Заживление ран слизистой: Средства для лечения ран и язв

Содержание

Повреждения полости рта и губ: что порекомендовать покупателю?

С младенческого возраста человек сталкивается с повреждением слизистой оболочки полости рта при прорезывании молочных зубов, и если сам он этого уже не помнит, его родители, пожалуй, вспоминают этот период с «дрожью», ведь именно тогда малыш часто начинает капризничать и плохо спать, на его деснах появляется припухлость, а прикосновения к ним связаны с болезненными ощущениями. Повзрослев, дети могут испытывать дискомфорт при смене молочных зубов на коренные, а взрослые и подавно часто сталкиваются с проблемами в полости рта, начиная от поражений слизистой оболочки и заканчивая удалением зубов мудрости. Что должен знать первостольник о поражениях слизистой оболочки полости рта и какой препарат посоветовать в данной ситуации?

— Какие проблемы могут возникать на слизис­той оболочке ротовой полости и чем это чревато?

— Независимо от причины, будь то инфекция, травма или хирургическое вмешательство, поражения слизистой оболочки ротовой полости сопровождаются воспалением и крайне болезненны.

Прием пищи затруднен, так как еда оказывает механическое и химическое воздействие на пораженные участки слизистой оболочки. Частички еды попадают в рану, что может еще более усугубить воспаление. Из-за боли и дискомфорта у больного может нарушиться сон и, конечно, все это сказывается на его работоспособности.

В детском возрасте болезненные ощущения в полости рта могут возникать из-за прорезывания молочных и коренных зубов, травм слизистой оболочки в результате ее прикусывания, развития заболеваний ротовой полости, например, стоматита. В целом поражения ротовой полости могут проявляться припухлостью, сыпью или язвочками во рту, на губах или языке.

— Как справиться с болезненными язвочками в полости рта и другими повреждениями слизис­той оболочки?

— Поражения полости рта, воспаление слизистой оболочки и ранки на ней могут быть болезненными, неприятными на вид и мешать нормально есть и говорить. Поэтому при лечении поражений полости рта рационально использование средства с обезболивающим и заживляющим эффектами в сочетании с адгезивными свойствами, способствующими сохранению препарата на слизистой оболочке полости рта на длительное время. Этим критериям в полной мере соответствует Солкосерил дентальная адгезивная паста компании «MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH» (Швейцария), созданная с учетом анатомических и физиологичес­ких особенностей полости рта. В своей конкурентной группе это единственный препарат в форме пасты*. Желатин и пектин в составе основы пасты обеспечивают ее длительную адгезию на слизис­той оболочке (Григорьян А.А. и соавт., 2013).

— Как действует Солкосерил дентальная адгезивная паста?

— Ее активными компонентами являются солкосерил и полидоканол. Солкосерил — химически и биологически стандартизованный апирогенный дериват крови телят без белков и антигенов. Он улучшает снабжение тканей кислородом, восстанавливает слизистую оболочку и значительно сокращает сроки заживления ран. Входящий в состав Солкосерил дентальной адгезивной пасты местный анестетик полидоканол оказывает быстрое и продолжительное обезболивающее действие. Полидоканол обладает хорошей связывающей способностью со слизистой оболочкой, его действие в 400 раз превышает таковое у прокаина и в 4 раза — тетракаина (Страхова С.

Ю., Дроботько Л.Н., 2015). После нанесения пасты на слизистую оболочку боль исчезает через 2–5 мин, а обезболивание сохраняется до 3–5 ч. Паста прочно прилипает к слизистой оболочке и образует на ней защитный слой, предохраняя от механических и химических повреждений (Колесник В.М. и соавт., 2010), выполняя функцию «безмарлевой хирургической повязки» для слизистой оболочки рта и десен.

Таким образом, Солкосерил дентальная адгезивная паста решает 3 основные проблемы пациентов, проявление которых связано с поражения­ми и травмами слизистой оболочки полости рта, а именно:

  • устраняет боль;
  • защищает пораженный участок слизистой оболочки от травмирующего воздействия слюны, пищи и других внешних факторов;
  • сокращает сроки заживления ран (Кубанова А.А. и соавт., 1999; Колесник В.М. и соавт., 2010).

Основа пасты остается на слизистой оболочке полости рта от 3 до 5 ч (Николайчук В. и соавт., 2009), тем самым улучшает всасывание и биодоступность основных компонентов препарата.

Сохранение Солкосерил дентальной адгезивной пасты на раневой поверхности длительное время приводит к тому, что безводная основа пасты, состоящая из желатина, пектина и целлюлозы, поглощает слюну и раневое отделяемое. Входящие в основу пасты компоненты набухают, образуя адгезивную пленку, защищая ее во время приема пищи и питья. Длительная адгезия способствует выделению активных компонентов препарата (Страхова С.Ю., Дроботько Л.Н., 2015).

— В каких случаях и кому подойдет Солкосерил дентальная адгезивная паста?

— Столь широкие возможности пасты позволяют применять препарат как у детей грудного возраста, так и взрослых при целом ряде проб­лем в полости рта — от прорезывания молочных зубов и зубов мудрости до патологии слизистой оболочки полости рта с образованием эрозий, афт, язв, заболеваний пародонта и красной каймы губ. Таким образом, Солкосерил дентальная адгезивная паста показана к применению при:

  • стоматитах, гингивитах, пародонтите;
  • наличии у пациентов механических, физических, химических травм слизистой оболочки полости рта;
  • использовании зубных протезов или брекетов;
  • трещинах губ, заедах в уголках рта;
  • недавно перенесенных стоматологических процедурах, например, удаление зубного камня;
  • затрудненном прорезывании молочных и коренных зубов у детей, в том числе грудного возраста с 6 мес;
  • затрудненном прорезывании зубов мудрости у взрослых.

— Как правильно использовать Солкосерил дентальную адгезивную пасту?

— Прежде всего следует подсушить место нанесения с помощью ватного или марлевого тампона. Затем нанести небольшую полоску пасты (около 0,5 см) на слизистую оболочку тонким слоем с помощью сухого чистого пальца или ватной палочки, после чего немного смочить пасту водой. Эту процедуру необходимо повторять 3–5 раз в сутки после еды и перед сном в течение 3–14 дней. При болезненном прорезывании молочных зубов у детей пасту наносят 3 раза в сутки после еды и перед сном.

NB! Важно наносить пасту на высушенную поверхность слизистой оболочки во избежание ухудшения ее адгезии и, как следствие, уменьшения длительности лечебного действия пасты!

— Возможно ли сочетанное применение Солкосерил дентальной адгезивной пасты с антисептическими растворами?

— При лечении поражений слизистой оболочки полости рта актуально местное применение препаратов из разных фармакотерапевтических групп, например, антисептиков и ранозаживляющих средств. Применение Солкосерил дентальной адгезивной пасты в комплексной терапии эрозивных поражений слизистой оболочки полости рта способствует более быстрому купированию клинических симптомов и эпителизации очага поражения (Колесник В.М. и соавт., 2010). Интерес представляет сочетанное применение антисептических растворов и данной пасты для комплексного лечения детей с поражением слизистой оболочки полости рта различной этиологии (Терехова Т.Н. и соавт., 2012).

Солкосерил дентальная адгезивная паста: быс­трое устранение боли, качественное заживление и защита слизистых оболочек для всей семьи!

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»

Цікава інформація для Вас:

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАЖИВЛЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКИХ РАН СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И КОЖИ У ДОМАШНИХ СВИНЕЙ. СВЕТООПТИЧЕСКОЕ И ЭЛЕКТРОННО-МИКРОСКОПИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ | Рагимов

1. Odland G., Ross R. Human wound repair. I. Epidermal regeneration. J Cell Biol 1968;39(1):135–51.

2. Alster T.S., Tanzi E. Hypertrophic scars and keloids. Clin Dermatol 2003;4(4):235–43.

3. Pastar I., Stojadinovic O., Yin N.C. et al. Epithelialization in wound healing: a comprehensive review. Adv Wound Care (New Rochelle) 2014;3(7):445–64.

4. Martin P. Wound healing – aiming for perfect skin regeneration. Science 1997;276(5309):75–81.

5. Bayat A., McGrouther D.A., Ferguson M.W. Skin scarring. Br Med J 2003;326(1):88–92.

6. Ferguson M.W., O’Kane S. Scar-free healing: from embryonic mechanisms to adult therapeutic intervention. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2004;359(1445):839–50.

7. Толстых М.П., Ахмедов Б.А., Атаев А.Р. и др. Лечение ран антиоксидантами. Махачкала: Эпоха, 2004. 170 с. [Тоlstykh М.P., Аkhmedov B.А., Аtaev А.R. et al. Treatment of wounds with antioxidants. Маkhachkala: Epokhа, 2004. 170 p. (In Russ.)].

8. Абаев Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция. Ростов-на-Дону: Феникс, 2006. 427 с. [Аbaev Yu.K. Surgeon’s reference book. Wounds and wound infection. Rostov-on-Don: Feniks, 2006. 427 p. (In Russ.)].

9. Schrementi M.E., Ferreira A.M., Zender C., DiPietro L.A. Site-specific production of TGF-beta in oral mucosal and cutaneous wounds. Wound Repair Regen 2008;16(1): 80–6.

10. Mak K., Manji A., Gallant-Behm C. et al. Scarless healing of oral mucosa is characterized by faster resolution of inflammation and control of myofibroblast action compared to skin wounds in the red Duroc pig model. Dermatol Sci 2009;56(3):168–80.

11. Larjava H., Wiebe C., Gallant-Behm C. et al. Exploring scarless healing of oral soft tissues. J Can Dent Assoc 2011;77:b18.

12. Wu Z., Ding Y., Zhang L. et al. Primary grafting research of tissue engineered oral mucosa lamina propria on skin full thickness wounds. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi 2006;20(2):172–6.

13. Glim J.E., van Egmond M., Niessen F.B. et al. Detrimental dermal wound healing: what can we learn from the oral mucosa? Wound Repair Regen 2013;21(5):648–60.

14. Pabst O., Bernhardt G., Forster R. The impact of cell-bound antigen transport on mucosal tolerance induction. J Leukoc Biol 2007;82(4):795–800.

15. Leask A., Abraham D. TGF-beta signaling and the fibrotic response. FASEB J 2004;18(7):816–27.

16. Walraven M., Gouverneur M., Middelkoop E. et al. Altered TGF-β signaling in fetal fibroblasts: what is known about the underlying mechanisms? Wound Repair Regen 2014;22(1):3–13.

17. Mah W., Jiang G., Olver D. et al. Human gingival fibroblasts display a non-fibrotic phenotype distinct from skin fibroblasts in three-dimensional cultures. PLoS One 2014;9(3):e90715.

18. Ghaffari A., Li Y., Karami A. et al. Fibroblast extracellular matrix gene expression in response to keratinocyte-releasable stratifin. J Cell Biochem 2006;98(2):383–93.

19. Wong J., Gallant-Behm C., Wiebe C. et al. Wound healing in oral mucosa results in reduced scar formation as compared with skin: evidence from the red Duroc pig model and humans. Wound Repair Regen 2009;17(5):717–29.

20. Johnson A., Francis M., DiPietro L. Differential apoptosis in mucosal and dermal wound healing. Adv Wound Care (New Rochelle) 2014;3(12):751–61.

21. Rəhimov Ç.R., Qasımov E.K., Quliyev T.R., Fərzəliyev İ.M. Ağız boşluğunda cərrahi yaraların sağalması prosesinin öyrənilməsi üçün münasib eksperimental model. Azərbaycan Tibb Jurnalı 2014;(2):120–5.

22. Уикли Б.С. Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир, 1975. 325 с. [Weekly B.S. Electronic microscopy for beginners. Мoscow: Мir, 1975. 325 p. (In Russ.)].

23. Kuo J. Electron microscopy: methods and protocols. Totowa: Humana Press, 2007. 625 p.

24. D’Amico F. A polychromatic staining method for epoxy embedded tissue: a new combination of methylene blue and basic fuchsine for light microscopy. Biotech Histochem 2005;80(5–6):207–10.

25. Undas A., Ariëns R.A. Fibrin clot structure and function: a role in the pathophysiology of arterial and venous thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31(12):e88–99.

26. Weigandt K.M., White N., Chung D. et al. Fibrin clot structure and mechanics associated with specific oxidation of methionine residues in fibrinogen. Biophys J 2012;103(11):2399–407.

27. El Kebir D., Filep J.G. Role of neutrophil apoptosis in the resolution of inflammation. Scientific World J 2010;10: 1731–48.

28. Esmann L., Idel C., Sarkar A. et al. Phagocytosis of apoptotic cells by neutrophil granulocytes: diminished proinflammatory neutrophil functions in the presence of apoptotic cells. J Immunol 2010;184(1):391–400.

29. Манских В.Н. Пути гибели клеток и их биологическое значение. Цитология 2007;49(11):909–15. [Маnskikh V.N. Ways of cells’ death and its biologic value. Tsitologiya = Cytology 2007;49(11):909–15. (In Russ.)].

30. Velnar T., Bailey T., Smrkolj V. The wound healing process: an overview of the cellular and molecular mechanisms. J Int Med Res 2009;37(5):1528–42.

Почему раны во рту заживают так быстро?

Рот — это настоящее исцеляющее чудо: если здесь появляются повреждения, пораженная слизистая оболочка удивительно быстро восстанавливается. Но почему раны во рту заживают намного лучше, чем на других частях тела? Согласно одному из исследований, некоторые гены в этом месте, по-видимому, читаются не так, как в нормальной кожной ткани — и это ускоряет заживление ран. Есть надежда, что этот вывод может привести к более оптимальному лечению людей с хроническими и трудно заживающими ранами.

Будь то небольшая царапина или крупная хирургическая рана: если наше тело повреждено, через несколько минут наступает поразительный процесс. Ремонтная бригада, состоящая из различных клеток, мигрирует в эти ткани и следит за тем, чтобы поврежденные участки медленно закрывались — рана заживает. Этот процесс особенно хорошо работает во рту. Повреждения заживают там так быстро и так хорошо, что ученые считают рот идеальным инструментом заживления ран. Напротив, раны на коже иногда очень медленно заживают или образуют некрасивые рубцовые ткани. Так что же дает слизистой оболочке рта эту необыкновенную способность к регенерации?

Травмы для науки

Чтобы разгадать эту загадку, исследователи под руководством Рамиро Иглесиаса-Бартоломе из Национального института артрита, заболеваний опорно-двигательного аппарата и кожи в Бетезде, более детально рассмотрели оба процесса. Они захотели узнать: Чем заживление ран во рту отличается от заживления на коже? Они набрали 30 здоровых добровольцев и нанесли им небольшие раны во рту и на руке. В течение следующих шести дней они наблюдали за тем, что случилось с ранами, и в разное время брали образцы тканей с соответствующих участков. Как и ожидалось, раны в ротовой полости зажили намного быстрее. Всего через три дня эпителий слизистой оболочки почти полностью восстановился, а кожные раны оставались отчетливо видны даже через шесть дней.

Сравнение заживления ран. Фото: (Iglesias-Bartolome et al., Science Trans. Med.)

РНК и молекулярный анализ образцов тканей наконец-то выявил причину данного явления. Согласно этим анализам, клетки во рту показали иные закономерности экспрессии генов, чем клетки кожи. Как выяснили исследователи, транскрипционные факторы SOX2, PITX1 и PITX2 более выраженные в слизистой оболочке. Эти ДНК-связывающие белки могут влиять на то, читаются ли определенные гены, и если да, то насколько сильно. В результате такой эволюции, кератинообразующие клетки (Кератиноциты) в тканях добровольцев были более активны, антимикробные защитные механизмы были усилены, и рана в конечном итоге зажила быстрее. Интересно, что профиль стенок ротовой полости был похож на профиль кожи больных псориазом, как сообщают Иглесиас-Бартоломе и его коллеги. Пациенты, страдающие этим кожным заболеванием, испытывают своего рода чрезмерное заживление ран.

Заживление ран благодаря генной терапии

По мнению Форшера, полученные результаты могут способствовать разработке более эффективных методов лечения людей с тяжелыми ранами. Дальнейшие эксперименты уже показали, что если мыши модифицировались методами генной инженерии таким образом, что транскрипционный фактор SOX2 был чрезмерно активен в наружном слое кожи, то кожные раны заживали у них быстрее, чем у контрольных животных. «Наша работа способствует лучшему пониманию биологии заживления ран в различных условиях и может обеспечить новые подходы к лечению хронических и незаживших ран», — говорит команда.

Исследование: https://stm.sciencemag.org/content/10/451/eaap8798

Читайте также:

Что такое наука и как она меняется

Наука прошла длинный путь за последние 150 лет. Но в чем отличие работы учёных прошлого и настоящего? Что изменилось за это время?

Готово ли человечество к жаркой погоде будущего?

Когда дни и ночи слишком жаркие, городские жители будут первыми, кто столкнется с проблемами. Молчаливый убийца, который уносит больше жизней, чем ураганы или наводнения это жара.

Сравнительная характеристика заживления хирургических ран слизистой оболочки полости рта и кожи у домашних свиней. Светооптическое и электронно-микроскопическое исследование Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

Сравнительная характеристика заживления хирургических ран слизистой оболочки полости рта и кожи у домашних свиней. Светооптическое и электронно-микроскопическое исследование

Ч.Р. Рагимов1, Э.К. Гасымов2, Т.Р. Кулиев1, Ф.Г. Рзаев3

1 Кафедра хирургии полости рта и челюстно-лицевой области Азербайджанского медицинского университета; Азербайджанская Республика, 1022, Баку, ул. Бакиханова, 23; 2кафедра гистологии, эмбриологии и цитологии Азербайджанского медицинского университета; Азербайджанская Республика, 1022, Баку, ул. Миргасымова, 1; 3отдел электронной микроскопии Азербайджанского медицинского университета; Азербайджанская Республика, 1022, Баку, ул. Миргасымова, 1

Контакты: Эльдар Кочари оглы Гасымов[email protected]

Цель исследования — изучить особенности структурных элементов твердого неба и кожи при заживлении резано-ушитых ран на стадии гемостаза и воспаления у домашних свиней.

Материалы и методы. Для эксперимента бьли взяты 9поросят с массой тела 35—40 кг. На коже спины и в твердом небе бьли сделаны прямолинейные разрезы (модели хирургических ран) длиной 2,5—3,0 см. Для проведения морфологических исследований в каждой серии экспериментов (контроль, через 6 ч и на 3-е и 7-е сутки после операции) было взято по 3 биоптата как из кожи, так и из слизистой оболочки твердого неба. Материал для электронной микроскопии фиксировали иммерсией in situ и далее обрабатывали по общепринятой методике. Полу- и ультратонкие срезы изучали соответственно под световым микроскопом Latimet (Leica) и электронным микроскопом JEM-1400 (JEOL) при ускоряющем напряжении 80—120 кВ.

Результаты. Быстрое угасание воспалительных процессов резано-ушитых ран кожи на ранних этапах заживления приводит к задержке очистки поврежденных структур и фибриноидов с раневой поверхности по сравнению с таковыми на слизистой оболочке твердого неба. Поэтому формирование созревшей грануляционной ткани на коже начинается не на 3-и, а на 7-е сутки. Выводы. Различия в фазах гемостаза и воспаления отражаются на последующих фазахрепаративной регенерации (пролиферации и формирования рубца), что, возможно, и приводит к различию в развитии рубцовой ткани послеоперационных ран.

Ключевые слова: модель хирургической раны, кожа, слизистая оболочка твердого неба, гемостаз, воспаление, трансмиссионный электронный микроскоп, репаративнаярегенерация, фибрин, кератиноциты, тонофибриллы, фибриноид, нейтрофильная и макро-фагальная инфильтрация, фагоцитоз, апоптотические тельца, онкотический некроз, грануляционная ткань

Е

ге

Е

и

DOI: 10.17650/2408-9613-2015-2-4-8-14

Comparative description of healing of surgical wounds in the oral mucosa and skin of pigs. Light optical and electron microscopic examination

Ch.R. Ragimov1, E.K. Gasymov2, T.R. Kuliev1, F.G. Rzaev3

IOral and Maxillofacial Surgery Department, Azerbaijan Medical University; 23 Bakikhanova St., Baku, 1022, Republic of Azerbaijan; 2Department of Histology, Embryology, and Cytology, Azerbaijan Medical University; 1 Mirgasymova St., Baku, 1022, Republic of Azerbaijan; 3Department of Electron Microscopy, Azerbaijan Medical University; 1 Mirgasymova St., Baku, 1022, Republic of Azerbaijan

Objective: to study the specific features of the structural elements of the hard palate and skin in the healing of incised and sutured wounds at the stage of hemostasis and inflammation in pigs.

Materials and methods. Nine piglets weighing 35—40kg were taken for an experiment. 2.5-3.0-cm rectilinear incisions (surgical wound models) were made in the back skin and hard palate. Three skin biopsy specimens and 3 hard palate mucosal biopsy specimens were taken for morphological examinations in each experimental series (control, 6 hours and 3 and 7 days postsurgery). The electron microscopic material was fixed by an in situ immersion method and then processed by the conventional procedure. Semi- and ultrafine sections were examined under a Latimet light microscope (Leica) and a JEM-1400 electron microscope (JEOL), respectively, at an accelerating voltage of80—120 kW. Results. A rapid decrement of inflammatory processes in the incised and sutured wounds in the early stages of healing results in delayed cleansing of damaged structures and fibrinoids from the wound surface compared to those in the heard palate mucosa. So formation of mature skin granulation tissue begins on day 7 rather on day 3.

Conclusion. The differences in the phases of hemostasis and inflammation affect the further phases of reparative regeneration (proliferation and scar formation), which may lead to a difference in the development of postoperative wound scar tissue.

Key words: surgical wound model, skin, hard palate mucosa, hemostasis, inflammation, transmission electron microscope, reparative regeneration, fibrin, keratinocytes, tonoflbrils, fibrinoid, neutrophil and macrophage infiltration, phagocytosis, apoptotic bodies, oncotic necrosis, granulation tissue

Введение

Известно, что заживление ран кожи с восстановлением всех ее структурных элементов возможно только при поверхностных повреждениях, т. е. до базально-го слоя эпидермиса [1—3]. Глубокие (полнослойные) же повреждения кожи всегда сопровождаются в той или иной степени развитием рубцовой ткани, что вызывает как функциональные, так и социальные проблемы [4—8].

Несмотря на то, что репаративная регенерация является генетически детерминированным стереотип -ным процессом, различные ткани и органы по степени развития рубца существенно отличаются друг от друга. По данным многочисленных экспериментальных и клинических исследований показано, что по сравнению с кожей заживление ран слизистых оболочек происходит значительно быстрее и с меньшим образованием рубцовой ткани [9—11]. Установление причин этого может привести к разработке новых современных методов, позволяющих контролировать ход процессов репаративной регенерации в различных частях тела, в том числе и на коже лица [12, 13].

По мнению ряда авторов, степень выраженности рубцовой ткани слизистых оболочек зависит от иммунологической толерантности развития воспалительных процессов [14], состава факторов роста [15, 16], фенотипа местных фибробластов (склеротические или несклеротические) [17], состава внеклеточного матрикса [15, 18, 19], количества апоптоза [20] и т. д. Не умаляя роли вышеперечисленных факторов в процессе формирования рубцовой ткани, следует подчеркнуть, что до сих пор не уточнены ультраструктурные характеристики клеточных и фибриллярных структур на различных стадиях заживления ран слизистой оболочки полости рта и кожи в сравнительном аспекте.

Цель работы — изучить особенности изменения структурных элементов слизистой оболочки полости рта и кожи при заживлении хирургических ран в эксперименте на свиньях.

Материалы и методы

Эксперименты проведены в лаборатории НИИ ветеринарии при Министерстве сельского хозяйства Азербайджанской Республики на 9 поросятах с массой тела 35—40 кг, полученных от скрещивания свиней пород ландрас и украинская. Все хирургические манипуляции выполняли под общим наркозом [21] в рамках специального протокола.

На коже спины животных и на твердом небе в полости рта были созданы модели хирургических ран проведением прямолинейных полнослойных разрезов длиной 2,5—3,0 см и последующим их ушиванием узловыми швами [21]. Для проведения морфологических исследований в каждой серии экспериментов (контроль, через 6 ч и на 3-и и 7-е сутки после операции)

были взяты по 3 биоптата кожи и слизистой оболочки твердого неба. Размеры биоптатов составляли 10,0 * 0,3—0,4 мм. Материал для электронной микроскопии фиксировали иммерсией in situ в течение 15 мин смесью 2,5 % раствора глутаральдегида, 2,5 % раствора параформальдегида и 0,1 % раствора пикриновой кислоты на фосфатном буфере (рН 7,4). Затем биоптаты на ночь помещали в свежую порцию фиксатора. Последующую фиксацию проводили в 1 % растворе че-тырехокиси осмия и 1,5 % растворе ферроцианида калия на 0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4) в течение 2 ч. Дальнейшую обработку материала — обезвоживание и заливку в Аралдит и Эпон-812 — выполняли по общепринятой методике [22, 23]. Полу- и ультратонкие срезы получали на ультратоме Leica EM UC7. Полутонкие срезы (1—2 мкм) окрашивали 0,5 % раствором метиленового синего [24] и изучали под световым микроскопом Latimet (Leica, Германия). Изображения фотографировали цифровой фотокамерой Pixera (США). Ультратонкие срезы окрашивали 2 % насыщенным водным раствором уранилацетата, затем 0,6 % раствором чистого цитрата свинца (Serva, Гер -мания) на 0,1 M растворе NaOH. Ультратонкие срезы просматривали и фотографировали на электронном микроскопе JEM-1400 (JEOL, Япония) при ускоряющем напряжении 80—120 кВ.

Результаты и обсуждение

При исследовании ран на слизистой оболочке твердого неба после первых 6 ч (рис. 1) выявлено наличие сгустков крови с преобладанием эритроцитов в фибриновой массе (см. рис. 1а, г). Внутри сгустков крови по краям ран на уровне рогового слоя найдены бактерии (см. рис. 1б, указаны стрелками), а на уровне шиповатого слоя — фрагменты различных клеток (см. рис. 1в). На раневой поверхности собственной пластинки слизистой оболочки кроме эритроцитов обнаружены секреторные гранулы и фрагменты тромбоцитов, макрофаги, лимфоциты с расширенными перинуклеарными цистернами (см. рис. 1г), а также скопления фибриноида (см. рис. 1д).

Конечный продукт свертывания крови, формирующийся из фибриновых волокон, называют фибри-новыми сгустками [25, 26]. В результате свертывания крови во время беременности между ворсинками плаценты формируется фибриновый сгусток, называемый фибринным типом фибриноида. Следует отметить, что при заживлении ран фибриноидная масса образуется не только в результате свертывания крови, но и при расщеплении промежуточных филаментов — тоно-филаментов в кератиноцитах.

На рис. 2а, б видно, что в результате деструкции цитоплазматических элементов, особенно тонофила-ментов (см. рис. 2б, указаны стрелками), в кератиноци-тах, подвергшихся некрозу, формируется скопление

т а т с

Рис. 1. Светооптические (а) и ультраструктурные (б—д) характеристики структурных элементов твердого неба в резано-ушитой ране через 6 ч (пояснение в тексте): а — полутонкий срез, окрашивание метиленовым синим; б—д — ультратонкие срезы, электронограммы, окрашивание 2 % уранилацетатом и 0,6 % чистым цитратом свинца

фибриллярных структур (указано звездочками), которые по ультраструктурным параметрам почти не отличаются от фибринного типа фибриноида, расположенного между коллагеновыми волокнами (рис. 2в). Таким .а образом, при заживлении ран на слизистой оболочке Е твердого неба формируются как фибринный, так и кета ратиновый типы фибриноида. Причем если фибринЕ ный тип обнаруживается по краям раны на уровне соб-» ственной пластинки слизистой оболочки твердого неба as (см. рис. 1г) и дермы, то кератиновый тип обычно рас-3 полагается под базальным слоем кератиноцитов эпите-= лиального покрытия твердого неба и эпидермиса (рис.

2г, д, указано стрелками). Последние, по мнению я G. Ödland и R. Ross (1968), образуют «ковер» s (см. рис. 2г), по которому осуществляется миграция = кератиноцитов в процессе реэпителизации раневой поверхности [1]. Обнаружено, что фибриноиды подвер-а гаются фагоцитозу не только со стороны нейтрофилов в и макрофагов, но и кератиноцитов (рис. 2е).

Рис. 2. Формирование и гистотопография фибриноидов кератинного (а, б, г, д) и фибринного (в) типов и их фагоцитоз кератиноцитами (е): а—в, д, е — ультратонкие срезы, электронограммы, окрашивание 2 % уранилацетатом и 0,6 % чистым цитратом свинца; г — полутонкий срез, окрашивание метиленовым синим

При исследовании на коже отличительной чертой заживления ран в стадии гемостаза является четкое определение признаков острого воспаления в образцах, взятых из ран спустя 6 ч после создания модели. Как по краям раны в толще фибринного слоя (рис. 3а), так и вокруг кровеносных сосудов, расположенных между пучками коллагеновых волокон собственно кожи, обнаружено скопление большого количества нейтрофилов и отдельных макрофагов (рис. 3б). Кроме того, даже при малом увеличении электронного микроскопа среди скоплений фибринов различной плотности выявлены в большом количестве отдельные фрагменты осмиофильных секреторных гранул, подвергшихся дегрануляции тромбоцитов, нейтрофилов и тучных клеток (рис. 3в). Частичной дегрануляции подвергаются и тучные клетки, расположенные между пучками коллагеновых волокон собственно кожи. В толще фибринного слоя (см. рис. 3в, указано стрелками) и непосредственно на краях ран за счет резкого

Рис. 3. Светооптические (а, б) и ультраструктурные (в—д) признаки острого воспаления резано-ушитой раны кожи через 6 ч (пояснение в тексте): а, б — полутонкие срезы, окрашивание метиленовым синим; в—е — ультратонкие срезы, электронограммы, окрашивание 2 % ура-нилацетатом и 0,6 % чистым цитратом свинца

уплотнения частей фибриновых волокон появляются фрагменты фибринного типа фибриноида (см. рис. 3г). Помимо ограждения краев раны, они частично диффундируют также между коллагеновыми волокнами собственно кожи. На месте формирования будущей рубцовой ткани в окружении фибриновых волокон и фибриноидов фибринного типа обнаружено скопление плотно упакованных нейтрофилов (рис. 3д, е). На последних электронограммах четко определены подвергшиеся деструктивным изменениям темные нейтрофилы с апоптотическими ядрами (см. рис. 3д, указано звездочками), на периферии которых отмечена суперконденсация гетерохроматина, а также функционально активные нейтрофилы (см. рис. 3д, е, указано снежинками). На электронограммах стрелками указаны также апоптотические тельца, появляющиеся в результате расщепления клеток в процессе запрограммированной клеточной смерти, и их фагоцитоз со стороны расположенных вокруг функционально

активных нейтрофилов. С одной стороны, закончившие свою активность нейтрофилы, подвергшиеся апоптозу, а с другой — удаление фагоцитозом апопто-тических частиц другими нейтрофилами указывают на то, что воспаление, развивающееся на хирургической ране кожи, в течение 6 ч подходит к завершающему этапу [27, 28].

Результаты, полученные на 3-и сутки заживления ран слизистой оболочки твердого неба, демонстрируют индивидуальные особенности у оперированных животных. В одной группе отмечено продолжение воспалительной фазы заживления, а в другой в этот же период наблюдали формирование грануляционной ткани. Наличие на 3-и сутки на ране твердого неба у 1 из 3 свиней нейтрофильной и макрофагальной инфильтрации в собственной пластинке слизистой оболочки и эпителиального покрова говорит о продолжающемся воспалительном процессе (рис. 4a). Наряду с воспалительной инфильтрацией обращает на себя внимание деструктивное изменение базального слоя кератиноцитов эпителиальной выстилки твердого неба. Кроме эксцентрично расположенных ядрышек, остальная часть ядра и цитоплазма похожи на пустое оптическое пространство, окруженное тонким базо-фильным ободком. Описанные деструктивные изменения базального слоя кератиноцитов могут быть оценены как результат нарушения кровоснабжения, которое приводит к ишемической гибели клеток — онкотическому некрозу [29]. как клеточным составом, так и составом фибрилляр- g ных элементов. На электронограмме между плотно я расположенными веретенообразными фибробластами Е (характерными для созревшей грануляционной ткани) » видны отдельные фрагменты фибриноидов (рис. 4д, „ указано звездочками). Фибриноид, расположенный з в центре, окружен клетками фагоцитарного ряда. =

Другим, не менее важным отличительным признаком грануляционной ткани является преобладание я клеточных элементов над синтезированными фибро- = бластами фибриллярных структур (см. рис. 4д), отно- = сящихся в основном к тонкому (III) типу коллагеновых волокон [17, 30]. Очень редко вокруг фибробластов а обнаруживают большое количество вновь образован- в

Рис. 4. Признаки острого воспаления (а—в) и развитие грануляционной ткани (г—е) резано-ушитой раны твердого неба на 3-и сутки (пояснение в тексте): а, г — полутонкие срезы, окрашивание метиленовым синим; б, в, д, е — ультратонкие срезы, электронограммы, окрашивание 2 % уранилацетатом и 0,6 % чистым цитратом свинца

ных тонких коллагеновых волокон (рис. 4е), которые, располагаясь хаотично, не формируют пучки, характерные для контрольных препаратов.

Полученные материалы показывают, что процесс л заживления, происходящий на 3-и сутки в кожных Е ранах, существенно отличается от соответствующего я периода заживления ран твердого неба. Если на твер-Е дом небе фибриноид представлен в виде отдельных » фрагментов (см. рис. 4д), то на ранах кожи они щ как бы «забором» (рис. 5а, указано стрелками) огра-3 ждают коллагеновые пучки собственной кожи = от окружающих структур. Помимо этого, большие образования фибриноидов, формирующиеся между я кровяными элементами (рис. 5б) и проникающие к между коллагеновыми волокнами дермы на различ-= ные расстояния (рис. 5в), образуют барьер, препятствующий переходу форменных элементов крови а между пучками коллагеновых волокон собственно в кожи. В раневом канале в составе сгустка крови на-

Рис. 5. Ультраструктурная характеристика клеточных и фибриллярных структур резано-ушитой раны кожи на 3-и сутки (пояснение в тексте). Ультратонкие срезы, электронограммы, окрашивание 2 % уранилацетатом и 0,6 % чистым цитратом свинца

ряду с эритроцитами обнаруживаются подвергшиеся дегрануляции (неактивные) единичные нейтрофилы (рис. 5г), тромбоциты, тучные клетки, моноциты и лимфоциты (рис. 5д). Клетки, имеющие фагоцитарную активность, здесь очень редки (рис. 5е). Наличие остатков фибриноидов в просвете лимфатических капилляров дермы (рис. 6а, указано стрелками) и эритроцитов между кератиноцитами эпидермиса (рис. 6б, в) может служить дополнительным свидетельством угасания воспалительного процесса на 3-и сутки заживления ран кожи.

Обнаружение отдельных фибробластов округлой формы (рис. 6г, д) на незначительном участке раневой поверхности указывает на начальную стадию формирования растущей (молодой) грануляционной ткани на ранах кожи на 3-и сутки процесса заживления. При этом все признаки развития созревшей грануляционной ткани появляются только на 7-е сутки заживления ран кожи (рис. £ VOL. 2 «Г ®

WOUNDS AND WOUND INFECTIONS THE PROF. B.M. KOSTYUCHENOK JOURNAL

Заключение

Быстрое угасание воспалительного процесса резано-ушитых ран кожи сопровождается задержкой очистки раневой поверхности от поврежденных структур и фибриноидов, что приводит к формированию созревшей грануляционной ткани на коже

Рис. 6. Ультраструктурная характеристика клеточных и фибриллярных структур на 3-и и 7-е сутки резано-ушитой раны кожи (пояснение в тексте). Ультратонкие срезы, электронограммы, окрашивание 2 % уранилацетатом и 0,6 % чистым цитратом свинца

не на 3-и, а на 7-е сутки. Отмеченные различия в фазах гемостаза и воспаления отражаются на последующих фазах репаративной регенерации (пролиферации и формирования рубца), что, возможно, и обусловливает различия в развитии рубцовой ткани послеоперационных ран.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Odland G., Ross R. Human wound repair.

1. Epidermal regeneration. J Cell Biol 1968;39(1):135—51.

2. Alster T.S., Tanzi E. Hypertrophic scars and keloids. Clin Dermatol 2003;4(4):235-43.

3. Pastar I., Stojadinovic O., Yin N.C. et al. Epithelialization in wound healing:

a comprehensive review. Adv Wound Care (New Rochelle) 2014;3(7):445-64.

4. Martin P. Wound healing — aiming for perfect skin regeneration. Science 1997;276(5309):75-81.

5. Bayat A., McGrouther D.A., Ferguson M.W. Skin scarring. Br Med J 2003;326(1):88-92.

6. Ferguson M.W., O’Kane S. Scar-free healing: from embryonic mechanisms to adult therapeutic intervention. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2004;359(1445):839-50.

7. Толстых М.П., Ахмедов Б. А., Атаев А. Р. и др. Лечение ран антиоксидантами. Махачкала: Эпоха, 2004. 170 с.

[ ТоЫукИ М.Р., Mhmedov В.А., Jiaev А.Я. et al. Treatment of wounds with antioxidants. МакИасИка1а: ЕрокИа, 2004. 170p. (In Russ.)].

8. Абаев Ю.К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция.

Ростов-на-Дону: Феникс, 2006. 427 с. [Maev Yu.K. Surgeon’s reference book. Wounds and wound infection. Rostov-on-Don: Feniks, 2006. 427p. (In Russ.)].

9. Schrementi M.E., Ferreira A.M., Zender C., DiPietro L.A. Site-specific production

of TGF-beta in oral mucosal and cutaneous wounds. Wound Repair Regen 2008;16(1): 80-6.

10. Mak K., Manji A., Gallant-Behm C. et al. Scarless healing of oral mucosa is characterized by faster resolution of inflammation and control of myofibroblast action compared

to skin wounds in the red Duroc pig model. Dermatol Sci 2009;56(3):168-80.

11. Larjava H., Wiebe C., Gallant-Behm C. et al. Exploring scarless healing of oral soft tissues. J Can Dent Assoc 2011;77:b18.

12. Wu Z., Ding Y., Zhang L. et al. Primary grafting research of tissue engineered oral mucosa lamina propria on skin full thickness wounds. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian

Wai Ke Za Zhi 2006;20(2):172-6.

13. Glim J.E., van Egmond M., Niessen F.B. et al. Detrimental dermal wound healing: what can we learn from the oral mucosa? Wound Repair Regen 2013;21(5):648-60.

14. Pabst O., Bernhardt G., Forster R. The impact of cell-bound antigen transport on mucosal tolerance induction. J Leukoc Biol 2007;82(4):795-800.

15. Leask A., Abraham D. TGF-beta signaling and the fibrotic response. FASEB J 2004;18(7):816-27.

16. Walraven M., Gouverneur M., Middelkoop E. et al. Altered TGF-ß signaling in fetal fibroblasts: what is known about the underlying mechanisms? Wound Repair Regen 2014;22(1):3-13.

17. Mah W., Jiang G., Olver D. et al. Human gingival fibroblasts display a non-fibrotic phenotype distinct from skin fibroblasts

in three-dimensional cultures. PLoS One 2014;9(3):e90715.

18. Ghaffari A., Li Y., Karami A. et al. Fibroblast extracellular matrix gene expression in response to keratinocyte-releasable stratifin. J Cell Biochem 2006;98(2):383-93.

19. Wong J., Gallant-Behm C., Wiebe C. et al. Wound healing in oral mucosa results

in reduced scar formation as compared with skin: evidence from the red Duroc pig model and humans. Wound Repair Regen 2009;17(5):717-29.

E та E

u

20. Johnson A., Francis M., DiPietro L. Differential apoptosis in mucosal and dermal wound healing. Adv Wound Care

(New Rochelle) 2014;3(12):751-61.

21. Rshimov Q.R., Qasimov E.K., Quliyev T.R., Fsrzsliyev l.M. Agiz bo§lugunda csrrahi yaralarin sagalmasi prosesinin oyrsnilmssi UijUn mttnasib eksperimental model. Azsrbaycan Tibb Jurnali 2014;(2):120-5.

22. Уикли Б.С. Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир, 1975. 325 с. [Weekly B.S. Electronic microscopy

for beginners. Moscow: Mir, 1975. 325p. (In Russ.)].

23. Kuo J. Electron microscopy: methods and protocols. Totowa: Humana Press, 2007. 625 p.

24. D’Amico F. A polychromatic staining method for epoxy embedded tissue: a new combination of methylene blue and basic fuchsine for light microscopy. Biotech Histochem 2005;80(5-6):207-10.

25. Undas A., Ariens R.A. Fibrin clot structure and function: a role in the pathophysiology

of arterial and venous thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31(12):e88-99.

26. Weigandt K.M., White N., Chung D. et al. Fibrin clot structure and mechanics associated with specific oxidation of methionine residues in fibrinogen. Biophys J 2012;103(11):2399-407.

27. El Kebir D., Filep J.G. Role of neutrophil apoptosis in the resolution of inflammation.

Scientific World J 2010;10: 1731-48.

28. Esmann L., Idel C., Sarkar A. et al. Phagocytosis of apoptotic cells by neutrophil granu-locytes: diminished proinflammatory neutro-phil functions in the presence of apoptotic cells. J Immunol 2010;184(1):391-400.

29. Манских В.Н. Пути гибели клеток и их биологическое значение. Цитология 2007;49(11):909-15. [Manskikh V.N. Ways of cells’ death and its biologic value. Tsitologiya = Cytology 2007;49(11):909-15. (In Russ.)].

30. Vlnar T., Bailey T., Smrkolj V. The wound healing process: an overview of the cellular and molecular mechanisms. J Int Med Res 2009;37(5):1528-42.

Miradont®-Gel гель для заживления ран и ускоренной регенерации слизистых тканей (miradent)

Miradont®-Gel — инновационный прорыв в области ухода за ранами, разительно отличается от общепринятых медицинских методов. Гель оказывает быстрое успокаивающее и болеутоляющее действие при воспалительных заболеваниях слизистой полости рта или после хирургических повреждений тканей. Благодаря физическим действующим механизмам и натуральным растительным компонентам, Miradont®-Gel подавляет рост патогенных бактерий и микроорганизмов.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА

Уменьшение боли при следующих показаниях

  • афты и лишаи
  • герпетические поражения
  • пролежни от протезов

После стоматологического лечения:

  • ревитализация
  • бактериостатическое действие

После имплантации зубов:

  • сокращает время заживления

Miradont®-Gel — это сочетание микроэлементов, питательных веществ, витаминов и растительных компонентов, которые входят в состав клеток организма человека. Воспалительные процессы приводят к нехватке питательных веществ и витаминов. При нанесении Miradont®-Gel на очаги воспаления, эти вещества попадают непосредственно на те участки, где они необходимы. В процессе происходит активное подавление роста бактерий и микроорганизмов за счет постоянного пополнения микроэлементов.

Показания к применению в стоматологии:
  • После хирургических вмешательств и т.д., раны после удаление зуба
  • Снимает боль после анестезии
  • Снимает боль после скейлинга, кюретажа, при заболеваниях тканей пародонта
  • Раздражение десен
  • Антисептическое действие
  • Противовоспалительное действие
  • Обезболивающий и восстанавливающий эффект

Ingredients:
Mineralien:Magnesiumlaktat, Kupferglukonat, ZinklaktatVitamine:Vitamin A (Retinol, Caratinoide), vitamin E (Tocopherol), vitamin C (ascorbic acid), vitamin B2 (riboflavin), vitamin B3, also PP called (Nicotinsäureamid or Niacin), vitamin B5 (Phantothensäure) Pflanzenwirkstoffe:Geum rival (Bach-Nelkenwurz), Eugenia caryophyllata (clove), Sambucus nigra (of black elders), Rose gallica (red rose), Vitis vinifera (red wine), Ribes nigrum (black currant), Angelica archangelica (Engel or Brustwurz), Oenothera biennis (night candle)

СОСТАВ (Только натуральные эндогенные субстанции)

Минералы: лактат магнезия, глюконат меди, лактат цинка

Витамины: витамин A (ретинол, каротиноиды), Витамин E (токоферолы), Витамин C (аскорбиновая кислота), Витамин B2 (рибофлавин), Витамин B3, называемый также PP (никотиновая кислота или ниауин), Витамин B5 (пантотеновая кислота)

Растительные ингредиенты: гравилат речной, гвоздика, бузина черная, шиповник французский, виноград культурный, смородина черная, дягель лекарственный, ослинник двулетний.

Без содержания спирта, сахара и ментола.

Применение:

Применяйте Miradont®-Gel периодически (3-5 раз в день) непосредственно в области раны, до полного исчезновения боли и заживления.

Депантол® – комплексное решение | STADA

Депантол® – комплексное решение

Пресс-релиз

Гинекология — одно из ключевых терапевтических направлений НИЖФАРМ. Компания постоянно работает над расширением линейки препаратов для женского и детского здоровья, совершенствуя имеющиеся продукты и выводя на рынок новые разработки.

Осенью 2008 года продуктовый портфель НИЖФАРМ пополнился еще одной новинкой — препаратом Депантол® .

Депантол® — комбинированный препарат для местного применения, оказывающий регенерирующее, антисептическое и метаболическое действие. Уникальность препарата заключается в сочетании двух активных действующих веществ — декспантенола и хлоргексидина в удобной лекарственной форме — вагинальные суппозитории.

Декспантенол обладает выраженными регенерирующими свойствами, заживляет любые дефекты слизистой влагалища и шейки матки, устраняет болезненность, сухость.

Хлоргексидин является одним из наиболее активных местных антисептических средств, обладает широким спектром действия и оказывает быстрое, сильное и длительное бактерицидное воздействие на различные бактерии и грибковую микрофлору.

Депантол® — единственный на российском фармрынке препарат в виде вагинальных суппозиториев, содержащий одновременно стимулятор репарации тканей и антисептик. Сочетание в составе Депантола® декспантенола и хлоргексидина позволяет провести комплексное лечение с помощью одного препарата вместо трех — заживляющего, противомикробного и восстанавливающего нормальную микрофлору.

Препарат применяется для улучшения регенерации слизистой оболочки влагалища и шейки матки после деструктирующих методов лечения (диатермокоагуляции, криодеструкции, лазеродеструкции), в послеоперационном, послеродовом периодах. Депантол® разрешен к применению в период лактации. Депантол® используется также для лечения острых и хронических вагинитов, эндо/экзоцервицитов, осложненных эктопией шейки матки, истинных эрозий шейки матки специфической этиологии (в составе комплексной терапии).

Депантол® значительно сокращает сроки заживления тканей и слизистых шейки матки и влагалища и улучшает качество жизни пациенток. А удобная для местного лечения форма препарата — суппозитории вагинальные — позволяет женщинам применять его самостоятельно, в домашних условиях.

Эффективность и безопасность препарата Депантол® доказана в ходе клинических исследований, которые проводились на базе ведущих медицинских учреждений страны: в Российском национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова (Москва) и Казанском государственном медицинском университете (Казань).

Широкий перечень показаний Депантола® дает возможность применения препарата в акушерстве, гинекологии, онкогинекологии.

В 2008 году НИЖФАРМ существенно расширил продуктовую линейку препаратов для женского здоровья. Однако Депантол® является одной из важнейших новинок нашего продуктового портфеля, поскольку он не имеет аналогов на российском фармрынке и предоставляет нашим потребителям значительные дополнительные преимущества.

Д.В.Ефимов, Генеральный директор НИЖФАРМ, вице-президент STADA по России, СНГ и странам Балтии
О компании «Нижфарм»

Компания «Нижфарм» основана в 1919 году. Входит в тройку ведущих отечественных фармпроизводителей. С января 2005 года «Нижфарм» входит в структуру международной фармацевтической компании STADA (штаб-квартира в Германии). Продуктовый портфель «Нижфарм» содержит более 100 препаратов в форме мазей, кремов, суппозиториев, таблеток и желатиновых капсул. НИЖФАРМ имеет развитую сеть представительств в странах СНГ (Украина, Казахстан, Узбекистан) и Балтии. В 2007 году компания осуществила сделку по приобретению фармацевтической компании «Макиз-Фарма». Дополнительную информацию о компании Вы можете найти на сайте www.nizhpharm.ru.

Контакты для получения дополнительной информации:

Дарья Аленина

тел. +7 495 797 3110

[email protected]

Связанные продукты

Преимущества гиалуроновой кислоты в спреях

30.06.2021 г.

33 758

5 минут

Содержание:

Полезные свойства гиалуроновой кислоты

«Гиалуроновая кислота? Это что-то для молодости кожи», – скажет вам любой человек, далекий от медицины, и будет одновременно прав и неправ. С одной стороны, эта кислота и впрямь прекрасно зарекомендовала себя в косметологии. С другой стороны, стоит взглянуть на вещи шире: область ее применения отнюдь не ограничивается средствами для красоты лица, ведь польза гиалуроновой кислоты очевидна не только для кожи, но и, к примеру, для слизистых.

Гиалуроновая кислота – природная субстанция, содержащаяся в организме человека.

Этот полисахарид, открытый в 1934 году биохимиками Карлом Мейером и Джоном Палмером, – важнейший компонент многих тканей, включая кожу, слизистые оболочки глаза и носа, хрящи, слюну, кости и суставную жидкость.1 А раз это не чуждое нам вещество, то и препараты, имеющие его в своем составе, более безопасны и риск нежелательных реакций у них ниже. Тем более что сегодня для получения гиалуроновой кислоты больше не используют петушиные гребешки и хрящи коров. Вещество синтезируют без вреда для животных, поэтому вегетарианцы могут быть спокойны.

Полезные свойства гиалуроновой кислоты

Основная задача гиалуроновой кислоты в организме – сохранять и распределять воду, тем самым поддерживая упругость тканей. И тут ей нет равных: это воистину Великий Увлажнитель.

Одна молекула гиалуроновой кислоты способна связывать и удерживать до 500 молекул воды.

Кроме высочайшей гидрофильности, впрочем, есть у нее есть и другие плюсы: гиалуроновая кислота формирует тонкий защитный слой на поверхности слизистых оболочек, покрывая нервные окончания и предотвращая раздражение, а также способствует заживлению ран2, оказывает умеренный противовирусный и бактерицидный эффект, стимулирует образование коллагена – белка, который отвечает за прочность и эластичность соединительных тканей от костей и хрящей до кожи и сухожилий.

Многие из этих полезных свойств нашли применение в препарате Тизин® Эксперт – первом в России назальном спрее с гиалуроновой кислотой. Именно благодаря комбинации сосудосуживающего вещества ксилометазолина и гиалуроновой кислоты этот препарат оказывает двойное действие: устраняет отек слизистой и увлажняет ее.

  • Устранение отека. Ксилометазолин очень быстро, всего через пять-десять минут после впрыскивания, сужает сосуды слизистой оболочки носоглотки, что позволяет снять отек в носовой полости, придаточных пазухах и евстахиевой трубе (это канал, соединяющий глотку со средним ухом) и, следовательно, облегчить дыхание, а также уменьшить риск развития отита.
  • Увлажнение. Снять отек, увы, еще не значит в полной мере вернуть человеку комфорт, ведь пациент, у которого насморк, чаще всего страдает не только от заложенности носа, но и от сопутствующих неприятностей – сухости и раздражения. Вот здесь-то гиалуроновая кислота и проявляет себя наилучшим образом, увлажняя слизистую и создавая оптимальные условия для восстановления поврежденных и воспаленных тканей.3 На поверхности слизистой она образует равномерную водную пленку, которая защищает от вредных воздействий и способствует самоочищению. Иными словами, при помощи гиалуроновой кислоты Тизин® Эксперт действует мягче, нежнее.

Но это еще не все преимущества. Заботясь о состоянии слизистой, гиалуроновая кислота в то же самое время усиливает действие сосудосуживающего компонента на 25 %1. Как субстанция, родственная тканям человека, она способна переносить ксилометазолин, и в результате больше молекул действующего вещества попадает на рецепторы, сужение сосудов происходит более интенсивно. Усиленная формула обеспечивает свободное дыхание.1

Итак, имея в своем составе удачный тандем ксилометазолина и гиалуроновой кислоты, Тизин® Эксперт не только в считаные минуты снимает отек и облегчает дыхание, но и увлажняет раздраженную слизистую оболочку и способствует ее восстановлению. Настоящая находка для чувствительного носа.

1 Деконгестативная активность новых формул ксилометазолина: двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с изучением зависимости эффекта от дозы. Кастеллано, Маутон, Drugs Exptl. Clin. Res. XXVIII (1): 27-35; 2002.

По сравнению с препаратами Тизин® Классик. Тизин® Эксперт 0,1 % раствор ксилометазолина снижает сопротивление воздушному потоку на 110 %, а 0,05 % раствор – на 125 % по сравнению с Тизин® Классик 0,1 % и 0,05 % растворами соответственно.

Действие ксилометазолина усилено гиалуроновой кислотой.

Имеются противопоказания. Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом.

Информация в данной статье носит справочный характер и не заменяет профессиональной консультации врача. Для постановки диагноза и назначения лечения обратитесь к квалифицированному специалисту.

ЛИТЕРАТУРА:

  1. Савоськин О.В., Семенова Е.Ф., Рашевская Е.Ю. и другие. Характеристики различных методов получения гиалуроновой кислоты. ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет». Научное обозрение. Биологические науки. 2017; 2: 125-135.
  1. Малахов А.Б., Шаталина С.И., Дронов И.А. и другие. Топические деконгестанты в комплексе терапии острых респираторных инфекций у детей (обзор литературы). Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова. Коломенская центральная районная больница. (Московская обл.) Медицинский совет. 2015; 14: 26-28.
  1. Lorenzo Pignataro, Paola Marchisio, Tullio Ibba and Sara Torretta. Topically administered hyaluronic acid in the upper airway: a narrative review. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2018 Mar-Dec; 32: 2058738418766739/ Лоренцо Пигнатаро, Паола Маркизио, Туллио Ибба, Сара Торретта // Гиалуроновая кислота, местно вводимая в верхние дыхательные пути: описательный обзор.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:

Заложенность носа без насморка

Заживление ран: роль иммуно-эпителиальных взаимодействий

  • 1

    Петерсон, Л.В. & Артис, Д. Эпителиальные клетки кишечника: регуляторы барьерной функции и иммунного гомеостаза. Nat. Rev. Immunol. 14 , 141–153 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 2

    Гуртнер, Г.К., Вернер, С., Баррандон, Ю. и Лонгакер, М.Т. Ремонт и регенерация ран. Природа 453 , 314–321 (2008).

    CAS Статья Google Scholar

  • 3

    Wong, J.W. и др. . Заживление ран на слизистой оболочке полости рта приводит к уменьшению образования рубцов по сравнению с кожей: данные на модели красной свиньи Дюрок и у людей. Регенерация для восстановления ран. 17 , 717–729 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 4

    Нусрат А., Делп К. и Мадара Дж. Л. Реституция эпителия кишечника.Характеристика модели клеточной культуры и картирование элементов цитоскелета в мигрирующих клетках. J. Clin. Вкладывать деньги. 89 , 1501–1511 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5

    Янг, Х.В. и др. . Кооперативная активация PI3K малыми GTPases семейства Ras и Rho. Мол. Ячейка 47 , 281–290 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 6

    Лотц, М.М., Нусрат, А., Мадара, Дж. Л., Эззелл, Р., Вевер, У.М. И Меркурио, А. Реституция кишечного эпителия. Участие специфических изоформ ламинина и рецепторов интегрина ламинина в закрытии раны трансформированного модельного эпителия. г. J. Pathol. 150 , 747–760 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 7

    Yamaguchi, N., Mizutani, T., Kawabata, K. & Haga, H. Клетки-лидеры регулируют коллективную миграцию клеток посредством активации Rac в нисходящей передаче сигналов интегрина бета1 и PI3K. Sci. Отчет 5 , 7656 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 8

    Рэй, Р.М., Маккормак, С.А., Ковингтон, К., Виар, М.Дж., Чжэн, Ю. и Джонсон, Л.Р. Потребность в полиаминах для миграции кишечных эпителиальных клеток опосредуется через Rac1. J. Biol. Chem. 278 , 13039–13046 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9

    Баббин, Б.А. и др. . Активация рецептора формилпептида-1 усиливает реституцию кишечных эпителиальных клеток за счет зависимой от фосфатидилинозитол-3-киназы активации Rac1 и Cdc42. J. Immunol. 179 , 8112–8121 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10

    Хопкинс, А.М., Пинеда, А.А., Уинфри, Л.М., Браун, Г.Т., Лаукоттер, М.Г. & Nusrat, A. Организованная миграция эпителиальных клеток требует контроля адгезии и протрузии через эффекторы киназы Rho. г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 292 , G806 – G817 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 11

    Лейдон, К., Имаидзуми, М., Бартлетт, Р.С., Ван, С.Ф. И Тибо, S.L. Эпителиальные клетки являются активными участниками заживления ран голосовых складок: модель повреждения in vivo на животных . PLoS One 9 , e115389 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 12

    Кох, С. и др. . Dkk-1 ингибирует миграцию кишечных эпителиальных клеток, ослабляя направленную поляризацию клеток переднего края. Мол. Биол. Ячейка 20 , 4816–4825 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 13

    Crosnier, C., Stamataki, D. & Lewis, J. Организация обновления клеток в кишечнике: стволовые клетки, сигналы и комбинаторный контроль. Nat. Преподобный Жене. 7 , 349–359 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14

    van der Flier, L.G. & Clevers, H. Стволовые клетки, самообновление и дифференциация кишечного эпителия. Annu. Rev. Physiol. 71 , 241–260 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 15

    Eisenhoffer, G.T. и др. . Краудинг индуцирует экструзию живых клеток для поддержания количества гомеостатических клеток в эпителии. Природа 484 , 546–549 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16

    Миёси, Х., Адзима, Р., Луо, К.Т., Ямагути, Т.П. И Стаппенбек, Т. Wnt5a усиливает передачу сигналов TGF-бета, чтобы способствовать регенерации крипт толстой кишки после повреждения ткани. Наука 338 , 108–113 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 17

    Шейкер, А.И Рубин Д.С. Стволовые клетки: на шаг ближе к восстановлению кишечника. Природа 485 , 181–182 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18

    Сато Т. и др. . Единичные стволовые клетки Lgr5 строят структуры крипта-ворсинки in vitro без мезенхимальной ниши. Природа 459 , 262–265 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19

    Финни, Д.Г. и Прокоп, Д.Дж. Краткий обзор: мезенхимальные стволовые / мультипотентные стромальные клетки: состояние трансдифференцировки и способы восстановления тканей — современные взгляды. стволовых клеток 25 , 2896–2902 (2007).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 20

    Стаппенбек, Т.С. И Миёси, Х. Роль стромальных стволовых клеток в регенерации тканей и заживлении ран. Наука 324 , 1666–1669 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21

    Hong, S.J. и др. . Местно доставляемые стволовые клетки, полученные из жировой ткани, демонстрируют фенотип активированных фибробластов и усиливают образование грануляционной ткани в кожных ранах. PLoS One 8 , e55640 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22

    Грин, К.А. и др. .Профибринолитические эффекты металлопротеиназ при заживлении кожных ран в отсутствие плазминогена. J. Invest. Дерматол. 128 , 2092–2101 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 23

    Kuhn, K.A., Manieri, N.A., Liu, T.C. И Стаппенбек, Т. IL-6 стимулирует пролиферацию кишечного эпителия и восстановление после травм. PLoS One 9 , e114195 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24

    Ранкин, К.Р. и др. . Аннексин А2 регулирует интернализацию интегрина бета1 и миграцию кишечных эпителиальных клеток. J. Biol. Chem. 288 , 15229–15239 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25

    Алам, А. и др. . Редокс-сигнализация регулирует комменсальный гомеостаз и восстановление слизистой оболочки и требует рецептора формилпептида 1. Mucosal Immunol. 7 , 645–655 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 26

    Swanson, P.A. II и др. . Кишечные комменсальные бактерии усиливают восстановление эпителия за счет инактивации фосфатаз киназы очаговой адгезии, опосредованной реактивными формами кислорода. Proc. Natl. Акад. Sci. США 108 , 8803–8808 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 27

    Леони, Г. и др. . Аннексин A1, рецептор формилпептида и NOX1 управляют восстановлением эпителия. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 443–454 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28

    Хант, Т.К., Зедерфельдт, Б. и Голдстик, Т.К. Кислород и исцеление. г. J. Surg. 118 , 521–525 (1969).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29

    Вентворт, К.К., Алам, А., Джонс, Р.М., Нусрат, А., Нейш, А.С. Кишечные комменсальные бактерии индуцируют передачу сигналов киназного пути, регулируемого внеклеточными сигналами, посредством зависимой от рецептора формилпептида редокс-модуляции двойной специфической фосфатазы 3. J. Biol. Chem. 286 , 38448–38455 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30

    Чен, К. и др. . Формилпептидный рецептор-2 способствует гомеостазу эпителия толстой кишки, воспалению и онкогенезу. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 1694–1704 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31

    Niethammer, P., Grabher, C., Look, A.T. И Митчисон, Т. Градиент перекиси водорода в масштабе ткани обеспечивает быстрое обнаружение ран у рыбок данио. Природа 459 , 996–999 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32

    Ан, Г.О. и др. . Активация транскрипции индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) в миелоидных клетках способствует ангиогенезу через VEGF и S100A8. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111 , 2698–2703 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33

    Campbell, E.L. и др. . Переносимые нейтрофилы формируют микросреду слизистой оболочки за счет локального дефицита кислорода, что влияет на разрешение воспаления. Иммунитет 40 , 66–77 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34

    Louis, N.A., Hamilton, K.E., Kong, T. & Colgan, S.P. HIF-зависимая индукция апикального CD55 координирует эпителиальный клиренс нейтрофилов. FASEB J. 19 , 950–959 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35

    Фланниган, К.Л. и др. . Эффекты пролонгирования сероводорода во время колита опосредуются индуцируемым гипоксией фактором-1альфа. FASEB J. 29 , 1531–1602 (2014).

    Google Scholar

  • 36

    Wallace, J.L., Ferraz, J.G. И Мускара, М. Сероводород: эндогенный медиатор разрешения воспаления и травм. Антиоксид. Редокс-сигнал. 17 , 58–67 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 37

    Вернер, С.И Гроуз Р. Регулирование заживления ран с помощью факторов роста и цитокинов. Physiol. Ред. 83 , 835–870 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38

    Beck, P.L., Rosenberg, I.M., Xavier, R.J., Koh, T., Wong, J.F. & Podolsky, D.K. Трансформирующий фактор роста бета опосредует заживление кишечника и восприимчивость к травмам in vitro и in vivo через эпителиальные клетки. г. J. Pathol. 162 , 597–608 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 39

    Zindl, C.L. и др. . Нейтрофилы, продуцирующие IL-22, способствуют противомикробной защите и восстановлению целостности эпителия толстой кишки во время колита. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110 , 12768–12773 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 40

    Деннинг, Т.L. & Parkos, C.A. Нейтрофилы используют IL-22 для восстановления порядка в кишечнике. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110 , 12509–12510 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 41

    Пикерт, Г. и др. . STAT3 связывает передачу сигналов IL-22 в эпителиальных клетках кишечника с заживлением ран слизистой оболочки. J. Exp. Med. 206 , 1465–1472 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 42

    Гриннелл, Ф., Хо, Ч. И Высоцкий А. Распад фибронектина и витронектина в хронической раневой жидкости: анализ клеточным блоттингом, иммуноблоттингом и анализами клеточной адгезии. J. Invest. Дерматол. 98 , 410–416 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43

    Фуката, М. и др. . Cox-2 регулируется Toll-подобным рецептором-4 (TLR4): роль в пролиферации и апоптозе в кишечнике. Гастроэнтерология 131 , 862–877 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44

    Морто, О. и др. . Нарушение защиты слизистой оболочки от острого повреждения толстой кишки у мышей, лишенных циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2. J. Clin. Вкладывать деньги. 105 , 469–478 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45

    Castaneda, C.A. И Гомес, Х.L. Таргетная терапия: комбинация лапатиниба и паклитаксела при HER2-положительном раке молочной железы. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 6 , 308–309 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46

    Мартин, П. и др. . Заживление ран у мышей без PU.1 — восстановление тканей не зависит от воспалительных клеток. Curr. Биол. 13 , 1122–1128 (2003).

    CAS Google Scholar

  • 47

    Ламмерманн, Т. и др. . Рой нейтрофилов требует LTB4 и интегринов на сайтах гибели клеток in vivo . Природа 498 , 371–375 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 48

    Эминг, С.А., Криг, Т. и Дэвидсон, Дж.М. Воспаление при заживлении ран: молекулярные и клеточные механизмы. J. Invest. Дерматол. 127 , 514–525 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 49

    Демидова-Райс, Т.Н., Хамблин, М. Adv. Уход за кожными ранами 25 , 349–370 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 50

    Раттер, доктор медицины и др. . Тридцатилетний анализ программы колоноскопического наблюдения за неоплазией при язвенном колите. Гастроэнтерология 130 , 1030–1038 (2006).

    PubMed Google Scholar

  • 51

    Нуршар С. и Алон Р. Миграция лейкоцитов в воспаленные ткани. Иммунитет 41 , 694–707 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52

    Энгельгардт, Э., Токсой, А., Гебелер, М., Дебус, С., Брокер, Э.B. & Gillitzer, R. Хемокины IL-8, GROalpha, MCP-1, IP-10 и Mig последовательно и дифференцированно экспрессируются во время фазоспецифической инфильтрации субпопуляций лейкоцитов при заживлении ран у человека. г. J. Pathol. 153 , 1849–1860 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 53

    Sumagin, R. & Sarelius, I.H. Обогащение молекулами-1 межклеточной адгезии вблизи трехклеточных эндотелиальных соединений предпочтительно связано с трансмиграцией лейкоцитов и сигналами для реорганизации этих соединений для обеспечения прохождения лейкоцитов. J. Immunol. 184 , 5242–5252 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54

    Schauer, C. et al. . Агрегированные внеклеточные ловушки нейтрофилов ограничивают воспаление, разрушая цитокины и хемокины. Nat. Med. 20 , 511–517 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 55

    Ву, М.С. и др. . Рецептор компонента комплемента C3a опосредует защиту от кишечных ишемических-реперфузионных повреждений, ингибируя мобилизацию нейтрофилов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110 , 9439–9444 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 56

    Синно, Х. и др. . Ускоренное заживление ран при местном применении комплемента C5. Пласт. Реконстр. Surg. 130 , 523–529 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 57

    Nauseef, W.M. & Borregaard, Н. Нейтрофилы в действии. Nat. Иммунол. 15 , 602–611 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 58

    Hirsch, T. et al. . Человеческий бета-дефенсин-3 способствует заживлению инфицированных диабетических ран. J. Gene Med. 11 , 220–228 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 59

    Aarbiou, J. et al. . Дефенсины нейтрофилов усиливают закрытие эпителиальных ран легких и экспрессию гена муцина in vitro . г. J. Respir. Cell Mol. Биол. 30 , 193–201 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 60

    De, Y. et al . LL-37, кателицидин, полученный из гранул и эпителиальных клеток нейтрофилов, использует рецептор формилпептида-подобный 1 (FPRL1) в качестве рецептора для хемоаттракции нейтрофилов периферической крови человека, моноцитов и Т-клеток. J. Exp. Med. 192 , 1069–1074 (2000).

    Google Scholar

  • 61

    Шайхиев Р. и др. . Человеческий эндогенный антибиотик LL-37 стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток дыхательных путей и закрытие ран. г. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 289 , L842 – L848 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 62

    Эшкрофт, Г.S. и др. . Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы обеспечивает неизбыточные функции, необходимые для нормального заживления ран. Nat. Med. 6 , 1147–1153 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 63

    Serhan, C.N., Chiang, N. & Van Dyke, T.E. Устранение воспаления: двойные противовоспалительные и липидные медиаторы, способствующие разрешению. Nat. Rev. Immunol. 8 , 349–361 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64

    Спайт, М. и Серхан, К.Н. Новые липидные медиаторы способствуют разрешению острого воспаления: воздействие аспирина и статинов. Circ. Res. 107 , 1170–1184 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65

    Zemans, R.L. et al . Трансмиграция нейтрофилов запускает восстановление эпителия легких посредством передачи сигналов бета-катенина. Proc. Natl. Акад. Sci. США 108 , 15990–15995 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 66

    Aoi, Y., Terashima, S., Ogura, M., Nishio, H., Kato, S. & Takeuchi, K. Роли оксида азота (NO) и NO-синтаз в исцелении от декстрансульфата натрия -индуцированный колит у крыс. J. Physiol. Pharmacol. 59 , 315–336 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 67

    Гинзберг, Х.Х. и др. . Опосредованное нейтрофилами повреждение эпителия во время трансмиграции: роль эластазы. г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 281 , G705 – G717 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 68

    Таузин, С., Старнес, Т.В., Беккер, Ф. Б., Лам, П. Я. & Huttenlocher, A. Передача сигналов киназ семейства Redox и Src контролирует привлечение лейкоцитов к ране и обратную миграцию нейтрофилов. J. Cell Biol. 207 , 589–598 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 69

    Xavier, R.J. & Подольский, Д. Раскрытие патогенеза воспалительного заболевания кишечника. Природа 448 , 427–434 (2007).

    CAS Google Scholar

  • 70

    Fournier, B.M. И Паркос, К.А. Роль нейтрофилов при воспалении кишечника. Mucosal Immunol. 5 , 354–366 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71

    Сумагин Р., Робин А.З., Нусрат А. и Паркос К.А. Трансмиграционные нейтрофилы в просвете кишечника задействуют ICAM-1 для регулирования эпителиального барьера и рекрутирования нейтрофилов. Mucosal Immunol. 7 , 905–915 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 72

    Симпсон Д.М. и Росс, Р. Исследование нейтрофильных лейкоцитов в заживлении ран с использованием антинейтрофильной сыворотки. J. Clin. Вкладывать деньги. 51 , 2009–2023 (1972).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 73

    Souza, C.M. и др. . Регенерации кожной ткани способствуют мезенхимальные стволовые клетки, засеянные наноструктурированной мембраной. Пересадка. Proc. 46 , 1882–1886 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74

    Смит П.К., Касерес, М., Мартинес, К., Оярсун, А. и Мартинес, Дж. Заживление десневой раны: существенная реакция, нарушаемая старением? J. Dent. Res. 94 , 395–402 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 75

    Дови, Дж.В., Хе, Л.К. И ДиПьетро, ​​Л.А. Ускоренное закрытие ран у мышей с истощением нейтрофилов. J. Leukoc. Биол. 73 , 448–455 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 76

    Нишио, Н., Окава, Ю., Сакураи, Х. и Исобе, К. Истощение нейтрофилов задерживает заживление ран у старых мышей. Возраст (Дордр) 30 , 11–19 (2008).

    CAS Google Scholar

  • 77

    Le’Negrate, G., Rostagno, P., Auberger, P., Rossi, B. & Hofman, P. Подавление экспрессии каспаз и лиганда Fas и увеличение продолжительности жизни нейтрофилов после трансмиграции через эпителий кишечника. Cell Death Differ. 10 , 153–162 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 78

    Мюррей П.Дж. и Винн Т.А. Защитные и патогенные функции субпопуляций макрофагов. Nat. Rev. Immunol. 11 , 723–737 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 79

    Синдрилару, А. и др. . Безудержная провоспалительная популяция макрофагов M1, индуцированная железом, ухудшает заживление ран у людей и мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 121 , 985–997 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 80

    Мюррей, П.Дж. и др. . Активация и поляризация макрофагов: номенклатура и экспериментальные рекомендации. Иммунитет 41 , 14–20 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 81

    Мюррей, П.J. Первичный механизм противовоспалительного ответа, регулируемого IL-10, заключается в избирательном ингибировании транскрипции. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 8686–8691 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 82

    Далли Дж. и др. . Новый 13S, 14S-эпокси-марезин превращается макрофагами человека в марезин 1 (MaR1), ингибирует лейкотриен-А4-гидролазу (LTA4H) и изменяет фенотип макрофагов. FASEB J. 27 , 2573–2583 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 83

    Hong, S. et al. . Нейропротектин / протектин D1: эндогенный биосинтез и действие на диабетические макрофаги, способствуя заживлению ран и иннервации, нарушенной диабетом. г. J. Physiol. Cell Physiol. 307 , C1058 – C1067 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 84

    Шаффер, М.Р., Тантри, У., ван Везеп, Р.А. & Барбул, А. Метаболизм оксида азота в ранах. J. Surg. Res. 71 , 25–31 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 85

    Stallmeyer, B., Kampfer, H., Kolb, N., Pfeilschifter, J. & Frank, S. Функция оксида азота в заживлении ран: ингибирование индуцируемой синтазы оксида азота серьезно ухудшает реэпителизацию раны. J. Invest. Дерматол. 113 , 1090–1098 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 86

    Xiao, W., Hong, H., Kawakami, Y., Lowell, C.A. И Каваками Т. Регулирование миелопролиферации и программирование макрофагов M2 у мышей с помощью Lyn / Hck, SHIP и Stat5. J. Clin. Вкладывать деньги. 118 , 924–934 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87

    Дигельманн, Р.Ф., Коэн, И. И Каплан, А. Роль макрофагов в заживлении ран: обзор. Пласт. Реконстр. Surg. 68 , 107–113 (1981).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 88

    Neurath, M.F. И Трэвис, С.П. Заживление слизистой оболочки при воспалительных заболеваниях кишечника: систематический обзор. Кишечник 61 , 1619–1635 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 89

    Нагаока, Т. и др. . Задержка заживления ран при отсутствии экспрессии молекулы-1 межклеточной адгезии или L-селектина. г. J. Pathol. 157 , 237–247 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 90

    Исида, Ю., Гао, Дж. Л. и Мерфи, П.М. Хемокиновый рецептор CX3CR1 опосредует заживление кожных ран, способствуя накоплению и функционированию макрофагов и фибробластов. J. Immunol. 180 , 569–579 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 91

    Bettenworth, D. et al. . Трипептид KdPT защищает от воспаления кишечника и поддерживает барьерную функцию кишечника. г. J. Pathol. 179 , 1230–1242 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 92

    Кран, М.Дж., Дейли, Дж. М., Ван Хаутт, О., Бранкато, С. К., Генри, В. Л. Jr & Albina, J.E. Переход от моноцитов к макрофагам в стерильной ране мыши. PLoS One 9 , e86660 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 93

    Винн Т.А., Чавла А. и Поллард Дж. У. Биология макрофагов в развитии, гомеостазе и болезнях. Природа 496 , 445–455 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 94

    Витте, М.Б. и Барбул А. Общие принципы заживления ран. Surg. Clin. North Am. 77 , 509–528 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 95

    Pull, S.L., Doherty, J.M., Mills, J.C., Gordon, J.I. И Стаппенбек, Т. Активированные макрофаги являются адаптивным элементом ниши предшественников эпителиального эпителия толстой кишки, необходимого для регенеративных реакций на повреждение. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 99–104 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 96

    Seno, H., Miyoshi, H., Brown, S.L., Geske, M.J., Colonna, M. & Stappenbeck, T..S. Для эффективного заживления ран слизистой оболочки толстой кишки требуется передача сигналов Trem2. Proc. Natl. Акад. Sci. США 106 , 256–261 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 97

    Лукас, Т. и др. . Различная роль макрофагов в различных фазах восстановления кожи. J. Immunol. 184 , 3964–3977 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 98

    Амини-Ник, С. и др. . Адгезия и миграция миелоидных клеток, регулируемые бета-катенином, определяют заживление ран. J. Clin. Вкладывать деньги. 124 , 2599–2610 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 99

    Нейрат, М.F. Новые мишени для заживления слизистых оболочек и терапии воспалительных заболеваний кишечника. Mucosal Immunol. 7 , 6–19 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 100

    Далли, Дж. и др. . Проразрешение и тканезащитное действие устойчивых к расщеплению пептидов на основе аннексина A1 опосредуются рецептором формилпептида 2 / рецептором липоксина A4. J. Immunol. 190 , 6478–6487 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 101

    Drechsler, M. et al. . Аннексин A1 противодействует рекрутированию артериальных миелоидных клеток, вызванному хемокинами. Circ. Res. 116 , 827–835 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 102

    Леони, Г. и др. . Внеклеточные везикулы и полимерные наночастицы, содержащие аннексин А1, способствуют заживлению эпителиальной раны. J. Clin. Вкладывать деньги. 125 , 1215–1227 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 103

    Фредман Г. и др. . Направленные наночастицы, содержащие прорезавляющий пептид Ac2-26, защищают от прогрессирующего атеросклероза у мышей с гиперхолестеринемией. Sci. Пер. Med. 7 , 275ра20 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 104

    Кэш, Дж.L., Bena, S., Headland, S.E., McArthur, S., Brancaleone, V. и Perretti, M. Chemerin15 ингибирует опосредованное нейтрофилами сосудистое воспаление и ишемию-реперфузию миокарда с помощью ChemR23. EMBO Rep. 14 , 999–1007 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 105

    Serhan, C.N. Липидные медиаторы, способствующие расслоению, являются ведущими для физиологии разрешения. Природа 510 , 92–101 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106

    Бакли, К. Д., Гилрой, Д. У. И Серхан, К. Проработка липидных медиаторов и механизмов разрешения острого воспаления. Иммунитет 40 , 315–327 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 107

    Гронерт, К. Липоксины в глазу и их роль в заживлении ран. Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты (2005) 73 , 221–229.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 108

    Gronert, K., Maheshwari, N., Khan, N., Hassan, IR, Dunn, M. & Laniado Schwartzman, M. Роль 12/15-липоксигеназного пути мыши в ускорении заживления эпителиальных ран и защита хозяев. J. Biol. Chem. 280 , 15267–15278 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 109

    Фредман, Г. и др. . Резолвин D1 ограничивает ядерную локализацию 5-липоксигеназы и синтез лейкотриена B4, ингибируя путь киназ, активируемый кальцием. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111 , 14530–14535 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 110

    Далли, Дж., Норлинг, Л.В., Реншоу, Д., Купер, Д., Люнг, К. & Perretti, M. Аннексин 1 опосредует быстрое противовоспалительное действие микрочастиц нейтрофилов. Кровь 112 , 2512–2519 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 111

    Норлинг, Л.В., Спайт, М., Янг, Р., Флауэр, Р.Дж., Перретти, М. и Серхан, К.Н. Передний край: гуманизированные наноразлагающие лекарства имитируют разрешение воспаления и ускоряют заживление ран. J. Immunol. 186 , 5543–5547 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 112

    Серхан, К.N. Фаза разрешения воспаления: новые эндогенные противовоспалительные и проресаживающие липидные медиаторы и пути. Annu. Rev. Immunol. 25 , 101–137 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 113

    Далли, Дж., Чанг, Н. и Серхан, К. Идентификация сульфидо-конъюгированных медиаторов 14-й серии, которые способствуют разрешению инфекции и защите органов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111 , E4753 – E4761 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 114

    Спайт, М. и др. . Резолвин D2 является мощным регулятором лейкоцитов и контролирует микробный сепсис. Природа 461 , 1287–1291 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 115

    Сусунис, К., Баддур, Дж. А. И Цонис, П.А. Старение и регенерация позвоночных. Curr. Вершина. Dev. Биол. 108 , 217–246 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 116

    Арнардоттир, Х.Х., Далли, Дж., Колас, Р.А., Шинохара, М. и Серхан, К.Н. Старение задерживает разрешение острого воспаления у мышей: перепрограммирование реакции хозяина с помощью новых лекарств с наноразрешением. J. Immunol. 193 , 4235–4244 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117

    Секи, Х. и др. . Противовоспалительный и проресаживающий медиатор резолвин E1 защищает мышей от бактериальной пневмонии и острого повреждения легких. J. Immunol. 184 , 836–843 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 118

    Ридер, Ф. и др. . Результаты 2-го научного семинара ECCO (III): основные механизмы заживления кишечника. J. Crohns Colitis 6 , 373–385 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 119

    Демидова-Райс, Т.Н., Хамблин, М.Р. и Герман, И.М.Острое и нарушенное заживление ран: патофизиология и современные методы доставки лекарств, часть 1: нормальные и хронические раны: биология, причины и подходы к лечению. Adv. Уход за кожными ранами 25 , 304–314 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 120

    Ридер, Ф., Brenmoehl, J., Leeb, S., Scholmerich, J. & Rogler, G. Заживление ран и фиброз при кишечных заболеваниях. Кишечник 56 , 130–139 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121

    Дигельманн, Р.Ф. Избыточные нейтрофилы характерны для хронических пролежней. Регенерация для восстановления ран. 11 , 490–495 (2003).

    PubMed Google Scholar

  • 122

    Мартин, Дж.М., Зенилман, Дж. М., Лазарус, Г. С. Молекулярная микробиология: новые измерения кожной биологии и заживления ран. J. Invest. Дерматол. 130 , 38–48 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 123

    Высоцкий, А.Б., Стаяно-Коико, Л. и Гриннелл, Ф. Раневая жидкость хронических язв ног содержит повышенные уровни металлопротеиназ ММР-2 и ММП-9. J. Invest. Дерматол. 101 , 64–68 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 124

    Эминг, С.А., Мартин, П. и Томич-Каник, М. Восстановление и регенерация ран: механизмы, передача сигналов и трансляция. Sci. Пер. Med. 6 , 265ср6 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 125

    Ягер, Д.Р., Чжан, Л.Ю., Лян, Х.Х., Дигельманн, Р.Ф. И Коэн, И.Рневые жидкости от пролежней человека содержат повышенные уровни и активность матриксной металлопротеиназы по сравнению с хирургическими раневыми жидкостями. J. Invest. Дерматол. 107 , 743–748 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 126

    Лауэр, Г. и др. . Экспрессия и протеолиз фактора роста эндотелия сосудов увеличиваются в хронических ранах. J. Invest. Дерматол. 115 , 12–18 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 127

    фон Лампе, Б., Бартель, Б., Коупленд, С.Е., Рикен, Э. & Rosewicz, S. Дифференциальная экспрессия матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Кишечник 47 , 63–73 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 128

    Кастанеда, Ф.Е. и др. . Нацеленная делеция металлопротеиназы 9 ослабляет экспериментальный колит у мышей: центральная роль эпителиального ММП. Гастроэнтерология 129 , 1991–2008 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 129

    Нава П., Камекура Р. и Нусрат А. Расщепление белков трансмембранного соединения и их роль в регуляции эпителиального гомеостаза. Тканевые барьеры 1 , e24783 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 130

    Leeb, S.N. и др. . Снижение миграции фибробластов при воспалительном заболевании кишечника: роль медиаторов воспаления и киназы очаговой адгезии. Гастроэнтерология 125 , 1341–1354 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 131

    Тонг, Кв. и др. . Интерферон-гамма подавляет миграцию эпителиальных клеток Т84, перенаправляя трансцитоз интегрина бета1 с переднего края миграции. J. Immunol. 175 , 4030–4038 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Границы | Заживление ран слизистой оболочки кишечника и целостность барьера при ВЗК — перекрестные помехи и торговля клеточными игроками

    Введение

    Слизистая оболочка кишечника образует плотный барьер с двумя противоположными функциями. Хотя он избирательно проницаем, позволяя абсорбировать питательные вещества, он также отделяет хозяина от просветных токсинов, антигенов и микробов, которые потенциально способствуют развитию заболевания [см. Обзор (1)].При повреждении слизистой оболочки эпителиальный барьер становится проницаемым, облегчая транслокацию и, следовательно, чрезмерное воздействие на более глубокие слои слизистой оболочки кишечных микробных антигенов. Это может привести к рекрутированию иммунных клеток, высвобождающих различные цитокины, и может привести к нарушению гомеостаза [подробнее см. В (2, 3)]. Следовательно, регуляция функции эпителиального барьера важна для поддержания гомеостаза слизистой оболочки.

    Различные факторы могут потенциально способствовать повреждению слизистой оболочки, включая факторы окружающей среды, лекарства, диету, микробиоту хозяина, инфекции, такие как ВИЧ, а также генетические факторы, такие как полиморфизм в гене CDh2, кодирующем E-Cadherin, что связано с повышенным риском для развития язвенного колита (ЯК) [обзор в (4, 5)].В целом, патогенез нескольких хронических воспалительных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ЯК и болезнь Крона (БК), связан с дисфункциональным кишечным эпителиальным барьером, а также с недостаточным и замедленным заживлением ран слизистой оболочки (6–9). В частности, заживление ран как необходимое условие восстановления эпителиального барьера слизистой оболочки и гомеостаза кишечника имеет решающее значение для эффективного разрешения воспаления. Следовательно, заживление слизистой оболочки (ЗС) становится все более признанной целью терапии ВЗК для достижения и поддержания длительной ремиссии.Однако восстановление слизистой оболочки и заживление ран — это сложные процессы, координируемые динамическими перекрестными помехами различных клеточных игроков, включая эпителиальные клетки и инфильтрирующие иммунные клетки, а также их медиаторы [обзор в (10)], которые все еще не полностью изучены. Поэтому лучшее понимание этих взаимодействий может помочь в разработке тканеспецифичных подходов для ускорения заживления ран и лечения воспаления кишечника.

    В следующих параграфах мы рассмотрим современные концепции заживления ран слизистой оболочки кишечника, проливая свет на вклад инфильтрирующих иммунных клеток и их взаимодействие с эпителиальными клетками.Наконец, мы подчеркиваем клиническую значимость ЗГ и трансляционных подходов для терапевтического воздействия на этот процесс.

    Заживление эпителиальных ран кишечника

    Заживление эпителиальных ран кишечника — сложный процесс, модулируемый различными регуляторными пептидами, включая факторы роста (GF) и цитокины. Можно выделить три разные фазы: реституция, пролиферация и дифференциация и созревание. Однако, in vivo , эти процессы сливаются друг с другом и перекрываются [обзор в (11)].

    Во-первых, эпителиальные клетки, окружающие рану, быстро мигрируют в обнаженную область, образуют псевдоподиеподобные структуры, реорганизуются, чтобы распространиться в рану, а затем повторно дифференцируются после закрытия раневого дефекта. Этот процесс называется восстановлением эпителия и происходит в течение нескольких минут или часов [см. Обзор (12)]. Интересно, что реституция не зависит от пролиферации клеток, и одним из наиболее важных стимуляторов реституции кишечных эпителиальных клеток (IEC) является трансформирующий фактор роста β (TGF-β) (13-15).Внутри слизистой оболочки кишечника TGF-β продуцируется различными типами клеток, включая эпителиальные клетки, стромальные клетки, регуляторные Т-клетки (T regs) , дендритные клетки (DC) и макрофаги [обзор в (16)]. После активации TGF-β он усиливает реституцию за счет усиления экспрессии матричной металлопротеиназы-1 (MMP-1), MMP-10 и набора генов, включая Slc28a2, Tubb2a и Cpe, которые преимущественно экспрессируются в IEC плода (17 , 18). Кроме того, медиаторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые высвобождаются из воспаленной слизистой оболочки, участвуют в миграции эпителиальных клеток TGF-β-зависимым образом (19).Кроме того, было показано, что аминокислоты, такие как гистидин и аргинин, играют важную роль в TGF-β-опосредованной реституции IEC, вероятно, через взаимодействие с передачей сигналов Smad (20). Кроме того, Lopetuso et al. (21) показали, что во время острого разрешенного колита IL-33 / ST2 способствует восстановлению и восстановлению эпителия, индуцируя miR-320. Ранее было продемонстрировано, что miR-320 снижается в контексте воспаления кишечника, предполагая, что это может привести к врожденному дефекту восстановления эпителия (22).Недавно Desmocollin-2 (Dsc2), десмосомальный кадгерин, экспрессируемый исключительно на IEC, был идентифицирован как дополнительный ключевой участник миграции и восстановления IEC in vivo (23).

    Для увеличения количества клеток, способных повторно выходить на поверхность раны, необходима пролиферация, которая происходит в течение часов или дней [обзор в (12)]. Эта фаза преимущественно поддерживается различными GF, такими как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста кератиноцитов (KGF) и фактор роста фибробластов (FGF) (24–27), а также различные цитокины, включая IL-28, который, как было показано, контролирует пролиферацию IEC путем активации STAT1 (28) и IL-22, который индуцирует передачу сигналов STAT3, важного регулятора иммунного гомеостаза и заживления ран слизистой оболочки кишечника (29).Более того, было показано, что TLR2 подавляет апоптоз IEC in vivo путем селективной регуляции экспрессии фактора трилистника 3 (TFF) и контроля заживления эпителиальной раны кишечника путем модуляции эпителиального коннексина-43 (30, 31).

    Наконец, для восстановления и поддержания барьерной функции слизистой оболочки необходимы дифференцировка и созревание. В нормальных условиях кишечные стволовые клетки (ISC) Lgr5 + , расположенные в основании крипт, дифференцируются в короткоживущие пролиферирующие предшественники, усиливающие транзит, которые далее дифференцируются в абсорбирующие (энтероциты) и секреторные предшественники под контролем. передачи сигналов Wnt / Notch [обзор в (32, 33)].Секреторные предшественники затем развиваются в энтероэндокринные клетки Neurog3-зависимым образом или в клетки Кубка или Панета после активации Atoh2, также известного как Math2. Позже разные типы клеток приобретают свою клон-специфическую экспрессию факторов транскрипции (TFs), таких как Sox9 для клеток Панета и Klf4 для клеток Goblet (34-36). Также стоит упомянуть, что существует две различные популяции ISC: столбчатые клетки основания крипты (CBC), которые активно пролиферируют и резервируют кишечные стволовые клетки (rISC), которые являются покоящимися стволовыми клетками, пока не активируются при повреждении.В соответствии с этим Gonzalez et al. (37) показали, что клетки Hopx + (rISC) устойчивы к повреждению и являются вероятным источником обновления эпителия после длительного ишемического повреждения (37).

    Более того, взаимодействия хозяина и микробиоты могут существенно влиять на пролиферацию эпителиальных клеток и участвовать в барьерной функции кишечника. Например, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют пролиферации и дифференцировке клеток вдоль оси крипта-ворсинка и, таким образом, способствуют восстановлению эпителия (38).Более того, они также напрямую участвуют в поддержании целостности эпителия, чтобы противодействовать повреждению тканей (39). В дополнение к этим прямым эффектам на эпителиальные клетки, SCFA также глубоко влияют на дифференцировку Т-клеток слизистой оболочки и индуцируют T regs (40), которые участвуют в заживлении ран слизистой оболочки, как описано ниже. Дополнительные сведения об этой новой области можно найти в других источниках [обзор в (41, 42)].

    Другой важный клеточный механизм, который следует рассматривать в контексте заживления кишечных эпителиальных ран, — это эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП).Во время этого процесса эпителиальные клетки теряют некоторые из своих эпителиальных характеристик, такие как полярность и адгезивность, и приобретают миграционные функции и свойства мезенхимальных клеток. Эта трансформация характеризуется взаимодействием различных медиаторов, таких как TF, РНК и белки семейства TGF-β [обзор в (43)]. У пациентов с ВЗК Leeb et al. (44) сообщили о сниженной миграционной способности фибробластов, которые обычно необходимы для сокращения раны во время начальной фазы заживления раны (44, 45).На основании этих результатов можно предположить, что эпителиальные клетки вынуждены подвергаться ЭМП, чтобы компенсировать дисфункцию фибробластов и быстро восстановить барьерную функцию кишечника, что, в свою очередь, может предрасполагать к образованию CD-ассоциированных свищей (46).

    Вклад различных типов иммунных клеток в восстановление кишечника и их взаимодействие с эпителиальными клетками

    Лимфоциты и врожденные лимфоидные клетки

    Цитокины и другие медиаторы, секретируемые различными субпопуляциями Т-клеток, играют важную роль в заживлении ран (см. Рисунок 1).Разнообразные модели травм у мышей (включая модели, сфокусированные на других органах, кроме кишечника, доказательства для которых ограничены) показывают, что истощение T regs во время различных фаз заживления ран приводит к худшему клиническому исходу, что позволяет предположить, что они играют важную роль в регулирование заживления ран, вероятно, путем противодействия провоспалительным стимулам (47–52). Носбаум и др. (53) показали, что T regs в кожных ранах ослабляет продукцию интерферона-γ (IFN-γ) и снижает накопление провоспалительных макрофагов.Их устранение привело к замедленной реэпителизации раны и закрытию раны. Ранее было показано, что IFN-γ влияет на эпителиальные межклеточные соединения и ослабляет закрытие кишечных эпителиальных ран, ингибируя миграцию эпителиальных клеток по β1-интегрин-зависимому механизму (54, 55). Носбаум и др. (53) также смогли показать, что механически T regs индуцировал экспрессию EGFR на раннем этапе после ранения, а клон-специфическая делеция EGFR в regs T приводила к снижению накопления и активации, а также к увеличению накопления провоспалительные макрофаги.Кроме того, есть доказательства того, что FGF2, продуцируемый T regs вместе с IL-17, участвует в регуляции генов для восстановления поврежденного кожного и кишечного эпителия (53, 56). Кроме того, сообщалось, что CD4 + CD25 + Foxp3 + T regs , выделенный из периферической крови здоровых людей, индуцирует фенотипический переход человеческих моноцитов / макрофагов на макрофаги для заживления ран (57). После высвобождения IL-33 из поврежденного эпителия амфирегулин GF является еще одним медиатором, продуцируемым T regs , который участвует в ограничении воспаления и содействует восстановлению эпителия (47, 58).

    Рисунок 1 . Вклад некоторых из наиболее важных иммунных клеток в заживление кишечных ран. Циркулирующие иммунные клетки рекрутируются в область раны в результате процессов переноса клеток. После попадания в ткань эти клетки могут подвергаться процессам дифференцировки и секретировать различные медиаторы, которые способствуют или подавляют заживление ран слизистой оболочки (подробности см. В основном тексте).

    Другими важными типами клеток, участвующих в заживлении ран слизистой оболочки кишечника, являются Т-хелперные клетки (T H ) и врожденные лимфоидные клетки (ILC).IL-22 продуцируется клетками T H 17 и T H 22, а также ILC группы 3 (ILC3) на поверхности слизистой оболочки и является ключевым медиатором этого процесса [обзор в (59)]. Активируя STAT3, IL-22 может не только ускорять пролиферацию IEC, но также индуцировать экспрессию связанных со слизью молекул и восстановление клеток, продуцирующих слизь (29, 60). В частности, было показано, что IL-22, продуцируемый ILC3 после повреждения кишечника, активирует стволовые клетки кишечника, способствуя регенерации (61).Выше, при повреждении ткани, IL-23 может высвобождаться, что приводит к продукции IL-22 ILC3 (62). В соответствии с этим, мыши с дефицитом IL-36γ, мощного индуктора IL-23, показали пониженные уровни IL-22 и не смогли вылечиться от острого кишечного повреждения. Это нарушенное восстановление может быть устранено применением экзогенного IL-23 (63).

    ILC1 демонстрируют аналогичный паттерн экспрессии цитокинов, как клетки T H 1, и в основном проявляют свою функцию, секретируя фактор некроза опухоли α (TNF-α) и IFN-γ для набора и активации других воспалительных клеток (64).Как упоминалось выше, IFN-γ также участвует в регуляции целостности эпителиального барьера (54, 55). Таким образом, неудивительно, что истощение интраэпителиальных ILC1 было связано со снижением воспаления проксимального отдела толстой кишки на модели колита у мышей (65).

    Напротив, ILC2 продуцируют 2-клеточные цитокины T H , включая IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 [обзор в (66, 67)]. При стимуляции IL-33 и аналогично T regs , ILC2 продуцируют амфирегулин, который, как было показано, способствует регенерации кишечных эпителиальных клеток у мышей, обработанных декстраном натрия (DSS) (58).

    Более того, когда речь идет о заживлении кишечных ран, необходимо учитывать γδ Т-клетки, поскольку они являются основным источником KGF в слизистой оболочке. KGF, высвобождаемый интраэпителиальными γδ Т-клетками, важен для поддержания пролиферации кишечных эпителиальных клеток и роста ворсинок, для содействия восстановлению эпителиальных повреждений, а также участвует в дифференцировке эпителиальных клеток (68). Было показано, что у мышей, лишенных γδ Т-клеток, повышена восприимчивость к DSS-индуцированному колиту и снижена способность восстанавливать поврежденный эпителий (69).В соответствии с этим Chen et al. (70) обнаружили, что интраэпителиальные γδ Т-клетки сохраняют целостность поврежденных эпителиальных поверхностей за счет локальной доставки KGF (70, 71).

    нейтрофилов

    Нейтрофилы играют решающую роль в первой линии защиты от микробов. Их противомикробные механизмы включают формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек, называемых «NET» (72), и устранение вторгающихся микробов посредством фагоцитоза, дегрануляции и производства активных форм кислорода (ROS) [обзор в (73)].Эти механизмы необходимы для заживления ран, с одной стороны, предотвращая инфекцию через транслокацию патогенов, а с другой стороны, опосредуя раннюю так называемую воспалительную фазу заживления ран. Рекрутирование нейтрофилов мыши к месту кожного повреждения начинается через 4 часа после первоначального повреждения и достигает пика через 18 часов (74). Было показано, что истощение нейтрофилов в поврежденной слизистой оболочке приводит к более тяжелому колиту, а также к нарушению восстановления и восстановления целостности эпителия (75–77).Кроме того, было показано, что нейтрофилы усиливают продукцию амфирегулина IEC, способствуя функции эпителиального барьера и восстановлению тканей (75). Другой механизм, влияющий на ранозаживляющие свойства нейтрофилов, — это их способность создавать гипоксическое микроокружение внутри поврежденной ткани за счет продукции АФК, что, в свою очередь, приводит к стабилизации HIF-1α в слизистой оболочке кишечника (78). Было показано, что HIF-1α усиливает эпителиальную экспрессию TFF3, который выполняет барьерно-защитную функцию (79).Кроме того, HIF-1α как TF способствует активации генов, участвующих в заживлении ран, включая адгезионные белки, различные GF и компоненты внеклеточного матрикса [обзор в (80)]. Более того, нейтрофилы продуцируют IL-22 и IL-23, которые, как упоминалось выше, являются важными медиаторами заживления ран (77, 81, 82).

    Однако нейтрофилы также могут оказывать негативное влияние на заживление ран. Например, было показано, что противодействие alarmin HMGB1 приводит к уменьшению образования NET, что приводит к улучшенному заживлению ран, а ингибирование NETosis улучшает заживление ран у мышей с диабетом (83).Кроме того, накопление двухцепочечных разрывов в слизистой оболочке, вызванное нейтрофилами, привело к нарушению заживления ран и геномной нестабильности (84). Таким образом, влияние нейтрофилов на этот процесс можно рассматривать как палку о двух концах.

    Моноциты и макрофаги

    Циркулирующие моноциты быстро привлекаются к участкам повреждения ткани или инфекции, где они далее дифференцируются в воспалительные M1-подобные макрофаги или ранозаживляющие M2-подобные макрофаги. Хотя эта классификация использовалась для объяснения многих экспериментальных наблюдений, тем временем она рассматривается как чрезмерное упрощение (85).

    Хотя уровень экспрессии CD16 и CD14 можно использовать для дифференциации трех различных субпопуляций моноцитов у людей, они делятся на две субпопуляции на основе их поверхностной экспрессии Ly6C и / или CX3CR1 у мышей (86, 87). Было показано, что моноциты Ly6C hi более доминируют в ранней воспалительной фазе, проявляя фагоцитарную и воспалительную функции, тогда как моноциты Ly6C low доминируют на более поздней фазе, проявляя противовоспалительные свойства и способствуя заживлению (88).Поддерживающая роль макрофагов для барьерной функции была продемонстрирована их способностью увеличивать трансэпителиальное электрическое сопротивление и высоту клеток монослоев энтероидов (89). Истощение макрофагов на различных моделях мышей привело к серьезным изменениям морфологии ран, замедленной реэпителизации, уменьшению отложения коллагена, нарушению ангиогенеза и уменьшению пролиферации клеток в заживающих ранах (90, 91). Из-за своей неоднородности макрофаги играют важную роль на всех этапах заживления ран.Более конкретно, истощение после воспалительной фазы увеличивало повреждение и замедляло регенерацию, в то время как истощение в ранней воспалительной фазе значительно снижало образование васкуляризированной грануляционной ткани, нарушало эпителизацию, но также приводило к уменьшению образования рубцов в почках и коже (92, 93). Как упоминалось выше, IL-23 является важным медиатором заживления ран, и макрофаги были идентифицированы как основной источник этого цитокина (94). Кроме того, высвобождение IL-10 макрофагами приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и активации эпителиальных пролиферативных путей в кишечнике (95).Интересно, что моноциты и макрофаги экспрессируют практически все известные коллаген и связанные с коллагеном мРНК, что важно для фазы ремоделирования при заживлении ран (96). Макрофаги также влияют на другие иммунные клетки, например, индуцируя дифференцировку Foxp3 + T regs в собственной пластинке (97).

    Поляризация макрофагов по фенотипу заживления ран важна для процессов восстановления и регулируется различными медиаторами. Было показано, что блокада IL-1β стимулирует образование M2-подобных макрофагов у мышей с диабетом, а IL-33 значительно ускоряет заживление кишечных ран, способствуя фенотипу M2 (98, 99).Более того, STAT6-опосредованная поляризация M2 способствовала репарации у мышей, обработанных 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), посредством активации пути передачи сигнала Wnt (100). Кроме того, IL-4 или IL-13 в сочетании с апоптотическими клетками способны активировать макрофаги для заживления ран. В отсутствие апоптотических сигналов пролиферация тканевых макрофагов, индукция противовоспалительных генов и генов восстановления тканей нарушаются после индукции колита (101). Недавно было показано, что Fpr2 / 3, который экспрессируется эпителиальными клетками, регулирует миграцию моноцитов к участкам повреждения слизистой оболочки, а CX3CR1 важен для накопления макрофагов в ране (102).

    Однако моноциты и макрофаги могут также отрицательно влиять на эпителиальный барьер. Мононуклеарные фагоциты взаимодействуют с IEC с помощью E-кадгерина, что приводит к дисрегуляции дифференцировки эпителиальных клеток и воспалению кишечника за счет нарушения гомеостаза слизистой оболочки (103, 104). В соответствии с этим, комбинация паракринной и гетероклеточной коммуникации между IECs и макрофагами, как предполагается, играет ключевую роль в регуляции функции эпителиальных клеток и нарушении регуляции кишечного эпителиального барьера (105).Sablet et al. продемонстрировали, что воспалительные моноциты способствуют потере функции кишечного барьера во время криптоспоридиоза, продуцируя TNF-α и IL-1β (106).

    В совокупности макрофаги играют решающую роль во многих аспектах заживления кишечных ран. В зависимости от их поляризации и фазы заживления раны они могут либо способствовать закрытию раны, либо предрасполагать к нарушению регуляции ЗГ.

    Торговля клетками в контексте заживления ран слизистой оболочки кишечника

    Поскольку все иммунные клетки, обсуждаемые в рамках этого обзора, являются циркулирующими клетками или потомками таких клеток, существует очевидная потребность в перемещении этих эффекторов для достижения места поражения.Таким образом, перенос клеток следует рассматривать как неотъемлемую часть процессов заживления ран, и мы кратко рассмотрим их здесь.

    Более подробно описанный в другом месте, перенос клеток описывает все процессы, которые вовлечены в локализацию клеток и, следовательно, включают клеточный приток, удержание в эффекторных тканях и выход из них [как описано в (3, 107)]. Приток из кровотока регулируется жестко контролируемым многоступенчатым каскадом адгезии. В качестве предварительного условия для трансмиграции через эндотелий взаимодействие селектинов и их соответствующих лигандов на эндотелиальных клетках привлекает циркулирующие клетки к стенкам сосудов высоких эндотелиальных венул (HEV), что приводит к перекатыванию и снижению скорости (108).Это замедление увеличивает доступность циркулирующих клеток для хемотаксических стимулов, особенно для хемокинов, тем самым обеспечивая индуцированные хемокинами конформационные изменения гетеродимерных интегринов. Активированные интегрины способны прочно связываться с молекулами адгезии эндотелиальных клеток, что приводит к остановке циркулирующих клеток на стенке сосуда и последующей пара- или внутриклеточной трансмиграции и инвазии ткани-мишени (109).

    Что касается хоминга кишечника, ось молекулы 1 адгезии клеток 1 (MAdCAM-1) интегрина α4β7-адгезии слизистой оболочки сосудов (MAdCAM-1) была идентифицирована как важная из-за практически исключительной экспрессии MAdCAM-1 на HEV в кишечном тракте (110).Релевантность этой оси для заживления кишечных ран была недавно продемонстрирована, поскольку лечение мышей антителами против α4β7 на модели раны толстой кишки привело к нарушению закрытия кишечной раны, скорее всего, из-за снижения хоминга неклассических моноцитов (NCM) и уменьшения раневых макрофагов, полученных из NCM (111). Кроме того, кишечная специфичность в процессах доставки может быть обеспечена исключительной экспрессией хемокинов в кишечнике, как, например, лиганд CCR9 CCL25 и лиганд GPR15 в тонком и толстом кишечнике, соответственно (112, 113).Их участие в рекрутировании клеток в кишечные раны до сих пор не изучено и требует дальнейшего выяснения. Интересно, что и α4β7, и CCR9 индуцируются на Т-клетках кишечника посредством ретиноевой кислоты (RA), продуцируемой дендритными клетками в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани. Что касается ILC, было показано, что это имеет место только для ILC1 и ILC3, тогда как экспрессия α4β7 на ILC2 происходит независимо от RA и уже индуцируется в костном мозге (114). В связи с вышеупомянутой ролью ILC в заживлении ран, есть соблазн предположить, что это может привести к постоянному возвращению в кишечник секретирующих амфирегулин ILC2, способствующих гомеостазу, в то время как рекрутирование ILC3 может регулироваться уровнем имеющегося воспаления.Однако трудно представить себе последствия для заживления ран, поскольку ILC3 не только способствуют восстановлению слизистой оболочки посредством IL-22, но также могут способствовать воспалению и, таким образом, вторичному повреждению тканей (115).

    Удержание домашних клеток в тканях-мишенях контролируется либо косвенно, регуляцией рецепторов исходящего сигнала, либо прямым прикреплением к тканевым структурам. Ключевым примером непрямого удержания является взаимодействие CD69 со сфингозин-1-фосфатным рецептором-1 (S1PR1), приводящее к деградации последнего и ингибированию экстравазации по градиенту S1P в кровоток (116, 117).Дополнительные сигналы экстравазации могут быть обеспечены взаимодействием CCR7 и CCL19 или CCL21, облегчая рекрутирование несущих рецептор клеток в лимфатическую систему (118, 119). Прямое закрепление рекрутированных клеток может быть обеспечено взаимодействием интегринов с молекулами клеточной адгезии в ткани. Например, αE-интегрин (CD103) димеризуется с β7-интегрином и опосредует удержание в ткани посредством взаимодействия с E-кадгерином (120, 121). Хотя задержка клеток в области раны или их рециркуляция в кровь, безусловно, будет иметь значение для пространственно-временной координации процесса заживления ран, поскольку это может привести к накоплению или сокращению популяций клеток, способствующих или препятствующих восстановлению, эти механизмы кишечника специально не исследовались в этом контексте.Однако, что интересно, на моделях кожи есть доказательства того, что резидентные Т-клетки памяти (клетки T RM ), которые играют важную роль в патогенезе ВЗК (122), способствуют заживлению эпителиальных ран (123, 124).

    Также стоит отметить, что профили цитокинов слизистой оболочки при БК и ЯК различаются. В то время как в UC преобладают T H 2-ассоциированные цитокины, такие как IL-5, IL-13, IL-9 и IL-4 (125–129), CD маркируется цитокинами, такими как IFN-γ и IL- 2, ассоциированный с фенотипом T H 1 (125, 130).Клетки и цитокины T H 17, по-видимому, участвуют в обоих образованиях (131). В то же время существуют макроскопические различия в изъязвлениях между БК и ЯК (132), и паттерны воспаления между БК и ЯК различаются инфильтрацией иммунных клеток, ограниченной слизистой оболочкой толстой кишки при ЯК, но трансмуральной и потенциально возможной во всем желудочно-кишечном тракте. в CD [обзор в (133)]. Это убедительно свидетельствует о том, что к иммунным клеткам при БК и ЯК применяются разные механизмы самонаведения, которые также могут влиять на заживление ран.Интересно, что наблюдались различия в экспрессии маркеров самонаведения кишечника на разных субпопуляциях Т-клеток и различное использование путей самонаведения кишечника при БК подвздошной кишки по сравнению с ЯК толстой кишки [обзор в (134, 135)]. Однако для более глубокого изучения этого предположения необходимы дальнейшие специализированные исследования.

    В совокупности последствия иммунного трафика для заживления кишечных ран очевидны. В частности, их необходимо рассматривать в терапевтическом контексте, особенно когда механизмы трафика напрямую управляются антителами.Это также подчеркивает необходимость дальнейшего исследования механизмов трафика, участвующих в заживлении кишечных ран.

    Клиническая значимость лечения слизистых оболочек и терапевтические подходы

    Заживление слизистой оболочки (ЗС), термин, введенный Трулавом и Виттсом в 1955 г. (136), в настоящее время считается важной конечной точкой исследования и все более важной целью лечения ВЗК. Несколько клинических испытаний показали важность и улучшение клинических результатов после достижения ЗГ, определяемого как отсутствие или слабые признаки повреждения слизистой оболочки при эндоскопии (137–141).При ЯК и БК это связано с длительной ремиссией и снижением потребности в хирургическом вмешательстве (142, 143). На тканевом уровне и механически очевидно, что заживление ран и восстановление барьерной функции кишечного эпителия являются основными шагами в достижении ЗГ. Следовательно, содействие заживлению ран было предложено в качестве потенциального терапевтического инструмента (144). Кальпротектин — это растворимый белок в цитозоле нейтрофилов, уровень которого, как известно, повышен как в слизистой оболочке кишечника, так и в кале пациентов с ВЗК (145).Несколько исследований показали корреляцию между низкой концентрацией кальпротектина (ФК) в кале и гистологической ремиссией, а также ЗГ у пациентов с ЯК и БК. Следовательно, низкие уровни кальпротектина могут быть ранним предиктором терапевтического успеха с точки зрения ЗГ (146, 147).

    Одним из экспериментальных подходов к достижению заживления ран, который рассматривался в нескольких исследованиях, но не в кишечнике, было стимулирование рекрутирования и поляризации моноцитов и макрофагов заживления ран (148, 149). Маруяма и его коллеги (150) показали, что после инъекции IL-1β-активированных макрофагов мышам продукция VEGF-C увеличивалась, а заживление кожных ран улучшалось.Интересно, что одним из механизмов действия кортикостероидов является подавление макрофагов M1 в ответ на стимуляцию LPS, в которой участвует miR-155 (151). Более того, нейтрофилы как клеточные медиаторы могут быть нацелены. В контексте перитонита Norling et al. (152) показали, что наночастицы, содержащие вызываемый аспирином резольвин D1 или аналог липоксина A4, снижают приток полиморфно-ядерных клеток и улучшают заживление ран. Поскольку разные GFs, такие как EGF, VEGF и KGF, опосредуют восстановление эпителия, они также могут быть интересными кандидатами [rev. (153)].Другой многообещающий терапевтический подход — нацеливание на IL-22, который, как считается, способствует целостности эпителия посредством STAT3. Следовательно, слитый белок IL-22 IgG4 Fc (UTTR1147A) в настоящее время тестируется на пациентах с умеренным и тяжелым ЯК и БК (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03558152, NCT03650413).

    В дополнение к этим экспериментальным концепциям было показано, что несколько современных методов лечения ВЗК обладают защитным или регенеративным эффектом на поврежденный эпителий и способствуют развитию ЗГ [см. Обзор (154)].Аминосалицилаты не только влияют на воспаление кишечника через различные сигнальные пути, такие как NF-κB, но также напрямую стимулируют заживление эпителиальных ран, усиливая реституцию и пролиферацию эпителиальных клеток (155–157). Антитела против TNF-α, такие как инфликсимаб и адалимумаб, способны индуцировать и поддерживать ЗГ (144, 158–160), ограничивая воспалительный инфильтрат и пролиферацию Т-клеток в собственной пластинке слизистой оболочки и подавляя экспрессию металлопротеиназ и провоспалительных молекул. (161).Для инфликсимаба описан однонуклеотидный полиморфизм в гене TRAP1, связанный с ЗГ у пациентов с БК (162). Более того, антитела против TNF-α поддерживают регенеративные процессы, уменьшая воспаление, восстанавливая барьерную функцию кишечника, секрецию слизистой оболочки и активируя фибробласты (163). Кроме того, было высказано предположение, что эти антитела опосредуют Fc-зависимую индукцию макрофагов для заживления ран. Было показано, что инфликсимаб, как и адалимумаб, может вызывать заживление ран макрофагами in vitro и in vivo (164, 165).Точно так же устекинумаб, моноклональное антитело, направленное против IL-12 и IL-23, успешно индуцировало ЗГ у пациентов с БК (166).

    Поскольку путь JAK / STAT, по-видимому, играет важную роль во взаимодействии лимфоцитов и IEC через различные цитокины, неудивительно, что тофацитиниб, ингибитор JAK, обычно используемый при лечении ЯК, способен индуцировать и поддерживать MH ( 167). Lechner et al. (168) недавно продемонстрировали, что тофацитиниб специфически снижает провоспалительные цитокины, которые продуцируются Т-клетками собственной пластинки, и влияет на их потенциал самонаведения, подавляя экспрессию поверхностного интегрина на Т-клетках.Однако в экспериментальной модели раны слизистой оболочки кишечника высокие концентрации тофацитиниба довольно длительное заживление ран (168), что требует дальнейших трансляционных исследований, чтобы согласовать его с клиническими исходами.

    Еще одним важным классом терапевтических средств против ВЗК являются агенты против торговли людьми [обзор в (3)]. Ведолизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против α4β7, ингибирует связывание и последующую миграцию лимфоцитов в кишечник (169). Исследование GEMINI I показало, что значительно больше пациентов с ЯК, получавших ведолизумаб, чем плацебо, достигли ЗГ (140, 170).Однако механистические данные, объясняющие влияние ведолизумаба на перенос клеток, участвующих в заживлении ран при воспалении, пока отсутствуют. Таким образом, неясно, является ли это прямым эффектом или вторичным результатом уменьшения воспаления и связанных с ним изменений баланса клеток, способствующих и противодействующих восстановлению слизистой оболочки. В отличие от данных о ЗГ как конечной точке исследования, оценивающей контроль воспаления, в нескольких (но не во всех) исследованиях сообщалось, что пациенты, получавшие ведолизумаб, более уязвимы к послеоперационным осложнениям (171–176).Возможное объяснение может заключаться в том, что, согласно недавнему исследованию нашей группы, блокирование α4β7 нарушает самонаведение NCM в кишечнике, что было связано с задержкой заживления ран и уменьшением перилезионного присутствия макрофагов для заживления ран (111). Важно отметить, что это не обязательно противоречит упомянутым данным ЗГ, поскольку это исследование рассматривало исключительно экзогенное повреждение ткани в отсутствие воспаления, и вполне вероятно, что продолжающееся воспаление будет существенно модулировать пути передачи, коммуникации и передачи сигналов.

    В совокупности почти все доступные методы лечения ВЗК продемонстрировали свой потенциал индуцировать ЗГ, хотя неясно, в какой степени это является результатом прямого воздействия на процессы заживления ран или вторичного эффекта уменьшения воспаления. Таким образом, необходимы дополнительные механистические данные и дополнительные усилия для непосредственного содействия заживлению ран и целостности барьера в контексте ВЗК.

    Заключительные замечания

    Заживление ран слизистой оболочки кишечника — ключевые шаги для достижения и поддержания ЗГ, что связано с благоприятными клиническими результатами.Однако взаимодействие, а также характеристики транспорта наиболее важных клеточных медиаторов, таких как лимфоциты, нейтрофилы и моноциты / макрофаги, недостаточно охарактеризованы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять вклад переноса клеток в заживление ран слизистой оболочки и основать целевые терапевтические подходы на этом процессе.

    Авторские взносы

    Рукопись написали

    KS, MW, TM, KH и SZ. Все авторы критически отредактировали рукопись и одобрили окончательную версию.

    Финансирование

    Исследование MN и SZ было поддержано Междисциплинарным центром клинических исследований (IZKF) и программой ELAN Университета Эрланген-Нюрнберг, Else Kröner-Fresenius-Stiftung, Fritz Bender-Stiftung, Dr. Robert Pfleger Stiftung , Litwin IBD Pioneers Initiative Американского фонда Крона и колита (CCFA), Фонда Кеннета Рейнина, Фонда Эрнста Юнга для науки и исследований, Немецкого фонда Крона и колита (DCCV) и Немецкого исследовательского фонда (DFG) через индивидуальные гранты (ZU 377 / 4-1) и Центры совместных исследований TRR241, 643, 796 и 1181.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим Deutsche Forschungsgemeinschaft и Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) за поддержку в рамках программы финансирования Open Access Publishing.

    Список литературы

    1. Аллер Дж. М., Кроули С. М., Ло Х. Т., Чанг С. Ю., Ко Х. Дж., Валланс Б. А..Кишечный эпителий: центральный координатор иммунитета слизистых оболочек. Trends Immunol . (2018) 39: 677–96. DOI: 10.1016 / j.it.2018.04.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Zundler S, Becker E, Schulze LL, Neurath MF. Перенос и удержание иммунных клеток при воспалительном заболевании кишечника: механистические идеи и терапевтические достижения. Кишечник . (2019) 68: 1688–700. DOI: 10.1136 / gutjnl-2018-317977

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6.Pearson AD, Eastham EJ, Laker MF, Craft AW, Nelson R. Кишечная проницаемость у детей с болезнью Крона и целиакией. Br Med J (Clin Res Ed) . (1982) 285: 20–1. DOI: 10.1136 / bmj.285.6334.20

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7. Ирвин Э. Дж., Маршалл Дж. К.. Повышенная кишечная проницаемость предшествует началу болезни Крона у субъекта с семейным риском. Гастроэнтерология . (2000) 119: 1740–4. DOI: 10.1053 / gast.2000.20231

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Холландер Д., Вадхейм С.М., Бреттхольц Э., Петерсен Г.М., Делаханти Т., Роттер Дж. И.. Повышенная кишечная проницаемость у пациентов с болезнью Крона и их родственников. Возможный этиологический фактор. Энн Интерн Мед. . (1986) 105: 883–5. DOI: 10.7326 / 0003-4819-105-6-883

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Münch A, Söderholm JD, Ost A, Ström M. Повышенное чрескожное проникновение E.coli K12 при коллагенозном колите сохраняется после лечения будесонидом. Ам Дж. Гастроэнтерол . (2009) 104: 679–85. DOI: 10.14309 / 00000434-200

  • 0-00028

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Дигнасс А.Ю., Баумгарт Д.К., Штурм А. Обзорная статья: этиопатогенез воспалительного заболевания кишечника — иммунология и механизмы восстановления. Алимент Фармакол Тер . (2004) 4 (Дополнение 20): 9–17. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2004.02047.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13.Бассон, доктор медицины, Модлин И.М., Флинн С.Д., Йена Б.П., Мадри Дж.А. Независимая модуляция миграции и пролиферации энтероцитов факторами роста, матриксными белками и фармакологическими агентами в модели заживления слизистой оболочки in vitro. Хирургия . (1992) 112: 299–307.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    14. Дигнасс А.У., Подольский ДК. Цитокиновая модуляция реституции кишечных эпителиальных клеток: центральная роль трансформирующего фактора роста бета. Гастроэнтерология . (1993) 105: 1323–32.DOI: 10.1016 / 0016-5085 (93) -Z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Бек П.Л., Розенберг И.М., Ксавьер Р.Дж., Кох Т., Вонг Дж.Ф., Подольский Д.К. Трансформирующий фактор роста бета опосредует заживление кишечника и восприимчивость к травмам in vitro и in vivo через эпителиальные клетки. Ам Дж. Патол . (2003) 162: 597–608. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 63853-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16.Шен Й, Чжан С., Чен Ю. TGF-β при воспалительных заболеваниях кишечника: рассказ о янусоподобном цитокине. Crit Rev Eukaryot Gene Expr . (2015) 25: 335–47. DOI: 10.1615 / CritRevEukaryotGeneExpr.2015013974

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Salmela MT, Pender SL, Karjalainen-Lindsberg ML, Puolakkainen P, Macdonald TT, Saarialho-Kere U. Коллагеназа-1 (MMP-1), матрилизин-1 (MMP-7) и стромелизин-2 (MMP- 10) экспрессируются мигрирующими энтероцитами во время заживления кишечной раны. Сканд Дж Гастроэнтерол . (2004) 39: 1095–104. DOI: 10.1080 / 00365520410003470

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Анзай С., Кавамото А., Нагата С., Такахаши Дж., Кавай М., Куно Р. и др. TGF-β способствует экспрессии генов плода и скорости миграции клеток в модели заживления ран нетрансформированных эпителиальных клеток кишечника. Biochem Biophys Res Commun . (2020) 524: 533–41. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2020.01.108

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19.Bulut K, Pennartz C, Felderbauer P, Ansorge N, Banasch M, Schmitz F и др. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF164) уменьшает повреждение эпителия кишечника in vitro в монослоях IEC-18 и Caco-2 за счет индукции высвобождения TGF-бета из эпителиальных клеток. Сканд Дж Гастроэнтерол . (2006) 41: 687–92. DOI: 10.1080 / 00365520500408634

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Мацуи Т., Итикава Х., Фудзита Т., Такемура С., Такаги Т., Осада-Ока М. и др.Гистидин и аргинин модулируют восстановление клеток кишечника посредством трансформации фактора роста-β (1). евро J Pharmacol . (2019) 850: 35–42. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2019.02.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Лопетузо Л. Р., Де Сальво С., Пасторелли Л., Рана Н., Сенкфор Н. Н., Петито В. и др. IL-33 способствует выздоровлению от острого колита, индуцируя miR-320 для стимуляции восстановления и восстановления эпителия. Proc Natl Acad Sci U S A . (2018) 115: E9362 – e9370.DOI: 10.1073 / pnas.1803613115

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Пьердоменико М., Чези В., Куккьяра С., Витали Р., Прете Е., Костанцо М. и др. NOD2 регулируется Мир-320 в физиологических условиях, но этот контроль изменяется в воспаленных тканях пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Воспаление кишечника . (2016) 22: 315–26. DOI: 10.1097 / MIB.0000000000000659

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23.Флемминг С., Луиссин А.С., Д.Кастерс Х.М., Рая-Сандино А., Фан С., Чжоу Д.В. и др. Десмоколлин-2 способствует восстановлению слизистой оболочки кишечника, контролируя интегрин-зависимую клеточную адгезию и миграцию. Ячейка Mol Biol . (2020) 31: 407–18. DOI: 10.1091 / mbc.E19-12-0692

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Дизе Р.С., Фрей М.Р., Уайтхед Р.Х., Полк Д.Б. Эпидермальный фактор роста стимулирует активацию Rac через Src и фосфатидилинозитол-3-киназу, что способствует миграции эпителиальных клеток толстой кишки. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . (2008) 294: G276–85. DOI: 10.1152 / ajpgi.00340.2007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Grotendorst GR, Soma Y, Takehara K, Charette M. EGF и TGF-alpha являются сильнодействующими хемоаттрактантами для эндотелиальных клеток, а EGF-подобные пептиды присутствуют в участках регенерации тканей. J Cell Physiol . (1989) 139: 617–23. DOI: 10.1002 / jcp.10413

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26.Brown GL, Curtsinger L 3rd, Brightwell JR, Ackerman DM, Tobin GR, Polk HC Jr, et al. Усиление регенерации эпидермиса за счет биосинтетического фактора роста эпидермиса. J Exp Med . (1986) 163: 1319–24. DOI: 10.1084 / jem.163.5.1319

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Чжэн З., Кан Х.Й., Ли С., Кан С.В., Гу Би, Чо С.Б. Повышающая регуляция экспрессии фактора роста фибробластов (FGF) 9 и передачи сигналов FGF-WNT / β-катенин при лазерно-индуцированном заживлении ран. Регенерация для восстановления ран .(2014) 22: 660–5. DOI: 10.1111 / wrr.12212

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Chiriac MT, Buchen B, Wandersee A, Hundorfean G, Günther C., Bourjau Y, et al. Активация эпителиального преобразователя сигнала и активатора транскрипции 1 интерлейкином 28 контролирует заживление слизистой оболочки у мышей с колитом и увеличивается в слизистой оболочке пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Гастроэнтерология . (2017) 153: 123–38.e8. DOI: 10.1053 / j.gastro.2017.03.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Пикерт Г., Нойферт С., Леппкес М., Чжэн И., Витткопф Н., Варнтьен М. и др. STAT3 связывает передачу сигналов IL-22 в эпителиальных клетках кишечника с заживлением ран слизистой оболочки. J Exp Med . (2009) 206: 1465–72. DOI: 10.1084 / jem.20082683

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Ey B, Eyking A, Gerken G, Podolsky DK, Cario E. TLR2 опосредует межклеточную коммуникацию щелевого соединения через коннексин-43 при повреждении кишечного эпителиального барьера. Дж. Биол. Хим. . (2009) 284: 22332–43. DOI: 10.1074 / jbc.M

    9200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Подольский Д.К., Геркен Г., Эйкинг А., Карио Э. Вариант TLR2, связанный с колитом, вызывает нарушение восстановления слизистой оболочки из-за дефицита TFF3. Гастроэнтерология . (2009) 137: 209–20. DOI: 10.1053 / j.gastro.2009.03.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Санман Л. Е., Чен И. В., Бибер Дж. М., Стери В., Трентезо С., Ханн Б. и др.Клетки, усиливающие транзит, координируют изменения клеточного состава кишечного эпителия. Dev Cell . (2021) 56: 356–65.e9. DOI: 10.1016 / j.devcel.2020.12.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Дженни М., Уль К., Рош С., Дулюк И., Гильермин В., Гиймо Ф. и др. Нейрогенин3 по-разному необходим для спецификации судьбы эндокринных клеток в кишечном и желудочном эпителии. Эмбо J . (2002) 21: 6338–47. DOI: 10.1093 / emboj / cdf649

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35.Мори-Акияма Й., ван ден Борн М., ван Эс Дж. Х., Гамильтон С. Р., Адамс Х. П., Чжан Дж. И др. SOX9 необходим для дифференцировки клеток панета в эпителии кишечника. Гастроэнтерология . (2007) 133: 539–46. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.05.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Katz JP, Perreault N, Goldstein BG, Lee CS, Labosky PA, Yang VW и др. Фактор транскрипции «цинковые пальцы» Klf4 необходим для терминальной дифференцировки бокаловидных клеток толстой кишки. Разработка . (2002) 129: 2619–28.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    37. Гонсалес Л.М., Стюарт А.С., Фройнд Дж., Кучера С.Р., Декани С.М., Магнесс С.Т. и др. Сохранение резервных эпителиальных стволовых клеток кишечника после тяжелого ишемического повреждения. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . (2019) 316: G482 – g494. DOI: 10.1152 / ajpgi.00262.2018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Парк Дж. Х., Котани Т., Конно Т., Сетиаван Дж., Китамура Ю., Имада С. и др.Содействие обновлению кишечных эпителиальных клеток комменсальными бактериями: роль короткоцепочечных жирных кислот. PLoS ONE . (2016) 11: e0156334. DOI: 10.1371 / journal.pone.0156334

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Келли С.Дж., Чжэн Л., Кэмпбелл Е.Л., Саиди Б., Шольц С.К., Бейлесс А.Дж. и др. Перекрестное взаимодействие между короткоцепочечными жирными кислотами, полученными из микробиоты, и HIF кишечного эпителия усиливает барьерную функцию ткани. Клеточный микроб-хозяин .(2015) 17: 662–71. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.03.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40. Арпайя Н., Кэмпбелл С., Фан Х, Дикий С., ван дер Викен Дж., ДеРоос П. и др. Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа . (2013) 504: 451–5. DOI: 10.1038 / nature12726

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Каяма Х., Окумура Р., Такеда К. Взаимодействие между микробиотой, эпителием и иммунными клетками в кишечнике. Анну Рев Иммунол . (2020) 38: 23–48. DOI: 10.1146 / annurev -munol-070119-115104

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Leeb SN, Vogl D, Gunckel M, Kiessling S, Falk W, Göke M, et al. Снижение миграции фибробластов при воспалительном заболевании кишечника: роль медиаторов воспаления и киназы очаговой адгезии. Гастроэнтерология . (2003) 125: 1341–54. DOI: 10.1016 / j.gastro.2003.07.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46.Батай Ф., Рермайер С., Бейтс Р., Вебер А., Ридер Ф., Бренмоль Дж. И др. Доказательства роли эпителиального мезенхимального перехода в патогенезе свищей при болезни Крона. Воспаление кишечника . (2008) 14: 1514–27. DOI: 10.1002 / ibd.20590

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Burzyn D, Kuswanto W, Kolodin D, Shadrach JL, Cerletti M, Jang Y, et al. Особая популяция регуляторных Т-клеток усиливает восстановление мышц. Ячейка .(2013) 155: 1282–95. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.10.054

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Ито М., Комай К., Мисе-Омата С., Иидзука-Кога М., Ногучи Ю., Кондо Т. и др. Регулирующие Т-клетки мозга подавляют астроглиоз и усиливают неврологическое восстановление. Природа . (2019) 565: 246–50. DOI: 10.1038 / s41586-018-0824-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Кинси Г.Р., Шарма Р., Хуанг Л., Ли Л., Вергис А.Л., Йе Х. и др.Регуляторные Т-клетки подавляют врожденный иммунитет при ишемии-реперфузии почек. Дж. Ам Соц Нефрол . (2009) 20: 1744–53. DOI: 10.1681 / ASN.2008111160

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Weirather J, Hofmann UD, Beyersdorf N, Ramos GC, Vogel B, Frey A, et al. Foxp3 + CD4 + Т-клетки улучшают заживление после инфаркта миокарда, модулируя дифференцировку моноцитов / макрофагов. Circ Res . (2014) 115: 55–67. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.115.303895

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Шарир Р., Семо Дж., Шимони С., Бен-Мордехай Т., Ланда-Рубен Н., Мэйсель-Ауслендер С. и др. Экспериментальный инфаркт миокарда вызывает измененный гемостаз регуляторных Т-клеток, а адоптивный перенос ослабляет последующее ремоделирование. PLoS ONE . (2014) 9: e113653. DOI: 10.1371 / journal.pone.0113653

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Вильялта С.А., Розенталь В., Мартинес Л., Каур А., Спарвассер Т., Тидболл Дж. Г. и др.Регуляторные Т-клетки подавляют мышечные воспаления и травмы при мышечной дистрофии. Научный перевод медицины . (2014) 6: 258ra142. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3009925

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53. Носбаум А., Превел Н., Чыонг Х.А., Мета П., Эттингер М., Шаршмидт Т.С. и др. Передний край: регуляторные Т-клетки способствуют заживлению кожных ран. Дж Иммунол . (2016) 196: 2010–4. DOI: 10.4049 / jimmunol.1502139

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54.Тонг Q, Васильева Е.В., Иванов А.И., Ван З., Браун Г.Т., Parkos CA и др. Интерферон-гамма подавляет миграцию эпителиальных клеток Т84, перенаправляя трансцитоз интегрина бета1 с переднего края миграции. Дж Иммунол . (2005) 175: 4030–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.6.4030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Брювер М., Люгеринг А., Кухарзик Т., Паркос Калифорния, Мадара Д.Л., Хопкинс А.М. и др. Провоспалительные цитокины нарушают функцию эпителиального барьера с помощью механизмов, не зависящих от апоптоза. Дж Иммунол . (2003) 171: 6164–72. DOI: 10.4049 / jimmunol.171.11.6164

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Сонг Х, Дай Д., Хэ Икс, Чжу С., Яо И, Гао Х и др. Фактор роста FGF2 взаимодействует с интерлейкином-17 для восстановления повреждений эпителия кишечника. Иммунитет . (2015) 43: 488–501. DOI: 10.1016 / j.immuni.2015.06.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Тимессен М.М., Джаггер А.Л., Эванс Х.Г., ван Хервейнен М.Дж., Джон С., Таамс Л.С.CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторные Т-клетки индуцируют альтернативную активацию человеческих моноцитов / макрофагов. Proc Natl Acad Sci U S A . (2007) 104: 19446–51. DOI: 10.1073 / pnas.0706832104

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. Монтичелли Л.А., Осборн Л.К., Ноти М., Тран С.В., Заисс Д.М., Артис Д. IL-33 способствует врожденному иммунному пути защиты кишечной ткани, зависящему от взаимодействий амфирегулин-EGFR. Proc Natl Acad Sci U S A . (2015) 112: 10762–7.DOI: 10.1073 / pnas.15012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Сугимото К., Огава А., Мидзогути Е., Шимомура Ю., Андох А., Бхан А. К. и др. IL-22 уменьшает воспаление кишечника на мышиной модели язвенного колита. Дж. Клин Инвест . (2008) 118: 534–44. DOI: 10.1172 / JCI33194

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Lindemans CA, Calafiore M, Mertelsmann AM, O’Connor MH, Dudakov JA, Jenq RR, et al.Интерлейкин-22 способствует регенерации эпителия, опосредованной стволовыми клетками кишечника. Природа . (2015) 528: 560–4. DOI: 10.1038 / природа16460

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Ханаш А.М., Дудаков Дж. А., Хуа Г., О’Коннор М. Х., Янг Л. Ф., Сингер Н. В. и др. Интерлейкин-22 защищает стволовые клетки кишечника от иммуноопосредованного повреждения тканей и регулирует чувствительность к реакции трансплантат против хозяина. Иммунитет . (2012) 37: 339–50. DOI: 10.1016 / j.immuni.2012.05.028

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Нго В.Л., Або Х., Максим Э., Харусато А., Джем Д., Медина-Контрерас О. и др. Сеть цитокинов, включающая IL-36γ, IL-23 и IL-22, способствует антимикробной защите и восстановлению после повреждения кишечного барьера. Proc Natl Acad Sci U S A . (2018) 115: E5076 – e5085. DOI: 10.1073 / pnas.17185

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Бернинк Дж. Х., Петерс С. П., Муннеке М., Те Велде А. А., Мейер С. Л., Вейер К. и др.Врожденные лимфоидные клетки человека 1 типа накапливаются в воспаленных тканях слизистой оболочки. Нат Иммунол . (2013) 14: 221–9. DOI: 10.1038 / ni.2534

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Фукс А., Верми В., Ли Дж. С., Лонарди С., Гилфиллан С., Ньюберри Р. Д. и др. Интраэпителиальные врожденные лимфоидные клетки типа 1 представляют собой уникальную субпопуляцию IL-12- и IL-15-чувствительных клеток, продуцирующих IFN-γ. Иммунитет . (2013) 38: 769–81. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.02.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68.Ян Х., Энтони П.А., Вильдхабер Б.Е., Тейтельбаум Д.Х. Фактор роста кератиноцитов, происходящий из интраэпителиальных лимфоцитов кишечника, гамма-дельта-Т-клеток, модулирует рост эпителия у мышей. Дж Иммунол . (2004) 172: 4151–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.172.7.4151

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69. Кобер О.И., Ахл Д., Пин С., Холм Л., Кардинг С.Р., Джудж Н. Мыши с дефицитом Т-клеток γδ обнаруживают изменения в экспрессии муцина, гликозилировании и бокаловидных клетках, но сохраняют неповрежденный слой слизи. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . (2014) 306: G582–93. DOI: 10.1152 / ajpgi.00218.2013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Чен Й, Чоу К., Фукс Э., Хавран В.Л., Бойсмену Р. Защита слизистой оболочки кишечника интраэпителиальными гамма-дельта-Т-клетками. Proc Natl Acad Sci U S A . (2002) 99: 14338–43. DOI: 10.1073 / pnas.2122

  • PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Boismenu R, Feng L, Xia YY, Chang JC, Havran WL.Экспрессия хемокинов интраэпителиальными гамма-дельта-Т-клетками. Последствия для набора воспалительных клеток в поврежденный эпителий. Дж Иммунол . (1996) 157: 985–92.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    72. Бринкманн В., Райхард Ю., Гусманн С., Фаулер Б., Улеманн Ю., Вайс Д.С. и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов убивают бактерии. Наука . (2004) 303: 1532–5. DOI: 10.1126 / science.10

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74.Ким М.Х., Лю В., Боржессон Д.Л., Карри Ф.Р., Миллер Л.С., Чунг А.Л. и др. Динамика инфильтрации нейтрофилов при заживлении и инфицировании кожных ран с использованием флуоресцентной визуализации. Дж Инвест Дерматол . (2008) 128: 1812–20. DOI: 10.1038 / sj.jid.5701223

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Чен Ф, Ян В., Хуанг Х, Цао А.Т., Билотта А.Дж., Сяо И и др. Нейтрофилы способствуют выработке амфирегулина в эпителиальных клетках кишечника через TGF-β и способствуют гомеостазу кишечника. Дж Иммунол . (2018) 201: 2492–501. DOI: 10.4049 / jimmunol.1800003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76. Кюль А.А., Какирман Х., Янотта М., Дреер С., Кремер П., Павловски Н.Н. и др. Обострение различных типов экспериментального колита из-за истощения или адгезионной блокады нейтрофилов. Гастроэнтерология . (2007) 133: 1882–92. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.08.073

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77.Zindl CL, Lai JF, Lee YK, Maynard CL, Harbour SN, Ouyang W. и др. Нейтрофилы, продуцирующие IL-22, способствуют противомикробной защите и восстановлению целостности эпителия толстой кишки во время колита. Proc Natl Acad Sci U S A . (2013) 110: 12768–73. DOI: 10.1073 / pnas.1300318110

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78. Кэмпбелл Е.Л., Брюнинкс В.Дж., Келли С.Дж., Гловер Л.Е., МакНами Е.Н., Бауэрс Б.Э. и др. Переносимые нейтрофилы формируют микросреду слизистой оболочки за счет локального дефицита кислорода, что влияет на разрешение воспаления. Иммунитет . (2014) 40: 66–77. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.11.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Furuta GT, Turner JR, Taylor CT, Hershberg RM, Comerford K, Narravula S, et al. Индуцируемый гипоксией фактор 1 индукция кишечного фактора трилистника защищает барьерную функцию во время гипоксии. J Exp Med . (2001) 193: 1027–34. DOI: 10.1084 / jem.193.9.1027

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80.Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, et al. Роль фактора, индуцируемого гипоксией, в заживлении ран. Adv Wound Care (New Rochelle) . (2014) 3: 390–9. DOI: 10.1089 / рана.2013.0520

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. Zhou G, Yu L, Fang L, Yang W, Yu T, Miao Y, et al. CD177 (+) нейтрофилы как функционально активированные нейтрофилы отрицательно регулируют ВЗК. Кишечник . (2018) 67: 1052–63. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-313535

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82.Kvedaraite E, Lourda M, Ideström M, Chen P, Olsson-Åkefeldt S, Forkel M, et al. Нейтрофилы, инфильтрирующие ткань, представляют собой основной источник IL-23 в толстой кишке пациентов с ВЗК. Кишечник . (2016) 65: 1632–41. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-309014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Ли Й.С., Кан Су, Ли М. Х., Ким Х. Дж., Хан Ч., Вон Х. Р. и др. ГнРГ ухудшает заживление диабетических ран из-за усиленного НЕТоза. Cell Mol Immunol . (2020) 17: 856–64.DOI: 10.1038 / s41423-019-0252-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Butin-Israel V, Bui TM, Wiesolek HL, Mascarenhas L, Lee JJ, Mehl LC, et al. Геномная нестабильность, вызванная нейтрофилами, препятствует разрешению воспаления и заживлению ран. Дж. Клин Инвест . (2019) 129: 712–26. DOI: 10.1172 / JCI122085

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86. Шоу Т.Н., Хьюстон С.А., Уемисс К., Бриджман Х.М., Барбера Т.А., Зангерле-Мюррей Т. и др.Резидентные в тканях макрофаги в кишечнике являются долгоживущими и определяются экспрессией Tim-4 и CD4. J Exp Med . (2018) 215: 1507–18. DOI: 10.1084 / jem.20180019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. Bain CC, Bravo-Blas A, Scott CL, Perdiguero EG, Geissmann F, Henri S, et al. Постоянное пополнение циркулирующими моноцитами поддерживает пул макрофагов в кишечнике взрослых мышей. Нат Иммунол . (2014) 15: 929–37. DOI: 10.1038 / ni.2967

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    88. Нахрендорф М., Свирски Ф.К., Айкава Э., Стангенберг Л., Вурдингер Т., Фигейредо Дж. Л. и др. Заживляющий миокард последовательно мобилизует две субпопуляции моноцитов с дивергентными и взаимодополняющими функциями. J Exp Med . (2007) 204: 3037–47. DOI: 10.1084 / jem.20070885

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    89. Ноэль Г., Баец Н.В., Стааб Дж. Ф., Доновиц М., Ковбаснюк О., Пасетти М. Ф. и др.Первичная модель совместного культивирования человеческих макрофагов и энтероидов для исследования физиологии слизистой оболочки кишечника и взаимодействия хозяина и патогена. Научный сотрудник . (2017) 7: 45270. DOI: 10.1038 / srep45270

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90. Горен И., Аллманн Н., Йогев Н., Шюрманн К., Линке А., Холденер М. и др. Модель индуцибельного истощения макрофагов на трансгенных мышах: эффекты вызванного дифтерийным токсином лизоцима M-специфической клеточной линии абляции на воспалительные, ангиогенные и сократительные процессы в ране. Ам Дж. Патол . (2009) 175: 132–47. DOI: 10.2353 / ajpath.2009.081002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Mirza R, DiPietro LA, Koh TJ. Избирательная и специфическая абляция макрофагов вредна для заживления ран у мышей. Ам Дж. Патол . (2009) 175: 2454–62. DOI: 10.2353 / ajpath.2009.0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    93. Лукас Т., Вайсман А., Ранджан Р., Роуз Дж., Криг Т., Мюллер В. и др.Различная роль макрофагов в различных фазах восстановления кожи. Дж Иммунол . (2010) 184: 3964–77. DOI: 10.4049 / jimmunol.06

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    94. Arnold IC, Mathisen S, Schulthess J, Danne C, Hegazy AN, Powrie F. Моноциты / макрофаги CD11c (+) способствуют хроническому воспалению кишечника, вызванному Helicobacter hepaticus, посредством продукции IL-23. Иммунол слизистой оболочки . (2016) 9: 352–63. DOI: 10,1038 / mi.2015.65

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    95. Quiros M, Nishio H, Neumann PA, Siuda D., Brazil JC, Azcutia V, et al. ИЛ-10, происходящий из макрофагов, опосредует восстановление слизистых оболочек посредством эпителиальной передачи сигналов WISP-1. Дж. Клин Инвест . (2017) 127: 3510–20. DOI: 10.1172 / JCI

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96. Шнор М., Каллен П., Лорковски Дж., Штолле К., Робенек Х., Тройер Д. и др. Производство коллагена типа VI макрофагами человека: новое измерение функциональной гетерогенности макрофагов. Дж Иммунол . (2008) 180: 5707–19. DOI: 10.4049 / jimmunol.180.8.5707

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    97. Denning TL, Wang YC, Patel SR, Williams IR, Pulendran B. Макрофаги и дендритные клетки Lamina propria по-разному индуцируют регуляторные и продуцирующие интерлейкин 17 Т-клеточные ответы. Нат Иммунол . (2007) 8: 1086–94. DOI: 10.1038 / ni1511

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    98.Мирза Р.Э., Фанг М.М., Эннис В.Дж., Ко TJ. Блокирование интерлейкина-1β индуцирует связанный с заживлением фенотип макрофагов раны и улучшает заживление при диабете 2 типа. Диабет . (2013) 62: 2579–87. DOI: 10.2337 / db12-1450

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99. Seo DH, Che X, Kwak MS, Kim S, Kim JH, Ma HW, et al. Интерлейкин-33 регулирует воспаление кишечника, модулируя макрофаги при воспалительном заболевании кишечника. Научный сотрудник . (2017) 7: 851.DOI: 10.1038 / s41598-017-00840-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    100. Косин-Роджер Дж., Ортис-Масиа, доктор медицины, Баррачина, доктор медицины. Макрофаги как новый источник лигандов Wnt: значение для целостности слизистой оболочки. Фронт Иммунол . (2019) 10: 2297. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.02297

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    101. Bosurgi L, Cao YG, Cabeza-Cabrerizo M, Tucci A, Hughes LD, Kong Y, et al. Функция макрофагов в восстановлении и ремоделировании тканей требует наличия IL-4 или IL-13 с апоптозными клетками. Наука . (2017) 356: 1072–6. DOI: 10.1126 / science.aai8132

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    102. Биркл Д., О’Лири М.Н., Кирос М., Ацкутия В., Шаллер М., Рид М. и др. Формилпептидный рецептор 2 регулирует рекрутирование моноцитов, способствуя заживлению ран слизистой оболочки кишечника. FASEB J. (2019) 33: 13632–43. DOI: 10.1096 / fj.201

    3R

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. Ихара С., Хирата Ю., Хикиба Ю., Ямасита А., Цубои М., Хата М. и др.Адгезивные взаимодействия между мононуклеарными фагоцитами и кишечным эпителием нарушают нормальную дифференцировку эпителия и служат терапевтической мишенью при воспалительном заболевании кишечника. Дж. Колит Крона . (2018) 12: 1219–31. DOI: 10.1093 / ecco-jcc / jjy088

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104. Фарро Г., Стакенборг М., Гомес-Пинилья П.Дж., Лабиу Э., Говерс Г., Ди Джовангиулио М. и др. CCR2-зависимые макрофаги, происходящие из моноцитов, устраняют воспаление и восстанавливают моторику кишечника при послеоперационной непроходимости кишечника. Кишечник . (2017) 66: 2098–109. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-313144

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    105. Аль-Гадбан С., Кайси С., Хомайдан ФР, Наим Х.Й., Эль-Саббан М.Э. Перекрестное взаимодействие между эпителиальными клетками кишечника и иммунными клетками при воспалительном заболевании кишечника. Научный сотрудник . (2016) 6: 29783. DOI: 10.1038 / srep29783

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

    106. de Sablet T, Potiron L, Marquis M, Bussière FI, Lacroix-Lamandé S, Laurent F.Cryptosporidium parvum увеличивает проницаемость кишечника за счет взаимодействия с эпителиальными клетками и IL-1β и TNFα, высвобождаемыми воспалительными моноцитами. Клеточный микробиол . (2016) 18: 1871–80. DOI: 10,1111 / cmi.12632

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    108. Лей К., Лауданна С., Цибульский М.И., Нуршар С. Добраться до очага воспаления: обновлен каскад адгезии лейкоцитов. Нат Рев Иммунол . (2007) 7: 678–89. DOI: 10.1038 / nri2156

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    110.Берлин К., Берг Е.Л., Брискин М.Дж., Эндрю Д.П., Килшоу П.Дж., Хольцманн Б. и др. Интегрин альфа 4 бета 7 опосредует связывание лимфоцитов с сосудистым адресом слизистой оболочки в MAdCAM-1. Ячейка . (1993) 74: 185–95. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (93) -A

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    111. Schleier L, Wiendl M, Heidbreder K, Binder MT, Atreya R, Rath T. и др. Неклассический переход моноцитов в кишечник через интегрин α4β7 опосредует макрофагозависимое заживление кишечных ран. Кишечник . (2020) 69: 252–63. DOI: 10.1136 / gutjnl-2018-316772

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    112. Нгуен Л.П., Пан Дж., Динь Т.Т., Хадейба Х., О’Хара Э. II, Эбтикар А. и др. Роль и видоспецифическая экспрессия рецептора самонаведения Т-клеток толстой кишки GPR15 при колите. Нат Иммунол . (2015) 16: 207–13. DOI: 10.1038 / ni.3079

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    114. Ким М.Х., Тапаровски Э.Дж., Ким Ч.Ретиноевая кислота по-разному регулирует миграцию субпопуляций врожденных лимфоидных клеток в кишечник. Иммунитет . (2015) 43: 107–19. DOI: 10.1016 / j.immuni.2015.06.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115. Цзэн X, Сюй В.К., Лок TM, Ма HT, Пун RYC. Дисбаланс контрольной точки сборки веретена способствует опосредованной ядом веретена цитотоксичности с отчетливой кинетикой. Смерть клетки . (2019) 10: 314. DOI: 10.1038 / s41419-019-1539-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    116.Банкович А.Дж., Шиоу Л.Р., Цистер Дж. CD69 подавляет функцию сфингозин-1-фосфатного рецептора-1 (S1P1) посредством взаимодействия со спиралью 4 мембраны. J Biol Chem . (2010) 285: 22328–37. DOI: 10.1074 / jbc.M110.123299

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    117. Хла Т., Венкатараман К., Мишо Дж. Сосудистые источники градиента S1P-клетки и биологическое значение. Biochim Biophys Acta . (2008) 1781: 477–82. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2008.07.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119. Мартенс Р., Перманьер М., Верт К., Ю К., Браун А., Галле О. и др. Эффективное перемещение Т-клеток через афферентные лимфатические узлы требует механической остановки и контроля хемокинов, поддерживаемых интегрином. Нац Коммуна . (2020) 11: 1114. DOI: 10.1038 / s41467-020-14921-w

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Мокрани М., Клиби Дж., Блюто Д., Висмут Г., Мами-Шуаиб Ф.Пути Smad и NFAT взаимодействуют, чтобы индуцировать экспрессию CD103 в Т-лимфоцитах CD8 человека. Дж Иммунол . (2014) 192: 2471–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.1302192

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    121. Cepek KL, Shaw SK, Parker CM, Russell GJ, Morrow JS, Rimm DL, et al. Адгезия между эпителиальными клетками и Т-лимфоцитами, опосредованная E-кадгерином и интегрином альфа E beta 7. Природа . (1994) 372: 190–3. DOI: 10.1038 / 372190a0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    122.Зундлер С., Беккер Э., Споцинска М., Славик М., Парга-Видаль Л., Старк Р. и др. Управляемые хобитами и Blimp-1 CD4 (+) Т-клетки памяти, резидентные в ткани, контролируют хроническое воспаление кишечника. Нат Иммунол . (2019) 20: 288–300. DOI: 10.1038 / s41590-018-0298-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Тулон А., Бретон Л., Тейлор К. Р., Тененхаус М., Бхавсар Д., Ланиган С. и др. Роль резидентных Т-клеток кожи человека в заживлении ран. J Exp Med .(2009) 206: 743–50. DOI: 10.1084 / jem.20081787

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Заид А., Маккей Л.К., Рахимпур А., Браун А., Велдхоен М., Карбон FR и др. Сохранение резидентных Т-клеток памяти в эпидермальной нише. Proc Natl Acad Sci U S A . (2014) 111: 5307–12. DOI: 10.1073 / pnas.13222

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125. Фасс И.Дж., Нейрат М., Бойривант М., Кляйн Дж.С., де ла Мотт С., Стронг С.А. и др.Несопоставимые профили секреции лимфокинов CD4 + lamina propria (LP) при воспалительном заболевании кишечника. LP-клетки болезни Крона проявляют повышенную секрецию IFN-гамма, тогда как LP-клетки язвенного колита проявляют повышенную секрецию IL-5. Дж Иммунол . (1996) 157: 1261–70.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    126. Берреби Д., Лангепин Дж., Феркдаджи Л., Фусса А., Де Лагаузи П., Пэрис Р. и др. Цитокины, хемокиновые рецепторы и распределение молекул самонаведения в прямой кишке и желудке у педиатрических пациентов с язвенным колитом. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . (2003) 37: 300–8. DOI: 10.1097 / 00005176-200309000-00018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. Heller F, Fuss IJ, Nieuwenhuis EE, Blumberg RS, Strober W. Оксазолоновый колит, модель Th3-колита, напоминающая язвенный колит, опосредуется производящими IL-13 NK-T-клетками. Иммунитет . (2002) 17: 629–38. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (02) 00453-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128.Герлах К., Хван Й, Николаев А., Атрея Р., Дорнхофф Х., Штайнер С. и др. Клетки TH9, экспрессирующие фактор транскрипции PU.1, вызывают колит, опосредованный Т-клетками, посредством передачи сигналов рецептора IL-9 в эпителиальных клетках кишечника. Нат Иммунол . (2014) 15: 676–86. DOI: 10.1038 / ni.2920

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Попп В., Герлах К., Мотт С., Туровска А., Гарн Н., Атрея Р. и др. Ректальная доставка ДНКзима, который специфически блокирует фактор транскрипции GATA3 и уменьшает колит у мышей. Гастроэнтерология . (2017) 152: 176–92.e5. DOI: 10.1053 / j.gastro.2016.09.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Муллин Г.Е., Майкон З.Р., Браун-Эльверт Л., Черкиа Р., Джеймс С.П., Кац С. и др. Биопсия слизистой оболочки при воспалительном заболевании кишечника имеет специализированный профиль мРНК лимфокинов. Воспаление кишечника . (1996) 2: 16–26. DOI: 10.1002 / ibd.3780020105

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132.Ли Дж.Й., Мин Б.Х., Ли Дж.Г., Но Д., Ли Дж.Х., Ри П.Л. и др. Эндоскопическая диссекция подслизистой оболочки при ранней неоплазии желудка, возникшей в остаточном желудке после дистальной резекции желудка. Clin Endosc . (2016) 49: 182–6. DOI: 10.5946 / ce.2015.049

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134. Зундлер С., Шиллингер Д., Фишер А., Атрея Р., Лопес-Посадас Р., Уотсон А. и др. Блокада интегрина αEβ7 подавляет накопление лимфоцитов CD8 (+) и Th9 у пациентов с ВЗК в воспаленном кишечнике in vivo . Кишечник . (2017) 66: 1936–48. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-312439

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135. Zundler S, Neurath MF. Новое понимание механизмов самонаведения кишечника и антиадгезионной терапии при воспалительных заболеваниях кишечника. Воспаление кишечника . (2017) 23: 617–27. DOI: 10.1097 / MIB.0000000000001067

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al.Поддерживающий инфликсимаб при болезни Крона: рандомизированное исследование ACCENT I. Ланцет . (2002) 359: 1541–9. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (02) 08512-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    138. Полковник Дж. Ф., Сандборн В. Дж., Рейниш В., Манцарис Г. Дж., Корнблут А., Рахмилевиц Д. и др. Инфликсимаб, азатиоприн или комбинированная терапия болезни Крона. N Engl J Med . (2010) 362: 1383–95. DOI: 10.1056 / NEJMoa02

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    139.Adedokun OJ, Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Xu Z, Marano CW и др. Связь между концентрацией инфликсимаба в сыворотке крови и эффективностью у взрослых пациентов с язвенным колитом. Гастроэнтерология . (2014) 147: 1296–307.e5. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.08.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, Colombel JF, Sandborn WJ, et al. Ведолизумаб как индукционная и поддерживающая терапия язвенного колита. N Engl J Med . (2013) 369: 699–710. DOI: 10.1056 / NEJMoa1215734

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Hanauer S, Colombel JF, Sands BE, et al. Ведолизумаб как индукционная и поддерживающая терапия болезни Крона. N Engl J Med . (2013) 369: 711–21. DOI: 10.1056 / NEJMoa1215739

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    142. Frøslie KF, Jahnsen J, Moum BA, Vatn MH.Заживление слизистой оболочки при воспалительном заболевании кишечника: результаты исследования норвежской популяции. Гастроэнтерология . (2007) 133: 412–22. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.05.051

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    143. Рейнинк А.Р., Ли Т.К., Хиггинс П.Д. Эндоскопическое заживление слизистой оболочки предсказывает благоприятные клинические исходы при воспалительном заболевании кишечника: метаанализ. Воспаление кишечника . (2016) 22: 1859–69. DOI: 10.1097 / MIB.0000000000000816

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    144.Полковник JF, Rutgeerts P, Reinisch W., Esser D, Wang Y, Lang Y, et al. Раннее заживление слизистых оболочек инфликсимабом связано с улучшением отдаленных клинических исходов при язвенном колите. Гастроэнтерология . (2011) 141: 1194–201. DOI: 10.1053 / j.gastro.2011.06.054

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145. Берстад А., Арслан Г., Фольвик Г. Взаимосвязь между кишечной проницаемостью и концентрацией кальпротектина в жидкости промывания кишечника. Сканд Дж Гастроэнтерол .(2000) 35: 64–9. DOI: 10.1080 / 003655200750024551

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    146. Зиттан Э., Келли О. Б., Кирш Р., Милгром Р., Бернс Дж., Нгуен Г. К. и др. Низкий уровень кальпротектина в кале коррелирует с гистологической ремиссией и заживлением слизистой оболочки при язвенном колите и болезни Крона толстой кишки. Воспаление кишечника . (2016) 22: 623–30. DOI: 10.1097 / MIB.0000000000000652

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    147.Бертани Л., Бландицци С., Мумоло М.Г., Чеккарелли Л., Альбано Е., Тапете Г. и др. Фекальный кальпротектин предсказывает заживление слизистых оболочек у пациентов с язвенным колитом, получающих биологическую терапию: проспективное исследование. Клин Транс Гастроэнтерол . (2020) 11: e00174. DOI: 10.14309 / ctg.0000000000000174

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    148. Hu MS, Walmsley GG, Barnes LA, Weiskopf K, Rennert RC, Duscher D, et al. Доставка клеток моноцитарного происхождения в биомиметический каркас усиливает восстановление тканей. JCI Insight . (2017) 2: e96260: doi: 10.1172 / jci.insight.96260

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    149. Фанг Й, Шен Дж, Яо М., Бигли К.В., Хэмбли Б.Д., Бао С. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор усиливает заживление ран при диабете за счет активации провоспалительных цитокинов. Br J Дерматол . (2010) 162: 478–86. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2009.09528.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    150.Маруяма К., Асаи Дж., Ии М., Торн Т., Лосордо Д.В., Д’Амор, Пенсильвания. Уменьшение количества и активации макрофагов приводит к уменьшению образования лимфатических сосудов и способствует нарушению заживления диабетических ран. Ам Дж. Патол . (2007) 170: 1178–91. DOI: 10.2353 / ajpath.2007.060018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    151. Чжэн Ю., Сюн С., Цзян П., Лю Р., Лю Х, Цянь Дж. И др. Глюкокортикоиды подавляют воспалительный ответ, опосредованный липополисахаридами, подавляя микроРНК-155: новый противовоспалительный механизм. Свободный Радик Биол Мед . (2012) 52: 1307–17. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.01.031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    152. Норлинг Л.В., Спайт М., Ян Р., Флауэр Р.Дж., Перретти М., Серхан К.Н. Передний край: гуманизированные наноразлагающие лекарства имитируют разрешение воспаления и ускоряют заживление ран. Дж Иммунол . (2011) 186: 5543–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.1003865

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    153.Кришнан К., Арноне Б., Бухман А. Факторы роста кишечника: потенциальное использование в лечении воспалительного заболевания кишечника и их роль в заживлении слизистой оболочки. Воспаление кишечника . (2011) 17: 410–22. DOI: 10.1002 / ibd.21316

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    155. Baumgart DC, Vierziger K, Sturm A, Wiedenmann B, Dignass AU. Месаламин способствует заживлению эпителиальных ран кишечника in vitro посредством TGF-бета-независимого механизма. Сканд Дж Гастроэнтерол .(2005) 40: 958–64. DOI: 10.1080 / 00365520510015854

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    156. Накасе Х. Оптимизация использования существующих методов лечения и новых терапевтических подходов для достижения терапевтического успеха у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Кишечная печень . (2020) 14: 7–19. DOI: 10.5009 / gnl18203

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    157. Бокемейер Б., Хоммес Д., Гилл И., Броберг П., Дигнасс А.Месалазин при левостороннем язвенном колите: анализ эффективности из исследования PODIUM по поддержанию ремиссии и заживлению слизистой оболочки. Дж. Колит Крона . (2012) 6: 476–82. DOI: 10.1016 / j.crohns.2011.10.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    158. D’Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, Chalmers D, Kothe C, Baert F, et al. Эндоскопическое и гистологическое заживление с помощью антител к фактору некроза опухолей инфликсимаба при болезни Крона: европейское многоцентровое исследование. Гастроэнтерология . (1999) 116: 1029–34. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (99) 70005-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    159. Rutgeerts P, Van Assche G, Sandborn WJ, Wolf DC, Geboes K, Colombel JF, et al. Адалимумаб вызывает и поддерживает заживление слизистых оболочек у пациентов с болезнью Крона: данные исследования EXTEND. Гастроэнтерология . (2012) 142: 1102–11.e2. DOI: 10.1053 / j.gastro.2012.01.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    160.Cholapranee A, Hazlewood GS, Kaplan GG, Peyrin-Biroulet L, Ananthakrishnan AN. Систематический обзор с метаанализом: сравнительная эффективность биопрепаратов для индукции и поддержания заживления слизистой оболочки при контролируемых исследованиях болезни Крона и язвенного колита. Алимент Фармакол Тер . (2017) 45: 1291–302. DOI: 10.1111 / apt.14030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    161. Baert FJ, D’Haens GR, Peeters M., Hiele MI, Schaible TF, Shealy D., et al.Терапия антителом к ​​фактору некроза опухоли (инфликсимаб) значительно подавляет воспаление при илеоколите Крона. Гастроэнтерология . (1999) 116: 22–8. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (99) 70224-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    162. Пак Ш., Хонг М., Ли Х.С., Йе Б.Д., Хван С.В., Юнг С. и др. Связь TRAP1 с индуцированным инфликсимабом заживлением слизистой оболочки при болезни Крона. Дж Гастроэнтерол Гепатол . (2019) 34: 2118–25. DOI: 10.1111 / jgh.14696

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    163. Suenaert P, Bulteel V, Lemmens L, Noman M, Geypens B, Van Assche G, et al. Лечение противоопухолевым фактором некроза восстанавливает кишечный барьер при болезни Крона. Ам Дж. Гастроэнтерол . (2002) 97: 2000–4. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2002.05914.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    164. Вос А.С., Вильденберг М.Э., Арийс И., Дуйвестайн М., Верхаар А.П., де Хертог Г. и др.Регулирующие макрофаги, индуцированные инфликсимабом, участвуют в заживлении in vivo и in vitro . Воспаление кишечника . (2012) 18: 401–8. DOI: 10.1002 / ibd.21818

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    165. Вос А.С., Вильденберг М.Э., Дуйвестайн М., Верхаар А.П., ван ден Бринк Г.Р., Хоммес Д.В. Антитела против фактора некроза опухоли-α индуцируют регуляторные макрофаги зависимым от области Fc образом. Гастроэнтерология . (2011) 140: 221–30.DOI: 10.1053 / j.gastro.2010.10.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    166. Рутгиртс П., Гасинк С., Чан Д., Ланг И, Поллак П., Коломбел Дж. Ф. и др. Эффективность устекинумаба для стимуляции эндоскопического заживления у пациентов с болезнью Крона. Гастроэнтерология . (2018) 155: 1045–58. DOI: 10.1053 / j.gastro.2018.06.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    167. Sandborn WJ, Su C., Sands BE, D’Haens GR, Vermeire S, Schreiber S, et al.Тофацитиниб в качестве индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита. N Engl J Med . (2017) 376: 1723–36. DOI: 10.1056 / NEJMoa1606910

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    168. Герлах К., Лехнер К., Попп В., Оффенспергер Л., Зундлер С., Виндл М. и др. Ингибитор тофацитиниба JAK1 / 3 подавляет самонаведение и активацию Т-клеток при хроническом воспалении кишечника. Дж. Колит Крона . (2021) 15: 244–57. DOI: 10.1093 / ecco-jcc / jjaa162

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    169.Binder MT, Becker E, Wiendl M, Schleier L, Fuchs F, Leppkes M и др. Аналогичное подавление динамической адгезии лимфоцитов пациентов с ВЗК к MAdCAM-1 с помощью ведолизумаба и этролизумаба. Воспаление кишечника . (2018) 24: 1237–50. DOI: 10.1093 / ibd / izy077

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    170. Полковник Дж. Ф., Сэндс Б. Е., Рутгиртс П., Сандборн В., Данезе С., Д’Хаенс Дж. И др. Безопасность ведолизумаба при язвенном колите и болезни Крона. Кишечник .(2017) 66: 839–51. DOI: 10.1136 / gutjnl-2015-311079

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    171. Лайтнер А.Л., Раффалс Л.Е., Матис К.Л., Цима Р.Р., Це С.С., Пембертон Дж. Х. и др. Послеоперационные результаты у пациентов, получавших ведолизумаб, перенесших абдоминальные операции по поводу воспалительного заболевания кишечника. Дж. Колит Крона . (2017) 11: 185–90. DOI: 10.1093 / ecco-jcc / jjw147

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    172.C.Law CY, Нарула A, Лайтнер AL, McKenna NP, Colombel JF, Narula N. Систематический обзор и метаанализ: предоперационное лечение ведолизумабом и послеоперационные осложнения у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Дж. Колит Крона . (2018) 12: 538–45. DOI: 10.1093 / ecco-jcc / jjy022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    173. Лайтнер А.Л., Маккенна Н.П., Цзе С.С., Раффалс Л.Е., Лофтус Е.В. мл., Матис К.Л. Послеоперационные результаты у пациентов с болезнью Крона, получавших ведолизумаб, после крупных операций на брюшной полости. Алимент Фармакол Тер . (2018) 47: 573–80. DOI: 10.1111 / apt.14459

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    174. Лайтнер А.Л., Матис К.Л., Цзе С.С., Пембертон Дж. Х., Шен Б., Кочхар Г. и др. Послеоперационные результаты у пациентов, получавших ведолизумаб, перенесших обширные абдоминальные операции по поводу воспалительного заболевания кишечника: ретроспективное многоцентровое когортное исследование. Воспаление кишечника . (2018) 24: 871–6. DOI: 10.1093 / ibd / izx076

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    175.Юнг Д.Е., Хореш Н., Лайтнер А.Л., Бен-Хорин С., Элиаким Р., Кулаузидис А. и др. Систематический обзор и метаанализ: ведолизумаб и послеоперационные осложнения воспалительного заболевания кишечника. Воспаление кишечника . (2018) 24: 2327–38. DOI: 10.1093 / ibd / izy156

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    176. Лайтнер А.Л., Эдвард В.Л. мл., Маккенна Н.П., Раффалс Л.Е. Ведолизумаб в периоперационном ведении воспалительных заболеваний кишечника. Curr Drug Targets .(2019) 20: 1317–22. DOI: 10.2174 / 138206661130142

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    цепей иммунных клеток в заживлении ран слизистой оболочки: клиническое значение — FullText — Visceral Medicine 2020, Vol. 36, № 2

    Аннотация

    Справочная информация: Неповрежденный барьер слизистой оболочки необходим для гомеостаза в желудочно-кишечном тракте. Различные патологические состояния, такие как инфекция или иммуноопосредованное воспаление, а также терапевтические вмешательства, такие как хирургия кишечника, могут привести к повреждению слизистой оболочки кишечника.Чтобы противодействовать потенциальным негативным последствиям и восстановить целостность ткани, существует строго регулируемый механизм механизмов, который в решающей степени зависит от наличия и отсутствия различных подмножеств иммунных клеток на разных этапах заживления кишечной раны. Транспортировка клеток — это все более признанный процесс, который управляет локализацией клеток в тканях и кровообращении. Таким образом, такие клеточные цепи также решающим образом влияют на набор иммунных клеток при заживлении ран. Резюме: Проведено выборочное исследование литературы.В нашем обзоре мы кратко обозначим некоторые основные принципы переноса иммунных клеток кишечника, прежде чем обсуждать вклад различных иммунных клеток в заживление ран. Наконец, мы обсудим возможные клинические последствия переноса иммунных клеток и взаимодействий при заживлении ран при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК) и хирургии кишечника. Ключевые сообщения: Заживление кишечной раны имеет огромное значение при таких патологических состояниях, как ВЗК, заживление анастомоза и другие.Транспортировка иммунных клеток необходима для правильного временного и пространственного взаимодействия вовлеченных клеток. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять окончательные последствия вмешательства в движение иммунных клеток для заживления кишечных ран.

    © 2020 S. Karger AG, Базель


    Введение

    Кишечник — очень сложный орган, выполняющий несколько, казалось бы, противоречивых функций одновременно.Он обеспечивает барьер против потенциально вредных веществ или видов, таких как токсины или бактерии, присутствующих в просвете, позволяя питательным веществам, минералам и витаминам пересекать эту границу.

    Эти функции обеспечиваются синергизмом и взаимодействием различных клеток, таких как эпителиальные клетки, иммунные клетки и фибробласты. Они участвуют в создании специализированной и сложной тканевой архитектуры слизистой оболочки кишечника, в которой один слой эпителиальных клеток обеспечивает физический барьер, который действует как первая линия защиты, но также является избирательно проницаемым.Под сетью собственной пластинки находятся различные иммунные клетки, включая макрофаги и Т-лимфоциты, а также сосуды, позволяющие транспортировать абсорбированные питательные вещества в кровоток, а также перемещать иммунные клетки из кишечника и в кишечник.

    Предпосылкой для этих аспектов гомеостаза в кишечнике является целостность эпителиального барьера и архитектуры слизистой оболочки. Если нарушения происходят из-за физиологических процессов, патологических состояний или медицинского вмешательства, запускается сложный механизм событий, чтобы быстро закрыть такие дефекты или раны.Эти процессы также в решающей степени зависят от наличия и своевременного взаимодействия различных подмножеств иммунных клеток, которые должны скоординированно поступать на сайт. Следовательно, заживление ран слизистой оболочки и перенос иммунных клеток кишечника тесно взаимосвязаны.

    В следующих параграфах будут обобщены текущие данные по обоим процессам по отдельности перед тем, как проанализировать их взаимосвязь и описать их важность в выбранных клинических ситуациях.

    Торговля иммунными клетками кишечника: обзор

    Торговля иммунными клетками является необходимым условием почти для всех функций нашей иммунной системы.Термин описывает все процессы, которые контролируют локализацию иммунных клеток в нашем организме. Таким образом, он включает такие аспекты, как предупреждение и экстравазация клеток врожденного иммунитета в места острого поражения, патрулирование наивных лимфоцитов и лимфоцитов памяти через различные лимфоидные или тканевые компартменты, а также удержание иммунных клеток в периферических тканях [1].

    В то время как функциональная важность всех этих событий более подробно рассматривается в другом месте [2], важно отметить, что, в принципе, трафик иммунных клеток можно разбить на некоторые базовые механизмы, которые по-разному комбинируются для включения сложность трафикинга в целом.Эти основные механизмы включают перемещение в исходное положение, рециркуляцию и удержание.

    Хоуминг — это целенаправленная и активная экстравазация клеток из венул верхнего эндотелия периферического кровообращения в ткань [3]. Клетки, пассивно перемещающиеся с кровотоком, могут инициировать контакт с эндотелием таких сосудов посредством взаимодействия селектинов (например, L-селектина) с лигандами селектина или интегринами, такими как α4β7, при подтверждении низкого сродства с молекулами клеточной адгезии, такими как адгезия слизистой оболочки, молекула клеточной адгезии -1 (MAdCAM-1) для начала так называемой прокатки.Замедляя иммунные клетки, это способствует связыванию тканевых хемокинов с хемокиновыми рецепторами на этих клетках, что приводит к активации клеток и конформационным изменениям поверхностных интегринов, что является предпосылкой для прочной адгезии к молекулам клеточной адгезии и остановки клеток на стенке сосуда. Хоуминг впоследствии завершается транс- или параклеточной миграцией в ткань [4].

    Попав туда, иммунные клетки также могут рециркулировать, снова покидая ткань. Существуют два варианта рециркуляции: либо клетки получают доступ к локальным лимфатическим сосудам в процессе, зависящем от CC-хемокиновых рецепторов типа 7 (CCR7), и перемещаются через дренирующие лимфатические узлы к эфферентным лимфатическим сосудам, которые, наконец, попадают в венозную систему, либо они привлекаются непосредственно обратно в кровь. через сфингозин-1 фосфат, который присутствует в высоких концентрациях в периферической крови и оказывает хемотаксическое действие через сфингозин-1 фосфатный рецептор 1 [5].

    В качестве альтернативы клетки могут оставаться в ткани. В случае Т-клеток это достигается за счет индукции экспрессии CD69, который противодействует сфингозин-1-фосфатному рецептору 1 [6, 7]. Дополнительным механизмом может быть усиление связывания CD103 с эпителиальным E-кадгерином, приводящее к механической задержке [8].

    Принципы заживления ран слизистой оболочки

    Сложность заживления ран слизистой оболочки зависит от размера и глубины дефекта слизистой оболочки. Очень маленькие разрывы в эпителиальном слое являются физиологическим событием из-за апоптоза, связанного с его непрерывным оборотом, и «только» требуют распространения соседних эпителиальных клеток, но не затрагивают другие типы клеток [9].Однако более крупные раны, поражающие также собственную пластинку, требуют более длительного и сложного лечения с участием нескольких других типов клеток. В таких случаях можно выделить три основных этапа заживления ран: воспаление, разрастание и ремоделирование [10]. Хотя эти фазы фактически перекрываются, они характеризуются определенным вкладом разных типов клеток. Вклад наиболее важных ячеек будет обсуждаться в следующих параграфах (рис. 1).

    Фиг.1.

    Обзор трафика иммунных клеток при заживлении ран слизистой оболочки кишечника. В случае повреждения слизистой оболочки кишечника иммунные клетки, такие как гранулоциты, классические моноциты (CLM), неклассические моноциты (NCM), Т-хелперные клетки (T H s) или популяции регуляторных Т-клеток (rT), могут быть задействованы в слизистой оболочки, где эти клетки или их потомки, такие как воспалительные (M1-подобные; I) или заживляющие раны (M2-подобные; W) макрофаги, функционально способствуют определенным фазам восстановления тканей. Пожалуйста, обратитесь к основному тексту для получения подробной информации.

    Эпителиальные клетки

    Эпителиальные раны, в которые вовлечена только одна или очень мало клеток, могут быть очень быстро повторно заделаны путем деления соседних клеток. Кроме того, скоординированное движение соседних эпителиальных клеток в так называемой процедуре кошелька может помочь закрыть такие пробелы. Здесь клетки рядом с раной образуют актомиозиновое кольцо в течение нескольких минут, которое впоследствии сокращается и стягивает клетки из окрестностей вместе [11]. В случае более крупных дефектов необходимы дополнительные механизмы, и эпителиальные клетки на краях раны дедифференцируются и мигрируют в область раны, где они пролиферируют, повторно дифференцируются и, наконец, снова образуют гомогенный эпителиальный слой после установления плотных контактов [12].Этот процесс регулируется множеством веществ в просвете, включая факторы трилистника, факторы роста и бактериальные продукты, а также несколько внутренних путей и механизмов [13, 14]. По крайней мере, теоретически это не приводит к активации иммунной системы слизистых оболочек, пока базальная мембрана не повреждена [9].

    Поскольку эпителиальные клетки не участвуют в цепях переноса клеток между разными компартментами, более широкое обсуждение механизмов заживления эпителиальных ран выходит за рамки этого обзора.Однако важно отметить, что эпителиальные клетки прямо и косвенно участвуют в регуляции функции иммунных клеток и клеточного транспорта. Одним из наиболее важных аспектов в контексте заживления слизистой оболочки кишечника в этом отношении является постоянное взаимодействие эпителия с кишечной микробиотой. Хотя состав и функция кишечного микробиома все еще далеки от понимания, его решающая роль в гомеостазе, а также в патологических состояниях не вызывает сомнений.Таким образом, он, естественно, также участвует в заживлении ран слизистой оболочки кишечника [15]. Здесь он может иметь как восстановительные, так и деструктивные функции. Комменсальная микробиота способна поддерживать заживление кишечных ран с помощью различных механизмов, таких как выработка короткоцепочечных жирных кислот, способствующих образованию регуляторных Т-клеток [16], индукция секреции IL-22 [17] или индукция восстановления эпителия [18], дисбактериоз может привести к воспалению. Следовательно, специфические эпителиальные клетки, которые секретируют антимикробные пептиды, такие как α-дефенсины [19], β-дефенсины [20] и / или кателицидины [21], формируют микробиом кишечника и, следовательно, регулируют иммунные ответы и связанные с ними цепи иммунных клеток в ране слизистой оболочки. ремонт.Важно отметить, что иногда это может быть даже прямым воздействием, поскольку было показано, что многие хемокины, которые контролируют перенос лейкоцитов и которые частично также продуцируются эпителиальными клетками, сами по себе обладают внутренней антимикробной активностью [22].

    Гранулоциты нейтрофилов

    В случае острого поражения организма, будь то повреждение ткани или инфекция, неотложным механизмом защиты хозяина является привлечение нейтрофилов к месту происшествия. Нейтрофилы наделены рядом мощных эффекторных механизмов, которые включают высвобождение внеклеточных ловушек нейтрофилов [23], дегрануляцию везикул, содержащих такие факторы, как протеазы, фагоцитоз или производство активных форм кислорода [24].В случае заживления ран слизистой оболочки кишечника и восстановления тканей в целом эти механизмы помогают бороться с угрозой транслокации патогенов и являются ключевой особенностью первой воспалительной фазы заживления. Очень ранние сигналы, называемые молекулярными паттернами, связанными с опасностью (DAMP), такие как H 2 O 2 [25] или АТФ [26], высвобождаемые некротическими клетками, или хемокины, например, из семейства CXCL8, которые производятся в окружающей ткани [27], приводят к раннему привлечению некоторых «разведывающих» нейтрофилов.Если они сталкиваются с DAMP в собственной пластинке, они стимулируются к высвобождению дополнительных факторов, которые приводят к усилению рекрутирования нейтрофилов, что называется «скоплением нейтрофилов». Лейкотриен B4 считается одним из ключевых драйверов этого шага [28, 29]. В случае реальной инфекции этот сигнал может быть дополнительно усилен наличием молекулярных паттернов, связанных с патогенами, в то время как в стерильных ранах он ограничен, чтобы обеспечить своевременное разрешение воспаления в пользу пролиферации и ремоделирования.Один из механизмов различения между повреждением и инфекцией основан на CD24, который специфически распознает DAMPs и негативно регулирует путь NF-κB, взаимодействуя с Siglec-G [30, 31]. Интересно, что разрешение воспаления не обязательно связано с апоптозом нейтрофилов, присутствующих в области раны, поскольку есть доказательства того, что они также могут снова покидать ткань в процессе, называемом обратной трансэндотелиальной миграцией [32].

    Однако приток нейтрофилов нельзя рассматривать просто как средство предотвращения инфекции.Это также важная прелюдия к более поздним восстановительным фазам заживления ран, поскольку несколько свидетельств указывают на то, что истощение нейтрофилов или блокада рекрутирования нарушают восстановление тканей [33, 34]. Более того, нейтрофилы являются не только эффекторными клетками, но также вступают в перекрестное взаимодействие с окружающей их средой, например, производя активные формы кислорода, они истощают кислород в своем окружении, что приводит к стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-1α, который индуцирует продукцию факторов трилистника за счет эпителиальные клетки [35, 36], способствующие реституции кишечного эпителия [12].Важно отметить, что нейтрофилы также являются источником IL-22, который выполняет важные функции в восстановлении целостности эпителия и будет подробно обсужден позже [37]. Кроме того, существует несколько дополнительных механизмов, с помощью которых нейтрофилы регулируют набор или функцию других клеток [38].

    Макрофаги

    Хотя кажется, что значение нейтрофилов преимущественно ограничивается ранней воспалительной фазой заживления ран, макрофаги играют важную роль на всех этапах заживления ран.Это отражается в разнообразии наблюдаемых фенотипов макрофагов. Хотя макрофаги давно сгруппированы в провоспалительные макрофаги M1 и противовоспалительные макрофаги M2 с пролиферативными и гомеостатическими функциями, недавняя работа показала, что эти фенотипы являются лишь краями широкого спектра подтипов макрофагов со специфической транскрипционной сигнатурой [39]. . Однако, чтобы понять заживление ран в клиническом контексте, все же кажется разумным проводить различие между провоспалительными M1-подобными макрофагами и M2-подобными ранозаживляющими макрофагами с противовоспалительными свойствами.

    Основополагающая работа Даффилда и др. [40] на модели повреждения печени продемонстрировали, что разные подмножества макрофагов с противоположными функциями участвуют в восстановлении ткани, поскольку истощение макрофагов на разных стадиях восстановления приводит либо к уменьшению, либо к увеличению повреждения. Хотя это лишь частично подтверждается наблюдениями in vivo [41], обычно считается, что M1-подобные макрофаги способствуют ранней воспалительной фазе заживления ран посредством фагоцитоза и секреции провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, TNF-α, IL -12 или IL-23 [42, 43], тогда как M2-подобные макрофаги необходимы для пролиферации и ремоделирования тканей [44, 45]; е.g., такие заживляющие раны макрофаги секретируют фактор роста эндотелия сосудов, чтобы способствовать неоангиогенезу в поврежденной ткани, тем самым создавая предпосылки для притока клеток и факторов, необходимых для образования новой ткани [46]. Более того, они продуцируют матриксные металлопротеазы, которые помогают реорганизовать ткань [47], и противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β, ограничивающие продолжающееся воспаление [43].

    Важность этих аспектов также была показана для заживления ран в кишечнике.В соответствии с вышеописанной ролью M2-подобных макрофагов в репарации и ремоделировании, дифференцировка макрофагов для заживления ран у мышей STAT6 — / — была снижена, и заживление ран после лечения тринитробензолсульфоновой кислотой было отложено, но могло быть восстановлено путем передачи ex vivo-поляризованные M2-подобные макрофаги [48]. Точно так же перенос макрофагов M2 мышам с колитом, вызванным декстран-сульфатом натрия, ускорял заживление язв [49].

    Важно отметить, что, в отличие от других органов, макрофаги в кишечнике не являются самообновляющимся пулом резидентных клеток, полученных из предшественников желточного мешка, а постоянно пополняются из моноцитов, полученных из костного мозга [50], которые попадают в кишечник и дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки [51].Таким образом, контролируемые макрофагами процессы заживления ран в кишечнике критически зависят от переноса моноцитов и макрофагов, в то время как пластичность локальных субпопуляций макрофагов может быть не так важна, как в других тканях.

    Недавняя работа определила новые механизмы, с помощью которых кишечные макрофаги поддерживают восстановление тканей; например, было показано, что макрофаги CD14 + продуцируют IL-36α, который способен активировать кишечные фибробласты, способствовать пролиферации эпителиальных клеток и экспрессии антимикробных пептидов [52].Более того, было продемонстрировано, что IL-10, высвобождаемый из макрофагов CD11c +, отвечает за секрецию WISP-1, который усиливает пролиферацию эпителиальных клеток и закрытие ран [53]. Таким образом, эти примеры дополнительно подтверждают мнение о том, что заживление кишечной раны является результатом сложного взаимодействия множества различных участников.

    Лимфоциты

    Будучи адаптивными иммунными клетками, которые организуют иммунные ответы, Т-лимфоциты играют важную роль в регуляции заживления ран.Очень важным механизмом является секреция IL-22 субпопуляциями Т-клеток, такими как T H 17, T H 22 или Tr1 клетками вместе с другими типами клеток. IL-22 передает сигналы через рецептор IL-22, экспрессируемый на эпителиальных клетках, и индуцирует плейотропные защитные функции [54]. Функционально это приводит к положительной роли в контексте хронического колита [55] и способствует восстановлению повреждений слизистой оболочки [37, 56, 57]. Что касается заживления ран, это было конкретно связано с индуцированной IL-22 активацией фактора транскрипции STAT3 в эпителиальных клетках кишечника [56].Недавно было высказано предположение, что IL-22 участвует в цитокиновой сети ниже IL-36γ, индуцируя секрецию IL-23 в дендритных клетках и, наконец, приводя к продукции IL-22 [17]. Кроме того, в отличие от Foxp3 + регуляторных Т-клеток, человеческие регуляторные клетки Tr1, характеризующиеся секрецией IL-10, но не TGF-β, как было показано, продуцируют IL-22 и способствуют целостности ткани в кишечнике [58].

    Несколько других цитокинов, продуцируемых Т-клетками или действующих на Т-клетки, участвуют в заживлении ран; е.Например, сообщалось, что IL-15, который способствует формированию резидентных в ткани Т-клеток памяти в кишечнике [6], индуцирует продукцию TGF-β в интраэпителиальных клетках, что приводит к ускоренному заживлению ран за счет увеличения восприимчивость к инфекции [59].

    Однако, как показывает этот пример, восстановительные функции, индуцированные Т-лимфоцитами (и другими), можно рассматривать как палку о двух концах. Хотя защитные механизмы необходимы для восстановления тканей, они также могут ослаблять иммунитет хозяина или способствовать развитию рака, индуцируя пролиферацию эпителиальных клеток и подавляя апоптоз.Последняя связь хорошо демонстрируется ролью IL-22 и его эндогенного антагониста IL-22-связывающего белка, который препятствует пролиферативным функциям IL-22 в устойчивом состоянии, но подавляется при повреждении слизистой оболочки [57]. Поэтому для заживления ран слизистой оболочки критически важно, чтобы такие механизмы происходили в правильном пространственном и временном контексте и были ограничены после восстановления целостности.

    В этом отношении регуляторные Т-клетки выполняют важнейшие функции. Было показано, что они ограничивают эффекторные функции нейтрофилов, предотвращая их рекрутирование или индуцируя апоптоз [60-62].Более того, они ограничивают выработку провоспалительных цитокинов нейтрофилами и макрофагами и способствуют смене фенотипа макрофагов на макрофаги для заживления ран во время заживления ран [63]. Наконец, они также противодействуют провоспалительным функциям эффекторных Т-клеток и поддерживают ремоделирование матрикса на поздних этапах заживления ран [64].

    Помимо Т-лимфоцитов, в заживлении ран также участвуют врожденные лимфоидные клетки (ВЛК). ILC2 являются мощным источником амфирегулина, который действует как фактор роста для восстановления целостности ткани и индуцируется IL-33, высвобождаемым из эпителия [65].Другой путь относится к ILC3, в которых TNF-подобный лиганд 1A может индуцировать секрецию IL-22 [66]. В частности, было показано, что IL-22, высвобождаемый из ILC, способствует нише кишечных стволовых клеток и тем самым способствует обновлению эпителия в случае повреждения [67-69].

    Клиническая значимость взаимодействия торговли людьми и заживления ран

    Тот факт, что только часть вышеупомянутых клеток, участвующих в заживлении кишечной раны, находится внутри ткани, означает, что транспортировка необходима для обеспечения локальной и своевременной координации восстановления процессы.До сих пор мало исследований напрямую касалось того, как перенос клеток влияет на заживление ран и наоборот. Однако ряд наблюдений позволяет понять взаимосвязь обоих аспектов. В следующих параграфах мы обсудим эти наблюдения в отношении двух очевидных клинических областей, в которых заживление слизистой оболочки кишечника имеет решающее значение.

    Воспалительные заболевания кишечника

    Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой ремиттирующие воспалительные заболевания кишечного тракта, основными причинами которых являются язвенный колит и болезнь Крона.Хотя в настоящее время неясно, в какой степени это первичное и / или вторичное событие, дефекты слизистой оболочки в виде язв или эрозий являются внутренним признаком ВЗК [70]. Примечательно, что эндоскопическое обнаружение заживления слизистой оболочки, т.е. отсутствия повреждения слизистой оболочки, в настоящее время считается основной целью лечения ВЗК [71]. Более того, IBD являются ведущим показателем использования или разработки биологических методов лечения, направленных против молекул, участвующих в переносе лейкоцитов, таких как антитело против интегрина α4β7 ведолизумаб или антитело к интегрину β7 этролизумаб [2].Таким образом, взаимодействие торговли людьми и лечения имеет огромное клиническое значение при ВЗК.

    Недавно были представлены доказательства торговли моноцитами в этом контексте. Работа группы Nusrat показала, что рецептор формилпептида 2 участвует в CCL6-CCR20-зависимом пути рекрутирования моноцитов на модели ударной биопсии мышей, поскольку отсутствие рецептора приводит к замедленному заживлению ран [72]. Важно отметить, что можно выделить субпопуляции моноцитов с разными свойствами самонаведения.Считается, что набор «классических» моноцитов (CD14 ++ CD16– у людей, Ly6C hi CX3CR1 lo у мышей) зависит от CCR2, в то время как «неклассические» моноциты (CD14 + CD16 + у людей, Ly6C lo CX3CR1 hi у мышей) полагается на CX3CR1 [51]. Недавно мы показали, что классические моноциты человека экспрессируют высокие уровни интегринов αLβ2 и αMβ2, в то время как неклассические моноциты экспрессируют эти интегрины в меньшей степени, и часть из них экспрессирует интегрины α4β1 и α4β7 [73], которые скорее рассматриваются как интегрины, контролирующие лимфоциты. набор персонала.При рассмотрении влияния хоминга этих клеток в ткани на заживление ран также следует принимать во внимание процесс дифференцировки в макрофаги. Хотя это очень сложно в отношении множества подтипов макрофагов и различных сигналов от микроокружения, с которыми могут встречаться моноциты, некоторые данные, полученные на моделях заживления ран кожи, сердца и кишечника, предполагают, что неклассические моноциты смещены в сторону M2-подобного фенотипа. [46, 73, 74]. Соответственно, в условиях воспаления моноциты Ly6C hi вызывают провоспалительные макрофаги [75].Таким образом, хотя было бы явным упрощением утверждать, что классические моноциты вызывают воспалительные макрофаги на ранней стадии после ранения, а неклассические моноциты производят макрофаги для заживления ран позже, определенное смещение этих клеток в соответствующих направлениях, по-видимому, существует. . Интересно, что это совпадает с более ранним привлечением классических моноцитов к поврежденной ткани [38, 43].

    Таким образом, хотя Т-клетки считаются основной мишенью антиадгезионных терапий, используемых при ВЗК [2], такие антитела, как ведолизумаб, этролизумаб или антитело против MAdCAM-1 онтамалимаб, также могут влиять на рекрутирование субпопуляций моноцитов в кишечнике.Тот факт, что клинические исследования продемонстрировали превосходство антиадгезионных антител перед плацебо в отношении заживления слизистой оболочки [76-78], указывает на то, что это может иметь довольно незначительное значение при повреждении слизистой оболочки, связанном с воспалением. В этом контексте может быть более важным то, что ведолизумаб ингибирует хоминг Т-клеток, в частности клеток T H 2 и T H 17, а этролизумаб, кроме того, удерживает экспрессирующие CD103 клетки T H 9 [8 ], которые, как было описано, способствуют воспалению [79].

    Как обсуждается ниже, вклад Т-клеток и макрофагов может быть различным в хирургических условиях. Однако упомянутые клинические исследования определенно показывают, что изменения клеточного транспорта, которые были идентифицированы как механизм для ведолизумаба и этролизумаба [2, 8, 80], способны перепрограммировать иммунологические сети в кишечнике таким образом, чтобы поддерживать восстановление слизистой оболочки. Тем не менее, конкретные пути, с помощью которых блокада шагов трафика вызывает восстановление тканей, еще не изучены и требуют дальнейших исследований.

    Хирургия кишечника

    Ятрогенное повреждение стенки кишечника, очевидно, также требует заживления кишечной раны. Хотя хирургические методы анастомоза обеспечивают механическую стабильность до тех пор, пока отсутствует непрерывность ткани, иммунная система и транспортировка ее клеток также имеют ключевое значение в этом контексте. Важно отметить, что пациентам с ВЗК часто требуется резекция с последующим наложением анастомоза. Таким образом, хирургическое вмешательство также может совпадать с лечением средствами против торговли людьми.

    Однако, несмотря на очевидную важность клеточных цепей в хирургии кишечника у пациентов с ВЗК и без ВЗК, можно только предполагать их функциональную роль, поскольку доказательства в этом отношении очень ограничены.

    В одном исследовании изучалась роль CD18 (интегрин αL) -зависимого рекрутирования клеток в контексте заживления анастомоза толстой кишки у крыс. Авторы показали, что лечение анти-CD18 существенно снижает активность миелопероксидазы в ткани, но не влияет на прочность анастомозов на разрыв [81].Они пришли к выводу, что нейтрофилы не влияют на заживление слизистой оболочки в контексте хирургических дефектов. Тем не менее, следует учитывать, что CD18 также экспрессируется на других иммунных клетках, таких как моноциты и Т-клетки [3]. Таким образом, общий результат в отношении прочности анастомоза может быть чистым эффектом измененного самонаведения в кишечнике нескольких различных субпопуляций клеток с различным влиянием на заживление ран.

    Интересно, что в нескольких исследованиях сообщалось о повышении частоты инфекций в области хирургического вмешательства после операций на кишечнике у пациентов с ВЗК, получавших ведолизумаб [82–84].Это можно интерпретировать как нарушение заживления ран в этих случаях и предрасположенность к транслокации патогенов через ослабленный анастомоз. Обобщенные выше данные о неклассическом переносе моноцитов и дифференцировке макрофагов [73] могут дать механистическое объяснение этим наблюдениям, поскольку макрофаги также считаются важными в процессе заживления анастомоза [85]. Однако важно подчеркнуть, что в других исследованиях не сообщалось об увеличении послеоперационных осложнений у пациентов, получавших ведолизумаб [86], особенно при несостоятельности анастомоза.Таким образом, для окончательного ответа на этот вопрос потребуются проспективные клинические исследования.

    Что касается ведолизумаба, то влияние лечения инфликсимабом анти-TNF-α антителом на периоперационные осложнения обсуждалось неоднозначно. Недавний метаанализ показал, что у пациентов, принимающих инфликсимаб, не наблюдается повышенного риска осложнений [87]. Потенциально повышенная частота осложнений у пациентов, получавших тиопурины, также обсуждалась [88], в то время как до сих пор имеются очень ограниченные данные по устекинумабу к антителу против IL-12/23 [89].Однако эти препараты обладают механизмами действия, которые не связаны с переносом иммунных клеток, но изменяют выживание или передачу сигналов иммунных клеток. Таким образом, потенциальные эффекты этих агентов можно рассматривать как нисходящие цепочки иммунных клеток.

    Заключение

    В совокупности заживление кишечной раны представляет собой клинически важный процесс, который строго регулируется и зависит от скоординированного временного и пространственного взаимодействия различных клеток, включая иммунные клетки. Таким образом, организация переноса иммунных клеток является важным условием восстановления тканей.Как следствие, использование агентов, препятствующих торговле людьми, для вмешательства в цепи иммунных клеток является как потенциальной угрозой, так и потенциальным шансом в отношении заживления ран, поскольку оно может специфически влиять на баланс восстанавливающих и деструктивных подмножеств иммунных клеток в области раны. Для лучшего понимания этих процессов и оптимизации клинической терапии необходимы дальнейшие фундаментальные исследования и трансляционные клинические исследования.

    Благодарность

    Исследования С. Зундлера и М.Ф. Нейрат был поддержан Междисциплинарным центром клинических исследований и программой ELAN Университета Эрланген-Нюрнберг, Else Kröner-Fresenius-Stiftung, Fritz Bender-Stiftung, Doktor Robert Pfleger-Stiftung, Фондом Кеннета Райнина, Litwin IBD Pioneers Initiative Американского фонда Крона и колита, Фонда Эрнста Юнга для науки и исследований, Немецкого фонда Крона и колита и Немецкого исследовательского фонда через индивидуальные гранты (ZU 377 / 3-1, ZU 377 / 4- 1), а также Центры совместных исследований 643, 796, 1181 и TRR241.

    Заявление о раскрытии информации

    С. Зундлер получил гонорары от компаний Такеда и Рош. М.Ф. Нейрат был советником компаний Pentax, Giuliani, MSD, Abbvie, Janssen, Takeda и Boehringer. М.Ф. Нейрат и С. Зундлер получили исследовательскую поддержку от Такеды, Роше и Шира.

    Источники финансирования

    Эта работа не финансировалась.

    Вклад авторов

    С. Зундлер, В. Таушек, М.Ф. Нейрат совместно написал рукопись и одобрил окончательную версию.

    Список литературы

    1. Habtezion A, Nguyen LP, Hadeiba H, Butcher EC. Перенос лейкоцитов в тонкий и толстый кишечник. Гастроэнтерология. 2016 Февраль; 150 (2): 340–54.
    2. Zundler S, Becker E, Schulze LL, Neurath MF.Перенос и удержание иммунных клеток при воспалительном заболевании кишечника: механистические идеи и терапевтические достижения. Кишечник. 2019 сентябрь; 68 (9): 1688–700.
    3. Лей К., Лауданна С., Цибульский М.И., Нуршар С. Попадание в очаг воспаления: обновлен каскад адгезии лейкоцитов. Nat Rev Immunol.2007 сентябрь; 7 (9): 678–89.
    4. Zundler S, Wiendl M, Neurath MF. Агенты по борьбе с торговлей людьми в лечении воспалительных заболеваний кишечника. Курр Опин Гастроэнтерол. 2019 ноя; 35 (6): 499–506.
    5. фон Андриан UH, Mackay CR.Функция и миграция Т-клеток. Две стороны одной медали. N Engl J Med. 2000 Октябрь; 343 (14): 1020–34.
    6. Парк ЦО, Куппер Ц. Растущая роль резидентных Т-клеток памяти в защитном иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Med. 2015 Июль; 21 (7): 688–97.
    7. Зундлер С., Беккер Э., Споцинска М., Славик М., Парга-Видаль Л., Старк Р. и др.Управляемые хобитами и Blimp-1 CD4 + тканевые Т-клетки памяти контролируют хроническое воспаление кишечника. Nat Immunol. Март 2019; 20 (3): 288–300.
    8. Зундлер С., Шиллингер Д., Фишер А., Атрея Р., Лопес-Посадас Р., Уотсон А. и др. Блокада интегрина αEβ7 подавляет накопление лимфоцитов CD8 + и Th9 у пациентов с ВЗК в воспаленном кишечнике in vivo.Кишечник. 2017 Ноябрь; 66 (11): 1936–48.
    9. Basson MD. Иерархия исцеления при повреждении слизистой оболочки кишечника. J. Physiol Pharmacol. 2017 декабрь; 68 (6): 789–95.
    10. Ланден Н.Х., Ли Д., Столе М.Переход от воспаления к разрастанию: важный этап заживления ран. Cell Mol Life Sci. 2016 Октябрь; 73 (20): 3861–85.
    11. Руссо Дж. М., Флориан П., Шен Л., Грэм В. В., Третьякова М. С., Гиттер А. Х. и др. Четкие пространственно-временные роли rho-киназы и киназы легкой цепи миозина в закрытии эпителиальной кисетной раны.Гастроэнтерология. 2005 апр; 128 (4): 987–1001.
    12. Sturm A, Dignass AU. Реституция эпителия и заживление ран при воспалительном заболевании кишечника. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2008, январь; 14 (3): 348–53.
    13. Карраш Т., Джобин К.Реакции на заживление ран в желудочно-кишечном эпителии: пристальный взгляд на новые регуляторные факторы и исследовательские подходы. З. Гастроэнтерол. 2009 декабрь; 47 (12): 1221–9.
    14. Zundler S, Caioni M, Müller M, Strauch U, Kunst C, Woelfel G. Ингибирование K + -каналов по-разному регулирует миграцию эпителиальных клеток кишечника в воспаленных vs.невоспаленные состояния посредством PI3K / Akt. PLoS One. 2016 Янв; 11 (1): e0147736.
    15. Алам А., Нейш А. Роль кишечной микробиоты в заживлении кишечных ран и барьерной функции. Тканевые барьеры. 2018; 6 (3): 1539595.
    16. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al.Микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты, регулируют гомеостаз Treg-клеток толстой кишки. Наука. 2013 август; 341 (6145): 569–73.
    17. Нго В.Л., Або Х., Максим Э., Харусато А., Джем Д., Медина-Контрерас О и др. Сеть цитокинов, включающая IL-36γ, IL-23 и IL-22, способствует антимикробной защите и восстановлению после повреждения кишечного барьера.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2018, 29 мая; 115 (22): E5076–85.
    18. Нигро Дж., Росси Р., Commere PH, Джей П., Сансонетти П. Дж.. Цитозольный бактериальный датчик пептидогликана Nod2 обеспечивает защиту стволовых клеток и связывает микробы с регенерацией эпителия кишечника. Клеточный микроб-хозяин. 2014 июн; 15 (6): 792–8.
    19. Шанкаран-Уолтерс С., Харт Р., Диллс С. Стражи кишечника: кишечные дефенсины. Front Microbiol. 2017 Апрель; 8: 647.
    20. Schroeder BO, Wu Z, Nuding S, Groscurth S, Marcinowski M, Beisner J и др.Уменьшение дисульфидных связей демонстрирует сильную антимикробную активность человеческого β-дефенсина 1. Природа. 2011 Янв; 469 (7330): 419–23.
    21. Иимура М., Галло Р.Л., Хасе К., Миямото Ю., Экманн Л., Кагнофф М.Ф. Кателицидин обеспечивает врожденную защиту кишечника от колонизации прикрепленными к эпителию бактериальными патогенами.J Immunol. 2005 апр; 174 (8): 4901–7.
    22. Ян Д., Чен К., Гувер Д.М., Стейли П., Такер К.Д., Лубковски Дж. И др. Многие хемокины, включая CCL20 / MIP-3alpha, проявляют антимикробную активность. J Leukoc Biol. 2003 сентябрь; 74 (3): 448–55.
    23. Leppkes M, Maueröder C, Hirth S, Nowecki S, Günther C, Billmeier U, et al.Экстернализованный деконденсированный хроматин нейтрофилов закупоривает протоки поджелудочной железы и вызывает панкреатит. Nat Commun. 2016 Март; 7: 10973.
    24. де Оливейра С., Розовски Э., Хаттенлохер А. Миграция нейтрофилов при инфекции и заживлении ран: движение вперед в обратном направлении. Nat Rev Immunol. 2016 Май; 16 (6): 378–91.
    25. Niethammer P, Grabher C, Look AT, Mitchison TJ. Градиент перекиси водорода в масштабе ткани обеспечивает быстрое обнаружение ран у рыбок данио. Природа. 2009 июнь; 459 (7249): 996–9.
    26. Elliott MR, Chekeni FB, Trampont PC, Lazarowski ER, Kadl A, Walk SF и др.Нуклеотиды, высвобождаемые апоптотическими клетками, действуют как сигнал «найди меня», способствуя очищению от фагоцитов. Природа. 2009 сентябрь; 461 (7261): 282–6.
    27. de Oliveira S, Reyes-Aldasoro CC, Candel S, Renshaw SA, Mulero V, Calado A. Cxcl8 (IL-8) опосредует рекрутирование нейтрофилов и поведение при воспалительной реакции у рыбок данио.J Immunol. 2013 Апрель; 190 (8): 4349–59.
    28. Леммерманн Т., Афонсо П.В., Ангерманн Б.Р., Ван Дж. М., Кастенмюллер В., Parent CA и др. Рой нейтрофилов требует LTB4 и интегринов в местах гибели клеток in vivo. Природа. 2013 июнь; 498 (7454): 371–5.
    29. Афонсу П.В., Янка-Юнттила М., Ли Ю.Дж., Макканн С.П., Оливер С.М., Аамер К.А. и др.LTB4 представляет собой молекулу-ретранслятор во время хемотаксиса нейтрофилов. Dev Cell. 2012 15 мая; 22 (5): 1079–91.
    30. Chen GY, Tang J, Zheng P, Liu Y. CD24 и Siglec-10 избирательно подавляют иммунные ответы, вызванные повреждением тканей. Наука. 2009 27 марта; 323 (5922): 1722–5.
    31. Лю Ю, Чен ГИ, Чжэн П.CD24-Siglec G / 10 различает молекулярные структуры, связанные с опасностью и патогенами. Trends Immunol. 2009 декабрь; 30 (12): 557–61.
    32. Mathias JR, Perrin BJ, Liu TX, Kanki J, Look AT, Huttenlocher A. Разрешение воспаления за счет ретроградного хемотаксиса нейтрофилов у трансгенных рыбок данио.J Leukoc Biol. 2006 декабрь; 80 (6): 1281–8.
    33. Кюль А.А., Какирман Х., Янотта М., Дреер С., Кремер П., Павловски Н.Н. и др. Обострение различных типов экспериментального колита из-за истощения или адгезионной блокады нейтрофилов. Гастроэнтерология. 2007 декабрь; 133 (6): 1882–92.
    34. Devalaraja RM, Nanney LB, Du J, Qian Q, Yu Y, Devalaraja MN, et al.Отсроченное заживление ран у мышей с нокаутом CXCR2. J Invest Dermatol. 2000 августа; 115 (2): 234–44.
    35. Кэмпбелл Э.Л., Брюнинкс В.Дж., Келли С.Дж., Гловер Л.Е., МакНами Э.Н., Бауэрс Б.Э. и др. Переносимые нейтрофилы формируют микросреду слизистой оболочки за счет локального дефицита кислорода, что влияет на разрешение воспаления.Иммунитет. 2014 Янв; 40 (1): 66–77.
    36. Furuta GT, Turner JR, Taylor CT, Hershberg RM, Comerford K, Narravula S и др. Индуцируемый гипоксией фактор 1 индукция кишечного фактора трилистника защищает барьерную функцию во время гипоксии. J Exp Med. 2001 Май; 193 (9): 1027–34.
    37. Zindl CL, Lai JF, Lee YK, Maynard CL, Harbour SN, Ouyang W. и др.Нейтрофилы, продуцирующие IL-22, способствуют противомикробной защите и восстановлению целостности эпителия толстой кишки во время колита. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013 июл; 110 (31): 12768–73.
    38. Бразилия JC, Quiros M, Nusrat A, Parkos CA. Врожденные иммунные клетки-эпителиальные перекрестные помехи во время заживления ран.J Clin Invest. Июль 2019 г .; 129 (8): 2983–93.
    39. Сюэ Дж., Шмидт С.В., Сандер Дж., Драффен А., Кребс В., Квестер I и др. Сетевой анализ на основе транскриптомов раскрывает спектральную модель активации макрофагов человека. Иммунитет. 2014 Февраль; 40 (2): 274–88.
    40. Даффилд Дж. С., Форбс С. Дж., Констандину С. М., Клей С., Партолина М., Вутури С. и др.Селективное истощение макрофагов выявляет различные противоположные роли при повреждении и восстановлении печени. J Clin Invest. 2005 Янв; 115 (1): 56–65.
    41. Дейли Дж. М., Бранкато С. К., Томай А. А., Райхнер Дж. С., Альбина Дж. Э. Фенотип мышиных раневых макрофагов. J Leukoc Biol. 2010, январь; 87 (1): 59–67.
    42. Mantovani A, Biswas SK, Galdiero MR, Sica A, Locati M. Пластичность и поляризация макрофагов в восстановлении и ремоделировании тканей. J Pathol. 2013, январь; 229 (2): 176–85.
    43. Бранкато СК, Альбина Ж.Макрофаги раны как ключевые регуляторы репарации: происхождение, фенотип и функция. Am J Pathol. 2011 Янв; 178 (1): 19–25.
    44. Zhang MZ, Yao B, Yang S, Jiang L, Wang S, Fan X и др. Передача сигналов CSF-1 опосредует восстановление после острого повреждения почек. J Clin Invest. 2012 декабрь; 122 (12): 4519–32.
    45. Лукас Т., Вайсман А., Ранджан Р., Роес Дж., Криг Т., Мюллер В. и др. Различная роль макрофагов в различных фазах восстановления кожи. J Immunol. 2010 апр; 184 (7): 3964–77.
    46. Нахрендорф М., Свирски Ф.К., Айкава Э., Стангенберг Л., Вурдингер Т., Фигейредо Д.Л. и др.Заживляющий миокард последовательно мобилизует две субпопуляции моноцитов с дивергентными и взаимодополняющими функциями. J Exp Med. 2007 ноябрь; 204 (12): 3037–47.
    47. Hingorani DV, Lippert CN, Crisp JL, Savariar EN, Hasselmann JP, Kuo C, et al. Влияние активности ферментов MMP-2 и MMP-9 на заживление ран, рост опухоли и расщепление RACPP.PLoS One. 2018 сен; 13 (9): e0198464.
    48. Косин-Роджер Дж., Ортис-Масиа Д., Калатаюд С., Эрнандес С., Эсплугес СП, Баррачина, доктор медицинских наук. Активация передачи сигналов Wnt с помощью STAT6-зависимого макрофагального фенотипа способствует восстановлению слизистой оболочки при ВЗК у мышей. Mucosal Immunol. Июль 2016; 9 (4): 986–98.
    49. Эндерлин Ваз да Силва З., Лер Х.А., Велин Д. Активность восстановления недифференцированных и классически или альтернативно активированных макрофагов in vitro и in vivo. Патобиология. 2014. 81 (2): 86–93.
    50. Bain CC, Bravo-Blas A, Scott CL, Perdiguero EG, Geissmann F, Henri S и др.Постоянное пополнение циркулирующими моноцитами поддерживает пул макрофагов в кишечнике взрослых мышей. Nat Immunol. 2014 Октябрь; 15 (10): 929–37.
    51. Ши С., Памер Э.Г. Рекрутинг моноцитов во время инфекции и воспаления. Nat Rev Immunol. 2011 Октябрь; 11 (11): 762–74.
    52. Scheibe K, Backert I, Wirtz S, Hueber A, Schett G, Vieth M и др.Передача сигналов IL-36R активирует эпителиальные клетки кишечника и фибробласты и способствует заживлению слизистой оболочки in vivo. Кишечник. 2017 Май; 66 (5): 823–38.
    53. Quiros M, Nishio H, Neumann PA, Siuda D, Brazil JC, Azcutia V и др. ИЛ-10, происходящий из макрофагов, опосредует восстановление слизистых оболочек посредством эпителиальной передачи сигналов WISP-1.J Clin Invest. 2017 Сен; 127 (9): 3510–20.
    54. Дудаков Я.А., Ханаш А.М., Ван ден Бринк MRM. Интерлейкин-22: иммунобиология и патология. Анну Рев Иммунол. 2015; 33: 747–85.
    55. Сугимото К., Огава А., Мидзогути Е., Шимомура Ю., Андох А., Бхан А. К. и др.IL-22 уменьшает воспаление кишечника на мышиной модели язвенного колита. J Clin Invest. Февраль 2008; 118 (2): 534–44.
    56. Пикерт Г., Нойферт С., Леппкес М., Чжэн Ю., Витткопф Н., Варнтьен М. и др. STAT3 связывает передачу сигналов IL-22 в эпителиальных клетках кишечника с заживлением ран слизистой оболочки.J Exp Med. Июль 2009 г .; 206 (7): 1465–72.
    57. Huber S, Gagliani N, Zenewicz LA, Huber FJ, Bosurgi L, Hu B и др. IL-22BP регулируется инфламмасомой и модулирует онкогенез в кишечнике. Природа. 2012 ноябрь; 491 (7423): 259–63.
    58. Cook L, Stahl M, Han X, Nazli A, MacDonald KN, Wong MQ и др.Подавляющие и репаративные функции кишечника регуляторных Т-клеток человека 1 типа. Гастроэнтерология. 2019 декабрь; 157 (6): 1584–98.
    59. Кагимото Ю., Ямада Х., Исикава Т., Маэда Н., Госима Ф., Нишияма Ю. и др. Регулирующая роль интерлейкина 15 в заживлении ран и инфекциях слизистых оболочек у мышей.J Leukoc Biol. 2008 Янв; 83 (1): 165–72.
    60. D’Alessio FR, Tsushima K, Aggarwal NR, West EE, Willett MH, Britos MF и др. CD4 + CD25 + Foxp3 + Tregs устраняют экспериментальное повреждение легких у мышей и присутствуют у людей с острым повреждением легких. J Clin Invest. Октябрь 2009 г .; 119 (10): 2898–913.
    61. Lewkowicz P, Lewkowicz N, Sasiak A, Tchórzewski H. Активированные липополисахаридом регуляторные клетки CD4 + CD25 + T подавляют функцию нейтрофилов и способствуют их апоптозу и гибели. J Immunol. 2006 ноябрь; 177 (10): 7155–63.
    62. Кинси Г.Р., Шарма Р., Хуанг Л., Ли Л., Вергис А.Л., Е Х и др.Регуляторные Т-клетки подавляют врожденный иммунитет при ишемии-реперфузии почек. J Am Soc Nephrol. 2009 август; 20 (8): 1744–53.
    63. Тимессен М.М., Джаггер А.Л., Эванс Х.Г., Хервейнен MJC van, Джон С., Таамс Л.С. CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторные Т-клетки индуцируют альтернативную активацию человеческих моноцитов / макрофагов.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007 Dec; 104 (49): 19446–51.
    64. Ли Дж, Тан Дж, Мартино ММ, Луи КО. Регуляторные Т-клетки: потенциальный регулятор восстановления и регенерации тканей. Фронт Иммунол. Март 2018; 9: 585.
    65. Монтичелли Л.А., Осборн Л.К., Ноти М., Тран С.В., Заисс DMW, Артис Д.IL-33 способствует врожденному иммунному пути защиты тканей кишечника, зависящему от взаимодействий амфирегулин-EGFR. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015 25 августа; 112 (34): 10762–7.
    66. Castellanos JG, Woo V, Viladomiu M, Putzel G, Lima S, Diehl GE и др. Индуцированный микробиотой TNF-подобный лиганд 1A управляет защитой барьера группы 3, опосредованной врожденными лимфоидными клетками, и активацией Т-клеток кишечника во время колита.Иммунитет. 18 декабря 2018 г .; 49 (6): 1077–89.e5.
    67. Ханаш А.М., Дудаков Дж. А., Хуа Дж., О’Коннор М. Х., Янг Л. Ф., Сингер Н. В. и др. Интерлейкин-22 защищает стволовые клетки кишечника от иммуноопосредованного повреждения тканей и регулирует чувствительность к реакции трансплантат против хозяина. Иммунитет. 2012 август; 37 (2): 339–50.
    68. Lindemans CA, Calafiore M, Mertelsmann AM, O’Connor MH, Dudakov JA, Jenq RR, et al. Интерлейкин-22 способствует регенерации эпителия, опосредованной стволовыми клетками кишечника. Природа. 2015 декабрь; 528 (7583): 560–4.
    69. Апарисио-Доминго П., Ромера-Эрнандес М., Каррич Дж. Дж., Корнелиссен Ф., Папазян Н., Линденберг-Кортлеве Д. Д. и др.Врожденные лимфоидные клетки 3-го типа поддерживают стволовые клетки эпителия кишечника после повреждения тканей. J Exp Med. 2015 Октябрь; 212 (11): 1783–91.
    70. Neurath MF. Ориентация на цепи иммунных клеток и торговля воспалительными заболеваниями кишечника. Nat Immunol. 2019 август; 20 (8): 970–9.
    71. Neurath MF.Текущие и новые терапевтические цели для IBD. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017 Май; 14 (5): 269–78.
    72. Биркл Д., О’Лири М.Н., Кирос М., Ацкутия В., Шаллер М., Рид М. и др. Формилпептидный рецептор 2 регулирует рекрутирование моноцитов, способствуя заживлению ран слизистой оболочки кишечника.FASEB J., декабрь 2019 г .; 33 (12): 13632–43.
    73. Schleier L, Wiendl M, Heidbreder K, Binder MT, Atreya R, Rath T. и др. Неклассический переход моноцитов в кишечник через интегрин α4β7 опосредует макрофагозависимое заживление кишечных ран. Кишечник. 2020 Февраль; 69 (2): 252–63.
    74. Olingy CE, San Emeterio CL, Ogle ME, Krieger JR, Bruce AC, Pfau DD и др.Неклассические моноциты являются предвзятыми предшественниками макрофагов для заживления ран во время повреждения мягких тканей. Sci Rep.2017 Март; 7 (1): 447.
    75. Zigmond E, Varol C, Farache J, Elmaliah E, Satpathy AT, Friedlander G и др. Моноциты Ly6C (hi) в воспаленной толстой кишке дают начало провоспалительным эффекторным клеткам и мигрирующим антигенпредставляющим клеткам.Иммунитет. 2012 декабрь; 37 (6): 1076–90.
    76. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, Hanauer S, Colombel JF, Sandborn WJ, et al. Ведолизумаб как индукционная и поддерживающая терапия язвенного колита. N Engl J Med. 2013 август; 369 (8): 699–710.
    77. Vermeire S, O’Byrne S, Keir M, Williams M, Lu TT, Mansfield JC и др.Этролизумаб в качестве индукционной терапии язвенного колита: рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет. Июль 2014; 384 (9940): 309–18.
    78. Левенберг М., Вермейр С., Мостафави Н., Хунтьен Ф., Франчимонт Д., Боссайт П. и др. Ведолизумаб вызывает эндоскопическую и гистологическую ремиссию у пациентов с болезнью Крона.Гастроэнтерология. 2019 Октябрь; 157 (4): 997–1006.e6.
    79. Neurath MF. Цитокины при воспалительном заболевании кишечника. Nat Rev Immunol. 2014 Май; 14 (5): 329–42.
    80. Zundler S, Klingberg A, Schillinger D, Fischer S, Neufert C, Atreya I, et al.Трехмерная световая микроскопия поперечного сечения воспаленного кишечника мыши. Гастроэнтерология. 2017 Октябрь; 153 (4): 898–900.
    81. Törkvist L, Månsson P, Raud J, Larsson J, Thorlacius H. Роль CD18-зависимого рекрутирования нейтрофилов в заживлении кожных и кишечных ран.Eur Surg Res. Июль – август 2001 г., 33 (4): 249–54.
    82. Лайтнер А.Л., Маккенна Н.П., Монкриф С., Пембертон Дж. Х., Раффалс Л. Е., Матис К. Л.. Хирургические результаты у пациентов с язвенным колитом, принимающих ведолизумаб. Воспаление кишечника. 2017 Декабрь; 23 (12): 2197–201.
    83. Лайтнер А.Л., Маккенна Н.П., Це С.С., Раффалс Л.Э., Лофтус Е.В. Младший, Матис К.Л.Послеоперационные результаты у пациентов с болезнью Крона, получавших ведолизумаб, после крупных операций на брюшной полости. Алимент Pharmacol Ther. Март 2018; 47 (5): 573–80.
    84. Лайтнер А.Л., Раффалс Л.Е., Матис К.Л., Цима Р.Р., Це С.С., Пембертон Дж. Х. и др. Послеоперационные результаты у пациентов, получавших ведолизумаб, перенесших абдоминальные операции по поводу воспалительного заболевания кишечника.Колит Дж. Крона. 2017 Февраль; 11 (2): 185–90.
    85. Ши Дж., Ву З., Ли З., Джи Дж. Роль подтипов макрофагов в заживлении кишечных анастомозов и несостоятельности анастомоза. J Immunol Res. Февраль 2018; 2018: 6827237.
    86. Ферранте М., де Бак ван Оверстратен А., Шилс Н., Моенс А., Ван Аше Г., Вольтуис А. и др.Периоперационное применение ведолизумаба не связано с послеоперационными инфекционными осложнениями у пациентов с язвенным колитом, перенесших колэктомию. Колит Дж. Крона. 2017 Октябрь; 11 (11): 1353–61.
    87. Xu Y, Yang L, An P, Zhou B, Liu G. Мета-анализ: влияние предоперационного использования инфликсимаба на послеоперационные осложнения болезни Крона.Воспаление кишечника. 2019 Янв; 25 (2): 261–9.
    88. Ландерхольм К., Кальман Д., Валлон С., Мирелид П. Иммуномодуляторы: друзья или враги в хирургии болезни Крона? Curr Drug Targets. 2019; 20 (13): 1384–98.
    89. Шим Х.Х., Ма Ц., Коце П.Г., Паначчоне Р.Предоперационное воздействие устекинумаба: фактор риска послеоперационных осложнений при болезни Крона (БК)? Curr Drug Targets. 2019; 20 (13): 1369–72.

    Автор Контакты

    Доктор мед. Себастьян Зундлер

    Медицинское отделение 1, Центр трансляционных исследований

    Университетская клиника Эрлангена, Ульменвег 18

    DE –

  • Эрланген (Германия)

    [email protected]


    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Получено: 12 января 2020 г.
    Принято: 26 февраля 2020 г.
    Опубликовано онлайн: 13 марта 2020 г.
    Дата выпуска: апрель 2020

    Количество страниц для печати: 8
    Количество рисунков: 1
    Количество столов: 0

    ISSN: 2297-4725 (печатный)
    eISSN: 2297-475X (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/VIS


    Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

    Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
    Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    Роли возраста и пола — Penn State

    TY — JOUR

    T1 — Заживление слизистой оболочки

    T2 — Роли возраста и пола

    AU — Engeland, Christopher G.

    AU — Bosch, Jos A.

    AU — Cacioppo, John T.

    AU — Marucha, Phillip T.

    PY — 2006

    Y1 — 2006

    N2 — Гипотеза: остается неясным, задерживает ли старение рану исцеление, поскольку в прошлых исследованиях на людях не проводился адекватный контроль вмешивающихся факторов, таких как заболеваемость и лекарства. Кроме того, хотя кожные раны заживают быстрее у женщин, чем у мужчин, клинические наблюдения показывают, что в отношении заживления слизистой оболочки может быть и обратное.Мы оценили возрастные и половые различия в заживлении ран слизистой оболочки и предположили, что старение задерживает заживление, а пол влияет на заживление независимо от возраста. Дизайн и условия: клиническое экспериментальное исследование, проведенное с июня 2000 г. по август 2003 г. с участием молодых и пожилых добровольцев из общего сообщества. Участники: двести двенадцать мужчин и женщин-добровольцев в возрасте от 18 до 35 лет (n = 119) или от 50 до 88 лет (n = 93). Вмешательство: Стандартные круглые раны диаметром 3,5 мм были помещены на твердое небо полости рта добровольцев.Основной результат: снимки раны снимали ежедневно в течение 7 дней после ранения, чтобы оценить закрытие раны. Результаты: раны заживали значительно медленнее у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми (P <0,001) независимо от пола. Это оставалось верным даже тогда, когда были исключены люди, получающие лекарства и / или имеющие сопутствующее заболевание. Раны слизистой оболочки заживали медленнее у женщин, чем у мужчин (P = 0,008), независимо от возраста. Эти эффекты не зависели от демографических факторов, таких как этническая принадлежность, употребление алкоголя или никотина или индекс массы тела.Выводы: закрытие ран у пожилых людей явно задерживалось даже при устранении потенциальных возрастных затруднений, что указывает на то, что старение действительно замедляет заживление ран. Закрытие раны у женщин также задерживалось, что позволяет предположить, что заживление ран регулируется различными механизмами в зависимости от типа ткани. Эти результаты могут помочь нацеливаться на пациентов с повышенным хирургическим риском и большей потребностью в послеоперационном уходе.

    AB — Гипотеза: Остается неясным, задерживает ли старение заживление ран, поскольку прошлые исследования на людях не позволяли адекватно контролировать смешивающие факторы, такие как заболеваемость и лекарства.Кроме того, хотя кожные раны заживают быстрее у женщин, чем у мужчин, клинические наблюдения показывают, что в отношении заживления слизистой оболочки может быть и обратное. Мы оценили возрастные и половые различия в заживлении ран слизистой оболочки и предположили, что старение задерживает заживление, а пол влияет на заживление независимо от возраста. Дизайн и условия: клиническое экспериментальное исследование, проведенное с июня 2000 г. по август 2003 г. с участием молодых и пожилых добровольцев из общего сообщества. Участники: двести двенадцать мужчин и женщин-добровольцев в возрасте от 18 до 35 лет (n = 119) или от 50 до 88 лет (n = 93).Вмешательство: Стандартные круглые раны диаметром 3,5 мм были помещены на твердое небо полости рта добровольцев. Основной результат: снимки раны снимали ежедневно в течение 7 дней после ранения, чтобы оценить закрытие раны. Результаты: раны заживали значительно медленнее у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми (P <0,001) независимо от пола. Это оставалось верным даже тогда, когда были исключены люди, получающие лекарства и / или имеющие сопутствующее заболевание. Раны слизистой оболочки заживали медленнее у женщин, чем у мужчин (P =.008) независимо от возраста. Эти эффекты не зависели от демографических факторов, таких как этническая принадлежность, употребление алкоголя или никотина или индекс массы тела. Выводы: закрытие ран у пожилых людей явно задерживалось даже при устранении потенциальных возрастных затруднений, что указывает на то, что старение действительно замедляет заживление ран. Закрытие раны у женщин также задерживалось, что позволяет предположить, что заживление ран регулируется различными механизмами в зависимости от типа ткани. Эти результаты могут помочь нацеливаться на пациентов с повышенным хирургическим риском и большей потребностью в послеоперационном уходе.

    UR — http://www.scopus.com/inward/record.url?scp=33845644191&partnerID=8YFLogxK

    UR — http://www.scopus.com/inward/citedby.url?scp=33845644191&partnerLogx=8Y

    U2 — 10.1001 / archsurg.141.12.1193

    DO — 10.1001 / archsurg.141.12.1193

    M3 — Артикул

    C2 — 17178961

    AN — SCOPUS: 33845644191

    000 1193 VL

    EP — 1197

    JO — JAMA Surgery

    JF — JAMA Surgery

    SN — 2168-6254

    IS — 12

    ER —

    STAT3 связывает передачу сигналов IL-22 в эпителиальных клетках кишечника с заживлением ран слизистой оболочки | Журнал экспериментальной медицины

    В зависимости от клеток-мишеней, STAT3 опосредует передачу сигнала нескольких цитокинов и провоспалительных медиаторов, таких как IL-6 и IL-22 (Chapman et al., 2000; Леви и Дарнелл, 2002). Интересно, что последние два цитокина сильно экспрессируются у людей с IBDs (Reinecker et al., 1993; Brand et al., 2006). Хотя оба цитокина не определялись в биоптатах толстой кишки на 0 и 2 дни после обработки DSS, IL-22 значительно индуцировался на 5 и 7 дни, тогда как IL-6 обнаруживался только на 7 день (фиг. 4 A). Затем мы сравнили эпителиальную активность STAT3 у мышей дикого типа, обработанных DSS, IL-6 — / — и IL-22 — / — мышей. Поразительно, хотя IL-6-дефицитные мыши, зараженные DSS в течение 1 недели, показали активацию STAT3 кишечного эпителия, неотличимую от мышей дикого типа, мыши IL-22 — / — показали почти полное отсутствие активности эпителия STAT3 (рис.4 В). Это открытие было подтверждено вестерн-блоттингом лизатов IEC от животных после 1 недели лечения DSS, показавшим отсутствие иммунореактивности pSTAT3 в IEC от IL-22-дефицитных мышей (рис. 4 B). В соответствии с предыдущими сообщениями (Zheng et al., 2008) мы обнаружили, что оба гена рецепторной цепи IL-22 ( IL-22R и IL-10R2 ) сильно экспрессируются в тонкой и толстой кишке по сравнению с другими органами. (Рис. S3). Чтобы предоставить доказательства прямого действия IL-22 на IEC, кусочки толстой кишки мышей дикого типа культивировали в присутствии или в отсутствие IL-22, а затем подвергали иммуноокрашиванию на pSTAT3.Хотя необработанные толстые кишки не проявляли иммунореактивности pSTAT3 в эпителии, обработка IL-22 приводила к сильному эпителиальному окрашиванию pSTAT3 (рис. 4 C, вверху). Это открытие было дополнительно подтверждено вестерн-блоттингом первичных IEC, культивированных в присутствии IL-22 (рис. 4C, внизу). Основываясь на наших наблюдениях, мы предполагаем, что IL-22 посредством активации STAT3 защищает эпителий кишечника и способствует заживлению ран слизистой оболочки во время острого экспериментального колита. В поддержку этой модели у мышей IL-22 — / — развился более тяжелый колит, чем у мышей дикого типа, и они показали потерю архитектуры слизистой оболочки и отсутствие IEC, сравнимых с таковыми у мышей STAT3 IEC-KO ( Инжир.S4). Более того, мыши IL-22 — / — показали замедленное заживление кишечных ран по сравнению с мышами дикого типа (фиг. S5). Точно так же DSS-индуцированный колит у мышей дикого типа, которых лечили нейтрализующими антителами против IL-22, был более тяжелым, чем у контрольных животных (неопубликованные данные). Таким образом, наши данные предполагают, что IL-22 является важным регулятором заживления ран слизистой оболочки посредством активации STAT3 в IEC.

    Чтобы исследовать источник IL-22 при DSS-индуцированном колите, мы сначала сравнили экспрессию IL-22 и эпителиальную активность STAT3 в биоптатах толстой кишки мышей дикого типа, обработанных DSS, и мышей Rag1 — / — .Интересно, что мы обнаружили, что мыши Rag1 — / — продуцировали равные уровни IL-22 и индуцировали эпителиальную активность STAT3 в аналогичной степени по сравнению с мышами дикого типа на 7 день после индукции колита (фиг. S6). Затем мы выделили клетки собственной пластинки от мышей дикого типа, получавших DSS, и стимулировали их LPS, CpG и липотейхоевой кислотой. IL-22 в значительной степени индуцировался всеми тремя лигандами Toll-подобных рецепторов (TLR), таким образом поддерживая роль IL-22, полученного из клеток врожденного иммунитета, в регуляции активности эпителиального STAT3 (рис.4 D). Чтобы напрямую идентифицировать источник IL-22 в собственной пластинке мышей с колитом, мы выполнили иммуноокрашивание поперечных срезов толстой кишки животных с установленным колитом DSS на CD11c и IL-22. Как показано на фиг. 4E, клетки CD11c + были обогащены в воспаленной толстой кишке. Более того, мы наблюдали поразительную совместную локализацию CD11c и IL-22, предполагая, что DC могут быть важным источником IL-22 в воспаленной толстой кишке. Для дальнейшего подтверждения этих результатов мы последовательно очищали клетки CD11c + , CD4 + и CD11c CD4 из собственной пластинки воспаленных тканей толстой кишки и культивировали их в течение 24 часов.IL-22 присутствовал в культурах клеток CD11 + и CD4 + , но только небольшое количество IL-22 продуцировалось клетками CD4 CD11c (фиг. 4 F). Кроме того, когда изолированные клетки иммуноокрашивали на CD11c и IL-22, мы наблюдали совместную локализацию этих маркеров (фиг. 4 F, вставка). Чтобы выяснить, ограничивается ли экспрессия IL-22 клетками CD11c + колитом, мы выделили клетки CD11c + из собственной пластинки здоровых мышей и стимулировали их CpG и IL-23, которые недавно были описаны как индукторы IL-22 в DC (Zheng et al., 2008). Мы снова обнаружили, что экспрессия IL-22 заметно индуцировалась в клетках собственной пластинки CD11c + (рис. 4 G), что позволяет предположить, что ДК, стимулированные лигандами TLR и IL-23, являются важным источником IL-22 при остром колите.

    Таким образом, наши наблюдения предоставляют доказательства того, что эпителиальный STAT3 функционирует как важный регулятор тканевого гомеостаза в кишечнике. STAT3 индуцируется в IEC после индукции колита или повреждения, и он регулирует несколько сигнальных путей, которые обычно участвуют в заживлении ран.Наше исследование также предоставляет доказательства того, что активация STAT3 во время острого колита критически зависит от IL-22. Было описано, что IL-22 продуцируется активированными Т-клетками, особенно клетками Th27, а также DC и NK-клетками (Wolk and Sabat, 2006; Ouyang et al., 2008). Более того, в очень недавнем сообщении отдельная популяция NK-клеток (NKp46 + ) была описана как врожденный источник IL-22 в лимфоидной ткани человека и мыши (Cella et al., 2009). В этом отчете мы подтверждаем, что IL-22 во время острого колита продуцируется клетками врожденной иммунной системы, а также CD4 + Т-клетками.Однако CD4 + Т-клетки присутствуют только в небольшом количестве в собственной пластинке во время начальной острой фазы DSS-индуцированного колита и в основном ограничены лимфоидными фолликулами (неопубликованные данные). Напротив, CD11c + DC присутствуют в значительных количествах в толстой кишке здоровых животных и стратегически расположены непосредственно под поверхностным эпителием (Rimoldi et al., 2005). Таким образом, активация этих DCs посредством TLRs либо посредством вторжения патогенов, либо посредством трансэпителиального отбора проб бактерий может способствовать быстрой активации оси IL-22-STAT3 в кишечном эпителии.Наша модель согласуется с недавним исследованием, показывающим, что Myd88-обеспечиваемая передача сигналов через мезенхимальные клетки необходима для амплификации эпителиальных предшественников толстой кишки мышей, которая происходит в ответ на DSS-индуцированное повреждение (Pull et al., 2005). Однако наши данные не исключают, что при хроническом колите или на более поздних стадиях установленного колита IL-22 также может значительно экспрессироваться другими воспалительными клетками, инфильтрирующими собственную пластинку оболочки, такими как клетки Th27, или что могут быть экспрессированы другие факторы, которые могут также стимулируют активность IEC STAT3.Среди этих линий недавно было установлено, что NK-клетки являются продуцентами IL-22, а некоторые популяции NK-клеток экспрессируют CD11c (Zenewicz et al., 2008). Хотя наши данные подтверждают, что клетки, экспрессирующие маркер NK-клеток DX5, могут продуцировать IL-22, небольшое количество IL-22 было обнаружено в супернатантах клеток DX5 + , выделенных из собственной пластинки мышей, обработанных DSS (фиг. S7).

    Наша модель согласуется с предыдущими сообщениями, предполагающими, что IL-22 является центральным регулятором тканей при воспалительных состояниях, и несколько исследований ранее предполагали защитную роль IL-22 в регуляции воспаления кишечника.Соответственно, было показано, что доставка гена IL-22 улучшает DSS-индуцированный колит (Sugimoto et al., 2008). В другом исследовании на модели экспериментальной инфекции Citrobacter rodentium у мышей IL-22 — / — было выявлено повышенное повреждение кишечного эпителия наряду с системной бактериальной нагрузкой и значительно повышенная смертность по сравнению с контрольными мышами (Zheng et al. , 2008). В этом исследовании IL-22 индуцировал экспрессию белков Reg, которые высвобождаются IEC и обладают антимикробными функциями.Это наблюдение согласуется с нашим текущим наблюдением, что мыши STAT3 IEC-KO показали значительно сниженную экспрессию RegIIIγ и RegIIIβ в экспериментах с генными чипами (рис. 3), что позволяет предположить, что STAT3 функционирует как ключевой регулятор экспрессии. этих генов. Таким образом, индуцированная IL-22 активация STAT3 в поврежденном кишечнике может не только способствовать пролиферации IEC и защите от апоптоза, но также может служить для контроля роста бактерий в собственной пластинке, прилегающей к ране.Наши данные также согласуются с двумя совсем недавно опубликованными исследованиями, в которых было показано, что IL-6 / gp130-опосредованная активация STAT3 во время развития опухоли стимулирует клеточную пролиферацию энтероцитов (Bollrath et al., 2009; Grivennikov et al., 2009). В заключение, передача сигналов IL-22 / STAT3 в IEC является важным защитным путем для иммунной системы слизистых оболочек. STAT3 кажется незаменимым для гомеостаза кишечника в стабильных условиях, но активируется при вызове, чтобы управлять регенерацией и защитой тканей в ситуациях повышенной потребности, например, во время колита и травмы.

    Идентификация потенциальных биомаркеров, участвующих в заживлении ран слизистой оболочки полости рта человека: биоинформатическое исследование

    Цель . Выявить ключевые генетические и эпигенетические механизмы, участвующие в процессе заживления ран после повреждения слизистой оболочки полости рта. Материалы и методы . Наборы данных профилирования экспрессии генов, относящиеся к быстрому заживлению ран слизистой оболочки полости рта, были идентифицированы с использованием базы данных Gene Expression Omnibus (GEO). Анализ дифференциальной экспрессии генов выполняли для идентификации дифференциально экспрессируемых генов (ДЭГ) во время заживления ран слизистой оболочки полости рта.Затем был проведен функциональный анализ обогащения для идентификации биологических процессов (BP) и сигнальных путей, относящихся к этим DEG. Сеть белок-белковых взаимодействий (PPI) была построена для идентификации концентраторов DEG. Сети взаимодействия были сконструированы как для DEG-мишеней miRNA, так и для DEG-факторов транскрипции. Также были сконструированы сеть взаимодействия ДЭГ с химическим соединением и сеть взаимодействия миРНК с малыми молекулами. Результаты . Было обнаружено, что DEG значительно обогащены несколькими сигнальными путями, включая метаболизм арахидоновой кислоты, клеточный цикл, p53 и взаимодействие ECM-рецептора.Гены-концентраторы, GABARAPL1, GABARAPL2, HDAC5, MAP1LC3A, AURKA и PLK1, были идентифицированы с помощью сетевого анализа PPI. Две miRNA, miR-34a-5p и miR-335-5p, были идентифицированы как главные игроки в сети miRNA-target DEGs. Было обнаружено, что четыре фактора транскрипции FOS, PLAU, BCL6 и RORA играют ключевую роль в сети взаимодействия TFs-DEGs. Было отмечено, что некоторые химические соединения, включая вальпроевую кислоту, доксорубицин, никель и третиноин, и низкомолекулярные препараты, включая аторвастатин, 17 β -эстрадиол, куркумин и витамин D3, влияют на регенерацию слизистой оболочки полости рта, регулируя экспрессию связанных с заживлением DEG / miRNA. . Заключение . Генетические и эпигенетические механизмы и специфические лекарства были идентифицированы как важные молекулярные механизмы и субъекты, имеющие отношение к заживлению слизистой оболочки полости рта. Это могут быть ценные потенциальные цели для экспериментальных исследований.

    1. Введение

    Повреждение слизистой оболочки полости рта присуще нескольким заболеваниям и состояниям, таким как травма, пародонтоз, рак и хирургия зубных имплантатов [1]. Регенерация слизистой оболочки полости рта является областью все более пристального внимания исследований и включает применение таких методов регенерации, как трехмерные клеточные слои, состоящие из клеток слизистой оболочки полости рта (кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток) [2, 3].Генетическая модификация таких клеточных конструкций может потенциально еще больше ускорить их способность к заживлению [4, 5] и предоставить новую стратегию для ускорения заживления ран при повреждении слизистой оболочки полости рта. Следовательно, исследование генетических механизмов, вовлеченных в процесс заживления ран при повреждении слизистой оболочки полости рта, может иметь важное трансляционное значение.

    Заживление ран слизистой оболочки полости рта уникально, поскольку оно обычно происходит быстрее и имеет низкую тенденцию к образованию рубцов [6]. Превосходные лечебные характеристики слизистой оболочки полости рта могут быть обусловлены различными факторами, включая специфическую анатомию полости рта и факторы окружающей среды, такие как микробная флора, секреция слюны и баланс pH.Некоторые другие или возможные причины включают производство факторов роста, уровни стволовых клеток, способность к пролиферации клеток, а также генетические и эпигенетические факторы [7, 8]. Поскольку генетическая и эпигенетическая регуляция играет ключевую роль в уникальных характеристиках заживления слизистой оболочки полости рта, значительное внимание исследователей [9–12] было сосредоточено на участии генетических и эпигенетических факторов (например, генов, сигнальных путей, факторов транскрипции и миРНК). ) в процессе заживления ран при повреждении слизистой оболочки полости рта.В этом контексте было обнаружено, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) способствует заживлению ран слизистой оболочки неба за счет ускорения неоваскуляризации и реэпителизации [9]. В другом сообщении было обнаружено, что внутренние пути апоптоза Casp2 и Trp53 активируются во время заживления ран слизистой оболочки полости рта [10]. Было обнаружено, что фактор транскрипции forkhead box O1 (FOXO1) увеличивается в ядре кератиноцитов и способствует реэпителизации во время заживления ран слизистой оболочки полости рта [11]. Было обнаружено, что сверхэкспрессия miR-31 способствует закрытию ран слизистой оболочки полости рта за счет усиления пролиферации и миграции кератиноцитов [12].

    Помимо этих экспериментальных исследований, высокопроизводительные исследования секвенирования показали изменения профилей экспрессии мРНК или некодирующей РНК во время заживления слизистой оболочки полости рта путем создания парных моделей повреждений у крыс (GSE23006 [7] и GSE121996 [13]) и людей (GSE97615 [ 14]). Насколько известно авторам, не существует всестороннего биоинформатического исследования с использованием общедоступных наборов данных, относящихся к генетическим и эпигенетическим механизмам, участвующим в регенерации слизистой оболочки полости рта.Биоинформатика может обеспечить интерпретацию и визуализацию больших наборов данных посредством построения сети [15]. Вероятно, важные факторы, критические для конкретного патофизиологического процесса, могут быть идентифицированы с помощью биоинформатического анализа соответствующих наборов данных экспрессии генов. Настоящее исследование направлено на анализ данных в GSE97615 [14] с использованием нескольких биоинформатических методов для выявления конкретных молекулярных механизмов, которые являются ключевыми для регуляции процессов заживления ран при повреждении слизистой оболочки ротовой полости человека.

    2. Материалы и методы
    2.1. Источники данных по экспрессии генов

    Наборы данных, исследующие генетические изменения с использованием парных моделей быстрого заживления ран слизистой оболочки полости рта, искали в базе данных Gene Expression Omnibus (GEO) в NCBI [16]. План исследования включенных наборов данных состоял из двух групп: контрольной группы, в которой было создано повреждение слизистой оболочки полости рта, и экспериментальной группы, в которой было завершено заживление ран. Модель повреждения слизистой оболочки полости рта была создана с помощью стерильной однородной пункционной биопсии (McKesson) слизистой оболочки щеки [14].Критерии включения, относящиеся к этому набору данных, были следующими: [1] все участники были некурящими без каких-либо системных заболеваний; [2] однородная биопсия на расстоянии менее 5 мм, что было в пределах саморегенеративной способности слизистой оболочки полости рта человека; и [3] наборы данных по крайней мере с 3 парами образцов (3 контрольных и 3 экспериментальных образца).

    2.2. Анализ дифференциальной экспрессии генов
    Данные

    RNAseq были обработаны с использованием программного обеспечения TopHat [17], а RPKM (число чтений на миллион килобаз) было рассчитано с использованием программного обеспечения Partek [18].Анализ дифференциальной экспрессии проводился с использованием пакета «DESeq» в среде R [19]. Дифференциально экспрессируемые мРНК (гены) со значением <0,05 были выбраны как DEG. DEG с положительной регуляцией считались DEG, тогда как DEG с log считались DEG с пониженной регуляцией.

    2.3. Анализ функционального обогащения

    Анализ функционального обогащения ДЭГ, участвующих в процессе заживления ран при повреждении слизистой оболочки полости рта, был выполнен с использованием пакета «clusterProfiler» в R [20].Функции DEG были изучены путем изучения их расширенных терминов генной онтологии (GO), в частности, путей биологических процессов (BP) и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG). Термины GO и пути KEGG со значением <0,05 считались значимыми функциями. Если количество обогащенных АД и путей было больше 30, выбирались первые 30 для визуализации на столбчатой ​​диаграмме. Если количество обогащенных АД и путей было меньше 30, то все АД и пути визуализировались на столбчатой ​​диаграмме.

    2.4. Построение сети белок-белкового взаимодействия (PPI)

    Экспериментально подтвержденные пары PPI были загружены из множества баз данных, включая HPRD [21], BIOGRID [22], DIP [23], MINT [24], mentha [25], PINA [26], InnateDB [27] и Instruct [28]. Пары PPI DEG были извлечены из этих баз данных и в дальнейшем использованы для построения сети PPI. Построенная сеть PPI была построена с помощью Cytoscape Version 3.7.2 [29]. Определены топологические характеристики узлов сети PPI.

    2,5. Конструирование сети взаимодействия miRNA-мишень DEGs

    Экспериментально подтвержденные пары взаимодействий miRNA-мишень были загружены из трех баз данных, включая «miRTarBase» [30], «miRecords» [31] и «TarBase» v.8 [32]. miRNAs, нацеленные на DEGs, были извлечены из этих баз данных и использованы для построения сети взаимодействия miRNA-target DEGs с использованием платформы Cytoscape [29]. Определены топологические характеристики узлов в сети ДЭГ с миРНК-мишенью.

    2.6. Создание сети взаимодействия DEGs-фактора транскрипции (TF-)

    Пары взаимодействия генов-мишеней TF были загружены из многих баз данных, включая «TRANSFAC» [33], «HTRIdb» [34], «TRRUST» [35], «ОРТИ» [36] и «ЦГРНБ» [37]. ТФ, нацеленные на DEG, были извлечены и использованы для построения сети взаимодействия TF с целевыми DEG с помощью Cytoscape [29]. Определены топологические характеристики узлов сети ТФ-целевые DEG.

    2.7. Построение сети взаимодействия DEGs с химическими соединениями

    Данные, относящиеся к взаимодействиям между генами и химическими соединениями, были загружены из CTD (Comparative Toxicogenomics Database) [38]. Были извлечены только данные о человеческом виде. Получено 858 086 пар взаимодействий между генами и химическими соединениями. Среди этих пар взаимодействия были извлечены химические соединения, соответствующие ДЭГ, и, таким образом, было получено 41634 пары взаимодействий между ДЭГ и химическими соединениями.После этого Cytoscape [29] был использован для визуализации взаимоотношений между ДЭГ и их взаимодействующими химическими соединениями. После построения сети взаимодействия ГЭУ с химическим соединением был проведен топологический анализ для расчета характеристик узлов в сети.

    2,8. Построение сети взаимодействия miRNA и малых молекул с лекарственными средствами

    Данные об известных miRNA и малых молекулярных лекарствах были загружены из базы данных SM2miR [39].Были извлечены только данные, связанные с человеческими видами, и было получено 2756 пар взаимодействий между известными микроРНК и низкомолекулярными лекарствами. Среди этих пар были экстрагированы miRNA, которые нацелены на DEG, и далее были получены низкомолекулярные лекарственные средства, которые влияют на уровни экспрессии этих miRNA. Таким образом, было изучено 1074 пары взаимодействий между низкомолекулярными лекарствами и miRNA, которые нацелены на ДЭГ. Чтобы визуализировать эти пары взаимодействий, Cytoscape [29] был использован для построения сети взаимодействия микроРНК и малых молекул лекарств.

    3. Результаты
    3.1. Включенный набор данных экспрессии генов

    Набор данных GSE97615 был включен в этот анализ [14]. В этом наборе данных изучались профили экспрессии генов с использованием технологии высокопроизводительного секвенирования на платформе GPL11154 компании Illumina HiSeq 2000. В экспериментальной группе повреждение слизистой оболочки ротовой полости было получено на 1-й день, а заживление ран было практически полным на 3-й день. Незначительные различия в экспрессии генов были отмечены между биопсиями, полученными на 1-й день по сравнению с 6-м днем, образцы биопсии полости рта на 1-й день (GSM2573167, GSM2573168, GSM2573169 и GSM2573170) и 3-й день (GSM2573171, GSM2573172, GSM2573173 и GSM2573174) были выбраны в качестве представители травмированных и заживающих тканей слизистой оболочки полости рта для сравнительного анализа в этом исследовании.

    3.2. Аналитические подходы

    Была проведена серия биоинформатических анализов, которые представлены в виде блок-схемы (рис. 1). Во-первых, был проведен анализ дифференциальной экспрессии генов для идентификации ДЭГ в процессе заживления травмы слизистой оболочки полости рта. Впоследствии был проведен анализ функционального обогащения для изучения путей передачи сигналов, которыми были обогащены ДЭГ. Кроме того, была создана сеть межбелковых взаимодействий (PPI) для идентификации узловых белков, которые, вероятно, будут играть критическую роль в процессе заживления.Кроме того, была создана сеть взаимодействия DEG-мишеней фактора транскрипции (TF-) для идентификации факторов транскрипции, которые могут быть ключевыми для регуляции процесса заживления путем нацеливания на наибольшее количество DEG. После этого была построена сеть взаимодействия miRNA-мишень на основе DEG и miRNA, которые нацелены на эти DEG. Наконец, чтобы исследовать химические соединения и низкомолекулярные препараты, которые могут регулировать процесс заживления повреждений слизистой оболочки полости рта, были созданы сеть взаимодействия ДЭГ-химическое соединение и сеть взаимодействия микроРНК-низкомолекулярное лекарственное средство.


    3.3. Идентификация DEG, вовлеченных в регенерацию слизистой оболочки полости рта

    . При проведении анализа дифференциальной экспрессии в общей сложности 650 DEG, состоящих из 448 DEG с пониженной регуляцией и 202 DEG с повышенной регуляцией, были идентифицированы как существенные вовлеченные в регенерацию слизистой оболочки полости рта (файл S1). В таблице 1 показаны первые 30 DEG с наиболее значимыми значениями, включая дефенсин бета 4A (DEFB4A), хемокиновый лиганд 19 с мотивом CC (CCL19), филаггрин (FLG), богатый цистеином секреторный белок 3 (CRISP3) и супрессор передачи сигналов цитокинов. 3 (SOCS3).

    3 0,051882 4,326524 0,180634 22,45498

    Имя Базовое среднее Базовое среднее A Базовое среднееB Сложное изменение log 2 val4 val56
    DEFB4A 40.12592 2.388343 77.8635 32.60148 5.026865
    S100A7 S100A7 310.8578 17,06716 604,6484 35,42758 5,146801
    DEFB4B 13, 0,57421 27,27467 47,49947 5,56984
    FLG 21,40743 40,1873 2,627564 0,065383 -3,
    KRT76 8.60035 16,71021 0,4 0,029353 -5,09036
    CES1 9,660384 18,36781 0, -4,26863
    CCL19 11.84998 1.619644 22.08032 13.63283 3.769013
    ALOX12 101.6108 186,2771 16, 0,0 -3,45857
    CYP4F35P 13,31745 24,28438 2,350513 0,096791 -3,36898
    ETNK2 25,88451 47,104 4,665033 0,099037 -3,33589
    TUBB3 9.802023 1,010702 18,59334 18,39647 4,201357
    ДПТ 13,10894 23,69376 2,524124 0,106531 -3,23065
    KPRP 12,68058 23,2699 2,0 0,089869 -3,47603
    CLEC3B 16.+77294 29,85829 3,68758 0,123503 -3,01739
    ANKRD37 55,14818 100,8559 9,44044 0,0 -3,4173
    CYP4F29P 22.09975 39.23028 4.969215 0.126668 -2.98088
    KRT3 46.56198 82,43067 10,6933 0,129725 -2,
    CRISP3 47,9651 84,80899 11,12121 0,131132 -2,9309
    PPP1R3C 50,11791 89,58462 10,65119 0,118895 -3,07224
    SOCS3 7.850827 1,029401 14,67225 14,2532 3,833214
    KRT16P2 25,30934 6,520768 44,09791 6,762687 2,757597
    KLK6 49,11907 12,67537 85,56277 6,750319 2,754956
    MFAP4 14.13919 23, -2,46886
    CD177 6,239805 0,532066 11, 4,488964
    CDh4 20,64668 5.975959 35.3174 5.3 2.563137
    ANKRD20A5P 6.083548 11,44316 0,723938 0,063264 -3,98248
    PSCA 36,97691 63,83741 10,11641 0,158471 -2,65771
    SFRP2 27.36962 45.66674 9.072498 0.198668 -2.33157
    DUSP5 32.6366 55,26694 10,00626 0,181053 -2,46551
    CLDN17 30,11305 49,5288 10,69729 0,215981 -2,21102

    3.4. Функциональные термины, обогащенные DEG

    Файл S2 и S3 демонстрируют значительно обогащенные биологические процессы и сигнальные пути, связанные с DEG, соответственно.На рисунке 2 (а) показано, что ДЭГ, участвующие в заживлении ран полости рта, участвуют во многих биологических процессах, таких как развитие эпидермиса, дифференцировка кератиноцитов, кератинизация, дифференцировка эпидермальных клеток, организация внеклеточного матрикса, биологические процессы, связанные с клеточным циклом, и контрольная точка веретена. На рис. 2 (b) показано, что ДЭГ, участвующие в заживлении ран полости рта, участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты, взаимодействии ЕСМ-рецептора, клеточном цикле и сигнальном пути р53.

    3.5. Идентификация генов-концентраторов в сети PPI

    Сеть PPI (показанная на рисунке 3) состояла из 7 055 узлов и 16 851 ребра (файл S4). Как показано в Таблице 2, были перечислены первые 30 узлов с наивысшей степенью, такие как GABA-рецептор-ассоциированный белок-подобный 1 (GABARAPL1), ГАМК-рецептор-ассоциированный белок-подобный 2-го типа 2 (GABARAPL2), ассоциированный с микротрубочками белок 1 легкой цепи 3 альфа (MAP1LC3A), гистондеацетилаза 5 (HDAC5), киназа Aurora A (AURKA) и поло-подобная киназа 1 (PLK1).Эти гены с наивысшей степенью считались наиболее значимыми в сети PPI, поскольку взаимодействовали с наибольшим числом генов.


    9312 2 7

    Имя Метка Градус Средняя длина кратчайшего пути Средняя длина кратчайшего пути Коэффициент центральности37118 Коэффициент центральности37
    ГАБАРАПЛ2 Вниз 583 2.689935 0,071254 0,371756 0,005399 0,005164
    GABARAPL1 Вниз 559 2,711402 0,057754 0,368813 0,006036 0,005542
    MAP1LC3A Вниз 463 2,683537 0,053743 0,372643 0,007429 0,005812
    HDAC5 Вниз 363 2.837504 0,045007 0,352422 0,001614 0,007383
    AURKA до 332 2,768126 0.049883 0,361255 0.003904 0.007122
    UBC Другое 302 2,217088 0,270483 0,451042 0,005258 0,007895
    PLK1 Up 288 2.75462 0.047684 0.363026 0.006259 0,0075
    MDFI до 277 2,965596 0,057747 0,3372 0,005234
    LNX1 Вниз 265 3,016776 0,047711 0,33148 0,006827
    RUVBL1 Вверх 243 2.846034 0,034842 0,351366 0,002092 0,010082
    KRT31 Вниз 235 2,960904 0,039526 0,337735 0,002633 0,006649
    FOS до 232 2,7 0,035432 0,34096 0,001416 0,010324
    НИНЛ Вниз 226 2.4 0,038519 0,343055 0,002989 0,007416
    KPNA2 до 216 2,815326 0,032401 0,355199 0,003874 0,009379
    LGALS3 Вниз 201 2,7 0,033476 0,342187 0,002459 0,007997
    ECT2 Up 168 2.89238 0,025887 0.345736 0.003302 0.010711
    DDX21 до 161 2,89437 0,0152 0,345498 0,008063 0,014814
    LDHA до 156 2,850299 0,0153 0,35084 0,013245 0,013064
    ACTN1 Up 155 2.871908 0,021745 0,348201 0,003848 0,011807
    CDC20 до 155 2,823003 0,017314 0,354233 0,018812 0,012271
    CCNB1 до 155 2, 0,014414 0,34386 0,017677 0,014428
    ANLN Up 153 2.9 0,02056 0,334109 0,00517 0,012216
    ATP1A1 до 144 2,873472 0,018625 0,348011 0,00483 0,012658
    LDHB до 142 2,

    3
    0,010182 0,338417 0,012589 0,016739
    MSN Up 142 2.969719 0,015946 0,336732 0,00402 0,015602
    BCL6 до 138 2,2 0,022118 0,340316 0,004055 0,011744
    GTSE1 до 138 2, 0,017776 0,33858 0,007634 0,012333
    KIFC3 Вниз 136 2. 0,018258 0,338988 0,006904 0,012187
    CCNA2 до 132 2,961189 0,013698 0,337702 0,011937 0,016085
    CCND1 Вниз 128 2,

    1

    0,013883 0,341772 0,00427 0,016102

    3.6. Идентификация значимых miRNAs, нацеленных на DEGs

    Сеть взаимодействия miRNA-target DEGs, показанная на фиг. 4, состояла из 2 995 узлов и 20 362 ребер (файл S5). В таблице 3 показаны топологические характеристики 30 лучших узлов сети. Две miRNA (miR-34a-5p и miR-335-5p) играли наиболее важные роли в этой сети, нацеливаясь на наибольшее количество DEG. Отслеживая целевые отношения между определенной miRNA и ее целевыми DEG в пределах 30 верхних узлов, было определено, что miR-34a-5p нацелена на несколько DEG, включая AMOTL2, CCNB1, CCND1, DDX21, FSCN1, HBP1, ID4, KPNA2, MKI67, MSN, NAV1, RRM2, SECISBP2L, SESN2, THBS1 и TXNIP.miR-335-5p нацелен на несколько DEG, включая DDX21, HBP1, RMND5A, RORA, SECISBP2L, SESN2, TXNIP и YOD1.


    9312 738811 12 1212 3 12 2,359051 3 . Идентификация факторов транскрипции концентраторов, нацеленных на DEG

    Сеть взаимодействия TF-целевых DEG, показанная на рисунке 5, состояла из 1054 узлов и 946 ребер (файл S6). В таблице 4 показаны основные TF с наивысшей степенью, которые имеют решающее значение для этой сети.Протоонкоген c-Fos (FOS), белок B-клеточной лимфомы 5 (BCL6) и активатор плазминогена урокиназного типа (PLAU) были не только TF, но и DEG с повышенной регуляцией. Связанный с RAR орфанный рецептор A (RORA) был TF и ​​DEG с пониженной регуляцией.



    Имя Метка Градус Средняя длина кратчайшего пути Средняя центральность
    Центральность
    Вниз 388 2.5
    0,081676 0,385626 0,035366
    SOD2 до 363 2,631931 0,071979 0,379949 0,032418
    TXNIP Вниз 322 2,646627 0,053959 0,377839 0,033412
    LMNB2 Вверх 297 2,706747 0,049038 0.369447 0,029849
    YOD1 Вниз 282 2,674015 0,046754 0,37397 0,04023
    Rora Вниз 231 2,725451 0,028034 0,366912 0,043835
    TSC22D2 Вниз 225 2.752171 0,030429 0,36335 0,04615
    THBS1 Вверх 202 0,02335 0,365122 0,047046
    ZNF431 Вниз 203 2,7 0,028431 0,358391 0,040197
    IGFBP5 Вниз 193 2,775551 0,023039 0,360289 0,042372
    SECISBP2L Вниз 186 2,755511 0,022275 0.362909 0,048889
    sesn2 Вниз 186 2,738811 0,023606 0,365122 0,04734
    MKI67 до 178 2,782231 0,016852 0,359424 0,051973
    SLC16A1 Вверх 176 2,834335 0,020942 0,352816 0,037253
    NAV1 784903 0,019746 0,359079 0,045105
    MSN до 162 2,804275 0,020327 0,356598 0,042947
    CCNB1 до 159 2,798931 0,0135 0,357279 0,0552
    GPRC5A Вниз 155 2,818303 0,018532 0.354823 0,052165
    SIK1 Вниз 153 2,806947 0,012722 0,356259 0,061204
    AMOTL2 Вниз 149 2,815631 0,015657 0,35516 0,042484
    WDR26 Вниз 148 2,814295 0,01461 0,355329 0,053959
    DDX21 Вверх 14 765531 0,012253 0,361594 0,057614
    RMND5A Вниз 146 2,77555 0,012082 0,012082 0,012082 0,030631 0,423899 0,028501
    ZNF426 Вниз 142 2,831663 0,016397 0.353149 0,041514
    RRM2 до 139 2,812291 0,013288 0,355582 0,058531
    FSCN1 до 136 2,843687 0,015655 0,351656 0,042006
    HBP1 вниз 135 2,7 0,01225 0,357706 0,06161
    KPNA2 вверх 2 вверх 2 817635 0,010852 0,354908 0,062084
    hsa-miR-335-5p miRNA 130 2,58016 0,032712 0,032712 0,38123 9
    9312 9311 9311 9311 9311 9311 9311 9311 9311 9311 9311

    Имя Метка Градус Средняя длина кратчайшего пути Средняя длина кратчайшего пути Коэффициент центральности37118 Коэффициент центральности37
    GATA2 TF 253 2.1

    0,082064 0,456239 0,001663 0,04192
    ETS1 TF 241 2178538 241 2,178538 0,08846 2,1 0,07873 0,455647 0,00191 0,041171
    YBX1 TF 202 2.298196 0,068148 0,435124 0,044113
    GATA1 TF 168 2,426401 0,030482 0,412133 0,001853 0,055186
    SP1 TF 154 2,312441 0,036965 0,432444 0,00365 0,050859
    FOS Up_TF 139 2.025641 0,069117 0,4
    0,060369 0,045021
    ARNT TF 128 2,417854 0,018538 0,41359 0,002338 0,06006
    MIA3 TF 127 2,48433 0,017272 0,402523 0,068054
    ESR1 TF 124 2.458689 0,021245 0,406721 0,001967 0,053796
    CREB1 TF 113 2,439696 0,016546 0,409887 0,006637 0,059282
    FOXP3 TF 113 2,603039 0,021352 0,384166 0,065569
    AHR TF 109 2.504274 0,012008 0,399317 0,003058 0,068831
    MYC TF 108 2,5717 0,018731 2,623932 0,011361 0,381107 0,080365
    E2F4 TF 104 2.518519 0,024369 0,397059 0,002801 0,052057
    Pax-5 TF 102 2,683761 102 2,683761 0,003123 9311 9311 9312
    99 2,477683 0,015085 0,403603 0,00268 0,062549
    DAND5 TF 98 2.622 982 0,007305 0,381245 0,002525 0,078717
    PSG1 TF 97 2,645774 0,006395 0,377961 0,002577 0,081277
    Июнем TF 91 2,509972 0,014222 0,398411 0,016361 0,063318
    CCND1 Вниз 91 2.1 0,057784 0,45545 0,01514 0,05193
    STAT1 TF 89 2,51377 0,012112 2,5 0,009757 0,385573 0,002673 0,062089
    TP53 TF 87 2.60019 0,015924 0,384587 0,001069 0,059128
    Дельта-CREB TF 85 2,717949 82 2,630579 0,009266 0,380144 0,002409 0,071966
    PRDM14 TF 73 2.65812 0.006654 0.376206 0.003044 0.059795
    Plau Up_TF 73 2.189934 0.029773 0.456635 0.082572 0.056671
    ТБФ TF 72 2,5

    0,016121 0,385291 0,003912 0,058185

    3.8. Идентификация химических соединений, которые регулируют экспрессию DEG

    Сеть взаимодействия DEG-химическое соединение была построена и показана на рисунке 6. Эта сеть состоит из 3612 узлов и 27 426 ребер (файл S7. Конкретные химические соединения, нацеленные на DEG) которые были нарушены в процессе заживления повреждений слизистой оболочки полости рта, включая вальпроевая кислота, доксорубицин, никель и третиноин.


    3.9. построен и показан на рисунке 7.Эта сеть состоит из 522 узлов и 1074 ребер (файл S8). Было обнаружено, что несколько низкомолекулярных препаратов регулируют экспрессию miRNA, нацеленных на DEG, дисрегулируемые во время заживления повреждений слизистой оболочки полости рта, включая аторвастатин, 17
    β -эстрадиол, куркумин и витамин D3.


    4. Обсуждение

    Биоинформатический анализ выявил несколько генетических и эпигенетических регуляторных механизмов, участвующих в заживлении ран слизистой оболочки полости рта, включая специфические мРНК, миРНК, пути, ТФ и целевые лекарственные средства.

    Гены-концентраторы, идентифицированные как центральные в сети PPI, которые взаимодействовали с наибольшим количеством генов, включали GABARAPL1, GABARAPL2, HDAC5, MAP1LC3A, AURKA и PLK1. Связанный с рецептором гамма-аминомасляной кислоты белок-подобный 1 (GABARAPL1) и GABARAPL2 — это белки, связанные с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), небелковой аминокислотой, и было показано, что сверхэкспрессия ГАМК подавляет воспаление путем ингибирования медиаторов воспаления (iNOS , IL-1beta и TNF-alpha), способствуя пролиферации фибробластных клеток и стимулируя реэпителизацию, предполагая, что ГАМК может ускорить процесс заживления на ранней стадии заживления кожных ран [40].Гистондеацетилаза 5 (HDAC5) принадлежит к HDAC класса IIa и играет ключевую роль в ангиогенезе, воспалении и иммунитете [41]. Было показано, что HDAC ингибирует пролиферацию фибробластов путем репрессии PDGF-рецептора (R) — α [42], что согласуется с нашим открытием, касающимся подавления HDAC в процессах заживления ран слизистой оболочки полости рта. Связанный с микротрубочками белок 1 легкой цепи 3 альфа (MAP1LC3A), также называемый LC3, кодирует центральный белок в пути аутофагии и поэтому широко используется в качестве маркера для обнаружения аутофагии и гибели аутофагических клеток [43].Поскольку активация пути аутофагии, как сообщается, важна для дифференцировки миофибробластов и отложения коллагена во время заживления ран [44], ген MAP1LC3A как маркер, связанный с аутофагией, вероятен как неотъемлемая часть заживления ран слизистой оболочки полости рта. Кроме того, было показано, что другой член семейства связанного с микротрубочками белка 4 (MAP4) регулирует миграцию и пролиферацию эпидермальных кератиноцитов и дополнительно влияет на заживление эпидермальных ран, активируя путь p38 / MAPK.Однако функция семейства белков, связанных с микротрубочками, не исследовалась в контексте заживления повреждений слизистой оболочки полости рта. Киназа Aurora A (AURKA) кодирует регулируемую клеточным циклом киназу, которая участвует в образовании и / или стабилизации микротрубочек [45]. Нацеливание на микротрубочки может потенциально улучшить процесс заживления ран, способствуя миграции клеток [46]; таким образом, AURKA может влиять на заживление ран слизистой оболочки полости рта, влияя на миграцию клеток. PLK1 является членом семейства поло-подобных киназ (Plks), которое, как было показано, является ключевым регулятором клеточного цикла [47].PLK1 играет роль в регуляции митотического входа, сборки веретена, входа в анафазу и цитокинеза в митотической фазе и в контрольных точках ДНК [48]. Поскольку регуляторные гены клеточного цикла важны для реэпителизации ран слизистой оболочки полости рта, влияя на клеточную пролиферацию [49], избыточная экспрессия PLK1, возможно, усиливает заживление ран слизистой оболочки полости рта, способствуя пролиферации клеток. Хотя имеющиеся данные подтверждают роль большинства генов-концентраторов в заживлении ран слизистой оболочки полости рта, их специфические функции еще не были подтверждены предыдущими исследованиями.Будущие экспериментальные исследования должны быть разработаны для подтверждения их роли в процессе заживления повреждений слизистой оболочки полости рта.

    Две miRNA, miR-34a-5p и miR-335-5p, были идентифицированы как стержневые в сети DEG, нацеленной на miRNA, путем нацеливания на наибольшее количество DEG. miR-34a-5p, происходящая от 5 концов pre-miR-34a, является членом семейства miR-34, а miR-34a является хорошо известным супрессором опухоли [50], который, как было показано, опосредует опосредованную эндотелиальными клетками-предшественниками ангиогенез [51]. Нокаут miR-34a, как было показано, ухудшает заживление ран за счет усиления воспалительной реакции и задержки реэпителизации [52], подразумевая, что активация miR-34a может быть потенциально новой стратегией для усиления регенерации слизистых оболочек.Как показано на рисунке 4, miR-34a-5p нацелен на несколько DEG, включая AMOTL2, THBS1 и FSCN1. Среди них ранее сообщалось, что ангиомотин-подобный 2 (AMOTL2) подавляется во время заживления ран после повреждения слизистой оболочки полости рта. Также было обнаружено, что ген AMOTL2 регулирует полярность, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [53]. Таким образом, его можно рассматривать как потенциальную мишень для генной терапии в клеточных регенеративных стратегиях, поскольку его активация в эндотелиальных клетках слизистой оболочки полости рта может способствовать ангиогенезу во время заживления ран.Документально подтверждено, что тромбоспондин 1 (THBS1), также называемый TSP1, является основным активатором трансформирующего фактора роста — (TGF-) β 1 [54]. Предыдущие исследования показали, что нокдаун TSP1 может снижать скорость реэпителизации, неоваскуляризации раны и миграции фибробластов и эндотелиальных клеток, тем самым нарушая процесс заживления ран [55-57]. Наши результаты показали, что TSP1 активируется во время заживления ран слизистой оболочки полости рта, что подтверждает предыдущие наблюдения. Фасцин-связывающий актин белок 1 (FSCN1), также называемый фасцином, кодирует связывающий актин белок, который регулирует динамику фокальной адгезии цитоскелетных структур во время миграции клеток [58].Сообщается, что сверхэкспрессия FSCN1 способствует клеточной миграции дендритных клеток [59], что согласуется с паттерном экспрессии FSCN1, отмеченным в настоящем исследовании. Эти гены можно рассматривать как цели дальнейших исследований, направленных на модуляцию генов для улучшения заживления ран слизистой оболочки полости рта.

    miR-335-5p также был идентифицирован как важный фактор. Сообщалось, что сверхэкспрессия miR-335 способствует заживлению диабетических ран путем репрессии фактора транскрипции Sp1 (Sp1) и подавления матричной металлопептидазы- (MMP-) 9 [60].На рисунке 3 в этом исследовании показаны DEG, нацеленные на miR-335-5p, включая YOD1, TXNIP и HBP1. Их отношение к заживлению ран подтверждается более ранними сообщениями. Например, известно, что YOD1 (также известный как OTUD2) кодирует белок, принадлежащий к семейству деубиквитинирующих ферментов (DUB) опухоли яичников (OUT) [61]. Было показано, что сверхэкспрессия YOD1 способствует миграции кератиноцитов полости рта путем активации сигнального пути TGF- β 3 [62]. Вопреки этому наблюдению, настоящее исследование показало подавление YOD1 во время процесса заживления слизистой оболочки.Другой идентифицированный ген, белок, взаимодействующий с тиоредоксином (TXNIP), также известный как белок с повышенной регуляцией витамина D3, является основным регулятором окислительно-восстановительной передачи сигналов и стресса эндоплазматического ретикулума (ER) [63]. Недавнее исследование показало, что добавление витамина D может значительно ускорить заживление ран, подавляя стресс ER [64]; однако настоящее исследование отметило подавление TXNIP при регенерации слизистой оболочки. Другой ген, нацеленный на miR-335-5p, фактор транскрипции 1 HMG-бокса (HBP1), является репрессором гена циклина D1 и может ингибировать Wnt-опосредованный путь передачи сигналов бета-катенина.Было показано, что активация передачи сигналов Wnt способствует восстановлению слизистых оболочек [65]. Наши результаты указывают на подавление HBP1 во время восстановления слизистой оболочки полости рта, предполагая, что подавление HBP1 может способствовать передаче сигналов Wnt и тем самым усиливать восстановление слизистой оболочки полости рта.

    Было обнаружено, что четыре сигнальных пути (метаболизм арахидоновой кислоты, клеточный цикл, p53 и взаимодействие рецепторов внеклеточного матрикса (ECM-)) значительно обогащаются во время заживления слизистой оболочки полости рта. Арахидоновая кислота (АК) — это жирная кислота, которая в большом количестве экспрессируется после повреждения тканей [66].Было продемонстрировано, что АК и его метаболиты способствуют заживлению ран, вызывая адгезию и миграцию эндотелиальных клеток, а также ангиогенез [66]. Было обнаружено, что эффекты индукции АК на подвижность клеток регулируются деградацией фибронектина, зависимой от металлопротеиназы (МТ3-ММР) мембранного типа 3 [67]. Было показано, что остановка клеточного цикла ухудшает заживление ран, которое характеризуется значительным количеством стареющих фибробластов, которые необратимы и не поддаются стимуляции факторами роста, если они не были генетически модифицированы [68].Кроме того, было показано, что пародонтальные патогены (Fusobacterium nucleatum и Porphyromonas gingivalis) уменьшают заживление ран за счет подавления генов клеточного цикла cyclin1, циклин-зависимой киназы 1 (CDK1) и CDK4, которые имеют решающее значение для перехода G1 / S и инициируют дальнейший процесс репликации ДНК в S фазе [69]. Что касается клеточного цикла, важен ген-супрессор опухолей p53, поскольку он является главным регулятором клеточного цикла [70] и связан с внутренним путем апоптоза, который преимущественно участвует в заживлении ран слизистой оболочки полости рта, в отличие от кожи [ 10].Сообщалось, что ингибирование p53 ускоряет раннюю эпителизацию и неоваскуляризацию во время заживления ран [71], что подтверждает предыдущий отчет, показывающий, что уровень экспрессии p53 на 3-й день после ранения был близок к уровню до ранения и очень низок [10 ]. Кроме того, было показано, что взаимодействие между ЕСМ и рецепторами клеточной адгезии (например, рецепторами интегрина и фактора роста) регулирует клеточную активность стволовых клеток-предшественников, включая миграцию, дифференцировку, пролиферацию и выживание, на всех этапах заживления кожных ран [72 ].Кроме того, было обнаружено, что фибронектин (ФН) и хондроитинсульфат (ХС), два компонента ВКМ, значительно повышены в слизистой оболочке полости рта по сравнению с кожей [73], что может объяснить более быстрое заживление ран слизистой оболочки полости рта, чем кожных ран [ 14]. Эти данные вместе с нашими результатами позволяют предположить, что передача сигналов p53 и взаимодействия ECM (особенно FN и CS) может рассматриваться как специфические характеристики заживления ран слизистой оболочки полости рта, которые отличаются от заживления кожных ран.

    Четыре фактора транскрипции, FOS, PLAU, BCL6 и RORA, были идентифицированы как крайне важные для заживления ран слизистой оболочки полости рта и по-разному экспрессируемые в процессе заживления.Было обнаружено, что фактор транскрипции FOS (также называемый c-Fos) стимулирует пролиферацию клеток и регулирует рост клеток, взаимодействуя с c-Jun и дополнительно активируя комплекс протеин-активатор (AP-) 1 [74]. Было также обнаружено, что FOS быстро и специфически экспрессируется эпидермальными клетками на краю раны, тем самым действуя как ранний молекулярный компонент во время процесса заживления раны [75]. Другой идентифицированный фактор, активатор плазминогена, урокиназа (PLAU), кодирует секретируемую сериновую протеазу, которая может превращать плазминоген в плазмин.Система активатор плазминогена / плазмин, как было показано, модулирует клеточную адгезию и клеточную миграцию, активируя ММП и TGF- β , тем самым обеспечивая важную связь между экспрессией PLAU и заживлением ран [76]. Белок B-клеточной лимфомы 6 (BCL6) (также называемый белком цинкового пальца 51 (ZNF51)) был утвержден в качестве мишени для miR-155 [77]. Было отмечено, что подавление экспрессии мРНК BCL6, вызванное истощением miR-155, улучшает заживление кожных ран [77]. Связанный с ретиноидом орфанный рецептор альфа (RORA) представляет собой фактор транскрипции, который, как было продемонстрировано, регулирует дифференцировку / выживание кератиноцитов в условиях гипоксии [78].Поскольку раны слизистой оболочки полости рта заживают в значительно более низких условиях гипоксии, чем раны кожи [79], избыточная экспрессия RORA может считаться специфической особенностью заживления ран слизистой оболочки полости рта.

    Четыре важных химических соединения, вальпроевая кислота, доксорубицин, никель и третиноин, были идентифицированы для регуляции экспрессии ДЭГ, которые были нарушены во время заживления ран слизистой оболочки полости рта. Вальпроевая кислота (VPA) обычно назначается для лечения неврологических расстройств в течение нескольких десятилетий из-за ее нейропротекторного действия [80].VPA обладает потенциалом для улучшения заживления кожных ран, поскольку он оказывает различное влияние на пролиферацию и миграцию клеток за счет активации Wnt / β -катенина, киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), и передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt. пути [81]. Доксорубицин (DXR) — это типичный химиотерапевтический агент, который широко используется при лечении рака и может действовать как ингибитор процессов заживления ран. Предыдущие исследования показали, что DXR значительно задерживает восстановление прочности на разрыв, что приводит к истончению кожи и дегенерации придатков кожи после операции [82].Никель (Ni), металлический элемент, обычно используемый для изготовления ортодонтических и протезных устройств, улучшает химическую стабилизацию, коррозионную стойкость и долговечность [83]. Однако Ni может вызывать побочные эффекты при воспалительных состояниях [84] и, в свою очередь, вызывать иммунные реакции наряду с обострением воспаления, тем самым нарушая заживление ран ротовой полости [85]. Было отмечено, что высокая концентрация Ni способствует воспалительным процессам и пролиферации за счет активации толл-подобного рецептора (TLR-) 4 / ядерного фактора-каппа B (NF- κ B) в интерлейкине- (IL-) 1 β . -индуцированные фибробласты десен человека (HGF) [85].Третиноин, также известный как полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), применялся в качестве полезного средства для лечения эпителиальных ран и нарушений кератинизации из-за его роли в стимуляции ангиогенеза и выработки коллагена [86]. Однако предыдущее исследование показало, что третиноин замедляет реэпителизацию открытых ран [87]. Напротив, в недавних экспериментальных исследованиях [89] было обнаружено, что третиноин увеличивает выработку коллагена [88]. Таким образом, влияние третиноина на заживление ран остается спорным.

    Четыре небольшие молекулы, аторвастатин, 17 β -эстрадиол, куркумин и витамин D3, были идентифицированы в качестве основных кандидатов в лекарственные средства, относящиеся к регенерации слизистой оболочки полости рта. Статины признаны терапевтическими средствами для лечения различных воспалительных состояний и заживления ран и обладают разнообразными плейотропными эффектами, включая противовоспалительное, антиоксидантное, иммуномодулирующее, антибактериальное и неоангиогенезное действие [90]. Как пероральное, так и местное введение аторвастатина приводило к значительному ускорению заживления ран [91, 92], что ускоряло восстановление тканей за счет модуляции воспалительных цитокинов и белков, связанных с ростом клеток.Женский половой гормон 17 β -эстрадиол (эстроген / E2) оказывает различное воздействие на женщин и мужчин во время заживления ран [93]. 17 β -эстрадиол оказывает положительное влияние на физиологию кожи у женщин: 17 β -эстрадиол способствует противовоспалительному действию (M2) макрофагов и миграции кератиноцитов и фибробластов, снижая при этом экспрессию провоспалительных цитокинов и раневая протеаза [93]. Однако обнаружено, что 17 β -эстрадиол задерживает заживление ран у самцов мышей, поскольку он замедляет реэпителизацию и подавляет секрецию коллагена [94].Куркумин, высокоплейотропная молекула, считается новым терапевтическим средством для улучшения регенерации ран и характеризуется своими противоинфекционными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [95]. Различные составы куркумина для местного применения, включая наноформулы, применялись для заживления ран (например, воспаления, пролиферации и ремоделирования) и играют жизненно важную роль в улавливании свободных радикалов, уменьшении провоспалительной активности, улучшении неоваскуляризации и синтеза внеклеточного матрикса (ВКМ). и ингибирование апоптоза и созревания рубцов [96].Витамин D3 представляет собой жирорастворимый секостероидон и оказывает различные эффекты на биологическую активность, включая иммуномодуляцию, антистарение, антиканцерогенез и противоинфекционные эффекты [97]. Предыдущие исследования показали, что витамин D оказывает сильное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие на кариес [98] и кандидоз полости рта [99]. В частности, показано, что витамин D способствует заживлению ран слизистой оболочки полости рта при многих аутоиммунологических заболеваниях полости рта, таких как рецидивирующий афтозный стоматит, синдром Бехчета и синдром Шегрена [97].

    Это биоинформатическое исследование обеспечивает общую перспективу генетических и эпигенетических механизмов, лежащих в основе заживления ран слизистой оболочки полости рта, выведенную на основе проведенного комплексного анализа, включая анализ функционального обогащения, построение сети PPI, построение сети miRNA-мишени и построение сети DEG-TF. Однако у исследования есть несколько ограничений. Во-первых, результаты биоинформатического анализа не были подтверждены в клинических экспериментах, и они должны быть выполнены в дальнейших исследованиях.Был обнаружен только один набор данных, относящийся к заживлению ран слизистой оболочки полости рта, и поэтому он был включен в анализ. Наличие большего количества наборов данных с аналогичным дизайном исследований и с более крупными размерами выборки имеет важное значение для воспроизведения этих предварительных результатов. Более того, наборы данных, исследующие профили экспрессии некодирующих РНК (например, miRNA, lncRNA и circRNA), не были найдены в общедоступных базах данных; следовательно, идентификация miRNAs в этом исследовании была посредством предсказания, основанного на целевых взаимодействиях между DEGs и miRNAs.В этом контексте были бы полезны исследования, изучающие эпигенетические механизмы, участвующие в заживлении ран слизистой оболочки полости рта, путем изучения профилей экспрессии некодирующей РНК.

    Несмотря на эти ограничения, результаты нашего исследования могут служить теоретической основой для будущих экспериментов, касающихся моделей заживления ран полости рта и связанных с ними генов-мишеней. Они также дают представление о потенциальных терапевтических целях и стратегиях лечения хронических и длительно незаживающих ран слизистой оболочки полости рта. Эти результаты также могут быть применены к генетической и эпигенетической модификации стволовых клеток, используемых для регенерации тканей, и для оптимизации конструкции тканевых трехмерных (3D) культуральных моделей регенерации слизистой оболочки полости рта.Кроме того, эти открытия могут способствовать развитию лекарственных препаратов для местного применения, нацеленных на соответствующие генные мишени, для лечения поражений слизистой оболочки полости рта. Проблемы, связанные с клиническим переводом, включают в себя синергетическое применение с традиционно используемыми местными лекарствами, обладающими противовоспалительным, обезболивающим, анестезирующим и антимикробным действием. Таким образом, эти результаты следует рассматривать как предварительные и директивы для будущих исследований.

    5. Заключение

    Это исследование идентифицировало несколько генов (GABARAPL1, GABARAPL2, HDAC5, MAP1LC3A, AURKA и PLK1), две миРНК (miR-34a-5p и miR-335-5p), четыре фактора транскрипции (FOS, PLAU , BCL6 и RORA) и сигнальные пути (метаболизм арахидоновой кислоты, клеточный цикл, p53 и взаимодействие рецепторов внеклеточного матрикса (ECM-)), которые являются наиболее значимыми биомаркерами в процессе заживления ран при повреждении слизистой оболочки полости рта.Это исследование также выявило важные химические соединения (вальпроевая кислота, доксорубицин, никель и третиноин), а также низкомолекулярные препараты (аторвастатин, 17 β -эстрадиол, куркумин и витамин D3), которые могут влиять на заживление ран слизистой оболочки полости рта. путем регулирования экспрессии связанных с заживлением DEG / miRNA. Эти объекты могут быть важными мишенями для генетической и эпигенетической модификации клеток, полученных из слизистой оболочки полости рта, для тканевой инженерии и других подходов к лечению, способствующих заживлению ран слизистой оболочки полости рта.

    Доступность данных

    Данные, использованные для подтверждения выводов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.

    Этическое разрешение

    Поскольку в данном исследовании использовались только биоинформатические методы, основанные на компьютерном анализе, все данные биопсии слизистой оболочки ротовой полости были получены из общедоступных наборов данных, а оригинальные образцы получены не были. Следовательно, это исследование не требовало этического одобрения.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Вклад авторов

    Ванчен Нин (электронная почта: [email protected]) является первым автором и старшим автором. Д-р Шаонан Ху (электронная почта: [email protected]), проф. Д-р Ксианда Ху (электронная почта: [email protected]) и д-р рер. Мед. Simin Li (электронная почта: [email protected]) приравнивается к соответствующему автору.

    Благодарности

    Доктор Ванчен Нин получил докторскую поддержку от Китайского совета по стипендиям (CSC) для Ванчен Нин (номер CSC: 201608080112) в Университете Людвига-Максимилиана в Мюнхене.Доктор Симин Ли финансировался программой развития научных исследований стоматологической больницы Южного медицинского университета (Стоматологическая больница провинции Гуандун) (№ PY2020004).

    Дополнительные материалы

    Дополнительные 1. Файл S1. ДЭГ нарушают регуляцию процесса самовосстановления при повреждении слизистой оболочки ротовой полости человека.

    Дополнительный 2. Файл S2. Термины GO обогащены DEG.

    Дополнительный 3. Файл S3. Пути KEGG обогащены DEG.

    Дополнительный 4. Файл S4. Топологические характеристики узлов сети PPI.

    Дополнительный 5. Файл S5. Топологические характеристики узлов в сети miRNA-target.

    Дополнительный 6. Файл S6. Топологические характеристики узлов в TF-целевой сети.

    Дополнительный 7. Файл S7. Топологические характеристики узлов сети взаимодействия ДЭГ с химическим составом.

    Дополнительный 8. Файл S8. Топологические характеристики узлов в сети взаимодействия миРНК с маломолекулярными лекарственными средствами.

    научных статей, журналов, авторов, подписчиков, издателей

    Как крупный международный издатель академических и исследовательских журналов Science Alert издает и разрабатывает названия в партнерстве с самыми престижные научные общества и издатели.Наша цель заключается в том, чтобы максимально широко использовать качественные исследования. аудитория.
    Мы прилагаем все усилия, чтобы поддержать исследователей которые публикуют в наших журналах. Есть масса информации здесь, чтобы помочь вам публиковаться вместе с нами, а также ценные услуги для авторов, которые уже публиковались у нас.
    2021 цены уже доступны. Ты может получить личную / институциональную подписку перечисленных журналы прямо из Science Alert. В качестве альтернативы вы возможно, пожелает связаться с выбранным вами агентством по подписке. Направляйте заказы, платежи и запросы в службу поддержки. в службу поддержки клиентов журнала в Science Alert.
    Science Alert гордится своей тесные и прозрачные отношения с обществом. В виде некоммерческий издатель, мы стремимся к самому широкому возможное распространение публикуемых нами материалов и на предоставление услуг высочайшего качества нашим издательские партнеры.
    Здесь вы найдете ответы на наиболее часто задаваемые вопросы (FAQ), которые мы получили по электронной почте или через контактную форму в Интернете.В зависимости от характера вопросов мы разделили часто задаваемые вопросы на разные категории.
    Азиатский индекс научного цитирования (ASCI) стремится предоставить авторитетный, надежный и значимая информация по освещению наиболее важных и влиятельные журналы для удовлетворения потребностей мировых научное сообщество.База данных ASCI также предоставляет ссылку к полнотекстовым статьям до более чем 25000 записей с ссылка на цитированные ссылки.
    .
    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2021 © Все права защищены.