоянно контролировались для наблюдения за профилями растворения тестируемых препаратов. За конечную точку эксперимента принимали полное растворение таблетки или капсулы, наблюдаемое визуально.Результаты экспериментов по растворению показаны на.

Табл. 2

Среднее время растворения для пероральных препаратов железа. Время растворения (мин) твердых пероральных препаратов железа тестировали в условиях искусственного желудка (0,1 M HCL, pH 1,2, 37 ° C) и кишечных (фосфатный буфер, pH 5,8, 37 ° C). Значения являются средними ± SEM (n = 3).

3 60 936

33

№	Препарат	Дозировка из	Торговое наименование / Производитель	Время растворения (мин, n = 3)
				pH 1.2	pH 5,8
1	Сульфат железа	Таблетка	NA Almus	48 ± 4	362 ± 16
130	1 Goldshield	57 ± 6	85 ± 9
3	Глюконат железа	Таблетка	NA Zanza	64 ± 4	208 ± 1233
Таблетка с контролируемым высвобождением	Ферроград С Теофарма	256 ± 8	—
5	Фумарат железа плюс минералы и витамины	Капсула с замедленным высвобождением		9363 9363 9363 9363 9363 9363 936 936 936 936 936 936 936 936 936 936 936 388 ± 11

При pH 1.2, таблетки с обычным высвобождением демонстрируют быструю скорость растворения, тогда как таблетки и капсулы с модифицированным высвобождением растворяются постепенно и переменно. Таблетки сульфата железа (без торговой марки / Almus) растворялись быстрее всех (48 ± 4 мин), за ними следовали фумарат железа (Fersamal / Goldshield, 57 ± 6 мин) и таблетки глюконата железа (безымянный / Zanza 64 ± 4 мин). Наименьшую скорость растворения продемонстрировали капсулы с замедленным высвобождением фумарата железа (Feroglobin / Vitabiotics, 274 ± 8 минут) и таблетки с контролируемым высвобождением сульфата железа (Ferrograd C / Teopharma, 256 ± 8 минут).В смоделированных кишечных условиях (pH 5,8) самое быстрое время растворения наблюдалось для таблеток фумарата железа (85 ± 9 минут), тогда как таблетки с контролируемым высвобождением фумарата железа (Ferrograd C / Teopharma) не растворялись полностью даже через 24 часа. Капсулы с замедленным высвобождением фумарата железа (Ferroglobin B12 / Vitabiotics) продемонстрировали среднее время растворения 388 ± 11 минут при pH 5,8. Мы также исследовали зависящие от времени характеристики высвобождения железа из тестируемых препаратов, выполнив отдельную серию экспериментов по растворению в смоделированных желудочных условиях.Препараты для испытания формы высвобождения железа в различные моменты времени (15, 30, 60, 90, 180 минут) были количественно определены с использованием колориметрического анализа. Результаты показаны ниже в. Первоначальное высвобождение железа в первый момент времени (15 мин) было самым высоким для таблеток фумарата двухвалентного железа (38,5%), тогда как высвобождение железа в конечный момент времени (180 мин) было самым высоким для таблеток глюконата двухвалентного железа (66,46%; см.).

Высвобождение железа из пероральных препаратов железа, доступных в Соединенном Королевстве. Лекарственные формы подвергали растворению in vitro, (0.1M HCl pH 1,2, 37 ° C) и аликвоты отбирают через фиксированные интервалы. Содержание железа в аликвотах образцов определяли с помощью колориметрического количественного анализа железа и использовали для расчета% высвобождения железа. Показанные значения являются средними из трех показаний для каждого тестового образца.

После исследований растворения и высвобождения мы провели эксперименты по поглощению железа. Метод исключения трипанового синего использовали для исследования жизнеспособности клеток Caco-2 до начала экспериментов по поглощению, а также после их завершения, чтобы изучить любые пагубные эффекты наполнителей композиции на клетки Caco-2.Жизнеспособность выше 90% наблюдалась во всех случаях (данные не показаны).

Наша цель состояла в том, чтобы сравнить разнообразные препараты, доступные в настоящее время в Великобритании, с использованием определенного и единообразного набора условий. Три наиболее часто используемых соли двухвалентного железа; Сульфат двухвалентного железа, глюконат двухвалентного железа и фумарат двухвалентного железа были протестированы в форме таблеток с обычным высвобождением. Сульфат железа плюс аскорбиновая кислота (Ферроград C) и глюконат железа плюс минералы и витамины (Фероглобин B12) были включены в качестве типичных препаратов с модифицированным высвобождением и поливитаминных препаратов.Глюконат железа с фолиевой кислотой (Фероглобин B12) и глюконат железа с аскорбиновой кислотой (Флорадикс) были включены в качестве типичных жидких препаратов на основе сиропа. Эти образцы включают как рецептурные, так и безрецептурные препараты железа. Сверхчистый порошок FeSO ₄ был включен в качестве эталона, а результаты абсорбции стандартизированы для FeSO ₄ (считается 100%). Результаты показаны в.

Абсорбция железа из пероральных препаратов железа, доступных в Соединенном Королевстве.Клетки Caco-2 инкубировали с 20 мкМ железа из каждого тестируемого препарата. Абсорбцию железа в пересчете на ферритин (нг / мг общего белка) определяли с помощью ELISA. Результаты выражаются в процентах от контроля сульфата железа, который считается 100%. Результаты представляют собой средние значения ± стандартная ошибка среднего для 6 образцов для каждого условия (P <0,05). Значения представляют три независимых эксперимента.

Абсорбция железа из таблеток сульфата железа с обычным высвобождением была значительно выше, чем у любого из оцениваемых препаратов (P <0.05), что эквивалентно 41% от стандарта FeSO ₄ . Оба препарата с модифицированным высвобождением, содержащие сульфат двухвалентного железа плюс аскорбиновую кислоту (Ферроград С) и глюконат двухвалентного железа плюс минералы и витамины (Фероглобин В12), продемонстрировали низкое всасывание железа. Препараты сиропа, содержащие глюконат железа и фолиевую кислоту (Фероглобин B12) и глюконат железа плюс аскорбиновая кислота (Флорадикс), также продемонстрировали относительно низкое всасывание железа. Таким образом, сульфат двухвалентного железа с обычным высвобождением продемонстрировал в целом самый высокий уровень поглощения железа, тогда как самый низкий уровень поглощения железа был от таблеток с модифицированным высвобождением сульфата двухвалентного железа плюс аскорбиновая кислота (Ферроград С).

Обсуждение

Добавки железа считаются эффективной стратегией борьбы с анемией, а препараты железа являются одними из наиболее часто назначаемых лекарств [17]. Соли железа, впервые использованные в XIX веке, остались основой терапии железом [1, 18]. Основными преимуществами являются низкая стоимость единицы продукции, что делает их широко доступными. Однако соли двухвалентного железа имеют высокую склонность вызывать побочные эффекты, которые обычно приводят к плохому соблюдению пациентом режима лечения. Диарея и запор обычно встречаются примерно у 6% пациентов, тогда как 6–12% пациентов жалуются на тошноту, рвоту и желудочные расстройства [19].Большинство этих побочных эффектов связано с тем, что часть железа остается неабсорбированной после приема внутрь и остается локализованной в просвете кишечника. Некоторые авторы связывают эти побочные эффекты с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта за счет катализа свободных радикалов из свободного железа, не связанного с трансферрином [20].

В настоящем исследовании мы сравнили абсорбцию железа среди нескольких коммерчески доступных препаратов железа. В нашем исследовании оценивались репрезентативные продукты наиболее часто используемых препаратов железа в Великобритании.Мы сосредоточили внимание на них, поскольку препараты, доступные в Великобритании, проходят обширные нормативные процедуры и также представляют собой большинство препаратов железа, доступных во всем мире. В очень немногих исследованиях in vivo, или in vitro, , однако, сравнивалась абсорбция железа из пероральных лекарственных форм, и, насколько нам известно, ни в одном исследовании не использовался двухэтапный протокол растворения-абсорбции in vitro .

Абсорбция железа происходит в основном в двенадцатиперстной кишке тонкой кишки, и линия клеток кишечника человека Caco-2 хорошо охарактеризована как модель для изучения абсорбции железа in vitro [21].Клетки Caco-2 обладают морфологическими характеристиками зрелых энтероцитов и экспрессируют большинство рецепторов, участвующих в абсорбции железа, включая DMT-1, DcytB и Ireg1 (ферропортин), IRE1 и IRE2. В нескольких исследованиях ранее сравнивалось поглощение железа из солей железа, цельных продуктов, фруктовых соков и детских смесей с использованием модели количественной оценки Caco-2-ферритина [22–26]. Однако большинство пероральных препаратов железа в виде добавок вводят в виде лекарственных форм (таблеток, капсул, сиропов или растворов) и включают ряд активных и неактивных ингредиентов (например,г. связующие вещества, разбавители, разрыхлители), необходимые для препарата, которые потенциально могут влиять на поглощение и абсорбцию железа. Активные ингредиенты могут включать другие минералы и витамины, такие как аскорбиновая кислота (витамин С), которая часто включается в комбинации с железом, поскольку обычно считается усилителем абсорбции железа [27]. В условиях, которые отражают потребность в заместительной терапии, например, во время беременности и недоедания, эксперты также рекомендуют железо в сочетании с другими микронутриентами, такими как фолиевая кислота и витамин B12 [28].В случае жидких препаратов, таких как сиропы, также добавляются добавки, такие как ароматизаторы и красители, для улучшения внешнего вида и вкусовых качеств. Некоторые препараты железного сиропа, раствора и эликсира содержат фруктовые и растительные соки или экстракты. Фруктовые соки и овощные экстракты богаты полифенолами; известные ингибиторы абсорбции железа [29–31]. Поэтому мы хотели исследовать комбинированный эффект физической формы препарата в сочетании с источником железа.

После приема внутрь твердые пероральные составы растворяются под воздействием кислого pH желудка, чему способствует перистальтическое движение и сегментация мышц ЖКТ.Растворение является этапом, определяющим скорость всасывания различных пероральных препаратов, и скорость растворения широко варьируется в зависимости от природы препарата [32]. Быстрорастворимые таблетки быстро выделяют железо; однако это может привести к побочным эффектам из-за избыточной локализации / накопления свободного железа и последующего химического раздражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [33]. Чтобы противостоять этому, были созданы таблетки с замедленным или модифицированным высвобождением. Таблетки или капсулы с модифицированным высвобождением представляют собой фармацевтические стратегии для поддержания медленного и постепенного высвобождения активного ингредиента после приема внутрь, исходя из того, что железо, высвобождаемое таким образом, лучше переносится, поскольку это позволит избежать чрезмерного накопления и его побочных эффектов.Обычно это достигается путем покрытия таблетки пленкой или улавливанием активного ингредиента в полимерной матрице, что приводит к его медленному и постепенному высвобождению. Такие препараты железа относительно дороже обычных таблеток [33]. Физиологический процесс опорожнения желудка ограничивает относительное время, в течение которого таблетки и другие твердые лекарственные формы могут полностью раствориться. Время опорожнения желудка для взрослых людей составляет от 3 до 6 часов [34], и поэтому, если таблетка не подвергнется полному растворению в течение этого периода, остаточная нерастворенная фракция будет перемещена в толстую кишку для последующего вывода из организма.Это будет означать потерю значительной части лекарственной формы до того, как активный ингредиент сможет полностью высвободиться и стать доступным для абсорбции [35]. Регулирующие органы, такие как Национальная служба здравоохранения Великобритании (NHS), рекомендовали не использовать препараты железа с модифицированным высвобождением [33].

В настоящее время не существует теста на растворение, указанного для препаратов железа в соответствии с Британской фармакопеей (BP), в то время как Фармакопея США (USP) определяет тест на растворение только для таблеток и капсул с глюконатом железа [36].Мы разработали двухэтапный протокол растворения-абсорбции, который нацелен на воспроизведение температуры, pH, кислотности и механических условий, с которыми лекарственные формы встречаются в желудке человека. В нашем протоколе учитывается влияние времени растворения, вспомогательных веществ и изменений pH на абсорбцию железа из пероральных препаратов.

Перед нашими экспериментами мы провели исследования по оптимизации, чтобы оценить время растворения для всех тестируемых твердых препаратов. HCL (0,1 М, pH 1.2) использовался для моделирования желудочного сока, чтобы имитировать рН среды желудка, а фосфатный буфер (рН 5,8) был использован для моделирования кишечной жидкости, чтобы учесть характер растворения препаратов с модифицированным высвобождением. Было обнаружено, что обычные таблетки с быстрым высвобождением полностью растворяются в течение ~ 2 часов (в условиях pH желудочного сока), тогда как таблетки с модифицированным высвобождением занимают значительно больше времени (~ 4 часа). В условиях рН кишечника лекарственные формы с модифицированным высвобождением демонстрировали переменные скорости растворения, при этом таблетка с контролируемым высвобождением Ферроград С не могла полностью растворяться даже через 24 часа.Наши данные согласуются с исследованием Bannerman и его коллег, в котором сравнивались профили растворения различных твердых пероральных препаратов железа [36].

Мы также исследовали высвобождение железа из лекарственных форм в процессе растворения, и результаты соответствовали нашим данным по растворению. Наши результаты показали, что препараты железа, по-видимому, следуют прогнозируемой схеме высвобождения лекарственного средства в соответствии с конструкцией их лекарственной формы, то есть таблетка с обычным высвобождением демонстрирует быстрое высвобождение железа, в то время как композиции с контролируемым и замедленным высвобождением демонстрируют схему постепенного высвобождения в течение более длительного периода. .

После растворения препаратов железа отбирали аликвоты, эквивалентные конечной концентрации 20 мкМ Fe, и использовали их для экспериментов по поглощению железа. Эта концентрация была выбрана на основе экспериментов по оптимизации, проведенных в нашей лаборатории, и согласуется с несколькими предыдущими исследованиями, которые показали, что эта концентрация является оптимальной для исследований поглощения железа [25, 37].

Вспомогательные вещества, как известно, играют облегчающую или ингибирующую роль в абсорбции лекарств [38]; поэтому мы не фильтровали образцы, что позволило нам изучить влияние вспомогательных веществ на поглощение железа клетками Caco-2.PH лечебной среды был доведен до pH 5,8, что является типичным показателем pH в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки и был оптимизирован другими [39]. Эксперименты по поглощению были стандартизированы для 2 часов, что представляет собой физиологическое время прохождения через тонкий кишечник [40].

Мы измерили внутриклеточную концентрацию ферритина как меру поглощения железа клетками Caco-2. Этот метод очень чувствителен, хорошо охарактеризован и хорошо коррелирует с усвоением человеком.Клетки Caco-2 синтезируют ферритин в зависимости от своего статуса железа, а также уровня железа в окружающей среде [37]. Поэтому мы культивировали клетки в среде, содержащей минимальное количество железа, за 24 часа до эксперимента, чтобы гарантировать минимальное образование клеточного ферритина до экспериментов по поглощению. В этих условиях клетки Caco-2 демонстрируют максимальное поглощение железа, и поэтому незначительные изменения поглощения железа между различными образцами могут быть точно измерены с точки зрения образования ферритина [21].Исследования поглощения железа также можно проводить путем измерения общего внутриклеточного поглощения железа с помощью атомно-абсорбционной спектроскопии или радиоактивно меченного железа. Эти методы требуют использования сложных контрольно-измерительных приборов и специализированного оборудования. Некоторые соединения и комплексы железа нельзя пометить ни внутренне, ни внешне радиоизотопами железа. Измерение ферритина позволяет избежать этих проблем, а также избежать проблемы неспецифического связывания свободного железа с поверхностью клетки, которое может привести к неточному количественному определению общего клеточного железа.

Наше исследование показало, что среди различных протестированных препаратов железа обычные таблетки сульфата двухвалентного железа с быстрым высвобождением демонстрируют самое высокое всасывание железа, тогда как таблетки железа с модифицированным высвобождением равномерно имеют самое низкое всасывание железа. Это согласуется с другими исследованиями, которые также показали, что препараты железа с модифицированным высвобождением обладают низкой биодоступностью [36, 40]. В наших экспериментах по поглощению использовались равные дозы элементарного железа (20 мкм) из каждого препарата, таким образом, различия в абсорбции железа между различными препаратами не могут быть объяснены различиями в содержании железа в каждом составе.Возможное объяснение вариабельности абсорбции железа между образцами может быть связано с характеристиками препарата формы препарата железа. Таблетки железа с обычным высвобождением созданы для быстрого высвобождения железа и содержат меньше вспомогательных веществ. Препараты с модифицированным высвобождением являются относительно более сложными препаратами и включают несколько вспомогательных веществ и добавок. Некоторые вспомогательные вещества включены для улучшения абсорбции активного ингредиента [41]. Однако вспомогательные вещества также могут оказывать пагубное влияние на поглощение и абсорбцию, улавливая активный ингредиент в матрице, тем самым делая его недоступным для клеточного поглощения [42, 43].Тестируемые препараты жидкого железа также содержат множество вспомогательных веществ, главным образом для улучшения вкусовых качеств и внешнего вида. Известно, что некоторые добавки, присутствующие в этих препаратах, ингибируют абсорбцию железа. Например, жидкий препарат Floradix изготовлен на основе сиропа, который включает 29% фруктового сока, включая виноградный и вишневый сок, которые могут ингибировать абсорбцию железа из-за высокого содержания в них полифенолов [31]. Свободный раствор FeSO ₄ , включенный в качестве эталона в наши эксперименты, продемонстрировал самое высокое поглощение железа.Таким образом, наши результаты показывают, что физические формы препарата, а также форма железа влияют на поглощение и абсорбцию железа из пероральных лекарственных форм.

Сравнение абсорбции железа из пероральных лекарственных форм может быть ценным инструментом при оценке эффективности пероральных препаратов железа. Добавки железа считаются удобной и экономичной мерой для борьбы с дефицитом железа и его последствиями, и широкий выбор твердых и жидких препаратов железа доступен как по рецепту, так и без рецепта.Это исследование не ставило целью оспорить фундаментальную стратегию, а скорее исследовать любые различия в высвобождении и поглощении железа, которые могут существовать между различными препаратами, которые могут привести к менее благоприятным результатам терапии добавками железа. Мы полагаем, что это исследование дает важную информацию о физиологическом процессе абсорбции железа из пероральных препаратов железа и, следовательно, может помочь в разработке новых препаратов, которые доставляют необходимое количество железа, ограничивая при этом побочные эффекты.Наши будущие исследования будут определять абсорбцию железа из пероральных препаратов в присутствии пищевых веществ и оценивать корреляцию с клиническими данными.

Благодарность

Д-р М. Гулрез Заривала получил грант на начало карьеры от Общества эндокринологов Великобритании. Авторы выражают благодарность д-ру Нилуфару Моради-Бидхенди за вычитку рукописи.

Сокращения

DMT1	Транспортер двухвалентного протонно-связанного металлического железа
Dcytb	Дуоденальный цитохром b
901 901 901		NHS 901 901
OTC	без рецепта

Сноски

Заявление авторов

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

12. Уша Р., редактор. Пищевые анемии. CRC Press, Taylor & Francis Group; 2000. Функциональные последствия пищевой анемии во время беременности и раннего детства; С. 43–68. [Google Scholar] 21. Fairweather-Tait S, Lynch S, Hotz C, Hurrell R, Abrahamse L, Beebe S, Bering S, Bukhave K, Glahn R, Hambidge M, Hunt J, Lonnerdal B, Miller D, Mohktar N, Nestel P, Reddy M, Sandber AS, Sharp P, Teucher B, Trinidad TP. Полезность моделей in vitro для прогнозирования биодоступности железа и цинка: консенсусное заявление экспертной консультации HarvestPlus.Int J Vitam Nutr Res. 2005; 75: 371–374. http://dx.doi.org/10.1024/0300-9831.75.6.371. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пералес С., Барбера Р., Лагарда М.Дж., Фарре Р. Доступность железа из смесей на основе молока и фруктовых соков, содержащих молоко и злаки, оценивается методами in vitro (растворимость, диализируемость), а также поглощение и перенос клетками Caco-2. Food Chem. 2007. 102: 1296–1303. http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2006.07.019. [PubMed] [Google Scholar] 26. Forbes AL, Arnaud MJ, Chichester CO, Cook JD, Harrison BN, Hurrell RF, Kahn SG, Morris ER, Tanner JT, Whittaker P и др.Сравнение in vitro, животных и клинических определений биодоступности железа: отчет Рабочей группы Международной консультативной группы по пищевой анемии о биодоступности железа. Am J Clin Nutr. 1989. 49: 225–238. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2644802. [PubMed] [Google Scholar] 33. Объединенный формулярный комитет. Британский национальный формуляр. 63-е издание. Лондон: Британская медицинская ассоциация и Королевское фармацевтическое общество Великобритании; 2012. [Google Scholar] 42. Сингх П., Гиллори Дж. К., Соколоски Т. Д., Бенет Л. З., Бхатия В. Н..Влияние инертных ингредиентов таблеток на всасывание лекарств. I. Влияние полиэтиленгликоля 4000 на всасывание в кишечнике четырех барбитуратов. J Pharm Sci. 1966; 55: 63–68. http://dx.doi.org/10.1002/jps.2600550114. [PubMed] [Google Scholar]

Препараты для железа | DrugBank Online

Железо	Важный элемент, обычно используемый для лечения пациентов с подтвержденным дефицитом железа.
Аспартат железа	Использование ацетата двухвалентного железа вместо сульфата железа в настоящее время проходит клинические испытания.Он также используется для окрашивания ткани или кожи и как …
Фередетат натрия	Без аннотации
Гидроксид железа	Добавка железа, показанная для лечения и профилактики железодефицитной анемии .
Хлорид железа	Добавка железа, показанная для парентерального питания.
Тартрат двухвалентного железа	Без аннотации
Карбонат железа	Без аннотации
Цитрат железа и натрия	При лечении дефицита железа показана добавка железа.
Комплекс натрия и глюконата железа	Комплекс железа, используемый для лечения железодефицитной анемии у взрослых пациентов и детей в возрасте 6 лет и старше с хроническим заболеванием почек, получающих гемодиализ и получающих дополнительную терапию эпоэтином.
Сахароза железа	Соединение, используемое в качестве источника железа у пациентов с железодефицитной анемией, связанной с хронической болезнью почек (ХБП).
Глюконат железа	Лекарство, используемое для лечения железодефицитной анемии.
Сукцинат железа	Добавка железа, показанная при лечении железодефицитной анемии.
Аскорбат железа	Лекарство, используемое для лечения железодефицитной анемии.
Фумарат железа	Лекарство, используемое для лечения железодефицитной анемии.
Сульфат глицина железа	Добавка железа, показанная при лечении железодефицитной и железодефицитной анемии.
Сульфат железа безводный	Добавка железа, используемая для профилактики или лечения железодефицитной анемии.
Мальтол железа	Комплексная добавка железа, используемая для лечения дефицита железа у взрослых.
Сукцинилат белка железа	Без комментариев
Декстран железа	Добавка железа, используемая для лечения дефицита железа у пациентов, которые не могут принимать пероральное железо.
Дерисомальтоза железа	Инъекция железа, используемая при лечении железодефицитной анемии.

Терапия железом — обзор

Доказательства и рекомендации

Несколько исследований продемонстрировали, что пероральная терапия железом обычно неэффективна ни для коррекции дефицита железа, ни для снижения требований к дозе ЭСС у пациентов, находящихся на поддерживающем диализе [10–13] . С другой стороны, несколько исследований последовательно продемонстрировали способность внутривенного лечения железом корректировать дефицит железа, а также снижать потребность в ЭСС [10,11,13-15].Следовательно, внутривенная терапия является краеугольным камнем приема препаратов железа у диализных пациентов.

В разных частях света доступны различные препараты железа для внутривенного введения, в том числе декстран железа, глюконат натрия, сахароза железа, ферумокситол и карбоксимальтоза железа [15–17]. Хотя они обладают одинаковой эффективностью в восполнении или поддержании запасов железа, профиль безопасности этих препаратов значительно различается. Согласно недавнему анализу всех нежелательных явлений, о которых было сообщено Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, глюконат натрия и железа и сахароза железа были связаны с самой низкой частотой нежелательных явлений, а декстран железа и ферумокситол — с самой высокой [18].По сравнению с сахарозой железа и глюконатом трехвалентного натрия, ферумокситол был связан со значительно более высокой вероятностью любых нежелательных явлений, включая серьезные летальные и нефатальные нежелательные явления [18]. В результате этих опасений использование декстрана железа и ферумокситола значительно ниже, чем использование других препаратов.

В клинической практике восполнение запасов железа выполняется у пациентов с явным дефицитом железа с / без периодического приема малых доз в качестве поддерживающей терапии.Регулярный мониторинг статуса железа необходим для определения дозы и частоты приема железа, а также для предотвращения перегрузки железом. Наличие окрашиваемого железа в костном мозге — самый надежный метод диагностики дефицита железа, но его нельзя использовать в повседневной клинической практике. Таким образом, необходимо полагаться на биомаркеры сыворотки крови, из которых насыщение трансферрина и ферритин являются наиболее широко используемыми [8]. Экспертные группы рекомендуют поддерживать насыщение сывороточного трансферрина от 20 до 50%, а ферритина от 100 до 500 нг / мл [8].Однако эти параметры имеют существенные ограничения — в то время как трансферрин (основной компонент общей связывающей способности железа, знаменатель для расчета насыщения трансферрина) является отрицательным реагентом острой фазы, ферритин является положительным реагентом острой фазы. Таким образом, у пациентов с дефицитом железа и наложенными друг на друга заболеваниями нередки случаи, когда сатурация трансферрина и / или уровни ферритина в сыворотке находятся в пределах нормы. Более того, не существует единого значения насыщения сывороточного трансферрина или ферритина, которое точно идентифицирует людей, нуждающихся в добавках железа [11,13,15,19].В таких обстоятельствах полезно назначать парентеральные добавки пациентам с уровнем сывороточного железа <50 мкг / мл. Более того, уровни ферритина в сыворотке выше, чем рекомендованные группами экспертов, не исключают гемопоэтического ответа на восполнение запасов железа и должны рассматриваться у пациентов с ферритином в сыворотке до 1200 нг / мл, но насыщением трансферрина <20% [20,21]. Таким образом, необходимо сочетать клиническую оценку с рутинной оценкой лабораторных параметров при принятии решений относительно необходимости введения или отказа от приема препаратов железа.

Были оценены другие неинвазивные тесты, такие как протопорфирин цинка, ретикулоцитарный гемоглобин, растворимые рецепторы трансферрина и процент гипохромных эритроцитов [22-25]; из них гемоглобин ретикулоцитов представляется наиболее многообещающим. Однако роль этих биомаркеров в повседневном ведении терапии железом у пациентов, получавших ЭСС, остается неясной и не может быть рекомендована в настоящее время.

Чуть более десяти лет назад был охарактеризован железо-регуляторный пептид гепсидин [26,27].Высокий уровень гепсидина подавляет доступность железа для эритропоэза как за счет снижения абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта, так и его оттока из ретикулоэндотелиальной системы и гепатоцитов [27]. Уровни гепсидина в сыворотке повышены у диализных пациентов, и был интерес к его использованию в качестве биомаркера для определения назначения железа [28–30]. Однако предварительные исследования в этом отношении не обнадеживают, и в настоящее время нельзя рекомендовать использование уровней гепсидина в качестве ориентира для терапии железом [31].

Была высказана озабоченность по поводу безопасности рутинного использования внутривенного железа в популяции диализных пациентов. Есть два основных потенциальных риска, связанных с терапией железом. Во-первых, известно, что железо повышает патогенность большого количества инфекционных микробов. Некоторые исследователи определили высокий уровень ферритина в сыворотке крови гемодиализных пациентов как фактор риска бактериемии, особенно связанной с катетерным сепсисом [32,33]. Однако в исследовании, проведенном Hoen et al. [34] анемия, а не повышенный уровень ферритина в сыворотке, стала фактором риска бактериемии.Как указывалось ранее, сывороточный ферритин также является реактивом острой фазы, и повышенный уровень ферритина в сыворотке может быть маркером процессов, которые повышают восприимчивость диализных пациентов к инфекции. Кроме того, нет прямых доказательств того, что терапия препаратом железа причинно связана с повышенным риском инфицирования у пациентов с заболеванием почек. Во-вторых, введение больших внутривенных доз железа может усилить окислительный стресс [35,36]. Это, в свою очередь, может ускорить развитие атеросклероза и увеличить сердечно-сосудистую заболеваемость или смертность.Однако окончательных доказательств относительно рисков, связанных с применением железа у диализных пациентов, нет. Тем не менее, необходимо найти баланс между улучшением эритропоэза и минимизацией краткосрочного и долгосрочного риска.

В заключение, люди с насыщением трансферрина <20% или ферритином сыворотки <100 нг / мл могут считаться страдающими абсолютным дефицитом железа и нуждающимися в восполнении запасов железа [8]. Схема зависит от того, проходит ли пациент поддерживающий гемодиализ или перитонеальный диализ.Лица с явной резистентностью к ЭСС или с насыщением трансферрина от 20% до 50% и с ферритином в сыворотке от 100 до 800 нг / мл могут иметь функциональный дефицит железа и также могут получить пробу внутривенной терапии железом [8]. Поддерживающая терапия, еженедельное внутривенное введение железа пациентам на гемодиализе для поддержания TSAT от 20% до 50% и ферритина в сыворотке от 100 до 800–1200 нг / мл [8]. Нет никаких доказательств, подтверждающих использование поддерживающих доз железа пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.