Причины дисбактериоза у взрослых: симптомы, причины, диагностика, лечение и профилактика

Содержание

Дисбактериоз кишечника – лечение

27 ноября 2014

О том, что появился дисбактериоз, человек может догадаться не сразу. Хотя это заболевание многие специалисты не относят к категории самостоятельных, лечение дисбактериоза кишечника требуется в любом возрасте. Вместе с комплексным подходом к устранению симптомов понадобится профилактика обострений в дальнейшем.

Если говорить проще, дисбактериоз представляет собой процесс, когда в кишечнике количество «вредных» бактерий превышает количество «полезных». И для лучшего лечения дисбактериоза необходимо будет решить ряд задач.

Симптомы дисбактериоза – лечение

Начать лечение дисбактериоза у детей и взрослых необходимо, если человек сталкивается с такими симптомами:

  • Вздутие, дискомфорт живота; 
  • Повышенное газообразование, боли в животе; 
  • Запоры или поносы. 

У новорожденных дисбаланс микрофлоры может сопровождаться стоматитом, малой прибавкой массы, метеоризмом, отсутствием аппетита, рвотой. Но чтобы начать при дисбактериозе, колите кишечника лечение, нужно устранить его причины. Самостоятельно принимать препараты с лакто- и бифидобактериями не рекомендуется. Их назначает специалист, прием может продолжаться от 5 дней и более.

Устранение дисбаланса микрофлоры будет включать лечение дисбактериоза кишечника разнообразными препаратами, включая антибактериальные. После их курса назначаются энтеросорбенты, а затем принимаются меры по развитию естественной микрофлоры. При диагнозе «Дисбактериоз кишечника» лечение предполагает нормализацию перистальтики, требуется еще и укрепление иммунитета.

Дисбактериоз у детей и взрослых – схема лечения

Лучшее лечение дисбактериоза приводит к необходимости формирования диетических рекомендаций. Из рациона исключаются продукты, провоцирующие брожение, газообразование, приоритет в питании отдается блюдам на пару, отварным, кисломолочным продуктам. Когда наблюдается дисбактериоз у взрослых, схема лечения включает проверку на анемию. Все потому, что нередко дисбаланс микрофлоры вызывает стресс, прием антибиотиков, депрессия, сильная усталость.

Чтобы определить, есть ли у вас дисбактериоз, лечение и постановку диагноза должен проводить опытный врач. Медицинский центр «Диагностика» поможет справиться с заболеванием быстро и эффективно! Для записи на прием можно воспользоваться онлайн-формой или позвонить нам.

Дисбактериоз кишечника у взрослых — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика

Диагностика

Дифференциальная диагностика дисбактериоза у взрослых должна проводиться с кишечными инфекциями.

Лабораторным методом диагностики, который оказывает реальную помощь, считается исследование кала на микробиологическом уровне. Данный анализ способен выявить не только качественные и количественные нарушения кишечной микрофлоры, но и определяет уровень чувствительности высеянных условно-патогенных и патогенных микроорганизмов к бактериофагам и антибиотикам.

Для проведения данного исследования лаборант берет 1 грамм человеческих фекалий, разводит их в физиологическом растворе и высевает на питательные среды. О кишечном нарушении биоценоза будет свидетельствовать отсутствие процесса роста бифидобактерий и резкое снижение уровня кишечной палочки. Помимо этого, существенным показателем дисбактериоза считают обнаружение протеев, стафилококков, дрожжеподобных грибов и прочих. В дополнение к этому инфекционист может назначить такие исследования, как:

  • гастроскопия;
  • ректороманоскопия;
  • ирригоскопия;
  • колоноскопия;
  • УЗИ органов брюшной полости.

Лечение

Важным при лечении является не просто употребление продуктов, содержащих необходимые микроорганизмы, но и устранение причины дисбаланса – в этой ситуации необходимо проводить лечение еще и того заболевания, которое вызвало дисбактериоз. Терапия дисбактериоза должна проходить в три этапа:

  • Удаления вредных микроорганизмов, которые образуются в процессе пищеварения ядов.
  • Восстановления микрофлоры препаратами специального ряда, которые содержат живые культурные микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности.
  • Создания условий благоприятно влияющих для того, чтобы поддерживать баланс.

При дисбактериозе кишечника очень важно придерживаться правильной диеты. Больной дисбактериозом должен питаться:

  • отварными овощами;
  • нежирным мясом и рыбой;
  • яйцами;
  • кашами;
  • хлебом с отрубями;
  • кисломолочными продуктами;
  • растительным маслом;
  • чаем, отваром шиповника, киселем, полезной черникой (в том случае, если заболевание сопровождается поносом).

Если вовремя не пролечить кишечный дисбактериоз у взрослых, то стенка кишечника станет проницаемой для попадания в нее токсинов и аллергенов.

Профилактика

Во избежание заболевания дисбактериозом необходимо:

  • соблюдать здоровую диету;
  • избегать частых применений антибактериальных препаратов;
  • осуществлять прием любых медикаментов только за назначением врача-гастроэнтеролога и под его строгим контролем;
  • лечить хронические болезни своевременно.

Литература и источники

  • Пиневич А. В. Микробиология. Биология прокариотов: в 3 т. — СПб.: Издательство С.-Петербургского университета, 2006.
  • Нетрусов А. И., Котова И. Б. Микробиология. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: Издательский центр «Академия», 2012. 
  • Современная микробиология: в 2 т. / Под ред. Й. Ленгелера, Г. Древса, Г. Шлегеля. — М.: Мир, 2005.
  • Видео по теме:

    Что такое дисбактериоз?

    20.04.2021

    При нарушении баланса находящихся в организме бактерий развивается такое неприятное заболевание, как дисбактериоз. Оно более относится к функциональному расстройству, однако при несвоевременном принятии мер могут последовать осложнения в работе организма, в частности, в работе желудочно-кишечного тракта. Дисбактериоз может проявиться как самостоятельный недуг, а, может быть последствием или признаком другого заболевания, связанного с работой желудка и кишечника.

    Чаще «борьба бактерий» наблюдается у детей, особенно у грудничков, однако, ввиду различных обстоятельств взрослые также могут пострадать от этого заболевания. Лечение дисбактериоза кишечника у взрослых должно проводиться только после диагностирования заболевания и под наблюдением лечащего врача и при необходимости, смежных специалистов. Лекарство от дисбактериоза подбирается на основании того, насколько критично состояние здоровья пациента.

    Причины дисбактериоза у взрослых и его симптомы

    Дисбактериоз у взрослых может развиться по нескольким причинам: нарушение режима питания, а также несбалансированное питание и употребление в пищу некачественных продуктов: например, мясо относится к тяжелой пище и прием его в больших количествах может привести к его застою и образованию гнилостных процессов в кишечнике; кроме этого, еда не должна быть перенасыщена консервантами и нитратами; хронические и незалеченные до конца заболевания желудка или кишечника: такое состояние организма провоцирует размножение микробов; послеоперационный период, период после перенесенной химии или после прохождения курса лечения антибиотиками: антибиотики должны назначаться исключительно врачом и только в особой необходимости, это связано с тем, что грамотный их подбор влияет на тот факт, поспособствуют они уничтожению определенной группы бактерий или же будут «уничтожать» все подряд; также и химиотерапия влечет за собой гибель многих групп полезных бактерий; прием неподходящих определенному организму гормональных препаратов.

    Определить развитие дисбактериоза у взрослых можно по следующим симптоматическим признакам: нарушение стула, чаще запоры; скопление газов и затрудненный их выход; тошнота и отрыжка, сопровождаемая неприятными запахами изо рта; слабость и высокая потливость; бессонница или повышенная сонливость.

    При проявлении признаков дисбактериоза необходимо незамедлительно обратиться к врачу для точного диагностирования заболевания и назначения лечения.

    Лечение дисбактериоза кишечника у взрослых

    Лечение этого заболевания проводится в несколько последовательных этапов в зависимости от состояния пациента и других сопровождающих факторов. Лечение дисбактериоза кишечника у взрослых заключается в принятии следующих мер: уничтожение болезненных микробов, а также патогенных микроорганизмов – очищение микрофлоры; обогащение желудка и кишечника полезными бактериями; приведение в норму бактериального баланса и наблюдение за его состоянием определенный промежуток времени во избежание неблагоприятных последствий; иммунотерапия и витаминное обогащение в целях укрепления общего состояния здоровья.

    Определяя, какое лекарство от дисбактериоза является наиболее эффективным, специалисты сходятся во мнении, что в каждом конкретном случае все зависит от особенностей организма. Зачастую дисбактериоз требует комплексного и довольно длительного лечения, которое может включать несколько или все возможные и допустимые для организма приемы. Каждый случай проявления дисбактериоза у взрослых индивидуален.

    Навигация по записям

    Текущее понимание дисбактериоза при заболевании на моделях человека и животных

    Резюме

    Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) — это воспалительное заболевание кишечника, которым страдают более двух миллионов человек в Соединенных Штатах. Хотя этиология и патогенез ВЗК все еще в значительной степени неизвестны, для развития ВЗК необходимы нерегулируемые взаимодействия хозяин / кишечные микроби. До сих пор многие исследователи пытались определить точную взаимосвязь между ВЗК и дисбалансом кишечной микробиоты, называемым «дисбактериозом».Несмотря на прилагаемые усилия, до сих пор практически не известно о взаимодействии между микробами, их хозяевами и окружающей их средой, а также о том, является ли дисбактериоз причинным фактором или следствием ВЗК. Недавно глубокий анализ микробиоты у пациентов с ВЗК оказался полезным для характеристики сильной связи между дисбактериозом и развитием ВЗК, хотя в большинстве случаев он все еще не позволяет выявить специфически связанные изменения на уровне видов. Основываясь на многих недавних сообщениях, дисбактериоз комменсальной микробиоты участвует в патогенезе нескольких заболеваний, включая ВЗК, ожирение и аллергические расстройства, как на моделях людей, так и на животных.

    В этой обзорной статье мы сосредоточились на объяснении нескольких типов дисбактериоза, а также заболеваний, связанных с дисбактериозом, и возможных методов лечения, чтобы применить эти знания, чтобы понять возможную причину и потенциально найти терапевтические стратегии для ВЗК, а также другие заболевания, связанные с дисбактериозом.

    Ключевые слова: Дисбиоз, воспалительное заболевание кишечника, колоректальный рак, фекальная микробиота, гены восприимчивости к IBD

    1. Что такое дисбиоз?

    Кишечник взрослого человека содержит около 10 14 бактериальных клеток с более чем 1000 различными видами бактерий.В нормальной микрофлоре кишечника есть несколько основных подразделений бактерий, из которых наиболее доминирующими являются Bacteroidetes и Firmicutes. В кишечнике содержатся как защитные бактерии, так и некоторые бактерии, которые могут быть потенциально опасными для хозяина []. В нормальных условиях здоровых людей существуют перекрестные помехи и перекрестная регуляция между хозяином и микробиотой, находящейся в кишечнике, что создает гомеостатический баланс бактерий, так что желудочно-кишечный тракт остается здоровым и свободным от чрезмерного роста потенциально патогенных бактерий.Микробиота имеет комменсальные отношения с хозяином; бактерии процветают в богатой среде кишечника, в то время как хозяин извлекает выгоду из множества функций, обеспечиваемых бактериями.

    Нормальная и дисбиотическая кишечная микробиота

    A. Здоровый кишечник нормальных людей заселен широким спектром бактерий более 1000 видов. У здоровых людей эти бактерии находятся в гомеостатическом балансе между комменсальными и потенциально патогенными бактериями, и в кишечном тракте не наблюдается чрезмерного роста патогенных бактерий.Микрофлора обеспечивает хозяину защиту от чужеродных микробов, действуя как центральная линия устойчивости к колонизации этими экзогенными бактериями. Эта защита известна как «барьерный эффект» или устойчивость к колонизации [1]. Через слизистую оболочку кишечника микробиота взаимодействует с иммунной системой хозяина, обеспечивая хозяина иммунорегулирующими функциями, такими как запуск иммунной системы слизистой оболочки [1,2]. Микробиота также обладает различными метаболическими функциями, такими как расщепление сложных углеводов и выработка короткоцепочечных жирных кислот, от которых хозяин получает пользу [1, 3].Удивительно, но микробиота кишечника также способна взаимодействовать с удаленными органами, такими как мозг, что привело к исследованиям влияния микробиоты кишечника на психические расстройства, такие как аутизм, и болезни, такие как болезнь Альцгеймера [2].

    B. При нарушении бактериального гомеостаза кишечника возникает дисбактериоз. Дисбактериоз определяется дисбалансом бактериального состава, изменениями метаболической активности бактерий или изменениями бактериального распределения в кишечнике.Три типа дисбактериоза: 1) потеря полезных бактерий, 2) чрезмерный рост потенциально патогенных бактерий и 3) потеря общего бактериального разнообразия. В большинстве случаев эти виды дисбиоза возникают одновременно. Зеленые цвета, представляющие патогенные бактерии, и каждая бактерия разного цвета, представляющая разные комменсальные виды, демонстрируют разнообразие или отсутствие такового в каждом случае. Дисбиоз был связан с такими заболеваниями, как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ожирение, диабет 1 и 2 типа, аутизм и некоторые виды рака желудочно-кишечного тракта.

    Гомеостатический баланс кишечной микрофлоры чрезвычайно полезен для хозяина, однако, если есть изменение в микробном составе, которое вызывает резкий дисбаланс между полезными и потенциально патогенными бактериями, кишечник становится уязвимым для патогенного поражения с микробными изменениями кишечника. . Этот дисбаланс микробного равновесия называется «дисбактериозом», который далее определяется как нарушение гомеостаза кишечной микробиоты из-за дисбаланса самой флоры, изменений их функционального состава и метаболической активности или изменений в их локальном распределении [1 , 4].В целом дисбактериоз можно разделить на три различных типа: 1) потеря полезных организмов, 2) чрезмерный рост потенциально вредных организмов и 3) потеря общего микробного разнообразия. Было обнаружено, что эти три типа не исключают друг друга и могут возникать одновременно, что чаще всего имеет место. Дисбиоз вовлечен в широкий спектр заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ожирение, аллергические расстройства, сахарный диабет 1 типа, аутизм, ожирение и колоректальный рак как на моделях человека, так и на животных.Этот обзор будет в основном сосредоточен на связи между дисбактериозом и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), такими как болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), в дополнение к отдельным заболеваниям, связанным с дисбактериозом.

    2. Заболевания, ассоциированные с дисбактериозом

    IBD

    В течение многих лет исследователи пытались обнаружить моно-ассоциированную причину IBD. В результате было обнаружено, что три основных патогена в наибольшей степени связаны с ВЗК. Эти патогены Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP ), , которые когда-то считались потенциальным инфекционным агентом, связанным с патогенезом CD, Adherent-Invasive Escherichia coli (AIEC), который часто обнаруживался у пациентов с ВЗК. с острой / активной фазой и было предложено увеличить воспалительный ответ [2], и Clostridium difficile , который был обнаружен у пациентов с рецидивом ЯК, а также с ремиссией [5].В то время как некоторые исследования показали, что может наблюдаться увеличение сопутствующей патологии с этими бактериями и ВЗК, другие исследования показали, что эти результаты противоречивы [1,6,7]. До сих пор нет прямых доказательств того, что какие-либо из этих бактерий являются единственными причина ВЗК, и изменилось мнение, что ВЗК может быть вызвано дисбалансом комменсальной микрофлоры, связанной с более сложными взаимодействиями между хозяином и всей кишечной микробиотой [7], а не концепцией «один микроб — одно заболевание». Хотя дисбаланс микробиоты, так называемый дисбактериоз, по-видимому, является одной из основных причин патогенеза ВЗК, необходимы дальнейшие обширные исследования, чтобы подтвердить это утверждение, поскольку до сих пор неясно, является ли дисбактериоз, наблюдаемый у пациентов с ВЗК, фактором риска или эффект болезни.

    Показано, что дисбактериоз кишечника у пациентов с ВЗК имеет характерный образец уменьшения разнообразия комменсальных бактерий, при этом в основном происходит уменьшение количества Firmicutes и Bacteroides в микрофлоре кишечника, которые являются двумя наиболее распространенными группами в нормальной флоре [ 8, 9, 10]. Согласно результатам некоторых исследований, дисбактериоз при ВЗК, в частности при БК, также был связан с относительным увеличением числа Enterobacteriaceae [1, 2, 6, 8, 9]. Сигнатура дисбактериоза при CD характеризуется пятью видами бактерий: увеличением Ruminococcus gnavus, и уменьшением Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium adolescentis, Dialister invisus, и неизвестным из кластера Clostridium XIVa [11].Также сообщалось, что здоровые родственники пациентов с БК также имели измененную кишечную микробиоту по сравнению со здоровыми людьми, а также имели повышенную деградацию муцина с повышенной проницаемостью эпителия [8, 11]. Поскольку барьер слизистой оболочки кишечника является первой линией защиты от микробиоты просвета, это разрушение может быть промежуточным этапом на пути к дисбактериозу и CD. Исходя из этого, дисбактериоз может быть предшественником БК. Изучено множество потенциальных механизмов, которые могут описать роль дисбактериоза в патогенезе ВЗК: один из этих механизмов включает уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, наряду с увеличением количества сульфатредуцирующих бактерий (SRB), что часто наблюдается в дисбактериоз больных ВЗК.У этих пациентов при дисбактериозе кишечника наблюдается серьезное снижение содержания F. prausnitzii [2, 6, 8, 9], основных бактерий, продуцирующих бутират в кишечнике. Бутират является источником энергии для эпителиальных клеток кишечника и необходим для защиты кишечного эпителиального барьера от его уязвимости для потенциальных патогенов [2]. Некоторые исследования также обнаружили увеличение SRB [10]. SRB метаболизируют сульфат в сероводород, который является токсичной молекулой, которая может блокировать утилизацию бутирата и ингибировать фагоцитоз, а также убивать бактерии.Этот предполагаемый последовательный механизм ВЗК, ассоциированного с дисбиозом, предполагает, что дисбактериоз, характеризующийся уменьшением количества бутират-продуцирующих бактерий и увеличением SRB, вызывает снижение уровня бутирата, что вызывает снижение экспрессии белков плотного соединения эпителия и, следовательно, увеличение проницаемости эпителия толстой кишки, что приводит к увеличению бактериальной транслокации через эпителиальные клетки кишечника и пропию пластинки. У генетически предрасположенных людей, которые несут мутации в гене (-ах) восприимчивости к IBD, уничтожение бактерий, которые достигают пропиационной пластинки через проницаемый эпителиальный барьер, нарушается дефектным фагоцитозом, который затем приводит к чрезмерной стимуляции Toll-подобного рецептора (TLR), секреция провоспалительных цитокинов и активация приобретенных иммунных ответов, которые усиливают воспалительные реакции кишечника [12].Другой закономерностью, замеченной при изучении состава микробиоты у пациентов с ВЗК, является потеря облигатных анаэробов, таких как Bfidobacteria, и увеличение факультативных анаэробов, таких как E. coli [13]. Эта закономерность привела к гипотезе о том, что кислород может быть основным фактором, вызывающим дисбактериоз у пациентов с ВЗК. В здоровом кишечнике обычно низкий уровень кислорода и большая популяция облигатных анаэробов. Однако при дисбактериозе уменьшается количество Firmicutes, которые являются облигатными анаэробами, и увеличивается количество факультативных анаэробов, таких как Enterobacteriaceae.Это изменение кишечника от облигатных анаэробов к факультативным предполагает нарушение анаэробиоза в кишечнике, а это означает, что кислород, а также активные формы кислорода могут быть одним из причинных факторов дисбактериоза. Это открытие предполагает, что увеличение количества активных форм кислорода вызовет нарушение анаэробной среды кишечника, что создаст селективное преимущество для факультативных анаэробов или даже некоторых аэробов, что приведет к чрезмерному росту и возникновению дисбактериоза [13].

    Исследуя роль дисбактериоза как причинного фактора ВЗК, было выдвинуто предположение, что метаболизм желчных кислот также может играть важную роль в механизме ВЗК, ассоциированного с дисбактериозом. В просвете кишечника бактерии играют определенную роль в ферментативных реакциях, которые ответственны за преобразование желчных кислот (ЖК), водорастворимых амфипатических конечных продуктов метаболизма холестерина, включая процессы деконъюгации и дегидрирования. БА выполняют множество метаболических функций, таких как абсорбция липидов, поддержание гомеостаза холестерина, и действуют как противовоспалительные молекулы, которые способны снижать синтез провоспалительных цитокинов в моноцитах и ​​макрофагах.Было обнаружено, что пациенты с ВЗК демонстрируют характерный дисбактериоз, а также нарушение метаболизма БА в кишечнике, особенно во время обострения ВЗК [14]. Было показано, что изменения микробиоты кишечника влияют на метаболизм БА, поскольку микробиота и связанные с ней метаболиты опосредуют некоторые изменения в метаболизме БА [15]. Дисбиоз, связанный с ВЗК, может изменять способность к модификации БА, что может нарушать регулируемый БА воспалительный процесс слизистой оболочки [16]. Firmicutes и Bacteroides, две основные группы, микробиота которых снижается у пациентов с ВЗК, являются наиболее мощными деконъюгированными бактериями для трансформации БА.Чем меньше этих бактерий в кишечнике во время дисбактериоза, тем меньше конъюгация БА приводит к усилению воспаления кишечника, которое может сыграть решающую роль в обострении ВЗК. Следовательно, снижение конъюгации БА потенциально может быть надежным маркером дисбактериоза кишечника.

    Ожирение

    Ожирение — это заболевание, которое растет во многих странах мира. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в 2014 году около 78 миллионов взрослых и 12 миллионов детей в США страдали ожирением.Ожирение — это нарушение обмена веществ, связанное с накоплением избыточного количества жира в организме, которое, как считается, вызвано дисбалансом энергии, низким расходом энергии и увеличением потребления калорий. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что ожирение — более сложное заболевание, связанное с дисбактериозом кишечника как у мышей, так и у людей [17].

    Подобно ВЗК, определенная характеристика микробиоты, по-видимому, связана с развитием ожирения. У людей с ожирением наблюдается общее снижение бактериального разнообразия в кишечнике [17, 18].В большинстве исследований как на людях, так и на животных моделях ожирение, по-видимому, связано с изменением соотношения между Bacteroidetes и Firmicutes, которое показывает уменьшение Bacteroidetes, в то время как Firmicutes увеличивается [19–21]. Это соотношение коррелирует с массой тела и накоплением жира, демонстрируя, что у более тучных людей более непропорционально соотношение этих бактерий. Количество Bacteroidetes, по-видимому, важно при ожирении, поскольку люди с ожирением, соблюдающие диету с ограничением калорийности с потерей массы тела, показывают, что в кишечной микробиоте увеличивается доля видов Bacteroidetes [22, 23].Хотя дебаты о том, является ли дисбактериоз причинным элементом / фактором или просто следствием ожирения, все еще обсуждаются, многие эксперименты с участием мышей без зародышей (GF) предполагают, что дисбактериоз, вероятно, является причинным фактором ожирения. В этих экспериментах мышей GF и мышей дикого типа (WT) кормили одной и той же диетой с высоким содержанием жиров (HFD), однако только у мышей WT развилось ожирение. Когда тучная микробиота была трансплантирована мышам GF, затем индуцировалось ожирение [20, 24, 25]. Таким же образом было обнаружено, что ожирение человека может передаваться худым мышам GF через трансплантат микробиоты [18].Трансплантация микробиоты также работает в противоположном направлении: было обнаружено, что микробиота тощих мышей, будучи перенесена на мышей с ожирением, может облегчить симптомы метаболического синдрома [26]. Эти многочисленные исследования показывают, что микробиота кишечника тесно связана с развитием ожирения.

    Показано, что

    HFD изменяют состав микробиоты, что будет подробно обсуждаться в следующем разделе. Считается, что изменения микробиоты, наблюдаемые при ожирении, вызывают различные эффекты, которые могут способствовать хроническому ожирению, связанному с воспалением.Сигнатура микробиоты с ожирением показывает измененное соотношение Bacteroidetes и Firmicutes, которые содержат элементы, вырабатывающие короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA). У тучных людей уровни SCFA значительно ниже по сравнению с худыми людьми. Уменьшение SCFAs может быть связано с увеличением абсорбции SCFA, а также с измененным составом кишечной микробиоты, что свидетельствует о снижении количества бактерий, продуцирующих бутират [18], что может вызвать меньшую продукцию SCFA. Считается, что SCFAs ингибируют накопление жира в жировой ткани, поэтому считается, что их пониженный уровень способствует ожирению [18].

    Предполагается, что наряду с измененной продукцией SCFA измененная микробиота, страдающая ожирением, влияет на баланс иммунной системы хозяина, что может приводить к усилению транслокации бактериального антигена, что приводит к хроническому воспалению и нарушению метаболических функций, таких как резистентность к инсулину. Как на людях, так и на животных, ожирение связано с повышенной кишечной проницаемостью, что вызывает снижение барьерной функции кишечника [17]. Это снижение функции может вызвать прохождение молекул, таких как липополисахариды (ЛПС), которые представляют собой липогликаны, состоящие из липида и полисахарида, и обычно обнаруживаются во внешней мембране грамотрицательных бактерий.ЛПС действует как эндотоксин, защищая бактерии от солей желчных кислот, а также от липофильных антибиотиков. Кроме того, ЛПС может вызывать эндотоксемию, то есть присутствие эндотоксинов в крови, что может привести к септическому шоку и усилению хронического воспаления. Также считается, что ЛПС играет ключевую роль в патогенезе хронического воспалительного состояния, наблюдаемого у лиц с ожирением. Многие исследования подтверждают идею о том, что дисбиоз, связанный с ожирением, может вызывать повышение уровня ЛПС и проникновение через «протекающий» эпителиальный барьер в кровоток, вызывая эндотоксемию, которая приводит к хроническому воспалению, которое вызывает состояние ожирения [27].

    Сахарный диабет

    По данным Американской диабетической ассоциации, в 2012 году 9,3% или около 29,1 миллиона американцев страдали диабетом. Эта болезнь находится на подъеме в Соединенных Штатах, и ежегодно регистрируется около 1,7 миллиона новых диагнозов. Сахарный диабет — это нарушение углеводного обмена, которое характеризуется неадекватной выработкой или использованием инсулина, который необходим для преобразования сахаров и крахмалов в энергию для функционирования организма. Существует два основных типа диабета: тип 1 и тип 2.Сахарный диабет 1 типа или инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM) — это аутоиммунное заболевание, обычно диагностируемое у детей или молодых людей, и вызываемое нарушением выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Сахарный диабет 2 типа или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) обычно диагностируется у взрослых и характеризуется инсулинорезистентностью, то есть сниженной чувствительностью тканей к инсулину, в результате чего организм не реагирует на инсулин, который производится.NIDDM может усугубляться ожирением, а также является наиболее частой диагностируемой формой диабета. Несмотря на то, что IDDM и NIDDM вызываются разными механизмами в организме, исследования показали, что оба типа имеют дисбактериоз кишечной микробиоты, что может способствовать патогенезу заболевания [28].

    IDDM-ассоциированный дисбиоз характеризуется уменьшением количества бактерий, разлагающих муцин, Bfidobacteria, Lactobacillus и Prevotella, с увеличением количества Bacteroidetes и Clostridium [29, 30].Напротив, дисбиоз, связанный с NIDDM, характеризуется уменьшением Clostridium, увеличением Lactobacillus и увеличением Bacteroidetes при NIDDM, не связанном с ожирением [31]. И IDDM, и NIDDM связаны с уменьшением общего микробного разнообразия, включая уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, и Firmicutes, а также с нарушением целостности эпителиального барьера кишечника и повышенной проницаемостью кишечника [28, 31, 32, 33]. Повышенная транслокация ЛПС и эндотоксемия также наблюдаются при NIDDM, что, как и при ожирении, может способствовать слабому воспалению, которое способствует развитию инсулинорезистентности, связанной с NIDDM [27].

    Как и при других заболеваниях, связанных с дисбактериозом кишечника, неясно, является ли несбалансированная микробиота причинным фактором или следствием диабета; однако различные исследования на моделях людей и животных показывают, что изменения в микробиоте могут предшествовать развитию IDDM. На мышах было обнаружено, что у мышей с диабетом без ожирения (NOD) с диабетом уже в отъемном возрасте состав микробиоты отличается от состава мышей NOD, у которых диабет не развивается [34]. Также было замечено, что распространенность IDDM зависит от общей бактериальной среды, в которой они содержатся.У мышей NOD в учреждениях GF развивается болезнь, в то время как у мышей в учреждениях, свободных от специфических патогенов (SPF), нет [29]. Когда кишечная микробиота мышей, содержащих SPF, переносится в мышей, размещенных в GF, диабет ослабляется [30]. Причина этих результатов связана со сниженной экспрессией MyD88 (первичный ответ миелоидной дифференцировки 88), универсального адапторного белка почти для всех Toll-подобных рецепторов (TLR). Было показано, что у мышей MyD88 — / — NOD в условиях SPF наблюдается изменение состава кишечной микробиоты и последующая потеря развития сахарного диабета по сравнению с таковыми в условиях GF.Это показывает, что развитие сахарного диабета зависит от состава комменсальных бактерий в кишечнике [30]. MyD88 также жизненно важен для восприятия бактериями и передачи сигналов о врожденном иммунном ответе, и предполагается, что подавление этого фактора может прервать развитие IDDM, предполагая, что микробные антигены и врожденная иммунная система связаны с патогенезом IDDM [30].

    Расстройства аутистического спектра

    Расстройства аутистического спектра (РАС) — это группа расстройств, включающая аутизм и синдром Аспергера, которые характеризуются социальным и коммуникативным дефицитом, повторяющимся поведением и иногда когнитивными задержками [35].Точная причина РАС до сих пор в значительной степени неизвестна; однако есть серьезные основания полагать, что дисбактериоз кишечника может играть роль в патогенезе РАС, особенно при аутизме. Эта связь между РАС и дисбактериозом усиливается различными исследованиями, показывающими, что микробиота кишечника и ее метаболиты, по-видимому, влияют на центральную нервную систему (ЦНС) через ось кишечник-мозг (GBA), которая может сообщаться с ЦНС через нервную, эндокринную и нервную системы. и иммунные пути, влияющие на функции мозга и измененное поведение [36].Многочисленные эксперименты на мышах показали, что измененная микробиота кишечника может вызывать синтез нейротоксинов, которые могут мешать развитию нервной системы, вызывая изменения в химии мозга, а также в поведении. Впоследствии эти связанные с дисбактериозом нейрональные изменения приводят к таким поведенческим изменениям, как усиление тревожности, депрессии и когнитивной дисфункции, которые являются характерными чертами РАС [35]. Эксперименты с использованием выбранных антибиотиков показали, что пробиотики, которые, как считается, помогают нормализовать микрофлору кишечника, также имеют тенденцию уменьшать беспокойство и улучшать когнитивные функции и поведение [37, 38], что показывает, что микробиота играет важную роль в развитии РАС.

    У детей с аутизмом существует сильная корреляция между тяжестью заболевания и желудочно-кишечными расстройствами [39]. Общие желудочно-кишечные проблемы у аутичных детей включают боль в животе, диарею, вздутие живота, дисбактериоз кишечника и повышенную проницаемость кишечной мембраны [39]. Изучая связанный с дисбиозом РАС, многочисленные исследования показали, что наблюдалось снижение количества Firmicutes и полезных бактерий, таких как Bfidobacteria и Prevotella, с увеличением количества Bacteroidetes и потенциально патогенных бактерий, таких как Proteobacteria и Clostridiales [38].Во многих исследованиях увеличение количества бактерий Clostridiales, предположительно некоторых избранных кластеров Clostridia, кажется, играет важную роль в развитии аутизма. Настоятельно предложенный механизм, в котором Clostridiales может способствовать распространению патогенеза аутизма, — это выработка пропионовой кислоты, одного из членов SCFA, которая может преодолевать физиологический барьер между кишечником и кровью и проникать через гематоэнцефалический барьер, где может изменяют функции в нескольких частях мозга, вызывая когнитивные нарушения и симптомы, обычно приписываемые аутизму [40].

    Рак

    Дисбактериоз кишечника также был связан с колоректальным раком (CRC), который является третьим по распространенности раком и второй по значимости причиной смерти от рака (для обоих полов вместе взятых) в Соединенных Штатах по данным Американского онкологического общества. CRC имеет несколько факторов риска, включая ВЗК, ожирение, диабет и диету с высоким содержанием жиров и белков, все из которых также связаны с дисбактериозом кишечника. Это предполагает, что дисбактериоз также может играть ключевую роль в патогенезе CRC.

    У пациентов с CRC была обнаружена общая картина дисбиоза, которая включает уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, наряду с увеличением доли некоторых потенциально патогенных бактерий.В различных литературных источниках было обнаружено уменьшение Proteobacteria, Bfidobacteria, Prevotella и снижение уровня продукции SCFA, в то время как наблюдается увеличение Firmicutes, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae и Fusobacteria [41]. Различные исследования также показали, что два конкретных вида бактерий, Akkermansia muciniphila и Fusobacterium nucleatum , увеличиваются в тканях CRC [42]. Оба этих вида бактерий связаны с сильными местными воспалительными реакциями, которые могут быть связаны с заболеваниями, связанными с воспалением, и могут быть репрезентативными для высокого риска CRC. F. nucleatum также связан с повышенным количеством опухолей CRC, а также с метастазами в лимфатические узлы [42]. Было также обнаружено, что состав и количество в просвете доминирующих видов микробов, наблюдаемых при CRC-ассоциированном дисбиозе, различаются в зависимости от тяжести заболевания и стадии / статуса опухоли. Существенные различия наблюдались в микробных составах слизистой и фекалий между пациентами с CRC с полипами и пациентами с опухолями, причем наиболее значительным изменением было Enterobacteriaceae, которое было увеличено в слизистой оболочке пациентов с CRC с опухолями по сравнению с пациентами с полипами, и Bacteroidetes , который был увеличен в тканях CRC с опухолями, чем в тканях без опухолей [43].

    Существуют убедительные доклинические экспериментальные данные, указывающие на то, что дисбактериоз играет причинную роль в патогенезе CRC и онкогенезе у пациентов, чувствительных к CRC. Когда кишечная микробиота мышей с опухолями была трансплантирована мышам C57BL / 6 в установке GF, скорость онкогенеза в толстой кишке значительно увеличилась [44]. Манипуляции с кишечной микробиотой с помощью лечения антибиотиками также продемонстрировали важность микробиоты в статусе опухоли, показывая уменьшение количества и размера опухолей у мышей, чувствительных к CRC, при введении антибиотиков [41, 44].Эксперименты на мышах с дефицитом MyD88 показали снижение прогрессирования опухоли и неопластического развития [41] и предполагают, что MyD88 может передавать канцерогенный сигнал, который может быть одним из основных причинных факторов онкогенеза CRC.

    Эксперименты с участием мышей GF, а также эксперименты с антибиотиками показывают, что изменения микробиоты кишечника во время дисбактериоза связаны с онкогенезом и, по-видимому, в значительной степени способствуют этому процессу. Различные исследования, изучающие роль дисбактериоза в развитии CRC, предложили несколько механизмов того, как это может происходить.Один из таких механизмов включает отсутствие SCFAs, количество которых значительно снижается в фекальной микробиоте в ходе развития CRC [41]. Когда бутират вводили в качестве добавки генетически восприимчивым мышам K-ras G12Dint , получавшим HFD, частота опухолей значительно снижалась [41], что позволяет предположить, что этот SCFA важен для защиты от онкогенеза. Другой предполагаемый механизм включает перепроизводство α-дефенсинов, которые представляют собой небольшие, богатые цистеином катионные белки, связанные с врожденным иммунитетом, которые важны для защиты от патогенов, включая многие грамотрицательные и грамположительные бактерии, грибы и вирусы в оболочке. а также участвует в передаче сигналов клеток и формировании кишечной микробиоты.У спорадических пациентов с CRC с аденоматозными полипами перепроизводство α-дефенсинов может вызвать дисбиоз, поскольку существует корреляция, включающая уменьшение количества полезных бактерий, прикрепляющихся к слизистой оболочке, включая Bfidobacterium infantis , наряду с увеличением продукции α-дефенсина в этих пациенты [45]. Этот дисбиоз может привести к снижению регулирующей пролиферации эпителия толстой кишки, что является одним из преканцерогенных факторов, указывающих на потенциальную роль дисбактериоза в развитии CRC.Считается, что измененный метаболизм микробиоты, присутствующий при дисбактериозе, высвобождает токсичные метаболиты, что может быть связано с неопластическими изменениями в эпителиальных клетках кишечника. Считается, что дисбактериоз кишечника способствует обострению хронического воспаления, которое считается основной причиной развития колит-ассоциированного CRC [46]. Было высказано предположение, что усиленный иммунный ответ на антигены дисбиотической микробиоты кишечника может привести к этому хроническому, потенциально вызывающему CRC воспалению [47].

    3. Диета и микробиом

    Диета является одним из наиболее важных факторов, влияющих на гомеостаз микробиоты кишечника, и важна с момента рождения, как показали исследования, показывающие различный микробный состав кишечника у младенцев, находящихся на грудном вскармливании и на искусственном вскармливании [ 48]. Конкретные продукты питания и диетические компоненты были исследованы, чтобы определить тип воздействия, которое они оказывают на весь организм. В течение многих лет многие исследователи во всем мире находили взаимосвязь между диетой и заболеваниями, связанными с дисбактериозом, такими как ожирение, диабет и аллергические расстройства, однако недавние исследования показывают, что диета также может влиять на такие заболевания, как ВЗК и определенные типы рака, такие как CRC.

    При сравнении «западной» диеты, которая в основном состоит из животного белка с высоким содержанием сахара и насыщенных жиров, с аграрной диетой, которая в основном состоит из низкого животного белка и насыщенных жиров, а также высоких углеводов и простых сахаров, состав кишечника микробиота показала резкие различия: при анализе микробиоты людей, потребляющих западную диету, наблюдалось увеличение количества Firmicutes и Proteobacteria, а также некоторых Bacteroides, в то время как у людей, потребляющих аграрную диету, было повышенное количество актинобактерий, в основном Prevotella [49].У мышей было обнаружено, что диета с высоким содержанием жира / сахара приводит к дисбактериозу у мышей с измененной функцией барьера хозяина [2]. У людей, придерживающихся аграрной диеты, наблюдалось повышение уровней SCFA и снижение SCFAs у людей, придерживающихся западной диеты [49]. SCFA или летучие жирные кислоты синтезируются в толстой кишке в процессе ферментации пищевых волокон. Наиболее распространенные SCFAs включают уксусную, пропионовую и масляную кислоты. Считается, что SCFA, в частности масляная кислота, защищают от появления потенциально патогенных кишечных бактерий, что указывает на то, что SCFAs могут быть регуляторным фактором в возникновении дисбактериоза.Таким образом, показано, что диеты с высоким содержанием клетчатки имеют более высокое микробное разнообразие кишечника, в основном это комменсальные бактерии, что ограничивает колонизацию потенциально патогенных бактерий, которые были связаны с различными заболеваниями, такими как ВЗК и CRC.

    Недавние исследования показали, что витамин D является вероятным химиопротектором и снижает риск ВЗК и колита. Было показано, что у мышей с DSS-индуцированным колитом введение витамина D приводит к лучшему восстановлению веса, а также к уменьшению кровавой диареи [50].Витамин D способствует устойчивости эпителиальных клеток к травмам и подавляет воспалительные реакции, что важно для пациентов с ВЗК [50]. Витамин D также считается фактором регуляции бактериального гомеостаза кишечника. Исследования на мышах с дефицитом как витамина D, так и рецептора витамина D (VDR) показали изменения состава кишечной микробиоты с уменьшением Lactobacilli и Firmicutes и увеличением Clostridium и Bacteroidetes в фекальном стуле по сравнению с мышами WT [51– 54].Лактобациллы — это грамположительные ферментативные бактерии, которые продуцируют молочную кислоту, которая оказывает противовоспалительное и противоопухолевое действие, балансируя гомеостаз кишечника [51]. Дефицит витамина D с уменьшением количества бактерий, продуцирующих молочную кислоту, и увеличением количества потенциально патогенных бактерий может увеличить риск хронического воспаления и последующего развития CRC, связанного с колитом. Витамин D также показал, что у мышей защищает от колонизации патогенными бактериями, поддерживая барьерную функцию кишечного эпителия [52, 53].У мышей с дефицитом витамина D возникает дисфункция кишечного эпителиального барьера, что позволяет патогенным бактериям, таким как AIEC, колонизировать кишечник, вызывая дисбактериоз и способствуя развитию воспаления, связанного с дисбактериозом, что увеличивает риск CD [52, 54].

    Высокое потребление цельного зерна и пищевых волокон демонстрирует сильную обратную корреляцию с риском КРР, наряду с уменьшением воспаления и снижением риска других заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), диабет, прогрессирующий КРР и заболевания, связанные с ожирением [55 ].В 2011 году Всемирный фонд исследований рака / Американский институт исследований рака (WCRF / AICR) пришел к выводу, что клетчатка «вероятно» уменьшит колоректальную неоплазию, при этом клетчатка обратно пропорциональна CRC [56]. Цельное зерно богато фенольными соединениями, наиболее распространенным из которых является феруловая кислота (ФК). Волокно в цельнозерновых продуктах доставляет ЖК в кишечник, где они медленно и непрерывно высвобождаются микробиотой кишечника, которая также превращает ЖК в циркулирующую дигидроферуловую кислоту (ДГФА) [55].FA и DHFA считаются защитными от неопластических изменений в эпителиальных клетках толстой кишки [57], а также от повышения иммунного ответа и, как было показано, могут снизить риск заболеваний, связанных с ожирением, при длительном употреблении цельного зерна. . Повышенный уровень ЖК может иметь прямое противомикробное действие в отношении потенциально патогенных бактерий [55]. Наряду с этими кислотами, потребление цельного зерна снижает выработку TNFα наряду с увеличением количества Bacteroides и Lactobacillus, что помогает уменьшить субклиническое воспаление [55].

    Уменьшение количества клетчатки связано с более высоким риском прогрессирующего CRC [58]. Было показано, что у пациентов с прогрессирующим CRC в микробиоте кишечника снижено количество бактерий, продуцирующих бутират, что вызывает меньшую ферментацию SCFA в кишечнике, что может привести к формированию расширенного CRC. Напротив, повышенное потребление клетчатки показало увеличение количества бутират-продуцирующих бактерий и в целом сбалансированную микробиоту кишечника по сравнению с людьми с пониженным содержанием клетчатки, что указывает на важную роль клетчатки в снижении риска КРР, а также на ее роль в поддержании микробного гомеостаза кишечника [ 56, 58].Было показано, что бутират, один из наиболее важных SCFAs, обладает противоопухолевым действием, подавляя пролиферацию неопластических клеток, ограничивая ангиогенез опухоли и индуцируя апоптоз [59]. Рацион с высоким содержанием цельного зерна и клетчатки может влиять на микробиоту кишечника на уровне филума, в частности, вызывая снижение Bacteroides при длительном потреблении и увеличение Bfidobacteria и Roseburia , оба из которых являются бактериями, продуцирующими бутират. влияют на иммунитет и воспалительные функции на животных моделях.В исследованиях, посвященных изучению роли диеты с высоким содержанием белка / низким содержанием углеводов (ВЭЖХ) по сравнению с диетами с высоким содержанием белка / умеренным содержанием углеводов (НРМС), наличие клетчатки и неперевариваемых углеводов способствует предотвращению развития CRC [57]. Полагают, что это частично связано с повышенной ферментацией SCFA, которая может влиять на толстую кишку, способствуя секреции слизи и модулируя воспалительный иммунный ответ. Эти исследования также показали, что диета с ГПМЦ модулирует образование потенциально канцерогенного N-нитрозосоединения (NOC), на которое ранее считалось, что на него влияет только повышенное потребление мяса и белка, однако эти исследования показывают, что величина эффектов NOC зависит от количество съеденных углеводов; с повышенным потреблением углеводов происходит меньшее образование NOC и, следовательно, снижается риск образования CRC.Некоторые исследования показали, что влияние пищевых волокон на снижение риска колоректальной неоплазии может иметь половые различия, что показывает, что мужчины могут получить больше пользы от воздействия клетчатки, чем женщины. Предполагается, что у женщин клетчатка снижает эстроген, что может защищать от неопластических изменений эпителиальных клеток [60]. Другая гипотеза относительно того, почему могут быть половые различия в влиянии клетчатки, заключается в том, что женщины более склонны к развитию чисто правосторонних (проксимальных) полипов, чем мужчины. Если волокно более эффективно предотвращает появление левосторонних (дистальных) полипов, это может объяснить, почему произошли эти различия [60, 61].

    Было показано, что увеличение потребления клетчатки из фруктов и овощей обладает химиозащитным действием и связано с увеличением микробного разнообразия кишечника и снижением риска развития колоректального рака [56]. Было показано, что люди с диетой с высоким содержанием овощей имеют меньшую вероятность развития ВЗК, а также повышенного риска КРР [58, 59]. Большинство исследований показывает, что овощи обратно пропорциональны риску рака, однако некоторые исследования показывают, что только вареные листовые овощи имеют этот эффект, но не все овощи [62].Существует также различие между полами в потреблении фруктов и овощей, причем эти две группы продуктов обратно пропорциональны риску КРР у мужчин, но не у женщин [62]. Потребление красного вина также было изучено, чтобы показать, что его потребление может значительно изменить микробное разнообразие кишечника у людей, показывая увеличение количества пробиотических бактерий, таких как Prevotella, Proteobacteria и Bfidobacteria, и уменьшение количества потенциально патогенных бактерий, таких как Clostridium [63], которые являются результат присутствия полифенолов в вине.Полифенолы присутствуют во многих продуктах питания, таких как вино, чай, фрукты, овощи и шоколад, и обычно попадают в толстую кишку в неповрежденном виде, где они могут выполнять регулирующие функции и антимикробные свойства, которые изменяют микробиоту кишечника [63]. Помимо снижения риска рака, полифенолы также связаны со снижением артериального давления и уровня холестерина, а также со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, инсульт и аневризму аорты.

    4. Генетика и дисбиоз

    Наряду с факторами окружающей среды, такими как диета, генетические компоненты также сильно связаны с развитием дисбактериоза.Это наиболее распространено при дисбактериозе, связанном с CD. Используя полногеномные исследования ассоциации (GWAS), в настоящее время существует более 160 локусов, связанных с ВЗК, однако в этом обзоре рассматриваются только варианты IL-10 / IL-10R, которые были связаны с ранним началом ВЗК, а также варианты. NOD2 и ATG16L1, двух наиболее изученных генов восприимчивости к IBD и связанных с ними белков, которые, как было обнаружено, увеличивают риск CD через измененное взаимодействие с микробиотой кишечника.

    NOD2

    Первый идентифицированный ген восприимчивости к CD, домен нуклеотидной олигомеризации 2 (NOD2), также известный как NOD2 / CARD15 (белок 15, содержащий домен рекрутирования CAspase), расположен на хромосоме человека 16q12 и синтезирует белок NOD2, который действует как тип белка. патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (PAMP) и специфически распознает мурамилдипептид (MDP), который является компонентом клеточной стенки бактериального пептидогликана, присутствующего как в грамположительных, так и в грамотрицательных бактериях.NOD2 экспрессируется во многих типах клеток, включая дендритные клетки, макрофаги, клетки Панета, а также эпителиальные клетки кишечника и эпителиальные клетки в легких и полости рта [64]. Белок NOD2 важен для врожденного иммунитета и микробной регуляции, где он участвует в распознавании патогенов и защите от этих организмов [65]. MDP связывает и активирует NOD2, который затем локализуется на плазматической мембране и инициирует сигнальные каскады, рекрутируя рецептор-взаимодействующий белок 2 (RIP2) с последующей активацией митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и ядерного фактора каппа B (NF-κB). каскады, приводящие к высвобождению провоспалительных молекул, которые помогают убить патогенные бактерии [66].NOD2 также необходим для экспрессии дефенсинов специализированными эпителиальными клетками, называемыми клетками Панета, которые расположены в криптах тонкого кишечника [65]. Более того, NOD2 важен для индукции аутофагии в эпителиальных клетках, направляя белок ATG16L1 (связанный с аутофагией 16-like 1) на плазматическую мембрану, чтобы индуцировать образование аутофагосом [66] []. Функционирование NOD2 важно как для грамположительной, так и для -отрицательной регуляции бактерий и помогает предотвратить колонизацию патогенными бактериями и дисбактериоз.

    Нормальные и измененные функции NOD2

    A. Нормальные функции NOD2. Нормальный вариант NOD2 активируется мурамилдипептидом, который является компонентом стенок бактериальных клеток. Активированный NOD2 рекрутирует взаимодействующий с рецептором белок 2 (PIP2), который затем активирует каскады митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) и ядерного фактора каппа B (NFκB). Это приводит к высвобождению провоспалительных молекул, которые помогают убить патогенные бактерии ( Left ). Активированный NOD2 также направляет связанный с аутофагией 16-подобный 1 (ATG16L1) белок из цитоплазмы к плазматической мембране, чтобы инициировать образование аутофагосом ( Right ).

    B. Мутировавшие варианты NOD2 вызывают ухудшение восприятия и распознавания MDP. Без этой активации не происходит RIP2 и, как следствие, высвобождение цитокинов ( Left ). Без активного NOD2 ATG16L1 не направляется к плазматической мембране и остается в цитозоле, что нарушает образование аутофагосом и приводит к нарушению уничтожения вторгающихся бактерий ( Right ). Варианты NOD2 и их нарушение клеточных функций могут приводить к дисбактериозу кишечного эпителия и связаны с более ранним началом болезни Крона подвздошной кишки.

    Существует три варианта гена NOD2, которые связаны с повышенным риском восприимчивости к CD: две миссенс-мутации (R702W и G908R) и одна мутация сдвига рамки считывания (L1007fsinsC) [66]. Эти вариации изменяют домен богатых лейцином повторов (LRR) или соседнюю область, что вызывает значительное снижение или полную потерю функции NOD2 [67]. NOD2 играет важную роль в регулировании кишечной микробиоты в кишечнике, регулируя колонизацию и подавляя условно-патогенные микроорганизмы. Было показано, что мыши NOD2 WT быстро устраняют патогены, такие как Helicobacter hepaticus , однако у мышей NOD2 KO выведение этого патогена замедляется, и количество H.hepaticus в терминальном отделе подвздошной кишки был значительно выше, чем у мышей WT [68]. Без NOD2 нарушается восприятие и распознавание бактериального MDP, и эти бактерии не могут быть нейтрализованы, поэтому они продолжают расти в кишечнике, вызывая дисбактериоз. Этот дисбактериоз изменяет микробные взаимодействия хозяина в слизистой оболочке подвздошной кишки, что приводит к усилению воспалительной реакции, которая может привести к БК. У людей мутации NOD2, в частности мутация NOD2 со сдвигом рамки считывания, тесно связаны со снижением экспрессии α-дефенсина в клетках Панета, что ухудшает его антибактериальную функцию, увеличивает риск инфекции и приводит к усилению воспаления, связанного с CD [ 64].Мутации NOD2 также могут нарушать аутофагию: вариант NOD2 со сдвигом рамки считывания (L1007fsinsC) и белок ATG16L1, его проводники, остаются в цитозоле и никогда не локализуются на плазматической мембране для инициации образования аутофагосом [66]. Люди, гомозиготные по одному из трех основных вариантов NOD2 (R702W, G908R и L1007fsinsC), имеют 20-кратное увеличение риска БК, однако менее двадцати процентов пациентов с БК гомозиготны по варианту NOD2 [69], что показывает, что Варианты NOD2 не являются единственными причинными факторами CD.Однако эти три варианта NOD2 связаны с возникновением фибростенотической CD тонкой кишки [70].

    NOD2 и комменсальные бактерии регулируют друг друга. У мышей без микробов (GF) экспрессия NOD2 в терминальном отделе подвздошной кишки была ниже по сравнению с мышами SPF [71]. После того, как мышей GF восстановили комменсальными бактериями, уровни экспрессии NOD2 в подвздошной кишке значительно увеличились, что указывает на то, что комменсальные бактерии положительно регулируют NOD2, в то время как функция NOD2 отрицательно регулирует комменсальную флору [71].Без этих отношений нарушается гомеостаз кишечника или дисбактериоз. У мышей с нокаутом NOD2 (- / -) обнаружен дисбактериоз в терминальном отделе подвздошной кишки с увеличением количества комменсальных бактерий наряду с увеличением восприимчивости к патогенным бактериям. Это связано с неспособностью регулировать комменсальные бактерии и предотвращать колонизацию патогенных бактерий. У мышей NOD2 — / — в слизистой оболочке терминальной части подвздошной кишки наблюдали измененную микробиоту кишечника, в основном состоящую из увеличения Bacteroides и Firmicutes по сравнению с мышами NOD2 WT, у которых было едва обнаруживаемое количество этих родов бактерий [68, 72].Эти данные также коррелируют с тем, что наблюдалось у людей с дефицитом NOD2 [60]. Было также показано, что у мышей с CD-ассоциированными вариантами NOD2 увеличилось количество Enterobacteriaceae [73]. Существует также эффект дозировки аллелей, который наблюдается при дефиците NOD2, со значительной корреляцией между количеством аллелей риска NOD2 и повышенным количеством присутствующих Enterobacteriaceae [73]. Пациенты с CD, у которых есть мутации NOD2, показали неэффективное распознавание Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP), патогенной бактерии, которая обнаружена у значительного меньшинства пациентов и может быть связана с образованием гранулем [74].

    ATG16L1

    Ген ATG16L1 кодирует белок ATG16L1, который важен для аутофагии и образования аутофагосом [66]. ATG16L1 экспрессируется в эпителии кишечника, антигенпрезентирующих клетках, Т-клетках и В-клетках [65]. Обычно он обнаруживается в цитозоле до тех пор, пока он не рекрутируется NOD2 и не направляется к плазматической мембране, где он рекрутирует 1A / 1B-легкую цепь 3 (LC3) для инициации образования аутофагосом [66]. Было также показано, что ATG16L1 играет роль как у мышей, так и у людей, регулируя секрецию гранул в клетках Панета, что может влиять на состав микробиоты кишечника [75].

    Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в гене ATG16L1, который изменяет треонин на аланин (T300A), вызывает снижение или отсутствие экспрессии белка ATG16L1 [66]. Как у людей, так и у мышей, гомозиготных по аллелю риска, морфологических аномалий в подвздошной кишке не было, но наблюдались аномалии секреции гранул клеток Панета [75]. С истощением ATG16L1 в клетках Панета значительно уменьшилось количество антибактериальных гранул, которые они обычно секретируют, что вызывает нарушение регуляции микробиоты в кишечнике и может привести к CD-ассоциированному дисбиозу.Уменьшение или отсутствие ATG16L1 также вызывает нарушение роли NOD2 в формировании аутофагосом, которая является ATG16L1-зависимой для этого процесса. Без ATG16L1 происходит отсутствие инфицированной бактериями цитоплазматической аутофагии, что дает вторгшимся бактериям возможность чрезмерно колонизировать и приводить к дисбактериозу эпителия кишечника, что может привести к воспалению и повышенному риску развития БК.

    Подобно полиморфизму NOD2, варианты ATG16L1 связаны с нарушением бактериального клиренса за счет аутофагии против внутриклеточных бактерий, а также имеют эффект дозировки аллелей на кишечную микробиоту [76].Было показано, что дефицит ATG16L1 связан с увеличением восприимчивости к штамму Helicobacter pylori s1m1, что приводит к хроническому воспалению, которое может создавать проканцерогенную среду [77]. Было также замечено, что в клетках с дефицитом ATG16L1 наблюдалось значительное увеличение адгезивно-инвазивного штамма LF82 E. coli (AIEC), который был выделен из илеоцекальных поражений пациентов с БК с активным воспалением [78]. Другая работа показала, что снижение аутофагии подвздошных бактерий в ATG16L1-дефицитных клетках не является патоген-специфичным [76, 78].Следует отметить, что дефицит ATG16L1 связан с повышенной инвазией условно-патогенных микроорганизмов, некоторые из которых были протестированы, это Mycobacterium tuberculosis и Streptococcus pyrogenes [78]. Повышенное количество внутриклеточных патогенных бактерий вызывает дисбаланс в микробиоте кишечника, этот дисбиоз может привести к хроническому воспалению, которое увеличивает риск развития таких заболеваний, как ВЗК, и может стать канцерогенной средой.

    IL-10 / IL-10R

    IL-10 (интерлейкин-10) представляет собой противовоспалительный цитокин, который секретируется в основном моноцитами / макрофагами, но также может продуцироваться лимфоцитами, такими как клетки Th3 и некоторые регуляторные Т-клетки. / В-клетки.Экспрессия IL-10 важна для иммунного гомеостаза слизистых оболочек в желудочно-кишечном тракте как мышей, так и людей, где он инициирует каскад, чтобы в конечном итоге ограничить чрезмерные иммунные ответы и воспаление кишечника. Этот каскад инициируется, когда IL-10 связывается с IL-10R (рецептор IL-10), который представляет собой белок, состоящий из двух альфа (IL-10RA) и двух бета (IL-10RB) субъединиц. Когда IL-10 связывается с этими рецепторами, активация JAK1 и TYK2 приводит к фосфорилированию STAT3, который затем перемещается в ядро ​​и подавляет экспрессию провоспалительных генов [79].Этот каскад важен для ограничения избыточного количества клеток Th27 (Т-хелперов 17) в слизистой оболочке, чрезмерное размножение которых связано с CD [79, 80]. IL-10 также ограничивает секрецию провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-12, которые способствуют вредному воспалению в кишечнике [81].

    Генетические мутации в генах IL-10 и IL-10R приводят к потере функциональных мутаций в белках IL-10 и IL-10R, соответственно, и были связаны с ранним началом IBD (EO-IBD), что может поражать детей в возрасте от нескольких месяцев до восемнадцати лет.Наряду с ВЗК и воспалением толстой кишки у пациентов с ЭО-ВЗК могут также развиваться перианальные заболевания, респираторные заболевания, артрит, а также могут быть абсцессы, свищи и язвы слизистой оболочки кишечника [82, 83]. Сообщалось о большом количестве мутаций белковых субъединиц IL-10R, начиная от аминокислотных замен, делеций, точечных мутаций и мутаций сдвига рамки считывания, приводящих к преждевременному стоп-кодону [79, 83]. Эти мутации вызывают дефект IL-10-опосредованного противовоспалительного сигнального каскада как у мышей IL-10R — / -, так и у людей, что приводит к тяжелому воспалению кишечника и увеличению провоспалительных цитокинов, в первую очередь к увеличению TNFα, из периферической крови. мононуклеарные клетки [81, 84].Отсутствие противовоспалительного ответа и последующее увеличение провоспалительных цитокинов особенно сильно проявляется в кишечнике, где присутствие комменсальных бактерий приводит к сильному нерегулируемому иммунному ответу, который вызывает гипервоспалительное состояние и приводит к развитию раннего воспалительного процесса. начало ВЗК [79–81, 83]. Потеря сигнального каскада IL-10 на врожденных клетках также может нарушать перекрестные помехи с Т-клетками, что приводит к дальнейшему нарушению иммунного баланса слизистых оболочек и в большей степени способствует воспалению кишечника [80].

    Пациенты с ЭО-ВЗК обычно не реагируют на иммуносупрессивную терапию, такую ​​как кортикостероиды и талидомид [81, 82], однако, поскольку дефекты у пациентов с метаболическим путем IL-10 / IL-10R связаны с клетками гемопоэтического происхождения, аллогенными гемопоэтическими стволовыми клетками Трансплантация (ТГСК) была предпочтительным вариантом лечения. Как от семейных, так и от неродственных доноров, ТГСК до сих пор показала свою успешность, при этом пациенты с ЭО-ВЗК находились в стадии ремиссии [81, 82]. Этот вариант лечения представляется многообещающим, однако один обзор показал, что частота отторжения первичного трансплантата была высокой, и предполагает, что пациенты с ЭО-ВЗК имеют режим трансплантации гаплоидентичного костного мозга с Т-клетками и посттрансплантационным циклофосфамидом для снижения частоты. отказа [83].

    5. Симбиотическое вмешательство

    Значительный прогресс, достигнутый за последние годы в понимании перекрестных помех между хозяином и микробами, профилей / сигнатур микробиома и молекулярных методов исследования кишечной микробиоты, облегчил разработку и проведение мероприятий по обращению вспять побочных эффектов, опосредованных микробиотой. во время болезненного состояния. Классические вмешательства включают такие соединения, как диета (как описано в разделе выше) и антибиотики, которые оказывают прямое воздействие на гомеостаз микробиома кишечника.В качестве альтернативы, можно также прямо или косвенно ввести экзогенные бактерии для воздействия на эндогенную кишечную бактериальную флору хозяина и ее изменения. Это может происходить в форме пробиотиков, трансплантации фекальной микробиоты и изменений окружающей среды в бактериальной флоре, которые создают симбиотическое вмешательство со своими преимуществами и недостатками []. Они могут оказывать сильное воздействие на хозяина и микробное сообщество кишечника, например: 1) облегчение образования биопленки за счет усиления микробной коагрегации, 2) выработка бактериоцинов, обладающих избирательным антимикробным действием, 3) стимуляция иммунитета хозяина и 4) усиление. барьерной функции кишечника через эпителиальные клетки хозяина.

    Преимущества и недостатки различных симбиотических вмешательств микробной флоры кишечника

    Экзогенные бактерии могут влиять на дисбиотический кишечник для восстановления здоровой флоры. Эти экзогенные бактерии могут быть введены в виде пробиотиков или трансплантации фекальной микробиоты, что имеет свои преимущества и недостатки. Микробы, присутствующие в окружающей среде, также могут изменять состав эндогенного микробиома кишечника и обеспечивать восприимчивость к болезням или защиту.

    Пробиотики

    Пробиотики — это живые, в основном грамположительные бактерии (например, Bifidobacteriaum spp ., Lactobacillus spp ., Lactococcus spp ., Pediococcus spp . И другие непатогенные штаммы E и другие непатогенные штаммы E. coli ). Обычно они способствуют целостности кишечного барьера, предотвращают бактериальную транслокацию в кишечнике и уменьшают воспалительную реакцию. Однако было высказано предположение, что эффекты пробиотиков могут быть временными, поскольку было показано, что введение Lactobacillus plantarum может привести к увеличению количества Lactobacillus в кале с течением времени, но не в биопсии кишечника [ 85].Тем не менее, хотя и временный, ответ in vivo человека показал, что эффекты L. plantarum могут быть драматичными для хозяина, чтобы установить иммунную толерантность путем изменения профиля экспрессии гена слизистой оболочки кишечника, в основном с участием NF-kB-зависимого пути [ 86]. Помимо изменений в транскриптоме гена-хозяина, пиросеквенирование фекалий здоровых людей, получавших пробиотики (три пробиотических штамма: Lactobacillus rhamnosus CNCM I-4036, Lactobacillus paracasei CNCM I-4034 и Bifidobacterium breve CNCM I-4035). сообщили об изменении общей численности кишечной флоры в здоровых условиях [87].

    В контексте болезни пробиотики в форме ферментированного молока могут вызывать увеличение веса у людей с тяжелым острым недоеданием, модулируя эндогенную микробиоту кишечника [88]. Это будет полезно для развивающихся стран с высоким риском недоедания, особенно у детей. Однако введение других определенных штаммов пробиотиков может иметь эффект против ожирения. Например, потребление L. plantarum и L. gasseri приведет к потере веса за счет подавления нескольких гормональных путей [88].Это означает, что разные штаммы пробиотиков могут оказывать разные эффекты, и, следовательно, тип бактерий, которые нужно добавлять, необходимо тщательно охарактеризовать и выбрать для достижения желаемого эффекта. Этим Шен и др. Недавно продемонстрировали доказательную концепцию, в которой определенный консорциум из 8 бактерий (измененная флора Шадлера; АЧС) может снизить нейротоксичность и энцефалопатию, связанные с гипераммонемией [89]. Эти АЧС обладают минимальным эффектом уреазы, и заселение этого консорциума способствовало созданию нового сообщества бактерий, которое способствует долгосрочному снижению активности уреазы и выработке аммиака.Это приводит к снижению выработки аммиака и диоксида углерода в результате метаболизма мочевины, полученной из организма хозяина, с помощью уреазы бактериального происхождения. Аналогично, при воспалении кишечника, молочный продукт с пятью бактериальными штаммами, как сообщается, улучшает степень колита у мышей T-bet — / — × Rag2 — / — за счет изменения состава эндогенных бактерий кишечника [90]. Недавние последующие исследования той же группы впоследствии идентифицировали Lactococcus lactis I-1631 одного достаточно для облегчения колита, что было проверено на трех доклинических моделях колита на мышах [91].Колонизация L. lactis в кишечнике не является необходимой для лечения колита, скорее, опосредованный лизоцимом лизис хозяина во время колита приводит к высвобождению супероксиддисмутазы L. lactis , что снижает окислительный стресс во время воспаления. Это говорит о том, что бактерии могут приносить пользу хозяину, но для проявления этих полезных эффектов потребуются определенные производные от хозяина факторы.

    Недостаток пробиотиков более количественный. Пероральные дозы пробиотиков значительно меньше (обычно в 3–4 раза), чем те, которые присутствуют в толстой кишке, и количество, которое в конечном итоге достигнет толстой кишки, будет еще больше уменьшаться при прохождении через тяжелые условия желудка и тонкой кишки.Кроме того, большинство используемых штаммов пробиотиков происходит из кишечника (например, Lactobacilli , Bifidobacteria и Escherichia ). Эти штаммы могли потерять свою адаптацию к кишечной среде во время культивирования ex vivo .

    Трансплантация фекальной микробиоты

    Трансплантация фекальной микробиоты (FMT; также известна как фекальная бактериотерапия или инфузия фекалий) — это новый метод лечения пациентов с дисбактериозом. В этом методе используется принцип прививки микробиоты от здоровых доноров пациенту-реципиенту для повторного введения или восстановления стабильной среды, которая влияет как на эндогенные микробы, так и на хозяина.Отношения между донором и пациентом, по-видимому, не влияют на результат [92,93]. Первоначально FMT проводился с помощью фекальных клизм, впоследствии также с помощью назодуоденальных трубок (1991 г.) и колоноскопии (2000 г.). Недавние сообщения продемонстрировали разработку капсулированного замороженного инокулята, который можно вводить перорально без явных побочных эффектов и, таким образом, избежать ненужных инвазивных желудочно-кишечных процедур (2012) [94].

    Примечательно, что лучшим примером того, как FMT может облегчить болезнь, является случай инфекции, вызванной Clostridium difficile (CDI), с показателем излечения, превышающим 90–95% во всем мире [95].Пациенты с ИКД обычно продолжают принимать противомикробные препараты до 2–3 дней до FMT. Донорский стул, который обычно обрабатывают и используют в течение 8 часов после пассажа, суспендируют в небактериостатическом солевом растворе и фильтруют для удаления крупных твердых частиц. Пост-FMT приводит к размножению и восстановлению бактерий, полученных от донора, у пациента в течение от 2 недель до 1 месяца [96]. В настоящее время FMT рассматривается при других заболеваниях, таких как инсулинорезистентность, а также IBD [26, 97]. У пациентов с ВЗК, получающих FMT, может развиться лихорадка и временное снижение уровня С-реактивного белка [98].Временная характеристика FMT у пациентов с ВЗК показала сдвиг в сторону донорских филотипов реципиента, включая Faecalibacterium prausnitzii , Rosebura faecis и Bacteroides ovatus , которые продуцируют противовоспалительные и / или короткоцепочечные жирные кислоты. Этот эффект может проявиться через 3 дня после трансплантации и сохраняться до 12 недель [98]. Таким образом, такой анализ микробного профиля после FMT с временным разрешением может быть использован для определения эффективности колонизации и для мониторинга успешности FMT.

    Однако вероятность успеха FMT при ВЗК намного ниже, чем при сравнении с ИКД: 62–71% пациентов с ВЗК достигают разрешения или уменьшения симптомов [97]. Данные, собранные для FMT при ВЗК, обычно выполняются на небольших когортах и, следовательно, также не имеют стандартизированных процедур, включая отбор доноров и подготовку образцов. Другой проблемой для FMT при ВЗК является способ введения, который будет зависеть от типа дисбактериоза. Например, Bacteroidetes может быть разрушен желудочной кислотой, и, таким образом, использование более низкого пути введения будет предпочтительным при выполнении FMT.Напротив, переход через верхние отделы желудочно-кишечного тракта необходим для того, чтобы определенные спорообразующие Firmicutes были эффективны функционально [99]. Другие общие проблемы, связанные с FMT, включают безопасность, стоимость, этическое принятие и риски, включая возможную передачу инфекционных агентов.

    Экологические вмешательства

    Окружающая среда оказывает глубокое влияние на кишечную микробиоту, обеспечивая общий гомеостаз, который начинается сразу после рождения. Состав / профиль микробиома детей, родившихся с помощью кесарева сечения, отличался от тех, которые родились естественным путем; первые сначала подвергаются воздействию бактерий из больничной среды, тогда как вторые сначала заселяются материнскими фекальными и вагинальными бактериями [100].Было показано, что у новорожденных, рожденных после кесарева сечения, отсутствует видов бифидобактерий, видов, которые важны для развития постнатального иммунитета, по сравнению с младенцами, родившимися через естественные родовые пути, у которых наблюдается преобладание этих видов [101].

    Постнатально «гипотеза гигиены» впоследствии определяет развитие и изменения гомеостаза кишечника. Он основан на необходимости для развивающихся младенцев подвергаться воздействию большого количества как патогенных, так и комменсальных микроорганизмов, чтобы их иммунная система могла развиваться и функционировать должным образом.Это, очевидно, подтверждается многими исследованиями с использованием моделей на животных, демонстрирующих, как отсутствие воздействия микробов в раннем возрасте влияет не только на развитие иммунитета, но также контролирует созревание и функцию других органов, включая центральную нервную систему. Воздействие микробов в раннем возрасте оказывает стойкое воздействие на инвариантные естественные Т-клетки-киллеры (iNKT) и реакцию на такие заболевания, как ВЗК и астма [102]. У поросят микробное разнообразие окружающей среды влияет на количество CD4 + , CD4 + CD25 + эффекторных Т-клеток и CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторных Т-клеток, а также сыворотки. Ответ антител IgG [103].Вклад микробов окружающей среды в развитие болезни также очевиден во многих спонтанных моделях ВЗК, например, в α-цепи Т-клеточного рецептора (TCR-α) — / — мышей, у которых заболевание развивается не в условиях GF, а, скорее, в SPF и CV среды [102]. Помимо контроля иммунного ответа, микробы окружающей среды также влияют на развитие и функцию клеток-хозяев. Недавно Erny et al. Сообщили, что мыши GF обнаруживают глобальные дефекты микроглии, а также морфологии и нарушают клеточные сети [104].Они определили, что микробная продукция SCFA и продукты ферментации микробиоты присутствуют у мышей SPF, но не GF, и являются ключевыми детерминантами этой причины, поскольку повторное введение этих компонентов в GF-мышей может спасти фенотип.

    В более позднем возрасте такой образ жизни также может способствовать развитию дисбактериоза, связанного с окружающей средой. Например, кишечная микробиота людей и мышей демонстрирует суточные колебания, на которые могут влиять ритмы кормления или индукция смены часовых поясов.Смена часовых поясов вызывает дисбактериоз как у человека, так и у мышей и приводит к непереносимости глюкозы и ожирению [105]. Перенос аберрантной флоры через FMT мышам GF приведет к такому же фенотипу. В совокупности все эти примеры показывают, что изменение микробного статуса окружающей среды может либо способствовать развитию болезни, либо обеспечивать защиту. Улучшение нашего понимания всех этих факторов, а также создание основных исследовательских групп микробиома, таких как Проект человеческого микробиома, поддерживаемый Национальными институтами здравоохранения (NIH) в США, и проект MetaHIT (Метагеномика кишечного тракта человека), учрежденный Международный консорциум микробиома человека (IHMC) в Европе поможет лучше облегчить разработку плана вмешательства против дисбактериоза.

    Определение дисбактериоза для группы хронических заболеваний

  • 1. Шкала

    , К. Д., Смит, А. С., Хэнли, Дж. М., Сайгал, К. С. и Проект, У. Д. i. A. Распространенность камней в почках в США. Европейская урология 62 , 160–165 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 2.

    Нг, М. и др. . Глобальная, региональная и национальная распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей и взрослых в период 1980–2013 гг .: систематический анализ для исследования «Глобальное бремя болезней» 2013 г. Ланцет 384 , 766–781 (2014).

    Артикул Google ученый

  • 3.

    Шнабель Р. Б. и др. . 50-летние тенденции в распространенности, заболеваемости, факторах риска и смертности фибрилляции предсердий в Framingham Heart Study: когортное исследование. The Lancet 386 , 154–162 (2015).

    ADS Статья Google ученый

  • 4.

    Menke, A., Casagrande, S., Geiss, L. и Cowie, C. C. Распространенность и тенденции диабета среди взрослых в США, 1988–2012 гг. Джама 314 , 1021–1029 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5.

    Лофтус П. А. и Уайз С. К. Эпидемиология астмы.

    Текущее мнение в области отоларингологии и хирургии головы и шеи 24 , 245–249 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 6.

    Ng, S. C. и др. . Заболеваемость и распространенность воспалительных заболеваний кишечника в 21 веке: систематический обзор популяционных исследований. The Lancet 390 , 2769–2778 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 7.

    Caughey, G.E. et al. . Коморбидность у пожилых людей с диабетом: определение областей потенциальных конфликтов лечения. Диабетические исследования и клиническая практика

    87 , 385–393 (2010).

    PubMed Статья Google ученый

  • 8.

    Карта, Г. К., Ли, И., Комхейр, С., Эрзурум, С. К. и Монга, М. Сочетание астмы и нефролитиаза у детей. PloS one 12 , e0168813 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 9.

    Gudbjartsson, D. F. et al. . Ассоциация вариантов при УМОД с хронической болезнью почек и мочекаменной болезнью — роль возраста и сопутствующих заболеваний. PLoS genetics 6 , e1001039 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 10.

    Хэнд, Т. В., Вуйкович-Цвиджин, И., Ридаура, В. К. и Белкайд, Ю. Связь микробиоты, хронических заболеваний и иммунной системы. Тенденции в эндокринологии и метаболизме 27 , 831–843 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Блазер М. Дж. И Фалькоу С. Каковы последствия исчезновения микробиоты человека? Nature Reviews Microbiology 7 , 887 (2009).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Линч С. В. и Педерсен О. Микробиом кишечника человека в состоянии здоровья и болезней. Медицинский журнал Новой Англии 375 , 2369–2379 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13.

    Хаврелак, Дж. А. и Майерс, С. П. Причины дисбактериоза кишечника: обзор. Обзор альтернативной медицины 9 , 180–198 (2004).

    PubMed Google ученый

  • 14.

    Лю, Х. Н. и др. . LKB1, полученный из эпителиальных клеток кишечника, подавляет колитогенную микробиоту. Журнал иммунологии , https://doi.org/10.4049/jimmunol.1700547 (2018).

  • 15.

    Карин, М., Лоуренс, Т. и Низет, В. Врожденный иммунитет пошел наперекосяк: связь микробных инфекций с хроническим воспалением и раком. Cell

    124 , 823–835 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Меджитов Р. Происхождение и физиологическая роль воспаления. Nature 454 , 428 (2008).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 17.

    Сокол, Х. и др. . Низкое количество Faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспалительные заболевания кишечника 15 , 1183–1189 (2009).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18.

    Сурьяванши, М. В. и др. . Гипероксалурия приводит к дисбактериозу и способствует селективному обогащению видов бактерий, метаболизирующих оксалаты, в рецидивирующих камнях в почках.

    Научные отчеты 6 , 34712 (2016).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19.

    Ticinesi, A. et al. . Понимание оси кишечник – почки при нефролитиазе: анализ состава кишечной микробиоты и функций камнеобразователей. Gut , gutjnl-2017–315734 (2018).

  • 20.

    Zampini, A., Nguyen, A., Rose, E., Monga, M. & Miller, A. Снижение функциональной микробной сети у пациентов с мочекаменной болезнью.(В доработках).

  • 21.

    Тернбо, П. Дж. и др. . Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. природа 457 , 480 (2009).

    ADS CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22.

    Schippa, S. et al. . Отличительная микробная подпись у детей с глютеновой болезнью. BMC микробиология 10 , 175 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 23.

    Кэрролл И. М., Рингель-Кулька Т., Сиддл Дж. П. и Рингель Ю. Изменения в составе и разнообразии кишечной микробиоты у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Нейрогастроэнтерология и моторика

    24 , 521 – e248 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 24.

    Kang, D.-W. и др. . Снижение встречаемости Prevotella и других ферментеров в микрофлоре кишечника аутичных детей. PloS one 8 , e68322 (2013).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 25.

    Абрахамссон Т. и др. . Низкое разнообразие кишечной микробиоты в раннем младенчестве предшествует астме в школьном возрасте. Клиническая и экспериментальная аллергия 44 , 842–850 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 26.

    Scher, J. U. и др. . Уменьшение бактериального разнообразия характеризует измененную микробиоту кишечника у пациентов с псориатическим артритом, напоминающую дисбактериоз при воспалительном заболевании кишечника. Артрит и ревматология 67 , 128–139 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 27.

    Бриттон Р. А. и Янг В. Б. Роль кишечной микробиоты в устойчивости к колонизации Clostridium difficile. Гастроэнтерология 146 , 1547–1553 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 28.

    Lozupone, C. A., Stombaugh, J. I., Gordon, J. I., Jansson, J. K. & Knight, R. Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Nature 489 , 220–230 (2012).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 29.

    Claesson, M. J. et al., . Сравнительный анализ пиросеквенирования и филогенетического микрочипа для изучения структур микробного сообщества в дистальном отделе кишечника человека. PloS one 4 , e6669 (2009 г.).

    ADS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 30.

    Booijink, C. C. и др. . В микробиоте подвздошной кишки человека обнаружены высокие временные и межиндивидуальные вариации. Экологическая микробиология 12 , 3213–3227 (2010).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Huttenhower, C. et al. . Структура, функции и разнообразие микробиома здорового человека. Природа 486 , 207 (2012).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 32.

    Korthauer, K. и др. . Практическое руководство по методам борьбы с ложными открытиями в вычислительной биологии. Биология генома 20 , 118 (2019).

    MathSciNet PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 33.

    Вангай П., Уорд Т., Гербер Дж. С. и Найтс Д. Антибиотики, детский дисбактериоз и болезни. Клетка-хозяин и микроб 17 , 553–564 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 34.

    Унгаро, Р. и др. . Антибиотики, связанные с повышенным риском впервые возникшей болезни Крона, но не язвенного колита: метаанализ. Американский журнал гастроэнтерологии 109 , 1728–1738 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Tasian, G.E.J. et al. . Воздействие пероральных антибиотиков и мочекаменная болезнь. Журнал Американского общества нефрологов 29 (2018).

  • 36.

    Sjlund, M., Wreiber, K., Andersson, D. I., Blaser, M. J. и Engstrand, L. Долгосрочное сохранение устойчивых видов энтерококков после применения антибиотиков для уничтожения Helicobacter pylori. Анналы внутренней медицины 139 , 483–487 (2003).

    Артикул Google ученый

  • 37.

    Скотт Ф. И. и др. . Назначение антибиотиков детям до 2 лет увеличивает риск детского ожирения. Гастроэнтерология 151 , 120–129. e125 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 38.

    Riley, L. W., Raphael, E. & Faerstein, E. Ожирение в Соединенных Штатах — дисбактериоз от воздействия низких доз антибиотиков? Границы общественного здравоохранения 1 , 69 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 39.

    Мюллер, Н. Т. и др. . Пренатальное воздействие антибиотиков, кесарево сечение и риск детского ожирения. Международный журнал ожирения 39 , 665 (2015).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Morgun, A. et al. . Выявление эффектов антибиотиков на хозяина и микробиоту с использованием генных сетей транскингдома. Gut , gutjnl-2014–308820 (2015).

  • 41.

    McDonald, D. et al. . Американский кишечник: открытая платформа для исследования микробиома в гражданских науках. mSystems 3 , https://doi.org/10.1128/mSystems.00031-18 (2018).

  • 42.

    Миллер, А. В. К., Чой, Д., Пеннистон, К. Л. и Ланге, Д. Идентификация оксалатного микробиома у людей, не образующих камни. Международная почка (В обзоре).

  • 43.

    Tang, R. et al. . Секвенирование гена 16S рРНК выявляет измененный состав микробиоты кишечника у людей с камнями в почках. Мочекаменная болезнь , 1–12 (2018).

  • 44.

    Lozupone, C., Hamady, M. и Knight, R. UniFrac — онлайн-инструмент для сравнения разнообразия микробных сообществ в филогенетическом контексте. BMC Bioinformatics 7 , 1 (2006).

    Артикул Google ученый

  • 45.

    Нойман, Х., Форсайт, П., Узан, А., Авни, О. и Корен, О. Антибиотики в раннем возрасте: дисбактериоз и нанесенный ущерб. Обзоры микробиологии FEMS 42 , 489–499 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 46.

    Cao, Y. et al. . Длительный прием антибиотиков и риск развития колоректальной аденомы. Кишечник 67 , 672–678 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 47.

    Блазер, М. Дж. Пропавшие без вести микробы: как чрезмерное использование антибиотиков подпитывает наши современные бедствия . (Macmillan, 2014).

  • 48.

    Сидху, Х. и др. . Отсутствие Oxalobacter formigenes у пациентов с муковисцидозом: фактор риска гипероксалурии. The Lancet 352 , 1026–1029 (1998).

    CAS Статья Google ученый

  • 49.

    Миттал Р., Кумар Р., Бид Х. и Миттал Б. Влияние антибиотиков на колонизацию Oxalobacter formigenes в желудочно-кишечном тракте человека. Эндоурологический журнал 19 , 102–106 (2005).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50.

    Siener, R. et al. . Роль колонизации Oxalobacter formigenes в оксалатнокаменной болезни кальция. Международная почка 83 , 1144–1149 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51.

    Сидху, Х. и др. . Оценка детей в Украине на предмет колонизации кишечной бактерией Oxalobacter formigenes с использованием системы обнаружения на основе полимеразной цепной реакции. Молекулярная диагностика 2 , 89–97 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Кокс, Л. М. и Блазер, М. Дж. Антибиотики в раннем возрасте и ожирение. Nature Reviews Endocrinology 11 , 182 (2015).

    PubMed Статья Google ученый

  • 53.

    Янсон Б. и Терски К. Дозирование антибиотиков при ожирении. Современное мнение по инфекционным болезням 25 , 634–649 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Ху, Ю., Вонг, Ф. С. и Вен, Л. Антибиотики, кишечная микробиота, окружающая среда в раннем возрасте и диабет 1 типа. Фармакологические исследования 119 , 219–226 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 55.

    Бурси, Б., Мамтани, Р., Хейнс, К. и Янг, Ю.-Х. Влияние антибиотиков в прошлом на риск диабета. Европейский эндокринологический журнал , EJE-14–1163 (2015).

  • 56.

    Candon, S. et al. . Антибиотики в раннем возрасте изменяют микробиом кишечника и увеличивают заболеваемость в спонтанной модели аутоиммунного инсулинозависимого диабета у мышей. PloS one 10 , e0125448 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 57.

    Миккельсен, К. Х., Кноп, Ф. К., Фрост, М., Халлас, Дж. И Поттегорд, А. Использование антибиотиков и риск диабета 2 типа: популяционное исследование методом случай-контроль. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 100 , 3633–3640 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 58.

    Миккельсен, К. Х. и др. . Использование антибиотиков в детстве и риск диабета 1 типа: популяционное исследование «случай – контроль». Диабетическая медицина 34 , 272–277 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 59.

    Карвалью Б. и др. . Модуляция кишечной микробиоты антибиотиками улучшает передачу сигналов инсулина у мышей, получавших жирную пищу. Диабетология 55 , 2823–2834 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Brugman, S. et al. . Лечение антибиотиками частично защищает от диабета 1 типа у склонных к диабету крыс Bio-Breeding. Участвует ли кишечная флора в развитии диабета 1 типа? Diabetologia 49 , 2105–2108 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61.

    Wang, Z. et al. . Метаболизм фосфатидилхолина в кишечной флоре способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Nature 472 , 57 (2011).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 62.

    Grayston, J. T. Лечение антибиотиками атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Тираж 107 , 1228–1230 (2003).

    PubMed Статья Google ученый

  • 63.

    Frostegård, J. Иммунитет, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания. BMC медицина 11 , 117 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 64.

    Duvallet, C., Gibbons, S.M., Gurry, T., Irizarry, R.A. & Alm, E.J. Мета-анализ исследований микробиома кишечника определяет специфичные для болезни и общие реакции. Nature Communications 8 , 1784 (2017).

    ADS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65.

    Очоа-Репарас, Дж. и др. . Защита центральной нервной системы от демиелинизирующих заболеваний с помощью комменсальных Bacteroides fragilis человека зависит от экспрессии полисахарида А. Журнал иммунологии , 1001443 (2010).

  • 66.

    Очоа-Репараз, Дж. и др. . Полисахарид из комменсального Bacteroides fragilis человека защищает от демиелинизирующего заболевания ЦНС. Иммунология слизистой оболочки 3 , 487 (2010).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67.

    Zhou, Y. & Zhi, F. Более низкий уровень бактероидов в кишечной микробиоте связан с воспалительным заболеванием кишечника: метаанализ. Международное исследование BioMed 2016 (2016).

  • 68.

    Блум, С. М. и др. . Виды Commensal Bacteroides индуцируют колит специфическим для генотипа хозяина образом на мышиной модели воспалительного заболевания кишечника. Клетка-хозяин и микроб 9 , 390–403 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 69.

    Санчес, Э., Лапарра, Дж. И Санз, Ю. Определение роли Bacteroides fragilis в патогенезе целиакии. Прикладная и экологическая микробиология , АЕМ. 00563–00512 (2012).

  • 70.

    Wick, E. C. & Sears, C. L. Bacteroides spp. и понос. Текущее мнение по инфекционным болезням 23 , 470 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Пичичеро, М. Э. и др. . Комбинированная вакцина против столбняка, дифтерии и 5-компонентной коклюшной вакцины для подростков и взрослых. Джама 293 , 3003–3011 (2005).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 72.

    Murphy, E.C. & Frick, I.-M. Грамположительные анаэробные кокки – комменсалы и условно-патогенные микроорганизмы. Обзоры микробиологии FEMS 37 , 520–553 (2013).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    Caporaso, J. G. et al. . QIIME позволяет анализировать данные секвенирования сообщества с высокой пропускной способностью. Природные методы 7 , 335–336 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Миллер, А. В., Дейл, К. и Деринг, М. Д. Диверсификация микробиоты и сбой, вызванный диетическим оксалатом у млекопитающих травоядных Neotoma albigula . мСфера 2 , https://doi.org/10.1128/mSphere.00428-17 (2017).

  • 75.

    Miller, A. W., Dale, C. & Dearing, M. D. Индукция метаболизма оксалатов In vivo более эффективна с функциональными микробными сообществами, чем с функциональными микробными видами. MSystems 2 , e00088–00017 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 76.

    Макдональд, Д. и др. . Улучшенная таксономия Greengenes с явными рангами для экологического и эволюционного анализа бактерий и архей. Журнал ISME 6 , 610 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 77.

    Навас-Молина, Дж. А. и др. . В Методы в энзимологии Vol. 531371-444 (Elsevier, 2013).

  • 78.

    Любовь, М.И., Хубер, В. и Андерс, С. Умеренная оценка кратного изменения и дисперсии данных РНК-seq с помощью DESeq2. Биология генома 15 , 1 (2014).

    Артикул Google ученый

  • 79.

    Мак-Мерди, П. Дж. И Холмс, С. Не выбрасывайте, не хочу: почему разрежение данных микробиома недопустимо. PLoS Comput Biol 10 , e1003531 (2014).

    ADS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 80.

    Бенджамини Ю. и Хохберг Ю. Контроль скорости обнаружения ложных сведений: практический и эффективный подход к множественному тестированию. Журнал Королевского статистического общества, серия B (методологическая) 57 (1995).

  • 81.

    Шимодаира, Х. Примерно беспристрастный тест выбора филогенетического дерева. Систематическая биология 51 , 492–508 (2002).

    PubMed Статья Google ученый

  • 82.

    Пукельсхайм, Ф. Правило трех сигм. Американский статистик 48 , 88–91 (1994).

    MathSciNet Google ученый

  • Внешние факторы, влияющие на кишечные микробы, непосредственные последствия и восстановление эубиоза | AMB Express

  • Александр JL, Wilson ID, Teare J, Marchesi JR, Nicholson JK, Kinross JM (2017) Модуляция эффективности и токсичности химиотерапии микробиотой кишечника. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол.14: 356–365

    CAS PubMed Google ученый

  • Анантакришнан А.Н. (2015) Эпидемиология и факторы риска ВЗК. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 12: 205–217

    PubMed Google ученый

  • Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR (2011) Энтеротипы микробиома кишечника человека. Nature 473 (7346): 174–180

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Ayeni FA, Biagi E, Rampelli S, Fiori J, Soverini M, Audu HJ, Cristino S, Caporali L, Schnorr SL, Carelli V, Brigidi P, Candela M, Turroni S (2018) Микробиом кишечника младенцев и взрослых и метаболом у сельских жителей басса и городских поселенцев из GUT MICROBES Nigeria.Cell Rep. 23: 3056–3067

    CAS PubMed Google ученый

  • Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI (2004) Микробиота кишечника как фактор окружающей среды, регулирующий накопление жира. Proc Natl Acad Sci USA 101: 15718–15723

    PubMed Google ученый

  • Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, Feng Q, Jia H, Kovatcheva-Datchary P, Li Y, Xia Y, Xie H, Zhong H, Khan MT, Zhang J, Li J, Xiao L, Al- Aama J, Zhang D, Lee YS, Kotowska D, Colding C, Tremaroli V, Yin Y, Bergman S, Xu X, Madsen L, Kristiansen K, Dahlgren J, Wang J (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека во время первый год жизни.Микроб-хозяин клетки 17: 852

    PubMed Google ученый

  • Bellavia M, Tomasello G, Romeo M, Damiani P, Lo Monte AI, Lozio L, Campanella C, Marino Gammazza A, Rappa F, Zummo G, Cocchi M, Conway de Macario E, Macario AJ, Cappello F ( 2013) .Дисбаланс кишечной микробиоты и сбой в системе сопровождения являются центральными в патогенезе язвенного колита, и им можно противодействовать с помощью специально разработанных пробиотиков: рабочая гипотеза.Med MicrobiolImmunol. 202: 393–406

    Google ученый

  • Bonder MJ, Tigchelaar EF, Cai X, Trynka G, Cenit MC, Hrdlickova B, Zhong H, Vatanen T, Gevers D, Wijmenga C, Wang Y, Zhernakova A (2016) Влияние кратковременного глютена — бесплатная диета на микробиом кишечника человека. Genome Med. 8:45

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, Poole AC, Srinivasan S, Ley RE, Gewirtz AT (2015) Диетические эмульгаторы влияют на микробиоту кишечника мышей, способствуя развитию колита и метаболического синдрома.Nature 519: 92–96

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Chevalier C, Stojanović O, Colin DJ, Suarez-Zamorano N, Tarallo V, Veyrat-Durebex C, Rigo D, Fabbiano S, Stevanović A, Hagemann S, Montet X, Seimbille Y, Zamboni N, Hapfelmeier Трайковски М. (2015) Микробиота кишечника регулирует энергетический гомеостаз во время холода. Ячейка 163: 1360–1374

    CAS Google ученый

  • Couteau D, McCartney AL, Gibson GR, Williamson G, Faulds CB (2001) Выделение и характеристика бактерий толстой кишки человека, способных гидролизовать хлорогеновую кислоту.J Appl Microbiol 90: 873–881

    CAS PubMed Google ученый

  • Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д.Б., Баттон Д.Э., Вулф Б.Е., Линг А.В., Девлин А.С., Варма Ю., Фишбах М.А., Биддингер С.Б., Даттон Р.Дж., Тернбо П.Дж. (2013). микробиом кишечника человека. Nature 505: 559–563

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Deehan EC, Duar RM, Armet AM, Perez-Muñoz ME, Jin M, Walter J (2017) Модуляция желудочно-кишечного микробиома с помощью неперевариваемых ферментируемых углеводов для улучшения здоровья человека.Microbiol Spectr. 5: 5

    Google ученый

  • Франк Д.Н., Сент-Аманд А.Л., Фельдман Р.А., Бодекер ЕС, Харпаз Н., Пейс Н.Р. (2007) Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. Proc Natl Acad Sci USA 104: 13780–13785

    CAS PubMed Google ученый

  • Freedberg DE, Toussaint NC, Chen SP, Ratner AJ, Whittier S, Wang TC, Wang HH, Abrams JA (2015) Ингибиторы протонной помпы изменяют определенные таксоны в микробиоме желудочно-кишечного тракта человека: перекрестное испытание.Гастроэнтерология 149: 883–885.e9

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Garza DR, Dutilh BE (2015) От культивируемых к некультивируемым последовательностям генома: метагеномика и моделирование микробных экосистем. Cell Mol Life Sci 72: 4287–4308

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Gibson PR (2017) Доказательная база эффективности диеты с низким содержанием FODMAP при синдроме раздраженного кишечника: готова ли она к использованию в качестве терапии первой линии? J Gastroenterol Hepatol 32: 32–35

    PubMed Google ученый

  • Guarner F, Malagelada JR (2003) Флора кишечника в здоровье и болезнях.Ланцет 361 (9356): 512–519

    PubMed Google ученый

  • Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, Morelli L, Canani RB, Flint HJ, Salminen S, Calder PC, Sanders ME (2014) Консенсусный документ экспертов. Консенсусное заявление Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков относительно области применения и надлежащего использования термина пробиотик. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 11: 506–514

    PubMed Google ученый

  • Hooper LV, Stappenbeck TS, Hong CV, Gordon JI (2003) Ангиогенины: новый класс микробицидных белков, участвующих в врожденном иммунитете.Nat Immunol 4: 269–273

    CAS PubMed Google ученый

  • Huang YL, Chassard C, Hausmann M, von Itzstein M, Hennet T (2015) Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Nat Commun. 6: 8141

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Irrazábal T, Belcheva A, Girardin SE, Martin A, Philpott DJ (2014) Многогранная роль кишечной микробиоты в раке толстой кишки.Mol Cell 54: 309–320

    PubMed Google ученый

  • Кан С.С., Бан М., Чой Э.Дж., Мун Х.Г., Чон Дж.С., Ким Д.К., Пак С.К., Чон С.Г., Ро Т.Й., Мён С.Дж., Гхо Ю.С., Ким Дж.Г., Ким Ю.К. (2013) Внеклеточные везикулы, происходящие из кишечника микробиота, особенно Akkermansia muciniphila, защищает от прогрессирования колита, вызванного декстрансульфатом натрия. PLoS ONE 8: e76520

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Kasai C, Sugimoto K, Moritani I, Tanaka J, Oya Y, Inoue H, Tameda M, Shiraki K, Ito M, Takei Y, Takase K (2015) Сравнение состава кишечной микробиоты у людей с ожирением и без лиц с ожирением в популяции Японии, что было проанализировано с помощью полиморфизма длины концевых рестрикционных фрагментов и секвенирования следующего поколения.БМЦ Гастроэнтерол. 15: 100

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Kim HY, Lee HJ, Chang YJ, Pichavant M, Shore SA, Fitzgerald KA, Iwakura Y, Israel E, Bolger K, Faul J, DeKruyff RH, Umetsu DT (2014) Врожденные лимфоидные клетки, продуцирующие интерлейкин-17 и воспаление NLRP3 способствует гиперреактивности дыхательных путей, связанной с ожирением. Nat Med. 20: 54–61

    CAS PubMed Google ученый

  • Lachnit T, Bosch TCG, Deines P (2019) Воздействие на связанный с хозяином микробиом условий, богатых питательными веществами, может привести к дисбактериозу и развитию болезней — с эволюционной точки зрения.mBio 10: e00355-19

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Laparra MJ, Sanz Y (2010) Взаимодействие микробиоты кишечника с функциональными пищевыми компонентами и нутрицевтиками. Pharm Res 61: 219–225

    CAS Google ученый

  • Lebwohl B, Cao Y, Zong G, Hu FB, Green PHR, Neugut AI, Rimm EB, Sampson L, Dougherty LW, Giovannucci E, Willett WC, Sun Q, Chan AT (2017) Долгосрочное потребление глютена в взрослые без целиакии и риска ишемической болезни сердца: проспективное когортное исследование.BMJ 357: j1892

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Lee YM, Kim KS, Jacobs DR Jr, Lee DH (2017) При исследовании ожирения следует учитывать стойкие органические загрязнители в жировой ткани. Obes Rev 18: 129–139

    PubMed Google ученый

  • Ley RE, Lozupone CA, Hamady M, Knight R, Gordon JI (2008) Миры внутри миров: эволюция микробиоты кишечника позвоночных.Nat Rev Microbiol 6: 776–788

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Liu X, Blouin JM, Santacruz A, Lan A, Andriamihaja M, Wilkanowicz S, Benetti PH, Tomé D, Sanz Y, Blachier F, Davila AM (2014) Диета с высоким содержанием белка изменяет микробиоту толстой кишки и среду просвета, но метаболизм неколоноцитов в модели крыс: увеличение объема просвета соединения. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 307: G459 – G470

    CAS PubMed Google ученый

  • Liu CX, Tan YR, Xiang Y, Liu C, Liu XA, Qin XQ (2018) Сероводород защищает от повреждений, вызванных химической гипоксией, за счет ослабления АФК-перегрузки Ca2 + и митохондриальной дисфункции в эпителиальных клетках бронхов человека.Биомед Рес Инт 2018: 2070971

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Liu D, Tan Y, Bajinka O, Wang L, Tang Z (2020) Ось Th27 / IL-17, регулируемая микробами дыхательных путей, участвует в развитии астмы. Curr Allergy Asthma Rep 20:11

    PubMed Google ученый

  • Longo VD, Mattson MP (2014) Голодание: молекулярные механизмы и клиническое применение.Cell Metab 19: 181–192

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Lupp C, Робертсон ML, Wickham ME, Sekirov I, Champion OL, Gaynor EC, Finlay BB (2007) Опосредованное хозяином воспаление нарушает кишечную микробиоту и способствует чрезмерному росту энтеробактерий. Клеточный микроб-хозяин 2: 119–129

    CAS PubMed Google ученый

  • Ma Q, Xing C, Long W, Wang HY, Liu Q, Wang RF (2019) Влияние микробиоты на центральную нервную систему и неврологические заболевания: ось кишечник-мозг.J Нейровоспаление 16:53

    Google ученый

  • Magee EA, Richardson CJ, Hughes R, Cummings JH (2000) Вклад диетического белка в выработку сульфидов в толстой кишке: исследование in vitro и контролируемого кормления на людях. Am J Clin Nutr 72: 1488–1494

    CAS PubMed Google ученый

  • Мартинес И., Ким Дж., Даффи П. Р., Шлегель В. Л., Вальтер Дж. (2010) Резистентные крахмалы типов 2 и 4 по-разному влияют на состав фекальной микробиоты у людей.PLoS ONE 5: e15046

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Martinez-Medina M, Denizot J, Dreux N, Robin F, Billard E, Bonnet R, Darfeuille-Michaud A, Barnich N (2014) Западная диета вызывает дисбактериоз с увеличением количества E. coli у мышей CEABAC10, изменяет барьерную функцию хозяина в пользу колонизации AIEC. Gut 63: 116–124

    PubMed Google ученый

  • Моррисон Д. Д., Престон Т., Моррисон Д. Д., Престон Т. (2016) Образование короткоцепочечных жирных кислот микробиотой кишечника и их влияние на метаболизм человека.Кишечные микробы. 7: 189–200

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Nettleton JE, Reimer RA, Sheare J (2016) Изменение микробиоты кишечника: влияние низкокалорийных подсластителей и связь с инсулинорезистентностью? Physiol Behav 164: 488–493

    CAS PubMed Google ученый

  • Ng KM, Ferreyra JA, Higginbottom SK, Lynch JB, Kashyap PC, Gopinath S, Naidu N, Choudhury B, Weimer BC, Monack DM, Sonnenburg JL (2013) Сахара хозяина, освобожденные микробиотой, способствуют постантибиотической экспансии кишечные возбудители.Nature 502: 96–99

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Odenyo AA, Bishop R, Asefa G, Jamnadass R, Odongo D, Osuji P (2001) Характеристика устойчивых к танину бактериальных изолятов от восточноафриканских жвачных животных. Анаэроб 7: 5–15

    CAS Google ученый

  • O’Keefe SJ, Li JV, Lahti L, Ou J, Carbonero F, Mohammed K, Posma JM, Kinross J, Wahl E, Ruder E, Vipperla K, Naidoo V, Mtshali L, Tims S, Puylaert PG , ДеЛани Дж., Красинскас А., Бенефиел А.С., Касеб Х.О., Ньютон К., Николсон Дж. К., де Вос В.М., Гаскинс Х.Р., Зоэтендал Э.Г. (2015) Жир, клетчатка и риск рака у афроамериканцев и сельских жителей Африки.Nat Commun. 6: 6342

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Parnell JA, Reimer RA (2012) Пребиотические волокна дозозависимо увеличивают гормоны сытости и изменяют Bacteroidetes и Firmicutes у худых и страдающих ожирением крыс JCR: LA-cp. Br J Nutr 107: 601–613

    CAS PubMed Google ученый

  • Peng J, Xiao X, Hu M, Zhang X (2018) Взаимодействие между микробиомом кишечника и сердечно-сосудистыми заболеваниями.Life Sci 214: 153–157

    CAS PubMed Google ученый

  • Qiu X, Ye Q, Sun M, Wang L, Tan Y, Wu G (2020) Насыщенный водород улучшает нарушения липидного обмена и дисбактериоз, вызванные диетой с высоким содержанием жиров. Exp Biol Med (Maywood). 245: 512–521

    CAS PubMed Google ученый

  • Reijnders D, Goossens GH, Hermes GD, Neis EP, van der Beek CM, Most J, Holst JJ, Lenaerts K, Kootte RS, Nieuwdorp M, Groen AK, Olde Damink SW, Boekschoten MV, Smidt H, Zoetendal EG, Dejong CH, Blaak EE (2016) Влияние манипуляции кишечной микробиотой антибиотиками на метаболизм хозяина у людей с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Cell Metab 24: 63–74

    CAS PubMed Google ученый

  • Роджерс М.А., Аронофф Д.М. (2016) Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на микробиом кишечника. Clin Microbiol Infect 22 (178): e1 – e9

    Google ученый

  • Saha JR, Butler VP, Neu HC, Lindenbaum J (2017) Дигоксин-инактивирующие бактерии: идентификация во флоре кишечника человека. Наука 220: 325–327

    Google ученый

  • Sakaguchi S, Nakagawa S, Mitsuhashi S, Ogawa M, Sugiyama K, Tamukai K, Koide R, Katayama Y, Nakano T, Makino S, Imanishi T, Miyazawa T, Mizutani T (2020) Молекулярная характеристика парамиксов кошачьих в популяциях японских кошек.Arch Virol 165 (2): 413–418

    CAS PubMed Google ученый

  • Sartor RB, Mazmanian SK (2012) Кишечные микробы при воспалительных заболеваниях кишечника. Am J Gastroenterol Suppl. 1: 15–21

    CAS Google ученый

  • Schultz PG, Peters EC, Liu J, Wikoff WR, Anfora AT, Siuzdak G, Lesley SA (2009) Анализ метаболизма показывает большое влияние микрофлоры кишечника на метаболиты крови млекопитающих.Proc Natl Acad Sci USA 106: 3698–3703

    PubMed Google ученый

  • Schroeder BO, Birchenough GMH, Ståhlman M, Arike L, Johansson MEV, Hansson GC, Bäckhed F (2018) Бифидобактерии или клетчатка защищают от вызванного диетой разрушения слизи толстой кишки, опосредованного микробиотой. Клеточный микроб-хозяин 23: 27–40.e7

    CAS Google ученый

  • Secor SM, Carey HV (2016) Интегративная физиология голодания.Compr Physiol 6: 773–825

    PubMed Google ученый

  • Silva FMCE, Oliveira EE, Ambrósio MGE (2020) Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, ухудшает иммунный ответ Th3 и иммунопатологические характеристики на мышиной модели эозинофиликоэзофагита. Clin Exp Allergy 50: 244–255

    PubMed Google ученый

  • Spanogiannopoulos P, Bess EN, Carmody RN, Turnbaugh PJ (2016) Микробные фармацевты внутри нас: метагеномный взгляд на метаболизм ксенобиотиков.Nat Rev Microbiol 14: 273–287

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E (2016) Микробиом и врожденный иммунитет. Nature 535: 65–74

    CAS PubMed Google ученый

  • Tralongo P, Tomasello G, Sinagra E, Chu C, Huang Y, Lin H, Hou M, Lee F, Su T, Lu C (2017) Ингибиторы протонной помпы увеличивают риск печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени в популяционное исследование.Гастроэнтерология 152: 134–141

    Google ученый

  • Travisano M, Velicer GJ (2004) Стратегии контроля микробных мошенников. Trends Microbiol 12: 72–78

    CAS PubMed Google ученый

  • Вангаи П., Джонсон А.Дж., Уорд Т.Л., Аль-Галит Г.А., Шилдс-Катлер Р.Р., Хиллманн Б.М., Лукас С.К., Беура Л.К., Томпсон Е.А., Тилль Л.М., Батрес Р., Лапа Б, Пергамент С.Л., Саенякул П., Xiong M, Kim AD, Kim G, Masopust D, Martens EC, Angkurawaranon C, McGready R, Kashyap PC, Culhane-Pera KA, Knights D (2018) Иммиграция в США вестернизирует микробиом кишечника человека.Мобильный 175 (962–972): e10

    Google ученый

  • Wu GD, Compher C, Chen EZ, Smith SA, Shah RD, Bittinger K, Chehoud C, Albenberg LG, Nessel L, Gilroy E, Star J, Weljie AM, Flint HJ, Metz DC, Bennett MJ, Li H, Bushman FD, Lewis JD (2016) Сравнительная метаболомика у веганов и всеядных животных выявляет ограничения на производство метаболитов кишечной микробиоты в зависимости от диеты. Кишечник 65: 63–72

    CAS PubMed Google ученый

  • Yee KC, Estaki M, Gibson DL (2013) Клинические последствия дисбактериоза, вызванного диетой.Энн Нутр Метаб 63: 28–40

    Google ученый

  • Zhang C, Zhang M, Pang X, Zhao Y, Wang L, Zhao L (2012) Структурная устойчивость микробиоты кишечника у взрослых мышей при нарушениях питания с высоким содержанием жиров. ISME J 6: 1848–1857

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Zhang C, Li S, Yang L, Li W, Wang S, Zhao G, Zhang M, Pang X, Yan Z, Liu Y, Zhao L (2013) Структурная модуляция кишечной микробиоты в потреблении калорий в течение всей жизни. ограниченные мыши.Nat Commun. 4: 2163

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Zoetendal EG, Raes J, van den Bogert B, Arumugam M, Booijink CCGM, Troost FJ, Bork P, Wels M, de Vos WM, Kleerebezem M (2012) Микробиота тонкой кишки человека определяется быстрым поглощением и преобразование простых углеводов. ISME J 6: 1415–1426

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Восстановление хорошего здоровья пожилых людей с разнообразным кишечным микробиомом и ограничением приема пищи для борьбы с COVID-19

    Поскольку некоторые микроорганизмы могут вызывать инфекционные заболевания, наше общество стремится уничтожать бактерии без разбора [12].На протяжении веков чистота как центральное понятие гигиены глубоко укоренилось в общественном сознании, а также в медицинском сообществе [12]. Мы прилагаем все усилия, чтобы избавиться от микроорганизмов со всех поверхностей в окружающей среде, вне нашего тела и внутри нашего тела. В результате долгое время игнорировались важный вклад микробиома в развитие нашей иммунной системы и бесчисленные гены бактерий как незаменимого источника основного питания. Из-за этого у большинства людей, когда они стареют, возникает проблема дисбактериоза кишечника и недоедания, а также снижается иммунитет.У людей с ожирением и метаболическими синдромами липотоксичность [13] еще больше повреждает ослабленный иммунитет и усугубляет дисбактериоз кишечника. Липотоксичность — это отложение промежуточных липидов в нежировой ткани, ведущее к клеточной дисфункции и гибели [13].

    Люди склонны думать, что у пожилых людей иммунитет слабее, чем у молодых. Это неправильное толкование старения. На самом деле, когда люди стареют, у них появляется больше возможностей подвергнуться воздействию различных патогенов.Таким образом, иммунитет пожилых людей намного крепче, чем их иммунитет в более молодом возрасте. Если бы пожилые люди были в хорошей физической форме, они бы обладали большой устойчивостью к большинству распространенных заболеваний и наслаждались бы «самым прекрасным периодом жизни» (Луиджи Корнаро, Искусство долгой жизни. Милуоки. Батлер В.Ф., 1905, http: // hdl .handle.net / 2027 / nnc2.ark: / 13960 / t1sf3j34q). Однако у большинства пожилых людей с возрастом развиваются метаболические синдромы. Удивительно, но эти метаболические синдромы могут быть результатом сильной иммунной системы пожилых людей в сочетании с недоеданием.Тесная интеграция пищеварения и иммунитета для получения питания ясно показывает, что нормальный или сильный иммунитет является предпосылкой для обеспечения нашего организма питательными веществами. Пациенты с иммунодефицитом, скорее всего, будут иметь мальабсорбцию в тонком кишечнике, приводящую к непроизвольной потере веса, и не будут развиваться в метаболические синдромы, такие как патологическое ожирение и связанные с ним осложнения. Сильная иммунная система пожилых людей улавливает и разрушает микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки и т. Д.) В их организме и превращает их в питательные вещества (иммунное питание).Тем не менее, дисбактериоз кишечника у пожилых людей ограничивает доступный источник микробиома. Неизбежно переедание, которое приводит к накоплению липидов в нежировой ткани и липотоксичности. Человеческий микробиом имеет внутреннюю двойственность в отношении нашего здоровья. В то время как разнообразный микробиом обеспечивает наш организм полным спектром необходимых питательных веществ, чрезмерный рост микробиоты (дисбактериоз) на любом участке нашего тела или внутри него (например, в дыхательных путях или желудочно-кишечном тракте) может спровоцировать воспаление [1, 5, 6]. Таким образом, изобилие микробиоты в нашем организме должно быть ограничено лишением доступного питания (мертвые клетки, дисфункциональные органеллы, метаболические отходы и т. Д.) Для их репликации.Аутофагия как путь контроля качества клеток является идеальным кандидатом для удаления мертвых клеток, дисфункциональных органелл и избыточных больших белковых платформ, таких как инфламмасомы, в клетке [5, 10].

    В тяжелых случаях заболевания COVID-19 вирусная инфекция SARS-COV-2 не влияет на тяжесть заболевания. Это цитокиновый шторм или неконтролируемый выброс цитокинов в инфицированные клетки иммунной системой пациентов, который вызывает гипервоспаление [1,2,3,4], разрушает дыхательную систему и убивает пациентов.Цитокиновый шторм отражает сильный, но неисправный иммунитет. Полученные данные из Китая показывают, что среди детей младше 9 лет смерти нет (https://www.worldometer.info/coronavirus/coronavirus-age-sex-demographics/), хотя хорошо известно, что у детей есть незрелые врожденные и адаптивный иммунитет. Это означает, что при незрелой иммунной системе у маленьких детей цитокиновый шторм не будет запущен, даже если младенцы могут быть серьезно инфицированы вирусом SARS-COV-2 [2].

    Микробиота кишечника и здоровое старение: мини-обзор — FullText — Gerontology 2018, Vol.64, № 6

    Аннотация

    Микробиота кишечника демонстрирует широкие индивидуальные вариации, но ее внутриличностные вариации относительно стабильны во времени. Функциональный основной микробиом, представленный многочисленными бактериальными таксонами, по-видимому, является общим для различных человеческих хозяев, независимо от их пола, географического положения и возраста. С возрастом микробиота кишечника становится более разнообразной и изменчивой. Однако, когда показатели биологического возраста используются с поправкой на хронологический возраст, общее богатство уменьшается, в то время как определенная группа бактерий, связанных с хрупкостью, увеличивается.Это подчеркивает важность рассмотрения биологических или функциональных показателей старения. Исследования с использованием модельных организмов показывают, что возрастной дисбактериоз кишечника может способствовать нездоровому старению и сокращению продолжительности жизни. Микробиом кишечника зависит от путей передачи сигналов питательных веществ в организме хозяина, поскольку он оказывает благотворное влияние на здоровье и продолжительность жизни хозяина, а дисбактериоз кишечника, нарушающий взаимозависимость, может уменьшать положительные эффекты или даже иметь обратные эффекты. Дисбактериоз кишечника может вызвать врожденный иммунный ответ и хроническое воспаление средней степени тяжести, что приводит ко многим возрастным дегенеративным патологиям и нездоровому старению.Микробиота кишечника общается с хозяином через различные биомолекулы, пути, не зависящие от передачи сигналов питательных веществ, и эпигенетические механизмы. Нарушение этих коммуникаций из-за возрастного дисбактериоза кишечника может повлиять на здоровье и продолжительность жизни хозяина. Это может объяснить влияние микробиома кишечника на здоровье и старение.

    © 2018 S. Karger AG, Базель


    Микробиота кишечника человека

    Пищеварительный тракт человека населен многочисленными микроорганизмами.Общее предполагаемое количество кишечных микроорганизмов находится где-то между 10 13 и 10 14 , колеблясь около общего расчетного количества клеток человеческого тела (3–4 × 10 13 ) [1]. Количество бактерий превышает число всех других членов кишечного микробного сообщества, а общее количество видов бактерий, обнаруженных в кишечнике, оценивается примерно в 500–1000 [2]. Наиболее густонаселенными типами бактерий, составляющими более 90% микробиоты кишечника, являются Bacteriodetes и Firmicutes [3]. Остальная часть состоит из многих видов других типов с меньшей численностью, некоторые из которых могут обеспечивать важные метаболиты и функции для здорового старения.

    Согласно данным секвенирования рибосомной ДНК 16S образцов фекалий, отдельные микробиоты кишечника демонстрируют различные профили, и эта межличностная вариабельность больше у пожилых людей [4]. Однако в долгосрочном плане микробиоты кишечника здоровых взрослых относительно стабильны даже в течение десятилетий [5]. Эти филогенетические данные подтверждаются метагеномным анализом данных секвенирования целого дробовика: паттерны вариаций SNP показывают стабильность во времени [6]. Таким образом, однажды установленная в раннем возрасте (даже в течение 3 лет после рождения) [7], микробиота кишечника, по-видимому, сохраняется довольно стабильно.Тем не менее, он реагирует на диету и состояние здоровья хозяина [8], так же как эпигеном хозяина реагирует на различные сигналы окружающей среды. Фактически, кишечная микробиота взаимодействует с кишечной средой с эпигеномом, но ее связь с хост-системами включает в себя различные сигнальные сети и их посредников. Например, «ось кишечник-мозг» соединяет микробиом кишечника с центральной нервной системой через нейроны, гормоны или цитокины [9].

    Несмотря на заметные межиндивидуальные различия в профиле кишечной микробиоты, существует ряд бактериальных генов, которые разделяют отдельные хозяева, как показывает функциональная метагеномика [10].Этот «функциональный основной микробиом» (в данном обзоре микробиом обозначает объединенные геномы составляющих микробов микробиоты) в совокупности обеспечивается разными таксонами микробов, что указывает на то, что разные виды микробов могут функционально заменять друг друга. Наличие такого центрального микробиома имеет смысл, если основные функции касаются домашнего хозяйства или других важных биохимических или физиологических путей [11, 12]. В этом отношении основной микробиом, вероятно, состоит из вездесущих таксонов.Образцы фекалий, собранные в разных странах с нескольких континентов, содержат 3 различных микробных метагеномных кластера, обозначенных как энтеротипы [13]. Эти энтеротипы характеризуются наиболее многочисленными родами семейств Bacteroidaceae, Prevotellaceae и Ruminococcaceae. Первые 2 относятся к типу Bacteroidetes, а последние — к Firmicutes. Энтеротипы не коррелируют с такими характеристиками хозяина, как индекс массы тела, пол и даже возраст, и это подразумевает универсальность энтеротипов.Отдельное филогенетическое исследование выявило базовую микробиоту, общую для 4 разных возрастных групп: молодых (22–48), пожилых (65–75), столетних (99–104) и полувековых (105–109) [12]. Эта основная микробиота включает семейства Bacteroidaceae, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, последние 2 из которых относятся к Firmicutes. Таким образом, большинство взрослых возрастных групп, от молодых до очень старых, похоже, обладают общей основной функцией в своих микробиомах, которую обеспечивают представители многочисленных таксонов. Если это так, то для здорового старения в микробиоте кишечника важно изменение состава функционального основного микробиома или обогащение неосновных функций с возрастом.

    Изменения микробиоты кишечника, связанные с долголетием или здоровым старением

    Один из потенциально продуктивных подходов к оценке роли микробиоты кишечника в старении человека — это обобщение возрастных изменений микробиоты кишечника и изучение того, имеют ли эти изменения какое-либо биологическое значение. Поперечные исследования образцов фекалий людей разных возрастных групп предполагают возрастные изменения в составе и разнообразии кишечной микробиоты, что согласуется с результатами продольного исследования [4].В целом микробиота кишечника пожилых людей становится более разнообразной и изменчивой с возрастом [4]. Например, 3 семейства бактерий в основной микробиоте, упомянутые в предыдущем разделе, становятся менее многочисленными в старших возрастных группах, в то время как определенные связанные со здоровьем виды становятся более многочисленными в старших возрастных группах, включая долгожителей и полувысоких долгожителей (в возрасте 105–109 лет). ) [12]. Эти изменения в составе и разнообразии также отражаются в возрастной перестройке сетей совместной численности.

    Определенные изменения в составе и разнообразии связаны с биологическим или функциональным возрастом, независимо от хронологического возраста. В качестве индикаторов биологического возраста использовались различные меры дряхлости [14], а состав кишечной микробиоты связан с биологическим возрастом [8, 15-17]. Кроме того, микробное разнообразие кишечника обратно коррелирует с биологическим возрастом, но не с хронологическим возрастом [16, 17]. Кроме того, модуль совместной численности, состоящий из родов Ruminococcus, Coprobacillus и Eggerthella, становится изобильным с увеличением биологического возраста, независимо от хронологического возраста (Maffei et al.[17]). Первые 2 рода этого модуля принадлежат к типу Firmicutes, а последний — к актинобактериям. Интерпретация этих результатов заключается в том, что по мере увеличения биологического возраста общее богатство кишечной микробиоты уменьшается, в то время как появляются некоторые таксоны микробов, связанные с нездоровым старением. Таким образом, то, что происходит в микробиоте кишечника с продвижением биологического возраста, может сильно отличаться от того, что происходит с хронологическим возрастом, что демонстрирует важность использования биологического или функционального показателя в исследованиях старения.

    Даже с учетом возрастных изменений, которые кажутся биологически значимыми, трудно определить какие-либо причинные роли микробиоты человека в старении. Однако отсутствие такой информации частично компенсируется данными, полученными в результате исследований с использованием поддающихся лечению модельных организмов.

    Животные модели кишечной микробиоты в условиях долголетия и здорового старения

    Пути передачи сигналов питательных веществ

    Питание является основным фактором, формирующим микробиоту кишечника хозяина.Это также влияет на эпигеном хозяина; например, фолат и холин, как диетические доноры метила, могут влиять на метилирование ДНК [18]. Кроме того, питание является ключевым фактором окружающей среды, который взаимодействует с генами хозяина, особенно с генами, передающими сигналы о питательных веществах. Таким образом, питание является общим фактором, который может связать микробиом кишечника с геномом хозяина.

    Ограничение диеты или калорийности (CR), умеренное сокращение потребления пищи, продлевает как здоровье, так и продолжительность жизни [19]. Это широко консервативное вмешательство, которое задействует биологические пути, которые эволюционно сохраняются, от дрожжей до приматов.Однако многое еще предстоит узнать. Доступность питательных веществ может быть не единственным входом, который может повлиять на пути, которые активируют реакцию CR, потому что модификации вкусовых или обонятельных нейронов или даже обработка животных запахами, полученными с пищей, могут модулировать продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans и Drosophila melanogaster [20]. , 21].

    Пути передачи сигналов питательных веществ включают путь передачи сигналов инсулин / инсулиноподобного фактора роста-1 (IIS) [19]. Активация AKT (протеинкиназы B) за счет обилия питательных веществ приводит к инактивации FOXO (фактора транскрипции Forkhead box O).FOXO является центральным фактором долголетия, поскольку он индуцирует экспрессию многих белков, участвующих в клеточном метаболизме, аутофагии и реакции на стресс [22]. Таким образом, снижение доступности питательных веществ или мутации, которые ослабляют активность AKT, приводят к усилению активности FOXO. FOXO обильно экспрессируется в C . elegans, , кишечник [23], а только кишечная экспрессия FOXO полностью восстанавливает продолжительность жизни FOXO-дефицитных мутантов [24].

    Помимо FOXO, для IIS требуется FKH, гомолог FOXA (Forhhead box A).Барьер кишечника и функции транспорта питательных веществ снижаются с возрастом, а дисбиоз ослабляет барьерную функцию кишечника, что приводит к более высокой смертности старых плодовых мух [25]. Специфическая для кишечника активация FKH улучшает барьерную функцию кишечника и увеличивает экспрессию переносчиков питательных веществ у старых мух, что приводит к увеличению продолжительности жизни. FKH также необходим для пути mTOR (см. Ниже), таким образом соединяя оба пути [26].

    Другой важный путь передачи сигналов питательных веществ включает mTOR (механистическая мишень рапамицина или мишень млекопитающих), которая реагирует не только на питательные вещества, но и на другие сигналы, такие как гормоны роста и митогены.Как видно из названия, рапамицин нацелен на mTOR, чтобы блокировать его сигнальный путь для роста и пролиферации клеток. Серин / треонинкиназа mTOR существует в 2 белковых комплексах, mTORC1 и mTORC2, в качестве каталитической субъединицы в каждом комплексе. Оба комплекса регулируют многие клеточные процессы, важные для роста, пролиферации и выживания клеток, но между ними существуют некоторые различия [27]. Например, эффекты mTORC1 кажутся более обширными, чем эффекты mTORC2, а ингибирование mTOR рапамицином в mTORC1 происходит быстрее, чем в mTORC2.Таким образом, считается, что антивозрастное действие рапамицина в основном связано с его действием на mTORC1 [27]. Примечательно, что улучшение здоровья и увеличение продолжительности жизни за счет диетического вмешательства или ингибирования активности TOR рапамицином связано с изменением микробиоты кишечника у мышей [28, 29].

    Как упоминалось выше, микробиом кишечника и пути передачи сигналов питательных веществ хозяина взаимосвязаны отчасти потому, что питание является основным общим фактором. Серия экспериментов с использованием C. elegans показывает, что взаимосвязь между микробиомом кишечника и сигнальными путями IIS и TOR хозяина доходит до функционального уровня, чтобы модулировать здоровье и продолжительность жизни хозяина.Эти черви выращиваются на среде, содержащей один штамм бактерий в качестве источника пищи, что значительно облегчает сортировку представляющих интерес бактериальных генов. Han et al. [30] использовали коллекцию мутантов с жизнеспособной делецией Escherichia coli в качестве источника пищи и обнаружили 29 бактериальных мутантов, значительно увеличивающих продолжительность жизни хозяина. Некоторые из них также снижали смертность червей, несущих опухоли зародышевой линии или человеческий амилоид-β (Aβ). Интересно, что эффекты увеличения продолжительности жизни многих из этих бактериальных мутантов исчезли у червей-хозяев, содержащих мутации, которые отключают пути передачи сигналов IIS / TOR.Это говорит о том, что эти бактериальные мутанты в кишечнике зависят от путей IIS / TOR хозяина для их эффектов увеличения продолжительности жизни. Нарушение зависимости может уменьшить или даже обратить вспять положительные эффекты.

    Дисбиоз кишечника и врожденный иммунитет

    Изменения в микробном составе или рост определенных таксонов приводят к дисбактериозу кишечника, который относится к нарушению комменсального гомеостаза между хозяином и микробиотой кишечника. Дисбактериоз кишечника связан со многими патологическими состояниями, включая воспалительные заболевания кишечника, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания [9, 31].Кроме того, исследование с использованием киллифа африканской бирюзы показывает, что профилактика возрастного дисбактериоза кишечника может способствовать долголетию. Smith et al. [32] обнаружили, что у киллиев потеря микробного богатства кишечника происходит во время старения, а у киллеров среднего возраста, обработанных антибиотиками, а затем кишечным содержимым молодой рыбы, наблюдалось значительное увеличение продолжительности жизни [32]. Долгоживущие рыбы-реципиенты сохраняли более высокую подвижность и микробное разнообразие по сравнению с контролем.

    В кишечном эпителии Drosophila дерегулируемая пролиферация кишечных стволовых клеток (ISC) увеличивается у стареющих мух, что приводит к полиплоидным и малодифференцированным клеткам [33]. Эта дисплазия сопровождает нарушения функции эпителия, такие как потеря кишечного барьера для избирательной проницаемости, что приводит к увеличению инфекции и смертности. Сдерживание распространения ISC у старых мух увеличивает продолжительность жизни [34]. Количество кишечных микробов увеличивается у старых мух [35], и старые мухи выращивают аксенически (например,g., с антибиотиками) обнаруживают отсроченную дисплазию [36]. Эти результаты предполагают, что дисбактериоз кишечника, скорее всего, лежит в основе дисплазии эпителия кишечника у стареющих мух.

    У Drosophila , у которого отсутствует адаптивная иммунная функция, первичная иммунная защита обеспечивается врожденным иммунным ответом. В ISC работают два основных пути врожденного иммунитета. Один из них — через активацию двойной оксидазы, которая генерирует активные формы кислорода (АФК) в ответ на бактериальный урацил [37, 38]. Другой путь — через активацию пути иммунодефицита (IMD / Relish) в ответ на пептидогликан, полученный из бактерий, что приводит к повышенной экспрессии антимикробных пептидов (AMP).АФК или АМФ инициируют немедленный иммунный ответ против вторжения патогенов или дисбактериоза кишечника [37, 38].

    Микробиота кишечника старых животных настолько дисбиотическая, что может инициировать врожденный иммунный ответ. Количество кишечных микробов увеличивается с возрастом [35], а экспрессия AMP значительно увеличивается у стареющих мух, вероятно, в ответ на увеличивающийся приток микробов. Мухи с хронически активированным сигналом IMD / Relish (ядерный фактор-каппаВ) предрасположены к бактериальной инфекции и сокращению продолжительности жизни.Модуляции дисплазии и продолжительности жизни можно достичь путем регулируемой экспрессии белков распознавания пептидогликана у мух, выращенных обычным способом, но не у мух, леченных антибиотиками [21, 36]. Таким образом, врожденный иммунный ответ, вызванный дисбактериозом кишечника, может влиять на дисплазию кишечника и смертность хозяина.

    Причинная роль дисбактериоза кишечника в воспалении, вызванном врожденным иммунитетом, становится убедительной в исследовании на мышах. Перенос кишечной микробиоты от старых мышей к молодым стерильным мышам запускает врожденный иммунитет и воспалительные реакции, имитирующие «воспаление» [39].К ним относятся повышенная дифференцировка CD4 + Т-клеток в селезенке, воспаление в кишечнике и повышенная экспрессия генов воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, а также повышенная циркуляция воспалительных факторов бактериального происхождения. Циркуляция бактериальных соединений в организме хозяина, вероятно, происходит из-за повреждения эпителия кишечника воспалением. Все эти результаты показывают, что повышенный врожденный иммунный ответ, вызванный дисбактериозом в стареющем кишечнике, может спровоцировать хроническое воспаление, ведущее к дисплазии кишечника.Дисплазия кишечника, в свою очередь, может вызвать нарушение функционирования эпителия, что делает хозяина склонным к нездоровому старению, инфекциям и повышенной смертности.

    Микробиота кишечника в моделях болезней на животных

    Факторы, способствующие дисбактериозу кишечника, связаны с развитием патологических состояний. Эти факторы включают несбалансированное питание, токсины окружающей среды, лекарства, АФК, психологические стрессоры и другие провоспалительные факторы. Например, дисбактериоз кишечника, вызванный приемом антибиотиков или диеты с высоким содержанием жиров или углеводов, связан с ожирением и нарушением обмена веществ [40, 41].Причинную роль таких дисбиотических факторов в патогенезе можно лучше увидеть в исследованиях на животных.

    Ridaura et al. [42] трансплантировали фекальные массы от близнецов, не согласных с ожирением, беспроблемным мышам и обнаружили, что измерения состава тела мышей варьируются в зависимости от особенностей состава тела человека-донора. Различия в составе тела мышей с микробиотой тучных близнецов и мышей с микробиотой худых близнецов связаны с различиями в профилях мета-транскриптомов.Эти результаты показывают причинную роль микробиоты кишечника в ожирении, а также потенциальное использование микробиоты кишечника в качестве терапевтической мишени.

    Другой подход к причинно-следственным связям между микробами и фенотипами был сделан с использованием мышей-гнотобиотов, несущих или отсутствующих отдельные группы микробов [43]. Эти исследователи сформировали группы мышей-гнотобиотов, которые несут определенные микробиоты и демонстрируют разную выживаемость при колите. Создавая гибридных мышей со смешанными микробиотами, которые демонстрируют промежуточную восприимчивость к колиту, они обнаружили, что семейство Lachnospiraceae полезно.Путем непосредственного введения подозреваемых членов семьи в предрасположенных к колиту мышей они обнаружили, что Clostridiummunis защищает от гибели хозяина, связанной с колитом.

    В отличие от старых мышей, получавших низкогликемическую диету, у тех, кто получал изокалорийную диету с высоким гликемическим индексом, развиваются многие признаки возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) [44]. Переход с диеты с высоким гликемическим индексом на диету с низким гликемическим индексом даже в позднем возрасте может остановить или обратить вспять прогрессирование функций AMD. Похоже, что диеты с низким гликемическим индексом подавляют накопление нескольких модифицированных молекул, в том числе конечных продуктов гликирования.Кроме того, тяжесть повреждения сетчатки обратно пропорциональна содержанию серотонина, что предполагает защитную роль серотонина. Фактически, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, используемые в качестве антидепрессантов, повышают уровень серотонина в головном мозге, и у людей, принимающих их, меньше вероятность развития диабетической ретинопатии [45]. Большая часть этого моноаминового нейромедиатора синтезируется триптофангидроксилазой 1 в энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта. Определенные спорообразующие кишечные бактерии, идентичность которых еще предстоит определить, стимулируют экспрессию триптофангидроксилазы 1 и высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток, что, по-видимому, опосредуется более чем дюжиной кишечных метаболитов, включая короткоцепочечные жирные кислоты [46].Эти результаты предполагают, что влияние гликемической диеты на признаки AMD может включать передачу сигналов биомолекул вдоль оси кишечник-мозг.

    Микробиота кишечника также причинно связана с развитием нейродегенеративных расстройств [9]. Одним из основных факторов риска болезни Паркинсона является агрегация α-синуклеина в нейронах головного мозга. У мышей, сверхэкспрессирующих α-синуклеин, развиваются агрегаты α-синуклеина и дефекты моторной функции и перистальтики кишечника [47]. Однако у беспроблемных мышей, сверхэкспрессирующих альфа-синуклеин, наблюдается значительно меньшее количество агрегатов альфа-синуклеина, а образцы фекалий пациентов с болезнью Паркинсона усугубляют моторную дисфункцию у мышей, что указывает на причинную роль кишечной микробиоты в агрегации альфа-синуклеина и возникающую в результате патологию.Кроме того, энтероэндокринные клетки кишечного эпителия экспрессируют α-синуклеин, и эти энтероэндокринные клетки физически близки к α-синуклеин-содержащим энтеральным нейронам, что наводит на мысль о том, что α-синуклеин происходит из кишечника и распространяется в центральную нервную систему [48] .

    Роль микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера изучалась аналогичным образом. Отложение бляшек Aβ в мозге является критическим фактором риска различных типов деменции, включая болезнь Альцгеймера.Трансгенные мыши, экспрессирующие белок-предшественник Aβ, рано начинают накапливать церебральный Aβ, и состав их кишечной микробиоты сильно отличается от такового у нетрансгенных однопометников [49]. Трансгенные мыши, лишенные микробов, показывают более низкие уровни Aβ и значительно сниженное отложение Aβ в головном мозге по сравнению с трансгенными мышами, выращенными традиционным способом. Кроме того, перенос микробиоты кишечника от трансгенных мышей, выращенных обычным способом, беспроблемным трансгенным мышам был более эффективным, чем перенос от мышей дикого типа в индукции патологии Aβ.Все эти наблюдения подчеркивают важность оси головного мозга кишечника в развитии нейродегенеративных расстройств.

    Биомолекулы кишечной микробиоты, влияющие на здоровое старение

    Известно, что многие соединения, как эндогенные, так и экзогенные, влияют на здоровье и продолжительность жизни. Одной из таких биомолекул экзогенного происхождения является рапамицин, который представляет собой естественный метаболит, продуцируемый почвенными бактериями. Клинически используемый в качестве иммунодепрессанта, рапамицин связывается со своим иммунофилином, FK-связывающим белком, и комплекс нацелен на mTOR, чтобы ингибировать его функцию.У мышей рапамицин изменяет не только профили экспрессии генов хозяина, но и метагеномы кишечника [29, 50]. Другим примером соединения экзогенного происхождения является лекарство от диабета метформин. В C . elegans , избыток фолиевой кислоты ограничивает продолжительность жизни [51], а метформин увеличивает продолжительность жизни за счет ингибирования бактериального метаболизма фолиевой кислоты и метионина [52, 53]. Интересно, однако, что изменение уровня фолиевой кислоты в организме хозяина не влияет на его продолжительность жизни [53]. Это может быть вторичный метаболит, образующийся в результате метаболизма бактериального фолата, который отвечает за изменение продолжительности жизни.Оксид азота (NO) — простая, но универсальная сигнальная молекула, участвующая во многих физиологических функциях [54]. Он может вырабатываться микробиотой кишечника человека, но вклад NO, вырабатываемого флорой кишечника, был неизвестен [55]. Ключ к разгадке был найден в исследовании с использованием C . elegans , которые не могут продуцировать NO из-за отсутствия синтазы NO. NO, обеспечиваемый кишечными бактериями или экзогенными добавками, увеличивает продолжительность жизни и устойчивость к стрессу, демонстрируя глубокую биологическую функцию NO и кишечной микробиоты [56].

    Многие биомолекулы вырабатываются эндогенно комменсальными микробами в пищеварительном тракте. Эти биомолекулы включают различные витамины, продукты ферментации, кишечные гормоны и соединения, которые важны для неврологического здоровья [9]. Колановая кислота, полученная из бактерий или добавленная экзогенно, увеличивает продолжительность жизни в C . elegans и D . melanogaster [30]. Колановая кислота — это экзополисахарид, состоящий из повторяющейся единицы мономеров сахара, который внеклеточно секретируется бактериями.Благоприятные эффекты колановой кислоты не зависят от сигнальных путей CR. Колановая кислота способствует делению митохондрий и усиливает ответ митохондриального развернутого белка в стрессовых условиях.

    Из продуктов ферментации короткоцепочечные жирные кислоты оказывают сильное воздействие на хозяина [9]. Короткоцепочечные жирные кислоты являются продуктами расщепления пищевых волокон анаэробной кишечной микробиотой. Они могут легко попасть в кровоток из кишечника и играть полезную роль в энергетическом обмене.Ацетат может снизить уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке, пропионат может снизить уровень глюкозы, а бутират может повысить чувствительность к инсулину у мышей. С другой стороны, короткоцепочечные жирные кислоты могут иметь вредные эффекты. В упомянутой выше мышиной модели болезни Паркинсона [47] агрегаты α-синуклеина активируют иммунные клетки, включая фагоцитарные микроглиальные клетки в ЦНС, зависимым от кишечной микробиоты манерой. Лечение стерильных мышей со сверхэкспрессией α-синуклеина смесью ацетата, пропионата и бутирата приводит к нейровоспалению и двигательному дефициту.Эти результаты показывают, что короткоцепочечные жирные кислоты представляют собой основной причинный фактор для связанной с α-синуклеином патологии, вызванной кишечной микробиотой. Наблюдались возрастные изменения в метагеномике продукции короткоцепочечных жирных кислот. Например, частота генов, кодирующих продукцию короткоцепочечных жирных кислот и генов, участвующих в расщеплении углеводов, снижается, в то время как частоты генов, участвующих в расщеплении белков, увеличиваются [57]. Сниженная частота генов продукции короткоцепочечных жирных кислот также связана со слабостью [8].Таким образом, короткоцепочечные жирные кислоты могут влиять на здоровое старение.

    Короткоцепочечные жирные кислоты, по-видимому, оказывают как отрицательное, так и положительное влияние на здоровье, и, чтобы понять эту сложность, необходимо учесть как минимум 2 вещи. Физиологические реакции на вводимые дозы часто нелинейны (например, U-образные или J-образные). Возьмем крайние примеры: инактивация FOXO сокращает продолжительность жизни, так же как и его хроническая активация [36]. Точно так же хроническая активация IMD / Relish или инактивация двойной оксидазы приводит к сокращению продолжительности жизни у мух [36, 37].Это указывает на то, что при соотношении доза-реакция существует оптимальный диапазон доз для наилучшего желаемого ответа. Еще одна вещь, которую следует учитывать, — это то, что общий эффект глобального фактора, вероятно, будет чистым эффектом (балансом) всех положительных и отрицательных эффектов вместе взятых. Таким образом, FOXO, фактор транскрипции, регулирующий экспрессию многих белков, является важным фактором здорового старения и продолжительности жизни модельных организмов; однако с учетом метаболизма мышц активация FOXO HDACs может вызывать атрофию скелетных мышц у мышей, вероятно, через аутофагию [58], а инактивация HDAC бутиратом может обратить атрофию (см. ниже) [59].

    Из первичных короткоцепочечных жирных кислот бутират, как и трихостатин А, ингибирует гистоновые деацетилазы (HDAC) и, таким образом, оказывает сильное влияние на эпигеном хозяина [60]. HDAC катализируют удаление ацетильной группы из остатков лизина в гистонах, что приводит к гетерохроматизации и репрессии транскрипции. Таким образом, ингибирование HDAC бутиратом способствует ацетилированию гистонового лизина, что приводит к открытому состоянию хроматина и активации транскрипции. Бутират увеличивает продолжительность жизни у Drosophila [61].У стареющих мышей бутират противодействует атрофии мышц [59], так же как и активация FOXO с помощью HDAC1 [58]. Бутират также улучшает работу памяти у старых мышей [62]. Эти результаты демонстрируют, что относительно простые органические соединения, такие как бутират, могут оказывать далеко идущее системное воздействие на здоровое старение.

    Резюме

    С увеличением хронологического возраста микробиота кишечника становится более разнообразной, ее филогенетическое богатство увеличивается (рис. 1). Однако, когда биологический возраст рассматривается с поправкой на хронологический возраст, общее богатство уменьшается, в то время как некоторые таксоны бактерий, связанные с нездоровым старением, процветают.Таким образом, с увеличением биологического возраста гомеостатические отношения между кишечной микробиотой и хозяином ухудшаются, а дисбактериоз кишечника усиливается. Эти дисбиотические изменения в стареющем кишечнике могут свести на нет благотворное влияние микробиома кишечника на пути передачи сигналов питательных веществ и спровоцировать провоспалительный врожденный иммунитет и другие патологические состояния. Дисбиоз кишечника также может нарушать связь между микробиотой кишечника и хозяином через различные биомолекулы, CR-независимые сигнальные пути и эпигенетические механизмы, влияя на здоровье и продолжительность жизни хозяина.

    Рис. 1.

    Биологический возрастной дисбактериоз кишечника и нездоровое старение. К биологии старения лучше подходить с использованием функционального критерия возраста. Увеличение хронологического возраста (в направлении стрелки) связано с увеличением филогенетического богатства микробиоты кишечника, но увеличение биологического возраста показывает обратную связь. По мере увеличения биологического возраста гомеостаз микробиоты кишечника с хозяином уменьшается, а дисбактериоз увеличивается. Дисбиотические изменения передаются хозяину через различные сигнальные пути и биоактивные молекулы, что либо задерживает, либо способствует провоспалительным иммунным ответам и возрастным дегенеративным патологиям.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана грантами Национального института общих медицинских наук (P20GM103629) и Национального института старения (P01AG022064 и K01AG027905) Национальных институтов здравоохранения.

    Заявление о раскрытии информации

    Авторы не заявляют о конфликте интересов.

    Список литературы

    1. Sender R, Fuchs S, Milo R: Пересмотренные оценки количества человеческих и бактериальных клеток в организме.PLoS Biol 2016; 14: e1002533.
    2. Соммер Ф., Бэкхед Ф .: Кишечная микробиота — мастера развития и физиологии хозяина. Nat Rev Microbiol 2013; 11: 227–238.
    3. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh C, Nielsen T., Pons N, Levenez F, Yamada T, Mende DR, Li J, Xu J, Li S, Li D, Cao J, Wang B , Liang H, Zheng H, Xie Y, Tap J, Lepage P, Bertalan M, Batto JM, Hansen T, Le Paslier D, Linneberg A, Nielsen HB, Pelletier E, Renault P, Sicheritz-Ponten T, Turner K, Zhu H, Yu C, Li S, Jian M, Zhou Y, Li Y, Zhang X, Li S, Qin N, Yang H, Wang J, Brunak S, Dore J, Guarner F, Kristiansen K, Pedersen O, Parkhill J, Weissenbach J; Консорциум MetaHIT, Борк П., Эрлих С.Д., Ван Дж .: Каталог кишечных микробных генов человека, созданный с помощью метагеномного секвенирования.Природа 2010; 464: 59–65.
    4. Клаэссон М.Дж., Кьюсак С., О’Салливан О., Грин-Диниз Р., де Вирд Х, Фланнери Е., Марчези Дж. Р., Фалуш Д., Динан Т., Фицджеральд Дж., Стентон С., ван Синдерен Д., О’Коннор М., Харнеди Н., О’Коннор К., Генри С., О’Махони Д., Фицджеральд А.П., Шанахан Ф., Туми С., Хилл С., Росс Р.П., О’Тул П.В.: Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей.Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108 (добавление 1): 4586–4591.
    5. Фейт Дж. Дж., Гурудж Дж. Л., Шарбонно М., Субраманиан С., Зеедорф Х., Гудман А. Л., Клементе Дж. К., Найт Р., Хит А. С., Лейбель Р. Л., Розенбаум М., Гордон Дж. И.: Долгосрочная стабильность микробиоты кишечника человека. Наука 2013; 341: 1237439.
    6. Schloissnig S, Arumugam M, Sunagawa S, Mitreva M, Tap J, Zhu A, Waller A, Mende DR, Kultima JR, Martin J, Kota K, Sunyaev SR, Weinstock GM, Bork P: ландшафт геномных вариаций микробиома кишечника человека . Природа 2013; 493: 45–50.
    7. Яцуненко Т., Рей Ф. Е., Манари М. Дж., Трехан И., Домингес-Белло М. Г., Контрерас М., Магрис М., Идальго Дж., Бальдассано Р. Н., Анохин А. П., Хит AC, Уорнер Б., Ридер Дж., Кучински Дж., Капорасо Дж. Г., Лозупоне КА, Лаубер C, Клементе JC, Knights D, Knight R, Gordon JI: Микробиом кишечника человека в зависимости от возраста и географии.Природа 2012; 486: 222–227.
    8. Клаэссон М.Дж., Джеффри И.Б., Конде С., Пауэр С.Е., О’Коннор Е.М., Кьюсак С., Харрис Х.М., Коукли М., Лакшминараянан Б., О’Салливан О., Фицджеральд Г.Ф., Дин Дж., О’Коннор М., Харнеди Н., О ‘ Коннор К., О’Махони Д., ван Синдерен Д., Уоллес М., Бреннан Л., Стэнтон С., Марчези Дж. Р., Фицджеральд А. П., Шанахан Ф., Хилл С., Росс Р. П., О’Тул П. В.: Состав микробиоты кишечника коррелирует с диетой и здоровьем. старший.Природа 2012; 488: 178–184.
    9. Westfall S, Lomis N, Kahouli I., Dia SY, Singh SP, Prakash S: Микробиом, пробиотики и нейродегенеративные заболевания: расшифровка оси мозга кишечника. Cell Mol Life Sci 2017; 74: 3769–3787.
    10. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R: Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека.Природа 2012; 489: 220–230.
    11. Ллойд-Прайс Дж., Абу-Али Дж., Хаттенхауэр С: Здоровый микробиом человека. Genome Med 2016; 8:51.
    12. Биаджи Э., Франчески С., Рампелли С., Севернини М., Остан Р., Туррони С., Консоланди С., Кверчия С., Скурти М., Монти Д., Капри М., Бриджиди П., Кандела М.: Микробиота кишечника и исключительное долголетие.Curr Biol 2016; 26: 1480–1485.
    13. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, Fernandes GR, Tap J, Bruls T, Batto JM, Bertalan M, Borruel N, Casellas F, Fernandez L, Gautier L, Hansen T., Hattori M, Hayashi T, Kleerebezem M, Kurokawa K, Leclerc M, Levenez F, Manichanh C, Nielsen HB, Nielsen T., Pons N, Poulain J, Qin J, Sicheritz-Ponten T, Tims S, Torrents D, Ugarte E, Zoetendal Э. Г., Ван Дж., Гварнер Ф., Педерсен О., де Вос В. М., Брунак С., Доре Дж.; Консорциум MetaHIT, Antolin M, Artiguenave F, Blottiere HM, Almeida M, Brechot C, Cara C, Chervaux C, Cultrone A, Delorme C, Denariaz G, Dervyn R, Foerstner KU, Friss C, van de Guchte M, Guedon E, Хаймет Ф., Хубер В., ван Хилькама-Флиг Дж., Джамет А., Юсте С., Качи Дж., Кнол Дж., Лахдари О, Лайек С., Ле Ру К., Магуин Э., Мерье А., Мело Минарди Р., М’Рини С., Мюллер J, Oozeer R, Parkhill J, Renault P, Rescigno M, Sanchez N, Sunagawa S, Torrejon A, Turner K, Vandemeulebrouck G, Varela E, Winogradsky Y, Zeller G, Weissenbach J, Ehrlich SD, Bork P: энтеротипы микробиом кишечника человека.Природа 2011; 473: 174–180.
    14. Ким С., Язвински С.М.: Количественные показатели здорового старения и биологического возраста. Здоровое старение 2015; 4: pii: 26.
    15. van Tongeren SP, Slaets JP, Harmsen HJ, Welling GW: Состав и хрупкость фекальной микробиоты.Appl Environ Microbiol 2005; 71: 6438–6442.
    16. Джексон М.А., Джеффри И.Б., Бомонт М., Белл Д.Т., Кларк А.Г., Лей Р.Э., О’Тул П.У., Спектор Т.Д., Стив С.Дж.: признаки ранней слабости кишечной микробиоты. Genome Med 2016; 8: 8.
    17. Маффей В.Дж., Ким С., Бланшар Э. 4-й, Ло М., Джазвински С.М., Тейлор С.М., Валлийский Д.А.: Биологическое старение и микробиота кишечника человека.J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017; 72: 1474–1482.
    18. Андерсон О.С., Сант К.Е., Долиной Д.К .: Питание и эпигенетика: взаимодействие диетических доноров метила, одноуглеродного метаболизма и метилирования ДНК. J Nutr Biochem 2012; 23: 853–859.
    19. Алик Н., Куропатка Л.: Смерть и десерт: пути передачи сигналов питательных веществ и старение.Curr Opin Cell Biol 2011; 23: 738–743.
    20. Альседо Дж., Кеньон С. Регулирование долголетия C. elegans с помощью специфических вкусовых и обонятельных нейронов. Neuron 2004; 41: 45–55.
    21. Libert S, Chao Y, Chu X, Pletcher SD: Компромисс между долголетием и устойчивостью к патогенам у Drosophila melanogaster опосредуется передачей сигналов NFkappaB.Aging Cell 2006; 5: 533–543.
    22. Мартинс Р., Литгоу Г.Дж., Линк В.: Да здравствует FOXO: разгадывая роль белков FOXO в старении и долголетии. Aging Cell 2016; 15: 196–207.
    23. Квон Э.С., Нарасимхан С.Д., Йен К., Тиссенбаум Х.А.: Новая изоформа DAF-16 регулирует продолжительность жизни.Природа 2010; 466: 498–502.
    24. Либина Н., Берман Дж. Р., Кеньон С.: Тканевые активности DAF-16 C. elegans в регулировании продолжительности жизни. Cell 2003; 115: 489–502.
    25. Кларк Р.И., Салазар А., Ямада Р., Фитц-Гиббон ​​С., Морселли М., Алькараз Дж., Рана А., Рера М., Пеллегрини М., Джа В.В., Уокер Д.В.: Отчетливые сдвиги в составе микробиоты во время старения дрозофилы ухудшают функцию кишечника и приводят к смертности.Сотовые отчеты 2015; 12: 1656–1667.
    26. Болукбаси Э., Каририха М., Реган Дж. К., Иванов Д. К., Адкотт Дж., Дайсон М. С., Неспитал Т, Торнтон Дж. М., Алик Н., Куропатка Л. Головка вилки кишечника регулирует усвоение питательных веществ и способствует долголетию. Сотовые отчеты 2017; 21: 641–653.
    27. Сакстон Р.А., Сабатини Д.М.: передача сигналов mTOR при росте, метаболизме и болезни.Cell 2017; 168: 960–976.
    28. Hurez V, Dao V, Liu A, Pandeswara S, Gelfond J, Sun L, Bergman M, Orihuela CJ, Galvan V, Padron A, Drerup J, Liu Y, Hasty P, Sharp ZD, Curiel TJ: Хроническое ингибирование mTOR у мышей с рапамицином изменяет T, B, миелоидные и врожденные лимфоидные клетки и флору кишечника и продлевает жизнь мышей с иммунодефицитом.Aging Cell 2015; 14: 945–956.
    29. Bitto A, Ito TK, Pineda VV, LeTexier NJ, Huang HZ, Sutlief E, Tung H, Vizzini N, Chen B, Smith K, Meza D, Yajima M, Beyer RP, Kerr KF, Davis DJ, Gillespie CH, Snyder JM , Treuting PM, Kaeberlein M: Кратковременное лечение рапамицином может увеличить продолжительность жизни и продолжительность здоровья мышей среднего возраста.Elife 2016; 5: pii: e16351.
    30. Хан Б., Сиварамакришнан П., Лин С.Дж., Неве ИАА, Хе Дж., Тай LWR, Сова Дж. Н., Сизов А., Ду Джи, Ван Дж., Герман С., Ван М.К .: Генетический состав микробов влияет на продолжительность жизни хозяина. Cell 2017; 169: 1249–1262.e13.
    31. Лау К., Сриватсав В., Ризван А., Нашед А., Лю Р., Шен Р., Ахтар М.: Преодоление разрыва между микробным дисбиозом кишечника и сердечно-сосудистыми заболеваниями.Питательные вещества 2017; 9: pii: E859.
    32. Смит П., Виллемсен Д., Попкес М., Метге Ф., Гандива Е., Райхард М., Валенцано Д. Р.: Регулирование продолжительности жизни кишечной микробиотой у короткоживущих африканских рыб-киллеров. Элиф 2017; 6: pii: e27014.
    33. Джаспер Х .: Изучение физиологии и патологии старения в кишечнике Drosophila melanogaster.Invertebr Reprod Dev 2015; 59 (добавление 1): 51–58.
    34. Бито Б., Карпак Дж., Супойо С., Дедженнаро М., Леманн Р., Джаспер Х: увеличение продолжительности жизни за счет сохранения пролиферативного гомеостаза у дрозофилы. PLoS Genet 2010; 6: e1001159.
    35. Ren C, Webster P, Finkel SE, Tower J: Повышенная внутренняя и внешняя бактериальная нагрузка во время старения дрозофилы без компромисса продолжительности жизни.Cell Metab 2007; 6: 144–152.
    36. Guo L, Karpac J, Tran SL, Jasper H: PGRP-SC2 способствует иммунному гомеостазу кишечника, ограничивая комменсальный дисбактериоз и продлевая продолжительность жизни. Cell 2014; 156: 109–122.
    37. Ха Э.М., Ли К.А., Пак С.Х., Ким С.Х., Нам Х.Дж., Ли Х.Й., Кан Д., Ли В.Дж.: Регулирование DUOX с помощью пути галфак-фосфолипазы Cbeta-Ca2 + в кишечном иммунитете дрозофилы.Dev Cell 2009; 16: 386–397.
    38. Leulier F, Royet J: Поддержание иммунного гомеостаза в кишечнике мух. Нат Иммунол 2009; 10: 936–938.
    39. Fransen F, van Beek AA, Borghuis T., Aidy SE, Hugenholtz F, van der Gaast-de Jongh C, Savelkoul HFJ, De Jonge MI, Boekschoten MV, Smidt H, Faas MM, de Vos P: воспаление после передачи мышам без микробов.Фронт Иммунол 2017; 8: 1385.
    40. Турта О, Раутава С: Антибиотики, ожирение и связь с микробами — что мы делаем с нашими детьми? BMC Med 2016; 14: 57.
    41. Чан Ю.К., Эстаки М., Гибсон Д.Л.: Клинические последствия дисбактериоза, вызванного диетой.Энн Нутр Метаб 2013; 63 (приложение 2): 28–40.
    42. Ридаура В.К., Вера Дж. Дж., Рей Ф., Ченг Дж., Дункан А. Э., Кау А. Л., Гриффин Н. В., Ломбард В., Хенриссат Б., Баин Дж. Р., Мюльбауэр М. Дж., Илькаева О., Семенкович К. Ф., Фунаи К., Хаяши Д. К., Лайл Б. Дж., Мартини М. С. , Урселл Л.К., Клементе Дж. К., Ван Треурен В., Уолтерс В. А., Найт Р., Ньюгард С. Б., Хит А. С., Гордон Дж. И.: Микробиота кишечника близнецов, не согласующихся с ожирением, модулирует метаболизм у мышей.Наука 2013; 341: 1241214.
    43. Сурана Н.К., Каспер Д.Л.: Выход за рамки ассоциаций микробиома к идентификации причинных микробов. Природа 2017; 552: 244–247.
    44. Роуэн С., Цзян С., Корем Т., Шимански Дж., Чанг М.Л., Сзелог Дж., Кассалман К., Дасури К., Макгуайр К., Нагай Р., Ду XL, Браунли М., Раббани Н., Торнали П.Дж., Балежа Д.Д., Дейк А.А., Пирс К.А. , Scott JM, Clish CB, Smith DE, Weinberger A, Avnit-Sagi T, Lotan-Pompan M, Segal E, Taylor A: Вовлечение оси кишечник-сетчатка в защиту от возрастной дегенерации желтого пятна, вызванной диетической гликемией.Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114: E4472 – E4481.
    45. Yekta Z, Xie D, Bogner HR, Weber DR, Zhang X, Harhay M, Reese PP: Связь антидепрессантов и диабетической ретинопатии у людей с диабетом. J Осложнения диабета 2015; 29: 1077–1084.
    46. Яно Дж. М., Ю. К., Дональдсон Г. П., Шастри Г. Г., Энн П., Ма Л., Наглер С. Р., Исмагилов Р. Ф., Мазманян С. К., Сяо Е. Ю.: Аборигенные бактерии из микробиоты кишечника регулируют биосинтез серотонина хозяина.Cell 2015; 161: 264–276.
    47. Сэмпсон Т.Р., Дебелиус Дж. У., Трон Т., Янссен С., Шастри Г. Г., Ильхан З. Э., Чаллис С., Шреттер К. Э., Роча С., Градинару В., Чесселет М. Ф., Кешаварзян А., Шеннон К. М., Краймальник-Браун Р., Виттунг-Стафшеде П., Найт. Р., Мазманиан С.К .: Микробиота кишечника регулирует двигательный дефицит и нейровоспаление на модели болезни Паркинсона.Cell 2016; 167: 1469–1480.e12.
    48. Чандра Р., Хиникер А., Куо Ю.М., Нуссбаум Р.Л., Лиддл Р.А.: α-Синуклеин в эндокринных клетках кишечника и его последствия для болезни Паркинсона. JCI Insight 2017; 2: pii: .
    49. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, Neher JJ, Fak F, Jucker M, Lasser T., Bolmont T. Уменьшение патологии амилоида Abeta у трансгенных мышей APPPS1 в отсутствие микробиоты кишечника.Sci Rep 2017; 7: 41802.
    50. Jung MJ, Lee J, Shin NR, Kim MS, Hyun DW, Yun JH, Kim PS, Whon TW, Bae JW: Хроническая репрессия комплекса mTOR 2 вызывает изменения в микробиоте кишечника мышей с ожирением, вызванным диетой. Sci Rep 2016; 6: 30887.
    51. Вирк Б., Коррейя Дж., Диксон Д.П., Фейст I, Джиа Дж., Оберлейтнер Н., Бриггс З., Ходж Э, Эдвардс Р., Уорд Дж., Джемс Д., Вайнков Д.: Чрезмерный синтез фолиевой кислоты ограничивает продолжительность жизни в C.elegans: модель старения E. coli. BMC Biol 2012; 10: 67.
    52. Cabreiro F, Au C, Leung KY, Vergara-Irigaray N, Cocheme HM, Noori T., Weinkove D, Schuster E, Greene ND, Gems D. Метформин замедляет старение C. elegans, изменяя метаболизм фолиевой кислоты и метионина в микробах. Cell 2013; 153: 228–239.
    53. Вирк Б., Джиа Дж., Мейнард К.А., Раймундо А., Лефевр Дж., Ричардс С.А., Четина Н., Лян И, Хеллиуэлл Н., Ципинска М., Вейнков Д. Фолат действует в E. coli, ускоряя старение C. elegans независимо от биосинтеза бактерий. Сотовые отчеты 2016; 14: 1611–1620.
    54. Снайдер SH, Бредт DS: Биологические роли оксида азота.Sci Am 1992; 266: 68–71, 74–67.
    55. Vermeiren J, Van de Wiele T, Verstraete W, Boeckx P, Boon N: Производство оксида азота кишечной микробиотой человека путем диссимиляционного восстановления нитратов до аммония. J Biomed Biotechnol 2009; 2009: 284718.
    56. Гусаров И., Готье Л., Смоленцева О., Шамовский И., Еремина С., Миронов А., Нудлер Э .: Бактериальный оксид азота увеличивает продолжительность жизни C.elegans. Cell 2013; 152: 818–830.
    57. Rampelli S, Candela M, Turroni S, Biagi E, Collino S, Franceschi C, O’Toole PW, Brigidi P: Функциональное метагеномное профилирование кишечного микробиома в условиях экстремального старения. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) 2013; 5: 902–912.
    58. Beharry AW, Sandesara PB, Roberts BM, Ferreira LF, Senf SM, Judge AR: HDAC1 активирует FoxO и является достаточным и необходимым для атрофии скелетных мышц.J Cell Sci 2014; 127: 1441–1453.
    59. Уолш М.Э., Бхаттачарья А., Сатаранатараджан К., Кайсар Р., Слоан Л., Рахман М.М., Кинтер М., Ван Реммен Г.: Бутират, ингибитор гистондеацетилазы, улучшает метаболизм и снижает атрофию мышц при старении. Aging Cell 2015; 14: 957–970.
    60. Рахман М.М., Кукита А., Кукита Т., Шобуике Т., Накамура Т., Кохаши О. Два ингибитора гистондеацетилазы, трихостатин А и бутират натрия, подавляют дифференцировку в остеокласты, но не в макрофаги.Кровь 2003; 101: 3451–3459.
    61. Вайзерман А.М., Коляда А.К., Кошель Н.М., Симоненко А.В., Пасюкова Е.Г. Влияние бутирата натрия, ингибитора гистондеацетилазы, на жизнеспособность и продолжительность жизни у Drosophila melanogaster. Adv Gerontol 2013; 3: 30–34.
    62. Blank M, Werenicz A, Velho LA, Pinto DF, Fedi AC, Lopes MW, Peres TV, Leal RB, Dornelles AS, Roesler R: Повышение консолидации памяти с помощью бутирата натрия, ингибитора гистондеацетилазы, у старых крыс.Neurosci Lett 2015; 594: 76–81.

    Автор Контакты

    Сангю Ким, доктор философии

    Тулейнский центр по проблемам старения и Департамент медицины, Тулейн

    Университетский центр медицинских наук

    1430 Тулейн-авеню, MBC 8513, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112 (США)

    E-Mail skim5 @ tulane.edu


    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Получено: 3 апреля 2018 г.
    Принято: 5 июня 2018 г.
    Опубликовано онлайн: 19 июля 2018 г.
    Дата выпуска: октябрь 2018 г.

    Количество страниц для печати: 8
    Количество рисунков: 1
    Количество столов: 0

    ISSN: 0304-324X (печатный)
    eISSN: 1423-0003 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/GER


    Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

    Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным средством является новое и / или редко применяемое лекарство.
    Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    Микробная подпись для болезни Крона

    CD больше дисбиотик, чем UC

    Для характеристики микробного сообщества IBD мы набрали 178 участников (40 HC, не связанных с пациентами, и 34 пациента с CD и 33 пациента с UC, и 36 пациентов). и 35 здоровых родственников (HR) пациентов с CD и UC соответственно) в продольном исследовании (когорта обнаружения).HR были ближайшими родственниками пациентов. Однако информации о том, жили ли они в одном доме с пациентами на момент отбора проб, не было. Несвязанные HC предоставили образец фекалий в один момент времени, тогда как HR предоставил два образца в течение трехмесячного интервала. Пациенты с ЯК и БК в стадии ремиссии предоставляли образцы с 3-месячными интервалами в течение 1 года наблюдения. Когда у пациентов с ВЗК развивался рецидив, они с самого начала сдали образец фекалий. В течение года наблюдения у 13 пациентов с БК (38%) и у 18 пациентов с ЯК (54%) развился рецидив.Для анализа микробиома было собрано 415 образцов.

    Используя взвешенное расстояние UniFrac, показатель, используемый для сравнения состава микробного сообщества между образцами, мы оценили стабильность микробиома пациентов с ЯК и БК с течением времени, сравнивая образцы на исходном уровне со следующими временными точками: 3, 6, 9 и 12 месяцев. Через 3-месячный интервал пациенты с CD, но не пациенты с UC, показали более высокие расстояния UniFrac по сравнению со здоровыми родственниками (HR) (тест Манна-Уитни, p = 0.01), что указывает на более высокую нестабильность микробиома CD по сравнению с контролем (рисунок 1). Напротив, пациенты с ЯК имели более стабильный микробиом, чем их родственники (тест Манна-Уитни, p = 0,015). Кроме того, в течение 1 года наблюдения мы сравнили расстояния UniFrac, полученные между образцами, собранными на исходном уровне, и остальными временными точками, используя модель ANOVA смешанного дизайна, дисперсионный анализ повторных измерений. Результаты показали, что микробиом пациентов с CD был значительно более нестабильным, чем у пациентов с UC (смешанный ANOVA, p <0.001).

    Рисунок 1

    Стабильность микробиома. Невзвешенные расстояния UniFrac были рассчитаны между различными периодами времени для здоровых родственников HR (CD) (родственники пациентов с CD), HR (UC) (родственники пациентов с UC) и пациентов с CD и UC (3M, 3 месяца; 6M, 6 месяцев; 9M, 9 месяцев; 12M, 12 месяцев). CD-RC и UC-RC относятся к образцам, собранным во время начала рецидива. Через 3-месячный интервал пациенты с БК и ЯК показали значительные различия в своих индексах UniFrac по сравнению с их ЧСС (U-критерий Манна-Уитни, * p = 0.01). Мы сравнили индексы UniFrac, полученные между образцами, собранными на исходном уровне и в остальные моменты времени, с использованием модели ANOVA смешанного дизайна и обнаружили, что микробиом пациентов с CD был значительно более нестабильным, чем у пациентов с UC (смешанный ANOVA, стр. <0,001). CD, болезнь Крона.

    Мы провели многомерный дисперсионный анализ матриц расстояний (взвешенных и невзвешенных UniFrac) с использованием теста NPMANOVA. Микробное сообщество двух контрольных групп (родственники (HR) и не родственники (HC)) существенно не отличались друг от друга (p = 0.126 для взвешенных и невзвешенных расстояний UniFrac), за исключением одного рода. Collinsella была более многочисленной (тест Краскела-Уоллиса, 52 × 10 −5 против 1,7 × 10 −5 ; FDR = 1,6 × 10 −5 ) в HR по сравнению с HC. Напротив, микробиом пациентов с CD и UC значительно отличался от такового в контрольной группе (родственники и не родственники (All-HC)) (тест NPMANOVA; p = 0,001 для взвешенных и невзвешенных расстояний UniFrac для CD; p = 0,001 для невзвешенных и p = 0,004 для взвешенных расстояний UniFrac для UC) (рисунок 2A).Пациенты с CD и UC также показали значительную разницу в микробиоме (тест NPMANOVA, p = 0,001 для взвешенных и невзвешенных расстояний UniFrac). Пациенты с CD, но не пациенты с UC, показали более низкое микробное α-разнообразие по сравнению с двумя контрольными группами (p <0,05), что отражено индексами Chao1 и Shannon (рисунок 2B).

    Рисунок 2

    Дисбиоз у пациентов с ВЗК. (A) Кластеризация микробиома на основе невзвешенных (слева) и взвешенных (справа) показателей анализа основных координат — UniFrac.Существенные различия наблюдались между всеми контролями (All-HC, комбинированный HC, здоровые родственники HR (CD) и HR (UC)) и пациентами с CD (тест NPMANOVA; p = 0,001 для взвешенных и невзвешенных индексов UniFrac) и между всеми контролями и пациенты с ЯК (тест NPMANOVA, p = 0,001 для невзвешенного и p = 0,004 для взвешенного UniFrac). Микробное богатство рассчитывали на основе индекса Chao1 (B, слева), а микробное богатство и однородность — по индексу Шеннона (B, справа). Используя t-критерий Стьюдента, микробиом пациентов с БК показал значительно более низкую насыщенность и однородность, чем здоровый контроль (HC, HR (CD) и HR (UC)) и пациенты с UC, но пациенты с ремиссией и рецидивом (CD -RC и UC-RC) не выявили существенных различий.* р <0,05. (C) Таксономические различия были обнаружены между HC и UC и между HC и CD с использованием теста Краскела-Уоллиса (скорректированные значения p; частота ложного обнаружения <0,01). CD - болезнь Крона; Н.П.МАНОВА, Непараметрический многомерный дисперсионный анализ.

    На исходном уровне у шести родов было больше пациентов с БК по сравнению с 12 в ГК (FDR <0,003). В то время как только два рода были обогащены у пациентов с ЯК по сравнению с одним в HC (FDR <0,03), тем самым предполагая, что дисбактериоз также более выражен при БК, чем у пациентов с ЯК на таксономическом уровне, со значительным общим изменением у 18 родов по сравнению с 3 соответственно (рисунок 2С).Чтобы выявить микробные признаки рецидива, мы использовали тест Крускала-Уоллиса для сравнения образцов фекалий пациентов с ЯК и БК во время рецидива с образцами фекалий пациентов, которые оставались в ремиссии после 1 года наблюдения. Существенных отличий мы не обнаружили. Кроме того, чтобы обнаружить прогностическую ценность рецидива у пациентов с БК и ЯК, используя тот же тест, мы сравнили исходные образцы фекалий тех, у кого позже развился рецидив (n = 13 для CD и n = 18 для UC) с те, у кого сохранялась ремиссия через 1 год наблюдения (n = 21 для CD и n = 15 для UC).Результаты не выявили каких-либо биомаркеров, позволяющих прогнозировать рецидив CD или UC.

    Наши результаты показывают, что потеря полезных микроорганизмов больше связана с пациентами с CD, чем увеличение количества более патогенных. К полезным микроорганизмам относятся те, которые участвуют в производстве бутирата, такие как Faecalibacterium , 22 Christensenellaceae, Methanobrevibacter и Oscillospira . Наши результаты подтверждают результаты многих других исследований, сообщающих о более низкой относительной численности Faecalibacterium у пациентов с CD, а также показывают, что этот род не отсутствует у пациентов с UC, что делает его полезным маркером для дифференциации пациентов с CD от пациентов с UC.Christensenellaceae, Methanobrevibacter и Oscillospira коррелировали с субъектами с низким ИМТ (<25), 23–25, и они могут взаимодействовать с иммунной системой кишечника для поддержания гомеостаза. Потенциальные патогенные микроорганизмы, называемые патобионтами, включают Fusobacterium и Escherichia . Первое связано с инфекциями26 и колоректальным раком27, 28, а второе — с ВЗК.8, 29

    Связь между микробиомом, привычкой к курению и клиническими данными

    Предыдущие работы показали, что привычка к курению связана с ВЗК.30 Таким образом, мы проверили связь между курением и тяжестью заболевания (ремиссия и рецидив) с помощью теста χ 2 . Мы не обнаружили связи между курением или бывшим курильщиком и тяжестью заболевания. Затем мы изучили связь между относительной численностью групп бактерий и привычкой к курению с помощью теста Краскела-Уоллиса. У пациентов с БК представители рода Peptostreptococcaceae чаще встречались у курильщиков (FDR = 0,006), а Eggerthella lenta — у некурящих (см. Дополнительный материал 1 в Интернете).У пациентов с ЯК мы наблюдали, что курильщики имели большее количество Butyricimonas , Prevotella и Veillonellaceae (FDR <0,04), в то время как у некурящих было более высокое количество Clostridiaceae и Bifidobacterium adolescentis (FDR <0,03). Мы также исследовали связь между относительной численностью групп бактерий и локализацией заболевания для CD и распространением для UC (полученным по Монреальской классификации) .31 У пациентов с CD заболевание локализовалось в основном в подвздошной кишке (L1, 35%). и в подвздошной кишке (L3, 64.7%). Тест Манна-Уитни показал, что Enterococcus faecalis и неизвестный вид, принадлежащий к Erysipelotrichaceae, были более многочисленны в стуле, когда болезнь локализована в подвздошной кишке, чем в подвздошной кишке. У пациентов с ЯК распределение болезненного поведения при выборке было следующим: проктит (E1, 27,3%), левосторонний колит (E2, 33,3%) и панколит (39,4%). Используя тест Краскала-Уоллиса, мы коррелировали поведение болезни и состав микробного сообщества и обнаружили, что проктит был связан с большей относительной численностью неизвестных Clostridiales, Clostridium , неизвестных Peptostreptococcaceae и Mogibacteriaceae (FDR <0.05) в стуле. Наконец, мы не обнаружили никакой связи между использованием лекарства (таблица 1) и составом микробиома.

    Обнаружение микробных маркеров

    Эффективность FC для измерения активности ВЗК была оценена на подмножестве образцов фекалий (из когорты обнаружения), предоставленных 122 участниками (рис. 3). Для пациентов с БК и ЯК ФК измеряли на исходном уровне и либо после 1 года ремиссии, либо при рецидиве. Во время ремиссии ФК был значительно выше у пациентов с БК и ЯК, чем их ЧСС, и значительно выше во время рецидива, чем во время ремиссии (рис. 3).Однако концентрация FC не различалась между пациентами с CD и UC ни во время ремиссии, ни при рецидиве, что делало их бесполезными для различения этих двух расстройств.

    Рисунок 3

    Кальпротектин: биомаркер воспаления. Кальпротектин измеряли в стуле здоровых родственников пациентов с БК (HR (CD)) и UC (HR (UC)), а также в стуле пациентов с CD и UC на исходном уровне (TP0) и после 1 года ремиссии ( RM) и при повторении (RC). Тест Манна-Уитни использовался для сравнения различий между группами.CD, болезнь Крона.

    Группы микробов, которые продемонстрировали наиболее значимые различия между CD и UC и между CD и HC с использованием теста Краскела-Уоллиса (FDR <0,05), были отобраны для разработки алгоритма, способного различать CD и не-CD (рисунок 4A) . Этот алгоритм сохраняет образцы, которые: «не содержат Faecalibacterium или Peptostreptococcaceae; g, Anaerostipes и Christensenellaceae; g или содержат Fusobacterium и Escherichia , но не содержат Collinsella и Methanobrev36». Faecalibacterium , неизвестный род Peptostreptococcaceae, Anaerostipes , Methanobrevibacter и неизвестный род Christensenellaceae были многочисленны в HC и UC и отсутствовали или почти отсутствовали у пациентов с CD, тогда как пациентов Fusobacterium и были в большом количестве. с CD и почти отсутствует в HC и UC. Collinsella , которая была обнаружена в основном в случаях UC, позволила нам различать UC и CD. С помощью этих восьми родов мы реализовали алгоритм выявления пациентов с CD.

    Рисунок 4

    Обнаружение и проверка микробных маркеров. Восемь бактериальных родов продемонстрировали способность различать HC (неродственный HC) и пациентов с CD и UC в когорте открытия: 34 HC, и 33 пациента с UC и 34 пациента с CD (A) и в проверочной когорте из 2045 образцов фекалий из HC (n = 1247), CD (n = 339), UC (n = 158), IBS (n = 202) и анорексия (n = 99) (B). Каждая синяя полоса представляет присутствие каждой группы микробов для каждого субъекта. Участники в каждой группе подчеркнуты определенным цветовым кодом (синий = все HC; красный = CD; желтый = UC; зеленый = IBS и фиолетовый = анорексия).График был построен с использованием R-скрипта по относительной численности восьми родов бактерий. Градиент цвета полосок соответствует следующему: белый = отсутствует, чистый синий = низкая численность и темный = высокая численность. (C) Невзвешенное представление анализа основных координат UniFrac для различных групп субъектов: HC = несвязанные здоровые контрольные группы, CD, болезнь Крона. Значительные различия были обнаружены между CD и HC, UC, IBS и анорексией (тест NPMANOVA, p <0,001). Н.П.МАНОВА, Непараметрический многомерный дисперсионный анализ.

    Используя этот алгоритм, мы сначала проверили его производительность на остальной части нашего набора образцов, собранных через 3 месяца после исходного уровня у родственников HC (167 образцов), и через 3, 6, 9 и 12 месяцев после исходного уровня для пациентов с IBD (135 образцов). для CD и 135 для UC). Мы получили в среднем 77,7% истинных положительных результатов для обнаружения CD и в среднем 7,3% и 12,8% ложноположительных результатов для обнаружения HC и UC, соответственно (таблица 2). Таким образом, диагностическая точность отличия пациентов с CD от HC и от пациентов с UC составила 85.1% и 82,4% соответственно. Из 34 пациентов с CD средняя продолжительность заболевания при выборке составила 6,5 лет. У четырех пациентов диагноз заболевания был поставлен в тот же год, что и выборка, и алгоритм смог выявить троих из них (75%).

    Таблица 2

    Обнаружение маркеров CD при HC, CD, UC, IBS, у субъектов с анорексией

    Мы проверили наш метод с помощью нескольких неопубликованных и опубликованных данных. Чтобы оценить чувствительность маркеров, мы проанализировали когорту из 54 пациентов с CD, набранных в университетской клинике Лёвена (бельгийская когорта CD).Экстракция микробной ДНК, амплификация и секвенирование гена 16S рРНК, а также анализ данных были выполнены в нашей лаборатории в Испании. Мы сгенерировали около 5,2 миллиона высококачественных считываний последовательностей для 187 образцов. Мы применили наш алгоритм ко всей когорте и определили общую чувствительность 81,8% образцов как CD (истинно положительный результат) (таблица 2). Кроме того, чтобы оценить прогностическую ценность рецидива, мы выполнили анализ Крускала-Уоллиса образцов фекалий, собранных до операции, сравнивая пациентов на основе их баллов по шкале Рутгертса, полученных через 6 месяцев после операции.Результаты показали, что пациенты, у которых развился послеоперационный рецидив (с оценкой Rutgeerts i3 и i4, n = 28), имели более высокую относительную численность Streptococcus (p = 0,002; FDR = 0,17), чем те, которые оставались в ремиссии (с Оценка Рутгиртса i0 и i1, n = 26). Этот результат предполагает, что присутствие Streptococcus в образцах стула до операции является прогностическим маркером будущего рецидива.

    Чтобы оценить специфичность маркеров для выявления CD по сравнению с UC, мы проанализировали когорту из 41 пациента с UC, зарегистрированных в университетской клинике Vall d’Hebron (испанская когорта UC).Исследование было частью европейского проекта (MetaHIT; http://www.metahit.eu) и включало пациентов с ЯК в длительной ремиссии. Клиническая информация представлена ​​в таблице 1. Мы извлекли и секвенировали фекальный микробиом на исходном уровне (т. Е. Собирали до любого вмешательства), сгенерировав 1,5 миллиона считываний последовательностей, и протестировали наш алгоритм на этом наборе данных. Мы получили специфичность 95,1% для выявления CD по сравнению с UC (таблица 2). Мы также проверили специфичность нашего алгоритма на нескольких опубликованных наборах данных, не связанных с ВЗК, а именно на СРК, субъектах с анорексией и здоровых субъектах.СРК и БК могут проявлять общие симптомы, включая боль в животе, судороги, запор и диарею, и простой метод, позволяющий отличить БК от СРК, также может помочь сократить количество ненужных эндоскопий. Поэтому мы применили наш алгоритм к образцам фекалий 125 субъектов, у которых ранее был диагностирован СРК. Данные о последовательности были получены из недавно опубликованного исследования.32 Из 125 пациентов с СРК алгоритм идентифицировал семь как CD, таким образом показывая только 5,6% ложноположительных результатов и специфичность 94.4% (таблица 2).

    Затем алгоритм был протестирован на наборе из 1016 образцов фекалий, собранных в Королевском колледже (Лондон) у когорты из 977 здоровых близнецов23, и на 158 образцах фекалий, полученных от HC и пациентов с диагнозом анорексия. из Великобритании, первое исследование было первоначально разработано для оценки того, как генетические вариации хозяина формируют микробиом кишечника. Наш алгоритм обнаружил 75 из 1016 образцов (7,3% ложноположительных результатов) как CD, что показало специфичность 92.7%. Второе исследование было разработано для изучения дисбактериоза у пациентов с анорексией по сравнению с ГК и для оценки изменения микробного сообщества после увеличения веса у пациентов с анорексией.34 Как показано в этом исследовании, анорексия связана с изменением состава микробиома кишечника. Чтобы оценить, происходят ли изменения в кишечном сообществе в результате состояния, отличного от ВЗК, мы протестировали алгоритм на этой когорте анорексиков. Наш инструмент обнаружил 9 ложных срабатываний из 158 образцов, таким образом показав специфичность 94.3%.

    На рис. 4В показан профиль 8 микробных маркеров во всем наборе данных из 2045 образцов фекалий при различных состояниях: HC, CD, UC, IBS и анорексии. Результаты четко подтвердили, что CD характеризуется другим профилем содержания восьми маркеров по сравнению с другими группами, что также показано отдельной кластеризацией на основе невзвешенного представления UniFrac PcoA (рисунок 4C).

    Чтобы проверить точность метода, мы также применили его к набору недавно опубликованных данных, полученных из французской когорты пациентов с ВЗК5, хотя эти авторы использовали другой метод анализа микробного сообщества по сравнению с нашим подходом.В этом случае они обратились к другой вариабельной области гена 16S рРНК (V3 – V5 вместо V4) и к другой платформе секвенирования (секвенирование Ion Torrent вместо Illumina Miseq). В этом исследовании Sokol et al охарактеризовали микробиом 235 хорошо фенотипированных пациентов с ВЗК и 38 HC. Несмотря на технические различия, мы повторно провели анализ, используя их необработанные данные о последовательностях и наш протокол анализа последовательностей (см. Раздел «Методы»). Используя наши критерии контроля качества, мы получили 8.5 миллионов высококачественных последовательностей для 232 пациентов с ВЗК (146 CD и 86 UC) и 38 HC. Наш метод показал точность 64% для предсказания CD по сравнению с UC (60% чувствительность и 68% специфичность) и 77% для предсказания CD по сравнению с HC (60% чувствительность и 94,8% специфичность), соответственно. Более того, мы заметили, что этот набор данных не содержит никаких последовательностей, принадлежащих к роду Collinsella и очень низкой численности Methanobrevibacter , что в нашем алгоритме позволяет различать UC и CD.

    Дисбиоз и микробиота лошадей

    Дисбиоз относится к глубокому дисбалансу кишечной микробиоты, который ускоряет изменения в нормальном состоянии здоровья и функции желудочно-кишечного тракта. У лошадей это может проявляться колитом, ламинитом, коликами и другими клиническими ситуациями. Кроме того, результаты недавних исследований показывают, что более тонкие изменения в микробной популяции лошади встречаются еще чаще. и могут иметь последствия для здоровья.При этом интерес к кишечной микробиоте как в ветеринарии, так и в исследованиях на людях возобновляется, поскольку обнаруживаются связи с иммунной системой, неврологической системой и метаболизмом глюкозы.

    Ветеринарная медицина лошадей давно осознала важность микробиоты для здоровья лошади, в переваривании волокнистой пищи и влияние нарушений на микробиоту, вызывающих такие заболевания, как колит и ламинит. Теперь также исследуются связи с такими заболеваниями, как метаболический синдром лошадей.

    Справочная информация о микробиоте и здоровье лошадей

    Микробиом кишечника лошади состоит из бактерий, архей и эукарий, ( простейших и грибов). На этот состав влияют такие факторы, как генетика хозяина, диета, окружающая среда и изменения гомеостаза кишечника (Martin et al , 2017).

    У лошадей микробиом необходим для переваривания клетчатки. Многие из бактерий, участвующих в этом процессе, не охарактеризованы, однако, как известно, виды Firmicutes и Fibrobacteres используют целлюлазы для разложения целлюлозы, в то время как виды Bacteroides (например.грамм. Prevotella ) может разлагать пектины и использовать сахаролитические процессы для расщепления гликанов, таких как гемицеллюлоза.

    В результате этого процесса производятся летучие жирные кислоты (ЛЖК), которые затем преобразуются в источники энергии. Микробиом также отвечает за выработку некоторых витаминов для лошади, особенно витамина К, и некоторых витаминов группы В, таких как фолиевая кислота.

    Появляются доказательства того, что микробиота участвует не только в переваривании пищи. Фактически, микробиом и различные побочные продукты метаболизма самих организмов также взаимодействуют с иммунной системой, а также участвуют в различных аспектах нормального метаболизма, таких как цикл трикарбоновых кислот, рециркуляция желчных кислот и глюкозо- петля обратной связи с инсулином.

    Известно, что крупномасштабные нарушения кишечной микробиоты (дисбактериоз) лошади возникают после внезапной смены рациона и особенно очевидны после перегрузки зерном, но менее масштабные нарушения также могут возникать при небольших изменениях в рационе и в результате диеты, богатые сложными углеводами, такими как зерно.

    Колит, вызванный антибиотиками, также является широко известной формой дисбактериоза.

    В исследованиях на мышиной модели исследователи обнаружили связь между материнской микробиотой (в частности, некоторыми бактериями) и аномальным развитием мозга плода, вызванным материнской иммунной системой.

    Это открытие подтверждает вероятную важность кишечной микробиоты для здоровья и болезней для всех видов млекопитающих.

    Новые исследования микробиоты лошадей

    В области лошадей ведутся следующие исследования:

    • Классификация микробиома лошади, например Проект по микробиому лошадей.
    • Влияние диеты на микробиом и влияние на здоровье лошади в долгосрочной перспективе.
    • Как меняется микробиом по мере того, как жеребята вырастают и становятся взрослыми, и каковы на это влияющие факторы.
    • Как факторы стресса, такие как тренировки, путешествия, жеребенок, анестезия и хирургия, влияют на микробиом?
    • Как противомикробные и антигельминтные средства влияют на микробиом?

    Результаты этого исследования еще не окончательны, но известно, что существует большое количество индивидуальных вариаций в микробиоте лошадей и что «стандартной» микробиоты может не существовать. Однако есть некоторые общие закономерности: виды Firmicutes и Bacteroides составляют основную часть микробиоты, но их процентное соотношение значительно различается.См. Таблицу 1.

    Таблица 1

    Классификация родов бактерий, идентифицированных в заднем кишечнике лошади, с использованием методов секвенирования (из Julliand et al , 2016).

    ФИЛУ КЛАСС ЗАКАЗ СЕМЕЙСТВО РОД
    Firmicutes
    (20-59%)
    Bacilli Lactobacillales Streptococcaceae Streptococcus
    Lactobacillaceae Lactobacillus
    Bacillales Bacillaceae Bacillus
    Solibacillus
    Клостридия Клостридия Клостридия
    Clostridaceae Clostridium Sarcina
    Eubacteriaceae Eubacterium
    Lachnospiraceae Butyrivibrio и Pseudobutyrivibrio
    Ruminococcaceae Ruminococcus and Sporobacter
    Erysipelotrichia Erysipelotrichales Erysipelotrichaceae
    Negativicutes Selenomonadales Acidomonoccaceae
    Veillonellaceae Megasphaera, Mitsuokella и Veillonella
    Bacteroidetes
    (2-65%)
    Bacteroidia Bacteroidales Porphyromonadaceae
    Prevotellaceae Prevotella
    Rikenellaceae
    Сфингобактерии Сфингобактерии
    Протеобактерии
    (0-14%)
    Бета-протеобактерии Burkholderiales Alcaligenaceae and Oxalobacteraceae
    Дельта-протеобактерии
    Гамма-протеобактерии Aeromonadales Succinivibrionaceae
    Enterobacteriales Enterobacteriaceae Serratia
    Pasteurellales Pasteurellaceae Actinobacillus
    Pseudomonadaceae Pseudomonas
    Verrucomicrobiae
    (0-24%)
    Verrucomicrobiae Verrucomicrobiales Verrucomicrobiaceae
    Akkermansiaceae Akkermansia
    Спирохеты
    (1-9%)
    Спирохеты Spirochaetales Spirochaeteceae Treponema
    Fibrobacteres
    (1-7%)
    Fibrobacteria Fibrobacterales Fibrobacteraceae Fibrobacter
    Актинобактерии
    (0-2%)
    Актинобактерии Coriobacteriales Coriobacteriaceae Бифидобактерии
    Tenericutes Mollicutes Anaeroplamatales Anaeroplasmataceae
    Mycoplamatales Incertae sedis

    Патофизиология микробиома лошади и взаимосвязь болезней

    На сегодняшний день нам известно лишь немного о степени патологического воздействия несбалансированной микробиоты.

    Колит

    Изменения микробиоты кишечника вызывают воспаление слизистой оболочки кишечника и дисфункцию клеток, что может привести к диарее, повреждению кишечника и системному воспалению и инфекции.

    Бактериальные виды Lachnospiraceae и Ruminococcaceae (тип Firmicutes) были связаны со здоровьем кишечника у других видов млекопитающих, и было обнаружено, что их численность значительно ниже у лошадей с диареей.

    Также было обнаружено, что

    видов Actinobacteria и Spirochetes уменьшаются у лошадей с идиопатическим колитом, тогда как виды Fusobacteria увеличиваются.

    Роль, которую играют эти бактерии, наряду с более известными причинами колита, такими как Salmonella и Clostridium difficile , пока неизвестна.

    Колики

    Микробиота вырабатывает газ в качестве побочного эффекта метаболических процессов, и это может повлиять на развитие газовых колик, в том числе больших перекрутов толстой кишки. На перистальтику кишечника также могут влиять побочные продукты метаболического процесса микробов.

    Немногочисленные исследования показали прямую связь между определенными микробными нарушениями и коликами; однако при исследовании беременных кобыл было обнаружено, что при обнаружении изменений в микробиоте у кобылы значительно чаще развиваются колики (Weese et al. 2015). В исследовании Виз и его команда говорят: «Связь между Firmicutes (особенно Lachnospiraceae и Ruminococcaceae) и Proteobacteria и развитие колик может привести к мерам по прогнозированию и предотвращению колик (у послеродовых кобыл).”

    Ламинит

    Ламинит уже давно ассоциируется с изменениями в питании, такими как употребление сочной травы и переизбыток зерна. Взаимодействие между дисбактериозом, воспалением кишечника и развитием ламинита хорошо изучено, однако точные детали того, имеют ли определенные штаммы бактерий большее влияние, пока неизвестны.

    Язвенная болезнь желудка

    С тех пор, как было обнаружено бактерий Helicobacter , участвующих в патологии язв желудка у людей, возникло подозрение на микробное влияние лошадей.Роль бактерий и то, как диета может вызвать или предотвратить язву желудка, является областью постоянных исследований.

    Метаболический синдром лошадей (EMS)

    Связь между ожирением, нарушениями регуляции глюкозы и микробиотой интенсивно исследуется на людях, что привело к аналогичным исследованиям на лошадях с EMS. Одно исследование на данный момент показало, что у лошадей с EMS уменьшилось микробное разнообразие. Взаимодействие между микробиотой и метаболизмом и эндокринной системой хозяина очень сложное.

    Клиническая картина дисбактериоза у лошадей

    Клинические признаки дисбактериоза разнообразны и зависят от пораженной области кишечника и острого или хронического характера нарушения микробиоты, а также от того, какие бактерии играют важную роль (или не играют защитной роли).

    Известных клинических признаков дисбактериоза:

    Колики Вздутие живота
    Повышенная подвижность
    Илеус
    Колит Диарея
    Повышенная подвижность
    Илеус
    Вздутие живота
    Системное воспаление Заложенность слизистой оболочки или токсические изменения
    Ламинит
    Тахикардия
    Лихорадка и т. Д.

    Клинические признаки, которые потенциально могут быть связаны с дисбактериозом:

    Диагностика дисбактериоза у лошадей

    Окончательно диагностировать дисбактериоз на данный момент непросто.

    Возбудитель колита может быть идентифицирован с помощью посева или ПЦР в образцах кала или биопсии кишечника и скрининга на токсины в кале.

    В случае диареи положительный клинический ответ на лечение антибиотиком или трансфаунацию кишечного содержимого / фекалий здоровой лошади может дать серьезные основания полагать, что причиной является дисбактериоз.

    Для всех других болезней, где точная связь микробиоты с заболеванием неизвестна, диагноз на данный момент невозможен — однако это, вероятно, изменится в будущем.

    Тесты, которые помогают выявить дисбактериоз и его побочные эффекты, такие как воспаление кишечника и заболевание кишечника, могут включать:

    • Анализ кала на скрытую кровь, такой как SUCCEED Fecal Blood Test, который представляет собой скрининговый тест на стороне стойла, используемый ветеринарами для обнаружения антител к гемоглобину и альбумину в образце фекалий лошади.Этот тест помогает диагностировать кровопотерю передней и задней кишки или одновременную потерю крови в передней и задней кишке.
    • Биопсия кишечника или прямой кишки
    • ПЦР-панелей для скрининга:
      • Любое очевидное изменение микробного профиля (эти профили в настоящее время недоступны)
      • Наличие патологических агентов (бактериальных, вирусных, глистных)

    Лечение дисбактериоза у лошадей

    Лечение дисбактериоза может быть сложным, поскольку могут быть некоторые врожденные / генетические вариации в том, как хозяин взаимодействует с микробиотой, которая определяет общий микробный профиль отдельной лошади.

    Пробиотики, или «хорошие» живые микроорганизмы, пока не показали значительных преимуществ. Однако было показано, что трансфаунация фекалий значительно улучшает здоровье кишечника, например, у лошадей с хронической диареей.

    Пребиотики являются источником питательных веществ для кишечных микроорганизмов и, таким образом, могут способствовать росту полезных бактерий. Пребиотики могут включать фруктоолигосахариды (FOS), ксилоолигосахариды (XOS), полидекстрозу, олигосахариды маннона (MOS), галактоолигосахариды (GOS), пектин и псиллиум.

    Профилактика дисбактериоза у лошадей

    Поддержание здоровой функции кишечника, вероятно, имеет решающее значение для предотвращения дисбактериоза.

    Диета, состоящая преимущественно из грубых кормов высокого качества, важна, и изменения в диете всегда следует производить медленно. У тех пород лошадей, которые развились на диете более низкого качества или которые иным образом склонны к проблемам с пышной зеленой травой, придерживайтесь преимущественно сенной диеты.

    Сведите к минимуму количество зерна, скармливаемого лошадям, и, по возможности, добавляйте высококачественные масла в качестве альтернативного источника энергии.

    Список литературы

    Джуллианд В. и Гримм П. (2016) Симпозиум по видам лошадей: Микробиом задней кишки лошади: история и современные знания.

    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    2022 © Все права защищены.