Список противозачаточных таблеток нового поколения: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Двухфазные противозачаточные таблетки в сравнении с трехфазными

Побочные эффекты противозачаточных таблеток удерживают женщин от их применения. Попытки уменьшить побочные эффекты привели к созданию трехфазных пилюль в 1980-х годах. Таблетки с фазами обеспечивают поступление разного количества гормонов на протяжении трех недель. Однако остается неизвестным, приводят ли трехфазные таблетки к меньшему числу беременностей, чем двухфазные или нет. Также неизвестно, обеспечивают ли они лучший контроль над циклом и насколько меньше у них побочных эффектов. В этом обзоре рассматривается вопрос, работают ли двухфазные таблетки так же, как и трехфазные. Кроме того, мы выяснили, отмечено ли у женщин меньшее число побочных эффектов при использовании этих таблеток.

Мы провели компьютеризированный поиск для сравнительного анализа двухфазных и трехфазных противозачаточных таблеток. Чтобы найти другие исследования, мы также отправляли запросы исследователям и производителям. Мы включили рандомизированные исследования, представленные на любом языке.

Мы обнаружили только два исследования, в которых рассматривали двухфазные в сравнении с трехфазными противозачаточными таблетками. В исследованиях не применяли надлежащие методики, и авторы не сообщали обо всех своих методах. Многие женщины выбыли из исследования, что также повлияло на результаты. В одном исследовании сравнивали два типа двухфазных таблеток с трехфазными. Не было различия между таблетками, а также в количестве женщин, которые прекратили употреблять таблетки из-за проблем со здоровьем. В другом исследовании сравнивали двухфазные пилюли с двумя различными трехфазными. На фоне приема двухфазных препаратов были отмечены более сильные кровотечения, чем, на фоне приема трехфазных, содержащих другие гормоны (левоноргестрел). Напротив, кровотечение при приеме двухфазных таблеток было сходно с кровотечением при приеме трехфазных с тем же гормоном в составе (норэтиндрон). Возможно, тип гормона гораздо важнее, чем фазы управления циклом.

Эти исследования не предоставляют достаточно доказательств, для утверждения того, что трехфазные таблетки работают лучше для предотвращения беременности и кровотечений, чем двухфазные. Чтобы узнать, лучше ли трехфазные таблетки двухфазных, необходимо провести дополнительные исследования. Однако, двухфазные таблетки не применяются в достаточной степени для того, что не является основанием для дальнейших исследований.

Современные противозачаточные таблетки: непростой выбор

Надо понимать, что нет ни одного абсолютно безопасного и эффективного противозачаточного препарата. В мире циркулирует свыше 100 (а на отечественном рынке — более 50) наименований комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Даже специалисты могут растеряться от такого многообразия.

Идея создания противозачаточных таблеток обозначилась в 1921 г., когда австрийский профессор Хаберландт экспериментально доказал: овуляцию можно затормозить, введя в женский организм вытяжку из яичников. Но в то время для получения ничтожного количества половых гормонов необходимо было переработать тысячи литров мочи или тонны яичников. 

В 1950-х г.г. началось производство противозачаточных таблеток, которые содержали очень высокую дозу гормонов. Тогда за один раз женщина получала столько гормонов, сколько сейчас почти за год. Во многом поэтому «первые ласточки» оральной контрацепции отягощали пациенток такими побочными эффектами, как избыточный вес и отеки. Ныне противозачаточные препараты назначают на полгода, затем женщин обследуют на предмет возможных побочных эффектов, обусловленных приемом контрацептивов.

Сегодня женщина требует от гормональных препаратов не только 100-процентной гарантии предохранения от нежелательной беременности. Наша современница не желает «любоваться» кругами под глазами и набирать вес, да еще хочет обладать гладкой бархатистой кожей.

Этим требованиям соответствуют более безопасные и эффективные, чем естественные аналоги, синтетические гормональные препараты, которые к тому же используются в профилактике и лечении заболеваний (опухолей и нарушений функций яичников; эндометриоза, мастопатии и др.). 

Юрий МАЛЕВИЧ,профессор кафедры акушерства и гинекологии БГМУ, доктор мед. наук:

 Надо понимать, что нет ни одного абсолютно безопасного и эффективного противозачаточного средства.

 Комбинированные оральные контрацептивы содержат эстрогенный и гестагенный компоненты, отличаются только качеством и соотношением ингредиентов. Поскольку во всех современных КОК в качестве эстрогена применяется этинилэстрадиол, принципиальное значение имеет его количество, но особенно — свойства прогестагена (синтетического гестагена).

 Прогестагены могут быть производными прогестерона или нортестостерона. Производные нортестостерона — наиболее эффективны, подразделяются на 2 группы: норэстироновую и норгестреловую.

Препараты* 1-й группы (норэстирон, норэтинодрел) обладают меньшей гестагенной активностью и в настоящее время не применяются. Ко 2-й группе относится левоноргестрел и его более поздние производные — дезогестрел, норгестимат, гестоден.

 Маловероятная способность комбинированных оральных контрацептивов вызывать задержку жидкости в организме и прибавку веса (эстрогенный эффект — норэстирон), появление волосков на лице (андрогенный эффект — левоноргестрел, дезогестрел, гестоден), а также распространенность гинекологический патологии и состояний, ассоциирующихся с гиперандрогинией, гиперпластическими процессами, эндометриозом, подтолкнули ученых к разработке нового поколения прогестагенов — с выраженным антиандрогенным действием.

 В результате появились ципротерон и дроспиренон, которые избавляют от угрей, понижают секрецию сальных желез, уменьшают проявления андрогенетической алопеции и легких форм гирсутизма (избыточного оволосения).

 * В тексте приведены международные непатентованные наименования препаратов.

Елена НАУМЧИК
Медицинский вестник, 1 октября 2009

 

 Поделитесь

Противозачаточные таблетки и курение — КОК для курящих

Представьте ситуацию: вы пришли к гинекологу за советом, как предохраняться от беременности. А он первым делом спрашивает, курите ли вы. И это не случайно.

Автор: Елена Булычева

Дата публикации: 15.12.2020

Курить — вредно. Особенно – для сердца и сосудов. Ученые установили, что у курящих женщин в 5 раз возрастает риск инфаркта и в 2 раза – риск инсульта. И эта угроза становится еще реальнее на фоне приема некоторых противозачаточных средств.

1. Противозачаточные таблетки и курение

Мне 37 лет. Последние три года принимаю эстрогенсодержащие контрацептивы. Меня все устраивает. Но гинеколог, узнав, что я начала курить, уговаривает меня либо «завязать» с сигаретами, либо отказаться от таблеток. Спрашивается, почему?

Ваш гинеколог прав. Лучше, конечно, бросить курить, потому что курение – доказанный фактор риска возникновения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Не говоря уже об эстетических проблемах – серой коже, желтых зубах, запахе табака изо рта… Плюс к этому курение повышает риск обильных менструальных кровотечений. Если же вы не в состоянии расстаться с сигаретой, подумайте о подходящем способе контрацепции.

Сами по себе эстрогенсодержащие препараты в целом безопасны для здоровья. Но ситуация меняется, если женщине больше 35 лет и она курит. В таком случае у нее увеличивается вероятность возникновения тромбов, что может привести к атеросклерозу, инфаркту и инсульту.

2. Контрацепция после 35 лет

Мои подруги «дымят» с юности. И при этом пьют противозачаточные таблетки. Ничего страшного с ними не происходит! Более того, они не сами себе таблетки назначили, а купили по совету врача. Не могут же столько докторов ошибаться?

Что тут скажешь – нужно искать более грамотных гинекологов. Многие врачи почему-то не считают курение противопоказанием для приема эстроген-содержащих гормональных средств. И либо сквозь пальцы смотрят на вредные привычки пациенток, либо вообще не интересуются, курят ли они. Между тем, согласно документу ВОЗ, если женщина старше 35-ти лет и выкуривает больше 15 сигарет в день, комбинированные методы контрацепции, содержащие эстроген, ей абсолютно противопоказаны! Среди них — оральные контрацептивы, пластыри, инъекции и вагинальные кольца.

3. Выходит, единственное средство контрацепции для курящих женщин – презерватив?

Не обязательно. Курящим женщинам 35+ подойдут прогестиновые оральные контрацептивы (мини-пили). Принимать их нужно ежедневно в одно и то же время. В случае опоздания хотя бы на 3 часа может потребоваться использование дополнительных средств защиты, например, презерватива.

Еще один способ контрацепции – внутриматочная спираль, в том числе гормональная. Правда некоторые женщины с опаской относятся к спиралям. Они боятся обильных менструальных кровотечений, воспалительного процесса, выпадения или врастания спирали. Их опасения оправданы лишь отчасти. Например, металлические спирали действительно создают дополнительные риски для развития железодефицитной анемии по причине обильных менструальных кровотечений.

Внутриматочные системы нового поколения, гормональные, назначаются в том числе и для купирования обильных выделений во время критических дней. Они не вызывают головную боль, повышение давления, практически не влияют на либидо и могут использоваться во время кормления грудью. Единственное, в первые месяцы после установки иногда бывают мажущие кровянистые выделения. Но бояться этого не стоит – организм просто «адаптируется» к спирали.

4. Я слышала, что есть какие-то импланты с гормоном. Что это такое и подходят ли они курящим?

Импланты с гормоном – еще одно средство из серии «контрацепция без забот». Они обеспечивают защиту от нежелательной беременности до 3 лет и подходят курящим женщинам.

Импланты вводятся под кожу внутренней поверхности плеча (если вы правша – то в левую руку, если левша – то в правую). Вначале могут быть побочные эффекты: прибавка веса, головные боли и болезненность молочных желез. Однако потом они, как правило, исчезают.

5. Как понять, что гинеколог – квалифицированный и назначил средство контрацепции не для галочки, а по всем правилам?

Вы верно рассуждаете – подбирать гормональные импланты, внутриматочные системы, оральные контрацептивы должен врач и только врач! Нельзя покупать их по совету подруги или фармацевта в аптеке. Квалифицированный специалист обязательно уточнит ваш возраст и количество беременностей (родов, выкидышей, абортов), задаст вопросы о регулярности, болезненности и длительности месячных, обильности выделений, спросит о наличии хронических заболеваний, образе жизни и вредных привычках. Это позволит выбрать тот способ защиты, который подходит именно вам.

Противозачаточные таблетки нового поколения — www.wday.ru

И сейчас, полвека спустя, значение гормонального метода сложно переоценить. 200 крупнейших мировых историков сошлись во мнении, что ни теория относительности, ни ядерная бомба, ни даже интернет не оказали на общество ХХ века такого влияния, как контрацептивная таблетка.

Сегодня в России зарегистрировано 24 вида комбинированных оральных контрацептивов. Давайте разберемся, по какому принципу различают все эти препараты.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) называются так потому, что в состав этих таблеток входят два гормона (а точнее говоря, их аналоги) – эстроген и гестаген. (Существуют и мини-пили, содержащие один гормон, но речь сейчас не о них.) Эстроген и гестаген поступают в организм в разных сочетаниях. В тот период, когда организм не получает гормонов, у женщины начинается «кровотечение отмены», или, по-простому, менструация.

Существуют три общепринятые классификации КОК: по эстрогенному компоненту, по гестагенному и по режиму их дозирования в течение одного цикла.

Эстрогенный компонент

По этому принципу все имеющиеся виды КОК делятся на два вида: этинилэстрадиол-содержащие и препараты на основе эстрадиола валерата, они же НОК (натуральные оральные контрацептивы).

До недавнего времени в качестве эстрогенного компонента использовался исключительно этинилэстрадиол (ЭЭ), надежный, но достаточно жесткий синтетический гормон. Среди ЭЭ-содержащих препаратов выделяют следующие виды:

Высокодозированные («Нон-овлон», «Антеовин») – содержат 50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ). Уже давно не применяются из-за высокого риска побочных эффектов.

Низкодозированные – содержат 30–35 мкг ЭЭ. Таких препаратов много, это «Ярина», «Жанин», «Марвелон», «Диане-35» и др. Особенностью низкодозированных препаратов является хороший контроль цикла при высокой контрацептивной надежности.

Микродозированные – содержащие 15–20 мкг ЭЭ. Это хорошо знакомые нам «Джес», «Логест», «Мерсилон». Несмотря на незначительное содержание гормонов, микродозированные препараты вполне надежны. В адаптационный период возможны мажущие кровянистые выделения, но контрацептивная защита действует вне зависимости от наличия выделений.

В 2009 году был разработан первый и пока единственный препарат, содержащий эстрадиола валерат в качестве эстрогенного компонента, – «Клайра». Эстрадиола валерат химически идентичен гормону, вырабатываемому женским организмом. Его воздействие более мягкое, чем у ЭЭ, отсюда и возникло название «натуральный оральный контрацептив».

Попытки создать контрацептивный препарат на основе эстрадиола валерата велись давно, но мягкость его воздействия была чревата возможными межменструальными кровянистыми выделениями. В «Клайре» для решения этой задачи применены диеногест, надежно регулирующий разрастание эндометрия, и динамический режим дозирования.

Гестагенный компонент

Итак, эстроген призван стабилизировать менструальный цикл, а гестаген предупреждает беременность. Изначально в качестве гестагенного компонента использовались производные тестостерона. Наряду с высоким прогестагенным действием они в той или иной степени обладали остаточной андрогенной активностью. Так были созданы КОКи, содержащие левоноргестрел и другие гормоны – дезогестрел, гестоден, которые появились в 70–80-е годы.

Дальнейшая эволюция гестагенов была направлена на устранение андрогенной активности. В результате были созданы и гестагены с антиандрогенным действием: ципротерона ацетат, диеногест, дроспиренон. Дроспиренон помимо прочего препятствует задержке излишней жидкости в организме, которая наблюдается в ряде случаев на фоне производных тестостерона в сочетании с ЭЭ.

Режим дозирования

От того, в каких дозах и в каком сочетании используются два гормональных компонента, зависят дополнительные неконтрацептивные свойства препаратов.

Если все таблетки в упаковке содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов, препарат называется монофазным. Такие препараты обеспечивают хороший контроль цикла, с их помощью легко отодвинуть менструацию или перейти на пролонгированный прием (4–5 менструаций в год).

В 70-х годах был создан двухфазный препарат «Антеовин». Сейчас уже не применяется.

В конце 70-х годов создали новый режим дозирования – трехфазный. Теперь уже три разные дозировки создают подобие естественных гормональных колебаний. Препарат «Триквилар» весьма популярен и сегодня.

В результате многолетних исследований был разработан уникальный динамический режим дозирования, максимально повторяющий естественный женский цикл. В упаковке содержится 26 активных таблеток с постепенным снижением дозы эстрогена и повышением дозы гестагена и 2 таблетки плацебо. Такой режим способствует более стабильному профилю кровотечений и хорошей переносимости, обладая при этом высокой контрацептивной надежностью. В классе динамического режима дозирования на данный момент представлена только «Клайра». Будем надеяться, что ее появление открывает собой новую эру – натуральной и еще более безопасной контрацепции.

Автор: врач акушер-гинеколог Оксана Богдашевская

Противозачаточные таблетки: современное медицинское волшебство

Исходя из названия, основное назначение противозачаточных таблеток – предотвращение беременности. Основное, но не единственное. Сегодня порядка 14% женщин получают от гинеколога эндокринолога рецепт на оральные контрацептивы не предохранения ради, а с целью коррекции гормонального фона

Исходя из названия, основное назначение противозачаточных таблеток – предотвращение беременности. Основное, но не единственное. Сегодня порядка 14% женщин получают от гинеколога эндокринолога рецепт на оральные контрацептивы не предохранения ради, а с целью коррекции гормонального фона, нарушения которого провоцируют:

• выраженный предменструальный синдром;
• высыпания и акне;
• болезненные или нерегулярные менструации и пр.

Комбинированные препараты включают два женских гормона – эстроген и прогестин, и предотвращают овуляцию. Мини-пили содержат только прогестерон, химически и механически (вследствие загустения слизи внутри шейки матки) препятствующий зачатию, а также блокирующий овуляцию. При подборе учитываются два важных критерия: предполагаемая эффективность контрацептивного действия и возраст женщины:

• от 16 до 20 лет – при условии регулярной половой жизни и по прошествии 24 месяцев с момента первой менструации, здоровым подросткам, по стандартам ВОЗ, рекомендованы комбинированные (одно- и трехфазные) противозачаточные таблетки. Они минимально влияют на естественные метаболические процессы и способствуют стабилизации менструального цикла;
• от 21 до 35 лет – помимо эффективного предохранения, в этой возрастной группе низкодозированные комбинированные противозачаточные таблетки обеспечивают профилактику эндометриоза, вторичного бесплодия и нарушений менструации;
• от 36 до 45 лет – комбинированные и трехфазные препараты, которые могут быть подобраны еще в ходе ведения беременности– последней, запланированной пациенткой;
• от 46 лет – в связи с прогрессивным снижением функции яичников и наличием биологических факторов риска (избыток массы тела, хронические болезни, в т. ч. половой сферы и пр.), связанных с климаксом, показан прием противозачаточных в формате мини-пили, низкодозированных таблеток и пр. Это также позволяет снизить возрастной риск онкологии (матки и яичников) и остеопороза.

Несмотря на весьма широкое распространение и применение, подбор конкретного препарата производится исключительно в стенах гинекологической клиники. Советы мамы и подруги в этом вопросе несостоятельны и вредны. В ходе предварительной беседы опытный врач собирает максимально широкий анамнез, включающий не только анатомические и физиологические особенности пациентки, но и сведения о ее привычках (в т.ч. вредных) и образе жизни. Учитывать все — от наличия хронических заболеваний до пристрастия к курению — крайне важно: средства этой группы не только отличаются эффективностью, но и имеют ряд серьезных противопоказаний. В ходе приема возможно и возникновение побочных эффектов, которые, однако, куда менее значимы в сравнении с препаратами первых поколений. Современные гормональные контрацептивы мягко балансируют женскую половую сферу, крайне редко вызывая прирост веса или некоторое избыточное оволосение.

Лекарства Контрацептивы: цены в аптеках Минска

Нет препаратов

Постинор

Гедеон Рихтер Венгрия

Эскапел

Гедеон Рихтер Венгрия

Белара

Гедеон Рихтер Венгрия

Вендиол

Гедеон Рихтер Венгрия

Делсия

Сан фармасьютикалс Индия

Джес

Байер Хелскер Германия

Джес плюс

Байер Хелскер Германия

Диане-35

Байер Хелскер Германия

Димиа

Гедеон Рихтер Венгрия

Дронис

Сан фармасьютикалс Индия

Жанин

Байер Хелскер Германия

Клайра

Байер Хелскер Германия

Лактинет

Гедеон Рихтер Венгрия

Линдинет 20

Гедеон Рихтер Венгрия

Линдинет 30

Гедеон Рихтер Венгрия

Логест

Байер Хелскер Германия

Мидиана

Гедеон Рихтер Венгрия

Новаринг

Шеринг-Плау Сша

Новинет

Гедеон Рихтер Венгрия

Регулон

Гедеон Рихтер Венгрия

Сибилла

Гедеон Рихтер Венгрия

Сузана 30

Эгис Венгрия

Сузанетт

Эгис Венгрия

Тамарилла 20

Эгис Венгрия

Тамарилла 30

Эгис Венгрия

Фарматекс

Иннотек Интернасиональ Франция

Эротекс

Сперко Украина Украина

Эротекс лаванда

Сперко Украина Украина

Эротекс лимон

Сперко Украина Украина

Эротекс роза

Сперко Украина Украина

Ярина

Байер Фарма Германия

Ярина плюс

Байер Фарма Германия

Комбинированные противозачаточные таблетки, монофазные, гестагенные, низко- и микродозированные

Противозачаточные таблетки — вы «за» или «против»? Их существует несколько видов и каждый из них имеет свои преимущества и недостатки.

Приоритетная цель гинекологов всего мира — сохранить детородную возможность женщины и обеспечить безопасное материнство. Это достигается путём регулярных осмотров, пропаганды здорового образа жизни и предупреждения нежелательной беременности.

Предотвращение абортов и дальнейших их последствий – важная задача на пути к сохранению здоровья женщины и залог появления на свет здоровых детей. В этом отношении неоценимую роль выполняет рациональная и корректная контрацепция. Трудно переоценить её значение в предупреждении нежелательной беременности.

Одним из популярных методов предохранения являются противозачаточные таблетки последнего поколения. Действие этих препаратов состоит в подавлении процесса выхода яйцеклетки в полость матки. Таким образом, становится невозможным слияние яйцеклетки и сперматозоида и дальнейшее оплодотворение. За этот процесс отвечают гормоны, которые находятся в разных комбинациях в противозачаточных таблетках. Есть также и противозачаточные негормональные таблетки.

Виды противозачаточных таблеток

Гормональная контрацепция основывается на использовании искусственных аналогов женских гормонов – эстрогенов и гестагенов.

В медицине различают комбинированные противозачаточные таблетки (КОК — комбинированные оральные контрацептивы), в их состав входят оба гормона и, отдельно, гестагенные противозачаточные таблетки (мини-пили).

В зависимости от комбинации гестагена и эстрогена КОК делятся на несколько типов: монофазные или однофазные, двух- и трехфазные.

Монофазные противозачаточные таблетки постоянно поддерживают ежедневную дозу эстрогена и гестогена. Многофазные препараты – трехфазные противозачаточные таблетки, имитируют естественные гормональные колебания в организме женщины. Такой эффект достигается благодаря постоянной смене дозы эстрогена и гестогена.

Какое количество гормонов содержат популярные противозачаточные таблетки?

По количеству эстрогенов в составе КОК, препараты подразделяются на несколько видов:

• высокодозированные противозачаточные таблетки — содержат 50 мкг гормона,
• низкодозированные противозачаточные таблетки — в их состав входит не более 30-35 мкг,
• микродозированные противозачаточные таблетки — 15—20 мкг эстрогенного компонента.

Отдельно стоящая группа популярных оральных контрацептивов: гестагенные или мили-пили. Такие таблетки содержат только один вид гормонов в низкой дозе. Принимать мини-пили нужно строго соблюдая режим, в одно и тоже время, потому что зачастую при употреблении таких препаратов сохраняется овуляция.

Женщина, выбравшая в качестве контрацепции противозачаточные таблетки, должна знать все важные нюансы, связанные с приёмом монофазных или многофазных препаратов. Нужно точно знать какие препараты подходят именно ей: высокодозированные, микродозированные или низкодозированные, комбинированные. Обратившись за помощью в «ОН Клиник», пациентка получит подробную информацию по интересующей её теме. Врач расскажет об особенностях приёма КОК, как правильно принимать противозачаточные таблетки, про возможные побочные эффекты и противопоказания, о допустимых комбинациях противозачаточных таблеток с другими лекарствами.

При грамотном подходе к контрацепции женщина избежит нежелательной беременности и сохранит своё здоровье для дальнейшего материнства.

Рейтинг статьи:

5 из 5 на основе 1 оценка

Автор: Он клиник

Противозачаточные таблетки второго и третьего поколения

Введение

Первые противозачаточные таблетки были разработаны в 1960-х годах, и с тех пор многое изменилось. В настоящее время существует около 40 различных марок таблеток, каждая из которых работает так же, как и исходная таблетка, но содержит разные комбинации гормонов.

Помимо комбинированных таблеток, гормональные противозачаточные средства могут применяться в виде кожного пластыря (Evra) и вагинального кольца (Nuvaring).

Зачем нужно разрабатывать разные поколения таблеток?

Есть две причины для разработки такого количества различных таблеток:

1. Чтобы попытаться повысить безопасность пациента при приеме таблеток
2. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты таблеток.

Со временем, по мере разработки новых форм таблеток, в них были включены новые гормоны. Первоначально это было связано с изменением прогестеронового компонента таблетки на более современный тип, но в последнее время были разработаны комбинированные таблетки с более новыми эстрогенами.

Эти группы таблеток были разделены на классы — таблетки первого, второго, третьего и теперь четвертого поколения — в соответствии с их гормональным составом.

Список таблеток первого, второго, третьего и четвертого поколения

• Таблетки первого поколения содержат эстроген местранол .Они также содержали прогестероны норэтиндрон или норэтнодрел. Они больше не используются.
• Таблетки второго поколения содержат эстроген этинилэстрадиол . Они также содержат прогестероны , левоноргестрел (Microgynon 30) или норэтистерон (Loestrin 30).
• Таблетки третьего поколения содержат эстроген этинилэстрадиол . Они также содержат прогестероны , дезогестрел, (Марвелон) или гестоден, (фемоден).
• Таблетки четвертого поколения содержат либо тот же эстроген , этинилэстрадиол , плюс новый прогестерон , дроспиренон (Ясмин), либо другой эстроген 17B эстрадиол (природный эстроген) с ацетатом номегестрола (Zoely) , или эстрадиола валерат (природный эстроген) и диеногест (Qlaira).

Таблетки всех четырех поколений действуют одинаково, и все они очень похожи по эффективности в предотвращении беременности у женщин.

Таблетка и тромбоз

Вскоре после того, как таблетка впервые поступила в продажу, появились сообщения о связи таблетки с тромбозом глубоких вен. Это заболевание, при котором тромбы образуются спонтанно в глубоких венах ног (тромбоз глубоких вен) или в легких (тромбоэмболия легочной артерии).

Тромбоз — серьезное заболевание, которое, хотя и поддается лечению, иногда может привести к летальному исходу.

Почему таблетка должна вызывать тромбоз?

В таблетке два гормона — эстроген и прогестерон. Эстроген в большинстве таблеток (почти всегда) представляет собой синтетический эстроген, называемый этинилэстрадиолом ( EE ). Компонент прогестерона был специально изменен между брендами. Однако в настоящее время таблетки четвертого поколения действительно содержат новые натуральные эстрогены.

Этинилэстрадиол стимулирует факторы свертывания крови, предрасполагая пользователей к образованию сгустка. Однако прогестерон в комбинированной таблетке важен, потому что этот эффект свертывания зависит от конкретного типа прогестерона.Таблетки второго поколения (левоноргестрел и норэтистерон), по-видимому, противодействуют этому эффекту лучше, чем таблетки третьего поколения (дезогестрел и гестоден), и, следовательно, имеют несколько пониженный риск тромбоза. Однако разница очень мала.

Прошло уже более 50 лет с тех пор, как первые таблетки были прописаны в UK , а это означает, что существует богатый клинический опыт их использования. Клинические дебаты о том, какие таблетки вызывают самый высокий или самый низкий риск тромбоза, когда-либо ведутся, но текущее единство мнений представлено ниже.

Каков риск тромбоза при приеме комбинированных таблеток?

Факультет сексуального и репродуктивного здоровья ( FSRH ) обобщил текущие данные о риске тромбоза и использовании гормональной контрацепции в своем заявлении от 2016 года.

Преподаватели подчеркнули многочисленные преимущества и преимущества комбинированной гормональной контрацепции. Теперь сюда входят не только таблетки, но и противозачаточный пластырь (Evra) и вагинальное кольцо (Nuvaring).

Прежде чем назначать какие-либо противозачаточные средства, следует четко взвесить для каждого человека преимущества и риски.Женщины, желающие принимать комбинированные таблетки, пластырь или вагинальное кольцо, должны быть проинформированы о небольшом повышении риска тромбоза, связанного с использованием этих продуктов.

Риск тромбоза у женщин, принимающих комбинированные таблетки, пластырь или кольцо, указан в Таблице 1 ниже.

Таблица 1: Риск тромбоза у женщин, использующих комбинированные гормональные контрацептивы, во время беременности и после родов

Метод	Риск тромбоза
Неприменяющий	2 на 10000 женщин в год
Таблетки второго поколения e.грамм. левоноргестрел (Levest, Microgynon 30, Ovranette, Rigevidon) и норэтистерон (Brevinor, Loestrin 30, Norimin).	5-7 на 10 000 женщин в год
Таблетки третьего поколения напр. дезогестрел (Gedarel, Marvelon, Mercilon), гестоден (Femodene) или дроспиренон (Eloine, Lucette, Yacella, Yasmin, Yiznell), норэлгестромин (Evra) и этоногестрел (Nuvaring).	6-12 на 10000 женщин в год
Беременность	29 на 10000
После родов	300-400 на 10000

Из таблицы 1, вы можете убедитесь, что у вас гораздо больше шансов получить тромб во время беременности или после рождения ребенка, чем если вы принимаете таблетки.

Кроме того, вероятность смерти при тромбозе составляет менее 1%.

Для простоты, с точки зрения тромбоза, кажется, что таблетки третьего поколения могут иметь немного более высокий риск тромбоза, чем таблетки второго поколения, но разница в риске небольшая. Если вы принимаете риск 6–12 на 10 000 пользователей, вы можете принимать любые комбинированные таблетки, которые вам нравятся. Этот риск все же меньше, чем риск тромбоза во время беременности и после родов.

Чтобы оставаться здоровым на таблетках, важно, чтобы факторы риска тромбоза были как можно ниже.

Какие преимущества у таблеток нового поколения?

Возможно меньше побочных эффектов? Около 30% женщин прекращают прием таблеток в течение первых 3 месяцев, по-видимому, из-за побочных эффектов (данные исследования). Таблетки третьего поколения могут быть связаны с меньшими побочными эффектами. Поскольку прогестероны, дезогестрел и гестоден, менее андрогенны (мужской тип), использование этих типов таблеток может иметь меньше андрогенных побочных эффектов (данные исследования). E.грамм. перепады настроения, прыщи, вздутие живота и симптомы типа PMT . Однако паттерны кровотечения не различались.

Насколько распространены побочные эффекты таблеток на самом деле? Интересно, что побочные эффекты, вызванные непосредственным приемом таблетки, могут быть не такими частыми, как предполагалось. Важно отметить, что в некоторых исследованиях с использованием комбинированных таблеток и плацебо (пустышек), когда ни исследователь, ни участник исследования не знали, что они принимают, в группе, принимавшей таблетки плацебо, было одинаковое количество побочных эффектов.

Неконтрацептивные преимущества — одна из причин приема таблетки может заключаться в получении неконтрацептивных преимуществ, таких как улучшение состояния акне, уменьшение перепадов настроения, вздутие живота и PMT . Комбинированные таблетки уменьшают болезненные обильные месячные. Это также хорошее лечение для женщин с синдромом поликистозных яичников.

Антиандрогенный эффект таблеток третьего и четвертого поколения может быть очень полезным для лечения многих этих симптомов, например, для уменьшения угревой сыпи. Конкретные таблетки, используемые для лечения прыщей, — это Ясмин (дроспиренон), а аналогичная альтернатива — Дианетта (ципротерона ацетат).(Существуют конкретные рекомендации по использованию Дианетты, которые выходят за рамки этого текста. Если вы хотите принять Дианетту, вы должны обсудить это со своим врачом.)

Нет четкой связи с увеличением веса — нет четких доказательств того, что прием любая из таблеток вызывает увеличение веса. В это часто не верят, но медицинские исследования показали, что женщины набирают вес с возрастом, независимо от того, используют ли они гормональный метод контрацепции или медь ВМС (пластик и медь — без гормонов).

Если вы уверены, что прибавили в весе после приема таблеток, то логичным выбором могут показаться таблетки с более низкой дозой, такие как Мерсилон (дезогестрел) или Фемодетт (гестоден). В них на 30% меньше эстрогена, но они столь же эффективны, как и противозачаточные средства.

Почему таблетки четвертого поколения? Таблетки четвертого поколения, содержащие натуральный эстроген, были разработаны в надежде, что они могут оказаться более безопасными при длительном применении. Пока нет достаточного количества клинических данных, подтверждающих это, но они часто используются женщинами, которые предпочитают «естественные» гормоны или у которых были эстрогенные побочные эффекты от других таблеток (тошнота, рвота, болезненность груди).Это хорошее решение, если вы пробовали другие таблетки, но не очень хорошо с ними справились.

Вкратце

Вкратце: таблетки третьего поколения имеют немного более высокий риск тромбоза, чем таблетки второго поколения, но разница очень мала. Нельзя упускать из виду пользу и преимущества приема комбинированных таблеток. Важно найти таблетку, которая вам подходит, которую вы можете продолжать с удовольствием принимать, и от которой вы сможете извлечь выгоду из превосходного противозачаточного покрытия и без незапланированной беременности.

В целом риск тромбоза у комбинированных таблеток соответствует таковому у таблеток третьего поколения: 6–12 на 10 000 в год. Фактически, другие таблетки второго поколения имеют риск тромбоза, который немного ниже .

Если вы принимаете вышеуказанный риск, связанный с приемом таблеток третьего поколения, при условии, что вы соответствуете медицинским критериям, вы можете принимать любые комбинированные таблетки по вашему выбору.

Пользователь должен выбирать!

Купить противозачаточные таблетки

---

Последнее обновление 15 октября 2021 г.

Преимущества и риски оральных контрацептивов третьего поколения

J Gen Intern Med.1999 Oct; 14 (10): 625–632.

Erin S LeBlanc

¹ Получено из Департамента внутренней медицины, Портлендский медицинский центр по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон

Ami Laws

² Департамент внутренней медицины, Стэнфордский университет, Пало-Альто, Калифорния

¹ Получено из Департамента внутренней медицины Портлендского медицинского центра по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон,

² Департамент внутренней медицины, Стэнфордский университет, Пало-Альто, Калифорния

Запросы на перепечатку адресуются докторуЗаконы: Stanford Medical Group, 900 Blake Wilbur Dr. , W2080, Palo Alto, CA 94304-2205.

Адресная корреспонденция доктору Леблану: Медицинский центр Портленда, штат Вирджиния, 3710 SW US Veterans Hospital Rd., Почтовый код P3GFEL, Портленд, OR 97207.

Авторское право 1999 Обществом общей внутренней медицины Эта статья цитируется в других статьях в PMC .

Реферат

ЦЕЛЬ

Оценить риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ

Медлайн-поиск был проведен для статей на английском языке, опубликованных с 1985 по 1998 год, касающихся профиля побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения или их связи с сердечно-сосудистыми или тромбоэмболическими заболеваниями.Были включены все статьи, содержащие оригинальные данные.

СИНТЕЗ ДАННЫХ

Риск венозной тромбоэмболии, по-видимому, в 1,5–2,7 раза выше у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. По сравнению с теми, кто не использует оральные контрацептивы третьего поколения, риск венозной тромбоэмболии в 4,8–9,4 раза выше. Пользователи оральных контрацептивов третьего поколения не имеют повышенного риска инфаркта миокарда по сравнению с теми, кто их не использует, и могут иметь риск инфаркта миокарда равный 0.26 до 0,7 по сравнению с пользователями второго поколения. Пока не ясно, связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения со снижением риска инсульта.

ВЫВОДЫ

Хотя оральные контрацептивы третьего поколения, скорее всего, увеличивают риск венозной тромбоэмболии у пользователей, их улучшенный профиль побочных эффектов и их возможное уменьшение связи с инфарктом миокарда и инсультом могут сделать их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. кроме лиц с повышенным риском венозного тромбоза.

Ключевые слова: контрацептивы, оральные; дезогестрел; тромбоэмболия; инфаркт миокарда; нарушения мозгового кровообращения

При постоянном использовании оральные контрацептивы являются высокоэффективным средством контроля рождаемости. Однако некоторые женщины прекращают их использование из-за неприятных побочных эффектов, таких как прыщи, гирсутизм и увеличение веса. Оральные контрацептивы отрицательно влияют на тромболизис, углеводный обмен и липидный профиль, и, возможно, именно поэтому они были связаны с повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта в исследованиях случай-контроль и когортных исследованиях. ^{1 — 4} Поскольку эти незначительные и серьезные побочные эффекты коррелировали с андрогенностью прогестина, были созданы оральные контрацептивы третьего поколения для уменьшения андрогенной активности. Они содержат только низкие дозы эстрогена (≤35 мкг этинилэстрадиола) в сочетании с дезогестрелом, норгестиматом или гестоденом (гестоден не одобрен FDA для использования в США), которые являются прогестинами с низкой андрогенной активностью (), хотя они кажутся такими же эффективными, как и предыдущие оральные контрацептивы, и имеют меньшую частоту побочных эффектов, они были связаны с повышенной частотой венозной тромбоэмболии. Это побудило некоторые регулирующие органы и профессиональные группы рекомендовать ограничить назначение оральных контрацептивов третьего поколения, но другие утверждают, что данные недостаточно убедительны, чтобы ограничить их использование. В этой статье будут рассмотрены риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

Таблица 1

Оральные контрацептивы третьего и второго поколения, доступные в США ^*

Прогестин (мг)1 35295 Монофазный Ethinyl

Название	Поколение	Тип препарата	Эстроген (мкг)
Дезоген	Третий	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Дезогестрел (0. 15)
Орто-Цепт	Третий	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Дезогестрел (0,15)
Орто-Циклен		Эстофазик
Монофазный	Norgestimate † (0,25)
Ortho-Tri-Cyclen	Третий	Трехфазный	Этинилэстрадиол (35)	Norgestimate † (0,180, 0,215, 0. 250)
Левлен	Второй	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Левоноргестрел (0,15)
Нордетт	Эстин-		Эстрадрел
Tri-Levlen	Второй	Трехфазный	Этинилэстрадиол (30, 40, 30)	Левоноргестрел (0,05, 0,075, 0,125)
Triphasil	30, 40, 30)	Левоноргестрел (0. 05, 0,075, 0,125)

МЕТОДЫ

Был проведен медлайн поиск статей, опубликованных с 1985 по 1998 год. Термины оральные контрацептивы , дезогестрел , оральные контрацептивы третьего поколения , гестоден и норгестимат были объединены с терминами тромбоэмболия , инфаркт миокарда , цереброваскулярные нарушения , побочные эффекты , и ход .Оба автора рассмотрели статьи на английском языке, содержащие оригинальные данные о связи между оральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболией или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Были также оценены исследования побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения и передовые статьи о противоречиях, связанных с взаимосвязью между оральными контрацептивами третьего поколения и венозным тромбозом, инфарктом миокарда и инсультом. Кроме того, ссылки на статьи были проанализированы на предмет других исследований, не идентифицированных поиском медлайн. В этот обзор включены все опубликованные исследования, содержащие оригинальные данные о связи между пероральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболическими заболеваниями, инфарктом миокарда или инсультом.

Незначительные побочные эффекты

Некоторые из наиболее неприятных побочных эффектов оральных контрацептивов, такие как акне, гирсутизм и увеличение веса, связаны с андрогенами. Поскольку они содержат прогестины с низкой андрогенной активностью, оральные контрацептивы третьего поколения должны быть связаны с уменьшением частоты этих проблем.Действительно, в двух крупных несравнительных исследованиях и рандомизированном клиническом испытании у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения отмечалось улучшение уже существующих прыщей на 25-80%, ^{5 — 7} , что было больше, чем у прогестинов второго поколения. левоноргестрел. ⁶ Исследование более 13 000 женщин показало, что у половины из них исчез гирсутизм, и только у 0,4% он появился вновь. ⁷ В сравнительных и несравнительных исследованиях пероральные контрацептивы третьего поколения редко приводили к значительному увеличению веса, ^{5 , 8 — 11} и по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения были связаны с 29% до 45% снижение показателей прекращения приема из-за увеличения веса. ¹⁰

Прорывное кровотечение или, наоборот, аменорея — еще одна причина, по которой женщины прекращают прием оральных контрацептивов. Многоцентровые исследования с участием тысяч женщин показали, что прорывные кровотечения или кровянистые выделения наблюдались только в 3,7–12,0% циклов, ^{8 , 9 , 12 — 14} , что аналогично показатели среди пользователей оральных контрацептивов второго поколения. ⁸ Аменорея возникла в 0% к 1.7% женщин используют оральные контрацептивы третьего поколения. ^{12 — 14}

Из-за улучшенного профиля побочных эффектов и низкой частоты нерегулярных кровотечений пероральные контрацептивы третьего поколения, как правило, были связаны с более низкими показателями прекращения приема, чем другие пероральные контрацептивы, хотя и не в значительной степени. ¹⁵

ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ

Использование оральных контрацептивов долгое время ассоциировалось с повышенным риском венозной тромбоэмболии.До недавнего времени этот риск тромбоза объяснялся исключительно эстрогеновым компонентом таблеток. Ряд статей, опубликованных с 1995 года, поставили под сомнение эту теорию и указали на наличие некоторых прогестинов. Два крупных исследования методом случай-контроль, совместное исследование сердечно-сосудистых заболеваний и стероидных гормонов, проведенное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), с участием более 4100 женщин из 21 центра в Африке, Азии, Европе и Латинской Америке ^{16 , 17} и Транснациональное исследование оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин, в котором приняли участие более 2200 женщин из 10 центров в Германии и Великобритании, ¹⁸ оценивали риск венозного тромбоза по типу оральных контрацептивов.Оба исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения был повышенный риск венозной тромбоэмболии по сравнению с теми, кто принимал левоноргестрел-содержащие оральные контрацептивы второго поколения (отношение шансов [ОШ] 2,7; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,6, 4,6; ¹⁷ и 1,5 [95% ДИ 1,1, 2,1], ¹⁸ соответственно) () Bloemenkamp et al. В своем исследовании случай-контроль в 1995 году с участием 285 женщин обнаружили, что при венозном тромбозе у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении ИЛИ было 8.7 (95% ДИ 3,9, 19,3) по сравнению с OR 3,8 (95% ДИ 1,7, 8,4) у пользователей второго поколения. ¹⁹ Два последних исследования методом случай-контроль, проведенные Lidegaard et al. ²⁰ и Bloemenkamp et al. ²¹ обнаружили, что пользователи оральных контрацептивов третьего поколения имели, соответственно, в 1,8 и 1,9 раза повышенный риск венозного тромбоза по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения. Когортные исследования Jick et al. ²² и Фармер и др. ²³ подтвердили результаты исследований методом случай-контроль.При отдельном анализе каждый из трех прогестинов третьего поколения, гестоден, дезогестрел и норгестимат, был связан с повышенным риском венозной тромбоэмболии. ^{17 , 19 — 24} ()

Таблица 2

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

Статья Год Тип исследования Исследование / Тромботические события, n Скорректированное ОШ (95% ДИ) для второго поколения Пользователи OCP ^† по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения Пользователи OCP ^‡ по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения по сравнению со вторым поколением Пользователи OCP Исследовательская группа ВОЗ ¹⁶ , ¹⁷ 1995 Случай-контроль 2,994/769; 3. 4 (2,5, 4,7) 9,4 (5,6, 15,6) 2,7 (1,6, 4,6) Транснациональное исследование ¹⁸ 1995 Случай-контроль 2,243/471 3,2 (2,3, 4,3) 4,8 (3,4, 6,7) 1,5 (1,1, 2,1) Bloemenkamp ¹⁹ 1995 Case-control 285/126 3,8 (1,7, 8,4) 9029 9029 (3.9, 19.3) Lidegaard et al. ²⁰ 1998 Case-control 523/1597 2.08 (1.25, 3.45) ^§ 3.73 (2.61, 5.33) ^§ 1.79 (1.05, 3.0103) Bloemenkamp et al. ²¹ 1999 Случай-контроль 776/185 3,7 (1,4, 9,6) 1,9 (0,8, 4,5) Джик и др. ²² 1995 Ретроспективная когорта 238,130/80 2. 8 (1,6, 11,0) 7,5 (3,0, 18,8) Farmer et al. ²³ 1997 Ретроспективная когорта (с использованием возраста полосы) ^∥ 540,000 / 85 1,68 (1,04, 2,75)

Таблица 3

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии, связанной с различными прогестеронами 902-го поколения 9019 *

Статья	Год	Тип исследования	Исследование / Тромботические события, n	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Гестоден против левоноргестрела	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Дезогестрел по сравнению с левоноргестрелом †	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Норгестимат по сравнению с левоноргестрелом †
Исследовательская группа ВОЗ 17	1995	Контрольный случай 2	3. 1 (1,6, 5,9)	2,4 (1,3, 4,6)
Транснациональное исследование 24	1996	Случай-контроль	2,382/595	1,7 (1,1, 2,6) 3 ‡	1,8 (1,2, 2,6) ‡	1,9 (1,0, 3,6)
Bloemenkamp 19	1995	Case-control	285/126				2,5, 1,23
Lidegaard et al. 20	1998	Служебный контроль	523/1597	3.57 (2.37, 5.38) §	4.02 (2.43, 6.64) §	1.80 (0.43, 7.5 )
Bloemenkamp et al. 21	1999	Случай-контроль	776/185	5,2 (1,3, 20,6) ∥	4,9 (2,5, 9,4) ∥
Jick 22	1995	Вложенный case control	375/75	2.1 (1,1, 4,4) ¶	2,2 (1,1, 4,4) ¶
Farmer et al. 23	1997	Когорта (с использованием возрастных групп)	540 000/85	1,32 (0,70, 2,49) #	1,76 (0,91, 3,48) #

Эти исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения риск венозной тромбоэмболии в 1,5-2,7 раза выше, чем у пользователей пероральных контрацептивов второго поколения, содержащих левоноргестрел, или 4.Риск венозного тромбоза в 8–9,4 раза выше по сравнению с теми, кто не употребляет. Это будет означать, что на каждые 100 000 женщин, использующих оральные контрацептивы третьего поколения, у 17–30 разовьется тромбоэмболия по сравнению с 8–15 женщинами, принимающими оральные контрацептивы второго поколения, и от 3 до 5, не употребляющих оральные контрацептивы. Однако этот показатель все еще намного ниже, чем 60 случаев венозной тромбоэмболии, которые можно было бы ожидать на 100 000 беременностей. ²⁵

На основании этих исследований комитеты по безопасности лекарственных средств нескольких стран, включая Великобританию и Германию, настоятельно предостерегли от использования оральных контрацептивов третьего поколения, и всем врачам общей практики были отправлены факсы с рекомендациями прекратить прописывать своим пациентам оральные контрацептивы третьего поколения.Врачей завалили телефонными звонками пациентов. Однако результаты остаются спорными.

Одна проблема заключается в том, может ли ассоциация между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией быть результатом смешения по возрасту. ВОЗ, Transnational и Jick et al. в исследованиях использовались 5-летние возрастные группы: ^{16 — 18 , 22} , что означает, что разница в возрасте между случаем и подобранным контролем может составлять до 5 лет.Поскольку пользователи оральных контрацептивов третьего поколения были значительно моложе, чем пользователи оральных контрацептивов второго поколения, и у более молодых пользователей выше вероятность развития венозного тромбоза, ^{16 , 18 , 22} неточное соответствие возраста могло иметь создали связь между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией. Действительно, когда Farmer et al. выполнили вложенное исследование случай-контроль и подобрали субъектов по точному возрасту, не было существенной разницы в риске венозной тромбоэмболии между пользователями оральных контрацептивов третьего и второго поколения (OR 1.34; 95% ДИ 0,74, 2,39) ²³ ; однако исследование Farmer et al. подвергался критике, поскольку диагноз венозной тромбоэмболии в этих случаях не был объективно подтвержден, что привело к ошибочной классификации. ^{26 , 27} Когда данные ВОЗ и Jick et al. исследования были повторно проанализированы с использованием только случаев и контролей, которые находились в пределах 1 и 2 лет соответственно от возраста друг друга, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения (OR 2.3; 95% ДИ 1,0, 5,5; и 2.2; 95% ДИ 1,3, 3,6 соответственно). ^{26 , 27} Следовательно, использование пятилетних возрастных групп не полностью объясняет эту связь.

Критики также утверждают, что на исследования влияют несколько предубеждений. Из-за преференциального назначения среди тех, кто принимал оральные контрацептивы в третьем поколении, был более высокий процент впервые употребляющих их, по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. ^{28 , 29} У женщин, впервые начавших принимать оральные контрацептивы, частота венозной тромбоэмболии значительно выше, чем у тех, кто длительное время принимает их.Частично эта повышенная частота венозного тромбоза может быть связана с более высокой распространенностью недиагностированной лейденской мутации фактора V среди впервые, по сравнению с долгосрочными пользователями. Лейденская мутация фактора V является наследственным дефектом, который делает фактор Va относительно устойчивым к инактивации активированным протеином C (APC), что является решающим шагом в подавлении образования тромбина. ³⁰ Женщины, гетерозиготные по лейденской мутации фактора V, имеют в 30-50 раз повышенный риск венозной тромбоэмболии при приеме оральных контрацептивов. ^{19 , 31} Вероятность обнаружения носителей этой мутации среди длительно употребляющих их будет меньше, поскольку они с большей вероятностью уже перенесли венозную тромбоэмболию и прекратили прием пероральных контрацептивов. Поскольку первое использование связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, увеличение числа пользователей, впервые принимающих участие в переходе к третьему поколению, а не ко второму поколению, оральные контрацептивы могут создать очевидную связь между венозным тромбозом и оральными контрацептивами третьего поколения, когда ассоциация фактически объясняется увеличением числа женщин с фактором V Лейден среди впервые употребляющих.

Когда Lidegaard et al. контролируемых по продолжительности использования, более не было значительной разницы в риске венозного тромбоза между пользователями оральных контрацептивов второго и третьего поколения (OR 1,44; 95% CI 0,83, 2,50). ²⁰ Напротив, когда Helmerhorst et al. пересчитав свои результаты после исключения тех, кто впервые использовал оральные контрацептивы, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии в третьем поколении по сравнению со вторым поколением пользователей оральных контрацептивов. ³² Точно так же, когда были проанализированы только новые пользователи из исследования ВОЗ, у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении все еще был повышенный риск венозного тромбоза, хотя отношение шансов больше не было значимым (OR 2.4; 95% ДИ 0,5, 11,3). ³³ В целом разница в продолжительности использования между пользователями второго и третьего поколений может объяснять некоторые, но не все, повышенного риска.

Еще одним поводом для беспокойства по поводу этих исследований является то, получали ли женщины с повышенным риском венозной тромбоэмболии преимущественно оральные контрацептивы третьего поколения. В исследовании, проведенном в Дании, женщины с семейной предрасположенностью к тромбозам в четыре раза чаще получали оральные контрацептивы третьего поколения, а не второго поколения. ²⁸ Это может привести не только к ложной связи между оральными контрацептивами третьего поколения и венозной тромбоэмболией, но и к большему количеству тестов на тромбоэмболию среди пользователей оральных контрацептивов третьего поколения. Такое усиленное наблюдение может привести к переоценке связи между оральными контрацептивами и венозным тромбозом. Однако в самом последнем исследовании «случай-контроль» Bloemenkamp et al. устранили систематическую ошибку наблюдения за счет сопоставления случаев с контролем, которые были направлены в один диагностический центр для тестирования на венозный тромбоз. ²¹ В этом исследовании отношение шансов для использования оральных контрацептивов в третьем поколении было сходным с предыдущими оценками, что позволяет предположить, что систематическая ошибка наблюдения не оказала существенного влияния на предыдущие исследования. ²¹

Частично причиной разногласий вокруг исследований было отсутствие биологического объяснения того, почему оральные контрацептивы третьего поколения могут быть связаны с более высоким риском венозной тромбоэмболии. Поскольку считалось, что с венозной тромбоэмболией связан эстроген, а не прогестерон, предвзятость казалась более логичным объяснением.Однако недавнее исследование биохимически объясняет, как тип прогестина может влиять на тромботический риск. Розинг и др. из Нидерландов обнаружили, что оральные контрацептивы третьего поколения вызывают резистентность APC, аналогичную по величине лейденской мутации фактора V. ³⁴ Оральные контрацептивы второго поколения вызвали лишь частичную резистентность к APC. Женщины без лейденской мутации фактора V, которые использовали оральные контрацептивы третьего поколения, имели риск венозной тромбоэмболии, который был аналогичен не принимавшим их, которые были гетерозиготными по мутации (от 6 до 9 раз).У пользователей оральных контрацептивов третьего поколения, гетерозиготных по мутации, риск венозной тромбоэмболии увеличивался в 50 раз, что было аналогично таковому у гомозигот. ³⁴ Таким образом, это исследование предлагает возможное биологическое объяснение ассоциации оральных контрацептивов третьего поколения с венозным тромбозом. Однако неясно, играл ли этот механизм существенную роль в повышенном риске венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Из-за своей более высокой андрогенности старые оральные контрацептивы приводят к снижению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), увеличению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и отклонениям в тестах на толерантность к глюкозе. ³⁵ Андрогенная активность старых оральных контрацептивов также подавляет связанное с эстрогеном увеличение глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), а низкий SHBG был связан с увеличением случаев гипертонии, диабета и сердечно-сосудистой смертности. ³⁶ Напротив, из-за своей низкой андрогенной активности оральные контрацептивы третьего поколения фактически повышают ЛПВП и снижают ЛПНП. В среднем, пероральные контрацептивы, содержащие дезогестрел, имеют оценку 12.Повышение уровня ЛПВП на 9% и снижение уровня ЛПНП на 2,1%, в то время как пациенты с норгестиматом приводят к увеличению ЛПВП на 9,9% и снижению ЛПНП на 0,2%. ¹⁵ Оральные контрацептивы, содержащие дезогестрел и норгестимат, связаны с повышением уровня триглицеридов (29,3% и 14,8% соответственно). ¹⁵ Оральные контрацептивы второго поколения повышают уровень триглицеридов на 11–80%. ^{37 — 41} Оральные контрацептивы третьего поколения не вызывают значительных отклонений в тесте на толерантность к глюкозе и не подавляют связанное с эстрогеном повышение ГСПГ. ^{6 , 8 , 10 , 15 , 42 , 43}

Множественный инфаркт миокарда

контрольный и комбинированный 1970-е годы обнаружили повышенный риск инфаркта миокарда у пользователей оральных контрацептивов. ^{44 — 51} Однако с тех пор практика назначения препаратов изменилась в сторону предпочтительного использования низких доз оральных контрацептивов у молодых женщин без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.Хотя более недавние небольшие исследования методом случай-контроль, проведенные в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве, не показали значительной связи между инфарктом миокарда и оральными контрацептивами, ^{52 — 55} крупное многонациональное исследование ВОЗ показало, что пользователи низких доз Дозировка пероральных контрацептивов имела повышенный риск инфаркта миокарда. ⁵⁶ Согласно исследованию ВОЗ, риск инфаркта миокарда, связанный с применением всех оральных контрацептивов, варьировался от 2,73 на 100 000 некурящих в возрасте до 35 лет до 396.2 на 100 000 курильщиков в возрасте 35 лет и старше. ⁵⁶

Была надежда, что, поскольку оральные контрацептивы третьего поколения обладают пониженной андрогенной активностью, они будут связаны со сниженным риском инфаркта миокарда. Хотя количество событий было относительно небольшим ( n = 182), транснациональная исследовательская группа обнаружила, что, хотя у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск инфаркта миокарда (OR 3,21; 95% CI 1,65, 6,21), третье У пользователей оральных контрацептивов нового поколения не было повышенного риска по сравнению с теми, кто их не употреблял (OR 0.79; 95% ДИ 0,30, 2,11) ² () Другими словами, у пользователей третьего поколения риск инфаркта миокарда был примерно на треть меньше, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,09, 0,83). ² Курильщики подвержены наибольшему риску. ²

Таблица 4

Исследования относительного риска сердечно-сосудистых событий у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

и др. . ⁵⁷

Статья	Год	Тип исследования	Тип исследования / CV Events, n	CV Событие изучено	Скорректированное OR (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с Непользователи	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей OCP третьего поколения по сравнению с Непользователи	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения по сравнению со вторым поколением. Поколение Пользователи OCP
Транснациональное исследование 2	1997	Случай-контроль	817/182	MI	3.21 (1,65, 6,21)	0,79, (0,30, 2,11) †	0,27 (0,09, 0,83) ‡ §
Jick et al. 22	1995	Когорта	303, 470/15	Идиопатическая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний			Дезогестрел: 0,4 (0,1, 2,1) Гестодон: 1,4 (0,5, 4,5)
1996	Случай-контроль	55/11	MI			Дезогестрел: 0.7 (0,1, 8,2) Гестодон: 0,6 (0,1, 6,4)
Исследовательская группа ВОЗ 56	1997	Случай-контроль	1,309 / 368	MI	Европа: 5,01 (2,54, 9,90) Развивающиеся страны: 4,78 (2,52, 9,07)	Невозможно определить	Невозможно определить

Когортное исследование Jick et al. обнаружили, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пользователей оральных контрацептивов, содержащих прогестин дезогестрел третьего поколения, был примерно вдвое меньше, чем у пользователей прогестерона левоноргестрела второго поколения, хотя разница не была статистически значимой и было всего 15 случаев. ²² Более позднее исследование методом случай-контроль, проведенное теми же авторами, также было безрезультатным. ⁵⁷ Исследование ВОЗ не имело достаточных возможностей для изучения влияния дозы или типа прогестерона на риск инфаркта миокарда. ⁵⁶

ИНСУЛЬТ

Хотя пероральные контрацептивы первого поколения 1960-х и 1970-х годов были связаны как с ишемическим, так и с геморрагическим инсультом, недавние исследования показывают, что пероральные контрацептивы второго поколения с их более низкой дозой эстрогена связаны с незначительным или нулевым эффектом. повышенный риск инсульта у молодых женщин, которые не курят, не имеют факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и проходят скрининг на гипертонию. ^{3 , 4} Тем не менее, все еще может быть повышенный риск инсульта у курильщиков и людей с высоким кровяным давлением, даже среди тех, кто использует оральные контрацептивы второго поколения с низкими дозами эстрогена. ^{3 , 58 — 61}

Связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения с меньшим риском инсульта по сравнению с оральными контрацептивами второго поколения, еще не изучено. Исследование ВОЗ обнаружило разницу в риске ишемического инсульта между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения в развивающихся странах.Этот повышенный риск не наблюдался у европейских женщин, которые были проанализированы отдельно от женщин из развивающихся стран из-за различий в распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и практики назначения оральных контрацептивов. В развивающихся странах у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск ишемического инсульта (OR 3,38; 95% ДИ 2,23, 5,13), в то время как у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения не было повышенного риска (OR 1,18; 95% ДИ 0,24, 5,86). ) ⁵⁸ () Напротив, транснациональное исследование показало, что риск инсульта также повышается у пользователей второго поколения (OR 2.6; 95% ДИ 1,7, 3,9) и пользователей оральных контрацептивов третьего поколения (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,9, 5,0). ⁵⁹ Исследование ВОЗ не обнаружило каких-либо различий между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения с точки зрения геморрагического инсульта. ⁶⁰ К сожалению, в двух недавних исследованиях случай-контроль в США, проведенных Petiti et al. и Schwartz et al. не включали женщин, принимающих прогестины третьего поколения. ^{3 , 4} Однако они сравнили два типа прогестинов второго поколения, норгестрел (включая левоноргестрел) и норэтиндрон, который имеет более низкую андрогенность.Schwartz et al. обнаружили, что у пользователей контрацептивов типа норгестрел был более высокий риск геморрагического инсульта, чем у пользователей норэтиндрона (OR 3,23; 95% ДИ 1,24, 8,41), ⁴ , предполагая, что тип прогестина может играть роль в риске инсульта.

Таблица 5

Исследования относительного риска ишемического и геморрагического инсульта у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

Strokes, n

Статья	Год	28 Тип исследования	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с не использующими -Поколение по сравнению с пользователями OCP второго поколения
Ишемический
Исследовательская группа ВОЗ 58	1996	Случай-контроль	2659/697	Европа: 1.53 (0,69, 3,39) Развивающиеся страны: 3,38 (2,23, 5,13)	Европа: 1,76 (0,33, 9,36) Развивающиеся страны: 1,18 (0,24, 5,86)
Транснациональное исследование 59	1997	Случай-контроль	995/220	2,6 (1,7, 3,9)	3,1 (1,9, 5,0)	1,2 (0,7, 2,0)
Petiti et al. 3	1996	Кейс-контроль	520/142	1.18 (0,54, 2,84)
Schwartz et al. 4	1997	Случай-контроль	55/6	0,90 (0,27, 2,94)
Геморрагический случай
	9029 9029 9029	9029 9029		контроль	3,978 / 1,068			Нет разницы, нет данных
Petiti et al. 3	1996	Case-control	544/148	1,14 (0,60, 2,16)
Schwartz et al. 4	1997	Случай-контроль	56/14	0,93 (0,37, 2,31)

ОБСУЖДЕНИЕ

Хотя совокупные данные позволяют предположить, что оральные контрацептивы третьего поколения могут быть при увеличении венозной тромбоэмболии по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения многие эксперты по-прежнему считают, что предвзятость является правдоподобным объяснением этого.Однако предвзятость не может объяснить открытие Розинга и др. что оральные контрацептивы третьего поколения вызывают резистентность к APC в той же степени, что и лейденская мутация фактора V (от 6 до 9 раз). Следовательно, вполне вероятно, что оральные контрацептивы третьего поколения действительно увеличивают риск венозной тромбоэмболии больше, чем оральные контрацептивы второго поколения.

Однако предварительные исследования, содержащие относительно небольшое количество случаев, показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения также могут быть связаны со снижением риска инфаркта миокарда.Хотя ограниченные данные показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения не могут снизить риск инсульта у молодых здоровых женщин, они могут оказаться полезными для женщин из группы высокого риска.

Таким образом, хотя у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения может быть больше общих нежелательных явлений из-за увеличения частоты венозной тромбоэмболии, эта более высокая частота событий не обязательно приводит к увеличению смертности. Действительно, в то время как летальность от венозной тромбоэмболии оценивается в пределах от 1% до 2%, уровень смертности от инфаркта миокарда у молодых женщин оценивается в 50%. ⁶² Швинг и Шелтон провели анализ моделирования риска / пользы заболеваемости и смертности от венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда в зависимости от типа орального контрацептива. ⁶³ Чтобы оценить частоту событий у пользователей, исходные риски венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда у лиц, не применяющих препарат, были умножены на расчетные относительные риски для каждого поколения оральных контрацептивов. Используя оценку, согласно которой пользователи оральных контрацептивов третьего поколения в 0,36 раза чаще страдают от инфаркта миокарда, 0.В 6 раз выше вероятность умереть от инфаркта миокарда и в 2,0 раза выше вероятность иметь или умереть от венозной тромбоэмболии, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения, они обнаружили, что женщины в возрасте от 15 до 34 лет будут иметь одинаковую общую смертность, независимо от того, использовали ли они — или оральные контрацептивы третьего поколения. ⁶³ Однако у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения в возрасте от 35 до 44 лет будет более низкий уровень смертности по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения (3.4 против 4,9 на 100000) из-за более низкой смертности от инфаркта миокарда. ⁶³ Кроме того, пероральные контрацептивы третьего поколения, поскольку они связаны с меньшим количеством побочных эффектов и более высокой частотой продолжения приема, могут привести к снижению частоты наступления беременности по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. Это может привести к более низкому уровню венозной тромбоэмболии и более низкой смертности, поскольку беременность связана со значительно более высокой частотой как смертности, так и венозного тромбоза, чем любой из оральных контрацептивов.

Несмотря на связь с венозной тромбоэмболией, улучшенный профиль побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения и возможное уменьшение связи с сердечно-сосудистыми событиями делают их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. Однако из-за возможной индукции резистентности к APC оральные контрацептивы третьего поколения не следует назначать женщинам с семейной предрасположенностью или факторами риска венозной тромбоэмболии. Кроме того, еще более важно, чтобы врач выполнил рекомендацию прекратить прием оральных контрацептивов перед длительной иммобилизацией или операцией, которая может предрасположить пациентку к развитию венозной тромбоэмболии, когда она принимает оральные контрацептивы третьего поколения.Согласно смоделированным оценкам Швинга и Шелтона, клиницистам следует особенно рассмотреть возможность назначения оральных контрацептивов третьего поколения пожилым женщинам, например женщинам в возрасте от 35 до 44 лет. Однако, учитывая отсутствие тщательных исследований оральных контрацептивов третьего поколения у пожилых женщин, которые курят или страдают гипертонией или гиперлипидемией, а также вероятный повышенный риск, таким женщинам все же не следует назначать какие-либо оральные контрацептивы. Наконец, оральные контрацептивы третьего поколения являются особенно привлекательным вариантом для женщин, которые не переносят другие методы контрацепции.Важно отметить, что для этих женщин риск венозной тромбоэмболии ниже при использовании оральных контрацептивов третьего поколения, чем при беременности.

Благодарности

Авторы глубоко признательны доктору Нилу Поултеру за его полезные комментарии относительно рукописи.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Штампфер М.Дж., Виллет В.С., Колдиц Г.А., Шпайзер Ф.Е., Хеннекенс С.Х. Проспективное исследование прошлого использования оральных контрацептивов и риска сердечно-сосудистых заболеваний. N Engl J Med.1988; 319: 1313–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Льюис М., Хайнеманн А., Спитцер В., Макрей К., Бруппахер Р. для транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Применение оральных контрацептивов и возникновение острого инфаркта миокарда у молодых женщин. Контрацепция. 1997; 56: 129–40. [PubMed] [Google Scholar] 3. Petiti D, Sidney S, Bernstein A, Wolf S, Quesenberry C, Ziel H. Инсульт у пользователей низких доз оральных контрацептивов. N Engl J Med. 1996; 335: 8–15. [PubMed] [Google Scholar] 4.Schwartz S, Siscovick D, Longstreth Wt, Jr, Psay B, Beverly K. Использование низких доз оральных контрацептивов и сток у молодых женщин. Ann Intern Med. 1997; 127: 596–603. [PubMed] [Google Scholar] 5. Runnebaum B, Grunwald K, Rabe T. Эффективность и переносимость норгестимата / этинилэстрадиола (250 мкг норгестимата / 35 мкг этинилэстрадиола): результаты открытого многоцентрового исследования с участием 59 701 женщины. Am J Obstet. 1992; 166: 1963–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Палаци Р., Хирвенсало Э., Люкко П. и др. Общий и несвязанный тестостерон и глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG) в сыворотке крови у пациенток с акне, получавших два разных оральных контрацептива.Acta Derm Venereol (Stockh. 1984; 64: 517–23. [PubMed] [Google Scholar]] 7. Билотта П., Фавилли С. Клиническая оценка монофазного перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол / дезогестрел. Arzneim-Forsch Drug Res. 1988 ; 36: 932–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Corson SL. Эффективность и клинический профиль нового орального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (добавление): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 9. Хубер Дж. Клинический опыт применения нового орального контрацептива, содержащего норгестимат.Int J Fertil. 1991; 36 (доп.): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chapdelaine A, Desmarais J, Derman RJ. Клинические данные о минимальной андрогенной активности норгестимата. Int J Fertil. 1989; 34: 347–52. [PubMed] [Google Scholar] 11. Cullberg G, Samsioe G, Andersen RF и др. Два оральных контрацептива, эффективность, белки сыворотки и метаболизм липидов: сравнительное многоцентровое исследование комбинации трехфазной и фиксированной доз. Контрацепция. 1982; 26: 229–43. [PubMed] [Google Scholar] 12. Уоллинг М. Многоцентровое исследование эффективности и безопасности перорального контрацептива, содержащего 150 мкг дезогестрела и 30 мкг этинилэстрадиола.Контрацепция. 1992; 46: 313–26. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андольсек КМ. Контроль цикла с помощью трехфазного норгестимата и этинилэстрадиола, нового орального контрацептива. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоппе Г. Гестоден, инновационный прогестаген. Контрацепция. 1988. 37: 493–501. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сперофф Л., ДеЧерни А. Оценка нового поколения оральных контрацептивов. Obstet Gynecol. 1993; 81: 1034–47. и Консультативный совет по новым прогестинам.[PubMed] [Google Scholar] 16. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Венозная тромбоэмболия и оральные контрацептивы: результаты международного многоцентрового исследования «случай-контроль». Ланцет. 1995; 346: 1575–82. [PubMed] [Google Scholar] 17. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Влияние различных прогестагенов в оральных контрацептивах с низким содержанием эстрогенов на венозную тромбоэмболию.Ланцет. 1995; 346: 1582–88. [PubMed] [Google Scholar] 18. Спитцер В.О., Льюис А.Л., Хайнеманн LAJ, Торогуд М., Макрей К.Д. от имени Транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Оральные контрацептивы третьего поколения и риск венозных тромбоэмболических расстройств: международное исследование методом случай-контроль. BMJ. 1996; 312: 83–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Bloemenkamp K, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Buller H, Vandenbroucke J. Повышение фактора V лейденской мутации риска тромбоза глубоких вен, связанного с оральными контрацептивами, содержащими гестагены третьего поколения.Ланцет. 1995; 346: 1593–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: исследование случай-контроль. Контрацепция. 1998; 57: 291–301. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bloemenkamp K, Rosendaal F, Buller H, Helmerhorst F, Colly LP, Vandenbroucke J. Риск венозного тромбоза при использовании текущих низких доз оральных контрацептивов не объясняется диагностическими подозрениями и перекосами. Arch Intern Med. 1999; 159: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 22. Джик Х, Джик С., Гуревич В., Майерс М., Василакис К.Риск идиопатической смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и нефатальной венозной тромбоэмболии у женщин, использующих оральные контрацептивы с различными прогестагенными компонентами. Ланцет. 1995; 346: 1589–93. [PubMed] [Google Scholar] 23. Фармер Р., Лоуренсон Р., Томпсон С., Кеннеди Дж., Хэмблтон И. Популяционное исследование риска венозной тромбоэмболии, связанного с различными оральными контрацептивами. Ланцет. 1997; 349: 83–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Льюис М., Хайнеманн Л.А., Макрей К., Брюппахер Р., Спитцер В. с Транснациональной исследовательской группой по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Повышенный риск венозной тромбоэмболии и использование прогестагенов третьего поколения: роль систематической ошибки в обсервационных исследованиях. Контрацепция. 1996; 54: 5–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Лауритцен К. Комментарии по дезогестрелу и гестодену (гестагены третьего поколения) и частоте тромбоэмболий. Horm Metab Res. 1996. 28: 225–47. [PubMed] [Google Scholar] 26. Джик Х., Джик С.С., Майерс М.В., Василакис С. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 731–2. [PubMed] [Google Scholar] 27.Poulter NR, Change CL, Marmot M, Farley TMM, Meirik O. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 732. [PubMed] [Google Scholar] 28. Лидегаард О. Влияние факторов тромботического риска при назначении оральных контрацептивов. Acta Obstet Gynceol Scand. 1997. 76: 252–60. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jamin C, de Mouzon J. Выборочное назначение оральных контрацептивов третьего поколения. Контрацепция. 1996. 54: 55–6. [PubMed] [Google Scholar] 30. Дальбак Б. Унаследованная тромбофилия: устойчивость к активированному протеину С как патогенному фактору венозной тромбоэмболии.Кровь. 1995; 85: 607–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Vandenbrouke JP, Koster T., Briet E, Reitsma PH, Brtina RM, Rosendaal FR. Повышенный риск венозного тромбоза у пользователей оральных контрацептивов, которые являются носителями лейденской мутации фактора V. Ланцет. 1994; 344: 1453–7. [PubMed] [Google Scholar] 32. Helmerhorst F, Bloemenkamp K, Rosendaal F, Vandenbrouke J. Оральные контрацептивы и тромботическая болезнь: риск венозной тромбоэмболии. Thromb Haemost. 1997. 78: 327–33. [PubMed] [Google Scholar] 33. Фарли TM, Мейрик О., Поултер Н. Р., Чанг С. Л., Сурок М. Г..Оральные контрацептивы и тромботические заболевания: влияние новых эпидемиологических исследований. Контрацепция. 1996; 54: 193–5. [PubMed] [Google Scholar] 34. Розинг Дж., Танс Дж., Николаес ГАФ и др. Оральные контрацептивы и венозный тромбоз: разная чувствительность к активированному протеину С у женщин, использующих оральные контрацептивы второго и третьего поколения. Br J Haematol. 1997. 97: 233–8. [PubMed] [Google Scholar] 35. Дарни П.Д. Практические рекомендации по ОК: минимизация побочных эффектов. Int J Fertil. 1997. 42 (приложение 1): 158–69. [PubMed] [Google Scholar] 36.Lindstedt G, Lundberg PA, Lapidis L. Низкая концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, как независимый фактор риска развития инсулинозависимого диабета: двенадцатилетнее наблюдение в популяционном исследовании женщин в Гетеборге, Швеция. Диабет. 1991; 40: 123–8. [PubMed] [Google Scholar] 37. Rosa JC. Различные эффекты прогестинов на уровень липидов и сердечно-сосудистые заболевания. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 1621–9. [PubMed] [Google Scholar] 38. Какис Дж., Пауэлл М., Маршалл А. и др. Двухлетнее клиническое исследование влияния двух трехфазных оральных контрацептивов на липиды плазмы.Int J Fertil Menopausal Stud. 1994; 39: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] 39. Краусс РМ, Буркман РТ. Метаболическое воздействие оральных контрацептивов. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: 1177–84. [PubMed] [Google Scholar] 40. Гринлунд К.Дж., Уэббер Л.С., Сринивасан С. Связь использования оральных контрацептивов с липидами и липопротеинами сыворотки крови у молодых женщин: исследование сердца Богалуса. Ann Epidemiol. 1997; 7: 561–7. [PubMed] [Google Scholar] 41. Нотеловиц М., Фельдман Э. Б., Гиллеспи М., Гудат Дж. Изменения липидов и липопротеинов у женщин, принимающих низкие трехфазные пероральные контрацептивы: контролируемое сравнительное 12-месячное клиническое испытание.Am J Obstet Gynecol. 1989; 160: 1269–80. [PubMed] [Google Scholar] 42. London RS, Chapdelaine A, Upmalis D, Olson W., Smith J. Сравнительная противозачаточная эффективность и механизм действия трехфазного перорального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 9–14. [PubMed] [Google Scholar] 43. Беккер Х. Дополнительные европейские данные о новом оральном контрацептиве, содержащем норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (доп.): 33–9. [PubMed] [Google Scholar] 46. Розенберг Л., Хеннекенс СН, Рознер Б.Использование оральных контрацептивов в отношении нефатального инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1980; 111: 59–66. [PubMed] [Google Scholar] 47. Шапиро С., Слон Д., Розенберг Л. и др. Использование оральных контрацептивов в связи с инфарктом миокарда. Ланцет. 1979; 1: 743–7. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ory HW. Связь между оральными контрацептивами и инфарктом миокарда. ДЖАМА. 1977; 237: 2619–22. [PubMed] [Google Scholar] 49. Slone D, Shapiro S, Kaufman D и др. Риск инфаркта миокарда в связи с текущим или прекращенным использованием оральных контрацептивов.N Engl J Med. 1981; 305: 420–4. [PubMed] [Google Scholar] 50. Крофт П., Ханнафорд ПК. Факторы риска острого инфаркта миокарда у женщин: данные исследования оральной контрацепции Королевского колледжа врачей общей практики. BMJ. 1989. 298: 165–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Розенберг Л., Кауфман Д.В., Гельмрих С.П. Инфаркт миокарда и курение сигарет у женщин моложе 50 лет. ДЖАМА. 1985; 253: 2965–9. [PubMed] [Google Scholar] 52. Розенберг Л., Палмер Дж. Р., Леско С. М., Шапиро С.Использование оральных контрацептивов и риск инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1990; 131: 1009–16. [PubMed] [Google Scholar] 53. Торогуд М., Манн Дж., Мерфи М., Весси М. Связано ли использование оральных контрацептивов с повышенным риском смертельного инфаркта миокарда? Отчет исследования случай-контроль. Br J Obstet Gynaecol. 1991; 98: 1245–53. [PubMed] [Google Scholar] 54. Сидни С., Петитти Д.Б., Кузенберри С.П., Клацкий А.Р., Зил Х.К., Вольф С. Инфаркт миокарда у пользователей низких доз оральных контрацептивов. Obstet Gynaecol.1996. 88: 939–44. [PubMed] [Google Scholar] 55. Сидней С., Сисковик Д.С., Петитти Д.Б. Инфаркт миокарда и использование низких доз оральных контрацептивов: объединенный анализ 2 исследований в США. Тираж. 1998. 98: 1058–63. [PubMed] [Google Scholar] 56. Совместное исследование ВОЗ по контрацепции сердечно-сосудистых заболеваний и стероидных гормонов. Острый инфаркт миокарда и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1997; 349: 1202–9. [PubMed] [Google Scholar] 57. Джик Х, Джик С., Майерс М., Василакис К.Риск острого инфаркта миокарда и низкие дозы комбинированных пероральных контрацептивов. Ланцет. 1996; 347: 627–8. [PubMed] [Google Scholar] 58. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Ишемический инсульт и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 59. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. Исследование оральных контрацептивов и риск тромбоэмболического инсульта методом случай-контроль: результаты международного исследования оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин.BMJ. 1997; 315: 1502–4. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами Геморрагический инсульт, общий риск инсульта и комбинированные оральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 505–10. [PubMed] [Google Scholar] 61. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. и др. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Тромбоэмболический инсульт у молодых женщин: европейское исследование оральных контрацептивов методом случай-контроль. Контрацепция. 1998. 57: 29–37. [PubMed] [Google Scholar] 62. Lewis MA, Sitzer WO, Heinemann LA, MacRae KD, Bruppacher R. Снижение риска смерти от сердечного приступа при приеме таблеток третьего поколения может снизить риск смерти от тромбоэмболии. BMJ. 1997; 315: 679–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Schwing PJ, Shelton J. Смоделированные оценки инфаркта миокарда и венозной тромбоэмболии у пользователей оральных контрацептивов второго и третьего поколения.Контрацепция. 1997; 55: 125–9. [PubMed] [Google Scholar]

Преимущества и риски оральных контрацептивов третьего поколения

J Gen Intern Med. 1999 Oct; 14 (10): 625–632.

Erin S LeBlanc

¹ Получено из Департамента внутренней медицины, Портлендский медицинский центр по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон

Ami Laws

² Департамент внутренней медицины, Стэнфордский университет, Пало-Альто, Калифорния

¹ Получено из Департамента внутренней медицины Портлендского медицинского центра по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон,

² Департамент внутренней медицины, Стэнфордский университет, Пало-Альто, Калифорния

Запросы на перепечатку адресуются докторуЗаконы: Stanford Medical Group, 900 Blake Wilbur Dr., W2080, Palo Alto, CA 94304-2205.

Адресная корреспонденция доктору Леблану: Медицинский центр Портленда, штат Вирджиния, 3710 SW US Veterans Hospital Rd., Почтовый код P3GFEL, Портленд, OR 97207.

Авторское право 1999 Обществом общей внутренней медицины Эта статья цитируется в других статьях в PMC .

Реферат

ЦЕЛЬ

Оценить риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ

Медлайн-поиск был проведен для статей на английском языке, опубликованных с 1985 по 1998 год, касающихся профиля побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения или их связи с сердечно-сосудистыми или тромбоэмболическими заболеваниями.Были включены все статьи, содержащие оригинальные данные.

СИНТЕЗ ДАННЫХ

Риск венозной тромбоэмболии, по-видимому, в 1,5–2,7 раза выше у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. По сравнению с теми, кто не использует оральные контрацептивы третьего поколения, риск венозной тромбоэмболии в 4,8–9,4 раза выше. Пользователи оральных контрацептивов третьего поколения не имеют повышенного риска инфаркта миокарда по сравнению с теми, кто их не использует, и могут иметь риск инфаркта миокарда равный 0.26 до 0,7 по сравнению с пользователями второго поколения. Пока не ясно, связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения со снижением риска инсульта.

ВЫВОДЫ

Хотя оральные контрацептивы третьего поколения, скорее всего, увеличивают риск венозной тромбоэмболии у пользователей, их улучшенный профиль побочных эффектов и их возможное уменьшение связи с инфарктом миокарда и инсультом могут сделать их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. кроме лиц с повышенным риском венозного тромбоза.

Ключевые слова: контрацептивы, оральные; дезогестрел; тромбоэмболия; инфаркт миокарда; нарушения мозгового кровообращения

При постоянном использовании оральные контрацептивы являются высокоэффективным средством контроля рождаемости. Однако некоторые женщины прекращают их использование из-за неприятных побочных эффектов, таких как прыщи, гирсутизм и увеличение веса. Оральные контрацептивы отрицательно влияют на тромболизис, углеводный обмен и липидный профиль, и, возможно, именно поэтому они были связаны с повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта в исследованиях случай-контроль и когортных исследованиях. ^{1 — 4} Поскольку эти незначительные и серьезные побочные эффекты коррелировали с андрогенностью прогестина, были созданы оральные контрацептивы третьего поколения для уменьшения андрогенной активности. Они содержат только низкие дозы эстрогена (≤35 мкг этинилэстрадиола) в сочетании с дезогестрелом, норгестиматом или гестоденом (гестоден не одобрен FDA для использования в США), которые являются прогестинами с низкой андрогенной активностью (), хотя они кажутся такими же эффективными, как и предыдущие оральные контрацептивы, и имеют меньшую частоту побочных эффектов, они были связаны с повышенной частотой венозной тромбоэмболии.Это побудило некоторые регулирующие органы и профессиональные группы рекомендовать ограничить назначение оральных контрацептивов третьего поколения, но другие утверждают, что данные недостаточно убедительны, чтобы ограничить их использование. В этой статье будут рассмотрены риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

Таблица 1

Оральные контрацептивы третьего и второго поколения, доступные в США ^*

Прогестин (мг)1 35295 Монофазный Ethinyl

Название	Поколение	Тип препарата	Эстроген (мкг)
Дезоген	Третий	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Дезогестрел (0.15)
Орто-Цепт	Третий	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Дезогестрел (0,15)
Орто-Циклен		Эстофазик
Монофазный	Norgestimate † (0,25)
Ortho-Tri-Cyclen	Третий	Трехфазный	Этинилэстрадиол (35)	Norgestimate † (0,180, 0,215, 0.250)
Левлен	Второй	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Левоноргестрел (0,15)
Нордетт	Эстин-		Эстрадрел
Tri-Levlen	Второй	Трехфазный	Этинилэстрадиол (30, 40, 30)	Левоноргестрел (0,05, 0,075, 0,125)
Triphasil	30, 40, 30)	Левоноргестрел (0.05, 0,075, 0,125)

МЕТОДЫ

Был проведен медлайн поиск статей, опубликованных с 1985 по 1998 год. Термины оральные контрацептивы , дезогестрел , оральные контрацептивы третьего поколения , гестоден и норгестимат были объединены с терминами тромбоэмболия , инфаркт миокарда , цереброваскулярные нарушения , побочные эффекты , и ход .Оба автора рассмотрели статьи на английском языке, содержащие оригинальные данные о связи между оральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболией или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Были также оценены исследования побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения и передовые статьи о противоречиях, связанных с взаимосвязью между оральными контрацептивами третьего поколения и венозным тромбозом, инфарктом миокарда и инсультом. Кроме того, ссылки на статьи были проанализированы на предмет других исследований, не идентифицированных поиском медлайн.В этот обзор включены все опубликованные исследования, содержащие оригинальные данные о связи между пероральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболическими заболеваниями, инфарктом миокарда или инсультом.

Незначительные побочные эффекты

Некоторые из наиболее неприятных побочных эффектов оральных контрацептивов, такие как акне, гирсутизм и увеличение веса, связаны с андрогенами. Поскольку они содержат прогестины с низкой андрогенной активностью, оральные контрацептивы третьего поколения должны быть связаны с уменьшением частоты этих проблем.Действительно, в двух крупных несравнительных исследованиях и рандомизированном клиническом испытании у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения отмечалось улучшение уже существующих прыщей на 25-80%, ^{5 — 7} , что было больше, чем у прогестинов второго поколения. левоноргестрел. ⁶ Исследование более 13 000 женщин показало, что у половины из них исчез гирсутизм, и только у 0,4% он появился вновь. ⁷ В сравнительных и несравнительных исследованиях пероральные контрацептивы третьего поколения редко приводили к значительному увеличению веса, ^{5 , 8 — 11} и по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения были связаны с 29% до 45% снижение показателей прекращения приема из-за увеличения веса. ¹⁰

Прорывное кровотечение или, наоборот, аменорея — еще одна причина, по которой женщины прекращают прием оральных контрацептивов. Многоцентровые исследования с участием тысяч женщин показали, что прорывные кровотечения или кровянистые выделения наблюдались только в 3,7–12,0% циклов, ^{8 , 9 , 12 — 14} , что аналогично показатели среди пользователей оральных контрацептивов второго поколения. ⁸ Аменорея возникла в 0% к 1.7% женщин используют оральные контрацептивы третьего поколения. ^{12 — 14}

Из-за улучшенного профиля побочных эффектов и низкой частоты нерегулярных кровотечений пероральные контрацептивы третьего поколения, как правило, были связаны с более низкими показателями прекращения приема, чем другие пероральные контрацептивы, хотя и не в значительной степени. ¹⁵

ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ

Использование оральных контрацептивов долгое время ассоциировалось с повышенным риском венозной тромбоэмболии.До недавнего времени этот риск тромбоза объяснялся исключительно эстрогеновым компонентом таблеток. Ряд статей, опубликованных с 1995 года, поставили под сомнение эту теорию и указали на наличие некоторых прогестинов. Два крупных исследования методом случай-контроль, совместное исследование сердечно-сосудистых заболеваний и стероидных гормонов, проведенное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), с участием более 4100 женщин из 21 центра в Африке, Азии, Европе и Латинской Америке ^{16 , 17} и Транснациональное исследование оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин, в котором приняли участие более 2200 женщин из 10 центров в Германии и Великобритании, ¹⁸ оценивали риск венозного тромбоза по типу оральных контрацептивов.Оба исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения был повышенный риск венозной тромбоэмболии по сравнению с теми, кто принимал левоноргестрел-содержащие оральные контрацептивы второго поколения (отношение шансов [ОШ] 2,7; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,6, 4,6; ¹⁷ и 1,5 [95% ДИ 1,1, 2,1], ¹⁸ соответственно) () Bloemenkamp et al. В своем исследовании случай-контроль в 1995 году с участием 285 женщин обнаружили, что при венозном тромбозе у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении ИЛИ было 8.7 (95% ДИ 3,9, 19,3) по сравнению с OR 3,8 (95% ДИ 1,7, 8,4) у пользователей второго поколения. ¹⁹ Два последних исследования методом случай-контроль, проведенные Lidegaard et al. ²⁰ и Bloemenkamp et al. ²¹ обнаружили, что пользователи оральных контрацептивов третьего поколения имели, соответственно, в 1,8 и 1,9 раза повышенный риск венозного тромбоза по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения. Когортные исследования Jick et al. ²² и Фармер и др. ²³ подтвердили результаты исследований методом случай-контроль.При отдельном анализе каждый из трех прогестинов третьего поколения, гестоден, дезогестрел и норгестимат, был связан с повышенным риском венозной тромбоэмболии. ^{17 , 19 — 24} ()

Таблица 2

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

Статья Год Тип исследования Исследование / Тромботические события, n Скорректированное ОШ (95% ДИ) для второго поколения Пользователи OCP ^† по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения Пользователи OCP ^‡ по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения по сравнению со вторым поколением Пользователи OCP Исследовательская группа ВОЗ ¹⁶ , ¹⁷ 1995 Случай-контроль 2,994/769; 3.4 (2,5, 4,7) 9,4 (5,6, 15,6) 2,7 (1,6, 4,6) Транснациональное исследование ¹⁸ 1995 Случай-контроль 2,243/471 3,2 (2,3, 4,3) 4,8 (3,4, 6,7) 1,5 (1,1, 2,1) Bloemenkamp ¹⁹ 1995 Case-control 285/126 3,8 (1,7, 8,4) 9029 9029 (3.9, 19.3) Lidegaard et al. ²⁰ 1998 Case-control 523/1597 2.08 (1.25, 3.45) ^§ 3.73 (2.61, 5.33) ^§ 1.79 (1.05, 3.0103) Bloemenkamp et al. ²¹ 1999 Случай-контроль 776/185 3,7 (1,4, 9,6) 1,9 (0,8, 4,5) Джик и др. ²² 1995 Ретроспективная когорта 238,130/80 2.8 (1,6, 11,0) 7,5 (3,0, 18,8) Farmer et al. ²³ 1997 Ретроспективная когорта (с использованием возраста полосы) ^∥ 540,000 / 85 1,68 (1,04, 2,75)

Таблица 3

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии, связанной с различными прогестеронами 902-го поколения 9019 *

Статья	Год	Тип исследования	Исследование / Тромботические события, n	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Гестоден против левоноргестрела	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Дезогестрел по сравнению с левоноргестрелом †	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Норгестимат по сравнению с левоноргестрелом †
Исследовательская группа ВОЗ 17	1995	Контрольный случай 2	3.1 (1,6, 5,9)	2,4 (1,3, 4,6)
Транснациональное исследование 24	1996	Случай-контроль	2,382/595	1,7 (1,1, 2,6) 3 ‡	1,8 (1,2, 2,6) ‡	1,9 (1,0, 3,6)
Bloemenkamp 19	1995	Case-control	285/126				2,5, 1,23
Lidegaard et al. 20	1998	Служебный контроль	523/1597	3.57 (2.37, 5.38) §	4.02 (2.43, 6.64) §	1.80 (0.43, 7.5 )
Bloemenkamp et al. 21	1999	Случай-контроль	776/185	5,2 (1,3, 20,6) ∥	4,9 (2,5, 9,4) ∥
Jick 22	1995	Вложенный case control	375/75	2.1 (1,1, 4,4) ¶	2,2 (1,1, 4,4) ¶
Farmer et al. 23	1997	Когорта (с использованием возрастных групп)	540 000/85	1,32 (0,70, 2,49) #	1,76 (0,91, 3,48) #

Эти исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения риск венозной тромбоэмболии в 1,5-2,7 раза выше, чем у пользователей пероральных контрацептивов второго поколения, содержащих левоноргестрел, или 4.Риск венозного тромбоза в 8–9,4 раза выше по сравнению с теми, кто не употребляет. Это будет означать, что на каждые 100 000 женщин, использующих оральные контрацептивы третьего поколения, у 17–30 разовьется тромбоэмболия по сравнению с 8–15 женщинами, принимающими оральные контрацептивы второго поколения, и от 3 до 5, не употребляющих оральные контрацептивы. Однако этот показатель все еще намного ниже, чем 60 случаев венозной тромбоэмболии, которые можно было бы ожидать на 100 000 беременностей. ²⁵

На основании этих исследований комитеты по безопасности лекарственных средств нескольких стран, включая Великобританию и Германию, настоятельно предостерегли от использования оральных контрацептивов третьего поколения, и всем врачам общей практики были отправлены факсы с рекомендациями прекратить прописывать своим пациентам оральные контрацептивы третьего поколения.Врачей завалили телефонными звонками пациентов. Однако результаты остаются спорными.

Одна проблема заключается в том, может ли ассоциация между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией быть результатом смешения по возрасту. ВОЗ, Transnational и Jick et al. в исследованиях использовались 5-летние возрастные группы: ^{16 — 18 , 22} , что означает, что разница в возрасте между случаем и подобранным контролем может составлять до 5 лет.Поскольку пользователи оральных контрацептивов третьего поколения были значительно моложе, чем пользователи оральных контрацептивов второго поколения, и у более молодых пользователей выше вероятность развития венозного тромбоза, ^{16 , 18 , 22} неточное соответствие возраста могло иметь создали связь между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией. Действительно, когда Farmer et al. выполнили вложенное исследование случай-контроль и подобрали субъектов по точному возрасту, не было существенной разницы в риске венозной тромбоэмболии между пользователями оральных контрацептивов третьего и второго поколения (OR 1.34; 95% ДИ 0,74, 2,39) ²³ ; однако исследование Farmer et al. подвергался критике, поскольку диагноз венозной тромбоэмболии в этих случаях не был объективно подтвержден, что привело к ошибочной классификации. ^{26 , 27} Когда данные ВОЗ и Jick et al. исследования были повторно проанализированы с использованием только случаев и контролей, которые находились в пределах 1 и 2 лет соответственно от возраста друг друга, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения (OR 2.3; 95% ДИ 1,0, 5,5; и 2.2; 95% ДИ 1,3, 3,6 соответственно). ^{26 , 27} Следовательно, использование пятилетних возрастных групп не полностью объясняет эту связь.

Критики также утверждают, что на исследования влияют несколько предубеждений. Из-за преференциального назначения среди тех, кто принимал оральные контрацептивы в третьем поколении, был более высокий процент впервые употребляющих их, по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. ^{28 , 29} У женщин, впервые начавших принимать оральные контрацептивы, частота венозной тромбоэмболии значительно выше, чем у тех, кто длительное время принимает их.Частично эта повышенная частота венозного тромбоза может быть связана с более высокой распространенностью недиагностированной лейденской мутации фактора V среди впервые, по сравнению с долгосрочными пользователями. Лейденская мутация фактора V является наследственным дефектом, который делает фактор Va относительно устойчивым к инактивации активированным протеином C (APC), что является решающим шагом в подавлении образования тромбина. ³⁰ Женщины, гетерозиготные по лейденской мутации фактора V, имеют в 30-50 раз повышенный риск венозной тромбоэмболии при приеме оральных контрацептивов. ^{19 , 31} Вероятность обнаружения носителей этой мутации среди длительно употребляющих их будет меньше, поскольку они с большей вероятностью уже перенесли венозную тромбоэмболию и прекратили прием пероральных контрацептивов. Поскольку первое использование связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, увеличение числа пользователей, впервые принимающих участие в переходе к третьему поколению, а не ко второму поколению, оральные контрацептивы могут создать очевидную связь между венозным тромбозом и оральными контрацептивами третьего поколения, когда ассоциация фактически объясняется увеличением числа женщин с фактором V Лейден среди впервые употребляющих.

Когда Lidegaard et al. контролируемых по продолжительности использования, более не было значительной разницы в риске венозного тромбоза между пользователями оральных контрацептивов второго и третьего поколения (OR 1,44; 95% CI 0,83, 2,50). ²⁰ Напротив, когда Helmerhorst et al. пересчитав свои результаты после исключения тех, кто впервые использовал оральные контрацептивы, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии в третьем поколении по сравнению со вторым поколением пользователей оральных контрацептивов. ³² Точно так же, когда были проанализированы только новые пользователи из исследования ВОЗ, у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении все еще был повышенный риск венозного тромбоза, хотя отношение шансов больше не было значимым (OR 2.4; 95% ДИ 0,5, 11,3). ³³ В целом разница в продолжительности использования между пользователями второго и третьего поколений может объяснять некоторые, но не все, повышенного риска.

Еще одним поводом для беспокойства по поводу этих исследований является то, получали ли женщины с повышенным риском венозной тромбоэмболии преимущественно оральные контрацептивы третьего поколения. В исследовании, проведенном в Дании, женщины с семейной предрасположенностью к тромбозам в четыре раза чаще получали оральные контрацептивы третьего поколения, а не второго поколения. ²⁸ Это может привести не только к ложной связи между оральными контрацептивами третьего поколения и венозной тромбоэмболией, но и к большему количеству тестов на тромбоэмболию среди пользователей оральных контрацептивов третьего поколения. Такое усиленное наблюдение может привести к переоценке связи между оральными контрацептивами и венозным тромбозом. Однако в самом последнем исследовании «случай-контроль» Bloemenkamp et al. устранили систематическую ошибку наблюдения за счет сопоставления случаев с контролем, которые были направлены в один диагностический центр для тестирования на венозный тромбоз. ²¹ В этом исследовании отношение шансов для использования оральных контрацептивов в третьем поколении было сходным с предыдущими оценками, что позволяет предположить, что систематическая ошибка наблюдения не оказала существенного влияния на предыдущие исследования. ²¹

Частично причиной разногласий вокруг исследований было отсутствие биологического объяснения того, почему оральные контрацептивы третьего поколения могут быть связаны с более высоким риском венозной тромбоэмболии. Поскольку считалось, что с венозной тромбоэмболией связан эстроген, а не прогестерон, предвзятость казалась более логичным объяснением.Однако недавнее исследование биохимически объясняет, как тип прогестина может влиять на тромботический риск. Розинг и др. из Нидерландов обнаружили, что оральные контрацептивы третьего поколения вызывают резистентность APC, аналогичную по величине лейденской мутации фактора V. ³⁴ Оральные контрацептивы второго поколения вызвали лишь частичную резистентность к APC. Женщины без лейденской мутации фактора V, которые использовали оральные контрацептивы третьего поколения, имели риск венозной тромбоэмболии, который был аналогичен не принимавшим их, которые были гетерозиготными по мутации (от 6 до 9 раз).У пользователей оральных контрацептивов третьего поколения, гетерозиготных по мутации, риск венозной тромбоэмболии увеличивался в 50 раз, что было аналогично таковому у гомозигот. ³⁴ Таким образом, это исследование предлагает возможное биологическое объяснение ассоциации оральных контрацептивов третьего поколения с венозным тромбозом. Однако неясно, играл ли этот механизм существенную роль в повышенном риске венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Из-за своей более высокой андрогенности старые оральные контрацептивы приводят к снижению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), увеличению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и отклонениям в тестах на толерантность к глюкозе. ³⁵ Андрогенная активность старых оральных контрацептивов также подавляет связанное с эстрогеном увеличение глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), а низкий SHBG был связан с увеличением случаев гипертонии, диабета и сердечно-сосудистой смертности. ³⁶ Напротив, из-за своей низкой андрогенной активности оральные контрацептивы третьего поколения фактически повышают ЛПВП и снижают ЛПНП. В среднем, пероральные контрацептивы, содержащие дезогестрел, имеют оценку 12.Повышение уровня ЛПВП на 9% и снижение уровня ЛПНП на 2,1%, в то время как пациенты с норгестиматом приводят к увеличению ЛПВП на 9,9% и снижению ЛПНП на 0,2%. ¹⁵ Оральные контрацептивы, содержащие дезогестрел и норгестимат, связаны с повышением уровня триглицеридов (29,3% и 14,8% соответственно). ¹⁵ Оральные контрацептивы второго поколения повышают уровень триглицеридов на 11–80%. ^{37 — 41} Оральные контрацептивы третьего поколения не вызывают значительных отклонений в тесте на толерантность к глюкозе и не подавляют связанное с эстрогеном повышение ГСПГ. ^{6 , 8 , 10 , 15 , 42 , 43}

Множественный инфаркт миокарда

контрольный и комбинированный 1970-е годы обнаружили повышенный риск инфаркта миокарда у пользователей оральных контрацептивов. ^{44 — 51} Однако с тех пор практика назначения препаратов изменилась в сторону предпочтительного использования низких доз оральных контрацептивов у молодых женщин без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.Хотя более недавние небольшие исследования методом случай-контроль, проведенные в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве, не показали значительной связи между инфарктом миокарда и оральными контрацептивами, ^{52 — 55} крупное многонациональное исследование ВОЗ показало, что пользователи низких доз Дозировка пероральных контрацептивов имела повышенный риск инфаркта миокарда. ⁵⁶ Согласно исследованию ВОЗ, риск инфаркта миокарда, связанный с применением всех оральных контрацептивов, варьировался от 2,73 на 100 000 некурящих в возрасте до 35 лет до 396.2 на 100 000 курильщиков в возрасте 35 лет и старше. ⁵⁶

Была надежда, что, поскольку оральные контрацептивы третьего поколения обладают пониженной андрогенной активностью, они будут связаны со сниженным риском инфаркта миокарда. Хотя количество событий было относительно небольшим ( n = 182), транснациональная исследовательская группа обнаружила, что, хотя у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск инфаркта миокарда (OR 3,21; 95% CI 1,65, 6,21), третье У пользователей оральных контрацептивов нового поколения не было повышенного риска по сравнению с теми, кто их не употреблял (OR 0.79; 95% ДИ 0,30, 2,11) ² () Другими словами, у пользователей третьего поколения риск инфаркта миокарда был примерно на треть меньше, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,09, 0,83). ² Курильщики подвержены наибольшему риску. ²

Таблица 4

Исследования относительного риска сердечно-сосудистых событий у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

и др. . ⁵⁷

Статья	Год	Тип исследования	Тип исследования / CV Events, n	CV Событие изучено	Скорректированное OR (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с Непользователи	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей OCP третьего поколения по сравнению с Непользователи	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения по сравнению со вторым поколением. Поколение Пользователи OCP
Транснациональное исследование 2	1997	Случай-контроль	817/182	MI	3.21 (1,65, 6,21)	0,79, (0,30, 2,11) †	0,27 (0,09, 0,83) ‡ §
Jick et al. 22	1995	Когорта	303, 470/15	Идиопатическая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний			Дезогестрел: 0,4 (0,1, 2,1) Гестодон: 1,4 (0,5, 4,5)
1996	Случай-контроль	55/11	MI			Дезогестрел: 0.7 (0,1, 8,2) Гестодон: 0,6 (0,1, 6,4)
Исследовательская группа ВОЗ 56	1997	Случай-контроль	1,309 / 368	MI	Европа: 5,01 (2,54, 9,90) Развивающиеся страны: 4,78 (2,52, 9,07)	Невозможно определить	Невозможно определить

Когортное исследование Jick et al. обнаружили, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пользователей оральных контрацептивов, содержащих прогестин дезогестрел третьего поколения, был примерно вдвое меньше, чем у пользователей прогестерона левоноргестрела второго поколения, хотя разница не была статистически значимой и было всего 15 случаев. ²² Более позднее исследование методом случай-контроль, проведенное теми же авторами, также было безрезультатным. ⁵⁷ Исследование ВОЗ не имело достаточных возможностей для изучения влияния дозы или типа прогестерона на риск инфаркта миокарда. ⁵⁶

ИНСУЛЬТ

Хотя пероральные контрацептивы первого поколения 1960-х и 1970-х годов были связаны как с ишемическим, так и с геморрагическим инсультом, недавние исследования показывают, что пероральные контрацептивы второго поколения с их более низкой дозой эстрогена связаны с незначительным или нулевым эффектом. повышенный риск инсульта у молодых женщин, которые не курят, не имеют факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и проходят скрининг на гипертонию. ^{3 , 4} Тем не менее, все еще может быть повышенный риск инсульта у курильщиков и людей с высоким кровяным давлением, даже среди тех, кто использует оральные контрацептивы второго поколения с низкими дозами эстрогена. ^{3 , 58 — 61}

Связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения с меньшим риском инсульта по сравнению с оральными контрацептивами второго поколения, еще не изучено. Исследование ВОЗ обнаружило разницу в риске ишемического инсульта между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения в развивающихся странах.Этот повышенный риск не наблюдался у европейских женщин, которые были проанализированы отдельно от женщин из развивающихся стран из-за различий в распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и практики назначения оральных контрацептивов. В развивающихся странах у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск ишемического инсульта (OR 3,38; 95% ДИ 2,23, 5,13), в то время как у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения не было повышенного риска (OR 1,18; 95% ДИ 0,24, 5,86). ) ⁵⁸ () Напротив, транснациональное исследование показало, что риск инсульта также повышается у пользователей второго поколения (OR 2.6; 95% ДИ 1,7, 3,9) и пользователей оральных контрацептивов третьего поколения (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,9, 5,0). ⁵⁹ Исследование ВОЗ не обнаружило каких-либо различий между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения с точки зрения геморрагического инсульта. ⁶⁰ К сожалению, в двух недавних исследованиях случай-контроль в США, проведенных Petiti et al. и Schwartz et al. не включали женщин, принимающих прогестины третьего поколения. ^{3 , 4} Однако они сравнили два типа прогестинов второго поколения, норгестрел (включая левоноргестрел) и норэтиндрон, который имеет более низкую андрогенность.Schwartz et al. обнаружили, что у пользователей контрацептивов типа норгестрел был более высокий риск геморрагического инсульта, чем у пользователей норэтиндрона (OR 3,23; 95% ДИ 1,24, 8,41), ⁴ , предполагая, что тип прогестина может играть роль в риске инсульта.

Таблица 5

Исследования относительного риска ишемического и геморрагического инсульта у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

Strokes, n

Статья	Год	28 Тип исследования	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с не использующими -Поколение по сравнению с пользователями OCP второго поколения
Ишемический
Исследовательская группа ВОЗ 58	1996	Случай-контроль	2659/697	Европа: 1.53 (0,69, 3,39) Развивающиеся страны: 3,38 (2,23, 5,13)	Европа: 1,76 (0,33, 9,36) Развивающиеся страны: 1,18 (0,24, 5,86)
Транснациональное исследование 59	1997	Случай-контроль	995/220	2,6 (1,7, 3,9)	3,1 (1,9, 5,0)	1,2 (0,7, 2,0)
Petiti et al. 3	1996	Кейс-контроль	520/142	1.18 (0,54, 2,84)
Schwartz et al. 4	1997	Случай-контроль	55/6	0,90 (0,27, 2,94)
Геморрагический случай
	9029 9029 9029	9029 9029		контроль	3,978 / 1,068			Нет разницы, нет данных
Petiti et al. 3	1996	Case-control	544/148	1,14 (0,60, 2,16)
Schwartz et al. 4	1997	Случай-контроль	56/14	0,93 (0,37, 2,31)

ОБСУЖДЕНИЕ

Хотя совокупные данные позволяют предположить, что оральные контрацептивы третьего поколения могут быть при увеличении венозной тромбоэмболии по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения многие эксперты по-прежнему считают, что предвзятость является правдоподобным объяснением этого.Однако предвзятость не может объяснить открытие Розинга и др. что оральные контрацептивы третьего поколения вызывают резистентность к APC в той же степени, что и лейденская мутация фактора V (от 6 до 9 раз). Следовательно, вполне вероятно, что оральные контрацептивы третьего поколения действительно увеличивают риск венозной тромбоэмболии больше, чем оральные контрацептивы второго поколения.

Однако предварительные исследования, содержащие относительно небольшое количество случаев, показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения также могут быть связаны со снижением риска инфаркта миокарда.Хотя ограниченные данные показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения не могут снизить риск инсульта у молодых здоровых женщин, они могут оказаться полезными для женщин из группы высокого риска.

Таким образом, хотя у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения может быть больше общих нежелательных явлений из-за увеличения частоты венозной тромбоэмболии, эта более высокая частота событий не обязательно приводит к увеличению смертности. Действительно, в то время как летальность от венозной тромбоэмболии оценивается в пределах от 1% до 2%, уровень смертности от инфаркта миокарда у молодых женщин оценивается в 50%. ⁶² Швинг и Шелтон провели анализ моделирования риска / пользы заболеваемости и смертности от венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда в зависимости от типа орального контрацептива. ⁶³ Чтобы оценить частоту событий у пользователей, исходные риски венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда у лиц, не применяющих препарат, были умножены на расчетные относительные риски для каждого поколения оральных контрацептивов. Используя оценку, согласно которой пользователи оральных контрацептивов третьего поколения в 0,36 раза чаще страдают от инфаркта миокарда, 0.В 6 раз выше вероятность умереть от инфаркта миокарда и в 2,0 раза выше вероятность иметь или умереть от венозной тромбоэмболии, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения, они обнаружили, что женщины в возрасте от 15 до 34 лет будут иметь одинаковую общую смертность, независимо от того, использовали ли они — или оральные контрацептивы третьего поколения. ⁶³ Однако у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения в возрасте от 35 до 44 лет будет более низкий уровень смертности по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения (3.4 против 4,9 на 100000) из-за более низкой смертности от инфаркта миокарда. ⁶³ Кроме того, пероральные контрацептивы третьего поколения, поскольку они связаны с меньшим количеством побочных эффектов и более высокой частотой продолжения приема, могут привести к снижению частоты наступления беременности по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. Это может привести к более низкому уровню венозной тромбоэмболии и более низкой смертности, поскольку беременность связана со значительно более высокой частотой как смертности, так и венозного тромбоза, чем любой из оральных контрацептивов.

Несмотря на связь с венозной тромбоэмболией, улучшенный профиль побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения и возможное уменьшение связи с сердечно-сосудистыми событиями делают их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. Однако из-за возможной индукции резистентности к APC оральные контрацептивы третьего поколения не следует назначать женщинам с семейной предрасположенностью или факторами риска венозной тромбоэмболии. Кроме того, еще более важно, чтобы врач выполнил рекомендацию прекратить прием оральных контрацептивов перед длительной иммобилизацией или операцией, которая может предрасположить пациентку к развитию венозной тромбоэмболии, когда она принимает оральные контрацептивы третьего поколения.Согласно смоделированным оценкам Швинга и Шелтона, клиницистам следует особенно рассмотреть возможность назначения оральных контрацептивов третьего поколения пожилым женщинам, например женщинам в возрасте от 35 до 44 лет. Однако, учитывая отсутствие тщательных исследований оральных контрацептивов третьего поколения у пожилых женщин, которые курят или страдают гипертонией или гиперлипидемией, а также вероятный повышенный риск, таким женщинам все же не следует назначать какие-либо оральные контрацептивы. Наконец, оральные контрацептивы третьего поколения являются особенно привлекательным вариантом для женщин, которые не переносят другие методы контрацепции.Важно отметить, что для этих женщин риск венозной тромбоэмболии ниже при использовании оральных контрацептивов третьего поколения, чем при беременности.

Благодарности

Авторы глубоко признательны доктору Нилу Поултеру за его полезные комментарии относительно рукописи.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Штампфер М.Дж., Виллет В.С., Колдиц Г.А., Шпайзер Ф.Е., Хеннекенс С.Х. Проспективное исследование прошлого использования оральных контрацептивов и риска сердечно-сосудистых заболеваний. N Engl J Med.1988; 319: 1313–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Льюис М., Хайнеманн А., Спитцер В., Макрей К., Бруппахер Р. для транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Применение оральных контрацептивов и возникновение острого инфаркта миокарда у молодых женщин. Контрацепция. 1997; 56: 129–40. [PubMed] [Google Scholar] 3. Petiti D, Sidney S, Bernstein A, Wolf S, Quesenberry C, Ziel H. Инсульт у пользователей низких доз оральных контрацептивов. N Engl J Med. 1996; 335: 8–15. [PubMed] [Google Scholar] 4.Schwartz S, Siscovick D, Longstreth Wt, Jr, Psay B, Beverly K. Использование низких доз оральных контрацептивов и сток у молодых женщин. Ann Intern Med. 1997; 127: 596–603. [PubMed] [Google Scholar] 5. Runnebaum B, Grunwald K, Rabe T. Эффективность и переносимость норгестимата / этинилэстрадиола (250 мкг норгестимата / 35 мкг этинилэстрадиола): результаты открытого многоцентрового исследования с участием 59 701 женщины. Am J Obstet. 1992; 166: 1963–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Палаци Р., Хирвенсало Э., Люкко П. и др. Общий и несвязанный тестостерон и глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG) в сыворотке крови у пациенток с акне, получавших два разных оральных контрацептива.Acta Derm Venereol (Stockh. 1984; 64: 517–23. [PubMed] [Google Scholar]] 7. Билотта П., Фавилли С. Клиническая оценка монофазного перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол / дезогестрел. Arzneim-Forsch Drug Res. 1988 ; 36: 932–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Corson SL. Эффективность и клинический профиль нового орального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (добавление): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 9. Хубер Дж. Клинический опыт применения нового орального контрацептива, содержащего норгестимат.Int J Fertil. 1991; 36 (доп.): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chapdelaine A, Desmarais J, Derman RJ. Клинические данные о минимальной андрогенной активности норгестимата. Int J Fertil. 1989; 34: 347–52. [PubMed] [Google Scholar] 11. Cullberg G, Samsioe G, Andersen RF и др. Два оральных контрацептива, эффективность, белки сыворотки и метаболизм липидов: сравнительное многоцентровое исследование комбинации трехфазной и фиксированной доз. Контрацепция. 1982; 26: 229–43. [PubMed] [Google Scholar] 12. Уоллинг М. Многоцентровое исследование эффективности и безопасности перорального контрацептива, содержащего 150 мкг дезогестрела и 30 мкг этинилэстрадиола.Контрацепция. 1992; 46: 313–26. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андольсек КМ. Контроль цикла с помощью трехфазного норгестимата и этинилэстрадиола, нового орального контрацептива. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоппе Г. Гестоден, инновационный прогестаген. Контрацепция. 1988. 37: 493–501. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сперофф Л., ДеЧерни А. Оценка нового поколения оральных контрацептивов. Obstet Gynecol. 1993; 81: 1034–47. и Консультативный совет по новым прогестинам.[PubMed] [Google Scholar] 16. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Венозная тромбоэмболия и оральные контрацептивы: результаты международного многоцентрового исследования «случай-контроль». Ланцет. 1995; 346: 1575–82. [PubMed] [Google Scholar] 17. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Влияние различных прогестагенов в оральных контрацептивах с низким содержанием эстрогенов на венозную тромбоэмболию.Ланцет. 1995; 346: 1582–88. [PubMed] [Google Scholar] 18. Спитцер В.О., Льюис А.Л., Хайнеманн LAJ, Торогуд М., Макрей К.Д. от имени Транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Оральные контрацептивы третьего поколения и риск венозных тромбоэмболических расстройств: международное исследование методом случай-контроль. BMJ. 1996; 312: 83–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Bloemenkamp K, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Buller H, Vandenbroucke J. Повышение фактора V лейденской мутации риска тромбоза глубоких вен, связанного с оральными контрацептивами, содержащими гестагены третьего поколения.Ланцет. 1995; 346: 1593–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: исследование случай-контроль. Контрацепция. 1998; 57: 291–301. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bloemenkamp K, Rosendaal F, Buller H, Helmerhorst F, Colly LP, Vandenbroucke J. Риск венозного тромбоза при использовании текущих низких доз оральных контрацептивов не объясняется диагностическими подозрениями и перекосами. Arch Intern Med. 1999; 159: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 22. Джик Х, Джик С., Гуревич В., Майерс М., Василакис К.Риск идиопатической смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и нефатальной венозной тромбоэмболии у женщин, использующих оральные контрацептивы с различными прогестагенными компонентами. Ланцет. 1995; 346: 1589–93. [PubMed] [Google Scholar] 23. Фармер Р., Лоуренсон Р., Томпсон С., Кеннеди Дж., Хэмблтон И. Популяционное исследование риска венозной тромбоэмболии, связанного с различными оральными контрацептивами. Ланцет. 1997; 349: 83–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Льюис М., Хайнеманн Л.А., Макрей К., Брюппахер Р., Спитцер В. с Транснациональной исследовательской группой по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Повышенный риск венозной тромбоэмболии и использование прогестагенов третьего поколения: роль систематической ошибки в обсервационных исследованиях. Контрацепция. 1996; 54: 5–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Лауритцен К. Комментарии по дезогестрелу и гестодену (гестагены третьего поколения) и частоте тромбоэмболий. Horm Metab Res. 1996. 28: 225–47. [PubMed] [Google Scholar] 26. Джик Х., Джик С.С., Майерс М.В., Василакис С. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 731–2. [PubMed] [Google Scholar] 27.Poulter NR, Change CL, Marmot M, Farley TMM, Meirik O. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 732. [PubMed] [Google Scholar] 28. Лидегаард О. Влияние факторов тромботического риска при назначении оральных контрацептивов. Acta Obstet Gynceol Scand. 1997. 76: 252–60. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jamin C, de Mouzon J. Выборочное назначение оральных контрацептивов третьего поколения. Контрацепция. 1996. 54: 55–6. [PubMed] [Google Scholar] 30. Дальбак Б. Унаследованная тромбофилия: устойчивость к активированному протеину С как патогенному фактору венозной тромбоэмболии.Кровь. 1995; 85: 607–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Vandenbrouke JP, Koster T., Briet E, Reitsma PH, Brtina RM, Rosendaal FR. Повышенный риск венозного тромбоза у пользователей оральных контрацептивов, которые являются носителями лейденской мутации фактора V. Ланцет. 1994; 344: 1453–7. [PubMed] [Google Scholar] 32. Helmerhorst F, Bloemenkamp K, Rosendaal F, Vandenbrouke J. Оральные контрацептивы и тромботическая болезнь: риск венозной тромбоэмболии. Thromb Haemost. 1997. 78: 327–33. [PubMed] [Google Scholar] 33. Фарли TM, Мейрик О., Поултер Н. Р., Чанг С. Л., Сурок М. Г..Оральные контрацептивы и тромботические заболевания: влияние новых эпидемиологических исследований. Контрацепция. 1996; 54: 193–5. [PubMed] [Google Scholar] 34. Розинг Дж., Танс Дж., Николаес ГАФ и др. Оральные контрацептивы и венозный тромбоз: разная чувствительность к активированному протеину С у женщин, использующих оральные контрацептивы второго и третьего поколения. Br J Haematol. 1997. 97: 233–8. [PubMed] [Google Scholar] 35. Дарни П.Д. Практические рекомендации по ОК: минимизация побочных эффектов. Int J Fertil. 1997. 42 (приложение 1): 158–69. [PubMed] [Google Scholar] 36.Lindstedt G, Lundberg PA, Lapidis L. Низкая концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, как независимый фактор риска развития инсулинозависимого диабета: двенадцатилетнее наблюдение в популяционном исследовании женщин в Гетеборге, Швеция. Диабет. 1991; 40: 123–8. [PubMed] [Google Scholar] 37. Rosa JC. Различные эффекты прогестинов на уровень липидов и сердечно-сосудистые заболевания. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 1621–9. [PubMed] [Google Scholar] 38. Какис Дж., Пауэлл М., Маршалл А. и др. Двухлетнее клиническое исследование влияния двух трехфазных оральных контрацептивов на липиды плазмы.Int J Fertil Menopausal Stud. 1994; 39: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] 39. Краусс РМ, Буркман РТ. Метаболическое воздействие оральных контрацептивов. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: 1177–84. [PubMed] [Google Scholar] 40. Гринлунд К.Дж., Уэббер Л.С., Сринивасан С. Связь использования оральных контрацептивов с липидами и липопротеинами сыворотки крови у молодых женщин: исследование сердца Богалуса. Ann Epidemiol. 1997; 7: 561–7. [PubMed] [Google Scholar] 41. Нотеловиц М., Фельдман Э. Б., Гиллеспи М., Гудат Дж. Изменения липидов и липопротеинов у женщин, принимающих низкие трехфазные пероральные контрацептивы: контролируемое сравнительное 12-месячное клиническое испытание.Am J Obstet Gynecol. 1989; 160: 1269–80. [PubMed] [Google Scholar] 42. London RS, Chapdelaine A, Upmalis D, Olson W., Smith J. Сравнительная противозачаточная эффективность и механизм действия трехфазного перорального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 9–14. [PubMed] [Google Scholar] 43. Беккер Х. Дополнительные европейские данные о новом оральном контрацептиве, содержащем норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (доп.): 33–9. [PubMed] [Google Scholar] 46. Розенберг Л., Хеннекенс СН, Рознер Б.Использование оральных контрацептивов в отношении нефатального инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1980; 111: 59–66. [PubMed] [Google Scholar] 47. Шапиро С., Слон Д., Розенберг Л. и др. Использование оральных контрацептивов в связи с инфарктом миокарда. Ланцет. 1979; 1: 743–7. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ory HW. Связь между оральными контрацептивами и инфарктом миокарда. ДЖАМА. 1977; 237: 2619–22. [PubMed] [Google Scholar] 49. Slone D, Shapiro S, Kaufman D и др. Риск инфаркта миокарда в связи с текущим или прекращенным использованием оральных контрацептивов.N Engl J Med. 1981; 305: 420–4. [PubMed] [Google Scholar] 50. Крофт П., Ханнафорд ПК. Факторы риска острого инфаркта миокарда у женщин: данные исследования оральной контрацепции Королевского колледжа врачей общей практики. BMJ. 1989. 298: 165–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Розенберг Л., Кауфман Д.В., Гельмрих С.П. Инфаркт миокарда и курение сигарет у женщин моложе 50 лет. ДЖАМА. 1985; 253: 2965–9. [PubMed] [Google Scholar] 52. Розенберг Л., Палмер Дж. Р., Леско С. М., Шапиро С.Использование оральных контрацептивов и риск инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1990; 131: 1009–16. [PubMed] [Google Scholar] 53. Торогуд М., Манн Дж., Мерфи М., Весси М. Связано ли использование оральных контрацептивов с повышенным риском смертельного инфаркта миокарда? Отчет исследования случай-контроль. Br J Obstet Gynaecol. 1991; 98: 1245–53. [PubMed] [Google Scholar] 54. Сидни С., Петитти Д.Б., Кузенберри С.П., Клацкий А.Р., Зил Х.К., Вольф С. Инфаркт миокарда у пользователей низких доз оральных контрацептивов. Obstet Gynaecol.1996. 88: 939–44. [PubMed] [Google Scholar] 55. Сидней С., Сисковик Д.С., Петитти Д.Б. Инфаркт миокарда и использование низких доз оральных контрацептивов: объединенный анализ 2 исследований в США. Тираж. 1998. 98: 1058–63. [PubMed] [Google Scholar] 56. Совместное исследование ВОЗ по контрацепции сердечно-сосудистых заболеваний и стероидных гормонов. Острый инфаркт миокарда и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1997; 349: 1202–9. [PubMed] [Google Scholar] 57. Джик Х, Джик С., Майерс М., Василакис К.Риск острого инфаркта миокарда и низкие дозы комбинированных пероральных контрацептивов. Ланцет. 1996; 347: 627–8. [PubMed] [Google Scholar] 58. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Ишемический инсульт и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 59. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. Исследование оральных контрацептивов и риск тромбоэмболического инсульта методом случай-контроль: результаты международного исследования оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин.BMJ. 1997; 315: 1502–4. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами Геморрагический инсульт, общий риск инсульта и комбинированные оральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 505–10. [PubMed] [Google Scholar] 61. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. и др. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Тромбоэмболический инсульт у молодых женщин: европейское исследование оральных контрацептивов методом случай-контроль. Контрацепция. 1998. 57: 29–37. [PubMed] [Google Scholar] 62. Lewis MA, Sitzer WO, Heinemann LA, MacRae KD, Bruppacher R. Снижение риска смерти от сердечного приступа при приеме таблеток третьего поколения может снизить риск смерти от тромбоэмболии. BMJ. 1997; 315: 679–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Schwing PJ, Shelton J. Смоделированные оценки инфаркта миокарда и венозной тромбоэмболии у пользователей оральных контрацептивов второго и третьего поколения.Контрацепция. 1997; 55: 125–9. [PubMed] [Google Scholar]

Преимущества и риски оральных контрацептивов третьего поколения

J Gen Intern Med. 1999 Oct; 14 (10): 625–632.

Erin S LeBlanc

¹ Получено из Департамента внутренней медицины, Портлендский медицинский центр по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон

Ami Laws

² Департамент внутренней медицины, Стэнфордский университет, Пало-Альто, Калифорния

¹ Получено из Департамента внутренней медицины Портлендского медицинского центра по делам ветеранов, Портленд, штат Орегон,

² Департамент внутренней медицины, Стэнфордский университет, Пало-Альто, Калифорния

Запросы на перепечатку адресуются докторуЗаконы: Stanford Medical Group, 900 Blake Wilbur Dr., W2080, Palo Alto, CA 94304-2205.

Адресная корреспонденция доктору Леблану: Медицинский центр Портленда, штат Вирджиния, 3710 SW US Veterans Hospital Rd., Почтовый код P3GFEL, Портленд, OR 97207.

Авторское право 1999 Обществом общей внутренней медицины Эта статья цитируется в других статьях в PMC .

Реферат

ЦЕЛЬ

Оценить риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ

Медлайн-поиск был проведен для статей на английском языке, опубликованных с 1985 по 1998 год, касающихся профиля побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения или их связи с сердечно-сосудистыми или тромбоэмболическими заболеваниями.Были включены все статьи, содержащие оригинальные данные.

СИНТЕЗ ДАННЫХ

Риск венозной тромбоэмболии, по-видимому, в 1,5–2,7 раза выше у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. По сравнению с теми, кто не использует оральные контрацептивы третьего поколения, риск венозной тромбоэмболии в 4,8–9,4 раза выше. Пользователи оральных контрацептивов третьего поколения не имеют повышенного риска инфаркта миокарда по сравнению с теми, кто их не использует, и могут иметь риск инфаркта миокарда равный 0.26 до 0,7 по сравнению с пользователями второго поколения. Пока не ясно, связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения со снижением риска инсульта.

ВЫВОДЫ

Хотя оральные контрацептивы третьего поколения, скорее всего, увеличивают риск венозной тромбоэмболии у пользователей, их улучшенный профиль побочных эффектов и их возможное уменьшение связи с инфарктом миокарда и инсультом могут сделать их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. кроме лиц с повышенным риском венозного тромбоза.

Ключевые слова: контрацептивы, оральные; дезогестрел; тромбоэмболия; инфаркт миокарда; нарушения мозгового кровообращения

При постоянном использовании оральные контрацептивы являются высокоэффективным средством контроля рождаемости. Однако некоторые женщины прекращают их использование из-за неприятных побочных эффектов, таких как прыщи, гирсутизм и увеличение веса. Оральные контрацептивы отрицательно влияют на тромболизис, углеводный обмен и липидный профиль, и, возможно, именно поэтому они были связаны с повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта в исследованиях случай-контроль и когортных исследованиях. ^{1 — 4} Поскольку эти незначительные и серьезные побочные эффекты коррелировали с андрогенностью прогестина, были созданы оральные контрацептивы третьего поколения для уменьшения андрогенной активности. Они содержат только низкие дозы эстрогена (≤35 мкг этинилэстрадиола) в сочетании с дезогестрелом, норгестиматом или гестоденом (гестоден не одобрен FDA для использования в США), которые являются прогестинами с низкой андрогенной активностью (), хотя они кажутся такими же эффективными, как и предыдущие оральные контрацептивы, и имеют меньшую частоту побочных эффектов, они были связаны с повышенной частотой венозной тромбоэмболии.Это побудило некоторые регулирующие органы и профессиональные группы рекомендовать ограничить назначение оральных контрацептивов третьего поколения, но другие утверждают, что данные недостаточно убедительны, чтобы ограничить их использование. В этой статье будут рассмотрены риски и преимущества оральных контрацептивов третьего поколения.

Таблица 1

Оральные контрацептивы третьего и второго поколения, доступные в США ^*

Прогестин (мг)1 35295 Монофазный Ethinyl

Название	Поколение	Тип препарата	Эстроген (мкг)
Дезоген	Третий	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Дезогестрел (0.15)
Орто-Цепт	Третий	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Дезогестрел (0,15)
Орто-Циклен		Эстофазик
Монофазный	Norgestimate † (0,25)
Ortho-Tri-Cyclen	Третий	Трехфазный	Этинилэстрадиол (35)	Norgestimate † (0,180, 0,215, 0.250)
Левлен	Второй	Монофазный	Этинилэстрадиол (30)	Левоноргестрел (0,15)
Нордетт	Эстин-		Эстрадрел
Tri-Levlen	Второй	Трехфазный	Этинилэстрадиол (30, 40, 30)	Левоноргестрел (0,05, 0,075, 0,125)
Triphasil	30, 40, 30)	Левоноргестрел (0.05, 0,075, 0,125)

МЕТОДЫ

Был проведен медлайн поиск статей, опубликованных с 1985 по 1998 год. Термины оральные контрацептивы , дезогестрел , оральные контрацептивы третьего поколения , гестоден и норгестимат были объединены с терминами тромбоэмболия , инфаркт миокарда , цереброваскулярные нарушения , побочные эффекты , и ход .Оба автора рассмотрели статьи на английском языке, содержащие оригинальные данные о связи между оральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболией или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Были также оценены исследования побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения и передовые статьи о противоречиях, связанных с взаимосвязью между оральными контрацептивами третьего поколения и венозным тромбозом, инфарктом миокарда и инсультом. Кроме того, ссылки на статьи были проанализированы на предмет других исследований, не идентифицированных поиском медлайн.В этот обзор включены все опубликованные исследования, содержащие оригинальные данные о связи между пероральными контрацептивами третьего поколения и тромбоэмболическими заболеваниями, инфарктом миокарда или инсультом.

Незначительные побочные эффекты

Некоторые из наиболее неприятных побочных эффектов оральных контрацептивов, такие как акне, гирсутизм и увеличение веса, связаны с андрогенами. Поскольку они содержат прогестины с низкой андрогенной активностью, оральные контрацептивы третьего поколения должны быть связаны с уменьшением частоты этих проблем.Действительно, в двух крупных несравнительных исследованиях и рандомизированном клиническом испытании у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения отмечалось улучшение уже существующих прыщей на 25-80%, ^{5 — 7} , что было больше, чем у прогестинов второго поколения. левоноргестрел. ⁶ Исследование более 13 000 женщин показало, что у половины из них исчез гирсутизм, и только у 0,4% он появился вновь. ⁷ В сравнительных и несравнительных исследованиях пероральные контрацептивы третьего поколения редко приводили к значительному увеличению веса, ^{5 , 8 — 11} и по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения были связаны с 29% до 45% снижение показателей прекращения приема из-за увеличения веса. ¹⁰

Прорывное кровотечение или, наоборот, аменорея — еще одна причина, по которой женщины прекращают прием оральных контрацептивов. Многоцентровые исследования с участием тысяч женщин показали, что прорывные кровотечения или кровянистые выделения наблюдались только в 3,7–12,0% циклов, ^{8 , 9 , 12 — 14} , что аналогично показатели среди пользователей оральных контрацептивов второго поколения. ⁸ Аменорея возникла в 0% к 1.7% женщин используют оральные контрацептивы третьего поколения. ^{12 — 14}

Из-за улучшенного профиля побочных эффектов и низкой частоты нерегулярных кровотечений пероральные контрацептивы третьего поколения, как правило, были связаны с более низкими показателями прекращения приема, чем другие пероральные контрацептивы, хотя и не в значительной степени. ¹⁵

ВЕНОЗНЫЙ ТРОМБОЭМБОЛИЗМ

Использование оральных контрацептивов долгое время ассоциировалось с повышенным риском венозной тромбоэмболии.До недавнего времени этот риск тромбоза объяснялся исключительно эстрогеновым компонентом таблеток. Ряд статей, опубликованных с 1995 года, поставили под сомнение эту теорию и указали на наличие некоторых прогестинов. Два крупных исследования методом случай-контроль, совместное исследование сердечно-сосудистых заболеваний и стероидных гормонов, проведенное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), с участием более 4100 женщин из 21 центра в Африке, Азии, Европе и Латинской Америке ^{16 , 17} и Транснациональное исследование оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин, в котором приняли участие более 2200 женщин из 10 центров в Германии и Великобритании, ¹⁸ оценивали риск венозного тромбоза по типу оральных контрацептивов.Оба исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения был повышенный риск венозной тромбоэмболии по сравнению с теми, кто принимал левоноргестрел-содержащие оральные контрацептивы второго поколения (отношение шансов [ОШ] 2,7; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,6, 4,6; ¹⁷ и 1,5 [95% ДИ 1,1, 2,1], ¹⁸ соответственно) () Bloemenkamp et al. В своем исследовании случай-контроль в 1995 году с участием 285 женщин обнаружили, что при венозном тромбозе у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении ИЛИ было 8.7 (95% ДИ 3,9, 19,3) по сравнению с OR 3,8 (95% ДИ 1,7, 8,4) у пользователей второго поколения. ¹⁹ Два последних исследования методом случай-контроль, проведенные Lidegaard et al. ²⁰ и Bloemenkamp et al. ²¹ обнаружили, что пользователи оральных контрацептивов третьего поколения имели, соответственно, в 1,8 и 1,9 раза повышенный риск венозного тромбоза по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения. Когортные исследования Jick et al. ²² и Фармер и др. ²³ подтвердили результаты исследований методом случай-контроль.При отдельном анализе каждый из трех прогестинов третьего поколения, гестоден, дезогестрел и норгестимат, был связан с повышенным риском венозной тромбоэмболии. ^{17 , 19 — 24} ()

Таблица 2

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

Статья Год Тип исследования Исследование / Тромботические события, n Скорректированное ОШ (95% ДИ) для второго поколения Пользователи OCP ^† по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения Пользователи OCP ^‡ по сравнению с непользователями Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения по сравнению со вторым поколением Пользователи OCP Исследовательская группа ВОЗ ¹⁶ , ¹⁷ 1995 Случай-контроль 2,994/769; 3.4 (2,5, 4,7) 9,4 (5,6, 15,6) 2,7 (1,6, 4,6) Транснациональное исследование ¹⁸ 1995 Случай-контроль 2,243/471 3,2 (2,3, 4,3) 4,8 (3,4, 6,7) 1,5 (1,1, 2,1) Bloemenkamp ¹⁹ 1995 Case-control 285/126 3,8 (1,7, 8,4) 9029 9029 (3.9, 19.3) Lidegaard et al. ²⁰ 1998 Case-control 523/1597 2.08 (1.25, 3.45) ^§ 3.73 (2.61, 5.33) ^§ 1.79 (1.05, 3.0103) Bloemenkamp et al. ²¹ 1999 Случай-контроль 776/185 3,7 (1,4, 9,6) 1,9 (0,8, 4,5) Джик и др. ²² 1995 Ретроспективная когорта 238,130/80 2.8 (1,6, 11,0) 7,5 (3,0, 18,8) Farmer et al. ²³ 1997 Ретроспективная когорта (с использованием возраста полосы) ^∥ 540,000 / 85 1,68 (1,04, 2,75)

Таблица 3

Исследования относительного риска венозной тромбоэмболии, связанной с различными прогестеронами 902-го поколения 9019 *

Статья	Год	Тип исследования	Исследование / Тромботические события, n	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Гестоден против левоноргестрела	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Дезогестрел по сравнению с левоноргестрелом †	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей Норгестимат по сравнению с левоноргестрелом †
Исследовательская группа ВОЗ 17	1995	Контрольный случай 2	3.1 (1,6, 5,9)	2,4 (1,3, 4,6)
Транснациональное исследование 24	1996	Случай-контроль	2,382/595	1,7 (1,1, 2,6) 3 ‡	1,8 (1,2, 2,6) ‡	1,9 (1,0, 3,6)
Bloemenkamp 19	1995	Case-control	285/126				2,5, 1,23
Lidegaard et al. 20	1998	Служебный контроль	523/1597	3.57 (2.37, 5.38) §	4.02 (2.43, 6.64) §	1.80 (0.43, 7.5 )
Bloemenkamp et al. 21	1999	Случай-контроль	776/185	5,2 (1,3, 20,6) ∥	4,9 (2,5, 9,4) ∥
Jick 22	1995	Вложенный case control	375/75	2.1 (1,1, 4,4) ¶	2,2 (1,1, 4,4) ¶
Farmer et al. 23	1997	Когорта (с использованием возрастных групп)	540 000/85	1,32 (0,70, 2,49) #	1,76 (0,91, 3,48) #

Эти исследования показали, что у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения риск венозной тромбоэмболии в 1,5-2,7 раза выше, чем у пользователей пероральных контрацептивов второго поколения, содержащих левоноргестрел, или 4.Риск венозного тромбоза в 8–9,4 раза выше по сравнению с теми, кто не употребляет. Это будет означать, что на каждые 100 000 женщин, использующих оральные контрацептивы третьего поколения, у 17–30 разовьется тромбоэмболия по сравнению с 8–15 женщинами, принимающими оральные контрацептивы второго поколения, и от 3 до 5, не употребляющих оральные контрацептивы. Однако этот показатель все еще намного ниже, чем 60 случаев венозной тромбоэмболии, которые можно было бы ожидать на 100 000 беременностей. ²⁵

На основании этих исследований комитеты по безопасности лекарственных средств нескольких стран, включая Великобританию и Германию, настоятельно предостерегли от использования оральных контрацептивов третьего поколения, и всем врачам общей практики были отправлены факсы с рекомендациями прекратить прописывать своим пациентам оральные контрацептивы третьего поколения.Врачей завалили телефонными звонками пациентов. Однако результаты остаются спорными.

Одна проблема заключается в том, может ли ассоциация между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией быть результатом смешения по возрасту. ВОЗ, Transnational и Jick et al. в исследованиях использовались 5-летние возрастные группы: ^{16 — 18 , 22} , что означает, что разница в возрасте между случаем и подобранным контролем может составлять до 5 лет.Поскольку пользователи оральных контрацептивов третьего поколения были значительно моложе, чем пользователи оральных контрацептивов второго поколения, и у более молодых пользователей выше вероятность развития венозного тромбоза, ^{16 , 18 , 22} неточное соответствие возраста могло иметь создали связь между пользователями оральных контрацептивов третьего поколения и венозной тромбоэмболией. Действительно, когда Farmer et al. выполнили вложенное исследование случай-контроль и подобрали субъектов по точному возрасту, не было существенной разницы в риске венозной тромбоэмболии между пользователями оральных контрацептивов третьего и второго поколения (OR 1.34; 95% ДИ 0,74, 2,39) ²³ ; однако исследование Farmer et al. подвергался критике, поскольку диагноз венозной тромбоэмболии в этих случаях не был объективно подтвержден, что привело к ошибочной классификации. ^{26 , 27} Когда данные ВОЗ и Jick et al. исследования были повторно проанализированы с использованием только случаев и контролей, которые находились в пределах 1 и 2 лет соответственно от возраста друг друга, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения (OR 2.3; 95% ДИ 1,0, 5,5; и 2.2; 95% ДИ 1,3, 3,6 соответственно). ^{26 , 27} Следовательно, использование пятилетних возрастных групп не полностью объясняет эту связь.

Критики также утверждают, что на исследования влияют несколько предубеждений. Из-за преференциального назначения среди тех, кто принимал оральные контрацептивы в третьем поколении, был более высокий процент впервые употребляющих их, по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. ^{28 , 29} У женщин, впервые начавших принимать оральные контрацептивы, частота венозной тромбоэмболии значительно выше, чем у тех, кто длительное время принимает их.Частично эта повышенная частота венозного тромбоза может быть связана с более высокой распространенностью недиагностированной лейденской мутации фактора V среди впервые, по сравнению с долгосрочными пользователями. Лейденская мутация фактора V является наследственным дефектом, который делает фактор Va относительно устойчивым к инактивации активированным протеином C (APC), что является решающим шагом в подавлении образования тромбина. ³⁰ Женщины, гетерозиготные по лейденской мутации фактора V, имеют в 30-50 раз повышенный риск венозной тромбоэмболии при приеме оральных контрацептивов. ^{19 , 31} Вероятность обнаружения носителей этой мутации среди длительно употребляющих их будет меньше, поскольку они с большей вероятностью уже перенесли венозную тромбоэмболию и прекратили прием пероральных контрацептивов. Поскольку первое использование связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, увеличение числа пользователей, впервые принимающих участие в переходе к третьему поколению, а не ко второму поколению, оральные контрацептивы могут создать очевидную связь между венозным тромбозом и оральными контрацептивами третьего поколения, когда ассоциация фактически объясняется увеличением числа женщин с фактором V Лейден среди впервые употребляющих.

Когда Lidegaard et al. контролируемых по продолжительности использования, более не было значительной разницы в риске венозного тромбоза между пользователями оральных контрацептивов второго и третьего поколения (OR 1,44; 95% CI 0,83, 2,50). ²⁰ Напротив, когда Helmerhorst et al. пересчитав свои результаты после исключения тех, кто впервые использовал оральные контрацептивы, сохранялся повышенный риск венозной тромбоэмболии в третьем поколении по сравнению со вторым поколением пользователей оральных контрацептивов. ³² Точно так же, когда были проанализированы только новые пользователи из исследования ВОЗ, у пользователей оральных контрацептивов в третьем поколении все еще был повышенный риск венозного тромбоза, хотя отношение шансов больше не было значимым (OR 2.4; 95% ДИ 0,5, 11,3). ³³ В целом разница в продолжительности использования между пользователями второго и третьего поколений может объяснять некоторые, но не все, повышенного риска.

Еще одним поводом для беспокойства по поводу этих исследований является то, получали ли женщины с повышенным риском венозной тромбоэмболии преимущественно оральные контрацептивы третьего поколения. В исследовании, проведенном в Дании, женщины с семейной предрасположенностью к тромбозам в четыре раза чаще получали оральные контрацептивы третьего поколения, а не второго поколения. ²⁸ Это может привести не только к ложной связи между оральными контрацептивами третьего поколения и венозной тромбоэмболией, но и к большему количеству тестов на тромбоэмболию среди пользователей оральных контрацептивов третьего поколения. Такое усиленное наблюдение может привести к переоценке связи между оральными контрацептивами и венозным тромбозом. Однако в самом последнем исследовании «случай-контроль» Bloemenkamp et al. устранили систематическую ошибку наблюдения за счет сопоставления случаев с контролем, которые были направлены в один диагностический центр для тестирования на венозный тромбоз. ²¹ В этом исследовании отношение шансов для использования оральных контрацептивов в третьем поколении было сходным с предыдущими оценками, что позволяет предположить, что систематическая ошибка наблюдения не оказала существенного влияния на предыдущие исследования. ²¹

Частично причиной разногласий вокруг исследований было отсутствие биологического объяснения того, почему оральные контрацептивы третьего поколения могут быть связаны с более высоким риском венозной тромбоэмболии. Поскольку считалось, что с венозной тромбоэмболией связан эстроген, а не прогестерон, предвзятость казалась более логичным объяснением.Однако недавнее исследование биохимически объясняет, как тип прогестина может влиять на тромботический риск. Розинг и др. из Нидерландов обнаружили, что оральные контрацептивы третьего поколения вызывают резистентность APC, аналогичную по величине лейденской мутации фактора V. ³⁴ Оральные контрацептивы второго поколения вызвали лишь частичную резистентность к APC. Женщины без лейденской мутации фактора V, которые использовали оральные контрацептивы третьего поколения, имели риск венозной тромбоэмболии, который был аналогичен не принимавшим их, которые были гетерозиготными по мутации (от 6 до 9 раз).У пользователей оральных контрацептивов третьего поколения, гетерозиготных по мутации, риск венозной тромбоэмболии увеличивался в 50 раз, что было аналогично таковому у гомозигот. ³⁴ Таким образом, это исследование предлагает возможное биологическое объяснение ассоциации оральных контрацептивов третьего поколения с венозным тромбозом. Однако неясно, играл ли этот механизм существенную роль в повышенном риске венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Из-за своей более высокой андрогенности старые оральные контрацептивы приводят к снижению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), увеличению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и отклонениям в тестах на толерантность к глюкозе. ³⁵ Андрогенная активность старых оральных контрацептивов также подавляет связанное с эстрогеном увеличение глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), а низкий SHBG был связан с увеличением случаев гипертонии, диабета и сердечно-сосудистой смертности. ³⁶ Напротив, из-за своей низкой андрогенной активности оральные контрацептивы третьего поколения фактически повышают ЛПВП и снижают ЛПНП. В среднем, пероральные контрацептивы, содержащие дезогестрел, имеют оценку 12.Повышение уровня ЛПВП на 9% и снижение уровня ЛПНП на 2,1%, в то время как пациенты с норгестиматом приводят к увеличению ЛПВП на 9,9% и снижению ЛПНП на 0,2%. ¹⁵ Оральные контрацептивы, содержащие дезогестрел и норгестимат, связаны с повышением уровня триглицеридов (29,3% и 14,8% соответственно). ¹⁵ Оральные контрацептивы второго поколения повышают уровень триглицеридов на 11–80%. ^{37 — 41} Оральные контрацептивы третьего поколения не вызывают значительных отклонений в тесте на толерантность к глюкозе и не подавляют связанное с эстрогеном повышение ГСПГ. ^{6 , 8 , 10 , 15 , 42 , 43}

Множественный инфаркт миокарда

контрольный и комбинированный 1970-е годы обнаружили повышенный риск инфаркта миокарда у пользователей оральных контрацептивов. ^{44 — 51} Однако с тех пор практика назначения препаратов изменилась в сторону предпочтительного использования низких доз оральных контрацептивов у молодых женщин без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.Хотя более недавние небольшие исследования методом случай-контроль, проведенные в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве, не показали значительной связи между инфарктом миокарда и оральными контрацептивами, ^{52 — 55} крупное многонациональное исследование ВОЗ показало, что пользователи низких доз Дозировка пероральных контрацептивов имела повышенный риск инфаркта миокарда. ⁵⁶ Согласно исследованию ВОЗ, риск инфаркта миокарда, связанный с применением всех оральных контрацептивов, варьировался от 2,73 на 100 000 некурящих в возрасте до 35 лет до 396.2 на 100 000 курильщиков в возрасте 35 лет и старше. ⁵⁶

Была надежда, что, поскольку оральные контрацептивы третьего поколения обладают пониженной андрогенной активностью, они будут связаны со сниженным риском инфаркта миокарда. Хотя количество событий было относительно небольшим ( n = 182), транснациональная исследовательская группа обнаружила, что, хотя у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск инфаркта миокарда (OR 3,21; 95% CI 1,65, 6,21), третье У пользователей оральных контрацептивов нового поколения не было повышенного риска по сравнению с теми, кто их не употреблял (OR 0.79; 95% ДИ 0,30, 2,11) ² () Другими словами, у пользователей третьего поколения риск инфаркта миокарда был примерно на треть меньше, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,09, 0,83). ² Курильщики подвержены наибольшему риску. ²

Таблица 4

Исследования относительного риска сердечно-сосудистых событий у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

и др. . ⁵⁷

Статья	Год	Тип исследования	Тип исследования / CV Events, n	CV Событие изучено	Скорректированное OR (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с Непользователи	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей OCP третьего поколения по сравнению с Непользователи	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для третьего поколения по сравнению со вторым поколением. Поколение Пользователи OCP
Транснациональное исследование 2	1997	Случай-контроль	817/182	MI	3.21 (1,65, 6,21)	0,79, (0,30, 2,11) †	0,27 (0,09, 0,83) ‡ §
Jick et al. 22	1995	Когорта	303, 470/15	Идиопатическая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний			Дезогестрел: 0,4 (0,1, 2,1) Гестодон: 1,4 (0,5, 4,5)
1996	Случай-контроль	55/11	MI			Дезогестрел: 0.7 (0,1, 8,2) Гестодон: 0,6 (0,1, 6,4)
Исследовательская группа ВОЗ 56	1997	Случай-контроль	1,309 / 368	MI	Европа: 5,01 (2,54, 9,90) Развивающиеся страны: 4,78 (2,52, 9,07)	Невозможно определить	Невозможно определить

Когортное исследование Jick et al. обнаружили, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пользователей оральных контрацептивов, содержащих прогестин дезогестрел третьего поколения, был примерно вдвое меньше, чем у пользователей прогестерона левоноргестрела второго поколения, хотя разница не была статистически значимой и было всего 15 случаев. ²² Более позднее исследование методом случай-контроль, проведенное теми же авторами, также было безрезультатным. ⁵⁷ Исследование ВОЗ не имело достаточных возможностей для изучения влияния дозы или типа прогестерона на риск инфаркта миокарда. ⁵⁶

ИНСУЛЬТ

Хотя пероральные контрацептивы первого поколения 1960-х и 1970-х годов были связаны как с ишемическим, так и с геморрагическим инсультом, недавние исследования показывают, что пероральные контрацептивы второго поколения с их более низкой дозой эстрогена связаны с незначительным или нулевым эффектом. повышенный риск инсульта у молодых женщин, которые не курят, не имеют факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и проходят скрининг на гипертонию. ^{3 , 4} Тем не менее, все еще может быть повышенный риск инсульта у курильщиков и людей с высоким кровяным давлением, даже среди тех, кто использует оральные контрацептивы второго поколения с низкими дозами эстрогена. ^{3 , 58 — 61}

Связаны ли оральные контрацептивы третьего поколения с меньшим риском инсульта по сравнению с оральными контрацептивами второго поколения, еще не изучено. Исследование ВОЗ обнаружило разницу в риске ишемического инсульта между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения в развивающихся странах.Этот повышенный риск не наблюдался у европейских женщин, которые были проанализированы отдельно от женщин из развивающихся стран из-за различий в распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и практики назначения оральных контрацептивов. В развивающихся странах у пользователей оральных контрацептивов второго поколения был повышенный риск ишемического инсульта (OR 3,38; 95% ДИ 2,23, 5,13), в то время как у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения не было повышенного риска (OR 1,18; 95% ДИ 0,24, 5,86). ) ⁵⁸ () Напротив, транснациональное исследование показало, что риск инсульта также повышается у пользователей второго поколения (OR 2.6; 95% ДИ 1,7, 3,9) и пользователей оральных контрацептивов третьего поколения (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,9, 5,0). ⁵⁹ Исследование ВОЗ не обнаружило каких-либо различий между пользователями третьего поколения и пользователями оральных контрацептивов второго поколения с точки зрения геморрагического инсульта. ⁶⁰ К сожалению, в двух недавних исследованиях случай-контроль в США, проведенных Petiti et al. и Schwartz et al. не включали женщин, принимающих прогестины третьего поколения. ^{3 , 4} Однако они сравнили два типа прогестинов второго поколения, норгестрел (включая левоноргестрел) и норэтиндрон, который имеет более низкую андрогенность.Schwartz et al. обнаружили, что у пользователей контрацептивов типа норгестрел был более высокий риск геморрагического инсульта, чем у пользователей норэтиндрона (OR 3,23; 95% ДИ 1,24, 8,41), ⁴ , предполагая, что тип прогестина может играть роль в риске инсульта.

Таблица 5

Исследования относительного риска ишемического и геморрагического инсульта у пользователей третьего поколения по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения ^*

Strokes, n

Статья	Год	28 Тип исследования	Скорректированное ОШ (95% ДИ) для пользователей OCP второго поколения по сравнению с не использующими -Поколение по сравнению с пользователями OCP второго поколения
Ишемический
Исследовательская группа ВОЗ 58	1996	Случай-контроль	2659/697	Европа: 1.53 (0,69, 3,39) Развивающиеся страны: 3,38 (2,23, 5,13)	Европа: 1,76 (0,33, 9,36) Развивающиеся страны: 1,18 (0,24, 5,86)
Транснациональное исследование 59	1997	Случай-контроль	995/220	2,6 (1,7, 3,9)	3,1 (1,9, 5,0)	1,2 (0,7, 2,0)
Petiti et al. 3	1996	Кейс-контроль	520/142	1.18 (0,54, 2,84)
Schwartz et al. 4	1997	Случай-контроль	55/6	0,90 (0,27, 2,94)
Геморрагический случай
	9029 9029 9029	9029 9029		контроль	3,978 / 1,068			Нет разницы, нет данных
Petiti et al. 3	1996	Case-control	544/148	1,14 (0,60, 2,16)
Schwartz et al. 4	1997	Случай-контроль	56/14	0,93 (0,37, 2,31)

ОБСУЖДЕНИЕ

Хотя совокупные данные позволяют предположить, что оральные контрацептивы третьего поколения могут быть при увеличении венозной тромбоэмболии по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения многие эксперты по-прежнему считают, что предвзятость является правдоподобным объяснением этого.Однако предвзятость не может объяснить открытие Розинга и др. что оральные контрацептивы третьего поколения вызывают резистентность к APC в той же степени, что и лейденская мутация фактора V (от 6 до 9 раз). Следовательно, вполне вероятно, что оральные контрацептивы третьего поколения действительно увеличивают риск венозной тромбоэмболии больше, чем оральные контрацептивы второго поколения.

Однако предварительные исследования, содержащие относительно небольшое количество случаев, показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения также могут быть связаны со снижением риска инфаркта миокарда.Хотя ограниченные данные показывают, что оральные контрацептивы третьего поколения не могут снизить риск инсульта у молодых здоровых женщин, они могут оказаться полезными для женщин из группы высокого риска.

Таким образом, хотя у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения может быть больше общих нежелательных явлений из-за увеличения частоты венозной тромбоэмболии, эта более высокая частота событий не обязательно приводит к увеличению смертности. Действительно, в то время как летальность от венозной тромбоэмболии оценивается в пределах от 1% до 2%, уровень смертности от инфаркта миокарда у молодых женщин оценивается в 50%. ⁶² Швинг и Шелтон провели анализ моделирования риска / пользы заболеваемости и смертности от венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда в зависимости от типа орального контрацептива. ⁶³ Чтобы оценить частоту событий у пользователей, исходные риски венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда у лиц, не применяющих препарат, были умножены на расчетные относительные риски для каждого поколения оральных контрацептивов. Используя оценку, согласно которой пользователи оральных контрацептивов третьего поколения в 0,36 раза чаще страдают от инфаркта миокарда, 0.В 6 раз выше вероятность умереть от инфаркта миокарда и в 2,0 раза выше вероятность иметь или умереть от венозной тромбоэмболии, чем у пользователей оральных контрацептивов второго поколения, они обнаружили, что женщины в возрасте от 15 до 34 лет будут иметь одинаковую общую смертность, независимо от того, использовали ли они — или оральные контрацептивы третьего поколения. ⁶³ Однако у пользователей оральных контрацептивов третьего поколения в возрасте от 35 до 44 лет будет более низкий уровень смертности по сравнению с пользователями оральных контрацептивов второго поколения (3.4 против 4,9 на 100000) из-за более низкой смертности от инфаркта миокарда. ⁶³ Кроме того, пероральные контрацептивы третьего поколения, поскольку они связаны с меньшим количеством побочных эффектов и более высокой частотой продолжения приема, могут привести к снижению частоты наступления беременности по сравнению с пероральными контрацептивами второго поколения. Это может привести к более низкому уровню венозной тромбоэмболии и более низкой смертности, поскольку беременность связана со значительно более высокой частотой как смертности, так и венозного тромбоза, чем любой из оральных контрацептивов.

Несмотря на связь с венозной тромбоэмболией, улучшенный профиль побочных эффектов оральных контрацептивов третьего поколения и возможное уменьшение связи с сердечно-сосудистыми событиями делают их полезным новым классом оральных контрацептивов для большинства женщин. Однако из-за возможной индукции резистентности к APC оральные контрацептивы третьего поколения не следует назначать женщинам с семейной предрасположенностью или факторами риска венозной тромбоэмболии. Кроме того, еще более важно, чтобы врач выполнил рекомендацию прекратить прием оральных контрацептивов перед длительной иммобилизацией или операцией, которая может предрасположить пациентку к развитию венозной тромбоэмболии, когда она принимает оральные контрацептивы третьего поколения.Согласно смоделированным оценкам Швинга и Шелтона, клиницистам следует особенно рассмотреть возможность назначения оральных контрацептивов третьего поколения пожилым женщинам, например женщинам в возрасте от 35 до 44 лет. Однако, учитывая отсутствие тщательных исследований оральных контрацептивов третьего поколения у пожилых женщин, которые курят или страдают гипертонией или гиперлипидемией, а также вероятный повышенный риск, таким женщинам все же не следует назначать какие-либо оральные контрацептивы. Наконец, оральные контрацептивы третьего поколения являются особенно привлекательным вариантом для женщин, которые не переносят другие методы контрацепции.Важно отметить, что для этих женщин риск венозной тромбоэмболии ниже при использовании оральных контрацептивов третьего поколения, чем при беременности.

Благодарности

Авторы глубоко признательны доктору Нилу Поултеру за его полезные комментарии относительно рукописи.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Штампфер М.Дж., Виллет В.С., Колдиц Г.А., Шпайзер Ф.Е., Хеннекенс С.Х. Проспективное исследование прошлого использования оральных контрацептивов и риска сердечно-сосудистых заболеваний. N Engl J Med.1988; 319: 1313–7. [PubMed] [Google Scholar] 2. Льюис М., Хайнеманн А., Спитцер В., Макрей К., Бруппахер Р. для транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Применение оральных контрацептивов и возникновение острого инфаркта миокарда у молодых женщин. Контрацепция. 1997; 56: 129–40. [PubMed] [Google Scholar] 3. Petiti D, Sidney S, Bernstein A, Wolf S, Quesenberry C, Ziel H. Инсульт у пользователей низких доз оральных контрацептивов. N Engl J Med. 1996; 335: 8–15. [PubMed] [Google Scholar] 4.Schwartz S, Siscovick D, Longstreth Wt, Jr, Psay B, Beverly K. Использование низких доз оральных контрацептивов и сток у молодых женщин. Ann Intern Med. 1997; 127: 596–603. [PubMed] [Google Scholar] 5. Runnebaum B, Grunwald K, Rabe T. Эффективность и переносимость норгестимата / этинилэстрадиола (250 мкг норгестимата / 35 мкг этинилэстрадиола): результаты открытого многоцентрового исследования с участием 59 701 женщины. Am J Obstet. 1992; 166: 1963–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Палаци Р., Хирвенсало Э., Люкко П. и др. Общий и несвязанный тестостерон и глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG) в сыворотке крови у пациенток с акне, получавших два разных оральных контрацептива.Acta Derm Venereol (Stockh. 1984; 64: 517–23. [PubMed] [Google Scholar]] 7. Билотта П., Фавилли С. Клиническая оценка монофазного перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол / дезогестрел. Arzneim-Forsch Drug Res. 1988 ; 36: 932–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Corson SL. Эффективность и клинический профиль нового орального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (добавление): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 9. Хубер Дж. Клинический опыт применения нового орального контрацептива, содержащего норгестимат.Int J Fertil. 1991; 36 (доп.): 25–31. [PubMed] [Google Scholar] 10. Chapdelaine A, Desmarais J, Derman RJ. Клинические данные о минимальной андрогенной активности норгестимата. Int J Fertil. 1989; 34: 347–52. [PubMed] [Google Scholar] 11. Cullberg G, Samsioe G, Andersen RF и др. Два оральных контрацептива, эффективность, белки сыворотки и метаболизм липидов: сравнительное многоцентровое исследование комбинации трехфазной и фиксированной доз. Контрацепция. 1982; 26: 229–43. [PubMed] [Google Scholar] 12. Уоллинг М. Многоцентровое исследование эффективности и безопасности перорального контрацептива, содержащего 150 мкг дезогестрела и 30 мкг этинилэстрадиола.Контрацепция. 1992; 46: 313–26. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андольсек КМ. Контроль цикла с помощью трехфазного норгестимата и этинилэстрадиола, нового орального контрацептива. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хоппе Г. Гестоден, инновационный прогестаген. Контрацепция. 1988. 37: 493–501. [PubMed] [Google Scholar] 15. Сперофф Л., ДеЧерни А. Оценка нового поколения оральных контрацептивов. Obstet Gynecol. 1993; 81: 1034–47. и Консультативный совет по новым прогестинам.[PubMed] [Google Scholar] 16. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Венозная тромбоэмболия и оральные контрацептивы: результаты международного многоцентрового исследования «случай-контроль». Ланцет. 1995; 346: 1575–82. [PubMed] [Google Scholar] 17. Совместное исследование Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Влияние различных прогестагенов в оральных контрацептивах с низким содержанием эстрогенов на венозную тромбоэмболию.Ланцет. 1995; 346: 1582–88. [PubMed] [Google Scholar] 18. Спитцер В.О., Льюис А.Л., Хайнеманн LAJ, Торогуд М., Макрей К.Д. от имени Транснациональной исследовательской группы по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. Оральные контрацептивы третьего поколения и риск венозных тромбоэмболических расстройств: международное исследование методом случай-контроль. BMJ. 1996; 312: 83–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Bloemenkamp K, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Buller H, Vandenbroucke J. Повышение фактора V лейденской мутации риска тромбоза глубоких вен, связанного с оральными контрацептивами, содержащими гестагены третьего поколения.Ланцет. 1995; 346: 1593–6. [PubMed] [Google Scholar] 20. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: исследование случай-контроль. Контрацепция. 1998; 57: 291–301. [PubMed] [Google Scholar] 21. Bloemenkamp K, Rosendaal F, Buller H, Helmerhorst F, Colly LP, Vandenbroucke J. Риск венозного тромбоза при использовании текущих низких доз оральных контрацептивов не объясняется диагностическими подозрениями и перекосами. Arch Intern Med. 1999; 159: 65–70. [PubMed] [Google Scholar] 22. Джик Х, Джик С., Гуревич В., Майерс М., Василакис К.Риск идиопатической смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и нефатальной венозной тромбоэмболии у женщин, использующих оральные контрацептивы с различными прогестагенными компонентами. Ланцет. 1995; 346: 1589–93. [PubMed] [Google Scholar] 23. Фармер Р., Лоуренсон Р., Томпсон С., Кеннеди Дж., Хэмблтон И. Популяционное исследование риска венозной тромбоэмболии, связанного с различными оральными контрацептивами. Ланцет. 1997; 349: 83–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Льюис М., Хайнеманн Л.А., Макрей К., Брюппахер Р., Спитцер В. с Транснациональной исследовательской группой по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Повышенный риск венозной тромбоэмболии и использование прогестагенов третьего поколения: роль систематической ошибки в обсервационных исследованиях. Контрацепция. 1996; 54: 5–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Лауритцен К. Комментарии по дезогестрелу и гестодену (гестагены третьего поколения) и частоте тромбоэмболий. Horm Metab Res. 1996. 28: 225–47. [PubMed] [Google Scholar] 26. Джик Х., Джик С.С., Майерс М.В., Василакис С. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 731–2. [PubMed] [Google Scholar] 27.Poulter NR, Change CL, Marmot M, Farley TMM, Meirik O. Оральные контрацептивы третьего поколения и венозный тромбоз. Ланцет. 1997; 349: 732. [PubMed] [Google Scholar] 28. Лидегаард О. Влияние факторов тромботического риска при назначении оральных контрацептивов. Acta Obstet Gynceol Scand. 1997. 76: 252–60. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jamin C, de Mouzon J. Выборочное назначение оральных контрацептивов третьего поколения. Контрацепция. 1996. 54: 55–6. [PubMed] [Google Scholar] 30. Дальбак Б. Унаследованная тромбофилия: устойчивость к активированному протеину С как патогенному фактору венозной тромбоэмболии.Кровь. 1995; 85: 607–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Vandenbrouke JP, Koster T., Briet E, Reitsma PH, Brtina RM, Rosendaal FR. Повышенный риск венозного тромбоза у пользователей оральных контрацептивов, которые являются носителями лейденской мутации фактора V. Ланцет. 1994; 344: 1453–7. [PubMed] [Google Scholar] 32. Helmerhorst F, Bloemenkamp K, Rosendaal F, Vandenbrouke J. Оральные контрацептивы и тромботическая болезнь: риск венозной тромбоэмболии. Thromb Haemost. 1997. 78: 327–33. [PubMed] [Google Scholar] 33. Фарли TM, Мейрик О., Поултер Н. Р., Чанг С. Л., Сурок М. Г..Оральные контрацептивы и тромботические заболевания: влияние новых эпидемиологических исследований. Контрацепция. 1996; 54: 193–5. [PubMed] [Google Scholar] 34. Розинг Дж., Танс Дж., Николаес ГАФ и др. Оральные контрацептивы и венозный тромбоз: разная чувствительность к активированному протеину С у женщин, использующих оральные контрацептивы второго и третьего поколения. Br J Haematol. 1997. 97: 233–8. [PubMed] [Google Scholar] 35. Дарни П.Д. Практические рекомендации по ОК: минимизация побочных эффектов. Int J Fertil. 1997. 42 (приложение 1): 158–69. [PubMed] [Google Scholar] 36.Lindstedt G, Lundberg PA, Lapidis L. Низкая концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, как независимый фактор риска развития инсулинозависимого диабета: двенадцатилетнее наблюдение в популяционном исследовании женщин в Гетеборге, Швеция. Диабет. 1991; 40: 123–8. [PubMed] [Google Scholar] 37. Rosa JC. Различные эффекты прогестинов на уровень липидов и сердечно-сосудистые заболевания. Am J Obstet Gynecol. 1988; 158: 1621–9. [PubMed] [Google Scholar] 38. Какис Дж., Пауэлл М., Маршалл А. и др. Двухлетнее клиническое исследование влияния двух трехфазных оральных контрацептивов на липиды плазмы.Int J Fertil Menopausal Stud. 1994; 39: 283–91. [PubMed] [Google Scholar] 39. Краусс РМ, Буркман РТ. Метаболическое воздействие оральных контрацептивов. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: 1177–84. [PubMed] [Google Scholar] 40. Гринлунд К.Дж., Уэббер Л.С., Сринивасан С. Связь использования оральных контрацептивов с липидами и липопротеинами сыворотки крови у молодых женщин: исследование сердца Богалуса. Ann Epidemiol. 1997; 7: 561–7. [PubMed] [Google Scholar] 41. Нотеловиц М., Фельдман Э. Б., Гиллеспи М., Гудат Дж. Изменения липидов и липопротеинов у женщин, принимающих низкие трехфазные пероральные контрацептивы: контролируемое сравнительное 12-месячное клиническое испытание.Am J Obstet Gynecol. 1989; 160: 1269–80. [PubMed] [Google Scholar] 42. London RS, Chapdelaine A, Upmalis D, Olson W., Smith J. Сравнительная противозачаточная эффективность и механизм действия трехфазного перорального контрацептива, содержащего норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1992; 71: 9–14. [PubMed] [Google Scholar] 43. Беккер Х. Дополнительные европейские данные о новом оральном контрацептиве, содержащем норгестимат. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990; 152 (доп.): 33–9. [PubMed] [Google Scholar] 46. Розенберг Л., Хеннекенс СН, Рознер Б.Использование оральных контрацептивов в отношении нефатального инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1980; 111: 59–66. [PubMed] [Google Scholar] 47. Шапиро С., Слон Д., Розенберг Л. и др. Использование оральных контрацептивов в связи с инфарктом миокарда. Ланцет. 1979; 1: 743–7. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ory HW. Связь между оральными контрацептивами и инфарктом миокарда. ДЖАМА. 1977; 237: 2619–22. [PubMed] [Google Scholar] 49. Slone D, Shapiro S, Kaufman D и др. Риск инфаркта миокарда в связи с текущим или прекращенным использованием оральных контрацептивов.N Engl J Med. 1981; 305: 420–4. [PubMed] [Google Scholar] 50. Крофт П., Ханнафорд ПК. Факторы риска острого инфаркта миокарда у женщин: данные исследования оральной контрацепции Королевского колледжа врачей общей практики. BMJ. 1989. 298: 165–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Розенберг Л., Кауфман Д.В., Гельмрих С.П. Инфаркт миокарда и курение сигарет у женщин моложе 50 лет. ДЖАМА. 1985; 253: 2965–9. [PubMed] [Google Scholar] 52. Розенберг Л., Палмер Дж. Р., Леско С. М., Шапиро С.Использование оральных контрацептивов и риск инфаркта миокарда. Am J Epidemiol. 1990; 131: 1009–16. [PubMed] [Google Scholar] 53. Торогуд М., Манн Дж., Мерфи М., Весси М. Связано ли использование оральных контрацептивов с повышенным риском смертельного инфаркта миокарда? Отчет исследования случай-контроль. Br J Obstet Gynaecol. 1991; 98: 1245–53. [PubMed] [Google Scholar] 54. Сидни С., Петитти Д.Б., Кузенберри С.П., Клацкий А.Р., Зил Х.К., Вольф С. Инфаркт миокарда у пользователей низких доз оральных контрацептивов. Obstet Gynaecol.1996. 88: 939–44. [PubMed] [Google Scholar] 55. Сидней С., Сисковик Д.С., Петитти Д.Б. Инфаркт миокарда и использование низких доз оральных контрацептивов: объединенный анализ 2 исследований в США. Тираж. 1998. 98: 1058–63. [PubMed] [Google Scholar] 56. Совместное исследование ВОЗ по контрацепции сердечно-сосудистых заболеваний и стероидных гормонов. Острый инфаркт миокарда и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1997; 349: 1202–9. [PubMed] [Google Scholar] 57. Джик Х, Джик С., Майерс М., Василакис К.Риск острого инфаркта миокарда и низкие дозы комбинированных пероральных контрацептивов. Ланцет. 1996; 347: 627–8. [PubMed] [Google Scholar] 58. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами. Ишемический инсульт и комбинированные пероральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 59. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. Исследование оральных контрацептивов и риск тромбоэмболического инсульта методом случай-контроль: результаты международного исследования оральных контрацептивов и здоровья молодых женщин.BMJ. 1997; 315: 1502–4. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Совместное исследование ВОЗ сердечно-сосудистых заболеваний и контрацепции стероидными гормонами Геморрагический инсульт, общий риск инсульта и комбинированные оральные контрацептивы. Результаты международного многоцентрового исследования случай-контроль. Ланцет. 1996; 348: 505–10. [PubMed] [Google Scholar] 61. Хайнеманн Л.А., Льюис М.А., Торогуд М. и др. и Транснациональная исследовательская группа по оральным контрацептивам и здоровью молодых женщин.Тромбоэмболический инсульт у молодых женщин: европейское исследование оральных контрацептивов методом случай-контроль. Контрацепция. 1998. 57: 29–37. [PubMed] [Google Scholar] 62. Lewis MA, Sitzer WO, Heinemann LA, MacRae KD, Bruppacher R. Снижение риска смерти от сердечного приступа при приеме таблеток третьего поколения может снизить риск смерти от тромбоэмболии. BMJ. 1997; 315: 679–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Schwing PJ, Shelton J. Смоделированные оценки инфаркта миокарда и венозной тромбоэмболии у пользователей оральных контрацептивов второго и третьего поколения.Контрацепция. 1997; 55: 125–9. [PubMed] [Google Scholar]

Выбор комбинированного перорального противозачаточного средства

Существует не так много доказательств преимущества одного типа таблеток перед другим. Несмотря на то, что новые комбинированные оральные контрацептивы были проданы из-за их неконтрацептивных преимуществ, важно понимать, какие утверждения хорошо обоснованы.

Угри и гирсутизм

Большинство женщин с акне и гирсутизмом обнаруживают, что состояние их кожи улучшается после приема комбинированных оральных контрацептивов.Отчасти это связано с повышением уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Часто рекомендуются таблетки, содержащие ципротерона ацетат, дроспиренон, гестоден или дезогестрел, но доказательства их преимущества перед таблетками, содержащими левоноргестрел, ограничены.

Таблетки, содержащие ципротерона ацетат и этинилэстрадиол, по-видимому, улучшают угревую сыпь (судя по воспалительным поражениям и общим оценкам) лучше, чем таблетки, содержащие левоноргестрел. ²⁸ Исследования, сравнивающие таблетки, содержащие ципротерона ацетат, с таблетками, содержащими дроспиренон, гестоден или дезогестрел, дали противоречивые результаты. ²⁹ Женщинам с гирсутизмом могут быть полезны таблетки, содержащие один из антиандрогенных прогестагенов, включая ципротерона ацетат или дроспиренон, которые, как было обнаружено, приводят к улучшению показателей клинического гирсутизма. ³⁰

Обильное менструальное кровотечение

Все комбинированные противозачаточные таблетки могут уменьшить продолжительность и тяжесть менструальной кровопотери. Увеличение продолжительности приема активных таблеток при уменьшении или прекращении приема неактивных таблеток может быть полезно при обильных менструальных кровотечениях.

Эстрадиола валерат с таблеткой диеногеста имеет четырехфазный режим, который снижает менструальную кровопотерю за счет своего воздействия на эндометрий. Он показан для лечения обильных менструальных кровотечений. Эта таблетка, по-видимому, более эффективна для уменьшения количества дней кровотечения и объема кровопотери по сравнению с комбинациями этинилэстрадиола и левоноргестрела. ^{10 , 31 , 32}

Предменструальный синдром и предменструальное дисфорическое расстройство

Обычно сообщается о симптомах, связанных с менструальным циклом, но у части женщин будут наблюдаться более серьезные циклические симптомы, известные как предменструальный синдром.Еще одна подгруппа женщин будет испытывать серьезные дисфорические симптомы, которые были названы предменструальным дисфорическим расстройством.

Комбинированные оральные контрацептивы, регулируя гормональные колебания, улучшают физические симптомы менструации, такие как дискомфорт в груди и первичная дисменорея, но данных об их влиянии на настроение и поведенческие симптомы мало. ³³ Исключение составляют таблетки, содержащие 3 мг дроспиренона плюс 20 мкг этинилэстрадиола, которые могут быть более эффективными при лечении тяжелых предменструальных симптомов.Было обнаружено, что по сравнению с плацебо он снижает снижение производительности, социальной активности и отношений. ^{34 , 35}

Принимаете противозачаточные средства четвертого поколения? Просто знай, это рискованно

Самое обширное исследование подобного рода, проведенное в среду, подтвердило, что новые виды противозачаточных таблеток несут более высокий риск образования опасных тромбов. Но это также подтвердило прошлые советы о том, что в реальном выражении риск очень низок, и у женщин, принимающих эти таблетки, не было непосредственного беспокойства.

Зонд, опубликованный в BMJ, сравнивал оральные контрацептивы, содержащие синтетическую версию гормона прогестагена, с более ранними версиями таблеток. Так называемые таблетки третьего поколения, представленные в 1990-х годах, и таблетки четвертого поколения, одобренные в последнее десятилетие, предназначены для устранения побочных эффектов старых типов противозачаточных средств.

В 2013 году европейское агентство по надзору за лекарствами провело обзор безопасности после того, как французское агентство по лекарственным средствам обнаружило, что новые таблетки связаны с небольшим риском образования серьезного тромба, называемого венозной тромбоэмболией (ВТЭ).Новое исследование расширяет статистическую сеть, просматривая две большие британские базы данных рецептов, чтобы учесть дозировку таблеток, жировые отложения, курение и другие факторы, влияющие на риск.

По сравнению с женщинами, не использующими оральные контрацептивы, у женщин, принимающих таблетки более старшего возраста, риск ВТЭ был примерно в два с половиной раза выше, как выяснилось. У женщин, использующих новую версию противозачаточных средств, риск ВТЭ был примерно в четыре раза выше, чем у женщин, которые не принимали таблетки. Риск для женщин, принимающих новые таблетки, составлял около 1.От 5 до 1,8 раз выше, чем у женщин, принимающих таблетки более старшего возраста.
Но в абсолютном выражении риск был очень низким. На 10 000 женщин, принимавших новые таблетки левоноргестрела и норгестимат, приходилось шесть дополнительных случаев ВТЭ в год. Это увеличилось до 14 дополнительных случаев на 10 000 пользователей дезогестрела и ципротерона.

Результаты совпадают с результатами исследования, проведенного во Франции в 2013 г. и исследования в Дании в 2011 г. следующая встреча, если есть какие-либо опасения », — сказали исследователи во главе с Яной Виноградовой из Ноттингемского университета.

После проведения собственной проверки Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в 2013 году заявило, что преимущества всех типов противозачаточных таблеток «продолжают перевешивать риски».

«У женщин, которые употребляли (противозачаточные таблетки) без каких-либо проблем, нет причин прекращать их прием», — говорится в сообщении.

EMA также повторило совет врачам проводить регулярную оценку риска образования тромбов у любого пациента, принимающего противозачаточные таблетки.

женщин не знают Яз, другие противозачаточные таблетки вызывают образование тромбов

Мэгги Юнкер хотела заменить противозачаточные таблетки, и ее врач прописал Yaz, популярное оральное противозачаточное средство, производимое Bayer.

Преимущества препарата были привлекательными: предотвращение нежелательной беременности, устранение прыщей и уменьшение других неудобств, связанных с менструацией. Но через год после приема Яз противозачаточные таблетки вызвали инсульт, изменивший жизнь тогдашнего 20-летнего Юнкера.

«Я не думал, что может случиться что-то плохое, тем более что мне давал доктор», — сказал Юнкер, которому сейчас 23 года, Chicago Tribune. Факторы риска есть в любом лекарстве, но в 20 лет об этом не задумываешься ».

Яз — одна из нескольких противозачаточных таблеток, которые назначают примерно 10 миллионам женщин в Соединенных Штатах.Многие из тех, кто принимает Яз, не знают о его опасных побочных эффектах. Исследования показывают, что Yaz и другие новые оральные контрацептивы могут утроить риск образования тромбов. Эти сгустки могут привести к инсультам, сердечным приступам и смерти.

Число судебных исков против Яз и других оральных контрацептивов растет

Yaz и родственные ему препараты Yasmin и Beyaz являются одними из самых продаваемых препаратов Bayer. Общий объем продаж этих оральных контрацептивов в 2010 году составил 1,58 миллиарда долларов. Ясмин была номером один.4 оральных контрацептива в США в 2011 году с продажами в 146 миллионов долларов.

Несмотря на эти цифры продаж, Яз и другие оральные контрацептивы, содержащие гормон дроспиренон, также вызвали большое количество судебных исков после того, как у женщин возникли осложнения от приема таблеток. Женщины и семьи, подавшие в суд на производителей лекарств, сообщили о ряде серьезных побочных эффектов, в том числе о болезни желчного пузыря, инсульте, сгустках крови и смерти.

В исках утверждается, что Bayer знала или должна была знать о риске и не предупредила женщин.

Bayer заплатила 1,4 миллиарда долларов для урегулирования почти 7000 исков о тромбах и отложила еще 24 миллиона долларов на иски по болезни желчного пузыря от более чем 8000 истцов.

«Мы считаем, что предусмотрели соответствующие положения для большинства случаев, которые мы считаем заслуживающими урегулирования с помощью этих мер бухгалтерского учета», — говорится в подготовленном заявлении для Bloomberg официальных лиц Bayer.

Статья Chicago Tribune также показывает, что компания поддерживает свой продукт и не признает никаких нарушений, хотя ожидает новых судебных исков.

Из диаграммы видно, что женщины в возрасте от 15 до 44 лет больше всего полагались на противозачаточные таблетки и стерилизацию для предотвращения нежелательной беременности.

Из диаграммы видно, что женщины в возрасте от 15 до 44 лет больше всего полагались на противозачаточные таблетки и стерилизацию для предотвращения нежелательной беременности.

Новые противозачаточные таблетки не всегда лучше

Многие противозачаточные таблетки в целом безопасны, с незначительными побочными эффектами. Но эксперты говорят, что конкретная комбинация гормонов в таблетках разных марок делает некоторые оральные контрацептивы более опасными, чем другие.

Все оральные контрацептивы содержат этинилэстрадиол, синтетический эстрогеноподобный гормон, который увеличивает факторы свертывания крови в крови. Некоторые исследования показывают, что новые таблетки с прогестинами третьего и четвертого поколения по-разному реагируют с этинилэстрадиолом и имеют более высокий риск, чем старые лекарства.

Проблемы с Яз и его родственными таблетками связаны с дроспиреноном, прогестином четвертого поколения.

После нескольких лет отчетов о сгустках крови Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) провело обзор исследований оральных контрацептивов и обнаружило, что примерно у 10 из 10 000 женщин, принимающих новые таблетки, тромб будет образовываться по сравнению с 6 из 10 000 женщин, принимающих старые таблетки.

Другое исследование, проведенное Французским национальным агентством по безопасности лекарств и товаров медицинского назначения (ANSM), показало, что противозачаточные таблетки были связаны с более чем 2500 случаями образования тромбов ежегодно в период с 2000 по 2011 год. Но таблетки третьего и четвертого поколения были ответственны за вдвое больше смертей, чем предыдущие таблетки.

Два исследования, опубликованные в British Medical Journal в 2011 году, показали, что новые таблетки в два-три раза чаще вызывают образование тромбов.

«Мы обнаружили, что противозачаточные таблетки в целом более опасны, чем считалось ранее, и что разница между вторым, третьим и четвертым поколением несколько больше, чем мы думали», — сказал профессор Оейвинд Лидегаард из больницы Копенгагенского университета, руководитель одной из исследования BMJ, сообщил LifeSiteNews.com.

Группа защиты пациентов Public Citizen призывает людей не использовать препараты, содержащие дропиренон, потому что они несут повышенный риск и не более эффективны, чем уже существующие альтернативы.

Другие критики говорят, что компаниям следует предоставлять женщинам больше информации и делать более строгие предупреждения на упаковке лекарств.

Все оральные контрацептивы увеличивают риск образования тромбов, но таблетки третьего и четвертого поколения вызывают больше смертей, чем таблетки более старого типа.

Эксперты, разделенные по вопросу о оральных контрацептивах

Результаты нескольких исследований оральных контрацептивов неоднозначны, и мнения экспертов разошлись.

Доктор Стивен Сидни, ведущий автор исследования FDA и директор по исследованиям исследовательского отдела Kaiser Permanente Северной Калифорнии, сказал Chicago Tribune: «Интерпретация исследований осложняется тем фактом, что те, которые не показывают никакой связи с Повышенный риск финансируется фармацевтическими компаниями, в то время как исследования, показывающие более высокий риск, — нет.”

Компания Bayer утверждает, что ее продукт не увеличивает риск образования тромбов, и отказывается признать свою вину ни в одном из возбужденных против нее судебных дел. Фактически, компания указывает на результаты профинансированных отраслью исследований, которые не показывают повышенного риска, связанного с их противозачаточными таблетками.

Некоторые врачи также указывают на множество причин, по которым у кого-то может развиться тромб, например, генетика или ожирение.

Диана Цукерман, президент Национального исследовательского центра по проблемам женщин и семьи, не согласна.Она сказала Chicago Tribune: «Мы можем спорить о том, насколько это опасно и для кого — дополнительные исследования, очевидно, могут прояснить это — но на самом деле нет никаких сомнений в том, что это не так безопасно, как десятки других противозачаточных таблеток».

Семьи женщин, которые приняли Яз и умерли из-за инсульта, вызванного сгустками крови, хотят, чтобы таблетки отозвали — и не только в США

Канадка Лия Фишер — мать 18-летней Кейтлинн, которая умерла после приема Яз в течение одного месяца.

Fisher участвует в групповом иске Канады против Bayer и борется за то, чтобы больше женщин знали об опасностях.Она сказала The Province: «Если бы мы знали, и вам дали риск, и вам дали преимущества, вы должны были принять осознанное решение. У нас не было такой возможности ».

Врачи предупреждают, что женщины не должны прекращать использование противозачаточных средств из-за этих опасений. Вместо этого женщинам следует обсудить варианты со своими врачами.

Д-р Биргитте Клиндт Поулсен, врач отделения клинической фармакологии Орхусской университетской больницы, в обзоре датской литературы пришел к выводу, что таблетки четвертого поколения вдвое превышают риск образования тромбов по сравнению с таблетками второго поколения.

«Маловероятно, что мы когда-нибудь увидим полностью безопасные OCP (оральные противозачаточные таблетки)», — сказал Поулсен в интервью Science Nordic. «Это потому, что таблетка работает только за счет добавления некоторых гормонов, которые изменяют тонкую способность крови к свертыванию».

К сожалению, эта информация пришла слишком поздно для Юнкер и тысяч других женщин, принимавших противозачаточные таблетки.