Паллиативная химиотерапия при раке желудка: Лечение рака желудка химиотерапией 

Содержание

Паллиативная химиотерапия | РОСТОВСКАЯ ОБЛАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА

Основная роль в паллиативном лечении больных онкологического профиля принадлежит лекарственной терапии, характер которой в большей мере лечебный, чем симптоматический, что позволяет продлить жизнь пациентов на месяцы или даже годы. Клинические исследования демонстрируют определенное улучшение качества жизни и выживаемости с помощью паллиативной химиотерапии при неходжкинских лимфомах и лимфоме Ходжкина. В отделении онкогематологии Национального института рака проведено изучение эффективности и токсичности полихимиотерапии по схеме РЕРС у пациентов с рефрактерной формой и рецидивом лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, которые получали терапию с паллиативной целью.

Паллиативная химиотерапия при лечении пациентов с рефрактерными и рецидивными формами неходжкинских лимфом и лимфомы ХоджкинаОнкологическая практика дает основание разделить методы оказания лечебной помощи больным со злокачественными новообразованиями на радикальные, паллиативные и симптоматические.

Паллиативное лечение в основном подразумевает получение временного противоопухолевого эффекта. Рано или поздно, когда другие методы исчерпаны, единственно возможным способом оказания помощи больному являются симптоматические мероприятия.

По классификации Всемирной организации здравоохранения, паллиативная помощь — это направление медицинской и социальной деятельности, целью которого является улучшение качества жизни инкурабельных больных и их семей посредством предупреждения и облегчения их страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и купированию боли и других симптомов — физических, психологических и духовных.

Одним из принципов паллиативной помощи является повышение качества жизни пациента и возможность оказать положительное влияние на течение заболевания. В потоке стремительного развития паллиативного направления в мировом здравоохранении постепенно усовершенствовалась и паллиативная терапия в онкологии. Целью паллиативной терапии в онкологии является не только улучшение качества, но и, что еще важнее, — продление жизни больного. Паллиативная терапия — это совокупность специфических лечебных мероприятий, направленных на уменьшение выраженности или временное приостановление клинических симптомов запущенного злокачественного процесса.

Все основные методы лечения в онкологии  хирургия, химио-, гормоно-, иммуно-, радиотерапия  могут быть применены в качестве паллиативной помощи.

Паллиативные хирургические операции в соответствии с их целями можно условно разделить на две группы:

  • циторедуктивные — направлены на уменьшение объема новообразования или удаление единичных отдаленных метастазов;
  • симптоматические — хирургические вмешательства с целью предупреждения развития жизненно опасных осложнений, а также восстановления жизненно важных функций — дыхания, питания, отведения мочи, содержимого кишечника и т.п.

 

Паллиативная помощь онкологическим больным при неоперабельном раке желудка

При неоперабельных формах рака, в частности, рака желудка, врачи используют различные возможности паллиативного лечения, которое направлено на облегчение физического и психологического состояния больного. 

Представляем клинический случай из практики врачей Хирургической клиники ЕМС. 

В Клинику обратился пациент 80 лет, с диагнозом «рак желудка, 4 стадия заболевания», с множественным метастатическим поражением печени и легких. Оперативное лечение не представлялось возможным ввиду значительного распространения опухолевого процесса, наличия отдаленных метастазов и целого ряда сопутствующих заболеваний. У больного наблюдалось прогрессирующее снижение веса из-за невозможности принимать пищу. При обследовании было выявлено сужение просвета желудка до 4 мм. 

Лечебная тактика в отношении данной категории пациентов обычно предполагает паллиативную помощь — обеспечение проходимости желудочно-кишечного тракта и повышение качества жизни. При выборе методов ориентируются на клинические симптомы, размеры опухоли, возраст и общее состояние пациента. В ряде случаев устанавливается зонд, доставляющий жидкую пищу в тонкую кишку (назоеюнальный зонд), через который осуществляется кормление пациента, или хирургическим путем — формируется стома — отверстие, выводящее просвет тонкой кишки на брюшную стенку, через которое больной также получает специальное питание. Стоит ли говорить о том, насколько тяжело пациент переживает невозможность принимать пищу естественным путем и связанный с зондовым питанием дискомфорт. Поэтому, если клиническая ситуация позволяет, для восстановления проходимости пораженного опухолью желудка врачи ЕМС в первую очередь рассматривают возможность установки саморасширяющегося стента при помощи эндоскопического оборудования. 

Стентирование просвета желудка (или другого полого органа — пищевода, кишки и др.) – это одна из самых современных технологий подготовки перед радикальным лечением для устранения явлений непроходимости, а также в паллиативной онкологии. Для поддержания проходимости полого органа, в данном случае — желудка, в просвет органа в области сужения опухолью эндоскопическим зондом вводится специальное трубчатое ажурное устройство, которое затем расправляется самостоятельно, создавая «скелет» для поддержания просвета. Размер стента подбирается индивидуально с учетом размера и длины опухоли. Такая процедура проводится хирургами-онкологами совместно с врачами отделения эндоскопии и позволяет снизить риск прогрессирования непроходимости и избежать формирования кишечных стом. ЕМС – одна из немногих клиник в Москве, которая проводит эту операцию круглосуточно и в экстренном порядке. 

Эндоскопическая операция была выполнена под общим обезболиванием под рентгеновским контролем. После стентирования проходимость пораженной части желудка была восстановлена. Пациент получил возможность питаться кашицеобразной пищей, дополненной специальным энтеральным питанием. После удачно выполненного стентирования в первые же сутки состояние пациента значительно улучшилось, после выписки из стационара предполагается проведение курсов паллиативной химиотерапии.

Оценить

Средняя: 0,00 (0 оценок)

Ваша оценка:

Отменить

Химиотерапия рака кишечника

Рецидив опухоли в предстательной железе: выжить вопреки всему (пациенту 80 лет)

Существуют врачи, хорошие врачи и врачи от бога. В сети клиник Медскан работают именно такие специалисты, которые сражаются за жизнь пациента до последнего.

В этом интервью мы познакомим Вас с Сергеем Владимировичем Усычкиным — заведующим отделением лучевой терапии Медскан. Опыт работы доктора – более 12 лет. В течение нескольких лет он проходил стажировку и работал в испанской клинике лучевой терапии и радиохирургии Grupo IMO (Мадридский Институт Онкологии), а также длительное время работал под руководством профессора Цви Фукса, известного мирового эксперта по лучевой терапии рака предстательной железы (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью Йорк).

История пациента Сергея Владимировича заставляет верить в лучшее тогда, когда, казалось бы, не осталось надежды.

— Сергей Владимирович, расскажите нам об успешном лечении мужчины с рецидивом рака предстательной железы. Ваши коллеги называют этот случай чудом не иначе.

— Не скрою, я и сам был впечатлен результатом, которого мы добились с Александром. Мужчина обратился ко мне спустя 5 лет после брахитерапии, проведенной в одном из федеральных государственных центров. Лечение не остановило патологию, как результат — локальный рецидив рака. Врачи-урологи рекомендовали Александру пройти паллиативную гормональную терапию. По их прогнозам, радикальное хирургическое вмешательство вызвало бы осложнения, учитывая пожилой возраст пациента и его предыдущий опыт лучевого воздействия. При обследовании Александра я убедился, что опухолевый очаг в предстательной железе – единственное проявление заболевания в организме. В этой ситуации существует только две возможности лечения рецидива – либо радикальная операция, в которой уже отказали пациенту, либо повторная лучевая терапия. Теоретически второй метод также связан с высоким риском осложнений, так как нормальные ткани вокруг предстательной железы уже «выбрали» дозу облучения. Но все же, обсудив с пациентом все возможные последствия, мы остановились на варианте с повторной лучевой терапией. Этот выбор помог нам добиться успеха.

— Как проходили процедуры и сколько ушло времени на лечение?

— В 2016 году на линейном ускорителе Varian TrueBeam мы провели стереотаксическую лучевую терапию за 5 сеансов на рецидив опухоли в предстательной железе без каких-либо осложнений в процессе лечения. Современное оборудование, высокоточное планирование облучения и специальная техника защиты нормальных тканей позволили добиться основной цели лечения – подвести радикальную дозу на рецидив и «пощадить» нормальные ткани – прямую кишку, мочевой пузырь и уретру.

— Как себя чувствует пациент в настоящее время? Поддерживаете ли Вы связь?

— Разумеется, мы продолжаем общаться. Я никогда не бросаю своих пациентов после лечения. Они у меня все молодцы, регулярно сдают анализы на ПСА, заносят их в специальные дневники, заполняют опросники по побочным эффектам и качеству жизни. Александр – не исключение, он исправно проверяет свое состояние. Уже в течение первого года после лечения у него была отмечена выраженная положительная динамика в виде снижения ПСА с 4,3 нг/мл до 0,040 нг/мл. Пациент при этом не получал гормональную терапию. Никаких осложнений со стороны мочевого пузыря, уретры или прямой кишки не было отмечено. Сейчас, спустя более 4-х лет после повторной лучевой терапии, пациент следит за уровнем ПСА и этот показатель все эти годы остается низким (

«Мне повезло, что меня лечил профессионал Сергей Владимирович Усычкин. В 2016 г. он провел ювелирную операцию по лучевой терапии моей бедной простаты. Дело в том, что это был рецидив, т.е. дело рискованное. Тем не менее была проведена блестящая работа, результаты которой на лицо. Сейчас у меня хорошие показатели ПСА и такое чувство, что этот врач буквально вытащил меня из опасной ситуации. Большое ему спасибо!»

Меня очень растрогало это письмо.

— Что бы Вы пожелали людям, которые оказались в ситуации Александра?

Никогда не отчаивайтесь. Не тяните время, ищите того самого врача, который найдет выход из вашей ситуации. Скажу банальную фразу, но онкология сегодня – не приговор. На моих глазах в Медскане сотни пациентов побеждают страшную болезнь, потому что получают качественное лечение и ежедневный контроль со стороны докторов. Нам есть чем гордиться!

*Имя пациента изменено с целью сохранения анонимности и врачебной этики.

Показать полностью

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Химиотерапия

Проведение в условиях клиники химиотерапевтического лечения онкологическим больным

В клинике «Скандинавия» проводится адъювантная и паллиативная химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия. Лечение проводится максимально индивидуально. Возможно использование химиотерапии как самостоятельного метода лечения или как компонента комбинированного лечения злокачественных опухолей.

Лекарственное (химиотерапевтическое, гормональное и иммунотерапия) лечение проводится при всех локализациях злокачественных опухолей:

  • Рак молочной железы,
  • Колоректальный рак,
  • Рак легкого,
  • Рак поджелудочной железы,
  • Рак яичника,
  • Рак эндометрия,
  • Рак шейки матки,
  • Меланома кожи,
  • Рак почки,
  • Рак желудка,
  • Предстательная железа,
  • Лимфопролиферативные заболевания

При проведении химиотерапии в нашей клинике мы используем все современные схемы лечения, врач подбирает оптимальный режим использования лекарственных препаратов (дозу и режим введения). В лечении используются только оригинальные препараты и только современные методы введения.

Венозный порт

Мы используем многократное введение химиопрепаратов через установленный подкожный порт. В клинике обеспечены все условия оказания неотложной медицинской помощи больным в случаях развития осложнений лечения и проведения своевременной госпитализации.

Пациенты находятся под постоянным динамическим наблюдением на фоне проводимого лечения. Между циклами химиотерапии проводится мониторинг состояния больных. После завершения проводимой лекарственной противоопухолевой терапии проводится оценка эффективности лечения.

В клинике «Скандинавия» пациенты могут пройти курсы химиотерапии по ОМС. Подробнее об условиях, регионах и доступных схемах лечения — по ссылке.

3. Лечение / КонсультантПлюс

— Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком пищевода, однако наилучшие результаты достигаются при комбинированном лечении [23].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Комментарии: по показаниям проводится неоадъювантная химиолучевая терапия или отдельно химио- и лучевая терапия (см. ниже)

— При I — IIA стадиях рака пищевода (T1-3N0M0) рекомендовано хирургическое лечение.

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa)

Комментарии: Основным методом лечения является хирургический. Лишь при невозможности хирургического лечения (локализация опухоли в шейном отделе пищевода, функциональные противопоказания) проводится химиолучевая терапия в самостоятельном варианте (см. ниже).

Основным видом операции является трансторакальная субтотальная резекция пищевода с одномоментной внутриплевральной пластикой стеблем желудка или сегментом толстой кишки с билатеральной двухзональной медиастинальной лимфодиссекцией из комбинированного лапаротомного и правостороннего торакотомного доступов (операция типа Льюиса).

При росте опухоли в пределах слизистой оболочки (T1) возможно выполнение эндоскопической резекции в пределах слизистой оболочки или подслизистого слоя. Эндоскопическая резекция является методом выбора при carcinoma in situ и при тяжелой дисплазии. Кроме того, метод успешно применяется при опухолях пищевода, не выходящих за пределы слизистой, у больных, имеющих значительный риск хирургических осложнений. При этом 5-летняя выживаемость достигает 85 — 100% [27].

При определении тактики лечения надо учитывать факторы прогноза. Предпочтение следует отдавать методике эндоскопической подслизистой диссекции. Факторы негативного прогноза:

— стадия >= G3,

— поражение краев резекции,

— лимфатическая, сосудистая или периневральная инвазия,

— уровень инвазии (вовлечение подслизистой оболочки пищевода) >pT1sm1.

Адъювантная терапия не проводится [28, 29]

Возможные варианты: эндоскопическая подслизистая резекция

Наиболее частые осложнения — болевой синдром, кровотечение, перфорация. Следует учитывать, что при последующем гистологическом исследовании препаратов эндоскопически резецированного раннего рака пищевода будет выявляться часть пациентов, которым потребуется проведение резекции пищевода.

При IIB — III стадиях рака пищевода (T1-2N1M0, T3N1M0) рекомендовано сочетание хирургического лечения с лекарственной и лучевой терапий (предоперационная химиотерапия, предоперационная химиолучевая терапия, самостоятельная химиолучевая терапия) [30].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Комментарии: Результаты одного хирургического лечения более распространенных стадий остаются неудовлетворительными, 5 лет переживают лишь около 20% больных.

— При III стадии нерезектабельного местнораспространенного рака пищевода рекомендована самостоятельная химиолучевая терапия (режим аналогичный применяемому при операбельных опухолях).

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Комментарии: При злокачественной пищеводной фистуле (пищеводно-медиастинальные, пищеводно-трахеальные и пищеводно-бронхиальные свищи), делающей невозможным проведение химиолучевой терапии, возможно выполнение комбинированной операции [30].

— При IV стадии рака пищевода (метастазы в печени или легком (M1a)) рекомендовано проведение паллиативной химиотерапии или симптоматической терапии [31].

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Комментарии: Тактика лечения не зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. При наличии отдаленных метастазов хирургическое лечение не улучшает прогноз заболевания, увеличивает скорость прогрессирования заболевания и не дает возможности проведения паллиативной ХТ или ХЛТ в связи с длительным периодом реабилитации после хирургического лечения [30].

Основными задачами лечения пациентов с метастатическим раком пищевода являются устранение тяжелых симптомов заболевания, увеличение продолжительности жизни [32].

Наиболее частым симптомом является дисфагия. Необходимость в ее устранении может возникать на всех этапах лечения и достигается различными подходами: эндоскопическими процедурами (баллонная дилатация, электро-, аргонно-плазменная или лазерная деструкция), лучевой терапией (дистанционная или брахитерапия), постановка внутрипросветных стентов. Эндоскопические реканализации дают быстрый, но кратковременный эффект и подходят в случаях, когда в ближайшее время будет начато эффективное лечение (хирургия, химиотерапия, лучевая терапия).

В случаях, когда излечение больного невозможно, наиболее оптимальными вариантами коррекции дисфагии является стентирование пищевода. По результатам прямого сравнительного исследования последний вариант позволяет быстрее достичь желаемых эффектов, однако при большем сроке наблюдения частота осложнений (миграция стента, боли, перфорация, желудочно-пищеводный рефлюкс) оказалась выше, а частота отсутствия дисфагии — несколько ниже.

В случае развития пищеводно-бронхиальных или медиастинальных свищей постановка покрытых стентов позволяет купировать данные осложнения у 70 — 100% больных (28).

— Проведение химиотерапии рекомендуется пациентам в удовлетворительном состоянии (ECOG PS 0-2) и отсутствием выраженной (III — IV) дисфагии, затрудняющей адекватное питание пациента. В последнем случае на первом этапе рекомендовано восстановление проходимости пищевода (стентирование, реканализация). У ряда больных при дисфагии I — II степени начало химиотерапии позволяет добиться уменьшения степени ее выраженности уже к концу первого курса.

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Комментарии: при невозможности проведения хирургического лечения в объеме R0, операции возможны только при высоком риске развития грозных осложнений (кровотечение, пищеводно-трахеальный, бронхиальный, плевральный свищ). Объем операции определяется в зависимости от варианта возможного осложнения и может быть ограничен шунтирующей операцией. В дальнейшем пациентам показана паллиативная химиотерапия или симптоматическое лечение.

— При функциональной непереносимости операции при раке пищевода (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативной ХТ или ХЛТ, либо симптоматической терапии.

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Комментарии: Возможно стентирование опухоли или формирование обходного анастомоза. Риск проведения операции превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга-онколога, терапевта, анестезиолога, реаниматолога.

— При рецидиве рака пищевода рекомендовано рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия [33].

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Комментарии: в сложных клинических случаях выбор лечебной тактики определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга, лучевого терапевта и химиотерапевта на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

Паллиативное комбинированное лечение больных раком желудка с метастазами в печень

Рак желудка (РЖ), по-прежнему, остается одним из самых распространенных видов злокачественных опухолей человека, приводя к гибели ежегодно около 700 тысяч людей. Длительное время во всем мире это заболевание являлось ведущей причиной смертности от рака. Несмотря на широкую распространенность РЖ, разработку новых подходов к хирургическому и другим видам лечения, за последние 30 лет исход его в целом не улучшился [2, 4].

Отношение к паллиативным операциям претерпело определенную эволюцию за последние десятилетия. Еще 20-30 лет назад паллиативную дистальную субтотальную резекцию желудка выполняли лишь при осложненных формах опухолевого процесса. По мнению Е.Б. Петерсона (1976), достаточной является дистальная субтотальная резекция желудка, а паллиативная гастрэктомия и проксимальная субтотальная резекция применяться не должны как операции с повышенным риском. Сдержанное отношение к операциям большого объема объяснялось высокими показателями осложнений и летальности даже после радикальных вмешательств. За последние годы паллиативная гастрэктомия и резекция прочно вошли в практику ведущих онкологических учреждений страны [1], а в ряде случаев для купирования и предотвращения фатальных опухолевых осложнений следует выполнять расширенные и комбинированные гастрэктомиии, независимо от степени опухолевой диссеминации [5]. Сторонники активной тактики при распространенных формах РЖ утверждают, что паллиативные операции не только позволяют избежать или отсрочить развитие таких осложнений опухолевого процесса, как кровотечение из распадающейся опухоли, перфорация, стеноз, но и уменьшают возможность потенциального метастазирования из опухолевого массива, а также создают более благоприятные условия для проведения дополнительного противоопухолевого лечения [3, 6-8].

Таким образом, целью настоящего исследования явилось: улучшить результаты лечения и качество жизни больных резектабельным раком желудка с метастазами в печень путем разработки и применения способа внутриартериальной химиотерапии

Материал и методы

В Донецком областном противоопухолевом центре проведено исследование результатов лечения 116 пациентов с раком желудка, которые имели метастазы в печень. В исследуемую группу (56 больных) вошли пациенты, которым после выполнения паллиативной операции проводилась внутриартериальная химиотерапия по разработанной методике, в контрольную (60 больных) – которым после паллиативных оперативных вмешательств проводилась системная химиотерапия.

Собственная печеночная артерия катетеризировалась через культю правой желудочно-сальниковой артерии, затем катетер выводился на переднюю брюшную стенку.

Данный способ позволил добиться обеспечения максимальной безопасности и снижения риска развития кровотечения или образования гематомы при извлечении катетера после окончания лечения, отсутствия тромбоэмболических осложнений.

При сравнении распределения пациентов обеих групп по полу, возрасту, гистологической структуре опухоли статистически значимых различий не отмечено.

В контрольной и исследуемой группе выполнялись два вида оперативных вмешательств: гастрэктомия или субтотальная дистальная резекция желудка, которые в исследуемой группе дополнялись катетеризацией печеночной артерии. Характеристика выполненных операций представлена в таблице.

В 83,8%±3,4% случаев опухоль прорастала серозную оболочку и (или) окружающие органы и ткани. В 59,6%±2,6% случаев были метастазы в регионарные лимфатические узлы

Все пациенты, как в контрольной, так и в исследуемой группе имели метастазы в печени. Метастатическое поражение печени было верифицировано гистологически в 100% случаев путем биопсии во время выполнения паллиативных операций на желудке. Преобладало поражение опухолевым процессом обеих долей печени у больных как в исследуемой, так и в контрольной группах. При этом не выявлено статистически значимого различия в частоте распределения поражения опухолевым процессом между двумя группами (p=0,41).

Во всех случаях как в исследуемой, так и в контрольной группе имело место множественное поражение печени.

Эффективность противоопухолевой химиотерапии оценивалась по выживаемости и объективному эффекту в соответствии с градацией Комитета экспертов ВОЗ. При этом применялась оценка размеров опухоли в печени как произведение трех линейных размеров и поправочного коэффициента. Следует отметить, что инструментальные исследования выполнялись в одном лечебном учреждении (ДОПЦ), с соблюдением принципов последовательности (одной аппаратурой и одними и теми же специалистами).

Во время исследования для оценки эффективности терапии солидных опухолей были использованы критерии RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, 2000). Во всех наблюдениях опухоли были оценены как измеряемые. Определялся наибольший диаметр всех очагов поражения, сумма диаметров до лечения рассматривалась как базовый размер и сравнивалась с таковой после лечения.

Качество жизни больных исследуемой и контрольной групп изучено путем метода анкетирования (QLQ C-30).

Результаты и обсуждение

Внутриартериальную ХТ осуществляли ежедневно в режиме непрерывной длительной инфузии на протяжении 4-6 часов с применением дозаторов лекарственных веществ ДШ-07 или UN2/50, со скоростью введения до 3,0-5,0 мл/ч.

Схема проведения внутриартериальной химиотерапии осуществлялась следующим образом, при восстановлении перистальтики кишечника, примерно на 2-4 сутки после оперативного вмешательства, начинали внутриартериальную инфузию цитостатиков. Для регионарной химиотерапии использовался 5-фторурацил в дозе 10-15 мг/кг/ сут., с 1 по 5 день. Интервал между курсами составил 3 недели. Больным исследуемой группы проведено от 2 до 4 курсов внутриартериальной химиотерапии.

В промежутках между внутриартериальными введениями химиопрепаратов, на протяжении всего времени нахождения катетера в артерии, в него вводился гепарин (5000 ед. гепарина на 10 мл физиологического раствора) в дозе 0,2-0,3 мл через каждые 3 часа.

В контрольной группе 5-фторурацил вводился внутривенно в дозе 12,5 мг/кг, ежедневно на протяжении 5 дней. Интервалы между курсами составили 3 недели.

Всего было отмечено 20 послеоперационных осложнений, 3 из которых привели к летальным исходам. Частота послеоперационных осложнений составила: в исследуемой группе – 14,2% (ВІ 16,6% — 23,8%), в контрольной – 20,0% (ВІ 13,6%-34,2%). Расхождение статистически недостоверно, p=0,28.

Общая послеоперационная летальность составила 3 случая на 116 больных (2,5% ВІ 1,6%-9,3%): в исследуемой группе – 1,7% (ВІ 0,5%-16,6%), в контрольной – 3,3% (ВІ 0,9%-11,1%), расхождение статистически недостоверно, p=0,83.

В ходе лечения 5 больных исследуемой группы (8,7%±2,0%) получили 1 курс внутриартериальной химиотерапии, 19 – 2 курса (35,2%±5,0%), 28 больных получили 3 курса (50,3%±3,8%), 4 больных – 4 курса (5,8%±1,8%). Всего проведено 143 курса внутриартериальной химиотерапии. Количество курсов внутриартериальной ХТ определялось в первую очередь состоянием катетера, что зависело от качества катетера, соответствующего ухода за ним, соблюдения строгого режима гепарино-профилактики (введения в катетер 0,2-0,3 мл разведенного гепарина, каждые 3 часа). Основной причиной ограничения количества курсов было именно несоблюдение режима гепарино-профилактики в условиях предшествующей гиперкоагуляции, присущей онкологическим больным, что приводило к тромбозу катетера.

При оценке эффективности лечения больных исследуемой и контрольной группы, выявлено, что полных ответов на лечение не было. В процессе терапии в исследуемой группе частичная регрессия отмечена у 13 (11,4±3,8%) и стабилизация опухолевого процесса у 72 (62,8±6,0%) больных (суммарно 74,2±5,6%).

У больных контрольной группы частичная регрессия отмечена в 2 (4,0±2,3%) наблюдениях, стабилизация опухолевого процесса – у 20 (22,1±6,5%) больных, суммарно – 26,1±5,2%. Различия распределения оценки эффективности лечения для пациентов обеих групп статистически достоверны (р<0,001). Кроме того, прогрессирование опухолевого процесса в печени наблюдалось у 28,8%±5,6% больных исследуемой группы и 73,9±6,7% больных контрольной группы (различие статистически значимо, p<0,001).

Для пациентов исследуемой группы медиана выживаемости составила 19,5±0,7 месяцев, в контрольной группе этот показатель составил 16±0,6 (различие статистически достоверно).

В результате анализа 276 анкет QLQ-C30 получены следующие данные:

Пациенты контрольной группы, через 3 месяца после оперативного вмешательства, оценивали качество жизни как «хорошее» или «удовлетвори­тельное» в 44,4±6,6% случаев, а в исследуемой группе – 94,1±3,9% больных, различие статистически значимо, p<0,001. Таким образом, для данного периода, риск «неудовлетворительной» оценки снизился для предлагаемого метода в ОР=8,3 (ДИ 2,6–20,3) раз по сравнению с группой контроля.

Через 6 месяцев после оперативного вмешательства, в контрольной группе оценивали качество жизни как «хорошее» или «удовлетворительное» 44,5±10,3% больных, а в исследуемой группе – 91,4±4,7% больных, различие статистически значимо, p<0,001. Таким образом, для данного периода, риск «неудовлетворительной» оценки снизился для предлагаемого метода в ОР=5,8 (ДИ 2,1–10,6) раз по сравнению с группой контроля.

При оценке качества жизни больных по отдельным параметрам (болевому симптому, слабости и потере аппетита и тошноте) установлено, что в исследуемой группе выраженность этих симптомов интоксикации в сроки 3 и 6 месяцев достоверно (p<0.001) ниже.

Выводы

Таким образом, применение внутриартериальной химиотерапии в паллиативном лечении больных с метастазами в печень рака желудка позволило увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов.

Химиотерапия при распространенном раке желудка: обзор и обновление современной практики

Abstract

Стандартный режим адъювантной или паллиативной химиотерапии не был одобрен на международном уровне для пациентов с распространенным раком желудка. Адъювантная химиолучевая терапия проводится до операции и используется в Соединенных Штатах, а интенсивная химиотерапия проводится до и после операции и используется в Европе. Ограниченные диссекции D1 также часто выполняются в США и Европе.В Корее у пациентов, перенесших резекцию D2, показана послеоперационная адъювантная химиотерапия с использованием S-1 или капецитабина плюс оксалиплатин. Фторпиримидин, платина, таксан, эпирубицин и иринотекан могут использоваться отдельно или в комбинации в качестве терапии первой линии в схеме паллиативной химиотерапии. В Азии фторпиримидины, вводимые перорально, такие как капецитабин или S-1, предпочтительнее непрерывной инфузии 5-фторурацила из-за его удобства. Трастузумаб был интегрирован в текущий стандарт химиотерапии рака желудка со сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста 2.В настоящее время не существует стандартной схемы вторичной паллиативной химиотерапии. Клинические исследования нескольких таргетных методов лечения продолжаются.

Ключевые слова: Новообразования желудка, Лекарственная терапия

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка является четвертым по распространенности видом рака в мире и второй по значимости причиной смерти от рака. 1 В Корее рак желудка является вторым наиболее распространенным видом рака после рака щитовидной железы и третьей наиболее распространенной причиной смерти от рака после рака легких и рака печени в Корее. 2 Пятилетняя выживаемость при раке желудка в Корее составляет 65,3%, что значительно выше, чем в Северной Америке и Европе. 2 , 3 Раннее выявление рака желудка увеличилось в Корее благодаря национальным скринингам рака. Более того, естественное течение болезни и применяемые методы лечения отличаются от таковых в западных странах. 4

Целью данной статьи является обзор современных методов лечения распространенного рака желудка в Корее, сравнение этих методов с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) и оценка самых последних исследований.

ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ АДЬЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Рецидивы рака желудка после хирургического лечения зарегистрированы примерно в 45% случаев в западных странах и примерно в 22% случаев в Корее и Японии. 5 Несколько исследований показали, что адъювантная химиотерапия улучшает общую выживаемость (ОВ) при раке желудка, когда она проводится до и после операции. Метаанализ, проведенный в 2010 году международной группой по исследованию передовых/адъювантных опухолей желудка, показал, что адъювантная химиотерапия приводит к увеличению 5-летней выживаемости на 6% по сравнению с только хирургическим лечением. 6 8

Проспективное и рандомизированное исследование фазы III адъювантной инфузионной химиотерапии рака желудка (MAGIC) Британского медицинского исследовательского совета сообщило об улучшении общей выживаемости и безрецидивной выживаемости (ВБВ) у пациентов со стадией II или выше желудочная, пищеводно-желудочная (EG) переходная и нижняя аденокарцинома пищевода, которые получали предоперационную и послеоперационную химиотерапию с использованием эпирубицина/цисплатина/5-фторурацила (5-FU) (ECF). Пятилетняя выживаемость составила 23% в контрольной группе и 36% в группе больных, получавших химиотерапию (отношение рисков [ОР], 0.75; 95% доверительный интервал [ДИ], от 0,60 до 0,93; р=0,009) (). 9 13 Однако испытание MAGIC имеет два важных ограничения. Во-первых, рак пищевода и переходного рака ЭГ составил 25% всех собранных данных. Во-вторых, хирургическая процедура, которая использовалась, возможно, не была стандартизирована. Подобно MAGIC, доказательства улучшения выживаемости при послеоперационной адъювантной химиолучевой терапии также наблюдались в исследовании Southwest Cancer Oncology Group (SWOG) 9009/INT 0116, которое проводилось у пациентов с резецированной аденокарциномой желудка стадии IB-IV(M0) в Соединенные Штаты. 10 Это исследование предоставило убедительные данные, в том числе 36-месячную медиану ОВ для адъювантной химиолучевой терапии и 27-месячную медиану ОВ после только хирургического вмешательства, в поддержку использования послеоперационной адъювантной химиотерапии при лечении рака желудка. Исследование адъювантной химиотерапии TS-1 при раке желудка (ACTS-GC) в Японии, в ходе которого были собраны данные о пациентах с раком желудка II и III стадии, перенесших расширенную диссекцию лимфатических узлов (D2), показало, что послеоперационная химиотерапия S-1 улучшает 5-летнюю выживаемость до 72% с 61% по сравнению с пациентами, перенесшими только хирургическое вмешательство (HR, 0.67; 95% ДИ, от 0,540 до 0,828). 11 Исследование адъювантной терапии капецитабином и оксалиплатином при раке желудка (CLASSIC) в Корее, в ходе которого были собраны данные о пациентах со стадиями рака желудка II, IIIA и IIIB, которым также была проведена расширенная диссекция лимфатических узлов D2, показало улучшение на 3- год DFS после послеоперационной адъювантной химиотерапии с использованием капецитабина плюс оксалиплатин (XELOX) до 74% по сравнению с 60% для тех, кто перенес только хирургическое вмешательство (ОР, 0,56; 95% ДИ, 0,44 до 0,72; p<0,0.001). 12 Эти исследования подтвердили, что послеоперационная адъювантная химиотерапия улучшает результаты выживаемости. Только хирургическое лечение больше не пропагандируется как оптимальный метод лечения.

Таблица 1

Периоперационная адъювантная химиотерапия при раке желудка

Стандартной схемы адъювантной химиотерапии не существует. Доказательства улучшения выживаемости при адъювантной химиолучевой терапии и периоперационной химиотерапии после субоптимальной хирургической операции были получены в американских и европейских исследованиях соответственно.Исследования в Азии, включая Корею и Японию, подтвердили преимущества адъювантной химиотерапии после оптимальных хирургических процедур для выживания. Западные хирурги чаще выполняют ограниченные диссекции D1. Расширенная диссекция лимфатических узлов D2 выполнялась всего в 10% случаев в исследовании INT 0116 в США в 2001 г. и в 41% случаев согласно исследованию MAGIC в Англии в 2006 г. С другой стороны, расширенная диссекция лимфатических узлов D2 регулярно исполнялись в Корее и Японии.Однако в настоящее время во всем мире рекомендуется расширенная диссекция лимфатических узлов D2. В недавнем голландском исследовании сообщалось об улучшении 15-летней выживаемости после операции D2 по сравнению с диссекцией D1 (48% для D2 и 37% для D1). 14 Преимущество выживаемости, связанное с расширенной диссекцией лимфатических узлов D2, было признано в Соединенных Штатах и ​​Европе, и стандарт лечения изменился на этой основе. Различия в хирургической практике находят свое отражение и в самой адъювантной химиотерапии.В США и Европе чаще выполняют ограниченную диссекцию D1. Адъювантная химиолучевая терапия проводится до операции и используется в Соединенных Штатах, а интенсивная химиотерапия проводится до и после операции и используется в Европе.

Соответствующий режим адъювантной химиотерапии вызывает большие споры. Было проведено множество исследований для определения оптимального режима послеоперационной химиотерапии для определенных подгрупп пациентов. В исследовании ACTS-GC проводилась адъювантная химиотерапия S-1, основанная на 5-FU, после полной хирургической резекции.В межгрупповом исследовании рака и лейкемии группы B (CALGB) 80101 режим ECF не был более эффективным, чем режим 5-FU/лейковорин (LV). 13 Межгрупповое исследование адъювантной химиотерапии при аденокарциноме желудка (ITACA-S) показало, что последовательное лечение иринотеканом (CPT-11) плюс 5-ФУ/ЛВ с последующим назначением доцетаксела и цисплатина не приводило к лучшим клиническим результатам в относительно переносимости и осуществимости схемы 5-ФУ/ЛВ в качестве послеоперационного метода лечения радикально удаленного рака желудка. 15 Кроме того, в исследовании CLASSIC оценивалось использование XELOX, представляющего собой комбинацию 5-ФУ и платины. XELOX показал одинаковую эффективность у пациентов со стадиями рака II, IIIA и IIIB в соответствии с анализом подгрупп. Было обнаружено, что XELOX продемонстрировал более благоприятный эффект у пациентов с узловым статусом N1 или N2, чем у пациентов, чье заболевание было ограничено N0. Следовательно, XELOX, вероятно, будет более эффективным, чем S-1, у пациентов с агрессивным статусом. Во французском исследовании FNCLCC-FFCD и английском исследовании MAGIC применяли цисплатин/5-ФУ (CF) и периоперационную химиотерапию на основе ECF соответственно. 9 , 16

В исследовании адъювантной химиолучевой терапии при раке желудка (ARTIST) изучалась роль послеоперационной химиолучевой терапии у пациентов с расширенной диссекцией лимфатических узлов D2 в Корее. В этом испытании оценивалась эффективность капецитабина плюс цисплатин (ХР) с лучевой терапией по сравнению с одним ХР. 17 Результаты этого исследования не подтвердили пользу дополнительного послеоперационного облучения для лечения пациентов с расширенной диссекцией лимфатических узлов D2.Однако в анализе подгрупп дополнительная лучевая терапия к XP значительно увеличила DFS у пациентов с раком желудка с метастазами в лимфатические узлы. Последующее исследование ARTIST II в настоящее время планируется для изучения пациентов с раком желудка с поражением лимфатических узлов.

Частота рецидивов перитонеальной диссеминации после гастрэктомии остается высокой и, согласно отчетам, колеблется от 40% до 50%. 18 Метаанализ десяти исследований (1475 больных раком желудка) по адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии не показал увеличения выживаемости; однако анализ подгрупп показал эффективность гипертермической интраоперационной внутрибрюшинной химиотерапии. 18 Корейское рандомизированное исследование фазы III AMC 0101 оценивало внутрибрюшинную химиотерапию для определения подходящей адъювантной химиотерапии при неметастатическом раке желудка с выраженной серозной инвазией. Внутрибрюшинное лечение цисплатином/митомицином С/доксифлуридином/цисплатином (iceMFP) начинается с цисплатина (P), вводимого внутрибрюшинно во время операции, а через 1 день после этого вводится митомицин-C (M). Доксифлуридин (F) вводили перорально в течение 4 недель после операции, а цисплатин (P) вводили парентерально шесть раз в месяц.Они сравнили лечение iceMFP с лечением митомицином-C/доксифлуридином (Mf), которое состоит из инъекции митомицина-C (M) через 3–6 недель после операции с последующим пероральным введением доксифлуридина (f) в течение 3 месяцев. 19 Группа iceMFP имела значительно более длительную безрецидивную выживаемость (выше на 7%), а также более высокую ОВ (выше на 9%) по сравнению с группой Mf. То есть внутрибрюшинное введение циспластина и раннего митомицина-С снижает частоту рецидивов перитонеальной диссеминации.Корейское рандомизированное исследование фазы III AMC 0201 сравнило Mf со схемами MFP (митомицин-C, фторпиримидин, цисплатин). 20 Для MFP митомицин-C (M) вводили через 3–6 недель после операции, а доксифлуридин (F) вводили перорально в течение 12 месяцев вместе с цисплатином (P). В группе МФП, в которой длительно вводили доксифлуридин (f) с добавлением циспластина (P), не наблюдалось улучшения результатов лечения пациентов с распространенным раком желудка в течение длительного периода наблюдения.В целом, эти исследования продемонстрировали снижение частоты рецидивов у пациентов, получавших адъювантную химиотерапию, вводимую внутрибрюшинно.

В настоящее время в руководствах NCCN рекомендуется адъювантная химиолучевая терапия для отдельных пациентов с Т2, пациентов с низкодифференцированным или высокодифференцированным раком, лимфоваскулярной инвазией, инвазией нейронов или моложе 50 лет, а также для всех пациентов с Т3, Т4, или метастазы в лимфатические узлы. В рекомендациях NCCN также рекомендуется адъювантная химиотерапия по схеме XELOX после расширенной диссекции лимфатических узлов D2. 21 Согласно исследованию MAGIC, в Европе введение ECF в качестве режима периоперационной химиотерапии у пациентов со стадиями заболевания II и III было рекомендовано. В Корее у пациентов, перенесших определенную резекцию опухоли, действительно показана послеоперационная адъювантная химиотерапия с использованием либо S-1, либо XELOX. В Корее при лечении адъювантной химиотерапией S-1 3-летняя выживаемость составила 91,6%. 22 Химиотерапия S-1 показала высокую комплаентность, и ее токсичность была переносимой.Корейский страховой комитет одобрил S-1 в качестве адъювантной терапии в январе 2013 г. В этих ситуациях также может быть рекомендована послеоперационная химиолучевая терапия. Однако влияние предоперационной химиотерапии у пациентов, перенесших диссекцию D2, количественно менее выражено. В настоящее время продолжается крупное клиническое исследование PRODIGY, в котором оценивается режим доцетаксел/оксалиплатин/S-1 в качестве неоадъювантной химиотерапии при распространенном раке желудка в дополнение к послеоперационному S-1, и оно поможет ответить на эти вопросы. 23

ПАЛЛИАТИВНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ДЛЯ БОЛЬНЫХ С ЗАПАДНЫМИ ИЛИ РЕЦИДИВНЫМИ РАКАМИ ЖЕЛУДКА

1. Химиотерапия первой линии

Паллиативная химиотерапия у больных с распространенным раком желудка дает лучшие результаты в отношении улучшения ОС и облегчения симптомов с минимальной смертностью. заболеваемость по сравнению с пациентами, получавшими наилучшую поддерживающую терапию (BSC). 24 Фторпиримидин (5-ФУ, S-1 или капецитабин), платина (цисплатин или оксалипатин), таксан (доцетаксел или паклитаксел), эпирубицин и иринотекан могут использоваться отдельно или в комбинации для первой линии терапии запущенных рак желудка.Метаанализ показал тенденцию к улучшению выживаемости при комбинированной терапии. 25

Не существует стандартной международной схемы, одобренной для паллиативной химиотерапии у пациентов с распространенным раком желудка. Руководства NCCN рекомендуют доцетаксел/цисплатин/5-ФУ (DCF), ECF и фторпиримидин (5-ФУ или капецитабин) плюс цисплатин в качестве лечения категории 1. Испытание V325 показало, что DCF может быть более способным улучшить ОВ и частоту ответов (RR), чем CF; однако DCF вызывал тяжелую миелосупрессию. 26 Таким образом, основное функциональное состояние пациентов должно быть тщательно проверено, чтобы избежать или предвидеть токсичность режима DCF. Поскольку цисплатин обладает выраженным эметогенным и нефротоксическим действием, оксалиплатин, обладающий сходной с цисплатином эффективностью, но менее токсичный, проявляет себя более заметно. Европейские пациенты с распространенным раком желудка часто получают ECF или его модификацию, эпирубицин/оксалиплатин/капецитабин (EOC) в качестве стандартной схемы химиотерапии. 27 В азиатских странах, таких как Корея и Япония, используется комбинированная терапия двумя препаратами с фторпиримидином и цисплатином, а пероральный фторпиримидин, такой как капецитабин или S-1, предпочтительнее непрерывной инфузии 5-FU из-за его удобство. 28 , 29 В метаанализе изучалась эффективность комбинированной терапии капецитабином и цисплатином по сравнению с муковисцидозом. 30 Ни в одном из соответствующих исследований фазы III не была указана способность обнаруживать различия между S-1 и капецитабином. S-1 плюс цисплатин по сравнению с S-1 в РКИ в исследовании лечения рака желудка (SPRITS) в Японии задокументировал ОР 54% при схеме S-1/цисплатин (SP) (). 26 29 , 31 33 Этот результат, кажется, в пользу DCF (37%) и ECF (45%).Время до прогрессирования (TTP) было таким же, как и при других режимах; это было 6 мес с SP, 5,6 мес с DCF и 7,4 мес с ECF. 26 , 29 , 31 Однако схема SP значительно улучшила ОВ на 13 месяцев по сравнению с DCF и ECF, которые имели ОВ менее 10 месяцев. 26 , 29 , 31 Считается, что одной из причин повышения выживаемости является тот факт, что в Японии химиотерапией второго ряда было пролечено больше пациентов, чем в западных странах.Рандомизированное исследование фазы III (фаза III START) терапии S-1 и таксотером (доцетакселом) при распространенном раке желудка, в котором сравнивали S-1 плюс доцетаксел с одним S-1 у пациентов с распространенным раком желудка, не показало улучшения ОВ. 34 Однако этот режим может применяться амбулаторно, по сравнению с S-1 плюс цисплатин, который требует госпитализации.

Таблица 2

Химиотерапия первой линии при распространенном раке желудка

В исследовании II фазы GATE схема доцетаксел/оксалиплатин/5-ФУ (ДОФ) сравнивалась с доцетакселом плюс оксалиплатин и доцетаксел/оксалиплатин/капецитабин.Режим DOF показал улучшение медианы TTP и OS по сравнению с другими режимами. 35 Нейтропения реже возникала в режиме DOF (6%) по сравнению с DCF (82%) и модифицированным DCF (54%), в которых дозы схемы были снижены. 36 Также была низкая частота (5%) тромбоэмболии в режиме DOF. Доцетаксел в дозе 75 мг/м 2 вводили каждые 3 недели по схеме DCF, а доза доцетаксела снижалась до 50 мг/м 2 с 2-недельным интервалом в исследовании GATE.Таким образом, схема DOF хорошо переносилась среди триплетных схем таксан-платина.

В рандомизированном исследовании фазы II, проведенном в Корее, непрерывный режим S1/оксалиплатин (SOX) сравнивали с прерывистым лечением до прогрессирования распространенного рака желудка у пациентов, у которых наблюдалась частичная или полная ремиссия после шести циклов режима SOX каждые 3 недели. 37 Всего в этом исследовании приняли участие 250 пациентов, но 126 из них были исключены из-за прогрессирования заболевания или отказа от участия до того, как они завершили все шесть циклов лечения.Подгруппа из 59 и 62 пациентов была рандомизирована в группы непрерывного и прерывистого лечения соответственно. Как и ожидалось, в группе непрерывного и интермиттирующего лечения выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 10,5 месяца и 7,2 месяца соответственно, но не было различий между двумя группами в отношении ОВ через 22,6 месяца и 22,7 месяца соответственно. Было больше сообщений об утомляемости и невропатии выше 3 степени в группе непрерывного приема, и не было различий в других токсических эффектах между двумя группами.Следовательно, необходимо крупное рандомизированное исследование III фазы по прерывистой терапии.

В Соединенных Штатах по сравнению с другими странами сообщалось о большей частоте связанных с лечением токсических эффектов болюсного введения 5-ФУ и капецитабина при раке толстой кишки. 38 Более того, токсичность схемы S-1 на Западе выше, чем в Азии. Региональные различия в токсичности S-1, по-видимому, связаны с полиморфизмом гена фермента, метаболизирующего лекарство. 39 В США непрерывная инфузия капецитабина и 5-ФУ считается основой терапии фторпиримидинами, и в Европе наблюдается аналогичная тенденция, хотя и в меньшей степени.

Фторпиримидин, таксан и иринотекан могут использоваться в качестве паллиативной монотерапии у пациентов с распространенным или рецидивирующим раком желудка в зависимости от состояния здоровья и возраста.

2. Таргетная терапия

Поскольку трастузумаб стал текущим стандартом химиотерапии, началась эра таргетной терапии рака желудка. Многие клинические испытания оценивали противоопухолевую эффективность использования таргетных агентов в отношении рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Частота гиперэкспрессии HER2 при раке желудка приближается к 15-25%, и существуют различия в зависимости от локализации опухоли и гистологического типа. 40 , 41 EG соединительная аденокарцинома и кишечный тип имеют более высокие показатели положительных результатов HER2. В исследовании трастузумаб для лечения рака желудка (ToGA), которое представляет собой исследование пациентов с положительным результатом на HER2, было обнаружено, что анти-HER2 трастузумаб улучшает медианную ОВ в сочетании с XP или CF (13,5 месяцев) по сравнению с XP или CF. один (11.1 месяца) на 2,4 месяца (ОР, 0,74; 95% ДИ, от 0,60 до 0,91; р = 0,0046) (). 41 44 В руководствах NCCN рекомендуется комбинированная терапия трастузумабом с фторпиримидином и цисплатином у пациентов с гиперэкспрессией HER2-neu (категория 1). В Корее комбинированная терапия трастузумабом и муковисцидозом рекомендуется пациентам с гиперэкспрессирующей HER2-аденокарциномой.

Таблица 3

Таргетная терапия при распространенном раке желудка

HER2 при раке желудка может коррелировать с неблагоприятным прогнозом, как и у пациентов с раком молочной железы.Однако рандомизированное контролируемое исследование ToGA продемонстрировало аналогичную медиану общей выживаемости (11,1 месяца) у пациентов, получавших режим XP. Кроме того, в недавнем отчете HER2 не был значимым прогностическим фактором у пациентов с распространенным раком желудка, которые лечились химиотерапией. 45 Таким образом, положительный результат на HER2 больше не считается плохим прогностическим фактором. Однако при ретроспективной оценке амплификации гена HER2 в качестве прогностического маркера у пациентов, участвовавших в исследовании INT 0116, наблюдался значительный ответ на лечение у пациентов, у которых не было амплификации гена HER2. 46

В исследовании авастина при раке желудка (AVAGAST) бевацизумаб, моноклональное антитело к VEGF, показал небольшую статистическую разницу в ОВ, хотя его комбинация со режимом ХР улучшила медиану ОВ (12,1 месяца) на 2 месяца по сравнению с только с его применением (10,1 мес). 42 Однако в этом исследовании была обнаружена значительная разница в отношении ВБП, которая составила 6,7 месяца для комбинированной терапии бевацизумабом и 5,3 месяца для режима только XP. Интересно, что интеграция бевацизумаба в химиотерапию привела к заметному улучшению общей выживаемости по сравнению с химиотерапией только у пациентов из Европы и США с диффузным и дистальным раком желудка по сравнению с проксимальным типом рака, который связан с инвазией ЭГ или кардии. 47 Недавнее исследование, в котором изучались образцы плазмы и опухоли пациентов в исследовании AVAGAST, показало многообещающие результаты в отношении характера экспрессии биомаркеров среди подгрупп рака желудка. Высокий уровень VEGF-1 в плазме и низкая экспрессия опухолевого нейропилина-1 были связаны с эффективностью бевацизумаба в исследовании AVAGAST, хотя эти улучшенные результаты наблюдались только у пациентов неазиатского происхождения. 48 В недавнем отчете исследовалось, существуют ли различия в генетических профилях, которые участвуют в ангиогенезе и которые также могут предсказывать эффект бевацизумаба среди японцев, латиноамериканцев и представителей европеоидной расы. 49 Были оценены семь генетических полиморфизмов, и пять полиморфных вариантов по-разному экспрессировались у азиатских и западных пациентов. У представителей европеоидной расы больше полиморфизмов, которые предсказывают благоприятный клинический исход бевацизумаба.

Исследование желудочного противоопухолевого препарата с эверолимусом-1 (ГРАНИТ-1) у пациентов с ранее леченным распространенным раком желудка показало, что пероральный прием эверолимуса, ингибитора mTOR в сочетании с КБС, мало влиял на медиану ОВ (5,39 месяца) по сравнению с плацебо (ПВО) плюс КБС (4.34 месяца) (HR, 0,90; 95% ДИ, от 0,75 до 1,08; p=0,1244). 43 Однако это исследование также показало обнадеживающие результаты в отношении улучшения ВБП при терапии эверолимусом (1,68 месяца) по сравнению с ПВО (1,41 месяца) (ОР 0,68; 95% ДИ от 0,56 до 0,78; р<0,0001).

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования ECF для распространенного и местно-распространенного рака пищевода и желудка 3 (REAL3), и в этом исследовании сравнивалась схема EOC с модифицированным EOC в сочетании с панитумумабом, моноклональным антителом против EGFR, при метастатическом или неоперабельных больных раком желудка. 44 Промежуточный анализ исследования REAL3 показывает, что добавление панитумумаба было связано со значительно худшей медианой общей выживаемости (8,8 месяцев против 11,3 месяцев). Исследование было прекращено досрочно, и группа, получавшая модифицированный ЭОК плюс панитумумаб, была переведена на режим ЭОП.

Как рецептор мезенхимально-эпителиального переходного фактора (МЕТ), так и его лиганд, фактор роста гепатоцитов (HGF), играют важную роль в росте и активности некоторых видов рака. Экспрессия MET колеблется от 26% до 74% при раке желудка и, как сообщается, связана с инвазией, метастазированием, стадией рака и плохим прогнозом.Рилотумумаб представляет собой моноклональное антитело к HGF. В недавнем двойном слепом рандомизированном исследовании II фазы пациентам с нелеченым метастатическим раком желудка была случайным образом назначена схема эпирубицин/цисплатин/капецитабин (ECX) с 15 мг/кг, 7,5 мг/кг рилотумумаба или ПВО. Общая продолжительность жизни в группе ЭКХ плюс рилотумумаб и группе ЭКХ составила 11,1 и 8,9 месяцев соответственно, что показало незначительную тенденцию к небольшому улучшению выживаемости. При отделении от группы, демонстрирующей экспрессию белка МЕТ более чем на 50% в тканях рака желудка, ОВ группы ЭКХ плюс рилотумумаб и группы ЭКХ составила 11.1 и 5,7 мес соответственно, что показало достоверное увеличение выживаемости.

Согласно недавнему отчету, применение гена рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) показало распространенность 4% и 7% в корейской и европейской когортах, соответственно. 50 Это было связано с метастазированием в лимфатические узлы и плохой общей выживаемостью. В настоящее время проводится исследование SHINE эффективности и безопасности ингибитора FGFR2 (AZD4547).

В настоящее время продолжаются испытания фазы III, в которых используется комбинированная химиотерапия лапатинибом и цетуксимабом для лечения распространенного рака желудка.

Необходимо разработать таргетные агенты, которые действуют на множественные и разные пути, и необходима комбинация таргетных агентов, которые могут действовать на один и тот же путь или ниже установленного пути. Также необходимы дальнейшие исследования для выявления биомаркеров, которые могут предсказать пациентов, у которых таргетные агенты будут работать оптимально.

3. Химиотерапия второй линии

Химиотерапия улучшает выживаемость и облегчает сопутствующие симптомы с минимальной заболеваемостью у пациентов с распространенным раком желудка.Однако было проведено всего несколько крупных клинических испытаний, в которых изучалась роль химиотерапии второй линии у пациентов с раком желудка, прогрессировавшим после химиотерапии первой линии.

Недавно исследование AIO, в котором оценивалось 40 пациентов, продемонстрировало значительную разницу в отношении ОР у пациентов, получавших химиотерапию второй линии только иринотеканом, по сравнению с КБС (44% против 5%) (). 51 53 При химиотерапии иринотеканом наблюдалось улучшение ОВ (4.0 месяцев) по сравнению с BSC (2,4 месяца) (HR, 0,48; 95% ДИ, от 0,25 до 0,92, p = 0,012).

Таблица 4

Химиотерапия второй линии при распространенном раке желудка

В корейском исследовании оценивали 202 пациента с запущенным раком желудка, ранее получавших химиотерапию, содержащую 5-ФУ и цисплатин. Он продемонстрировал значительное улучшение ОВ при лечении химиотерапией второй линии доцетакселом или иринотеканом (5,3 месяца) по сравнению с BSC (3,8 месяца) (HR, 0,66; 95% ДИ, 0,49–0,89; p = 0.007). 52 Некоторые факторы, такие как количество предшествующих курсов химиотерапии, общее состояние пациентов и интервал между курсами химиотерапии, оказали влияние на однофакторный и многомерный анализ. Было показано, что химиотерапия второй линии эффективна при лечении распространенного рака желудка, если были гарантированы функциональное состояние и соблюдение пациентом режима лечения. В недавнем исследовании III фазы еженедельный паклитаксел (wPTX) сравнивали с иринотеканом (CPT-11), и результаты не показали превосходства иринотекана. 53 Таким образом, исследование показало, что wPTX можно использовать в качестве контрольного режима химиотерапии второй линии при распространенном раке желудка.

Стандартной схемы химиотерапии второй линии не существует. В руководствах NCCN рекомендуется использовать комбинированную терапию фторпиримидином и цисплатином с трастузумабом, когда в терапии первой линии не используется трастузумаб (категория 2А) или режим химиотерапии с паклитакселом, доцетакселом и иниротеканом или только иниротекан (категория 2В).В Корее комбинированная терапия второй линии на основе паклитаксела, доцетаксела или иниротекана использовалась у пациентов с распространенным или рецидивирующим раком желудка. В настоящее время проводятся клинические испытания фазы III для изучения эффективности химиотерапии второй линии с использованием таргетных препаратов, таких как эверолимус, рамуцирумаб и гефитиниб.

Паллиативная химиотерапия при распространенном раке желудка

Задний план: Более чем у двух третей пациентов с диагнозом рак желудка будет неоперабельное заболевание.Они представляют собой сложную проблему для клиницистов: выбирать ли строго поддерживающий подход или подвергать пациентов побочным эффектам потенциально неэффективного лечения. Целью данной статьи является обзор клинических испытаний с использованием цитотоксической химиотерапии у пациентов с распространенным раком желудка.

Методы: Был проведен компьютеризированный поиск (Medline) для выявления статей, опубликованных по этой теме в период с 1966 по 2003 год.Рассматривались только статьи с аннотацией на английском языке, а исследования, представленные только в аннотированной форме, в анализ не включались.

Результаты: Впоследствии было выявлено в общей сложности 101 испытание. Четыре рандомизированных исследования сравнивали паллиативную химиотерапию с наилучшей поддерживающей терапией у 174 пациентов с распространенным раком желудка. Эффективность и побочные эффекты оценивались в 73 исследованиях II фазы и 24 рандомизированных исследованиях III фазы.

Заключение: Анализ результатов показывает, что химиотерапия превосходит только наилучшую поддерживающую терапию. Комбинированная химиотерапия по сравнению с монохимиотерапией связана со значительно более высокими показателями общего (полного и частичного) ответа, но, тем не менее, приводит к одинаковой выживаемости. ECF (эпирубицин, цисплатин и 5-фторурацил) в настоящее время представляет собой одну из наиболее эффективных схем лечения распространенного рака желудка, тогда как среди более новых комбинаций схемы на основе иринотекана или таксана также дали многообещающие результаты.У пациентов с плохим функциональным статусом можно рассмотреть монотерапию 5-фторурацилом, модулированным лейковорином. Однако прогноз для большинства пациентов остается неблагоприятным, поскольку увеличение выживаемости в лучшем случае было умеренным.

Паллиативная химиотерапия первой линии при раке пищевода и желудка: практика и результаты в общей популяции

Резюме

Клинические испытания показали, что паллиативная химиотерапия (ПК) улучшает выживаемость пациентов с неизлечимым раком пищевода и желудка; однако результаты, достигнутые в обычной практике, неизвестны.Мы описываем схемы лечения и результаты среди пациентов, получавших лечение в общей популяции Онтарио, Канада.

Реестр рака Онтарио использовался для выявления пациентов с раком пищевода или желудка с 2007 по 2016 год, а данные были связаны с другими административными базами данных здравоохранения. Пациенты, перенесшие лечебную операцию или лучевую терапию, были исключены. Факторы, связанные с получением ПК, определяли с помощью логистической регрессии. Схемы ПК первого ряда были классифицированы, и сообщалось о тенденциях с течением времени.Выживаемость определяли по методу Каплана-Мейера.

В когорту вошли 9848 пациентов; 22% (2207 из 9848) получили ПК. Пациенты, получавшие ПК, были моложе (средний возраст 63 против 74 лет; P < 0,0001) и чаще мужчин (71% против 65%; P < 0,0001). Тридцать семь процентов пациентов, не страдающих ПК, обращались за консультацией к онкологу. За исследуемый период использование ПК увеличилось (с 11% в 2007 г. до 19% в 2016 г.; P < .0001), в то время как доля пациентов, получавших триплетные схемы, снизилась (с 65% в 2007 г. до 56% в 2016 г.; P = 0,04). В группе ПК медиана общей и онкоспецифической выживаемости от начала лечения составила 7,2 месяца.

Пятая часть пациентов с неизлечимым раком пищевода и желудка в общей популяции получает ПК. Медиана выживаемости пациентов, получавших лечение в рутинной практике, ниже, чем в клинических испытаниях. Лишь треть пациентов, не лечившихся ПК, обращались за консультацией к онкологу.Необходима дальнейшая работа, чтобы понять низкий уровень использования ПК и консультаций по онкологическим заболеваниям у этой группы пациентов.

© Американское общество клинической онкологии, 2021 г. С.М.Б. поддерживается в качестве Канадского исследовательского председателя в области лечения рака среди населения. Т.П.Х. занимает исследовательскую кафедру, предоставленную Институтом исследований рака Онтарио за счет средств, предоставленных правительством Онтарио (№ IA-035).

Концепция и дизайн: Шайла Дж. Мерчант, Бишал Гьявали, Тимоти П. Ханна, Кристофер М. Бут

Сбор и сбор данных: Шайла Дж. Мерчант, Кристофер М. Бут

Анализ данных и Интерпретация: Все Авторы

Рукопись: Все Авторы

Окончательное одобрение рукописи: Все Авторы

Удовлетворены для всех аспектов работы: Все Авторы

Рассказывания авторов потенциальных конфликтов интересов

Паллиативная химиотерапия первой линии при раке пищевода и желудка: практика и результаты в общей популяции

Ниже представлена ​​информация о раскрытии информации, предоставленная авторами этой рукописи.Все отношения считаются возмещенными, если не указано иное. Отношения самодостаточны, если не указано иное. I = ближайший член семьи, Inst = мое учреждение. Отношения могут не относиться к предмету этой рукописи. Дополнительную информацию о политике ASCO в отношении конфликта интересов см. на веб-сайте www.asco.org/rwc или ascopubs.org/op/authors/author-center.

Open Payments — общедоступная база данных, содержащая сообщаемую компаниями информацию о платежах врачам, имеющим лицензию США (Open Payments).

Тимоти П. Ханна

Финансирование исследований: Roche

Wiley Chung

Поездки, проживание, расходы: Ethicon

Комбинация против монопрепарата в качестве паллиативной химиотерапии при раке желудка | BMC Cancer

В настоящем исследовании больным пожилого возраста или больным с плохим PS чаще выполняли SC, несмотря на значительно более высокую долю пациентов RPMGC с CC.С другой стороны, КК чаще применяли у пациентов с перитонеальными метастазами. Наиболее вероятным объяснением этих результатов является то, что онкологи сочли ЦК слишком токсичным для пожилых пациентов и пациентов с плохим PS, в то время как пациенты с перитонеальными метастазами требовали агрессивного лечения, учитывая его связь с плохим исходом. Хотя CC продемонстрировал преимущество в отношении общей выживаемости в однофакторном анализе, это не было связано с благоприятным исходом в нескольких подгруппах, таких как пожилые пациенты, и не имело прогностического значения в многомерном анализе.

В Японии были проведены крупные исследования III фазы по сравнению КС и SC, включающих препараты третьего поколения, такие как S-1, доцетаксел и иринотекан, и они дали противоречивые результаты [4, 8, 9, 10]. В двух исследованиях добавление цисплатина или доцетаксела к S-1 показало преимущество в отношении ОВ по сравнению с одним только S-1 [9, 10]. Однако в двух других исследованиях не наблюдалось существенной разницы в ОВ между монотерапией КК и S-1 [4, 8]. Недавний метаанализ химиотерапии при распространенном раке желудка показал, что выживаемость была значительно, но немного улучшена (около 1 месяца) при CC по сравнению с SC [7].Лишь несколько ретроспективных исследований сравнивали исходы между CC и SC. Два больших ретроспективных исследования показали, что СС превосходит SC по ОВ [20, 21]. Однако, в отличие от настоящего исследования, ни в одном ретроспективном исследовании не изучалась взаимосвязь между режимом химиотерапии и важными клиническими характеристиками, такими как возраст, PS и паллиативная резекция [20, 21]. Более того, поскольку большинство рандомизированных исследований включали относительно молодых пациентов и пациентов с хорошим ПС, трудно определить наилучшую стратегию химиотерапии для пожилых пациентов или пациентов с плохим ПС [3,4,5,8,9,10,11].

В настоящем исследовании не наблюдалось различий в общей выживаемости между СС и SC у пациентов пожилого возраста, ECOG PS 2 или 3, перстневидно-клеточной и комбинированной/другой гистологии, паллиативной хирургической резекции и высокой PLR. Несмотря на отсутствие существенного взаимодействия между ECOG PS и типом режима, вероятно, из-за небольшого числа пациентов с PS 2 или 3, SC показал аналогичную OS по сравнению с CC. Учитывая относительно высокий риск токсичности, связанной с химиотерапией, при РШМ, п/к может быть рекомендован в клинической практике для пациентов с плохим ПС.У пациентов с паллиативной хирургической резекцией перед химиотерапией первой линии не было значимой разницы в ОВ между группами СС и SC. С этим результатом может быть связана низкая опухолевая масса после паллиативной резекции. Однако рутинное использование SC у пациентов с паллиативной резекцией перед химиотерапией не может быть рекомендовано на основании этих данных, учитывая ретроспективный характер настоящего исследования, без существенного взаимодействия между хирургической резекцией и режимом химиотерапии.

Имеются ограниченные данные о схемах химиотерапии для пожилых пациентов с RPMGC, поскольку такие пациенты недостаточно представлены в клинических исследованиях [3,4,5,8,9,10,11]. Два небольших ретроспективных исследования, сравнивающих S-1 с S-1 и цисплатином (SP) у пациентов с RPMGC старше 70 лет, дали противоречивые результаты, при этом оба исследования показали более тяжелую токсичность в группе SP [11, 22]. В двух более крупных ретроспективных исследованиях, проведенных в Корее и Японии у пациентов пожилого возраста, не было продемонстрировано различий в ОВ между СС и SC [3, 5].В одном из этих исследований не было существенной разницы в ОВ между группами S-1 и SP, даже после сопоставления показателей предрасположенности [3]. Кроме того, в небольшом исследовании III фазы в Корее, в котором сравнивали капецитабин с капецитабином и оксалиплатином у 50 пожилых пациентов (≥70 лет) с RPMGC, не было выявлено существенной разницы в ОВ с более высокой частотой некоторых токсических эффектов в группе CC [23]. В текущей исследуемой когорте пожилых пациентов (≥ 70  лет) только 3,8% группы СС были в PS 2, в то время как 25% группы SC были в PS 2 ( p  = 0).001). Несмотря на значительно более высокую долю пациентов с хорошим ПС в группе СС, разницы в ОВ между двумя группами у пожилых пациентов не было. Этот вывод и значительная взаимосвязь между режимом (CC против SC) и возрастом позволяют предположить, что CC может быть неэффективным по сравнению с SC у пожилых пациентов с RPMGC, особенно в возрасте 70 лет и старше. Учитывая результаты настоящего и предыдущих исследований, подкожную терапию можно рекомендовать как разумный вариант для пожилых пациентов, особенно с плохим PS или сопутствующей патологией, хотя для определения стандартной схемы химиотерапии необходимы рандомизированные исследования.

Учитывая дисбаланс в возрасте и PS, хорошо установленные прогностические факторы, между группами CC и SC, в настоящей когорте анализ PSM был выполнен путем корректировки характеристик пациентов до начала химиотерапии в качестве ковариантов. После ПСМ разницы в ОВ между группами СС и SC не было. С этим результатом может быть связано увеличение доли пациентов пожилого возраста и ECOG PS 2 или 3 (от 10,2 до 31,4% и от 5,0 до 18,6% соответственно) в группе СС после ПШМ. Кроме того, не наблюдалось различий в ОВ между СС и СК у пациентов пожилого и слабого ПС после ПСМ.Эти данные также свидетельствуют о том, что п/к может быть полезным вариантом с меньшей токсичностью у пожилых пациентов и пациентов с плохим ПС.

Воспаление играет решающую роль в развитии и прогрессировании различных видов рака [12,13,14]. Из различных воспалительных маркеров NLR и PLR были предложены в качестве потенциальных прогностических маркеров при различных видах рака [12,13,14,15,16]. Высокий NLR отражает снижение количества лимфоцитов и/или повышенное количество нейтрофилов. Нейтрофилы могут играть важную роль в развитии и прогрессировании рака, предлагая подходящую микросреду для своего роста [14, 24, 25].Циркулирующие нейтрофилы могут секретировать фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин-18 и матриксную металлопротеиназу, которые тесно связаны с онкогенезом, прогрессированием и метастазированием [14, 15, 24, 25]. Кроме того, противоопухолевый иммунный ответ активированных Т-клеток и естественных киллеров может подавляться повышенным количеством нейтрофилов, окружающих опухолевые ткани [14, 24, 25]. Следовательно, повышенное количество нейтрофилов может оказывать негативное влияние на больных раком, приводя к неблагоприятному исходу.Кроме того, поскольку лимфоциты играют решающую роль в клеточном адаптивном иммунитете против рака, атакуя опухолевые клетки в начале онкогенеза, лимфопения может отражать подавленный клеточно-опосредованный иммунитет против рака [13,14,15,16].

Повышенный уровень PLR также свидетельствует о повышенном количестве тромбоцитов и/или сниженном количестве лимфоцитов. Повышенное количество тромбоцитов может способствовать метастатическому потенциалу опухолевых клеток различными биологическими путями [13, 16, 24]. Тромбоциты могут секретировать клеточные факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов, VEGF, трансформирующий фактор роста бета и фактор тромбоцитов 4, тем самым стимулируя ангиогенез и рост опухоли [13, 16, 24].Кроме того, тромбоциты могут активировать инвазивность опухолевых клеток, усиливая образование опухолевой стромы и поддерживая адгезию опухолевых клеток к эндотелию [13, 16]. Кроме того, в кровотоке взаимодействие между опухолевыми клетками и тромбоцитами может способствовать метастазированию опухолевых клеток, препятствуя клиренсу опухолевых клеток иммунными клетками [13, 16].

В RPMGC в нескольких исследованиях сообщалось о значительной связи между высоким NLR или PLR и плохой общей выживаемостью у пациентов, получавших паллиативную химиотерапию [12, 14, 15, 24, 25, 26].В настоящем исследовании как NLR, так и PLR были независимо связаны с плохой общей выживаемостью у пациентов с RPMGC, получавших паллиативную химиотерапию. NLR значительно коррелировал с PS и паллиативной резекцией, хорошо установленными прогностическими факторами при RPMGC, но не было значимой связи между PLR и теми же факторами.

Один интересный вывод в текущем исследовании заключается в том, что не было существенной разницы в ОВ между CC и SC в группе с высоким PLR, несмотря на отсутствие взаимодействия между PLR и режимом.Возможное объяснение одинаковой общей выживаемости между CC и SC в группе с высоким PLR заключается в том, что высокое количество тромбоцитов отражает агрессивное поведение опухолей, которые устойчивы даже к CC. С другой стороны, CC может снижать количество лимфоцитов больше, чем SC, что приводит к значительному подавлению клеточного иммунитета против раковых клеток. Обычно наблюдается лимфопения, вызванная химиотерапией, особенно при режимах с высокой дозой [27, 28]. Более того, несколько исследований показали значительную связь между лимфопенией после химиотерапии с лучевой терапией или без нее и плохим исходом при некоторых солидных опухолях [27, 29].

Проанализировав относительно большое количество пациентов, настоящее исследование сообщило о сопоставимой общей выживаемости между CC и SC в определенных подгруппах пациентов с RPMGC, что может предоставить полезную информацию для принятия клинических решений. Однако текущее исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, это ретроспективный анализ одного учреждения. Во-вторых, в нескольких линиях терапии использовались различные схемы химиотерапии. В-третьих, поскольку данные не собирались проспективно, мы не анализировали токсичность, связанную с химиотерапией.В-четвертых, очень небольшое число пациентов лечились схемами первого ряда, содержащими трастузумаб, из-за времени утверждения трастузумаба в Корее. Наконец, поскольку оптимальные пороговые значения NLR и PLR еще не определены, применение данных настоящего исследования в клинической практике требует дальнейшей проверки [14, 16]. Тем не менее, поскольку в настоящем исследовании были проанализированы все пациенты, подвергшиеся паллиативной химиотерапии в течение определенного периода времени со зрелым наблюдением (минимальная продолжительность наблюдения за выжившими: 43 месяца), результаты могут отражать результаты лечения в реальной клинической практике.

Роль хирургической резекции перед паллиативной химиотерапией при распространенном раке желудка

В настоящем исследовании около 20% пациентов с RPMGC подверглись паллиативной хирургической резекции перед химиотерапией. Когорта пациентов состояла из тех, кто начал химиотерапию первой линии в нашем учреждении с 2004 года, когда препараты третьего поколения, такие как оксалиплатин и S1 26,27,28 , были одобрены для возмещения расходов на паллиативную химиотерапию рака желудка от Корейского национального Система медицинского страхования.Паллиативная хирургическая резекция чаще выполнялась у пациентов относительно молодого возраста с хорошим PS (ECOG 0 или 1), как и ожидалось в общей практике.

Медиана ОВ пациентов, перенесших паллиативную хирургическую резекцию до начала химиотерапии первой линии, была значительно выше, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Более того, паллиативная хирургическая резекция сама по себе была независимым благоприятным прогностическим фактором при многомерном анализе. Преимущество хирургической резекции в отношении ОВ последовательно демонстрировалось в подгруппах с точки зрения различных исходных характеристик (например,грамм. ECOG PS, первичное метастатическое заболевание в сравнении с рецидивом, монотерапия в сравнении с комбинированной химиотерапией первой линии). Медиана ОВ в 18 месяцев у пациентов с хирургической резекцией кажется обнадеживающей, учитывая ранее сообщавшиеся медианы ОВ у пациентов с RPMGC, получавших паллиативную химиотерапию 11,26,27,28,29,30 . Тем не менее, необходимы рандомизированные исследования, чтобы доказать, было ли это преимущество по ОВ вызвано эффектом самой паллиативной хирургической резекции или благоприятными исходными характеристиками пациентов, хотя положительный эффект хирургической резекции был постоянным даже после ПСМ, включая возраст и PS.

Несмотря на то, что во многих исследованиях 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 предполагается, что хирургическая резекция, такая как паллиативная гастрэктомия или метастазэктомия, повышает общую выживаемость, особенно при метастазах в печень при RPMGC роль паллиативной резекции все еще остается спорной из-за высокой вероятности смещения выбора в большинстве исследований 3 и некоторых сообщений, показывающих отсутствие определенной пользы от хирургического вмешательства 31,32,33 . Кроме того, результаты большинства предыдущих ретроспективных исследований 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 и метаанализа 14,15,16,17 были получены на гетерогенных популяциях пациентов, включая тех, кто не получал химиотерапию, а также тех, кто прошел ее.

Только несколько исследований сравнивали результаты между хирургической резекцией с последующей паллиативной химиотерапией и только химиотерапией с использованием когорт, в которых все пациенты прошли химиотерапию. При первичном метастатическом раке желудка два ретроспективных исследования с одним центром 8,12 и одна национальная база данных рака 18 продемонстрировали преимущество хирургической резекции в отношении выживаемости. Кроме того, в одном исследовании изучалась роль хирургической резекции как при первичном метастатическом, так и при рецидивирующем заболевании, только в случаях опухоли Крукенберга, сообщая о преимуществах метастазэктомии для выживания 13 .Насколько нам известно, настоящее исследование является первым отчетом, в котором показано преимущество хирургической резекции в отношении общей выживаемости путем анализа всей когорты пациентов с распространенным раком желудка, получавших паллиативную химиотерапию, включая как первичное метастатическое, так и рецидивирующее заболевание.

Польза паллиативной хирургической резекции при метастатическом раке в целом имеет следующую биологическую основу. Вероятность прогрессирования заболевания теоретически может быть уменьшена путем удаления макроскопической опухоли, которая может быть потенциальным постоянным источником новых метастазов 3,34 .Уменьшение опухолевой массы путем хирургической резекции может также повысить эффективность химиотерапии за счет повышения переносимости с облегчением симптомов, связанных с опухолью, и за счет уменьшения появления химиорезистентных клонов 3,4,34,35 . Кроме того, некоторые противоопухолевые эффекты можно ожидать после удаления потенциального источника иммунодепрессивных цитокинов или ангиогенных факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов 3,4,34,36,37 .

Несмотря на теоретическое преимущество паллиативной хирургической резекции со многими отчетами, показывающими преимущество в выживаемости, как уже упоминалось, основным ограничением ретроспективных исследований и метаанализа, включая настоящее исследование, является присущая ошибка отбора, согласно которой относительно здоровые пациенты с ограниченной опухолью бремя имеют больше шансов быть выбранными для проведения агрессивных хирургических процедур 31 .Таким образом, необходимо провести проспективное рандомизированное исследование, чтобы избежать такой систематической ошибки при отборе. На сегодняшний день исследование REGATTA, проведенное в Корее и Японии, является единственным рандомизированным исследованием фазы III, предназначенным для оценки преимуществ выживаемости после гастрэктомии с последующей химиотерапией по сравнению с только химиотерапией при первично-метастатическом раке желудка без демонстрации преимуществ гастрэктомии 3 . В это исследование были отобраны только пациенты с ограниченными метастатическими поражениями, в то время как резекция отдаленных метастатических опухолей или лимфатических узлов, кроме перигастральных лимфатических узлов, не разрешалась 3 , в отличие от настоящего исследования, включающего пациентов с резекцией метастатических поражений.Медиана ОВ в 15 месяцев у пациентов с первичным метастатическим заболеванием с неполной паллиативной гастрэктомией в текущем исследовании была почти сравнима с таковой в группах гастрэктомии плюс химиотерапии и только химиотерапии (14,3 и 16,6 месяцев соответственно) в исследовании REGATTA 3 , также включавшем только пациенты с неполной резекцией. Этот результат представляется клинически значимым и соответствует заключению исследования REGATTA 3 , указывающего на отказ от рутинного использования паллиативной гастрэктомии у пациентов без потенциально опасных для жизни проблем.

Исследование REGATTA показало, что неполную паллиативную гастрэктомию не следует рассматривать в рутинной практике у пациентов с первично-метастатическим раком желудка 3 . С другой стороны, в ретроспективном анализе первичного метастатического заболевания Kim et al . показали, что медиана общей выживаемости пациентов, перенесших GCR первичных и метастатических очагов, была значительно больше, чем у пациентов, перенесших только резекцию желудка (28,0 против 15,5 месяцев) 8 .Точно так же в настоящем исследовании медиана ОВ у пациентов с ГКР была значительно больше, чем у пациентов с неполной резекцией с довольно благоприятным исходом (медиана ОВ: 30 месяцев). Таким образом, учитывая низкую хирургическую заболеваемость и смертность в опытных центрах 3,8,15,38 , эти результаты 8 позволяют предположить, что хирургическая резекция может быть рекомендована после тщательного отбора.

При первичном метастатическом заболевании у пациентов с выраженными симптомами, такими как сильное кровотечение, обструкция, не поддающаяся нехирургическому вмешательству, или перфорация, следует рассматривать возможность проведения паллиативной гастрэктомии.Кроме того, учитывая обнадеживающую общую выживаемость, продемонстрированную в настоящем исследовании и предыдущем отчете 8 , пациенты с полностью резектабельными опухолями, включая метастазы, могут быть потенциальными кандидатами на хирургическую резекцию после тщательного предоперационного стадирования, включая ПЭТ-КТ.

С другой стороны, роль хирургической резекции может быть более очевидной у пациентов с рецидивирующим заболеванием, учитывая относительно высокую частоту ГКР при рецидивирующем заболевании с отличным исходом (медиана ОВ: 36 месяцев), значительно лучше, чем неполная резекция, в настоящее исследование.Таким образом, пациенты с рецидивирующим раком желудка с резектабельными метастатическими поражениями, подтвержденными полными рентгенологическими исследованиями, могут быть лучшими кандидатами на хирургическую резекцию перед паллиативной химиотерапией. Рандомизированное исследование также необходимо, чтобы доказать пользу GCR как при первичном метастатическом, так и при рецидивирующем заболевании. Однако реализация такого исследования может быть затруднена по нескольким практическим причинам. Например, в настоящем исследовании 62,9% пациентов с первично-метастатическим раком желудка с паллиативной хирургической резекцией до операции считались резектабельными.

Исходы у пациентов с паллиативной резекцией до химиотерапии, по-видимому, лучше с относительно небольшой, но значительной долей выживших в течение длительного времени (5-летняя ОВ: 20,2%), по сравнению с данными западных исследований, в которых также анализируются пациенты, получавшие паллиативную резекцию и химиотерапия 12,16,18 . Возможные объяснения более благоприятной общей выживаемости группы хирургической резекции в настоящей когорте следующие. Во-первых, в Корее и Японии хирургическая резекция может быть выполнена с минимальным риском послеоперационных осложнений благодаря высококвалифицированным хирургам и менее распространенным сопутствующим заболеваниям у пациентов, что позволяет раннее начало паллиативной химиотерапии 39 .Во-вторых, азиатские пациенты с раком желудка, как правило, имеют благоприятные характеристики, такие как относительно более низкая частота проксимальных поражений, метастазов в печень и недифференцированной гистологии 39,40 . В-третьих, вторая или последующая химиотерапия чаще проводится в Корее и Японии 40 . Например, в настоящем исследовании почти две трети пациентов с хирургической резекцией получали вторую или дополнительную химиотерапию. Наконец, значительная часть GCR (41,2%) может способствовать благоприятному исходу с длительными выживаемыми, хотя прямое сравнение с другими исследованиями было затруднено из-за очень небольшого количества отчетов с данными о полноте паллиативной резекции 8 .

В текущем исследовании было несколько ограничений. Во-первых, это ретроспективное исследование одного учреждения. Во-вторых, применялись различные схемы химиотерапии, включающие как монотерапию, так и комбинированную. В-третьих, в анализ не включались пациенты, которые не были направлены в отделение медицинской онкологии или не подходили для химиотерапии даже после направления из-за плохой PS или заболеваемости после хирургической резекции. Тем не менее, в настоящем исследовании сравнивались результаты пациентов, перенесших хирургическую резекцию с последующей паллиативной химиотерапией, с результатами пациентов, перенесших только паллиативную химиотерапию, анализируя всю когорту, включая пациентов с первичным метастатическим и рецидивирующим раком желудка, которые прошли паллиативную химиотерапию с использованием агентов третьего поколения. почти во всех случаях в одном учреждении, в течение определенного периода и с достаточно зрелой продолжительностью наблюдения (минимальная продолжительность наблюдения за выжившими: 31 месяц).Таким образом, текущее исследование может отражать результаты лечения в условиях реальной практики. Более того, даже после ПШМ паллиативная хирургическая резекция по-прежнему была выгодна с точки зрения ОВ.

В заключение, настоящее исследование предполагает, что разумное использование хирургической резекции перед химиотерапией у пациентов с RPMGC может привести к благоприятному исходу, особенно когда достижима полная резекция, хотя крупномасштабные исследования фазы III необходимы для установления этого подхода к лечению в качестве стандарта. упражняться.

Паллиативная химиотерапия при распространенном раке желудка

https://doi.org/10.1093/annonc/mdh522Get rights and content

РЕЗЮМЕ

Исходная информация

Более чем у двух третей пациентов с диагнозом рак желудка будет неоперабельное заболевание. Они представляют собой сложную проблему для клиницистов: выбирать ли строго поддерживающий подход или подвергать пациентов побочным эффектам потенциально неэффективного лечения. Целью данной статьи является обзор клинических испытаний с использованием цитотоксической химиотерапии у пациентов с распространенным раком желудка.

Методы

Был проведен компьютеризированный поиск (Medline) для выявления статей, опубликованных по этой теме в период с 1966 по 2003 год. Были рассмотрены только статьи с аннотацией на английском языке, а исследования, представленные только в форме аннотации, не были включены в анализ.

Результаты

Впоследствии было выявлено в общей сложности 101 испытание. Четыре рандомизированных исследования сравнивали паллиативную химиотерапию с наилучшей поддерживающей терапией у 174 пациентов с распространенным раком желудка. Эффективность и побочные эффекты оценивались в 73 исследованиях II фазы и 24 рандомизированных исследованиях III фазы.

Заключение

Анализ результатов показывает, что химиотерапия превосходит только наилучшую поддерживающую терапию. Комбинированная химиотерапия по сравнению с монохимиотерапией связана со значительно более высокими показателями общего (полного и частичного) ответа, но, тем не менее, приводит к одинаковой выживаемости. ECF (эпирубицин, цисплатин и 5-фторурацил) в настоящее время представляет собой одну из наиболее эффективных схем лечения распространенного рака желудка, тогда как среди более новых комбинаций схемы на основе иринотекана или таксана также дали многообещающие результаты.У пациентов с плохим функциональным статусом можно рассмотреть монотерапию 5-фторурацилом, модулированным лейковорином. Однако прогноз для большинства пациентов остается неблагоприятным, поскольку увеличение выживаемости в лучшем случае было умеренным.

Ключевые слова

химиотерапия

рак желудка

паллиативное лечение

обзор

Рекомендуемые статьи

Copyright © 2004 Европейское общество медицинской онкологии. Опубликовано Elsevier Ltd. Все права защищены.

Паллиативное лечение и роль хирургической резекции при раке желудка — FullText — Пищеварительная хирургия 2013, Vol. 30, №2

Аденокарциному желудка чаще диагностируют на поздних стадиях заболевания. Хирургическое удаление всех грубых и микроскопических поражений имеет важное значение для радикального лечения. Полная резекция часто невозможна у пациентов с поздней стадией рака IV. При отсутствии симптомов стандартом лечения в большинстве крупных центров является химиотерапия без резекции.Благодаря улучшению ответа на химиотерапию и менее инвазивным хирургическим подходам у пациентов с метастатическим раком желудка результаты выживаемости были лучше, чем в прошлом. Сегодняшняя задача при лечении таких пациентов состоит в том, чтобы определить, кто выиграет от более агрессивных вмешательств. Обзор литературы для руководства затруднен, потому что цели лечения часто четко не определены. Поиск правильного баланса агрессивности, необходимого для увеличения выживаемости при сохранении и максимальном повышении качества жизни, является решением, которое клиницисты должны принимать все чаще.В этом обзоре будет предпринята попытка предоставить основу для определения того, какую роль гастрэктомия играет в лечении пациентов с раком желудка IV стадии.

© 2013 S. Karger AG, Базель

Введение

Аденокарцинома желудка является второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире. Несмотря на улучшение общей выживаемости, у большинства пациентов с этим заболеванием во всем мире обнаруживаются метастазы. Цели лечения часто не являются лечебными и направлены на облегчение симптомов.Химиотерапия и другие таргетные системные варианты являются основными компонентами лечения на стадии IV заболевания. Улучшение ответа на системную терапию поставило под сомнение роль резекции первичной опухоли при раке желудка IV стадии. Гастрэктомия и метастазэктомия традиционно играли чисто паллиативную роль, облегчая симптомы, связанные с опухолью. Оценка потенциальной роли хирургического вмешательства у этих пациентов затруднена, поскольку данные являются ретроспективными. Первоначальная цель лечения в этих исследованиях обычно не определяется.Паллиативная помощь, которая должна относиться конкретно к облегчению симптомов, к сожалению, широко применяется для описания всех нелечебных методов лечения. При изучении роли гастрэктомии в паллиативном лечении рака желудка измеряемый результат ограничивается выживаемостью. Истинная польза или стоимость резекции по сравнению с менее инвазивным подходом или только химиотерапией не может быть адекватно изучена с такой ограниченной точки зрения. Важно четко определить цель терапии, поскольку ее цель может варьироваться от обеспечения эффективного устранения обструкции выходного отдела желудка до увеличения выживаемости пациентов при отсутствии симптомов, связанных с опухолью.Чтобы понять роль хирургии при распространенном метастатическом раке желудка, необходимо определить цели паллиативной помощи [1]. Хотя выживание всегда является важной конечной точкой, сохранение качества жизни (КЖ) во многих случаях может быть наиболее подходящей и потенциально достижимой целью. На сегодняшний день большинство хирургических статей по этому вопросу сосредоточены преимущественно на выживаемости как критерии паллиативного успеха. Качество любого предполагаемого преимущества выживания в этих исследованиях либо не рассматривается, либо сводится к минимуму.Отсутствуют должным образом спланированные проспективные исследования для принятия решений относительно роли хирургии при раке желудка IV стадии. Ряд крупных ретроспективных исследований показал, что оперативное вмешательство улучшает выживаемость таких пациентов. В этом обзоре рассматриваются такие факторы, как степень и распространение заболевания, состояние пациента, степень резекции и ответ на химиотерапию для оценки роли хирургического вмешательства в лечении рака желудка IV стадии.

Определение цели паллиативной помощи

Разнообразное использование термина паллиативная помощь в хирургической литературе усложнило нашу способность понять роль хирургии в лечении пациентов с раком желудка IV стадии. Паллиативная помощь относится к уменьшению, ослаблению или сдерживанию интенсивности или вирулентности болезни, и тем не менее паллиативная помощь в большинстве хирургических исследований обычно применяется к любому нелечебному лечению. Оценка «паллиативной гастрэктомии» часто проводится исключительно на основе общей выживаемости, но отсутствует облегчение боли, улучшение общего состояния и другие показатели качества жизни, связанного со здоровьем.Хирургическую паллиативную помощь следует последовательно определять как хирургическое вмешательство, которое в первую очередь предназначено для облегчения симптомов или улучшения качества жизни [2]. Паллиативная помощь при отсутствии симптомов невозможна. При оценке ретроспективных данных очень важно определить цель лечения.

В попытке лучше понять влияние определения цели лечения у пациентов, перенесших нелечебную хирургию, мы сравнили результаты выживания бессимптомных пациентов, перенесших нелечебную гастрэктомию, с теми, кто перенес действительно паллиативную резекцию желудка, облегчающую симптомы.Проведен ретроспективный анализ 307 больных раком желудка IV стадии [3]. Все операции были рассмотрены и определены как действительно паллиативные, что означает, что процедура выполнялась для облегчения симптомов, контроля боли или улучшения качества жизни. Операция была паллиативной в 48% (147/307) и непаллиативной в 52%. Общая операционная смертность составила 6%, а заболеваемость — 54% без существенных различий между двумя группами. Общая медиана выживаемости для всех резекций составила 10,6 мес.Выживаемость для тех, кто перенес операцию по облегчению симптомов, составила всего 8,3 месяца по сравнению с 13,5 месяцами для непаллиативной группы (p < 0,001). Паллиативные операции включали наложение пищеводного анастомоза реже (46 против 69%, p < 0,001) и менее обширную лимфаденэктомию по сравнению с непаллиативными операциями. Степень выраженности симптомов имеет тенденцию коррелировать с тяжестью заболевания. Результаты показывают, что намерение нелечебной хирургии оказывает прямое влияние на выживаемость и должно быть указано для значимой интерпретации результатов.К сожалению, степень и продолжительность паллиативного лечения в группе паллиативной операции не удалось получить из записей. В исследованиях пациентов с раком желудка IV стадии, перенесших нелечебные операции, необходимо учитывать степень и продолжительность паллиативного лечения. Паллиативная помощь имеет свой собственный набор показаний и целей и должна оцениваться как отдельная конечная точка.

Нелечебные резекции

Резекция всех грубых и микроскопических поражений является установленной целью лечебной операции.Процедуры, которые не достигают этой цели, должны называться нелечебными, а не паллиативными. Нелечебные резекции могут быть паллиативными, а могут и не быть. Улучшения хирургической помощи и результатов поставили под вопрос роль резекции первичной опухоли при раке желудка IV стадии. Махар и др. [4] выполнили систематический обзор англоязычных исследований, опубликованных с 1985 по 2009 год, по хирургии неизлечимого рака желудка. Были включены 59 статей, в которых сообщалось о 30 и более пациентах.Данные были преимущественно ретроспективными и из отдельных учреждений. Основным измеряемым исходом была долгосрочная выживаемость. Медиана выживаемости после нелечебной гастрэктомии колебалась от 3 до 24 месяцев. Широкий диапазон средней выживаемости подчеркивает широкую вариабельность этих данных. Отсутствие четких критериев отбора, вариабельность опухолевой массы и функционального состояния создают серьезные проблемы при интерпретации результатов.

В недавнем исследовании, не включенном в вышеуказанный обзор, были проанализированы данные из базы данных Программы наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов США (SEER).Авторы исследовали взаимосвязь между гастрэктомией и выживаемостью у пациентов с раком желудка IV стадии, получавших лечение в период с 1988 по 2005 год. Была предпринята попытка свести к минимуму погрешность отбора путем разделения пациентов на три группы в зависимости от того, была ли рекомендована и выполнена ли хирургическая операция по поводу рака. Три группы состояли из пациентов, которым: (1) было рекомендовано и проведено хирургическое вмешательство по поводу рака, (2) рекомендовано для хирургического лечения рака, но не было хирургического вмешательства или была проведена операция, не связанная с раком, и (3) не было рекомендовано хирургическое лечение рака. направленная хирургия, и хирургическое вмешательство не проводилось, или хирургическое вмешательство было нераковым хирургическим вмешательством.Из 66 751 пациента с выявленным раком желудка 23 830 имели стадию IV, и их результаты были проанализированы. Операция по поводу рака была рекомендована 10 910 пациентам (45,7%). В реестре SEER не было информации о профиле симптомов пациентов или их функциональном состоянии на момент операции. Среди группы, которой было рекомендовано хирургическое вмешательство по поводу рака, 8 488 (77,8%) действительно перенесли операцию. Типы операций показаны в таблице 1. При многомерном анализе вероятность получения направленной на рак хирургии после того, как она была рекомендована, значительно снизилась для пациентов в возрасте 50 лет и старше, мужчин, не состоящих в браке и не состоящих в браке. имел болезнь М1, в отличие от М0.Предикторами, связанными с операцией по поводу рака, были «другая» раса (включая азиатов) и степень опухоли III и IV. Общая медиана выживаемости для всех пациентов с IV стадией составила всего 4 месяца. Пациенты, которым было рекомендовано и проведено оперативное вмешательство по поводу рака, имели значительное преимущество в выживаемости по сравнению с теми, кто не подвергался хирургическому вмешательству, независимо от рекомендации. Все виды направленной на рак хирургии давали некоторое преимущество в выживаемости по сравнению с отсутствием хирургического вмешательства. Авторы обнаружили, что у пациентов, которым не была рекомендована операция по поводу рака, а также у пациентов, которым была рекомендована, но не проводилась операция по поводу рака, риск смерти был почти в два раза выше по сравнению с пациентами, которым была рекомендована и проведена операция по поводу рака.В этой когорте мужской пол, возраст старше 50 лет, черная раса, степень опухоли выше I и хирургическое вмешательство в период до 2003-2005 годов имели значительно повышенный риск смерти. Согласно этим данным, афроамериканские мужчины старше 50 лет подвергаются наибольшему риску того, что хирургическое лечение рака не принесет пользы. Эти данные необходимо интерпретировать с осторожностью, учитывая отсутствие информации о социальных и экономических факторах, опухолевых факторах или других методах лечения. У нас нет данных, указывающих, почему одним пациентам была рекомендована операция по поводу рака, а другим нет.Также не было данных относительно использования или ответа на химиотерапию. Ясно, что хирурги смогли выбрать тех пациентов, которые, по их мнению, были достаточно здоровы, чтобы пройти операцию.

Таблица 1

Тип операции, выполненной у пациентов с раком желудка IV стадии, перенесших направленную операцию на желудке из базы данных SEER (n = 8488): с 1 января 1988 г. по 31 декабря 2005 г.

Объем и распространение метастатического заболевания является важным фактором при оценке пациентов с раком желудка IV стадии.В исследовании 253 пациентов с раком желудка с синхронными отдаленными метастазами в отделение хирургии больницы Жуйцзинь, Китай, 5-летняя выживаемость составила 6,5% для пациентов в группе с резекцией и 0% для пациентов в группе без резекции (p < 0,001) [5]. Многофакторный анализ показал, что пациенты с метастазами в печень, перитонеальной диссеминацией или те, кто не подвергался резекции, имели худший прогноз, а разница в выживаемости между группами резекции и без резекции наблюдалась только у пациентов с одним очагом перитонеальной диссеминации (p < 0). .001). У пациентов с одиночными метастазами в печени, поражением отдаленных лимфатических узлов или множественными метастатическими очагами не было никакого улучшения выживаемости после нелечебной гастрэктомии. Отбор пациентов имеет решающее значение для определения роли резекции при IV стадии заболевания. Роль химиотерапии в этом исследовании не рассматривалась.

Анализ данных голландского рандомизированного контрольного исследования лимфаденэктомии D1 и D2 выявил 285 пациентов, у которых были проведены нелечебные резекции из-за остаточной печени, перитонеальных метастазов, метастазов в отдаленные лимфатические узлы или остаточной опухоли.Ретроспективно определяли количество признаков неизлечимости опухоли. В этой когорте неизлечимых пациентов у резецированных пациентов медиана выживаемости была значительно выше, чем у пациентов, получавших лечение без резекции. Это преимущество в выживаемости исчезало при наличии двух или более положительных признаков неизлечимости [6]. Установлено, что возраст менее 70 лет связан с меньшей заболеваемостью и смертностью, а также с лучшей выживаемостью после резекции [7]. Пациенты с наименьшим количеством признаков неизлечимости значительно чаще подвергались резекции, что подчеркивает предвзятость выбора при оценке роли гастрэктомии в неизлечимых условиях.Конкретных данных о критериях отбора хирургов предоставлено не было.

В другом исследовании 311 пациентов, перенесших нелечебную гастрэктомию по поводу рака желудка, семнадцать клинико-патологических и терапевтических параметров были ретроспективно оценены на предмет их влияния на общую выживаемость [8], и в многомерном анализе было обнаружено, что девять факторов независимо влияют на выживаемость (таблица 2). . Пациенты были стратифицированы по количеству факторов риска на низкий (0-2 фактора), средний (3-6 факторов) или высокий (7-9 факторов).Медиана выживаемости составила 76, 40 и 11 недель соответственно. Нелечебная гастрэктомия в сочетании с химиотерапией была связана с улучшением выживаемости.

Таблица 2

Прогностические факторы исхода после нелечебной гастрэктомии по поводу рака желудка

В совокупности эти исследования показывают, что улучшение выживаемости после резекции также связано с меньшей опухолевой массой. Можно с уверенностью предположить, что критерии отбора хирургов включают состояние работоспособности, которое, вероятно, будет лучше, чем у пациентов, не отобранных для резекции.

Гастрэктомия как компонент мультимодальной терапии

Последний Кокрановский обзор показал, что использование химиотерапии улучшает выживаемость по сравнению с лучшей поддерживающей терапией при лечении пациентов с неизлечимым раком желудка. Доказательства также отдавали предпочтение комбинированной химиотерапии по сравнению с подходами с одним агентом [9]. Пациентов с метастатическим раком желудка традиционно не считали кандидатами на операцию, и им предлагалась системная терапия в качестве монотерапии. Паллиативная резекция первичной опухоли считалась не имеющей отношения к исходу и рекомендовалась только для облегчения симптомов.Однако улучшения в ответ на комбинированную химиотерапию [10] и в хирургическом лечении подняли вопрос о том, играет ли роль гастрэктомия после индукционной химиотерапии в лечении рака желудка IV стадии. Двенадцать центров из Японии сообщили о результатах лечения 28 пациентов с раком желудка IV стадии, перенесших операцию с лечебной целью после лечения химиотерапией на основе S-1 [11]. Включенные пациенты имели опухоли клинической стадии Т4 (9 пациентов), метастазы в парааортальные узлы (15 пациентов), перитонеальные метастазы (7 пациентов) и метастазы в печень (4 пациента).В исследовании сообщается, что 93% пациентов достигли резекции R0. У четырех пациентов был полный патологический ответ. Медиана выживаемости составила 29 месяцев, при этом 34,4% дожили до 5 лет. При многофакторном анализе единственным значимым прогностическим фактором была гистологическая длина опухоли 5,0 см и более. Патологический размер опухоли может быть суррогатным показателем опухолевой массы, но он также может отражать реакцию опухоли. Авторы пришли к выводу, что гастрэктомия после химиотерапии на основе S-1 при раке желудка IV стадии является безопасным и эффективным методом лечения.Другие также предположили, что время выживания и продолжительность паллиативного лечения были значительно больше у отдельных пациентов, получавших комбинацию химиотерапии с последующей гастрэктомией, в отличие от лечения без резекции [12]. Ретроспективный обзор 36 пациентов с метастатическим заболеванием, перенесших резекцию с терапевтической целью после химиотерапии, показал, что те пациенты с персистирующим обнаруживаемым метастатическим заболеванием чувствовали себя плохо [13]. Полученные результаты поднимают дополнительные вопросы относительно того, у каких пациентов со стадией IV, которые относительно бессимптомны, резекция приносит пользу.

Качество жизни

Хирургия традиционно играла значительную роль в облегчении симптомов распространенного рака желудка [14], но в большей части хирургической литературы продолжительность и степень паллиативного лечения напрямую не измеряются. У отдельных пациентов с раком желудка IV стадии после резекции была зарегистрирована лучшая, чем ожидалось, средняя выживаемость, но практически все эти пациенты в конечном итоге прогрессируют и погибают от болезни. Таким образом, точная оценка качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с метастатическим раком желудка имеет важное значение для принятия клинических решений.Распространение эндоскопических и других минимально инвазивных процедур расширило возможности контроля симптомов, еще больше подчеркнув важность понимания того, какое вмешательство лучше всего подходит для данной клинической ситуации. Опросники QoL, которые были утверждены для специфического измерения QoL пациентов с раком желудка, доступны [15], однако в нескольких отчетах о паллиативной гастрэктомии используются эти инструменты [16]. Большинство ретроспективных работ опирались на безгоспитальную выживаемость как суррогат качества жизни.Группа из больницы онкологического центра Мияги в Японии изучила 95 пациентов, перенесших паллиативные операции по поводу рака желудка [17], и обнаружила, что общая выживаемость и внебольничная выживаемость в течение 3 месяцев и более были выше после паллиативной гастрэктомии, чем после гастроеюноанастомоза. Не допускать пациентов в больницу — разумная цель обеспечения качества; однако эти результаты снова демонстрируют явную предвзятость отбора в пользу тех, кто подвергается резекции. При учете степени заболевания подгруппа пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию при наличии заболевания брюшины P2 или P3, показала худшие результаты для выживаемости и более частые госпитализации, чем тотальная гастрэктомия, выполненная с P0 или P1 и дистальная гастрэктомия.Гастроеюностомия и тотальная гастрэктомия, выполненные с перитонеальной диссеминацией P2 или P3, не оказали положительного влияния на выживаемость или количество госпитализаций. Безгоспитальная выживаемость также изучалась в ретроспективном анализе нелечебной резекции в Мемориальном онкологическом центре Sloan Kettering [18]. Время, проведенное без симптомов, требующих дополнительных процедур или госпитализации, было увеличено у пациентов с множественными метастазами и/или с серьезными осложнениями, связанными с процедурой.К сожалению, отсутствуют хирургические данные с использованием проверенных инструментов оценки качества жизни для оценки влияния гастрэктомии в нелечебных условиях. Данные еще раз демонстрируют, что на выживаемость этих пациентов влияет множество факторов. Правильная оценка нелечебной гастрэктомии требует проспективного рассмотрения опухолевой нагрузки, физического состояния пациента и факторов лечения для проведения информативных сравнений. Проспективно разработанные исследования с использованием проверенных показателей качества жизни для конкретных заболеваний лучше помогут в процессе принятия решений о лечении [16].

Профилактическая гастрэктомия

Концепция удаления первичного злокачественного новообразования желудка на фоне отдаленных метастазов во избежание будущих симптомов непроходимости или кровотечения не получила поддержки в литературе. Сто шестьдесят пять пациентов с метастатическим раком желудка, диагностированных при лапароскопии и получавших только химиотерапию, были изучены для изучения необходимости вмешательства для контроля симптомов [19]. Распределение метастазов было следующим: 74 % имели только перитонеальные метастазы (9 % = P1; 35 % = P2; 30 % = P3), 10 % — только печень и 16 % — поражение печени и брюшины.Эти пациенты были достаточно здоровы для операции с функциональным статусом ECOG 0-1 в 84% или 2 в 16%. При среднем периоде наблюдения 4 месяца после лапароскопии (1-35 месяцев) половина пациентов подверглась той или иной форме вмешательства. Лапаротомия потребовалась только у 12% пациентов. Большинство этих пациентов лечили эндоскопическими и рентгенологическими процедурами или лучевой терапией. Вмешательства потребовались при обструкции желудка в 33%, опухолевом кровотечении в 8% и перфорации в 1%; В 20% случаев вмешательство проводилось по поводу осложнения, связанного с метастазированием.Один пациент умер от осложнений, связанных с вмешательством. Более одного вмешательства (максимум: 4) было выполнено у 21% пациентов. Медиана выживаемости в группе составила 10 месяцев, при этом 39% дожили до 1 года. Как и ожидалось, выживаемость значительно коррелировала с лучшим функциональным статусом и наличием ограниченного перитонеального метастазирования. Многие хирурги, рассматривающие гастрэктомию с терапевтическими целями, скорее всего, выберут пациентов с такими же благоприятными характеристиками и припишут операции преимущество в выживаемости.Благодаря усовершенствованию эндоскопических и минимально инвазивных хирургических методов вмешательство по мере развития симптомов является подходящим курсом лечения таких пациентов. Необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить, когда и как лучше всего использовать несколько вариантов, доступных в настоящее время для управления симптомами.

Рандомизированные исследования

Увеличение выживаемости, связанное с резекцией первичной опухоли при метастатическом раке желудка, побудило исследователей к проспективному изучению роли резекции.Многочисленные прогностические факторы, влияющие на выживаемость, требуют проспективного рандомизированного исследования. В настоящее время проводятся два крупных рандомизированных исследования, пытающихся ответить на этот вопрос. Первое исследование представляет собой большое многоцентровое исследование с участием 33 центров из Японской группы клинической онкологии (JCO 0705) и 15 центров из исследования Корейской ассоциации рака желудка (KGCA01), которые начали набор [20]. Пациентов с распространенным раком желудка и одним неизлечимым фактором рандомизируют между гастрэктомией в сочетании с химиотерапией и только химиотерапией.Первичной конечной точкой является общая выживаемость. Выживаемость без прогрессирования и нежелательные явления являются вторичными конечными точками. Схема химиотерапии S-1 и цисплатина начинается в течение 8 недель после операции. Мощность исследования составляет 80% с односторонней альфой 5%. Запланированный размер выборки составляет 330, 165 случаев на группу, с последующим наблюдением в течение 2 лет после 4 лет накопления. В исследовании предполагается, что гастрэктомия обеспечит 10-процентное улучшение общей выживаемости через 2 года. Качество жизни не является определенной мерой результата. Ожидается запланированный промежуточный анализ.

Второе исследование гастрэктомии и/или метастазэктомии в сочетании с системной терапией по сравнению с только системной терапией началось в Национальном институте рака в США [21]. Конечной точкой снова является общая выживаемость. В этом исследовании предполагается, что гастрэктомия и/или метастазэктомия приведут к 8-месячному увеличению общей выживаемости. Всего для достижения целей исследования планируется 136 пациентов в течение 6 лет. Количество допустимых мест метастазирования не было определено, но пациенты с метастазами как в легкие, так и в брюшную полость были исключены, как и пациенты с метастазами в головной мозг.Это исследование, в отличие от предыдущего исследования, включает анализ качества жизни с использованием стандартизированных инструментов оценки, разработанных для пациентов с раком желудка [22]. Качество жизни будет сравниваться между двумя исследуемыми группами в несколько моментов времени, чтобы определить различия между двумя группами, а также изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем.

Заключение

Улучшения в химиотерапии увеличили число пациентов, живущих с метастатическим раком желудка. Пациенты и хирурги испытывают искушение перейти к гастрэктомии, плюс или минус метастазэктомия, с намерением еще больше улучшить выживаемость.Текущая ретроспективная литература не информирует о процессе принятия решений, поскольку большинство резецированных пациентов проходят тщательный предварительный отбор. Паллиативная помощь должна относиться конкретно к вмешательствам, направленным на облегчение симптомов, а не просто на неизлечимость. В настоящее время проводятся тщательно спланированные проспективные исследования для оценки ключевых исходов, таких как качество жизни, связанное со здоровьем, контроль специфических симптомов и безгоспитальная выживаемость. Такие факторы, как степень и распространение заболевания, ответ на химиотерапию и общее состояние пациента, являются важными детерминантами исхода, которые следует контролировать, чтобы лучше понять, играет ли хирургическая резекция роль в изменении времени выживания при раке желудка IV стадии.К счастью, в настоящее время есть два хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследования, которые обеспечат уровень доказательств, необходимый для руководства лечением этой растущей подгруппы пациентов с раком желудка.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

2022 © Все права защищены.