Психоневрологическое расстройство: Страница не найдена

Содержание

Проблемы школьной адаптации у детей, консультация детского невролога запись на прием в Нижнем Новгороде

С проблемой школьной адаптации сталкивается практически каждый родитель ребенка школьного возраста. Самые частые вопросы, которые беспокоят родителей и педагогов: почему ребенок с хорошим интеллектом своим поведением доставляет массу проблем педагогам, родителям и сверстникам? Почему дети с нормальным умственным развитием не могут обучаться в школе из-за своего поведения, выраженной неусидчивости и невнимательности? Почему мой ребенок так утомляется, начал уставать и раздражаться на близких?

В данной статье речь пойдет о нарушениях компенсаторных возможностей детского организма, оказавшегося в условиях постоянных умственных нагрузок, с развитием так называемой «школьной дезадаптации».

Существует несколько определений данного состояния

Школьная дезадаптация – совокупность признаков, свидетельствующих о несоответствии социопсихологического и психофизиологического статуса ребенка требованиям ситуации школьного обучения.

Школьная дезадаптация – образование неадекватных механизмов приспособления к школе в виде нарушения учебы и поведения, конфликтных отношений, психогенных заболеваний и реакций, а также искажений в личностном развитии.

Школьная дезадаптация – любые затруднения, возникающие у ребёнка в процессе обучения.

Виды школьной дезадаптации

Выделяют следующие виды школьной дезадаптации:

  • Поведенческая – несоответствие поведения нормам
  • Интеллектуальная – нарушение мышления
  • Коммуникативная – затруднение в общении
  • Соматическая – различные отклонения в здоровье
  • Эмоциональная – различные переживания и тревоги по школьным проблемам

Проявления школьной дезадаптации

Симптоматика нарушений школьной адаптации очень разнообразна:

  • Затруднения в учебе и нарушение школьных норм поведения
  • Агрессивное поведение
  • Тревожность, страхи, постоянные фантазии
  • Заниженная или завышенная самооценка
  • Гипервозбудимость, эмоциональные расстройства
  • Побеги из школы или дома
  • Нарушения сна
  • Стереотипные привычные действия (сосание пальцев, обгрызание ногтей)
  • Тики
  • Психосоматические расстройства (субфебрилитет и т. д.)

Причины школьной дезадаптации

Одна из самых частых причин нарушений адаптации детей школьного возраста – синдром гиперактивности и дефицита внимания (СДВГ).

СДВГ – это психоневрологическое расстройство, при котором у детей с нормальным или высоким интеллектом, имеются нарушения обучаемости или расстройства поведения от легкой до тяжелой степени выраженности. Основные составляющие СДВГ: гиперактивное поведение, импульсивное поведение, нарушения внимания.

Психические реакции и нарушения поведения у лиц с COVID-19

Заболевание коронавирусом SARS-CoV-2, несомненно, можно отнести к состояниям, которые приводят к изменению стереотипа поведения. Страх и беспокойство, тревога и волнение — естественные реакции на сложные жизненные обстоятельства, наполненные опасностью и неопределенностью. Чем больше человек сосредотачивает внимание на том, что не находится под его непосредственным контролем, тем скорее он теряет самообладание, перестает руководствоваться своими чувствами и эмоциями.

У лиц, обнаруживающих депрессивные или тревожные расстройства, ослаблен иммунитет, что делает их более уязвимыми перед коронавирусом SARS-CoV-2. У инфицированных пациентов могут возникать острая реакция на стресс, расстройства адаптации, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острые экзогенные психотические реакции. Негативные защитные реакции у пациентов с COVID-19 1. «Отрицание» факта заболевания — представляет собой психологический защитный механизм, который дает время для активизации защитных психологических ресурсов, однако чрезмерно длительный период отрицания заболевания чреват негативными последствиями для пациента и его окружения. На данном этапе важно дать врачебные пояснения в отношении случившегося: указать на серьезность ситуации, но без излишней драматизации и катастрофичности. 2. «Агрессия» — проявляется гневливыми реакциями, чувством общего напряжения, конфликтностью и неприятием ситуации вынужденной изоляции.
Нарушение привычного образа жизни, ограничение свободы передвижения провоцируют агрессивное поведение и поиск виновных. 3. «Избегание» — проявляется уменьшением контактов с окружающими, быстрой истощаемостью психических процессов, безразличием к собственной судьбе, отказом от медицинской помощи. 4. «Подозрительность» — отмечается настороженность в отношении окружающих, убежденность в том, что заболевание возникло вследствие заражения в больнице другими пациентами или медицинскими работниками при оказании помощи, взятии анализов и т.п. Возможны высказывания о том, что заражение произошло умышленно или, наоборот, оно отсутствует, результаты анализов искажены, неточны, правда скрывается, а требования соблюдения режима изоляции или госпитализация в медицинское учреждение не обоснованы. Врачам необходима максимальная открытость в общении с пациентом, предоставление полной информации о состоянии, результатах его обследования, прогнозе, сроках лечения и в целом установление доверительных отношений.
Психические расстройства и расстройства поведения у пациентов с COVID-19 Острая реакция на стресс — в клинической картине выделяют два варианта проявлений острой реакции на стресс, в зависимости от вида дезорганизации психической деятельности. Гиперкинетическая форма реагирования на стресс проявляется выраженным психомоторным возбуждением с быстрыми, хаотичными движениями. Человек с трудом удерживается на одном месте, не может усидеть на стуле/кровати. Крайним вариантом проявления этой формы реагирования является покидание места событий, без учета ситуации и последствий. Мимика и эмоциональные реакции чрезмерны, не всегда соответствуют ситуации. Внимание рассеяно, человек с трудом может выполнять указания окружающих, воспринимать задаваемые вопросы, не всегда сразу понимает их смысл, переспрашивает. Детали событий не всегда прослеживаются в виду кратковременных нарушений памяти. Суждения поверхностны. Человек легко отвлекается и переключается на различные темы, реагирует на малейшие источники посторонних звуков, света и т д.
Голос громкий, речь быстрая, ускоренная, эмоциональная, в виде монолога. Засыпание наступает не всегда сразу, сон поверхностный с пробуждениями. Обращают на себя внимание тахикардия и учащенное дыхание, повышение артериального давления без телесного дискомфорта, чрезмерная потливость, иногда учащенные мочеиспускание и стул. Поведение человека обусловлено угрозой собственной безопасности и инстинктом самосохранения. Гипокинетическая форма реагирования на стресс проявляется замедлением психических и двигательных процессов. Человек находится в однообразной позе, редко меняет положение тела, движения ограничены и затруднены («ноги как ватные»). Мимика и эмоциональные реакции невыразительны, в поведении отмечаются признаки растерянности. Внимание занято незначимыми в данной ситуации вещами и предметами. Обращенную речь воспринимают не сразу, ответы на вопросы — после значительной паузы, преимущественно «да», «нет», «не знаю», предложения короткие. Восприятие и переработка информации ограничены.
Пациенты погружены в свои переживания. Голос тихий, слабо модулированный. Засыпание нарушено, сон с пробуждениями. Артериальное давление редко бывает повышенным, частота дыхания замедлена. В случае дальнейшей неблагоприятной динамики приспособительных реакций возможно развитие нарушений адаптации, тревожных расстройств и реакций, связанных с декомпенсацией личностных особенностей и аномалий характера. Медицинская помощь при острой реакции на стресс пациента с COVID-19 должна оказываться специалистами (врачами-психиатрами, психотерапевтами) медикаментозными и не медикаментозными средствами при одновременных мероприятиях по основному диагнозу. Тревожные и тревожно-депрессивные расстройства. При тревожных расстройствах важна не реальная угроза, а то, как внешние события воспринимаются пациентом. Ситуацию ухудшает постоянное обсуждение новостей о числе вновь заболевших и умерших от COVID-19, а также отсутствие ясности о том, что будет дальше. От калейдоскопа «удручающей» информации психическое состояние пациентов с тревожными расстройствами может усугубляться — возникает подавленное настроение в сочетании с тревогой, страхами, чувством вины, бессонницей, вызванной чрезмерной обеспокоенностью своим состоянием.
В ряде случаев тревожные состояния могут сопровождаться навязчивыми размышлениями и представлениями, содержание которых отражает текущие противоэпидемические мероприятия. Важная задача врача — попытаться перенаправить внимание пациента с COVID-19 на более общие социально значимые проблемы, представляя карантин, пребывание в больнице не только как меру личного ограничения и принуждения, а как способ помочь близким в борьбе с болезнью. Это важно и помогает снизить негативное воздействие ситуации на психику инфицированного пациента. Соматофоромное расстройство. Жалобы пациентов акцентируются на симптомах, характерных для COVID-19 — это ощущение сдавленности в груди, невозможность вдохнуть полной грудью, чувство удушья, вегетативные кризы по типу панических переживаний. Учитывая, что развитие патологических реакций является следствием информационного воздействия на психику, таким пациентам необходимо дозировать новостной поток. Если проведенное обследование не подтверждает объективного соматического неблагополучия, пациенту с COVID-19 необходимо рекомендовать обратиться к врачу-психотерапевту.
Важно провести разъяснительную беседу о механизмах появления нежелательных симптомов и способов их устранения. Панические атаки. Панические состояния сопровождаются пароксизмальным страхом, тревогой и/или ощущением внутреннего напряжения, в сочетании с комбинацией соматических симптомов -выраженным сердцебиением, повышением артериального давления, потливостью, мышечной дрожью, ощущением нехватки воздуха, удушья, болью в груди, тошнотой, головокружением, ознобом или приливами крови к лицу. Изменение психического состояния может выражаться в ощущениях нереальности или обособленности от самого себя, потерять контроль или сойти с ума, страха смерти. Эмоционально неустойчивые личностные расстройства. У пациентов отмечается выраженная тенденция к взрывному поведению, отсутствие планирования своих поступков, изменчивость настроения. Вспышки гнева возникают при минимальных провоцирующих факторах, сопровождаются актами агрессии и насилия, степень их выраженности нарастает при демонстрации осуждения окружающими. Существует две разновидности данного расстройства: импульсивного и пограничного типов. Импульсивный тип отличается большей выраженностью гневливых реакций, легкостью их возникновения, жестокостью поступков и склонностью к угрожающим действиям и заявлениям. Типично нарастание деструктивных действий как реакции на неприятие и осуждение окружающих. Пограничный тип характеризуется выраженными эмоциональными колебаниями, усилением чувства опустошенности и бессмысленности, вероятностью аутоагрессивных форм поведения вплоть до истинных суицидальных попыток. Социальная актуальность данной патологии обусловливает обязательную консультацию врача-психиатра для определения уровня ограничительного режима и назначения терапии, учитывающей соматическое состояние больного. Особенности реагирования на стресс (COVID-19) у лиц пожилого и старческого возраста По данным Всемирной организации здравоохранения, самыми уязвимыми в условиях пандемии COVID-19 являются пациенты старшего возраста, что связано с наблюдающейся у них сочетанной патологией. В условиях стрессовой ситуации, связанной с заражением, госпитализацией, изоляцией и сменой привычного стереотипа, а также в связи с интоксикацией, гипоксией, вызванной воздействием на организм и головной мозг COVID-19, у пожилых людей возможно обострение хронических соматических, неврологических и психических заболеваний. Также возможно ожидать развитие эмоциональных, интеллектуальных расстройств, нарушений сна, психотических состояний (спутанность, делирий, галлюциноз, бредовые расстройства). Характерным может быть усиление существующего патологического процесса с развитием в его структуре психотических состояний и поведенческих нарушений (агрессия, блуждание, сборы в дорогу). Суицидо опасные кризисные состояния Переоценка смысла жизни, целей и задач, стоящих перед пациентом с установленным диагнозом COVID-19, страх мучительной смерти может способствовать появлению суицидальных мыслей. В первую очередь это касается пожилых людей. Более молодые пациенты, у которых нет большого жизненного опыта, склонны отрицать тяжесть и последствия заболевания, риск развития суицидального поведения у них значительно ниже. Однако он повышается с увеличением числа сопутствующих заболеваний, и врачам необходимо учитывать это у пациентов с COVID-19, имеющих хронические соматические заболевания. В сложившихся условиях распространения коронавируса, длительной изоляции в домашних условиях всей семьи, создается специфическая ситуация, которая может способствовать возникновению новых психологических проблем и стрессов, конфликтов «близких отношений», стрессовых жизненных событий, которые могут вести к самоубийству. В группе суицидального риска находятся люди, потерявшие работу, имеющие финансовые трудности в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции. Реакция дезорганизации характеризуется эмоциональной напряженностью, фиксацией на психотравмирующем событии, снижением интеллектуального контроля, что приводит к дезорганизации поведения. Возникающие острое чувство обиды, гнев, возмущение, тревога мешают пациентам правильно оценить сложившуюся ситуацию, найти адекватные пути ее преодоления. Суицидальные тенденции проявляются внезапно, они малопродуманы. Могут использоваться случайно попавшие под руку предметы. Реакции демобилизации могут наблюдаться у пациентов, отличающихся психической незрелостью, тенденцией к «избеганию» сложных жизненных обстоятельств. В условиях психотравмирующей ситуации их реагирование характеризуется снижением побуждений и волевых усилий, направленных на ликвидацию конфликта или возникших сложных жизненных обстоятельств. Особенно важно при карантине либо изоляции инфицированных SARS-CoV-2 учитывать, что при таких реакциях наблюдаются переживания беспомощности, отверженности, беззащитности, приводящие к ограничению межперсональных контактов и оказывающие негативное влияние на самооценку личности. Внезапно появляющиеся мысли об уходе из жизни как способе «покончить со всеми неприятностями» быстро трансформируются в суицидальные замыслы и/или поступки. Пессимистические реакции отличаются возникновением негативно окрашенных представлений о жизни с формированием мрачной оценки будущего. Такая реакция характеризуется психологическим дискомфортом, недовольством собой и окружающими, чувством разочарованности в жизни, которое постепенно перерастает в ощущение потери жизненного смысла и бесперспективности дальнейшего существования. В части случаев аутоагрессивные мысли появляются стремительно и сопровождаются суицидальными действиями. Реже суицидальные тенденции развиваются постепенно с формированием продуманного суицидального решения. Эта группа пациентов за счет сохранения высокого суицидального риска в наибольшей степени требует активных реабилитационных мероприятий. Риск совершения суицида у пациентов с COVID-19 в краткосрочной перспективе 1. Переживание «социального поражения» (потеря работы, финансовый кризис и т.д.), сопровождающиеся драматичным ощущением личностного переформатирования, крахом устоявшихся отношений и социальных схем, опасениями обнищания и материального ущерба, в сочетании с неспособностью изменить ситуацию. 2. Ощущение себя бременем для близких. 3. Постоянное чувство безысходности. Вышеперечисленные переживания могут приводить к высокому риску суицидальных действий, поэтому необходима срочная консультация врача-психиатра. Употребление алкоголя в условии пандемии В условиях пандемии лица, рискующие заразиться или узнавшие о том, что уже инфицированы COVID-19, испытывают выраженный стресс. Воздействие различных стрессоров приводит к повышению употребления алкоголя в популяции, однако в то же время алкоголь сам выступает в роли стрессора и негативно влияет на нейроэндокринную систему. Под действием этанола происходят изменения секреции гормона стресса — кортизола, что приводит к нарушению иммунных процессов и оптимального энергообеспечения различных клеток и тканей. Как результат, ослабляются мобилизационные силы организма в условиях стресса. Популярный «метод снятия стресса» в виде приема алкоголя фактически усиливает уровень стресса, с которым человек стремится бороться, хотя в момент принятия спиртных напитков этого и не ощущается. Врачам необходимо информировать лиц, находящихся в режиме самоизоляции, а также пациентов, инфицированных COVID-19, о существующих рисках использования алкоголя в качестве «лекарства» от стресса, тревоги и депрессии, а также средства «скоротать время». Алкоголь, оказывая противотревожный и антидепрессивный эффект после употребления, в постинтоксикационный период, напротив, лишь усиливает проявления тревоги и депрессии. Необходимо информировать пациентов, что употребление спиртного не только не позволит четко следовать врачебным рекомендациям, но и нарушит действие препаратов, что может привести к серьезным осложнениям COVID-19. Заключение У пациентов с COVID-19 может обнаруживаться широкий спектр различных психопатологических состояний. Врачи, ведущие таких пациентов должны избегать необоснованного назначения психотропных препаратов (включая транквилизаторы и гипнотики) в виду их потенциально нежелательных лекарственных взаимодействий, осложняющих терапию инфекционного заболевания. Медицинская помощь в данном случае должна оказываться врачом-психиатром и/или врачом-психотерапевтом.

Тесты на психическое здоровье | Медицинский центр Премиум

Психологическое и психическое тестирование

Тесты является частью психологической и психиатрической диагностики. Они помогает уточнить важные моменты психического состояния и разобраться в личности человека. Тесты — вспомогательное средство при постановке диагноза. Представленные тесты разработаны специалистами на основе клинических наблюдений авторов и широко применяются в медицинской практике.

Вместе с тем, не рекомендуется по результатам тестов по психодиагностике ставить себе диагноз самостоятельно. Тесты имеют диагностическую ценность, когда проводятся врачом-психиатром или психологом вместе с оценкой множества других физиологических и психических параметров.

Но, если вас тревожат вопросы собственного психического здоровья, пройти тест лишним не будет. Опросники, как правило, включают основные симптомы или жалобы. Выполняя тест, вы сможете заглянуть внутрь себя, задать правильные вопросы, проанализировать эмоции и ощущения в ответах. Главное преимущество тестов в универсальности и простоте применения. А за дополнительной подробной консультацией и психологической помощью лучше обратиться к специалисту.

 

Инструмент диагностики и самодиагностики, который поможет выявить наличие депрессии и определить степень ее тяжести. Методика разработана американским психотерапевтом Аароном Беком на основе клинических наблюдений. Является самым популярным и наиболее применяемым в мире диагностическим тестом оценки глубины депрессии и динамики улучшения.

Шкала безнадежности (безысходности), разработанная профессором Аароном Беком, еще один полезный инструмент при диагностике депрессии. Она помогает оценить выраженность негативных переживаний и представлений по поводу собственного будущего для оценки наличия и глубины депрессии.  Пройдите тест, если чувствуете, что уже длительное время вас одолевает пессимизм, чувство безнадежности и безволие.

Инструмент ранней диагностики депрессивных расстройств в предродовом и послеродовом периодах.

Способ диагностики уровня тревожности, как личностной устойчивой характеристики. Определяет насколько широкий спектр ситуаций человек склонен воспринимать, как угрожающие.

 Предназначена для измерения степени выраженности различных фобий, панических атак и других тревожных расстройств.

Тест из 10 пунктов для определения степени тяжести симптомов обсессивно-компульсивного расстройства (или невроза навязчивых состояний).

Методика позволяет выявить, какие мотивы преобладают у человека в его влечении к алкоголю и уровень выраженности склонности к потреблению спиртного.

Диагностика БАР затруднена в т.ч. высокой частотой коморбидности. Это когда БАР протекает одновременно с другими заболеваниями: тревожными расстройствами, злоупотреблением психоактивными веществами, расстройствами личности и СДВГ и проч. Зачастую от начала болезни до обращения к врачу проходит очень много времени — иногда до 10 лет. Тест позволяет выявить не только симптомы выраженного биполярного расстройства, но и более легкие состояния.

Диагностика шизофрении – дело далеко не простое. Диагноз ставится исключительно специалистами по совокупности многих факторов. Вместе с этим выделяют ряд симптомов, которые бывают у большинства больных шизофренией и почти не встречаются при других заболеваниях психики. Еще в 30-х годах прошлого века немецкий психиатр Курт Шнайдер выделил 5 групп симптомов шизофрении, которые характерны именно для этой болезни и назвал их «Симптомами 1-го ранга». Дальнейшие многочисленные исследования показали его правоту в том смысле, что подобные симптомы диагностируются у 80% больных, страдающих шизофренией. Поэтому они впоследствии вошли в официальные диагностические критерии классификации психических расстройств. Предлагаемый тест содержит описание симптомов, которые часто бывают у больных шизофренией (включая симптомы 1-го ранга по К. Шнайдеру) и очень редко при других расстройствах психики.

 


 

 

Психиатрический стационар. Госпитализация и лечение в частном психоневрологическом стационаре во Всеволожске

Частный психиатрический стационар

Все люди переживают эмоции, и иногда, не в состоянии справиться с ними самостоятельно. Не нужно бояться обратиться за помощью. Для достижения результата при сложных заболеваниях необходима госпитализация в психиатрический стационар. Ежедневное наблюдение, использование современного медицинского оборудования, контроль и исследование болезни — все это важные составляющие для скорейшего выздоровления.

ПСИХИАТРИЧЕСКИЙ СТАЦИОНАР ВО ВСЕВОЛОЖСКЕ

Адрес стационара

г. Всеволожск, Октябрьский пр-т, 96 А

Лечение в психиатрическом стационаре

Мы специализируемся на лечении душевных расстройств, болезней психики и реабилитации пациентов с расстройствами психики. Мы беремся даже за самые тяжелые случаи, гарантируя при этом полную анонимность, и стараемся найти подход и расположить к себе каждого человека для максимально эффективной помощи ему. Оказываем консультативно-диагностическую помощь и наблюдение больных с хронической патологией. Мы не оставим Вас после лечения, а будем сопровождать, наблюдать и консультировать по всем вопросам и после выписки.

Наша клиника руководствуется комплексным подходом к лечению в сочетании фармакотерапии и психотерапии. Для своих пациентов мы разрабатываем индивидуальную программу лечения. Также у нас вы можете дополнительно получить поддержку специалистов мануальной и физиотерапии.

Болезни, которые мы лечим

  • неврозы
  • некоторые формы депрессии
  • эндогенный психоз
  • шизофрения
  • биполярное расстройство
  • бред
  • галлюцинации
  • мания преследования
  • попытки суицида и др.

Психиатрический стационар во Всеволожске – это:

  • Диагностика и лечение на современном уровне
  • Все виды медикаментозной терапии
  • Психотерапия
  • Эфферентная терапия
  • Высокий уровень комфорта пребывания
  • Все виды диагностики, включая ЭЭГ, нейрофизиологическое обследование

В работе наших врачей используется лучшее современное оборудование европейских производителей, лучшие методики в области психокоррекции для людей любого возраста. Платный психоневрологический стационар включает все необходимые исследования, диагностику и ежедневный контроль врача.

Повторные консультации психотерапевта и врачей-специалистов в период пребывания в стационаре оплачиваются со скидкой 30%, дополнительная лабораторная диагностика оплачивается в полном объеме.

Пациент находится под круглосуточным наблюдением врача и персонала клиники. Лечение в психоневрологическом стационаре включает в себя ежедневный осмотр, диагностические и лечебные процедуры, в том числе сеансы психотерапии и психокоррекции. Не откладывайте лечение серьезных психических расстройств во избежание серьезных последствий! Каждому человеку в определенный момент может потребоваться помощь.

Наш стационар находится в г. Всеволожск, по адресу Октябрьский пр-т, 96а.

Для Вас предусмотрена бесплатная парковка на 20 мест.

Госпитализация в психиатрический стационар возможна после консультации с психиатром одного из наших центров. Консультация входит в стоимость лечения (в случае отказа лечения в стационаре консультация оплачивается по стандартному прайсу). Сразу или в оговоренный день пациент размещается в комфортной палате, напоминающей гостиничный номер.

*если пациент наблюдается у врача-психиатра в одном из филиалов нашего центра, обратитесь к нему, и врач организует госпитализацию.

Посещать пациента Вы можете ежедневно с 12.00 до 21.00.

МКБ-10: раздел Психические и поведенческие расстройства — Новости

МКБ-10: раздел Психические и поведенческие расстройства


 

МКБ-11 утверждена Генеральной ассамблеей ВОЗ в мае 2019 года. Предполагается, что с 1 января 2022 страны-члены ВОЗ начнут использовать МКБ-11 для статистический целей
Версии МКБ-11 на английском языке:
  — Официальный релиз (04.2019) — https://icd.who.int/browse11/l-m/en
  — Платформа разработки (с текущими изменениями, еще не перешедшими в официальную версию) — https://icd.who.int/dev11/f/en#/
  — Проект диагностического руководства к главе Психических расстройств МКБ-11 — https://gcp. network/ru/
  —  Публикации об МКБ-11 на нашем сайте

 

На данной странице собраны все варианты диагностических руководств к главе 5 Международной Классификации Болезней 10 пересмотра и другие разработки ВОЗ на русском и английском языках.

 

На русском языке:

Четыре варианта диагностических руководств к главе 5 МКБ-10:

  1. Для научных исследований (Классификация психических расстройств МКБ-10. Исследовательские диагностические критерии)
  2. Для первичной медицинской помощи (специальная версия главы Психических расстройств МКБ-10 для непсихиатров)
  3. Для детской и подростковой психиатрии: Многоосевая классификация психических расстройств в детском и подростковом возрасте. Классификация психических и поведенческих расстройств у детей и подростков в соответствии с МКБ-10. ВОЗ 1996. Москва 2003

 

 

Другие публикации ВОЗ на русском языке:

  • Лексиконы психиатрии. Лексикон психиатрических и относящихся к психическому здоровью терминов. Второе издание. Лексикон терминов, относящихся к алкоголю и другим психоактивным средствам. Лексикон кросс-культуральных терминов, относящихся к психическому здоровью. ВОЗ 1991, 1993. Перевод на русский язык 2001.
  • Глоссарий симптомов психических расстройств в МКБ-10, ВОЗ, 1994
  • Оценочный перечень симптомов МКБ-10, ВОЗ, 1994
  • Контрольный перечень вопросов для диагностики зависимости от опиоидов, ВОЗ, 2004
  • Оценка методов лечения психических расстройств. Доклад научной группы ВОЗ. 1993
  • Первичная профилактика психических, неврологических и психосоциальных расстройств. ВОЗ 1998. Москва 2002
  • МКФ. Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. ВОЗ, 2001

  • МКФ — ДП: Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья – Дети и подростки (ВОЗ, 2016)

 

На английском языке:

Диагностические руководства:

Другие публикации:

Предыдущие версии МКБ-10 (англ.):

  • МКБ-9 (ICD-9) Глава 5 — Психические заболевания (1977)
  • Перечень рубрик ICD-9-CM (МКБ-9 клиническая модификация), версия 2013 года. (МКБ-9 используется в США в статистике до 2014 года)
  • Соответствие кодов ICD-9-CM и диагнозов DSM-IV
  • Сопоставление рубрик ICD 8, 9 и 10 (ВОЗ, 1994)
  • Каталог исследовательских инструментов, используемых в программах психического здоровья ВОЗ (1993)
  • МКБ-8 (ICD-8) Глава 5 — Психические заболевания (1967)
  • Stengel E. и комитет экспертов ВОЗ по проблемам психического здоровья. Классификация психических расстройств (1959) Доклад в котором впервые звучит призыв отказаться от нозологического принципа построения МКБ. В приложениях 1, 2 b 3 содержатся классификации психических расстройств МКБ-7 (1955), ряд национальных (Германия, Франция, СССР, США и пр.) и авторских классификаций (Крепелин, Конрад, Леонгард, Лопез Ибор, Юнг и пр. и пр.).

Полезные ссылки:

Вложения:

МКБ 10 Исследовательские.pdf (983.35 kb.)
Глоссарий для психических расстройств МКБ-10.pdf (882.20 kb.)
Оценочный перечень симптомов МКБ-10.pdf (588.39 kb.)
ICF_18.pdf (1,046.60 kb.)
ICD10 for research.pdf (715.82 kb.)
ICD10 WHO.pdf (1,318.20 kb.)
МКБ-10 адаптированный для РФ 1998.pdf (2,287.92 kb.)
ICD_1977_Mental(part5).pdf (1,457.49 kb.)
ICD_1967_Mental(part5).pdf (387.33 kb.)
bulletin_1959_21(4-5)_601-663.pdf (3,530.79 kb.)
9241545054.pdf (1,453.01 kb.)
russian_SU_icd10. pdf (200.31 kb.)
0889371482_eng.pdf (1,247.68 kb.)
2013_ICD_9.pdf (164.07 kb.)
dsmiv-to-icd9cm-codes-chart.pdf (199.35 kb.)
9241544686.pdf (2,919.23 kb.)
WHO_MNH_MND_94.11 (1).pdf (614.93 kb.)
1336.pdf (1,177.25 kb.)
1337.pdf (319.02 kb.)
1338.pdf (3,008.15 kb.)
МКБ-10_с_гиперссылками.pdf (2,404.94 kb.)
МКБ10_псих_рва_дети_и_подростки.pdf (6,447.47 kb.)
WHO_MNH_92.16.Rev.1.pdf (1,578.41 kb.)
WHO_MNH_92.5.pdf (2,229.22 kb.)
WHO_TRS_812_rus.pdf (6,148.09 kb.)
Лексиконы_психиатрии_ВОЗ.pdf (7,987.47 kb.)
589357110X_rus.pdf (5,113.29 kb.)
924154466X.pdf (1,576.87 kb.)
МКФ-ДП с инструкцией.pdf (2,686.84 kb.)
MKF (взрослых).pdf (4,876.52 kb.)

Тэги:

МКБ-10 (22) МКБ (32) МКБ-11 (53) классификация психических расстройств (21) ВОЗ (31)

Дневной стационар | СПб ГБУЗ Психоневрологический диспансер №2

Ф.И.О.  медицинского работника

должность

Образование, учебное заведение, год выдачи диплома, специальность

категория

срок действия сертификата

Повышение квалификации

Врачи дневного стационара

 

Германова Нина Игоревна

Каб 310

врач-психиатр

Высшее, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ», 2005, Врач

ВСВ 0392857 от 27. 06.2005

Высшая

017819 0026988 от 25.04.2019

« Психиатрия»

« Северо- Западный гос. мед. университет им И.И.Мечникова»

«Психиатрия»176 час

017819 0144977от 25.04.2019г

Елисеев Егор Николаевич

Каб 312

врач -психиатр

ФГБОУ ВО

« Кировский государственный медициснкий университет»

104324 3186700 от 26.06.2017г

0178270096532 от 13.08.2019г

« Психиатрия»

 ФГБОУ ВПО « Северо- Западный гос. мед. университет им И.И.Мечникова»

 

Патик Никита Валерьевич 

Каб 311

врач -психиатр

ГБОУ ВПО « СПб гос педиатрический медицинский университет» 107805 0498803 от 23. 06.2016г
Врач

 

 

 

01782700870086 от 31.08.2018г

«Психиатрия»

СПб гос. педиатрический мед. университет

Заботина Евгения Ренатовна

Каб 311

врач -психиатр

Высшее, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ», 2008, Врач

ВСГ 145375 от 25.06.2008

Высшая

0178270067829 от 26.04.2017

« Психиатрия»

« Северо- Западный гос. мед. университет им И.И.Мечникова»

«Психиатрия » 144час

017827 0067513  от 26.04.2017

Кочеткова Наталья Анатольевна

Каб124

Врач- психотерапевт

 Высшее, Куйбышевский мед. институт им Д.И,Ульянова

1991

Врач- педиатр

ФВ № 465459 от 29.06.1991

Высшая

0178270043968 от 07.02.2017 Психиатрия

      0178270076142 от 21.02.2018г «Психотерапия»

« Северо- Западный гос. мед. университет им И.И.Мечникова»

Клиника и терапия психических заболеваний у взрослых и детей» 144 час

017827 0051937 от 07.02.2017г

0178270097360 от 21.02.2018г «Психотерапия»

« Северо- Западный гос. мед. университет им И.И.Мечникова»

Запорова

Юлия

Михайловна

зав. дневным стационаром

врач-психиатр 

Высшее, Ярославская Гос. Медицинская академия

2014

врач

№107618 0216818

первая

0178270100742

 от 06.10.2020

«Северо- Западный гос. мед. университет им И. И.Мечникова»

Клиника и терапия психических заболеваний у взрослых и детей» 144 час

0178270113595

от 06.10.2020 г.

«Северо- Западный гос. мед. университет им И.И.Мечникова»

Психологи дневного стационара

 

Капанадзе Татьяна Владиславовна

Каб 321

психолог

Высшее, Бийский государственный педагогический институт, 1998, Психология

Высшая

Медицинская (клиническая) психология 144 час

Июнь 2022

Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова»

Медицинская психология и психотерапия

017819 0112576

от 14 апреля 2018г.

Медицинские сестры дневного стационара

 

Васильева Ольга Владимировна

Каб 308

старшая медсестра

Среднее специальное, Ленинградское областное медицинское училище, 1976, Медицинская сестра

Высшая

0778270020173 от11.12.2018г

 

Силантьева Дарья Александровна

Каб 316

медсестра палатная

Среднее специальное, ГОУСПО «Санкт-Петербургский фельдшерский медицинский колледж», 2010, Медицинская сестра

вторая

077827 0027951 от 19.11.2019г

 

Веселовская Людмила Михайловна

медсестра палатная

Среднее специальное, Великолукское медицинское училище, 1987, Медицинская сестра

Высшая

0778270011672 от 09. 11.2017г

 

Быстрова Анна Сергеевна медсестра палатная Среднее специальное, Медицинский колледж  №9, 2018, Медицинская сестра   Первичная аккредитация от 06.07.2018г  
Левина Любовь Владимировна медсестра палатная

3 Ленинградское медицинское училище для подготовки медицинских сестер,1990

Медсестра

высшая 077804 0019058 от 26.11.2019г  

Федеральный закон от 2 июля 1992 г. N 3185-I «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании»

 (в ред. Федеральных законов от 21.07.1998 N 117-ФЗ,от 25.07.2002 N 116-ФЗ, от 10.01.2003 N 15-ФЗ, от 29.06.2004 N 58-ФЗ, от 22.08.2004 N 122-ФЗ, от 27.07.2010 N 203-ФЗ, от 07.02.2011 N 4-ФЗ, от 06.04.2011 N 67-ФЗ, с изм., внесенными Постановлением Конституционного Суда РФ от 27.02.2009 N 4-П)

Признавая высокую ценность для каждого человека здоровья вообще и психического здоровья в особенности;
учитывая, что психическое расстройство может изменять отношение человека к жизни, самому себе и обществу, а также отношение общества к человеку;
отмечая, что отсутствие должного законодательного регулирования психиатрической помощи может быть одной из причин использования ее в немедицинских целях, наносить ущерб здоровью, человеческому достоинству и правам граждан, а также международному престижу государства;
принимая во внимание необходимость реализации в законодательстве Российской Федерации признанных международным сообществом и Конституцией Российской Федерации прав и свобод человека и гражданина,

Российская Федерация в настоящем Федеральном законе устанавливает правовые, организационные и экономические принципы оказания психиатрической помощи в Российской Федерации.

Раздел I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Статья 1. Психиатрическая помощь и принципы ее оказания
(1) Психиатрическая помощь включает в себя обследование психического здоровья граждан по основаниям и в порядке, установленным настоящим Законом и другими законами Российской Федерации, диагностику психических расстройств, лечение, уход и медико-социальную реабилитацию лиц, страдающих психическими расстройствами.

(2) Психиатрическая помощь лицам, страдающим психическими расстройствами, гарантируется государством и осуществляется на основе принципов законности, гуманности и соблюдения прав человека и гражданина.

Статья 2. Законодательство Российской Федерации о психиатрической помощи

(1) Законодательство Российской Федерации о психиатрической помощи состоит из настоящего Закона, иных федеральных законов, а также законов субъектов Российской Федерации.

(2) Отношения, связанные с деятельностью в области оказания психиатрической помощи, регулируются также нормативными правовыми актами Правительства Российской Федерации и издаваемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами федеральных органов исполнительной власти, уполномоченных на решение вопросов в области оказания психиатрической помощи, а также нормативными правовыми актами субъектов Российской Федерации.

Часть третья утратила силу.

(4) Если международным договором, в котором участвует Российская Федерация, установлены иные правила, чем предусмотренные законодательством Российской Федерации о психиатрической помощи, то применяются правила международного договора.

Статья 3. Применение настоящего Закона

(1) Настоящий Закон распространяется на граждан Российской Федерации при оказании им психиатрической помощи и применяется в отношении всех учреждений и лиц, оказывающих психиатрическую помощь на территории Российской Федерации.

(2) Иностранные граждане и лица без гражданства, находящиеся на территории Российской Федерации, при оказании им психиатрической помощи пользуются всеми правами, установленными настоящим Законом, наравне с гражданами Российской Федерации.

Статья 4. Добровольность обращения за психиатрической помощью

(1) Психиатрическая помощь оказывается при добровольном обращении лица или с его согласия, за исключением случаев, предусмотренных настоящим Законом.

(2) Несовершеннолетнему в возрасте до 15 лет, а также лицу, признанному в установленном законом порядке недееспособным, если такое лицо по своему состоянию не способно дать согласие на оказание ему психиатрической помощи, психиатрическая помощь оказывается по просьбе или с согласия их законных представителей в порядке, предусмотренном настоящим Законом.

Статья 5. Права лиц, страдающих психическими расстройствами

(1) Лица, страдающие психическими расстройствами, обладают всеми правами и свободами граждан, предусмотренными Конституцией Российской Федерации и федеральными законами. Ограничение прав и свобод граждан, связанное с психическим расстройством, допустимо лишь в случаях, предусмотренных законами Российской Федерации.

(2) Все лица, страдающие психическими расстройствами, при оказании им психиатрической помощи имеют право на:

уважительное и гуманное отношение, исключающее унижение человеческого достоинства;
получение информации о своих правах, а также в доступной для них форме и с учетом их психического состояния информации о характере имеющихся у них психических расстройств и применяемых методах лечения;
психиатрическую помощь в наименее ограничительных условиях, по возможности по месту жительства;
содержание в психиатрическом стационаре только в течение срока, необходимого для обследования и лечения;
все виды лечения (в том числе санаторно-курортное) по медицинским показаниям;
оказание психиатрической помощи в условиях, соответствующих санитарно-гигиеническим требованиям;
предварительное согласие и отказ на любой стадии от использования в качестве объекта испытаний медицинских средств и методов, научных исследований или учебного процесса, от фото-, видео- или киносъемки;
приглашение по их требованию любого специалиста, участвующего в оказании психиатрической помощи, с согласия последнего для работы во врачебной комиссии по вопросам, регулируемым настоящим Законом;
помощь адвоката, законного представителя или иного лица в порядке, установленном законом.

(3) Ограничение прав и свобод лиц, страдающих психическими расстройствами, только на основании психиатрического диагноза, фактов нахождения под диспансерным наблюдением в психиатрическом стационаре либо в психоневрологическом учреждении для социального обеспечения или специального обучения не допускается. Должностные лица, виновные в подобных нарушениях, несут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации и субъектов Российской Федерации.

Статья 6. Ограничения выполнения отдельных видов профессиональной деятельности и деятельности, связанной с источником повышенной опасности

(1) Гражданин может быть временно (на срок не более пяти лет и с правом последующего переосвидетельствования) признан непригодным вследствие психического расстройства к выполнению отдельных видов профессиональной деятельности и деятельности, связанной с источником повышенной опасности. Такое решение принимается врачебной комиссией, уполномоченной на то органом здравоохранения, на основании оценки состояния психического здоровья гражданина в соответствии с перечнем медицинских психиатрических противопоказаний и может быть обжаловано в суд.

(2) Перечень медицинских психиатрических противопоказаний для осуществления отдельных видов профессиональной деятельности и деятельности, связанной с источником повышенной опасности, утверждается Правительством Российской Федерации и периодически (не реже одного раза в пять лет) пересматривается с учетом накопленного опыта и научных достижений.

Статья 7. Представительство граждан, которым оказывается психиатрическая помощь

(1) Гражданин при оказании ему психиатрической помощи вправе пригласить по своему выбору представителя для защиты своих прав и законных интересов. Оформление представительства производится в порядке, установленном гражданским и гражданским процессуальным законодательством Российской Федерации.

(2) Защиту прав и законных интересов несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет и лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, при оказании им психиатрической помощи осуществляют их законные представители (родители, усыновители, опекуны), а в случае их отсутствия — администрация психиатрического стационара либо психоневрологического учреждения для социального обеспечения или специального обучения.

(3) Защиту прав и законных интересов гражданина при оказании ему психиатрической помощи может осуществлять адвокат. Порядок приглашения адвоката и оплаты его услуг предусматривается законодательством Российской Федерации. Администрация учреждения, оказывающего психиатрическую помощь, обеспечивает возможность приглашения адвоката, за исключением неотложных случаев, предусмотренных пунктом «а» части четвертой статьи 23 и пунктом «а» статьи 29 настоящего Закона.

Статья 8. Запрещение требования сведений о состоянии психического здоровья

При реализации гражданином своих прав и свобод требования предоставления сведений о состоянии его психического здоровья либо обследования его врачом-психиатром допускаются лишь в случаях, установленных законами Российской Федерации.

Статья 9. Сохранение врачебной тайны при оказании психиатрической помощи

Сведения о наличии у гражданина психического расстройства, фактах обращения за психиатрической помощью и лечении в учреждении, оказывающем такую помощь, а также иные сведения о состоянии психического здоровья являются врачебной тайной, охраняемой законом. Для реализации прав и законных интересов лица, страдающего психическим расстройством, по его просьбе либо по просьбе его законного представителя им могут быть предоставлены сведения о состоянии психического здоровья данного лица и об оказанной ему психиатрической помощи.

Статья 10. Диагностика и лечение лиц, страдающих психическими расстройствами

(1) Диагноз психического расстройства ставится в соответствии с общепризнанными международными стандартами и не может основываться только на несогласии гражданина с принятыми в обществе моральными, культурными, политическими или религиозными ценностями либо на иных причинах, непосредственно не связанных с состоянием его психического здоровья.

(2) Для диагностики и лечения лица, страдающего психическим расстройством, применяются медицинские средства и методы, разрешенные в порядке, установленном законодательством Российской Федерации о здравоохранении.

(3) Медицинские средства и методы применяются только в диагностических и лечебных целях в соответствии с характером болезненных расстройств и не должны использоваться для наказания лица, страдающего психическим расстройством, или в интересах других лиц.

Статья 11. Согласие на лечение

(1) Лечение лица, страдающего психическим расстройством, проводится после получения его письменного согласия, за исключением случаев, предусмотренных частью четвертой настоящей статьи.

(2) Врач обязан предоставить лицу, страдающему психическим расстройством, в доступной для него форме и с учетом его психического состояния информацию о характере психического расстройства, целях, методах, включая альтернативные, и продолжительности рекомендуемого лечения, а также о болевых ощущениях, возможном риске, побочных эффектах и ожидаемых результатах. О предоставленной информации делается запись в медицинской документации.

(3) Согласие на лечение несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет, а также лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, если такое лицо по своему состоянию не способно дать согласие на лечение, дается их законными представителями после сообщения им сведений, предусмотренных частью второй настоящей статьи. Законный представитель лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, извещает орган опеки и попечительства по месту жительства подопечного о даче согласия на лечение не позднее дня, следующего за днем указанного согласия.

(4) Лечение может проводиться без согласия лица, страдающего психическим расстройством, или без согласия его законного представителя только при применении принудительных мер медицинского характера по основаниям, предусмотренным Уголовным кодексом Российской Федерации, а также при недобровольной госпитализации по основаниям, предусмотренным статьей 29 настоящего Закона. В этих случаях, кроме неотложных, лечение применяется по решению комиссии врачей-психиатров.

(5) В отношении лиц, указанных в части четвертой настоящей статьи, применение для лечения психических расстройств хирургических и других методов, вызывающих необратимые последствия, а также проведение испытаний медицинских средств и методов не допускаются.

Статья 12. Отказ от лечения

(1) Лицо, страдающее психическим расстройством, законный представитель несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет и законный представитель лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, если такое лицо по своему состоянию не способно отказаться от лечения, имеют право отказаться от предлагаемого лечения или прекратить его, за исключением случаев, предусмотренных частью четвертой статьи 11 настоящего Закона. Законный представитель лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, извещает орган опеки и попечительства по месту жительства подопечного об отказе от лечения или его прекращении не позднее дня, следующего за днем указанных отказа от лечения или его прекращения.

(2) Лицу, отказывающемуся от лечения, либо его законному представителю должны быть разъяснены возможные последствия прекращения лечения. Отказ от лечения с указанием сведений о возможных последствиях оформляется записью в медицинской документации за подписью лица или его законного представителя и врача-психиатра.

Статья 13. Принудительные меры медицинского характера

(1) Принудительные меры медицинского характера применяются по решению суда в отношении лиц, страдающих психическими расстройствами, совершивших общественно опасные деяния, по основаниям и в порядке, установленным Уголовным кодексом Российской Федерации и Уголовно-процессуальным кодексом Российской Федерации.

(2) Принудительные меры медицинского характера осуществляются в психиатрических учреждениях органов здравоохранения. Лица, помещенные в психиатрический стационар по решению суда о применении принудительных мер медицинского характера, пользуются правами, предусмотренными статьей 37 настоящего Закона. Они признаются нетрудоспособными на весь период пребывания в психиатрическом стационаре и имеют право на пособие по государственному социальному страхованию или на пенсию на общих основаниях.

Статья 14. Судебно-психиатрическая экспертиза

Судебно-психиатрическая экспертиза по уголовным и гражданским делам производится по основаниям и в порядке, предусмотренным законодательством Российской Федерации.

Статья 15. Психиатрическое обследование для решения вопроса о годности гражданина к службе в качестве военнослужащего

Основания и порядок амбулаторного и стационарного обследования при решении вопроса о годности гражданина по состоянию его психического здоровья к службе в качестве военнослужащего Вооруженных Сил, войск и органов безопасности, внутренних войск и других воинских формирований, лиц начальствующего и рядового состава органов внутренних дел, Государственной противопожарной службы, учреждений и органов уголовно-исполнительной системы определяются настоящим Законом и законодательством Российской Федерации о военной службе.

Раздел II. Обеспечение психиатрической помощью и социальная поддержка лиц, страдающих психическими расстройствами

Статья 16. Виды психиатрической помощи и социальной поддержки, гарантируемые государством
(1) Государством гарантируются:

неотложная психиатрическая помощь;
консультативно-диагностическая, лечебная, психопрофилактическая, реабилитационная помощь во внебольничных и стационарных условиях;
все виды психиатрической экспертизы, определение временной нетрудоспособности;
социально-бытовая помощь и содействие в трудоустройстве лиц, страдающих психическими расстройствами;
решение вопросов опеки;
консультации по правовым вопросам и другие виды юридической помощи в психиатрических и психоневрологических учреждениях;
социально-бытовое устройство инвалидов и престарелых, страдающих психическими расстройствами, а также уход за ними;
обучение инвалидов и несовершеннолетних, страдающих психическими расстройствами;
психиатрическая помощь при стихийных бедствиях и катастрофах.

(2) Для обеспечения лиц, страдающих психическими расстройствами, психиатрической помощью и их социальной поддержки государство:

создает все виды учреждений, оказывающих внебольничную и стационарную психиатрическую помощь, по возможности по месту жительства пациентов;
организует общеобразовательное и профессиональное обучение несовершеннолетних, страдающих психическими расстройствами;
создает лечебно-производственные предприятия для трудовой терапии, обучения новым профессиям и трудоустройства на этих предприятиях лиц, страдающих психическими расстройствами, включая инвалидов, а также специальные производства, цеха или участки с облегченными условиями труда для таких лиц;
устанавливает обязательные квоты рабочих мест на предприятиях, в учреждениях и организациях для трудоустройства лиц, страдающих психическими расстройствами;
применяет методы экономического стимулирования для предприятий, учреждений и организаций, предоставляющих рабочие места для лиц, страдающих психическими расстройствами;
создает общежития для лиц, страдающих психическими расстройствами, утративших социальные связи;
принимает иные меры, необходимые для социальной поддержки лиц, страдающих психическими расстройствами.

(3) Организация оказания психиатрической помощи осуществляется федеральными специализированными медицинскими учреждениями, перечень которых утверждается Правительством Российской Федерации, и специализированными медицинскими учреждениями субъектов Российской Федерации.

Решение вопросов социальной поддержки и социального обслуживания лиц, страдающих психическими расстройствами, находящихся в трудной жизненной ситуации, осуществляется органами государственной власти субъектов Российской Федерации.

Статья 17. Финансовое обеспечение психиатрической помощи

(1) Финансовое обеспечение психиатрической помощи, оказываемой населению в федеральных специализированных медицинских учреждениях, перечень которых утверждается Правительством Российской Федерации, является расходным обязательством Российской Федерации.

(2) Финансовое обеспечение оказания населению психиатрической помощи (за исключением психиатрической помощи, оказываемой в федеральных специализированных медицинских учреждениях, перечень которых утверждается Правительством Российской Федерации), а также социальной поддержки и социального обслуживания лиц, страдающих психическими расстройствами, находящихся в трудной жизненной ситуации, является расходным обязательством субъектов Российской Федерации.

Раздел III. Учреждения и лица, оказывающие психиатрическую помощь. права и обязанности медицинских работников и иных специалистов

Статья 18. Учреждения и лица, оказывающие психиатрическую помощь
(1) Психиатрическую помощь оказывают государственные, негосударственные психиатрические и психоневрологические учреждения и частнопрактикующие врачи-психиатры, имеющие лицензии в соответствии с законодательством Российской Федерации.

(2) Виды психиатрической помощи, оказываемые психиатрическими и психоневрологическими учреждениями или частнопрактикующими врачами-психиатрами, указываются в уставных документах; информация о них должна быть доступна посетителям.

Статья 19. Право на деятельность по оказанию психиатрической помощи

(1) Право на врачебную деятельность по оказанию психиатрической помощи имеет врач-психиатр, получивший высшее медицинское образование и подтвердивший свою квалификацию в порядке, установленном законодательством Российской Федерации.

(2) Иные специалисты и медицинский персонал, участвующие в оказании психиатрической помощи, должны в порядке, установленном законодательством Российской Федерации, пройти специальную подготовку и подтвердить свою квалификацию для допуска к работе с лицами, страдающими психическими расстройствами.

(3) Деятельность врача-психиатра, иных специалистов и медицинского персонала по оказанию психиатрической помощи основывается на профессиональной этике и осуществляется в соответствии с законом.

Статья 20. Права и обязанности медицинских работников и иных специалистов при оказании психиатрической помощи

(1) Профессиональные права и обязанности врача-психиатра, иных специалистов и медицинского персонала при оказании психиатрической помощи устанавливаются законодательством Российской Федерации о здравоохранении и настоящим Законом.

(2) Установление диагноза психического заболевания, принятие решения об оказании психиатрической помощи в недобровольном порядке либо дача заключения для рассмотрения этого вопроса являются исключительным правом врача-психиатра или комиссии врачей-психиатров.

(3) Заключение врача другой специальности о состоянии психического здоровья лица носит предварительный характер и не является основанием для решения вопроса об ограничении его прав и законных интересов, а также для предоставления ему гарантий, предусмотренных законом для лиц, страдающих психическими расстройствами.

Статья 21. Независимость врача-психиатра при оказании психиатрической помощи

(1) При оказании психиатрической помощи врач-психиатр независим в своих решениях и руководствуется только медицинскими показаниями, врачебным долгом и законом.
(2) Врач-психиатр, мнение которого не совпадает с решением врачебной комиссии, вправе дать свое заключение, которое приобщается к медицинской документации.

Статья 22. Гарантии медицинским и иным работникам, участвующим в оказании психиатрической помощи

(1) Медицинские и иные работники, участвующие в оказании психиатрической помощи, имеют право на сокращенную продолжительность рабочего времени, ежегодный дополнительный оплачиваемый отпуск за работу с вредными и (или) опасными условиями труда в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Продолжительность рабочего времени и ежегодного дополнительного оплачиваемого отпуска медицинских работников, участвующих в оказании психиатрической помощи, определяется Правительством Российской Федерации.

Размеры повышения оплаты труда за работу с вредными и (или) опасными условиями труда участвующим в оказании психиатрической помощи медицинским работникам федеральных бюджетных учреждений, медицинским работникам из числа гражданского персонала воинских частей, учреждений и подразделений федеральных органов исполнительной власти, в которых законом предусмотрена военная и приравненная к ней служба, устанавливаются в порядке, определяемом Правительством Российской Федерации, а медицинским работникам бюджетных учреждений субъектов Российской Федерации — в порядке, определяемом органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации.

Установление сокращенной продолжительности рабочего времени, повышенного размера оплаты труда и предоставление ежегодного дополнительного оплачиваемого отпуска за работу с вредными и (или) опасными условиями труда участвующим в оказании психиатрической помощи иным работникам федеральных бюджетных учреждений, бюджетных учреждений субъектов Российской Федерации, а также иным работникам из числа гражданского персонала воинских частей, учреждений и подразделений федеральных органов исполнительной власти, в которых законом предусмотрена военная и приравненная к ней служба, осуществляются по результатам аттестации рабочих мест по условиям труда.

(2) Медицинские и иные работники, участвующие в оказании психиатрической помощи, подлежат:

обязательному страхованию на случай причинения вреда их здоровью или смерти при исполнении служебных обязанностей в порядке, установленном законодательством Российской Федерации;
обязательному социальному страхованию от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний в порядке, установленном законодательством Российской Федерации.

Раздел IV. Виды психиатрической помощи и порядок ее оказания

Статья 23. Психиатрическое освидетельствование
(1) Психиатрическое освидетельствование проводится для определения: страдает ли обследуемый психическим расстройством, нуждается ли он в психиатрической помощи, а также для решения вопроса о виде такой помощи.

(2) Психиатрическое освидетельствование, а также профилактические осмотры проводятся по просьбе или с согласия обследуемого. Психиатрическое освидетельствование, а также профилактические осмотры в отношении несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет проводятся по просьбе или с согласия его родителей либо иного законного представителя, в отношении лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, если такое лицо по своему состоянию не способно дать согласие на психиатрическое освидетельствование, — по просьбе или с согласия его законного представителя. В случае возражения одного из родителей либо при отсутствии родителей или иного законного представителя освидетельствование несовершеннолетнего проводится по решению органа опеки и попечительства, которое может быть обжаловано в суд. Законный представитель лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, извещает орган опеки и попечительства по месту жительства подопечного о просьбе или даче согласия на проведение психиатрического освидетельствования подопечного не позднее дня, следующего за днем такой просьбы или дачи указанного согласия.

(3) Врач, проводящий психиатрическое освидетельствование, обязан представиться обследуемому и его законному представителю как психиатр, за исключением случаев, предусмотренных пунктом «а» части четвертой настоящей статьи.

(4) Психиатрическое освидетельствование лица может быть проведено без его согласия или без согласия его законного представителя в случаях, когда по имеющимся данным обследуемый совершает действия, дающие основания предполагать наличие у него тяжелого психического расстройства, которое обусловливает:

а) его непосредственную опасность для себя или окружающих, или
б) его беспомощность, то есть неспособность самостоятельно удовлетворять основные жизненные потребности, или
в) существенный вред его здоровью вследствие ухудшения психического состояния, если лицо будет оставлено без психиатрической помощи.

(5) Психиатрическое освидетельствование лица может быть проведено без его согласия или без согласия его законного представителя, если обследуемый находится под диспансерным наблюдением по основаниям, предусмотренным частью первой статьи 27 настоящего Закона.

(6) Данные психиатрического освидетельствования и заключение о состоянии психического здоровья обследуемого фиксируются в медицинской документации, в которой указываются также причины обращения к врачу-психиатру и медицинские рекомендации.

Статья 24. Психиатрическое освидетельствование лица без его согласия или без согласия его законного представителя

(1) В случаях, предусмотренных пунктом «а» части четвертой и частью пятой статьи 23 настоящего Закона, решение о психиатрическом освидетельствовании лица без его согласия или без согласия его законного представителя принимается врачом-психиатром самостоятельно.

(2) В случаях, предусмотренных пунктами «б» и «в» части четвертой статьи 23 настоящего Закона, решение о психиатрическом освидетельствовании лица без его согласия или без согласия его законного представителя принимается врачом-психиатром с санкции судьи.

Статья 25. Порядок подачи заявления и принятия решения о психиатрическом освидетельствовании лица без его согласия или без согласия его законного представителя

(1) Решение о психиатрическом освидетельствовании лица без его согласия или без согласия его законного представителя, за исключением случаев, предусмотренных частью пятой статьи 23 настоящего Закона, принимается врачом-психиатром по заявлению, содержащему сведения о наличии оснований для такого освидетельствования, перечисленных в части четвертой статьи 23 настоящего Закона.

(2) Заявление может быть подано родственниками лица, подлежащего психиатрическому освидетельствованию, врачом любой медицинской специальности, должностными лицами и иными гражданами.

(3) В неотложных случаях, когда по полученным сведениям лицо представляет непосредственную опасность для себя или окружающих, заявление может быть устным. Решение о психиатрическом освидетельствовании принимается врачом-психиатром немедленно и оформляется записью в медицинской документации.

(4) При отсутствии непосредственной опасности лица для себя или окружающих заявление о психиатрическом освидетельствовании должно быть письменным, содержать подробные сведения, обосновывающие необходимость такого освидетельствования и указание на отказ лица либо его законного представителя от обращения к врачу-психиатру. Врач-психиатр вправе запросить дополнительные сведения, необходимые для принятия решения. Установив, что в заявлении отсутствуют данные, свидетельствующие о наличии обстоятельств, предусмотренных пунктами «б» и «в» части четвертой статьи 23 настоящего Закона, врач-психиатр в письменном виде, мотивированно отказывает в психиатрическом освидетельствовании.

(5) Установив обоснованность заявления о психиатрическом освидетельствовании лица без его согласия или без согласия его законного представителя, врач-психиатр направляет в суд по месту жительства лица свое письменное мотивированное заключение о необходимости такого освидетельствования, а также заявление об освидетельствовании и другие имеющиеся материалы. Судья решает вопрос о даче санкции в трехдневный срок с момента получения всех материалов. Действия судьи могут быть обжалованы в суд в порядке, установленном законодательством Российской Федерации.

Статья 26. Виды амбулаторной психиатрической помощи

(1) Амбулаторная психиатрическая помощь лицу, страдающему психическим расстройством, в зависимости от медицинских показаний оказывается в виде консультативно-лечебной помощи или диспансерного наблюдения.

(2) Консультативно-лечебная помощь оказывается врачом-психиатром при самостоятельном обращении лица, страдающего психическим расстройством, по его просьбе или с его согласия, а в отношении несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет — по просьбе или с согласия его родителей либо иного законного представителя.

(3) Диспансерное наблюдение может устанавливаться независимо от согласия лица, страдающего психическим расстройством, или его законного представителя в случаях, предусмотренных частью первой статьи 27 настоящего Закона, и предполагает наблюдение за состоянием психического здоровья лица путем регулярных осмотров врачом-психиатром и оказание ему необходимой медицинской и социальной помощи.

Статья 27. Диспансерное наблюдение

(1) Диспансерное наблюдение может устанавливаться за лицом, страдающим хроническим и затяжным психическим расстройством с тяжелыми стойкими или часто обостряющимися болезненными проявлениями.

(2) Решение вопроса о необходимости установления диспансерного наблюдения и о его прекращении принимается комиссией врачей-психиатров, назначаемой администрацией психиатрического учреждения, оказывающего амбулаторную психиатрическую помощь, или комиссией врачей-психиатров, назначаемой органом управления здравоохранением субъекта Российской Федерации.

(3) Мотивированное решение комиссии врачей-психиатров оформляется записью в медицинской документации. Решение об установлении или прекращении диспансерного наблюдения может быть обжаловано в порядке, установленном разделом VI настоящего Закона.

(4) Установленное ранее диспансерное наблюдение прекращается при выздоровлении или значительном и стойком улучшении психического состояния лица. После прекращения диспансерного наблюдения амбулаторная психиатрическая помощь по просьбе или с согласия лица либо по просьбе или с согласия его законного представителя оказывается в консультативно-лечебном виде. При изменении психического состояния лицо, страдающее психическим расстройством, может быть освидетельствовано без его согласия или без согласия его законного представителя по основаниям и в порядке, предусмотренным частью четвертой статьи 23, статьями 24 и 25 настоящего Закона. Диспансерное наблюдение может быть возобновлено в таких случаях по решению комиссии врачей-психиатров.

Статья 28. Основания для госпитализации в психиатрический стационар

(1) Основаниями для госпитализации в психиатрический стационар являются наличие у лица психического расстройства и решение врача-психиатра о проведении обследования или лечения в стационарных условиях либо постановление судьи.

(2) Основанием для помещения в психиатрический стационар может быть также необходимость проведения психиатрической экспертизы в случаях и в порядке, установленных законами Российской Федерации.

(3) Помещение лица, в том числе лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, в психиатрический стационар, за исключением случаев, предусмотренных статьей 29 настоящего Закона, осуществляется добровольно — по его просьбе или с его согласия.

(4) Несовершеннолетний в возрасте до 15 лет помещается в психиатрический стационар по просьбе или с согласия его родителей или иного законного представителя. В случае возражения одного из родителей либо при отсутствии родителей или иного законного представителя помещение несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет в психиатрический стационар проводится по решению органа опеки и попечительства, которое может быть обжаловано в суд.

(4.1) Лицо, признанное в установленном законом порядке недееспособным, помещается в психиатрический стационар по его просьбе или с его согласия. Если лицо, признанное в установленном законом порядке недееспособным, по своему состоянию не способно дать согласие, такое лицо помещается в психиатрический стационар по просьбе или с согласия его законного представителя в порядке, предусмотренном статьями 32 — 36 настоящего Закона. Законный представитель гражданина, признанного в установленном порядке недееспособным, извещает орган опеки и попечительства по месту жительства подопечного о просьбе или даче согласия на помещение его подопечного в психиатрический стационар не позднее дня, следующего за днем такой просьбы или дачи указанного согласия.

(5) Полученное согласие на госпитализацию оформляется записью в медицинской документации за подписью лица или его законного представителя и врача-психиатра.

Статья 29. Основания для госпитализации в психиатрический стационар в недобровольном порядке

Лицо, страдающее психическим расстройством, может быть госпитализировано в психиатрический стационар без его согласия или без согласия его законного представителя до постановления судьи, если его обследование или лечение возможны только в стационарных условиях, а психическое расстройство является тяжелым и обусловливает:

а) его непосредственную опасность для себя или окружающих, или
б) его беспомощность, то есть неспособность самостоятельно удовлетворять основные жизненные потребности, или
в) существенный вред его здоровью вследствие ухудшения психического состояния, если лицо будет оставлено без психиатрической помощи.

Статья 30. Меры обеспечения безопасности при оказании психиатрической помощи

(1) Стационарная психиатрическая помощь осуществляется в наименее ограничительных условиях, обеспечивающих безопасность госпитализированного лица и других лиц, при соблюдении медицинским персоналом его прав и законных интересов.

(2) Меры физического стеснения и изоляции при недобровольной госпитализации и пребывании в психиатрическом стационаре применяются только в тех случаях, формах и на тот период времени, когда, по мнению врача-психиатра, иными методами невозможно предотвратить действия госпитализированного лица, представляющие непосредственную опасность для него или других лиц, и осуществляются при постоянном контроле медицинского персонала. О формах и времени применения мер физического стеснения или изоляции делается запись в медицинской документации.

(3) Сотрудники полиции обязаны оказывать содействие медицинским работникам при осуществлении недобровольной госпитализации и обеспечивать безопасные условия для доступа к госпитализируемому лицу и его осмотра. В случаях необходимости предотвращения действий, угрожающих жизни и здоровью окружающих со стороны госпитализируемого лица или других лиц, а также при необходимости розыска и задержания лица, подлежащего госпитализации, сотрудники полиции действуют в порядке, установленном Федеральным законом «О полиции».

Статья 31. Освидетельствование несовершеннолетнего, помещенного в психиатрический стационар по просьбе или с согласия его законного представителя

(1) Несовершеннолетний в возрасте до 15 лет, помещенный в психиатрический стационар по просьбе или с согласия его родителей или иного законного представителя, подлежит обязательному освидетельствованию комиссией врачей-психиатров психиатрического учреждения в порядке, предусмотренном частью первой статьи 32 настоящего Закона. В течение первых шести месяцев несовершеннолетний подлежит освидетельствованию комиссией врачей-психиатров не реже одного раза в месяц для решения вопроса о продлении госпитализации. При продлении госпитализации свыше шести месяцев освидетельствования комиссией врачей-психиатров проводятся не реже одного раза в шесть месяцев.

(2) В случае обнаружения комиссией врачей-психиатров или администрацией психиатрического стационара злоупотреблений, допущенных при госпитализации законными представителями несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет, администрация психиатрического стационара извещает об этом орган опеки и попечительства по месту жительства подопечного.

Статья 32. Освидетельствование лиц, помещенных в психиатрический стационар в недобровольном порядке

(1) Лицо, помещенное в психиатрический стационар по основаниям, предусмотренным статьей 29 настоящего Закона, подлежит обязательному освидетельствованию в течение 48 часов комиссией врачей-психиатров психиатрического учреждения, которая принимает решение об обоснованности госпитализации. В случаях, когда госпитализация признается необоснованной и госпитализированный не выражает желания остаться в психиатрическом стационаре, он подлежит немедленной выписке.

(2) Если госпитализация признается обоснованной, то заключение комиссии врачей-психиатров в течение 24 часов направляется в суд по месту нахождения психиатрического учреждения для решения вопроса о дальнейшем пребывании лица в нем.

Статья 33. Обращение в суд по вопросу о госпитализации в недобровольном порядке

(1) Вопрос о госпитализации лица в психиатрический стационар в недобровольном порядке по основаниям, предусмотренным статьей 29 настоящего Закона, решается в суде по месту нахождения психиатрического учреждения.

(2) Заявление о госпитализации лица в психиатрический стационар в недобровольном порядке подается в суд представителем психиатрического учреждения, в котором находится лицо.

К заявлению, в котором должны быть указаны предусмотренные законом основания для госпитализации в психиатрический стационар в недобровольном порядке, прилагается мотивированное заключение комиссии врачей-психиатров о необходимости дальнейшего пребывания лица в психиатрическом стационаре.

(3) Принимая заявление, судья одновременно дает санкцию на пребывание лица в психиатрическом стационаре на срок, необходимый для рассмотрения заявления в суде.

Статья 34. Рассмотрение заявления о госпитализации в недобровольном порядке

(1) Заявление о госпитализации лица в психиатрический стационар в недобровольном порядке судья рассматривает в течение пяти дней с момента его принятия в помещении суда либо в психиатрическом учреждении.

(2) Лицу должно быть предоставлено право лично участвовать в судебном рассмотрении вопроса о его госпитализации. Если по сведениям, полученным от представителя психиатрического учреждения, психическое состояние лица не позволяет ему лично участвовать в рассмотрении вопроса о его госпитализации в помещении суда, то заявление о госпитализации рассматривается судьей в психиатрическом учреждении.

(3) Участие в рассмотрении заявления прокурора, представителя психиатрического учреждения, ходатайствующего о госпитализации, и представителя лица, в отношении которого решается вопрос о госпитализации, обязательно.

Статья 35. Постановление судьи по заявлению о госпитализации в недобровольном порядке

(1) Рассмотрев заявление по существу, судья удовлетворяет либо отклоняет его.

(2) Постановление судьи об удовлетворении заявления является основанием для госпитализации и дальнейшего содержания лица в психиатрическом стационаре.

(3) Постановление судьи в десятидневный срок со дня вынесения может быть обжаловано лицом, помещенным в психиатрический стационар, его представителем, руководителем психиатрического учреждения, а также организацией, которой законом либо ее уставом (положением) предоставлено право защищать права граждан, или прокурором в порядке, предусмотренном законодательством Российской Федерации.

Статья 36. Продление госпитализации в недобровольном порядке

(1) Пребывание лица в психиатрическом стационаре в недобровольном порядке продолжается только в течение времени сохранения оснований, по которым была проведена госпитализация.

(2) Лицо, помещенное в психиатрический стационар в недобровольном порядке, в течение первых шести месяцев не реже одного раза в месяц подлежит освидетельствованию комиссией врачей-психиатров психиатрического учреждения для решения вопроса о продлении госпитализации. При продлении госпитализации свыше шести месяцев освидетельствования комиссией врачей-психиатров проводятся не реже одного раза в шесть месяцев.

(3) По истечении шести месяцев с момента помещения лица в психиатрический стационар в недобровольном порядке заключение комиссии врачей-психиатров о необходимости продления такой госпитализации направляется администрацией психиатрического стационара в суд по месту нахождения психиатрического учреждения. Судья в порядке, предусмотренном статьями 33 — 35 настоящего Закона, постановлением может продлить госпитализацию. В дальнейшем решение о продлении госпитализации лица, помещенного в психиатрический стационар в недобровольном порядке, принимается судьей ежегодно.

Статья 37. Права пациентов, находящихся в психиатрических стационарах

(1) Пациенту должны быть разъяснены основания и цели помещения его в психиатрический стационар, его права и установленные в стационаре правила на языке, которым он владеет, о чем делается запись в медицинской документации.

(2) Все пациенты, находящиеся на лечении или обследовании в психиатрическом стационаре, вправе:

обращаться непосредственно к главному врачу или заведующему отделением по вопросам лечения, обследования, выписки из психиатрического стационара и соблюдения прав, предоставленных настоящим Законом;
подавать без цензуры жалобы и заявления в органы представительной и исполнительной власти, прокуратуру, суд и адвокату;
встречаться с адвокатом и священнослужителем наедине;
исполнять религиозные обряды, соблюдать религиозные каноны, в том числе пост, по согласованию с администрацией иметь религиозные атрибутику и литературу;
выписывать газеты и журналы;
получать образование по программе общеобразовательной школы или специальной школы для детей с нарушением интеллектуального развития, если пациент не достиг 18 лет;
получать наравне с другими гражданами вознаграждение за труд в соответствии с его количеством и качеством, если пациент участвует в производительном труде.

(3) Пациенты имеют также следующие права, которые могут быть ограничены по рекомендации лечащего врача заведующим отделением или главным врачом в интересах здоровья или безопасности пациентов, а также в интересах здоровья или безопасности других лиц:
вести переписку без цензуры;
получать и отправлять посылки, бандероли и денежные переводы;
пользоваться телефоном;
принимать посетителей;
иметь и приобретать предметы первой необходимости, пользоваться собственной одеждой.

(4) Платные услуги (индивидуальная подписка на газеты и журналы, услуги связи и так далее) осуществляются за счет пациента, которому они предоставляются.

Статья 38. Служба защиты прав пациентов, находящихся в психиатрических стационарах

(1) Государством создается независимая от органов здравоохранения служба защиты прав пациентов, находящихся в психиатрических стационарах.

(2) Представители этой службы защищают права пациентов, находящихся в психиатрических стационарах, принимают их жалобы и заявления, которые разрешают с администрацией данного психиатрического учреждения либо направляют в зависимости от их характера в органы представительной и исполнительной власти, прокуратуру или суд.

Статья 39. Обязанности администрации и медицинского персонала психиатрического стационара

Администрация и медицинский персонал психиатрического стационара обязаны создать условия для осуществления прав пациентов и их законных представителей, предусмотренных настоящим Законом, в том числе:

обеспечивать находящихся в психиатрическом стационаре пациентов необходимой медицинской помощью;
предоставлять возможность ознакомления с текстом настоящего Закона, правилами внутреннего распорядка данного психиатрического стационара, адресами и телефонами государственных и общественных органов, учреждений, организаций и должностных лиц, к которым можно обратиться в случае нарушения прав пациентов;
обеспечивать условия для переписки, направления жалоб и заявлений пациентов в органы представительной и исполнительной власти, прокуратуру, суд, а также адвокату;
в течение 24 часов с момента поступления пациента в психиатрический стационар в недобровольном порядке принимать меры по оповещению его родственников, законного представителя или иного лица по его указанию;
информировать родственников или законного представителя пациента, а также иное лицо по его указанию об изменениях состояния его здоровья и чрезвычайных происшествиях с ним;
обеспечивать безопасность находящихся в стационаре пациентов, контролировать содержание посылок и передач;
выполнять функции законного представителя в отношении пациентов, признанных в установленном законом порядке недееспособными, но не имеющих такого представителя;
устанавливать и разъяснять верующим пациентам правила, которые должны в интересах других находящихся в психиатрическом стационаре пациентов соблюдаться при исполнении религиозных обрядов, и порядок приглашения священнослужителя, содействовать в осуществлении права на свободу совести верующих и атеистов;
выполнять иные обязанности, установленные настоящим Законом.

Статья 40. Выписка из психиатрического стационара

(1) Выписка пациента из психиатрического стационара производится в случаях выздоровления или улучшения его психического состояния, при котором не требуется дальнейшего стационарного лечения, а также завершения обследования или экспертизы, явившихся основаниями для помещения в стационар.

(2) Выписка пациента, добровольно находящегося в психиатрическом стационаре, производится по его личному заявлению, заявлению его законного представителя или по решению лечащего врача.

(3) Выписка пациента, госпитализированного в психиатрический стационар в недобровольном порядке, производится по заключению комиссии врачей-психиатров или постановлению судьи об отказе в продлении такой госпитализации.

(4) Выписка пациента, к которому по решению суда применены принудительные меры медицинского характера, производится только по решению суда.

(5) Пациенту, помещенному в психиатрический стационар добровольно, может быть отказано в выписке, если комиссией врачей-психиатров психиатрического учреждения будут установлены основания для госпитализации в недобровольном порядке, предусмотренные статьей 29 настоящего Закона. В таком случае вопросы его пребывания в психиатрическом стационаре, продления госпитализации и выписки из стационара решаются в порядке, установленном статьями 32 — 36 и частью третьей статьи 40 настоящего Закона.

Статья 41. Основания и порядок помещения лиц в психоневрологические учреждения для социального обеспечения

(1) Основаниями для помещения в психоневрологическое учреждение для социального обеспечения являются личное заявление лица, страдающего психическим расстройством, или лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, и заключение врачебной комиссии с участием врача-психиатра, для несовершеннолетнего в возрасте до 18 лет или лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, если такое лицо по своему состоянию не способно подать личное заявление, — решение органа опеки и попечительства, принятое на основании заключения врачебной комиссии с участием врача-психиатра. Заключение должно содержать сведения о наличии у лица психического расстройства, лишающего его возможности находиться в неспециализированном учреждении для социального обеспечения, а в отношении дееспособного лица — также и об отсутствии оснований для постановки перед судом вопроса о признании его недееспособным.

(2) Орган опеки и попечительства обязан принимать меры для охраны имущественных интересов лиц, помещаемых в психоневрологические учреждения для социального обеспечения.

Статья 42. Основания и порядок помещения несовершеннолетних в психоневрологическое учреждение для специального обучения

Основаниями для помещения несовершеннолетнего в возрасте до 18 лет, страдающего психическим расстройством, в психоневрологическое учреждение для специального обучения являются заявление его родителей либо иного законного представителя и обязательное заключение комиссии, состоящей из психолога, педагога и врача-психиатра. Заключение должно содержать сведения о необходимости обучения несовершеннолетнего в условиях специальной школы для детей с нарушением интеллектуального развития.

Статья 43. Права лиц, проживающих в психоневрологических учреждениях для социального обеспечения или специального обучения, и обязанности администрации этих учреждений

(1) Лица, проживающие в психоневрологических учреждениях для социального обеспечения или специального обучения, пользуются правами, предусмотренными статьей 37 настоящего Закона.

(2) Обязанности администрации и персонала психоневрологического учреждения для социального обеспечения или специального обучения по созданию условий для реализации прав лиц, проживающих в нем, устанавливаются статьей 39 настоящего Закона, а также законодательством Российской Федерации о социальном обеспечении и об образовании.

(3) Администрация психоневрологического учреждения для социального обеспечения или специального обучения обязана не реже одного раза в год проводить освидетельствования лиц, проживающих в нем, врачебной комиссией с участием врача-психиатра с целью решения вопроса об их дальнейшем содержании в этом учреждении, а также о возможности пересмотра решений об их недееспособности.

Статья 44. Перевод и выписка из психоневрологического учреждения для социального обеспечения или специального обучения

(1) Основанием для перевода лица из психоневрологического учреждения для социального обеспечения или специального обучения в аналогичное учреждение общего типа является заключение врачебной комиссии с участием врача-психиатра об отсутствии медицинских показаний к проживанию либо обучению в специализированном психоневрологическом учреждении.

(2) Выписка из психоневрологического учреждения для социального обеспечения или специального обучения производится:

по личному заявлению лица, в том числе лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, при наличии заключения врачебной комиссии с участием врача-психиатра о том, что по состоянию здоровья такое лицо способно проживать самостоятельно;
по заявлению родителей, иных родственников или законного представителя несовершеннолетнего, обязующихся осуществлять уход за выписываемым несовершеннолетним;
по заявлению законного представителя лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, если такое лицо по своему состоянию не способно подать личное заявление, при условии, что его законный представитель обязуется осуществлять уход и (или) обеспечить осуществление ухода за своим подопечным.

Раздел V. Контроль и прокурорский надзор за деятельностью по оказанию психиатрической помощи

Статья 45. Контроль и прокурорский надзор за оказанием психиатрической помощи
(1) Часть утратила силу.

(2) Контроль за деятельностью федеральных психиатрических и психоневрологических учреждений осуществляют уполномоченные федеральные органы исполнительной власти, за деятельностью психиатрических и психоневрологических учреждений, находящихся в ведении субъектов Российской Федерации, — уполномоченный федеральный орган исполнительной власти и органы исполнительной власти субъектов Российской Федерации.

Контроль за деятельностью психиатрических и психоневрологических учреждений осуществляется в порядке, определяемом Правительством Российской Федерации.

(3) Надзор за соблюдением законности при оказании психиатрической помощи осуществляется Генеральным прокурором Российской Федерации, прокурорами субъектов Российской Федерации и подчиненными им прокурорами.

Статья 46. Контроль общественных объединений за соблюдением прав и законных интересов граждан при оказании психиатрической помощи

(1) Общественные объединения врачей-психиатров, иные общественные объединения в соответствии со своими уставами (положениями) могут осуществлять контроль за соблюдением прав и законных интересов граждан по их просьбе или с их согласия при оказании им психиатрической помощи. Право посещения психиатрических и психоневрологических учреждений должно быть отражено в уставах (положениях) этих объединений и согласовано с органами, в ведении которых находятся психиатрические и психоневрологические учреждения.

(2) Представители общественных объединений обязаны согласовать условия посещения с администрацией психиатрического или психоневрологического учреждения, ознакомиться с правилами, действующими в нем, выполнять их и подписать обязательство о неразглашении врачебной тайны.

Раздел VI. Обжалование действий по оказанию психиатрической помощи

Статья 47. Порядок и сроки обжалования

(1) Действия медицинских работников, иных специалистов, работников социального обеспечения и образования, врачебных комиссий, ущемляющие права и законные интересы граждан при оказании им психиатрической помощи, могут быть обжалованы по выбору лица, приносящего жалобу, непосредственно в суд, а также в вышестоящий орган (вышестоящему должностному лицу) или прокурору.

(2) Жалоба может быть подана лицом, чьи права и законные интересы нарушены, его представителем, а также организацией, которой законом или ее уставом (положением) предоставлено право защищать права граждан, в месячный срок, исчисляемый со дня, когда лицу стало известно о совершении действий, ущемляющих его права и законные интересы.

(3) Лицу, пропустившему срок обжалования по уважительной причине, пропущенный срок может быть восстановлен органом или должностным лицом, рассматривающим жалобу.

Статья 48. Порядок рассмотрения жалобы в суде

(1) Жалобы на действия медицинских работников, иных специалистов, работников социального обеспечения и образования, а также врачебных комиссий, ущемляющие права и законные интересы граждан при оказании им психиатрической помощи, рассматриваются судом в порядке, предусмотренном законодательством Российской Федерации и настоящей статьей.

(2) Участие в рассмотрении жалобы лица, чьи права и законные интересы нарушены, если позволяет его психическое состояние, его представителя, лица, чьи действия обжалуются, или его представителя, а также прокурора является обязательным.

(3) Расходы, связанные с рассмотрением жалобы в суде, несет государство.

Статья 49. Порядок рассмотрения жалобы в вышестоящем органе (вышестоящим должностным лицом)

(1) Жалоба, поданная в вышестоящий орган (вышестоящему должностному лицу), рассматривается в десятидневный срок с момента обращения.

(2) Решение вышестоящего органа (вышестоящего должностного лица) по существу жалобы должно быть мотивированным и основанным на законе.

(3) Копия решения вышестоящего органа (вышестоящего должностного лица) в трехдневный срок после рассмотрения жалобы по существу направляется или вручается заявителю и лицу, чьи действия обжалуются.

(4) Решение вышестоящего органа (вышестоящего должностного лица) может быть обжаловано в суд в порядке, предусмотренном законодательством Российской Федерации.

Статья 50. Ответственность за нарушение настоящего Закона

Уголовная ответственность за нарушение настоящего Закона устанавливается законодательством Российской Федерации. Административная и иная ответственность за нарушение настоящего Закона устанавливается законодательством Российской Федерации и субъектов Российской Федерации.

Президент
Российской Федерации
Б.ЕЛЬЦИН 

Прим. ред.: закон впервые опубликован в «Ведомостях СНД и ВС РФ», 20.08.1992, N 33, ст. 1913.

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. 2018 январь-декабрь; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отдел психологической медицины и клинической неврологии, Медицинский факультет Университета Кардиффа, Кардифф, Великобритания

Michael C. O’Donovan and Nicholas J. Bray, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и геномика и отделение психологической медицины и клинической неврологии, медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Нейропсихиатрические расстройства представляют собой сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и связанных с ними генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, недавний прогресс в исследованиях ассоциаций всего генома, анализе вариаций числа копий и секвенировании экзома, а также то, как эти данные могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетика, сцепление, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) являются кумулятивно распространенными, но крайне изнурительными состояниями. Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в их основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство нервно-психических расстройств являются по крайней мере умеренно наследственными, и давно надеялись, что идентификация генов предрасположенности даст столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективному лечению. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных нервно-психических расстройств и связанных с ними генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки определить гены предрасположенности к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут дать информацию для исследований в области неврологии.

Наследуемость нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не семейным окружением, может быть изучена с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается уровень общих признаков между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые разделяют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами. которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что воздействие окружающей среды в значительной степени одинаково для монозиготных и дизиготных близнецов, разница в соответствии признаков между двумя типами близнецов может использоваться для оценки «наследуемости» признака; то есть доля изменчивости признаков (или склонности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нейропсихиатрических расстройств имеют существенный генетический компонент: для SZ, BD и ADHD наследуемость составляет приблизительно 75–80 % (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al. , 2003), в то время как наследуемость БДР ниже, но нетривиальна и составляет ~40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизведенные наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих расстройств.

Исследования генетического сцепления

Одной из первых стратегий выявления локусов генетического риска психических расстройств было генетическое сцепление. Исследования сцепления обычно проводят в больших семьях, в которых поражены несколько человек, и основаны на том факте, что генетические маркеры, которые находятся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований от аллеля болезни, имеют тенденцию наследоваться вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и определенного аллеля маркера в семье, таким образом, вовлекает хромосомную область, в которой находится маркер, в состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских заболеваний, когда имеется один или несколько генетических локусов, оказывающих сильное влияние на риск, с заметным успехом в локализации гена болезни Гентингтона (Gilliam et al. , 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия, предпринятые в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска распространенных нейропсихиатрических расстройств, что указывает на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин нервно-психических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных лиц.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но редко встречаются при нейропсихиатрических расстройствах с менее очевидной генетической основой. Возможно, наиболее заметным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t(1;11)(q42; q14), нарушающая ген DISC1 , который косегрегирует с множественными психическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) у большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области неврологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска нервно-психических заболеваний за пределами исходной семьи.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай-контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с заболеванием и без него. Игнорируя технические ошибки и плохой дизайн исследования, значительные различия случай-контроль в распределении аллелей или генотипов предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на предрасположенность к заболеванию (например,грамм. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции внутри популяции между таким аллелем риска и анализируемым вариантом (феномен, известный как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном числе вариантов в пределах генов-кандидатов, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функционировании дофамина, как кандидаты на SZ). В литературе существует множество сообщений об ассоциации генов-кандидатов, но ни одно из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.В ретроспективе это отсутствие согласованности можно легко объяснить небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является аллелем истинного риска, и небольшими размерами выборки.

Полногеномные ассоциативные исследования

Разработка массивов генотипирования в начале 2000-х годов позволила одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и сделать это с меньшими затратами у большого числа людей. .В то же время расширение знаний о закономерностях неравновесия по сцеплению в геноме человека сделало возможным вывод (или «приписывание») генотипов миллионов других SNP, тем самым фиксируя большинство общих вариаций ДНК (т. е. варианты с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом, стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нейропсихиатрических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняют основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность из-за небольших размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонне и беспристрастно оценивать геном, что может дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции, по отдельности вызывают лишь небольшое увеличение риска нервно-психических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаружить их при пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексной GWAS общепринятый порог «полноценности генома» равен P  < 5 × 10 −8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказались чрезвычайно мощным инструментом для выявления этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в области психиатрической генетики был ускорен благодаря международным совместным усилиям, особенно Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где знаменательное исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска с полногеномной значимостью (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности охватывают предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также в передаче сигналов кальциевых каналов ( CACNA1 C, CACN). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии расстройства. Совсем недавно метаанализ, включающий дополнительные 11 260 случаев СЗ и 24 542 контрольных случая, выявил еще 50 локусов риска СЗ с полногеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и СДВГ (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017). ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинает добиваться значительных успехов в отношении других основных нейропсихиатрических состояний.

Следует отметить, что хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для достоверной идентификации в них генов предрасположенности.Подавляющее большинство распространенных вариантов риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не меняют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания транскрипционных факторов), длина которых может составлять несколько сотен тысяч пар оснований. kb) из генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые коррелируют с ними, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные результаты; например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные изменения в компоненте комплемента 4 локуса (C4) гена, что приводит к увеличению экспрессии C4A (Секар и др., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться растущим числом функциональных геномных технологий, которые можно использовать для преобразования результатов GWAS в улучшенное понимание молекулярных механизмов риска нейропсихиатрических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), которые сочетают полногеномное генотипирование с глобальными показателями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией генов или сплайсингом в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальние взаимодействия между регуляторными элементами и их геном(ами)-мишенью также могут быть выявлены с использованием методов захвата конформации хромосом (e.g. Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют клеточно-специфическим образом, значительные исследовательские усилия были направлены на картирование и характеристику этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта). Консорциум эпигеномики, 2015 г.).Эти ресурсы можно использовать не только для определения приоритетов функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах клеток они, скорее всего, будут активны. Неврологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточиться на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Показатели полигенного риска и плейотропия

С первых лет GWAS было очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, идентифицированные на полногеномных уровнях значимости, представляют собой лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов оказывая слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства в высшей степени полигенной природы психических расстройств были впервые представлены в исследовании Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «показатель полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих по крайней мере минимальную связь с СЗ составляют значительную долю риска в независимой выборке SZ.

Величина предрасположенности, определяемая шкалой полигенного риска, зависит от размера выборки GWAS и предрасположенности к расстройствам, определяемой SNP в матрицах генотипирования, которая обычно составляет около 30–50 % наследуемости.Хотя информативность и прогностическая сила показателей полигенного риска бесполезны с диагностической точки зрения, этот подход обеспечивает первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который можно применять к любому человеку, независимо от психического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в неврологии, включая изучение достоверности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее влиятельное применение полигенных показателей риска было при изучении генетической связи между нервно-психическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (Международный консорциум по шизофрении, 2009 г.) было показано, что полигенный риск СЗ связан с риском развития БР, но не с непсихиатрическими заболеваниями, что свидетельствует о генетическом совпадении между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием показателей риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство многих психических расстройств (Bulik-Sullivan et al., 2015; Cross-Disorder Group Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в СЗ совпадает с таковым для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также БР (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, полученные в результате обычных вариаций, подтверждаются аналогичными данными, полученными в результате редких генетических вариаций. Как обсуждалось ниже, редкие варианты, связанные с риском СЗ, также повышают риск других нарушений, связанных с развитием нервной системы, и даже у лиц с неизвестным клиническим синдромом часто затрагиваются когнитивные функции (Kendall et al., 2017; Стефанссон и др., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Варианты номера экземпляра

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов слабого воздействия, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, потенциально оказывающие гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом Ди Джорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые происходят примерно у 1 из 4000 новорожденных и обычно охватывают не менее 40 генов, в настоящее время признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с расстройством. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяются как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., встречаются в геноме человека гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционные частоты  < 1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и СЗ с частотой, более чем в два раза превышающей контрольную (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и еще выше (примерно 14%) при идиопатической задержке развития/умственной отсталости (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также встречаются при других нарушениях развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, в меньшей степени способствуют психическим расстройствам, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV встречаются редко, тесты на связь между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, поражающими какую-либо конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев СЗ и 20 227 контролей было выявлено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальном 16p11.2, проксимальном 16p11.2 и области велокардиофациального синдрома). на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом пороге для всего генома (CNV и рабочие группы по шизофрении Консорциума психиатрической геномики, 2017).В то время как большинство этих CNV, связанных с SZ, охватывают несколько генов (воздействуя на некоторые или все, что способствует заболеванию), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически разрушают ген, кодирующий молекулу синаптической клеточной адгезии, нейрексин-1 ( NRXN1). ). Величина эффекта CNV с известным психиатрическим значением намного превышает таковую для обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти CNV, связанные с SZ, наблюдались у здоровых людей из контрольной группы, и многие, по-видимому, также придают риск других нарушений развития нервной системы (например,грамм. аутизм и умственная отсталость). Таким образом, оказывается, что фенотипические последствия даже больших генетических повреждений, подобных этим, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

В последнее десятилетие произошли значительные изменения в технологии секвенирования, позволившие проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не фиксируются современными наборами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа над психиатрическими популяциями в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирующие экзоны), известные под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода троякие: во-первых, экзонические мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, которые вводят преждевременные стоп-кодоны, можно в значительной степени предсказать последствия для функции гена. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально сильно влияют на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну зародышевую экзоническую мутацию de novo. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью/задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройствами аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования экзомного секвенирования показали повышенную распространенность очень редких (популяционная частота  < 0.01%) деструктивные кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), а также есть доказательства того, что такие варианты способствуют BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным для расстройств аутистического спектра (De Rubeis et al., 2014; Sanders et al., 2015) и начал приносить результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую геномную связь между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистонметилтрансферазу (Singh et al., 2016). Еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома потребуются по мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при психоневрологических расстройствах.

Анализ путей

Принимая во внимание трудности, связанные с вовлечением определенных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительный и потенциально высокоинформативный подход заключается в проверке степени сходимости выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими члены рецепторных комплексов NMDA и GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в СЗ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью экзомного секвенирования, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые демонстрируют особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). При анализе путей данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями и, в частности, с BD (Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium, 2015). ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияет вариация генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы мы значительно продвинулись в понимании генетики распространенных нервно-психических расстройств, для которых нейробиологические выводы были труднодостижимыми. Теперь ясно, что эти расстройства очень полигенны и включают тысячи распространенных, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для нейропсихиатрических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как распространенные, так и редкие локусы генетического риска нервно-психических расстройств. Связи между нервно-психическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными с помощью GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторную генетическую изменчивость, которая может воздействовать на специфические транскрипты генов, в ограниченных клеточных популяциях и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с четкими особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNV и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции гена. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет идентифицировано гораздо больше локусов генетического риска нервно-психических расстройств. Превращение этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях неврологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор(ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор(ы) не получали финансовой поддержки для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Каталожные номера

  • Брей, Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в молекулярные механизмы риска шизофрении.Бюллетень шизофрении 42(1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций болезней и признаков человека. Генетика природы 47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы по CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017 г.) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования 41 321 субъекта. Генетика природы 49(1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011)Карта заболеваемости вариаций числа копий при задержке развития. Генетика природы 43(9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013 г.) Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Генетика природы 45(9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • De Rubeis S, He X, Goldberg AP, et al.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа 515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. и др. (2017) Открытие первых локусов значительного риска СДВГ для всего генома. Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проектов ENCODE (2012 г.) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа 489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014)Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа 506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Э.А. и соавт. (2016) Увеличение бремени ультраредких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Природа нейробиологии 19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танци Р.Е., Хейнс Д.Л. и др. (1987)Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, окруженном D4S10 и теломерой.Клетка 50(4): 565–571. [PubMed] [Академия Google]
  • Козел А., Шартье-Харлин М.С., Муллан М. и др. (1991)Выделение миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа 349 (6311): 704–706. [PubMed] [Академия Google]
  • Гоес Ф.С., Пироозня М., Парла Дж.С. и др. (2016)Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. ДЖАМА Психиатрия 73(6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин Э.К., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др.(2016)Изменение количества копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия 21(1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетическое влияние на экспрессию генов в тканях человека. Природа 550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.И., Ю Д., Дэвис Л.К. и соавт. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон 94(6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации способствуют риску шизофрении и биполярного расстройства.Природа 460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные показатели среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152 000 субъектов британского биобанка. Биологическая психиатрия 82(2): 103–110. [PubMed] [Академия Google]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) Анализ De novo CNV указывает на специфические аномалии постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия 17(2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследуемость биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии 60(5): 497–502. [PubMed] [Академия Google]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, ко-сегрегирующей шизофрению. Молекулярная генетика человека 9(9): 1415–1423.[PubMed] [Академия Google]
  • Мерфи К.С., Джонс Л.А., Оуэн М.Дж. (1999)Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии 56(10): 940–945. [PubMed] [Академия Google]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015 г.) Анализ психиатрических ассоциаций всего генома включает нейронные, иммунные и гистоновые пути. Неврология природы 18(2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн М.Дж.(2016) Последствия общей генетики психических расстройств. Природная медицина 22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Академия Google]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014)Редкая вариация числа копий при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 76(7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиньяс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Распространенные аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и регионами, находящимися под сильным фоновым отбором.Генетика природы 50(3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др. (2015) Новые результаты CNV указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон 86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Неврология природы 18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж.Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа 506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Раух А., Вечорек Д., Граф Э. и соавт. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет 380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Академия Google]
  • Rietveld MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследуемость проблем с вниманием у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика 117Б(1): 102–113. [PubMed] [Академия Google]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы развития нервной системы в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцет Психиатрия 4(1): 57–62. [PubMed] [Академия Google]
  • Дорожная карта Epigenomics Consortium (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа 518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rucker JJ, Tansey KE, Rivera M, et al. (2016)Анализ фенотипических ассоциаций с изменением числа копий при рецидивирующем депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 79(4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Хе Х., Уилси А.Дж. и др. (2015) Взгляд на геномную архитектуру и биологию расстройств аутистического спектра из 71 локуса риска. Нейрон 87(6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, обнаруженные с помощью полноэкзомного секвенирования, тесно связаны с аутизмом. Природа 485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014 г.) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа 511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука 316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложной вариации компонента комплемента 4. Природа 530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Э.И., Лян Ю. и др. (1995)Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа 375 (6534): 754–760. [PubMed] [Академия Google]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и соавт.(2016) Редкие варианты потери функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Неврология природы 19(4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация внутри семьи сбалансированной аутосомной транслокации с серьезным психическим заболеванием. Ланцет 336 (8706): 13–16. [PubMed] [Академия Google]
  • Шталь Э., Брин Г., Форстнер А. и др. (2018)Полногеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и соавт. (2014) CNV, вызывающие риск аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции у контрольной группы. Природа 505 (7483): 361–366. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003)Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии 60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии 157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Академия Google]
  • Тэнси К.Э., Рис Э., Линден Д.Э. и др. (2016) Общие аллели способствуют шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия 21(8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013)Генетические варианты риска шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия 73(6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона (1993 г.) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который разрастается и нестабилен на хромосомах болезни Гентингтона. Клетка 72(6): 971–983. [PubMed] [Академия Google]
  • Уильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: полногеномный анализ. Ланцет 376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Won H, de la, Torre-Ubieta L, Stein JL, et al. (2016) Конформация хромосом проясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа 538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейсен М. и соавт. (2018)Анализ геномных ассоциаций выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Генетика природы 50(5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика 5(4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. 2018 январь-декабрь; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отдел психологической медицины и клинической неврологии, Медицинский факультет Университета Кардиффа, Кардифф, Великобритания

Michael C. O’Donovan and Nicholas J. Bray, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и геномика и отделение психологической медицины и клинической неврологии, медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Нейропсихиатрические расстройства представляют собой сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и связанных с ними генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, недавний прогресс в исследованиях ассоциаций всего генома, анализе вариаций числа копий и секвенировании экзома, а также то, как эти данные могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетика, сцепление, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) являются кумулятивно распространенными, но крайне изнурительными состояниями.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в их основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство нервно-психических расстройств являются по крайней мере умеренно наследственными, и давно надеялись, что идентификация генов предрасположенности даст столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективному лечению. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных нервно-психических расстройств и связанных с ними генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки определить гены предрасположенности к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут дать информацию для исследований в области неврологии.

Наследуемость нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не семейным окружением, может быть изучена с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается уровень общих признаков между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые разделяют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами. которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что воздействие окружающей среды в значительной степени одинаково для монозиготных и дизиготных близнецов, разница в соответствии признаков между двумя типами близнецов может использоваться для оценки «наследуемости» признака; то есть доля изменчивости признаков (или склонности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нейропсихиатрических расстройств имеют существенный генетический компонент: для SZ, BD и ADHD наследуемость составляет приблизительно 75–80 % (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость БДР ниже, но нетривиальна и составляет ~40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизведенные наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих расстройств.

Исследования генетического сцепления

Одной из первых стратегий выявления локусов генетического риска психических расстройств было генетическое сцепление. Исследования сцепления обычно проводят в больших семьях, в которых поражены несколько человек, и основаны на том факте, что генетические маркеры, которые находятся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований от аллеля болезни, имеют тенденцию наследоваться вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и определенного аллеля маркера в семье, таким образом, вовлекает хромосомную область, в которой находится маркер, в состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских заболеваний, когда имеется один или несколько генетических локусов, оказывающих сильное влияние на риск, с заметным успехом в локализации гена болезни Гентингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия, предпринятые в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска распространенных нейропсихиатрических расстройств, что указывает на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин нервно-психических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных лиц.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но редко встречаются при нейропсихиатрических расстройствах с менее очевидной генетической основой. Возможно, наиболее заметным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t(1;11)(q42; q14), нарушающая ген DISC1 , который косегрегирует с множественными психическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) у большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области неврологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска нервно-психических заболеваний за пределами исходной семьи.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай-контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с заболеванием и без него. Игнорируя технические ошибки и плохой дизайн исследования, значительные различия случай-контроль в распределении аллелей или генотипов предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на предрасположенность к заболеванию (например,грамм. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции внутри популяции между таким аллелем риска и анализируемым вариантом (феномен, известный как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном числе вариантов в пределах генов-кандидатов, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функционировании дофамина, как кандидаты на SZ). В литературе существует множество сообщений об ассоциации генов-кандидатов, но ни одно из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.В ретроспективе это отсутствие согласованности можно легко объяснить небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является аллелем истинного риска, и небольшими размерами выборки.

Полногеномные ассоциативные исследования

Разработка массивов генотипирования в начале 2000-х годов позволила одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и сделать это с меньшими затратами у большого числа людей. .В то же время расширение знаний о закономерностях неравновесия по сцеплению в геноме человека сделало возможным вывод (или «приписывание») генотипов миллионов других SNP, тем самым фиксируя большинство общих вариаций ДНК (т. е. варианты с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом, стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нейропсихиатрических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняют основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность из-за небольших размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонне и беспристрастно оценивать геном, что может дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции, по отдельности вызывают лишь небольшое увеличение риска нервно-психических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаружить их при пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексной GWAS общепринятый порог «полноценности генома» равен P  < 5 × 10 −8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказались чрезвычайно мощным инструментом для выявления этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в области психиатрической генетики был ускорен благодаря международным совместным усилиям, особенно Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где знаменательное исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска с полногеномной значимостью (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности охватывают предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также в передаче сигналов кальциевых каналов ( CACNA1 C, CACN). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии расстройства. Совсем недавно метаанализ, включающий дополнительные 11 260 случаев СЗ и 24 542 контрольных случая, выявил еще 50 локусов риска СЗ с полногеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и СДВГ (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017). ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинает добиваться значительных успехов в отношении других основных нейропсихиатрических состояний.

Следует отметить, что хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для достоверной идентификации в них генов предрасположенности.Подавляющее большинство распространенных вариантов риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не меняют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания транскрипционных факторов), длина которых может составлять несколько сотен тысяч пар оснований. kb) из генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые коррелируют с ними, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные результаты; например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные изменения в компоненте комплемента 4 локуса (C4) гена, что приводит к увеличению экспрессии C4A (Секар и др., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться растущим числом функциональных геномных технологий, которые можно использовать для преобразования результатов GWAS в улучшенное понимание молекулярных механизмов риска нейропсихиатрических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), которые сочетают полногеномное генотипирование с глобальными показателями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией генов или сплайсингом в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальние взаимодействия между регуляторными элементами и их геном(ами)-мишенью также могут быть выявлены с использованием методов захвата конформации хромосом (e.g. Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют клеточно-специфическим образом, значительные исследовательские усилия были направлены на картирование и характеристику этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта). Консорциум эпигеномики, 2015 г.).Эти ресурсы можно использовать не только для определения приоритетов функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах клеток они, скорее всего, будут активны. Неврологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточиться на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Показатели полигенного риска и плейотропия

С первых лет GWAS было очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, идентифицированные на полногеномных уровнях значимости, представляют собой лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов оказывая слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства в высшей степени полигенной природы психических расстройств были впервые представлены в исследовании Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «показатель полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих по крайней мере минимальную связь с СЗ составляют значительную долю риска в независимой выборке SZ.

Величина предрасположенности, определяемая шкалой полигенного риска, зависит от размера выборки GWAS и предрасположенности к расстройствам, определяемой SNP в матрицах генотипирования, которая обычно составляет около 30–50 % наследуемости.Хотя информативность и прогностическая сила показателей полигенного риска бесполезны с диагностической точки зрения, этот подход обеспечивает первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который можно применять к любому человеку, независимо от психического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в неврологии, включая изучение достоверности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее влиятельное применение полигенных показателей риска было при изучении генетической связи между нервно-психическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (Международный консорциум по шизофрении, 2009 г.) было показано, что полигенный риск СЗ связан с риском развития БР, но не с непсихиатрическими заболеваниями, что свидетельствует о генетическом совпадении между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием показателей риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство многих психических расстройств (Bulik-Sullivan et al., 2015; Cross-Disorder Group Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в СЗ совпадает с таковым для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также БР (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, полученные в результате обычных вариаций, подтверждаются аналогичными данными, полученными в результате редких генетических вариаций. Как обсуждалось ниже, редкие варианты, связанные с риском СЗ, также повышают риск других нарушений, связанных с развитием нервной системы, и даже у лиц с неизвестным клиническим синдромом часто затрагиваются когнитивные функции (Kendall et al., 2017; Стефанссон и др., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Варианты номера экземпляра

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов слабого воздействия, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, потенциально оказывающие гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом Ди Джорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые происходят примерно у 1 из 4000 новорожденных и обычно охватывают не менее 40 генов, в настоящее время признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с расстройством. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяются как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., встречаются в геноме человека гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционные частоты  < 1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и СЗ с частотой, более чем в два раза превышающей контрольную (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и еще выше (примерно 14%) при идиопатической задержке развития/умственной отсталости (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также встречаются при других нарушениях развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, в меньшей степени способствуют психическим расстройствам, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV встречаются редко, тесты на связь между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, поражающими какую-либо конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев СЗ и 20 227 контролей было выявлено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальном 16p11.2, проксимальном 16p11.2 и области велокардиофациального синдрома). на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом пороге для всего генома (CNV и рабочие группы по шизофрении Консорциума психиатрической геномики, 2017).В то время как большинство этих CNV, связанных с SZ, охватывают несколько генов (воздействуя на некоторые или все, что способствует заболеванию), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически разрушают ген, кодирующий молекулу синаптической клеточной адгезии, нейрексин-1 ( NRXN1). ). Величина эффекта CNV с известным психиатрическим значением намного превышает таковую для обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти CNV, связанные с SZ, наблюдались у здоровых людей из контрольной группы, и многие, по-видимому, также придают риск других нарушений развития нервной системы (например,грамм. аутизм и умственная отсталость). Таким образом, оказывается, что фенотипические последствия даже больших генетических повреждений, подобных этим, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

В последнее десятилетие произошли значительные изменения в технологии секвенирования, позволившие проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не фиксируются современными наборами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа над психиатрическими популяциями в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирующие экзоны), известные под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода троякие: во-первых, экзонические мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, которые вводят преждевременные стоп-кодоны, можно в значительной степени предсказать последствия для функции гена. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально сильно влияют на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну зародышевую экзоническую мутацию de novo. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью/задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройствами аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования экзомного секвенирования показали повышенную распространенность очень редких (популяционная частота  < 0.01%) деструктивные кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), а также есть доказательства того, что такие варианты способствуют BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным для расстройств аутистического спектра (De Rubeis et al., 2014; Sanders et al., 2015) и начал приносить результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую геномную связь между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистонметилтрансферазу (Singh et al., 2016). Еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома потребуются по мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при психоневрологических расстройствах.

Анализ путей

Принимая во внимание трудности, связанные с вовлечением определенных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительный и потенциально высокоинформативный подход заключается в проверке степени сходимости выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими члены рецепторных комплексов NMDA и GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в СЗ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью экзомного секвенирования, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые демонстрируют особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). При анализе путей данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями и, в частности, с BD (Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium, 2015). ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияет вариация генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы мы значительно продвинулись в понимании генетики распространенных нервно-психических расстройств, для которых нейробиологические выводы были труднодостижимыми. Теперь ясно, что эти расстройства очень полигенны и включают тысячи распространенных, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для нейропсихиатрических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как распространенные, так и редкие локусы генетического риска нервно-психических расстройств. Связи между нервно-психическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными с помощью GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторную генетическую изменчивость, которая может воздействовать на специфические транскрипты генов, в ограниченных клеточных популяциях и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с четкими особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNV и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции гена. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет идентифицировано гораздо больше локусов генетического риска нервно-психических расстройств. Превращение этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях неврологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор(ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор(ы) не получали финансовой поддержки для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Каталожные номера

  • Брей, Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в молекулярные механизмы риска шизофрении.Бюллетень шизофрении 42(1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций болезней и признаков человека. Генетика природы 47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы по CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017 г.) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования 41 321 субъекта. Генетика природы 49(1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011)Карта заболеваемости вариаций числа копий при задержке развития. Генетика природы 43(9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013 г.) Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Генетика природы 45(9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • De Rubeis S, He X, Goldberg AP, et al.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа 515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. и др. (2017) Открытие первых локусов значительного риска СДВГ для всего генома. Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проектов ENCODE (2012 г.) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа 489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014)Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа 506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Э.А. и соавт. (2016) Увеличение бремени ультраредких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Природа нейробиологии 19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танци Р.Е., Хейнс Д.Л. и др. (1987)Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, окруженном D4S10 и теломерой.Клетка 50(4): 565–571. [PubMed] [Академия Google]
  • Козел А., Шартье-Харлин М.С., Муллан М. и др. (1991)Выделение миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа 349 (6311): 704–706. [PubMed] [Академия Google]
  • Гоес Ф.С., Пироозня М., Парла Дж.С. и др. (2016)Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. ДЖАМА Психиатрия 73(6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин Э.К., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др.(2016)Изменение количества копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия 21(1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетическое влияние на экспрессию генов в тканях человека. Природа 550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.И., Ю Д., Дэвис Л.К. и соавт. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон 94(6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации способствуют риску шизофрении и биполярного расстройства.Природа 460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные показатели среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152 000 субъектов британского биобанка. Биологическая психиатрия 82(2): 103–110. [PubMed] [Академия Google]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) Анализ De novo CNV указывает на специфические аномалии постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия 17(2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследуемость биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии 60(5): 497–502. [PubMed] [Академия Google]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, ко-сегрегирующей шизофрению. Молекулярная генетика человека 9(9): 1415–1423.[PubMed] [Академия Google]
  • Мерфи К.С., Джонс Л.А., Оуэн М.Дж. (1999)Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии 56(10): 940–945. [PubMed] [Академия Google]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015 г.) Анализ психиатрических ассоциаций всего генома включает нейронные, иммунные и гистоновые пути. Неврология природы 18(2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн М.Дж.(2016) Последствия общей генетики психических расстройств. Природная медицина 22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Академия Google]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014)Редкая вариация числа копий при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 76(7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиньяс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Распространенные аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и регионами, находящимися под сильным фоновым отбором.Генетика природы 50(3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др. (2015) Новые результаты CNV указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон 86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Неврология природы 18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж.Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа 506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Раух А., Вечорек Д., Граф Э. и соавт. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет 380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Академия Google]
  • Rietveld MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследуемость проблем с вниманием у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика 117Б(1): 102–113. [PubMed] [Академия Google]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы развития нервной системы в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцет Психиатрия 4(1): 57–62. [PubMed] [Академия Google]
  • Дорожная карта Epigenomics Consortium (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа 518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rucker JJ, Tansey KE, Rivera M, et al. (2016)Анализ фенотипических ассоциаций с изменением числа копий при рецидивирующем депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 79(4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Хе Х., Уилси А.Дж. и др. (2015) Взгляд на геномную архитектуру и биологию расстройств аутистического спектра из 71 локуса риска. Нейрон 87(6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, обнаруженные с помощью полноэкзомного секвенирования, тесно связаны с аутизмом. Природа 485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014 г.) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа 511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука 316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложной вариации компонента комплемента 4. Природа 530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Э.И., Лян Ю. и др. (1995)Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа 375 (6534): 754–760. [PubMed] [Академия Google]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и соавт.(2016) Редкие варианты потери функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Неврология природы 19(4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация внутри семьи сбалансированной аутосомной транслокации с серьезным психическим заболеванием. Ланцет 336 (8706): 13–16. [PubMed] [Академия Google]
  • Шталь Э., Брин Г., Форстнер А. и др. (2018)Полногеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и соавт. (2014) CNV, вызывающие риск аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции у контрольной группы. Природа 505 (7483): 361–366. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003)Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии 60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии 157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Академия Google]
  • Тэнси К.Э., Рис Э., Линден Д.Э. и др. (2016) Общие аллели способствуют шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия 21(8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013)Генетические варианты риска шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия 73(6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона (1993 г.) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который разрастается и нестабилен на хромосомах болезни Гентингтона. Клетка 72(6): 971–983. [PubMed] [Академия Google]
  • Уильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: полногеномный анализ. Ланцет 376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Won H, de la, Torre-Ubieta L, Stein JL, et al. (2016) Конформация хромосом проясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа 538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейсен М. и соавт. (2018)Анализ геномных ассоциаций выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Генетика природы 50(5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика 5(4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. 2018 январь-декабрь; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отдел психологической медицины и клинической неврологии, Медицинский факультет Университета Кардиффа, Кардифф, Великобритания

Michael C. O’Donovan and Nicholas J. Bray, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и геномика и отделение психологической медицины и клинической неврологии, медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Нейропсихиатрические расстройства представляют собой сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и связанных с ними генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, недавний прогресс в исследованиях ассоциаций всего генома, анализе вариаций числа копий и секвенировании экзома, а также то, как эти данные могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетика, сцепление, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) являются кумулятивно распространенными, но крайне изнурительными состояниями.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в их основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство нервно-психических расстройств являются по крайней мере умеренно наследственными, и давно надеялись, что идентификация генов предрасположенности даст столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективному лечению. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных нервно-психических расстройств и связанных с ними генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки определить гены предрасположенности к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут дать информацию для исследований в области неврологии.

Наследуемость нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не семейным окружением, может быть изучена с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается уровень общих признаков между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые разделяют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами. которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что воздействие окружающей среды в значительной степени одинаково для монозиготных и дизиготных близнецов, разница в соответствии признаков между двумя типами близнецов может использоваться для оценки «наследуемости» признака; то есть доля изменчивости признаков (или склонности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нейропсихиатрических расстройств имеют существенный генетический компонент: для SZ, BD и ADHD наследуемость составляет приблизительно 75–80 % (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость БДР ниже, но нетривиальна и составляет ~40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизведенные наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих расстройств.

Исследования генетического сцепления

Одной из первых стратегий выявления локусов генетического риска психических расстройств было генетическое сцепление. Исследования сцепления обычно проводят в больших семьях, в которых поражены несколько человек, и основаны на том факте, что генетические маркеры, которые находятся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований от аллеля болезни, имеют тенденцию наследоваться вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и определенного аллеля маркера в семье, таким образом, вовлекает хромосомную область, в которой находится маркер, в состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских заболеваний, когда имеется один или несколько генетических локусов, оказывающих сильное влияние на риск, с заметным успехом в локализации гена болезни Гентингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия, предпринятые в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска распространенных нейропсихиатрических расстройств, что указывает на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин нервно-психических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных лиц.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но редко встречаются при нейропсихиатрических расстройствах с менее очевидной генетической основой. Возможно, наиболее заметным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t(1;11)(q42; q14), нарушающая ген DISC1 , который косегрегирует с множественными психическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) у большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области неврологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска нервно-психических заболеваний за пределами исходной семьи.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай-контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с заболеванием и без него. Игнорируя технические ошибки и плохой дизайн исследования, значительные различия случай-контроль в распределении аллелей или генотипов предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на предрасположенность к заболеванию (например,грамм. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции внутри популяции между таким аллелем риска и анализируемым вариантом (феномен, известный как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном числе вариантов в пределах генов-кандидатов, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функционировании дофамина, как кандидаты на SZ). В литературе существует множество сообщений об ассоциации генов-кандидатов, но ни одно из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.В ретроспективе это отсутствие согласованности можно легко объяснить небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является аллелем истинного риска, и небольшими размерами выборки.

Полногеномные ассоциативные исследования

Разработка массивов генотипирования в начале 2000-х годов позволила одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и сделать это с меньшими затратами у большого числа людей. .В то же время расширение знаний о закономерностях неравновесия по сцеплению в геноме человека сделало возможным вывод (или «приписывание») генотипов миллионов других SNP, тем самым фиксируя большинство общих вариаций ДНК (т. е. варианты с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом, стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нейропсихиатрических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняют основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность из-за небольших размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонне и беспристрастно оценивать геном, что может дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции, по отдельности вызывают лишь небольшое увеличение риска нервно-психических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаружить их при пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексной GWAS общепринятый порог «полноценности генома» равен P  < 5 × 10 −8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказались чрезвычайно мощным инструментом для выявления этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в области психиатрической генетики был ускорен благодаря международным совместным усилиям, особенно Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где знаменательное исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска с полногеномной значимостью (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности охватывают предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также в передаче сигналов кальциевых каналов ( CACNA1 C, CACN). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии расстройства. Совсем недавно метаанализ, включающий дополнительные 11 260 случаев СЗ и 24 542 контрольных случая, выявил еще 50 локусов риска СЗ с полногеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и СДВГ (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017). ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинает добиваться значительных успехов в отношении других основных нейропсихиатрических состояний.

Следует отметить, что хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для достоверной идентификации в них генов предрасположенности.Подавляющее большинство распространенных вариантов риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не меняют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания транскрипционных факторов), длина которых может составлять несколько сотен тысяч пар оснований. kb) из генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые коррелируют с ними, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные результаты; например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные изменения в компоненте комплемента 4 локуса (C4) гена, что приводит к увеличению экспрессии C4A (Секар и др., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться растущим числом функциональных геномных технологий, которые можно использовать для преобразования результатов GWAS в улучшенное понимание молекулярных механизмов риска нейропсихиатрических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), которые сочетают полногеномное генотипирование с глобальными показателями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией генов или сплайсингом в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальние взаимодействия между регуляторными элементами и их геном(ами)-мишенью также могут быть выявлены с использованием методов захвата конформации хромосом (e.g. Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют клеточно-специфическим образом, значительные исследовательские усилия были направлены на картирование и характеристику этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта). Консорциум эпигеномики, 2015 г.).Эти ресурсы можно использовать не только для определения приоритетов функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах клеток они, скорее всего, будут активны. Неврологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточиться на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Показатели полигенного риска и плейотропия

С первых лет GWAS было очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, идентифицированные на полногеномных уровнях значимости, представляют собой лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов оказывая слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства в высшей степени полигенной природы психических расстройств были впервые представлены в исследовании Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «показатель полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих по крайней мере минимальную связь с СЗ составляют значительную долю риска в независимой выборке SZ.

Величина предрасположенности, определяемая шкалой полигенного риска, зависит от размера выборки GWAS и предрасположенности к расстройствам, определяемой SNP в матрицах генотипирования, которая обычно составляет около 30–50 % наследуемости.Хотя информативность и прогностическая сила показателей полигенного риска бесполезны с диагностической точки зрения, этот подход обеспечивает первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который можно применять к любому человеку, независимо от психического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в неврологии, включая изучение достоверности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее влиятельное применение полигенных показателей риска было при изучении генетической связи между нервно-психическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (Международный консорциум по шизофрении, 2009 г.) было показано, что полигенный риск СЗ связан с риском развития БР, но не с непсихиатрическими заболеваниями, что свидетельствует о генетическом совпадении между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием показателей риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство многих психических расстройств (Bulik-Sullivan et al., 2015; Cross-Disorder Group Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в СЗ совпадает с таковым для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также БР (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, полученные в результате обычных вариаций, подтверждаются аналогичными данными, полученными в результате редких генетических вариаций. Как обсуждалось ниже, редкие варианты, связанные с риском СЗ, также повышают риск других нарушений, связанных с развитием нервной системы, и даже у лиц с неизвестным клиническим синдромом часто затрагиваются когнитивные функции (Kendall et al., 2017; Стефанссон и др., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Варианты номера экземпляра

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов слабого воздействия, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, потенциально оказывающие гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом Ди Джорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые происходят примерно у 1 из 4000 новорожденных и обычно охватывают не менее 40 генов, в настоящее время признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с расстройством. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяются как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., встречаются в геноме человека гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционные частоты  < 1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и СЗ с частотой, более чем в два раза превышающей контрольную (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и еще выше (примерно 14%) при идиопатической задержке развития/умственной отсталости (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также встречаются при других нарушениях развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, в меньшей степени способствуют психическим расстройствам, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV встречаются редко, тесты на связь между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, поражающими какую-либо конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев СЗ и 20 227 контролей было выявлено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальном 16p11.2, проксимальном 16p11.2 и области велокардиофациального синдрома). на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом пороге для всего генома (CNV и рабочие группы по шизофрении Консорциума психиатрической геномики, 2017).В то время как большинство этих CNV, связанных с SZ, охватывают несколько генов (воздействуя на некоторые или все, что способствует заболеванию), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически разрушают ген, кодирующий молекулу синаптической клеточной адгезии, нейрексин-1 ( NRXN1). ). Величина эффекта CNV с известным психиатрическим значением намного превышает таковую для обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти CNV, связанные с SZ, наблюдались у здоровых людей из контрольной группы, и многие, по-видимому, также придают риск других нарушений развития нервной системы (например,грамм. аутизм и умственная отсталость). Таким образом, оказывается, что фенотипические последствия даже больших генетических повреждений, подобных этим, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

В последнее десятилетие произошли значительные изменения в технологии секвенирования, позволившие проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не фиксируются современными наборами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа над психиатрическими популяциями в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирующие экзоны), известные под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода троякие: во-первых, экзонические мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, которые вводят преждевременные стоп-кодоны, можно в значительной степени предсказать последствия для функции гена. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально сильно влияют на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну зародышевую экзоническую мутацию de novo. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью/задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройствами аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования экзомного секвенирования показали повышенную распространенность очень редких (популяционная частота  < 0.01%) деструктивные кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), а также есть доказательства того, что такие варианты способствуют BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным для расстройств аутистического спектра (De Rubeis et al., 2014; Sanders et al., 2015) и начал приносить результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую геномную связь между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистонметилтрансферазу (Singh et al., 2016). Еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома потребуются по мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при психоневрологических расстройствах.

Анализ путей

Принимая во внимание трудности, связанные с вовлечением определенных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительный и потенциально высокоинформативный подход заключается в проверке степени сходимости выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими члены рецепторных комплексов NMDA и GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в СЗ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью экзомного секвенирования, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые демонстрируют особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). При анализе путей данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями и, в частности, с BD (Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium, 2015). ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияет вариация генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы мы значительно продвинулись в понимании генетики распространенных нервно-психических расстройств, для которых нейробиологические выводы были труднодостижимыми. Теперь ясно, что эти расстройства очень полигенны и включают тысячи распространенных, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для нейропсихиатрических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как распространенные, так и редкие локусы генетического риска нервно-психических расстройств. Связи между нервно-психическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными с помощью GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторную генетическую изменчивость, которая может воздействовать на специфические транскрипты генов, в ограниченных клеточных популяциях и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с четкими особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNV и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции гена. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет идентифицировано гораздо больше локусов генетического риска нервно-психических расстройств. Превращение этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях неврологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор(ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор(ы) не получали финансовой поддержки для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Каталожные номера

  • Брей, Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в молекулярные механизмы риска шизофрении.Бюллетень шизофрении 42(1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций болезней и признаков человека. Генетика природы 47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы по CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017 г.) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования 41 321 субъекта. Генетика природы 49(1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011)Карта заболеваемости вариаций числа копий при задержке развития. Генетика природы 43(9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013 г.) Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Генетика природы 45(9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • De Rubeis S, He X, Goldberg AP, et al.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа 515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. и др. (2017) Открытие первых локусов значительного риска СДВГ для всего генома. Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проектов ENCODE (2012 г.) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа 489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014)Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа 506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Э.А. и соавт. (2016) Увеличение бремени ультраредких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Природа нейробиологии 19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танци Р.Е., Хейнс Д.Л. и др. (1987)Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, окруженном D4S10 и теломерой.Клетка 50(4): 565–571. [PubMed] [Академия Google]
  • Козел А., Шартье-Харлин М.С., Муллан М. и др. (1991)Выделение миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа 349 (6311): 704–706. [PubMed] [Академия Google]
  • Гоес Ф.С., Пироозня М., Парла Дж.С. и др. (2016)Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. ДЖАМА Психиатрия 73(6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин Э.К., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др.(2016)Изменение количества копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия 21(1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетическое влияние на экспрессию генов в тканях человека. Природа 550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.И., Ю Д., Дэвис Л.К. и соавт. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон 94(6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации способствуют риску шизофрении и биполярного расстройства.Природа 460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные показатели среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152 000 субъектов британского биобанка. Биологическая психиатрия 82(2): 103–110. [PubMed] [Академия Google]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) Анализ De novo CNV указывает на специфические аномалии постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия 17(2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследуемость биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии 60(5): 497–502. [PubMed] [Академия Google]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, ко-сегрегирующей шизофрению. Молекулярная генетика человека 9(9): 1415–1423.[PubMed] [Академия Google]
  • Мерфи К.С., Джонс Л.А., Оуэн М.Дж. (1999)Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии 56(10): 940–945. [PubMed] [Академия Google]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015 г.) Анализ психиатрических ассоциаций всего генома включает нейронные, иммунные и гистоновые пути. Неврология природы 18(2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн М.Дж.(2016) Последствия общей генетики психических расстройств. Природная медицина 22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Академия Google]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014)Редкая вариация числа копий при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 76(7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиньяс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Распространенные аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и регионами, находящимися под сильным фоновым отбором.Генетика природы 50(3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др. (2015) Новые результаты CNV указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон 86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Неврология природы 18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж.Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа 506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Раух А., Вечорек Д., Граф Э. и соавт. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет 380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Академия Google]
  • Rietveld MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследуемость проблем с вниманием у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика 117Б(1): 102–113. [PubMed] [Академия Google]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы развития нервной системы в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцет Психиатрия 4(1): 57–62. [PubMed] [Академия Google]
  • Дорожная карта Epigenomics Consortium (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа 518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rucker JJ, Tansey KE, Rivera M, et al. (2016)Анализ фенотипических ассоциаций с изменением числа копий при рецидивирующем депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 79(4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Хе Х., Уилси А.Дж. и др. (2015) Взгляд на геномную архитектуру и биологию расстройств аутистического спектра из 71 локуса риска. Нейрон 87(6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, обнаруженные с помощью полноэкзомного секвенирования, тесно связаны с аутизмом. Природа 485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014 г.) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа 511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука 316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложной вариации компонента комплемента 4. Природа 530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Э.И., Лян Ю. и др. (1995)Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа 375 (6534): 754–760. [PubMed] [Академия Google]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и соавт.(2016) Редкие варианты потери функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Неврология природы 19(4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация внутри семьи сбалансированной аутосомной транслокации с серьезным психическим заболеванием. Ланцет 336 (8706): 13–16. [PubMed] [Академия Google]
  • Шталь Э., Брин Г., Форстнер А. и др. (2018)Полногеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и соавт. (2014) CNV, вызывающие риск аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции у контрольной группы. Природа 505 (7483): 361–366. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003)Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии 60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии 157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Академия Google]
  • Тэнси К.Э., Рис Э., Линден Д.Э. и др. (2016) Общие аллели способствуют шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия 21(8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013)Генетические варианты риска шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия 73(6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона (1993 г.) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который разрастается и нестабилен на хромосомах болезни Гентингтона. Клетка 72(6): 971–983. [PubMed] [Академия Google]
  • Уильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: полногеномный анализ. Ланцет 376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Won H, de la, Torre-Ubieta L, Stein JL, et al. (2016) Конформация хромосом проясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа 538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейсен М. и соавт. (2018)Анализ геномных ассоциаций выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Генетика природы 50(5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика 5(4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. 2018 январь-декабрь; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отдел психологической медицины и клинической неврологии, Медицинский факультет Университета Кардиффа, Кардифф, Великобритания

Michael C. O’Donovan and Nicholas J. Bray, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и геномика и отделение психологической медицины и клинической неврологии, медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Нейропсихиатрические расстройства представляют собой сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и связанных с ними генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, недавний прогресс в исследованиях ассоциаций всего генома, анализе вариаций числа копий и секвенировании экзома, а также то, как эти данные могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетика, сцепление, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) являются кумулятивно распространенными, но крайне изнурительными состояниями.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в их основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство нервно-психических расстройств являются по крайней мере умеренно наследственными, и давно надеялись, что идентификация генов предрасположенности даст столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективному лечению. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных нервно-психических расстройств и связанных с ними генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки определить гены предрасположенности к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут дать информацию для исследований в области неврологии.

Наследуемость нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не семейным окружением, может быть изучена с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается уровень общих признаков между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые разделяют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами. которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что воздействие окружающей среды в значительной степени одинаково для монозиготных и дизиготных близнецов, разница в соответствии признаков между двумя типами близнецов может использоваться для оценки «наследуемости» признака; то есть доля изменчивости признаков (или склонности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нейропсихиатрических расстройств имеют существенный генетический компонент: для SZ, BD и ADHD наследуемость составляет приблизительно 75–80 % (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость БДР ниже, но нетривиальна и составляет ~40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизведенные наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих расстройств.

Исследования генетического сцепления

Одной из первых стратегий выявления локусов генетического риска психических расстройств было генетическое сцепление. Исследования сцепления обычно проводят в больших семьях, в которых поражены несколько человек, и основаны на том факте, что генетические маркеры, которые находятся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований от аллеля болезни, имеют тенденцию наследоваться вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и определенного аллеля маркера в семье, таким образом, вовлекает хромосомную область, в которой находится маркер, в состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских заболеваний, когда имеется один или несколько генетических локусов, оказывающих сильное влияние на риск, с заметным успехом в локализации гена болезни Гентингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия, предпринятые в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска распространенных нейропсихиатрических расстройств, что указывает на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин нервно-психических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных лиц.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но редко встречаются при нейропсихиатрических расстройствах с менее очевидной генетической основой. Возможно, наиболее заметным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t(1;11)(q42; q14), нарушающая ген DISC1 , который косегрегирует с множественными психическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) у большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области неврологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска нервно-психических заболеваний за пределами исходной семьи.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай-контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с заболеванием и без него. Игнорируя технические ошибки и плохой дизайн исследования, значительные различия случай-контроль в распределении аллелей или генотипов предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на предрасположенность к заболеванию (например,грамм. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции внутри популяции между таким аллелем риска и анализируемым вариантом (феномен, известный как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном числе вариантов в пределах генов-кандидатов, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функционировании дофамина, как кандидаты на SZ). В литературе существует множество сообщений об ассоциации генов-кандидатов, но ни одно из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.В ретроспективе это отсутствие согласованности можно легко объяснить небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является аллелем истинного риска, и небольшими размерами выборки.

Полногеномные ассоциативные исследования

Разработка массивов генотипирования в начале 2000-х годов позволила одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и сделать это с меньшими затратами у большого числа людей. .В то же время расширение знаний о закономерностях неравновесия по сцеплению в геноме человека сделало возможным вывод (или «приписывание») генотипов миллионов других SNP, тем самым фиксируя большинство общих вариаций ДНК (т. е. варианты с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом, стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нейропсихиатрических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняют основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность из-за небольших размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонне и беспристрастно оценивать геном, что может дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции, по отдельности вызывают лишь небольшое увеличение риска нервно-психических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаружить их при пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексной GWAS общепринятый порог «полноценности генома» равен P  < 5 × 10 −8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказались чрезвычайно мощным инструментом для выявления этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в области психиатрической генетики был ускорен благодаря международным совместным усилиям, особенно Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где знаменательное исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска с полногеномной значимостью (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности охватывают предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также в передаче сигналов кальциевых каналов ( CACNA1 C, CACN). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии расстройства. Совсем недавно метаанализ, включающий дополнительные 11 260 случаев СЗ и 24 542 контрольных случая, выявил еще 50 локусов риска СЗ с полногеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и СДВГ (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017). ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинает добиваться значительных успехов в отношении других основных нейропсихиатрических состояний.

Следует отметить, что хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для достоверной идентификации в них генов предрасположенности.Подавляющее большинство распространенных вариантов риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не меняют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания транскрипционных факторов), длина которых может составлять несколько сотен тысяч пар оснований. kb) из генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые коррелируют с ними, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные результаты; например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные изменения в компоненте комплемента 4 локуса (C4) гена, что приводит к увеличению экспрессии C4A (Секар и др., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться растущим числом функциональных геномных технологий, которые можно использовать для преобразования результатов GWAS в улучшенное понимание молекулярных механизмов риска нейропсихиатрических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), которые сочетают полногеномное генотипирование с глобальными показателями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией генов или сплайсингом в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальние взаимодействия между регуляторными элементами и их геном(ами)-мишенью также могут быть выявлены с использованием методов захвата конформации хромосом (e.g. Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют клеточно-специфическим образом, значительные исследовательские усилия были направлены на картирование и характеристику этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта). Консорциум эпигеномики, 2015 г.).Эти ресурсы можно использовать не только для определения приоритетов функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах клеток они, скорее всего, будут активны. Неврологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточиться на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Показатели полигенного риска и плейотропия

С первых лет GWAS было очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, идентифицированные на полногеномных уровнях значимости, представляют собой лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов оказывая слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства в высшей степени полигенной природы психических расстройств были впервые представлены в исследовании Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «показатель полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих по крайней мере минимальную связь с СЗ составляют значительную долю риска в независимой выборке SZ.

Величина предрасположенности, определяемая шкалой полигенного риска, зависит от размера выборки GWAS и предрасположенности к расстройствам, определяемой SNP в матрицах генотипирования, которая обычно составляет около 30–50 % наследуемости.Хотя информативность и прогностическая сила показателей полигенного риска бесполезны с диагностической точки зрения, этот подход обеспечивает первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который можно применять к любому человеку, независимо от психического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в неврологии, включая изучение достоверности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее влиятельное применение полигенных показателей риска было при изучении генетической связи между нервно-психическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (Международный консорциум по шизофрении, 2009 г.) было показано, что полигенный риск СЗ связан с риском развития БР, но не с непсихиатрическими заболеваниями, что свидетельствует о генетическом совпадении между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием показателей риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство многих психических расстройств (Bulik-Sullivan et al., 2015; Cross-Disorder Group Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в СЗ совпадает с таковым для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также БР (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, полученные в результате обычных вариаций, подтверждаются аналогичными данными, полученными в результате редких генетических вариаций. Как обсуждалось ниже, редкие варианты, связанные с риском СЗ, также повышают риск других нарушений, связанных с развитием нервной системы, и даже у лиц с неизвестным клиническим синдромом часто затрагиваются когнитивные функции (Kendall et al., 2017; Стефанссон и др., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Варианты номера экземпляра

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов слабого воздействия, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, потенциально оказывающие гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом Ди Джорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые происходят примерно у 1 из 4000 новорожденных и обычно охватывают не менее 40 генов, в настоящее время признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с расстройством. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяются как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., встречаются в геноме человека гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционные частоты  < 1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и СЗ с частотой, более чем в два раза превышающей контрольную (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и еще выше (примерно 14%) при идиопатической задержке развития/умственной отсталости (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также встречаются при других нарушениях развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, в меньшей степени способствуют психическим расстройствам, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV встречаются редко, тесты на связь между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, поражающими какую-либо конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев СЗ и 20 227 контролей было выявлено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальном 16p11.2, проксимальном 16p11.2 и области велокардиофациального синдрома). на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом пороге для всего генома (CNV и рабочие группы по шизофрении Консорциума психиатрической геномики, 2017).В то время как большинство этих CNV, связанных с SZ, охватывают несколько генов (воздействуя на некоторые или все, что способствует заболеванию), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически разрушают ген, кодирующий молекулу синаптической клеточной адгезии, нейрексин-1 ( NRXN1). ). Величина эффекта CNV с известным психиатрическим значением намного превышает таковую для обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти CNV, связанные с SZ, наблюдались у здоровых людей из контрольной группы, и многие, по-видимому, также придают риск других нарушений развития нервной системы (например,грамм. аутизм и умственная отсталость). Таким образом, оказывается, что фенотипические последствия даже больших генетических повреждений, подобных этим, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

В последнее десятилетие произошли значительные изменения в технологии секвенирования, позволившие проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не фиксируются современными наборами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа над психиатрическими популяциями в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирующие экзоны), известные под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода троякие: во-первых, экзонические мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, которые вводят преждевременные стоп-кодоны, можно в значительной степени предсказать последствия для функции гена. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально сильно влияют на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну зародышевую экзоническую мутацию de novo. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью/задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройствами аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования экзомного секвенирования показали повышенную распространенность очень редких (популяционная частота  < 0.01%) деструктивные кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), а также есть доказательства того, что такие варианты способствуют BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным для расстройств аутистического спектра (De Rubeis et al., 2014; Sanders et al., 2015) и начал приносить результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую геномную связь между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистонметилтрансферазу (Singh et al., 2016). Еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома потребуются по мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при психоневрологических расстройствах.

Анализ путей

Принимая во внимание трудности, связанные с вовлечением определенных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительный и потенциально высокоинформативный подход заключается в проверке степени сходимости выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими члены рецепторных комплексов NMDA и GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в СЗ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью экзомного секвенирования, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые демонстрируют особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). При анализе путей данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями и, в частности, с BD (Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium, 2015). ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияет вариация генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы мы значительно продвинулись в понимании генетики распространенных нервно-психических расстройств, для которых нейробиологические выводы были труднодостижимыми. Теперь ясно, что эти расстройства очень полигенны и включают тысячи распространенных, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для нейропсихиатрических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как распространенные, так и редкие локусы генетического риска нервно-психических расстройств. Связи между нервно-психическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными с помощью GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторную генетическую изменчивость, которая может воздействовать на специфические транскрипты генов, в ограниченных клеточных популяциях и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с четкими особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNV и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции гена. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет идентифицировано гораздо больше локусов генетического риска нервно-психических расстройств. Превращение этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях неврологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор(ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор(ы) не получали финансовой поддержки для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Каталожные номера

  • Брей, Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в молекулярные механизмы риска шизофрении.Бюллетень шизофрении 42(1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций болезней и признаков человека. Генетика природы 47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы по CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017 г.) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования 41 321 субъекта. Генетика природы 49(1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011)Карта заболеваемости вариаций числа копий при задержке развития. Генетика природы 43(9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013 г.) Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Генетика природы 45(9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • De Rubeis S, He X, Goldberg AP, et al.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа 515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. и др. (2017) Открытие первых локусов значительного риска СДВГ для всего генома. Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проектов ENCODE (2012 г.) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа 489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014)Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа 506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Э.А. и соавт. (2016) Увеличение бремени ультраредких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Природа нейробиологии 19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танци Р.Е., Хейнс Д.Л. и др. (1987)Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, окруженном D4S10 и теломерой.Клетка 50(4): 565–571. [PubMed] [Академия Google]
  • Козел А., Шартье-Харлин М.С., Муллан М. и др. (1991)Выделение миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа 349 (6311): 704–706. [PubMed] [Академия Google]
  • Гоес Ф.С., Пироозня М., Парла Дж.С. и др. (2016)Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. ДЖАМА Психиатрия 73(6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин Э.К., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др.(2016)Изменение количества копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия 21(1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетическое влияние на экспрессию генов в тканях человека. Природа 550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.И., Ю Д., Дэвис Л.К. и соавт. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон 94(6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации способствуют риску шизофрении и биполярного расстройства.Природа 460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные показатели среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152 000 субъектов британского биобанка. Биологическая психиатрия 82(2): 103–110. [PubMed] [Академия Google]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) Анализ De novo CNV указывает на специфические аномалии постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия 17(2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследуемость биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии 60(5): 497–502. [PubMed] [Академия Google]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, ко-сегрегирующей шизофрению. Молекулярная генетика человека 9(9): 1415–1423.[PubMed] [Академия Google]
  • Мерфи К.С., Джонс Л.А., Оуэн М.Дж. (1999)Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии 56(10): 940–945. [PubMed] [Академия Google]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015 г.) Анализ психиатрических ассоциаций всего генома включает нейронные, иммунные и гистоновые пути. Неврология природы 18(2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн М.Дж.(2016) Последствия общей генетики психических расстройств. Природная медицина 22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Академия Google]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014)Редкая вариация числа копий при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 76(7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиньяс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Распространенные аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и регионами, находящимися под сильным фоновым отбором.Генетика природы 50(3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др. (2015) Новые результаты CNV указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон 86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Неврология природы 18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж.Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа 506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Раух А., Вечорек Д., Граф Э. и соавт. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет 380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Академия Google]
  • Rietveld MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследуемость проблем с вниманием у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика 117Б(1): 102–113. [PubMed] [Академия Google]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы развития нервной системы в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцет Психиатрия 4(1): 57–62. [PubMed] [Академия Google]
  • Дорожная карта Epigenomics Consortium (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа 518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rucker JJ, Tansey KE, Rivera M, et al. (2016)Анализ фенотипических ассоциаций с изменением числа копий при рецидивирующем депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 79(4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Хе Х., Уилси А.Дж. и др. (2015) Взгляд на геномную архитектуру и биологию расстройств аутистического спектра из 71 локуса риска. Нейрон 87(6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, обнаруженные с помощью полноэкзомного секвенирования, тесно связаны с аутизмом. Природа 485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014 г.) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа 511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука 316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложной вариации компонента комплемента 4. Природа 530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Э.И., Лян Ю. и др. (1995)Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа 375 (6534): 754–760. [PubMed] [Академия Google]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и соавт.(2016) Редкие варианты потери функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Неврология природы 19(4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация внутри семьи сбалансированной аутосомной транслокации с серьезным психическим заболеванием. Ланцет 336 (8706): 13–16. [PubMed] [Академия Google]
  • Шталь Э., Брин Г., Форстнер А. и др. (2018)Полногеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и соавт. (2014) CNV, вызывающие риск аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции у контрольной группы. Природа 505 (7483): 361–366. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003)Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии 60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии 157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Академия Google]
  • Тэнси К.Э., Рис Э., Линден Д.Э. и др. (2016) Общие аллели способствуют шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия 21(8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013)Генетические варианты риска шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия 73(6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона (1993 г.) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который разрастается и нестабилен на хромосомах болезни Гентингтона. Клетка 72(6): 971–983. [PubMed] [Академия Google]
  • Уильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: полногеномный анализ. Ланцет 376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Won H, de la, Torre-Ubieta L, Stein JL, et al. (2016) Конформация хромосом проясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа 538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейсен М. и соавт. (2018)Анализ геномных ассоциаций выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Генетика природы 50(5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика 5(4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. 2018 январь-декабрь; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отдел психологической медицины и клинической неврологии, Медицинский факультет Университета Кардиффа, Кардифф, Великобритания

Michael C. O’Donovan and Nicholas J. Bray, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и геномика и отделение психологической медицины и клинической неврологии, медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Нейропсихиатрические расстройства представляют собой сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и связанных с ними генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, недавний прогресс в исследованиях ассоциаций всего генома, анализе вариаций числа копий и секвенировании экзома, а также то, как эти данные могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетика, сцепление, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) являются кумулятивно распространенными, но крайне изнурительными состояниями.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в их основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство нервно-психических расстройств являются по крайней мере умеренно наследственными, и давно надеялись, что идентификация генов предрасположенности даст столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективному лечению. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных нервно-психических расстройств и связанных с ними генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки определить гены предрасположенности к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут дать информацию для исследований в области неврологии.

Наследуемость нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не семейным окружением, может быть изучена с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается уровень общих признаков между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые разделяют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами. которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что воздействие окружающей среды в значительной степени одинаково для монозиготных и дизиготных близнецов, разница в соответствии признаков между двумя типами близнецов может использоваться для оценки «наследуемости» признака; то есть доля изменчивости признаков (или склонности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нейропсихиатрических расстройств имеют существенный генетический компонент: для SZ, BD и ADHD наследуемость составляет приблизительно 75–80 % (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость БДР ниже, но нетривиальна и составляет ~40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизведенные наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих расстройств.

Исследования генетического сцепления

Одной из первых стратегий выявления локусов генетического риска психических расстройств было генетическое сцепление. Исследования сцепления обычно проводят в больших семьях, в которых поражены несколько человек, и основаны на том факте, что генетические маркеры, которые находятся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований от аллеля болезни, имеют тенденцию наследоваться вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и определенного аллеля маркера в семье, таким образом, вовлекает хромосомную область, в которой находится маркер, в состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских заболеваний, когда имеется один или несколько генетических локусов, оказывающих сильное влияние на риск, с заметным успехом в локализации гена болезни Гентингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия, предпринятые в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска распространенных нейропсихиатрических расстройств, что указывает на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин нервно-психических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных лиц.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но редко встречаются при нейропсихиатрических расстройствах с менее очевидной генетической основой. Возможно, наиболее заметным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t(1;11)(q42; q14), нарушающая ген DISC1 , который косегрегирует с множественными психическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) у большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области неврологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска нервно-психических заболеваний за пределами исходной семьи.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай-контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с заболеванием и без него. Игнорируя технические ошибки и плохой дизайн исследования, значительные различия случай-контроль в распределении аллелей или генотипов предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на предрасположенность к заболеванию (например,грамм. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции внутри популяции между таким аллелем риска и анализируемым вариантом (феномен, известный как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном числе вариантов в пределах генов-кандидатов, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функционировании дофамина, как кандидаты на SZ). В литературе существует множество сообщений об ассоциации генов-кандидатов, но ни одно из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.В ретроспективе это отсутствие согласованности можно легко объяснить небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является аллелем истинного риска, и небольшими размерами выборки.

Полногеномные ассоциативные исследования

Разработка массивов генотипирования в начале 2000-х годов позволила одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и сделать это с меньшими затратами у большого числа людей. .В то же время расширение знаний о закономерностях неравновесия по сцеплению в геноме человека сделало возможным вывод (или «приписывание») генотипов миллионов других SNP, тем самым фиксируя большинство общих вариаций ДНК (т. е. варианты с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом, стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нейропсихиатрических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняют основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность из-за небольших размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонне и беспристрастно оценивать геном, что может дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции, по отдельности вызывают лишь небольшое увеличение риска нервно-психических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаружить их при пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексной GWAS общепринятый порог «полноценности генома» равен P  < 5 × 10 −8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказались чрезвычайно мощным инструментом для выявления этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в области психиатрической генетики был ускорен благодаря международным совместным усилиям, особенно Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где знаменательное исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска с полногеномной значимостью (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности охватывают предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также в передаче сигналов кальциевых каналов ( CACNA1 C, CACN). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии расстройства. Совсем недавно метаанализ, включающий дополнительные 11 260 случаев СЗ и 24 542 контрольных случая, выявил еще 50 локусов риска СЗ с полногеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и СДВГ (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017). ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинает добиваться значительных успехов в отношении других основных нейропсихиатрических состояний.

Следует отметить, что хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для достоверной идентификации в них генов предрасположенности.Подавляющее большинство распространенных вариантов риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не меняют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания транскрипционных факторов), длина которых может составлять несколько сотен тысяч пар оснований. kb) из генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые коррелируют с ними, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные результаты; например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные изменения в компоненте комплемента 4 локуса (C4) гена, что приводит к увеличению экспрессии C4A (Секар и др., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться растущим числом функциональных геномных технологий, которые можно использовать для преобразования результатов GWAS в улучшенное понимание молекулярных механизмов риска нейропсихиатрических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков экспрессии (eQTL), которые сочетают полногеномное генотипирование с глобальными показателями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией генов или сплайсингом в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальние взаимодействия между регуляторными элементами и их геном(ами)-мишенью также могут быть выявлены с использованием методов захвата конформации хромосом (e.g. Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют клеточно-специфическим образом, значительные исследовательские усилия были направлены на картирование и характеристику этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта). Консорциум эпигеномики, 2015 г.).Эти ресурсы можно использовать не только для определения приоритетов функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах клеток они, скорее всего, будут активны. Неврологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточиться на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Показатели полигенного риска и плейотропия

С первых лет GWAS было очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, идентифицированные на полногеномных уровнях значимости, представляют собой лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов оказывая слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства в высшей степени полигенной природы психических расстройств были впервые представлены в исследовании Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «показатель полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих по крайней мере минимальную связь с СЗ составляют значительную долю риска в независимой выборке SZ.

Величина предрасположенности, определяемая шкалой полигенного риска, зависит от размера выборки GWAS и предрасположенности к расстройствам, определяемой SNP в матрицах генотипирования, которая обычно составляет около 30–50 % наследуемости.Хотя информативность и прогностическая сила показателей полигенного риска бесполезны с диагностической точки зрения, этот подход обеспечивает первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который можно применять к любому человеку, независимо от психического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в неврологии, включая изучение достоверности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее влиятельное применение полигенных показателей риска было при изучении генетической связи между нервно-психическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (Международный консорциум по шизофрении, 2009 г.) было показано, что полигенный риск СЗ связан с риском развития БР, но не с непсихиатрическими заболеваниями, что свидетельствует о генетическом совпадении между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием показателей риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство многих психических расстройств (Bulik-Sullivan et al., 2015; Cross-Disorder Group Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в СЗ совпадает с таковым для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также БР (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, полученные в результате обычных вариаций, подтверждаются аналогичными данными, полученными в результате редких генетических вариаций. Как обсуждалось ниже, редкие варианты, связанные с риском СЗ, также повышают риск других нарушений, связанных с развитием нервной системы, и даже у лиц с неизвестным клиническим синдромом часто затрагиваются когнитивные функции (Kendall et al., 2017; Стефанссон и др., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Варианты номера экземпляра

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов слабого воздействия, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, потенциально оказывающие гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом Ди Джорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые происходят примерно у 1 из 4000 новорожденных и обычно охватывают не менее 40 генов, в настоящее время признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с расстройством. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяются как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., встречаются в геноме человека гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционные частоты  < 1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и СЗ с частотой, более чем в два раза превышающей контрольную (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и еще выше (примерно 14%) при идиопатической задержке развития/умственной отсталости (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также встречаются при других нарушениях развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, в меньшей степени способствуют психическим расстройствам, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV встречаются редко, тесты на связь между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, поражающими какую-либо конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев СЗ и 20 227 контролей было выявлено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальном 16p11.2, проксимальном 16p11.2 и области велокардиофациального синдрома). на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом пороге для всего генома (CNV и рабочие группы по шизофрении Консорциума психиатрической геномики, 2017).В то время как большинство этих CNV, связанных с SZ, охватывают несколько генов (воздействуя на некоторые или все, что способствует заболеванию), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически разрушают ген, кодирующий молекулу синаптической клеточной адгезии, нейрексин-1 ( NRXN1). ). Величина эффекта CNV с известным психиатрическим значением намного превышает таковую для обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти CNV, связанные с SZ, наблюдались у здоровых людей из контрольной группы, и многие, по-видимому, также придают риск других нарушений развития нервной системы (например,грамм. аутизм и умственная отсталость). Таким образом, оказывается, что фенотипические последствия даже больших генетических повреждений, подобных этим, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

В последнее десятилетие произошли значительные изменения в технологии секвенирования, позволившие проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не фиксируются современными наборами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа над психиатрическими популяциями в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирующие экзоны), известные под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода троякие: во-первых, экзонические мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, которые вводят преждевременные стоп-кодоны, можно в значительной степени предсказать последствия для функции гена. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально сильно влияют на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну зародышевую экзоническую мутацию de novo. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью/задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройствами аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования экзомного секвенирования показали повышенную распространенность очень редких (популяционная частота  < 0.01%) деструктивные кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), а также есть доказательства того, что такие варианты способствуют BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным для расстройств аутистического спектра (De Rubeis et al., 2014; Sanders et al., 2015) и начал приносить результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую геномную связь между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистонметилтрансферазу (Singh et al., 2016). Еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома потребуются по мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при психоневрологических расстройствах.

Анализ путей

Принимая во внимание трудности, связанные с вовлечением определенных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительный и потенциально высокоинформативный подход заключается в проверке степени сходимости выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими члены рецепторных комплексов NMDA и GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в СЗ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью экзомного секвенирования, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые демонстрируют особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). При анализе путей данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями и, в частности, с BD (Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium, 2015). ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияет вариация генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы мы значительно продвинулись в понимании генетики распространенных нервно-психических расстройств, для которых нейробиологические выводы были труднодостижимыми. Теперь ясно, что эти расстройства очень полигенны и включают тысячи распространенных, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для нейропсихиатрических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как распространенные, так и редкие локусы генетического риска нервно-психических расстройств. Связи между нервно-психическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными с помощью GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторную генетическую изменчивость, которая может воздействовать на специфические транскрипты генов, в ограниченных клеточных популяциях и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с четкими особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNV и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции гена. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет идентифицировано гораздо больше локусов генетического риска нервно-психических расстройств. Превращение этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях неврологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор(ы) заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор(ы) не получали финансовой поддержки для исследования, авторства и/или публикации этой статьи.

Каталожные номера

  • Брей, Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в молекулярные механизмы риска шизофрении.Бюллетень шизофрении 42(1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций болезней и признаков человека. Генетика природы 47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы по CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017 г.) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования 41 321 субъекта. Генетика природы 49(1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011)Карта заболеваемости вариаций числа копий при задержке развития. Генетика природы 43(9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013 г.) Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Генетика природы 45(9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • De Rubeis S, He X, Goldberg AP, et al.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа 515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. и др. (2017) Открытие первых локусов значительного риска СДВГ для всего генома. Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проектов ENCODE (2012 г.) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа 489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014)Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа 506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Э.А. и соавт. (2016) Увеличение бремени ультраредких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Природа нейробиологии 19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танци Р.Е., Хейнс Д.Л. и др. (1987)Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, окруженном D4S10 и теломерой.Клетка 50(4): 565–571. [PubMed] [Академия Google]
  • Козел А., Шартье-Харлин М.С., Муллан М. и др. (1991)Выделение миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа 349 (6311): 704–706. [PubMed] [Академия Google]
  • Гоес Ф.С., Пироозня М., Парла Дж.С. и др. (2016)Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. ДЖАМА Психиатрия 73(6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин Э.К., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др.(2016)Изменение количества копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия 21(1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетическое влияние на экспрессию генов в тканях человека. Природа 550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.И., Ю Д., Дэвис Л.К. и соавт. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон 94(6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации способствуют риску шизофрении и биполярного расстройства.Природа 460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные показатели среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152 000 субъектов британского биобанка. Биологическая психиатрия 82(2): 103–110. [PubMed] [Академия Google]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) Анализ De novo CNV указывает на специфические аномалии постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия 17(2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследуемость биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии 60(5): 497–502. [PubMed] [Академия Google]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, ко-сегрегирующей шизофрению. Молекулярная генетика человека 9(9): 1415–1423.[PubMed] [Академия Google]
  • Мерфи К.С., Джонс Л.А., Оуэн М.Дж. (1999)Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии 56(10): 940–945. [PubMed] [Академия Google]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015 г.) Анализ психиатрических ассоциаций всего генома включает нейронные, иммунные и гистоновые пути. Неврология природы 18(2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн М.Дж.(2016) Последствия общей генетики психических расстройств. Природная медицина 22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Академия Google]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014)Редкая вариация числа копий при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 76(7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиньяс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Распространенные аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и регионами, находящимися под сильным фоновым отбором.Генетика природы 50(3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж.Т. и др. (2015) Новые результаты CNV указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон 86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Неврология природы 18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж.Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа 506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Раух А., Вечорек Д., Граф Э. и соавт. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет 380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Академия Google]
  • Rietveld MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследуемость проблем с вниманием у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика 117Б(1): 102–113. [PubMed] [Академия Google]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы развития нервной системы в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцет Психиатрия 4(1): 57–62. [PubMed] [Академия Google]
  • Дорожная карта Epigenomics Consortium (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа 518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rucker JJ, Tansey KE, Rivera M, et al. (2016)Анализ фенотипических ассоциаций с изменением числа копий при рецидивирующем депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия 79(4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Хе Х., Уилси А.Дж. и др. (2015) Взгляд на геномную архитектуру и биологию расстройств аутистического спектра из 71 локуса риска. Нейрон 87(6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, обнаруженные с помощью полноэкзомного секвенирования, тесно связаны с аутизмом. Природа 485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014 г.) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа 511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука 316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложной вариации компонента комплемента 4. Природа 530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Э.И., Лян Ю. и др. (1995)Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа 375 (6534): 754–760. [PubMed] [Академия Google]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и соавт.(2016) Редкие варианты потери функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Неврология природы 19(4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация внутри семьи сбалансированной аутосомной транслокации с серьезным психическим заболеванием. Ланцет 336 (8706): 13–16. [PubMed] [Академия Google]
  • Шталь Э., Брин Г., Форстнер А. и др. (2018)Полногеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по ссылке: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и соавт. (2014) CNV, вызывающие риск аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции у контрольной группы. Природа 505 (7483): 361–366. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003)Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии 60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Академия Google]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии 157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Академия Google]
  • Тэнси К.Э., Рис Э., Линден Д.Э. и др. (2016) Общие аллели способствуют шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия 21(8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013)Генетические варианты риска шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия 73(6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Совместная исследовательская группа по болезни Хантингтона (1993 г.) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который разрастается и нестабилен на хромосомах болезни Гентингтона. Клетка 72(6): 971–983. [PubMed] [Академия Google]
  • Уильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: полногеномный анализ. Ланцет 376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Won H, de la, Torre-Ubieta L, Stein JL, et al. (2016) Конформация хромосом проясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа 538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейсен М. и соавт. (2018)Анализ геномных ассоциаций выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Генетика природы 50(5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика 5(4): 347–364. [Google Scholar]

Клинические проявления нервно-психических расстройств

‘) var head = document.getElementsByTagName(«head»)[0] var script = document.createElement(«сценарий») script.type = «текст/javascript» сценарий.src = «https://buy.springer.com/assets/js/buybox-bundle-52d08dec1e.js» script.id = «ecommerce-scripts-» ​​+ метка времени head.appendChild (скрипт) var buybox = document.querySelector(«[data-id=id_»+ метка времени +»]»).parentNode ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.вариант-покупки»)).forEach(initCollapsibles) функция initCollapsibles(подписка, индекс) { var toggle = подписка.querySelector(«.Цена-варианта-покупки») подписка.classList.remove(«расширенный») var form = подписка.querySelector(«.форма-варианта-покупки») если (форма) { вар formAction = form.getAttribute(«действие») document.querySelector(«#ecommerce-scripts-» ​​+ timestamp).addEventListener(«load», bindModal(form, formAction, timestamp, index), false) } var priceInfo = подписка.селектор запросов(«.Информация о цене») var PurchaseOption = toggle.parentElement если (переключить && форма && priceInfo) { toggle.setAttribute(«роль», «кнопка») toggle.setAttribute(«tabindex», «0») toggle.addEventListener («щелчок», функция (событие) { var expand = toggle.getAttribute(«aria-expanded») === «true» || ложный переключать.setAttribute(«расширенная ария», !расширенная) form.hidden = расширенный если (! расширено) { покупкаOption.classList.add(«расширенный») } еще { покупкаOption.classList.remove(«расширенный») } priceInfo.hidden = расширенный }, ложный) } } функция bindModal (форма, formAction, метка времени, индекс) { var weHasBrowserSupport = окно.выборка && Array.from функция возврата () { var Buybox = EcommScripts ? EcommScripts.Buybox : ноль var Modal = EcommScripts ? EcommScripts.Modal : ноль if (weHasBrowserSupport && Buybox && Modal) { var modalID = «ecomm-modal_» + метка времени + «_» + индекс var modal = новый модальный (modalID) модальный.domEl.addEventListener(«закрыть», закрыть) функция закрыть () { form.querySelector(«кнопка[тип=отправить]»).фокус() } вар корзинаURL = «/корзина» var cartModalURL = «/cart?messageOnly=1» форма.setAttribute( «действие», formAction.replace(cartURL, cartModalURL) ) var formSubmit = Buybox.перехват формы отправки ( Buybox.fetchFormAction(окно.fetch), Buybox.triggerModalAfterAddToCartSuccess(модальный), функция () { form.removeEventListener («отправить», formSubmit, false) форма.setAttribute( «действие», formAction.replace(cartModalURL, cartURL) ) форма.представить() } ) form.addEventListener («отправить», formSubmit, ложь) document.body.appendChild(modal.domEl) } } } функция initKeyControls() { document.addEventListener («нажатие клавиши», функция (событие) { если (документ.activeElement.classList.contains(«цена-варианта-покупки») && (event.code === «Пробел» || event.code === «Enter»)) { если (document.activeElement) { событие.preventDefault() документ.activeElement.click() } } }, ложный) } функция InitialStateOpen() { var buyboxWidth = buybox.смещениеШирина ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.опция покупки»)).forEach(функция (опция, индекс) { var toggle = option.querySelector(«.цена-варианта-покупки») var form = option.querySelector(«.форма-варианта-покупки») var priceInfo = option.querySelector(«.Информация о цене») если (buyboxWidth > 480) { переключить.щелчок() } еще { если (индекс === 0) { переключать.щелчок() } еще { toggle.setAttribute («ария-расширенная», «ложь») form.hidden = «скрытый» priceInfo.hidden = «скрытый» } } }) } начальное состояниеОткрыть() если (window.buyboxInitialized) вернуть window.buyboxInitialized = истина initKeyControls() })()

Нервно-психические заболевания : Взгляд : Природа

Нервно-психическое заболевание

Том .455, . 7215 стр. 889–923

В этом дополнении

Нервно-психические заболевания, такие как шизофрения, депрессия и аутизм, ложатся огромным бременем на общество, ухудшая здоровье пострадавших, а также их способность учиться и работать. После полувека согласованных усилий исследователи в настоящее время делают успехи в определении биологической основы этих заболеваний. Технологические достижения в области геномики и широкомасштабные исследования, а также разработка новых моделей животных улучшают наше понимание этих заболеваний и открывают перспективу принципиально иных вариантов лечения.

Верх страницы

Редакция

Нервно-психическое заболевание

И-хан Чоу и Танги Шуар

doi: 10.1038/455889a

Полный текст | PDF (86 КБ )


К началу страницы

Введение

Проблеск света при нервно-психических расстройствах

Стивен Э. Хайман

doi: 10.1038/nature07454

Аннотация | Полный текст | PDF (140 КБ )


К началу страницы
Молекулярная нейробиология депрессии

Вайшнав Кришнан и Эрик Дж.Нестлер

doi: 10.1038/nature07455

Аннотация | Полный текст | PDF (1240 КБ )


Нейролигины и нейрексины связывают синаптические функции с когнитивными заболеваниями

Томас К. Зюдхоф

doi: 10.1038/nature07456

Аннотация | Полный текст | PDF (977 КБ )


Нарушение гомеостаза нейронов приводит к распространенным психоневрологическим фенотипам

Мелисса Б.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.