Нпвп это какие препараты – Нестероидные препараты вредны для сердца. Чем можно заменить опасные лекарства | ФИТНЕС | ЗДОРОВЬЕ | СПОРТИВНОЕ ПИТАНИЕ | ВИТАМИНЫ | ТРЕНИРОВКИ | НОВОСТИ

Содержание

Нестероидные противовоспалительные препараты — это… Что такое Нестероидные противовоспалительные препараты?

Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.

Наиболее известные представители этой группы: аспирин, ибупрофен, диклофенак. Парацетамол не обладает противовоспалительным эффектом, так как относится к избирательным блокаторам ЦОГ-3, за счёт чего оказывает выраженное жаропонижающее действие, но не влияет на развитие воспалительного процесса, и его не относят к этой группе.

История

После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, НПВП прочно заняли свое место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов.

Механизм действия

Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его изоформ (разновидностей) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной стенки за счёт фермента фосфолипаза A2. Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Данный механизм был открыт Джоном Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за свое открытие.

Классификация НПВП

В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом[1]:

Кислоты
  • Салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат.
  • Пиразолидины: фенилбутазон.
  • Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак.
  • Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак, ацеклофенак.
  • Оксикамы: пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам.
  • Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота.
Некислотные производные

По силе противовоспалительного действия средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓Индометацин
              ↓Флурбипрофен
              ↓Диклофенак натрия
              ↓Пироксикам
              ↓Кетопрофен
              ↓Напроксен
              ↓Ибупрофен
              ↓Амидопирин
MIN           ↓Аспирин

По анальгезирующему действию средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓Кетопрофен
              ↓Диклофенак натрия
              ↓Индометацин
              ↓Флурбипрофен
              ↓Амидопирин
              ↓Пироксикам
              ↓Напроксен
              ↓Ибупрофен
MIN           ↓Аспирин

Показания

Препараты данной группы обычно используются при острых и хронических заболеваниях сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования направленные на возможность влияния на колоректальный рак, а также по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Наиболее часто НПВП назначаются при следующих состояниях:

Побочные эффекты

Широкое распространение НПВП заставило обратить внимание на побочные эффекты этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты связанные с пищеварительным трактом и почками.

Все эффекты дозозависимы и достаточно серьёзны, чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НПВП, большинство из которых можно было избежать.

Побочные реакции отмечаются при длительном приеме НПВП (например, при лечении остеохондроза) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Этот недостаток НПВП неизбирательного действия послужил причиной разработки препаратов нового поколения, блокирующих только ЦОГ-2 (фермент воспаления) и не влияющих на работу ЦОГ-1 (фермента защиты). Таким образом, препараты нового поколения, практически лишены основных побочных эффектов (поражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта), связанных с длительным приемом неселективных НПВП.

Аспирин противопоказан детям до 12 лет в связи с возможным развитием у них синдрома Рея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Большинство этих эффектов связаны с прямым или косвенным поражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Являясь в большинстве своем кислотами они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к угнетению синтеза простагландинов, и как следствие, к понижению защитных свойств пристеночной слизи.

Наиболее частые проявления:

Риск изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации, как правило, игнорируются.

Фактор, от которого зависят площадь и скорость возникновения повреждения слизистой оболочки желудка, — внутрижелудочное значение рН. Чем выше рН, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки

[2]. Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование рН.

Также частота развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: считается, что индометацин, кетопрофен и пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.

Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время, учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить, применяя препараты, подавляющие кислотообразование (напр., из группы ингибиторов протонной помпы — омепразол). Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Приём НПВП вызывает угнетение синтеза простагландинов, которые, наряду с другими эффектами, обеспечивают нормальную функцию эндотелия сосудов и системы свёртывания крови. За счёт дисфункции эндотелия и подавления противосвёртывающей системы крови возможно развитие инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов периферических артерий. Для отдельных представителей НПВП частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы оказалась настолько велика, что они были полностью отозваны из обращения фирмами-производителями (рофекоксиб, вальдекоксиб).

Мета-анализ 2011 года, объединяющий данные о более чем 800 тысячах принимавших НПВП пациентов[3] , показал что минимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений отмечался при приеме напроксена, а также ибупрофена в низкой дозе. В то же время, приём широко используемого диклофенака был связан с существенным повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Со стороны почек

НПВП, угнетая синтез простагландинов, приводят к снижению почечного кровотока. За счёт этого возможно развитие острой почечной недостаточности, а также задержка натрия и воды в организме, приводящие к артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. При длительном приёме НПВП возможно развитие анальгетической нефропатии, частота которой прямо связана с суммарной дозой НПВП, принятой пациентом в течение жизни.

Сравнительно редко возникают следующие осложнения:

Фотосенсибилизация

Фотодерматиты являются часто наблюдаемыми побочными эффектами многих НПВП.

Прочие осложнения

Также встречаются следующие осложнения: повышение печёночных ферментов, головная боль, головокружение.

Не являются типичными, но встречаются: сердечная недостаточность, гиперкалиемия, спутанность сознания, бронхоспазм, сыпь.

Побочные эффекты препаратов группы индола (индолуксусной кислоты), например, индометацина, сводятся к поражению ЦНС: головокружение, нарушение координации движений; препаратов группы пиразолона (Анальгин, Баралгин, Бутадион): лейкопения, агранулоцитоз.

На фоне вирусных инфекций действие аспирина может обернуться развитием синдрома Рея.

Применение при беременности

Не рекомендуется применять препараты группы НПВП при беременности, особенно в третьем триместре. Хотя прямых тератогенных эффектов не выявлено, считается, что НПВП могут вызвать преждевременное закрытие артериального (Боталлова) протока и почечные осложнения у плода. Так же имеются сведения о преждевременных родах. Несмотря на это, аспирин в сочетании с гепарином успешно применяется у беременных с антифосфолипидным синдромом.

Считается, [кем?] что парацетамол безопасен и хорошо переносится во время беременности. Необходимо строгое соблюдение дозового режима в связи с повышенным риском печёночной недостаточности.

По последним данным канадских исследователей применение НПВП на сроках до 20 недель беременности ассоциировалось в повышенным риском невынашивания (выкидыша)[4]. По результатам проведенного исследования риск выкидыша увеличивался в 2,4 раза вне зависимости от дозы принимаемого препарата.

Примечания

Литература

На русском языке
  • Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007.
  • Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т./ пер. с англ. М.: Медицина, 1991
На английском языке
  • Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343(21):1520-8. PMID 11087881
  • Cervera R, Balasch J. The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2004;13(9):683-7. PMID 15485103
  • Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:13926-31. PMID 12242329
  • Graham GG, Scott KF, Day RO. Tolerability of paracetamol. Drug Saf 2005;28(3):227-40. PMID 15733027
  • Green GA. Understanding NSAIDS: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone 2002;3:50-59. PMID 11464731
  • Moore DE. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Drug Safety 2002;25:345-72. PMID 12020173
  • Ostensen ME, Skomsvoll JF. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004;5(3):571-80. PMID 15013926
  • Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  • Thomas MC. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs — the triple whammy. Med J Aust 2000;172:184-185. PMID 10772593
  • Wilkes JM, Clark LE, Herrera JL. Acetaminophen overdose in pregnancy. South Med J 2005;98(11):1118-22. PMID 16351032

Ссылки

На русском языке
На английском языке
Нестероидные противовоспалительные препараты — АТХ код M01A

 

academic.ru

Нестероидные противовоспалительные препараты — Википедия

Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчёркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.[1]

Наиболее известные представители НПВП: аспирин, ибупрофен, диклофенак.

Парацетамол не обладает противовоспалительным эффектом, так как относится к избирательным блокаторам ЦОГ-3, за счёт чего оказывает выраженное жаропонижающее действие, но не влияет на развитие воспалительного процесса, и его не относят к этой группе.

История

После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, НПВП прочно заняли своё место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов.

Механизм действия

Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его изоформ (разновидностей) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счёт фермента фосфолипаза A2.

Простагландины среди прочих функций являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Данный механизм был открыт Джоном Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за своё открытие.

Классификация НПВП

По химической структуре

В зависимости от химической структуры и характера активности НПВП классифицируются следующим образом[2]:

Кислоты
  • Салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат.
  • Пиразолидины: фенилбутазон, метамизол натрия.
  • Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак.
  • Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак, ацеклофенак.
  • Оксикамы: пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам.
  • Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, декскетопрофен, тиапрофеновая кислота.
Некислотные производные

По эффективности средних доз

По силе противовоспалительного действия средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓ Индометацин
              ↓ Флурбипрофен
              ↓ Диклофенак натрия
              ↓ Пироксикам
              ↓ Кетопрофен
              ↓ Напроксен
              ↓ Ибупрофен
              ↓ Амидопирин
MIN           ↓ Аспирин

По анальгезирующему действию средних доз НПВП могут быть расположены в следующей последовательности:

MAX           ↓ Кеторолак
              ↓ Кетопрофен
              ↓ Диклофенак натрия
              ↓ Индометацин
              ↓ Флурбипрофен
              ↓ Амидопирин
              ↓ Пироксикам
              ↓ Напроксен
              ↓ Ибупрофен
MIN           ↓ Аспирин

По механизму действия

Большинство НПВП неселективно ингибируют изоэнзимы циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2, что может привести к язвенной болезни и кровотечениям в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Для уменьшения вредного воздействия на ЖКТ были разработаны селективные НПВП (коксибы), которые избирательно (селективно) ингибируют только циклооксигеназу-2. К таковым относятся:

Показания

Препараты данной группы обычно используются при острых и хронических заболеваниях, сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования, направленные на возможность влияния на колоректальный рак, а также по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Наиболее часто НПВП назначаются при следующих состояниях:

Побочные эффекты

Широкое распространение НПВП заставило обратить внимание на побочные эффекты этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты, связанные с пищеварительным трактом и почками.

Все эффекты дозозависимы и достаточно серьёзны, чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НПВП, большинство из которых можно было избежать.

Побочные реакции отмечаются при длительном приёме НПВП (например, при лечении остеохондроза) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Этот недостаток НПВП неизбирательного действия послужил причиной разработки препаратов нового поколения, блокирующих только ЦОГ-2 (фермент воспаления) и не влияющих на работу ЦОГ-1 (фермента защиты). Таким образом, препараты нового поколения практически лишены ульцерогенных побочных эффектов (поражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта), связанных с длительным приёмом неселективных НПВП, но повышают риск развития тромботических осложнений[3].

Аспирин противопоказан детям до 12 лет в связи с возможным развитием у них синдрома Рея.

Приём НПВП, в том числе аспирина и индометацина, может привести к развитию аспириновой бронхиальной астмы (частота — 0,5 %). Такая побочная реакция на аспирин значительно чаще встречаются среди взрослых, страдающих бронхиальной астмой (примерно у 10 %), и среди больных риносинуситами (у 33 %). Аспириновая бронхиальная астма обычно возникает в течение 1 часа после приёма препарата.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Большинство этих эффектов связаны с прямым или косвенным поражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Являясь в большинстве своём кислотами, они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к угнетению синтеза простагландинов, и, как следствие, к понижению защитных свойств пристеночной слизи.

Наиболее частые проявления:

Риск изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации, как правило, игнорируются.

Фактор, от которого зависят площадь и скорость возникновения повреждения слизистой оболочки желудка, — внутрижелудочное значение рН. Чем выше рН, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки[4]. Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование рН.

Также частота развития нежелательных эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: считается, что индометацин, кетопрофен и пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.

Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время, учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить, применяя препараты, подавляющие кислотообразование (напр., из группы ингибиторов протонной помпы — омепразол). Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Приём НПВП вызывает угнетение синтеза простагландинов, которые, наряду с другими эффектами, обеспечивают нормальную функцию эндотелия сосудов и системы свёртывания крови. За счёт дисфункции эндотелия и подавления противосвёртывающей системы крови возможно развитие инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов периферических артерий. Для отдельных представителей НПВП частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы оказалась настолько велика, что они были полностью отозваны из обращения фирмами-производителями (рофекоксиб, вальдекоксиб).

Мета-анализ 2011 года, объединяющий данные о более чем 800 тысячах принимавших НПВП пациентов[5], показал, что минимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений отмечался при приёме напроксена, а также ибупрофена в низкой дозе. В то же время, приём широко используемого диклофенака был связан с существенным повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Со стороны почек

НПВП, угнетая синтез простагландинов, приводят к снижению почечного кровотока. За счёт этого возможно развитие острой почечной недостаточности, а также задержка натрия и воды в организме, приводящие к артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. При длительном приёме НПВП возможно развитие анальгетической нефропатии, частота которой прямо связана с суммарной дозой НПВП, принятой пациентом в течение жизни.

Сравнительно редко возникают следующие осложнения:

Фотосенсибилизация

Фотодерматиты являются часто наблюдаемыми побочными эффектами многих НПВП.

Прочие осложнения

Также встречаются следующие осложнения: повышение печёночных ферментов, головная боль, головокружение.

Не являются типичными, но встречаются: сердечная недостаточность, гиперкалиемия, спутанность сознания, бронхоспазм, сыпь.

Побочные эффекты препаратов группы индола (индолуксусной кислоты), например, индометацина, сводятся к поражению ЦНС: головокружение, нарушение координации движений; препаратов группы пиразолона (Анальгин, Баралгин (комбинированный препарат на основе метамизола натрия), Бутадион): лейкопения, агранулоцитоз.

На фоне вирусных инфекций действие аспирина может обернуться развитием синдрома Рея.

Применение при беременности

Не рекомендуется применять препараты группы НПВП при беременности, особенно в третьем триместре. Хотя прямых тератогенных эффектов не выявлено, считается, что НПВП могут вызвать преждевременное закрытие артериального (Боталлова) протока и почечные осложнения у плода. Так же имеются сведения о преждевременных родах. Несмотря на это, аспирин в сочетании с гепарином успешно применяется у беременных с антифосфолипидным синдромом.

По последним данным канадских исследователей применение НПВП на сроках до 20 недель беременности ассоциировалось в повышенным риском невынашивания (выкидыша)[6]. По результатам проведённого исследования риск выкидыша увеличивался в 2,4 раза вне зависимости от дозы принимаемого препарата.

Примечания

Литература

На русском языке
  • Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. — М.: АстраФармСервис, 2007.
  • Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т./ пер. с англ. — М.: Медицина, 1991
На английском языке
  • Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343(21):1520-8. PMID 11087881
  • Cervera R, Balasch J. The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2004;13(9):683-7. PMID 15485103
  • Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:13926-31. PMID 12242329
  • Graham GG, Scott KF, Day RO. Tolerability of paracetamol. Drug Saf 2005;28(3):227-40. PMID 15733027
  • Green GA. Understanding NSAIDS: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone 2002;3:50-59. PMID 11464731
  • Moore DE. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Drug Safety 2002;25:345-72. PMID 12020173
  • Ostensen ME, Skomsvoll JF. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004;5(3):571-80. PMID 15013926
  • Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  • Thomas MC. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs — the triple whammy. Med J Aust 2000;172:184-185. PMID 10772593
  • Wilkes JM, Clark LE, Herrera JL. Acetaminophen overdose in pregnancy. South Med J 2005;98(11):1118-22. PMID 16351032

Ссылки

На русском языке
На английском языке

wikipedia.green

Какие бывают нестероидные противовоспалительные препараты и как они действуют

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — одна из самых древних групп лекарственных средств, сохранивших положение и в нашем XXI веке. Они имеют «натуральное» происхождение, непростую историю становления и невероятную популярность как у врачей, так и у пациентов.

Из глубины веков

Упоминания о прародителях НПВС встречаются в первых дошедших до нас письменных источниках, значит, можно смело предположить, что человечество очень хорошо было знакомо с растительным сырьём с нужными характеристиками и задолго до появления письменности. Мирт и ива, мелькающие как на шумерских табличках, так и в трудах античных врачей, действительно содержат большое число природных салицилатов, так что нет ничего удивительного в том, что их настои и отвары помогали временно унять боль и сбить высокую температуру.

НПВС — прекрасная иллюстрация того, как научная медицина вбирает в себя всё, что реально работает. Сначала в растительной ипостаси, а с конца XIX века — в виде очищенной и модифицированной химической субстанции эта группа препаратов в любых условиях неизменно демонстрирует три прочно связанных между собой эффекта: противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий. Кроме того, точный механизм действия аспирина, первенца НПВС, стал известен лишь через 70 с лишним лет после появления препарата на рынке, что не мешало оценивать его прямые и побочные эффекты в клинической практике, корректировать дозировку и кратность приёма у разных групп пациентов.

Аспирин, созданный в лабораториях немецкой компании «Байер», обладал как несомненными достоинствами, так и ощутимыми недостатками, что подталкивало разработчиков к поиску новых, не менее эффективных, но менее проблемных средств. Так появились британский ибупрофен и американский индометацин, а открытие механизма действия НПВС привело к появлению новой генерации препаратов, избирательно действующих на молекулярном уровне. Сегодня это самая популярная группа препаратов, что в плане назначений, что в плане продаж. Так в 2017 году на российском рынке были представлены 24 международных непатентованных названия (МНН) этой группы в виде 512 лекарственных препаратов, в том числе комбинированных1, занимают они при этом 3 % рынка лексредств в стоимостном выражении и около 9 % — в пересчёте на упаковки2.

Следует отдельно заметить, что не менее популярный препарат парацетамол (ацетаминофен) к группе НПВС не относится, так как обладает, скорее всего, иным механизмом действия. Пока он точно не установлен, парацетамол рассматривается в качестве отдельного самостоятельного средства. Однако в силу близости эффектов и показаний к применению, в данном обзоре мы будем упоминать и НПВС, и парацетамол вместе.

Ферменты — наше всё

Прямые и побочные эффекты НПВС напрямую связаны с одним очень интересным биохимическим процессом, который идёт в нашем организме. Его открытие стало поводом для присуждения Нобелевской премии двум шведским исследователям — Суне Бергстрёму и Бенгту Самуэльсону, а также британскому фармакологу Джону Роберту Вейну в 1982 году3. Каскад арахидоновой кислоты, а именно о нём идёт речь, с современной точки зрения выглядит следующим образом:

Рисунок 1Рисунок 1. Источник: J Pharm Pharmaceut Sci. 11 (2): 81s-110s, 2008.

Простагландины — биологически активные вещества, медиаторы многих патологических и, как выяснилось позже, физиологических процессов. Если говорить о патологии, то они задействованы в патогенезе воспаления, боли, гипертермии и лихорадки, злокачественных новообразований, глаукомы, сексуальной дисфункции у мужчин, остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, бронхиальной астмы4.

Арахидоновая кислота, с которой всё начинается, это омега-6 полиненасыщенная жирная кислота, содержащая 20 атомов углерода, обитающая в клеточной мембране в составе фосфолипидов. Под действием широкого спектра стимулов и при активном содействии фермента фосфолипазы А2 арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов, после чего начинается каскад её превращений с участием трёх ферментов — циклооксигеназы (ЦОГ), липоксигеназы (ЛОГ) и цитохрома Р450. В результате образуется большое количество биологически активных веществ-медиаторов, называемых эйкозаноидами (их название происходит от греческого слова «двадцать» — по числу атомов углерода в арахидоновой кислоте)5.

На первом этапе под действием ЛОГ из части арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, часть под действием ЦОГ превращается в простагландин G2, который, в свою очередь, под действием уже узкоспециализированных ферментов-синтаз даст начало тромбоксанам А2 и простагландинам D2, оставшаяся часть под действием пероксидазы превратится в простагландин H2, итогом превращений которого станут простагландины E2, I2 и F2.

ЦОГ впервые была выделена в чистом виде в 1976 году6, а в 90-х стало ясно, что в человеческом организме она представлена как минимум в двух изоформах — ЦОГ-1, состоящей из 602 аминокислот, и ЦОГ-2, в которой «кирпичиков» на два больше7. Изоформы отличаются своими функциями и конечными биологически активными веществами. Сильно упрощая, можно сказать, что ЦОГ-1 — это «хорошая» ЦОГ, создающая в основном противовоспалительные агенты, а ЦОГ-2 — «плохая», результат её работы — провоспалительные молекулы8, 9, 10.

НПВС первого поколения были неселективными, они ингибировали обе ЦОГ разом, в результате чего ярко проявлялись не только прямые эффекты (температура падала, боль уменьшалась), но и побочные — повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта вплоть до кровотечений, поражение почек и печени. В 1990-е были специально созданы селективные НПВС, блокировавшие только ЦОГ-2, которые действительно переносились лучше, однако полностью избавиться от всех побочных эффектов так и не удалось.

Удар раскрытой ладонью

На многие раздражители организм отвечает универсальной реакцией мобилизации — воспалением. Классическая пятёрка признаков, описанная ещё Цельсом в I веке — calor, dolor, rubor, tumor, functio laesa (последний признак добавлен Галеном во II веке н. э. — прим. «XX2 ВЕК»), то есть повышение температуры (местной и/или системной), боль, покраснение, отёк и нарушение функции11. Поскольку НПВС прицельно тормозят синтез медиаторов воспаления, они способны временно уменьшать все перечисленные клинические проявления, то есть собственно противовоспалительный эффект — основной, а обезболивание или снижение температуры просто входит в комплект.

При эквипотенциальных дозах основной, то есть противовоспалительный эффект всех НПВС примерно одинаков, то есть мы не можем сказать, что аспирин мощнее ибупрофена или что нимесулид эффективнее диклофенака. Однако индивидуальные различия есть, некоторые пациенты лучше реагируют на одно НПВС и хуже — на другое. Нередко этому нет объяснений, как в случае с индометацином, который у некоторых людей может вызывать головную боль и головокружение после однократного приёма, а у остальных такой реакции не наблюдается12, 13.

С чем могут быть связаны такие различия? В первую очередь, с абсолютными и относительными различиями в ингибировании ЦОГ у разных людей, а также с действием других биологических веществ, не связанных с простагландинами. Во вторую очередь — с фармакодинамикой и фармакокинетикой конкретных лекарственных форм НПВС, в том числе включая фармакогенетические факторы, существенно влияющие на метаболизм значительной части лекарств в человеческом организме14.

Но если говорить об анальгетическом эффекте, то он уже будет существенно различаться. Например, если сравнивать различные НПВС по критериям Оксфордской лиги для острой боли15, выяснится, что самым слабым по этому показанию обезболивающим среди монопрепаратов окажется ибупрофен в дозе 50 мг (4,7 против плацебо, чем меньше цифра, тем более выраженным в исследовании оказался эффект препарата), а из комбинированных — аспирин 650 мг + кодеин 60 мг (5,3). Там ещё много интересного, например, 1000 мг парацетамола, раз уж мы договорились и о нём упоминать, обезболивает логично чуть лучше, чем 600 мг (3,8 против 4,6), но далеко не в 2 раза. Кстати, даже синтетически опиоид трамадол в дозировке 50 мг с задачей справляется плохо (8,3). Лучшими анальгетиками можно читать селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб 180/240 мг (1,5) и диклофенак 100 мг (1,8). Конечно, у этих критериев есть свои ограничения, но сравнительную картину они дают достаточно показательную — разброс огромный и, по большому счету, не особо предсказуемый. С жаропонижающим эффектом ещё сложнее, он более разнообразен, и единой шкалы для его оценки не существует, и одно дело, когда при помощи НПВС пытаются бороться с лихорадкой при малярии у взрослых16, и совсем другое — та же лихорадка, но в других случаях у детей от 3 месяцев до 2,5 лет17.

Friendly Fire

Если есть выраженный прямой эффект, должны быть и побочные — непреложное пока что правило фармакологии. НПВС бьют по ферментам, которые, по большому счету, выполняют свои физиологические функции, так что ограничение их работы по всему организму влечёт за собой целую пачку неприятных последствий.

Основные побочные эффекты НПВС18, 19, 20, 21, 22
Гастротоксичность
  • диспепсия
  • гастродуоденальные язвы
  • желудочно-кишечные кровотечения и перфорации
Кардиотоксичность
  • отёки
  • артериальная гипертензия
  • застойная сердечная недостаточность
  • инфаркт миокарда
  • инсульт и другие тромботические явления
Нефротоксичность
  • электролитный дисбаланс
  • задержка натрия
  • снижение скорости клубочковой фильтрации
  • нефротический синдром
  • острый интерстициальный нефрит
  • папиллярный некроз
  • хроническая болезнь почек
Гепатотоксичность
  • синдром Рейе
  • повышение уровня печёночных трансаминаз в крови
Нейротоксичность
  • абузусная головная боль при злоупотреблении
  • звон в ушах, ухудшение слуха
  • асептический менингит
Гемотоксичность
  • нейтропения
  • апластическая анемия
  • склонность к кровотечениям
Прочие
  • анафилактическая реакция
  • бронхоспазм
  • эозинофильные инфильтраты в лёгких
  • токсический эпидермальный некролиз
  • рост риска несращения переломов

Исторически первой была описана желудочно-кишечная токсичность, она известна как минимум 60 лет, и первым проштрафившимся в этом смысле НПВС оказался аспирин, даже появился термин «аспириновая язва». Да, действительно, теоретически можно предположить механизм прямого повреждения слизистой неселективными НПВС. Так, аспирин, ибупрофен, напроксен, индометацин и кеторолак по своей химической сути — карбоновые кислоты, при кислотном рН желудочной среды они не ионизируются и могут спокойно проникать через слизистую оболочку желудка, где рН среды уже в зоне нейтральных значений. Вот здесь они могут ионизироваться и временно задержаться в клетках эпителия, вызвав их повреждение. Однако решающего значения такое местное воздействие, скорее всего не имеет, потому что даже при внутривенном или внутримышечном введении перечисленных НПВС всё равно наблюдаются явления гастротоксичности23. Так что, скорее всего, это связано с их системным действием, то есть ингибированием «хорошей» ЦОГ, продуцирующей, в том числе и защитные агенты24. Селективные ингибиторы ЦОГ желудочно-кишечной токсичностью не обладают25.

Поводом для обсуждения следующей группы побочных эффектов, со стороны сердечно-сосудистой системы стал скандал с препаратом рофекоксиб («Виокс»). Этот селективный ингибитор ЦОГ-2 из нового семейства коксибов получил маркетинговое разрешение от FDA в мае 1999 года26, а 30 сентября 2004 года компания «Мерк», производитель препарата, срочно отозвала его с рынков всего мира, получив результаты постмаркетингового наблюдения в рамках исследования APPROVe. Выяснилось, что у пользователей рофекоксиба был ощутимо повышен риск развития сердечного приступа. Один из аналитиков FDA даже подсчитал, что за 5 лет на рынке препарат мог стать причиной 88—139 тысяч сердечных приступов с летальностью 30—40 %, однако FDA быстро открестилась от столь радикальных выводов и заявила, что оценка эта базируется исключительно на математической модели, так что интерпретировать её следует осторожно27.

Начались расследования, медики и регуляторы стали тщательнее присматриваться к другим представителям группы и выяснилось, что кардиотоксичность можно считать их групповой «фишкой», она есть как у селективных, так и у неселективных НПВС. В 2018 году датские учёные опубликовали результат анализа 252 национальных когортных исследований, показав существенное возрастание риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приёма диклофенака по сравнению с парацетамолом, ибупрофеном и напроксеном28. Результаты этих и нескольких других перспективных и ретроспективных исследований привели к постепенной переоценке профиля риска и пользы НПВС у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Впрочем, попытки определить самый безопасный или, наоборот, самый опасный для сердца препарат успехом так и не увенчались, слишком гетерогенными оказались полученные данные, а компания Tremeau Pharmaceuticals, которой сегодня принадлежат права на «Виокс», в марте 2019 года заявила о планах по возврату препарата на рынок29.

Мифы и легенды

Одно из самых расхожих утверждений об ибупрофене, которое не соответствует действительности — то, что его нашли в ходе поисков эффективного средства против похмелья. Простейший фактчекинг выводит нас на статью The Telegraph30 про Стюарта Адамса, главу группы по разработке более безопасной альтернативы аспирину в британской Boots Group, где он прямым текстом говорит, что испытал свою разработку на себе в 1971 году, когда готовился к важному докладу на конференции и страдал при этом похмельем. Сам препарат был создан в 1961-м, на британском рынке появился в 1969-м.

Существует ЦОГ-3. Пока что полулегендарную молекулу нашли у собак Симмонс и соавторы в 2002 году31. Они определили её как сплайс-вариант ЦОГ-1. Теоретически это могло бы объяснить анальгетическое действие парацетамола, ведь хорошо известно, что в терапевтических концентрациях он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 очень и очень плохо. Ген, который кодирует ЦОГ-3 у собак, у людей и грызунов отвечает за синтез белка с совершенно другой аминокислотной последовательностью, который даже близко не похож по своим эффектам на ЦОГ-1 или ЦОГ-2. Так что клиническая значимость ЦОГ-3 как мишени для НПВС пока что вопрос открытый32, 33.

Метамизол натрия («Анальгин») вызывает агранулоцитоз. Разработанный в Германии и запатентованный в 1922 году под торговым наименованием «Новалгин»34, он широко применялся во всём мире, но в 1970-х, в разгар маркетинговой войны между американским парацетамолом и британским ибупрофеном, метамизол был обвинён в тяжёлом и часто развивающемся побочном эффекте — агранулоцитозе, поражении системы крови с почти полным отсутствием лейкоцитов-гранулоцитов.

В «Расстрельном списке препаратов» Никиты Жукова о препарате говорится следующее35:

«Анальгин (Метамизол/Metamizole/Dipyrone): имеет доказанную эффективность, но равно имеет и доказанную небезопасность — где-то в 1 на 1500—3000 случаев применения приводит к агранулоцитозу, который даёт 7 % вероятности умереть (причём при наличии медпомощи, без неё можно смело умножать на 10)».

При этом ссылка есть только на первую цифру, исследование 2002 года про частоту случаев36. Да, там и проценты страшные, и частота немаленькая, но данные только по Швеции и только по аптечным продажам. При этом если посмотреть абсолютные цифры, ситуация немножко меняется:

Рисунок 2Рисунок 2.

Чёрным показаны летальные исходы, причём только в 2 из 15 случаях смерти за 33 года применения препарата он использовался как жаропонижающее, а с 1979 по 1999 год вообще ни одного летального исхода. А если мы посмотрим свежие обзоры (именно обзоры, а не сообщения об отдельных случаях, как в шведском исследовании), выяснится, что при кратковременном приёме метамизол ничуть не опаснее всех остальных НПВС и парацетамола, а местами даже безопаснее, об этом свидетельствуют и данные 2015 года37, и 2016-го38. При этом шведские данные о частоте агранулоцитоза больше никогда никем не подтверждались. К слову, из всех НПВС только метамизол натрия обладает центральным жаропонижающим эффектом, он действует на гипоталамус, увеличивая теплоотдачу, поэтому он до сих пор есть в укладках российских «скоропомощников» в составе инъекционной «литической смеси» для борьбы с температурой в районе 40 °C, когда другие НПВС не справляются.

Парацетамол — лучшее средство от похмелья. Уже второй представитель НПВС с «алкогольным» анамнезом и второй раз мимо. Во-первых, в проводившихся исследованиях показан хоть какой-то эффект по облегчению симптоматики похмелья только для толфенамовой кислоты39. Во-вторых, парацетамол — чемпион мира по лекарственным гепатитам. Только по США в стационары поступает около 30 тысяч парацетамольных гепатитов в год, причём ощутимому проценту из них требуется пересадка печени40.

Рисунок 3Рисунок 3. Источник.

Мы не знаем, почему часть метаболизма парацетамола (около 15 %) идёт по пути N-гидроксилирования с последующим дегидрированием. Но факт остаётся фактом: на выходе мы получаем N-ацетил-p-бензохинонимин (NAPQI), мощный тиоловый яд, бьющий по -SH-группам. Часть из которого сразу связывается с глутатионом, а часть идёт инактивировать ферменты и повреждать дисульфидные мостики. Достаётся и РНК с ДНК, потому что выходят из строя ДНК- и РНК-полимеразы. А ещё часть препарата метаболизируется цитохромом CYP3A4, и тоже с образованием NAPQI41. В результате к гепатотоксичности этанола добавляется гепатотоксичность парацетамола, что никак не улучшает ситуацию.

НПВС лучше запивать кофе. А вот это — правда. Кофеин — отличный адъювант для этой группы препаратов и парацетамола, он усиливает их обезболивающий эффект по неизвестному пока что механизму. Есть предположение, что возникает некое взаимодействие на уровне фармакокинетики42, но независимо от наших знаний о том, как там всё происходит на уровне молекул, клинический эффект подтверждается даже в кохрейновских обзорах43. Именно поэтому кофеин включён в состав некоторых комбинированных обезболивающих препаратов.

Резюме для пациентов

НПВС — проверенная более чем вековой историей группа препаратов природного происхождения, временно уменьшающих боль, воспаление и снижающих повышенную температуру тела с качественной доказательной базой.

Лучше всего НПВС показывают себя на короткой дистанции, при применении короткими курсами по 3—5 дней.

При некоторых болезнях НПВС могут приниматься в течение длительного периода, неделями и месяцами, но тогда на первый план выходят побочные эффекты, в этом случае вместе с врачом необходимо подбирать минимальную эффективную дозу конкретного препарата.

Подавляющее большинство НПВС отпускаются без рецепта и их хорошо иметь в домашней аптечке, однако злоупотреблять ими не стоит. Также необходимо внимательно прочитать прилагаемую инструкцию и не превышать рекомендованные дозы, кратность и длительность приёма. Если проблема не решилась в течение 3—5 дней, требуется вмешательство врача.

С осторожностью, желательно сначала посоветовавшись с врачом, можно принимать НПВС людям с язвенной болезнью, а также желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, ИБС, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, перенёсшим инсульт, с заболеваниями почек, циррозом печени.

То же касается людей пожилого возраста, беременных в последнем триместре и периода кормления грудью — не все НПВС можно применять в это время.

Учтите, что НПВС не сочетаются со многими лекарственными средствами, например с некоторыми средствами от повышенного давления, с варфарином, антидепрессантами — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Конкретную информацию можно найти в инструкции или уточнить у своего лечащего врача. То же касается алкоголя, фитопрепаратов и БАД, содержащих зверобой продырявленный и гингко билоба.

Учитывайте противопоказания, а также возрастные ограничения, большинство НПВС не применяется в педиатрической практике, тот же аспирин в РФ разрешён с 15 лет, метамизол натрия — с 15 лет, нимесулид — с 12 лет.

Классификация НПВС

  • Салицилаты
    • ацетилсалициловая кислота («Аспирин», «Таспир», «Тромбо АСС», «Упсарин Упса», «Ацекардол»)
    • дифлунисал («Дифлунизал», «Онофрол-Сановель»)
    • трисалицилат (трисалицилат холина-магния, «Трилизат»)
    • бенорилат («Бенорал»)
    • салицилат натрия
  • Фенаматы
    • флуфенамовая кислота («Опирин»)
    • мефенамовая кислота (мефенаминовая кислота)
    • меклофенамовая кислота
  • Пропионаты
    • ибупрофен («Адвил», «Бонифен», «Бруфен СР», «Бурана», «Долгит», «Ибалгин», «Ибунорм», «Ибупром», «Ибуфен», «Ibumetin», «МИГ 400», «Нурофен», «Солпафлекс», «Фаспик»)
    • флурбипрофен («Ракстан», «Стрепфен», «Стрепсилс Интенсив»)
    • кетопрофен («ОКИ», «Кетонал», «Артрозилен», «Быструмгель», «Кетопровел», «Профенид»)
    • напроксен («Алив», «Алгезир Ультра», «Апранакс», «Налгезин», «Наприос», «Напробене», «Пронаксен», «Санапрокс»)
    • оксапрозин («Валикс»)
    • фенопрофен («Налфон»)
    • фенбуфен («Ледерфен»)
    • супрофен
    • индопрофен
    • тиапрофеновая кислота («Сургам»)
    • беноксапрофен (Oraflex — изъят из продажи в 1982 году компанией-изготовителем по соображениям безопасности)
    • пирпрофен («Ренгазил»)
  • Производные арилуксусной кислоты
    • диклофенак («Вольтарен», «Вурдон», «Диклак», «Диклоберл», «Долекс», «Клодифен», «Наклофен», «Олфен», «Ортофен»)
    • фенклофенак
    • алклофенак
    • фентиазак (Donorest)
  • Производные гетероарилуксусной кислоты
    • толметин («Толектин»)
    • зомепирак
    • клоперак
    • кеторолак трометамин («Кеторолак», «Кетанов», «Кеторол», «Торадол», «Кетокам», «Долак», Sprix)
  • Производные индол/индолилуксусной кислоты
    • индометацин («Индовазин», «Эфтиметацин», «Индоколлир», «Метиндол»)
    • сулиндак («Клинорил»)
    • этодолак («Этол форт», «Этопан»)
    • ацеметацин («Рантудил», Emflex)
  • Пиразолидиндионы
    • фенилбутазон («Бутадион», «Амбениум-Тривиум»)
    • оксифенилбутазон
    • азапропазон
    • фепразон
  • Оксикамы
    • пироксикам («Пироксифер», «Финалгель», «Фелдорал СЕДИКО», «Эразон», «Ремоксикам», «Хотемин», «Калмопирол»)
    • изоксикам
    • судоксикам
    • мелоксикам («Мовалис», «Амелотекс», «Артрозан», «Би-ксикам», «Лем», «Матарен», «Мелбек», «Мелокс», «Мелоксикам», «Месипол», «Миксол-Од», «Мирлокс», «Мовасин»)
  • Некислотные производные
    • проквазон
    • тиарамид
    • буфексамак (Parfenac; также входит в состав комплексных препаратов «Проктозан», «Проктозол»)
    • эпиразол
    • набуметон («Релафен»)
    • флюрпроквазон
    • флуфизон
    • тиноридин (Nonflamin)
  • Коксибы (селективные ингибиторы ЦОГ-2)
    • целекоксиб («Целебрекс», «Флогоксиб», «Дилакса», «Роукоксиб-Роутек»)
    • рофекоксиб («Виокс»; в 2004 году отозван из продажи по всему миру)
    • валдекоксиб («Бекстра»)
    • парекоксиб («Династат»)
    • эторикоксиб («Аркоксиа», «Костарокс», «Бикситор», «Стрега», «Эториакс», «Эторелекс»)
    • фирококсиб
    • лумиракоксиб (в 2007—2008 годах выведен из обращения во многих странах из-за гепатотоксичности)
  • Сульфонамиды
    • нимесулид («Найз», «Нимесил», «Нимулид», «Актасулид», «Апонил», «Аулин», «Кокстрал», «Месулид», «Нимегесик», «Нимесубел», «Нимид», «Нимика», «Пролид», «Ремисид», «Флолид», «Немулекс»)

Таймлайн открытий НПВС

2500 год до н. э. — описание применения листьев мирта для лечения лихорадки на шумерских глиняных табличках, сегодня известно, что мирт, как и ива, содержит большое количество природных салицилатов.

430—330 год до н. э. — упоминание ивы как лекарственного растения в «Гиппократовом сборнике».

30 год — описание Цельсом признаков воспаления и применения коры ивы для борьбы с ними.

1763 год — описание священником англиканской церкви Эдвардом Стоуном эффективности салицилатсодержащих растений для лечения перемежающей лихорадки (малярии) и осложнений ревматизма.

1827 год — выделение гликозида салицина из коры ивы Иоганном Андреасом Бюхнером, немецким фармакологом, специалистом по алкалоидам.

1829 год — получение французским химиком Анри Леру 30 г чистого салицина из 1,5 кг коры ивы.

1869 год — синтез салициловой кислоты Германом Кольбе, выдающимся немецким химиком-органиком.

1898 год — первое применение в медицинских целях ацетилсалициловой кислоты.

1899 — регистрация препарата ацетилсалициловой кислоты компанией «Байер» под именем «Аспирин» («а» — ацетил, «spirin» — от устаревшего названия салициловой кислоты).

1940-е — открытие фенилбутазона, давшего начало группе бутилпиразолидинов, широко применявшихся в терапии артритов в 1950-е.

1961 год — создание ибупрофена.

1963 год — создание индометацина.

1976 год — открытие фермента циклооксигеназы (ЦОГ).

1982 год — присуждение британскому фармакологу Джону Роберту Вейну Нобелевской премии по физиологии или медицине за описание механизма действия НПВС (блок синтеза простагландинов и тромбоксанов).

1991 год — открытие изоформы фермента циклооксигеназы, ЦОГ-2.

1990-е — создание селективных ингибиторов ЦОГ-2.

2002 год — обнаружение фермента ЦОГ-3 в тканях экспериментальных животных.

Литература

1 Олейникова Т. А., Пожидаева Д. Н. Анализ тенденций развития фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов в России // «Ремедиум», №5, 2018; DOI: 10.21518/1561-5936-2018-5-14-20

2 DSM Group: динамика продаж анальгетиков в России. URL: https://dsm.ru/news/357/ (дата обращения: 07.11.2019)

3 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982. URL: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1982/summary/ (дата обращения: 07.11.2019)

4 Abramovitz, M., Metters, K.M. Prostanoid receptors // Ann. Rep. Med. Chem., 33:223-231, 1998.

5 W. L. Smith, D. L. DeWitt and R. M. Garavito. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology // Ann Rev Biochem, 69:145-182, 2000.

6 T. Miyamoto, M. Ogino, S. Yamamoto and O.Hayaishin. Purification of prostaglandin endoperoxide synthetase from bovine vesicular gland microsomes // J Biol Chem, 259:2629-2636,1976.

7 E. A. Meade, W. L. Smith and D. L. DeWitt. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // J Biol Chem, 268:6610-6614, 1993.

8 C. C. Pilbeam, P. M. Fall, C. B. Alander and L. G. Raisz. Differential effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on constitutive and inducible prostglandin G/H synthase in cultured bone cells // J Bone Miner Res, 12:1198-1203,
1997

9 C. D. Breder, D. L. DeWitt and R. P. Kraig. Characterization of inducible cyclooxygenase in rat brain // J Comp Neurol, 355:296-315, 1995

10 H. F. Cheng, J. L. Wang, M. Z. Zhang, Y. Miyazaki, I. Ichikawa, J. A. McKanna and R. C. Harris. Angiotensin II attenuates renal cortical cyclooxygenase-2 expression // J Clin Invest, 103:953-961, 1999.

11 Ciaccia L. Fundamentals of Inflammation // Yale J Biol Med. 2011;84(1):64—65.

12 VanderPluym, J. Indomethacin-Responsive Headaches // Curr Neurol Neurosci Rep (2015) 15: 516. DOI: 10.1007/s11910-014-0516-y

13 Marmura MJ, Silberstein SD, Gupta M. Hemicrania continua: who responds to indomethacin? // Cephalalgia 2009;29:300-307

14 Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by pharmacogenetics of safety and efficacy of non-steroidal anti- inflammatory drugs: a review // Curr Drug Metab 2014; 15:326.

15 Oxford league table of analgesics in acute pain. URL: http://www.bandolier.org.uk/booth/painpag/Acutrev/Analgesics/Leagtab.html (дата обращения: 07.11.2019)

16 Meremikwu MM, Odigwe CC, Akudo Nwagbara B, Udoh EE. Antipyretic measures for treating fever in malaria // Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD002151. DOI: 10.1002/14651858.CD002151.pub2.

17 Litalien, C. & Jacqz-Aigrain, E. Pediatr-Drugs (2001) 3: 817. DOI: 10.2165/00128072-200103110-00004

18 Meara AS, Simon LS (2013). Advice from professional societies: appropriate use of NSAIDs // Pain Med, 14 Suppl 1: S3-10

19 Carson JL, Strom BL, Duff A, et al. Safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with respect to acute liver disease // Arch Intern Med 1993; 153:1331.

20 Curhan SG, Shargorodsky J, Eavey R, Curhan GC. Analgesic use and the risk of hearing loss in women // Am J Epidemiol 2012; 176:544.

21 Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D, et al. The risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a multinational perspective // J Rheumatol 2003; 30:2234.

22 Zhang X, Schwarz EM, Young DA, et al. Cyclooxygenase-2 regulates mesenchymal cell differentiation into the osteoblast lineage and is critically involved in bone repair // J Clin Invest 2002; 109:1405.

23 Estes LL, Fuhs DW, Heaton AH, Butwinick CS. Gastric ulcer perforation associated with the use of injectable ketorolac // Ann Pharmacother 1993; 27:42.

24 van Oijen MG, Dieleman JP, Laheij RJ, et al. Peptic ulcerations are related to systemic rather than local effects of low-dose aspirin // Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:309.

25 Loren Laine MD. The gastrointestinal effects of nonselective NSAIDs and COX-2—selective inhibitors // Seminars in Arthritis and Rheumatism
Volume 32, Issue 3, Supplement, December 2002, Pages 25-32

26 VIOXX® (rofecoxib tablets and oral suspension). URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/21647_vioxx_lbl.pdf (дата обращения: 07.11.2019)

27 F.D.A. Official Admits ‘Lapses’ on Vioxx — The New York Times, March 2, 2005. URL: https://www.nytimes.com/2005/03/02/politics/fda-official-admits-lapses-on-vioxx.html (дата обращения: 07.11.2019)

28 Schmidt Morten, Sørensen Henrik Toft, Pedersen Lars. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies // BMJ 2018; 362 :k3426

29 Tremeau Expands Leadership Team — 27.03.2019, URL: https://www.tremeaurx.com/news/2019/3/8/tremeau-expands-leadership-team (дата обращения: 07.11.2019)

30 Dr Stewart Adams: ‘I tested ibuprofen on my hangover’ — The Telegraph, 08 Oct 2007. URL: https://www.telegraph.co.uk/news/health/3351540/Dr-Stewart-Adams-I-tested-ibuprofen-on-my-hangover.html (дата обращения: 07.11.2019)

31 N. V. Chandrasekharan, H. Dai, K. L. Roos, N. K. Evanson, J. Tomsik, T. S. Elton and D. L. Simmons. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure and expression. Proc Natl Acad Sci USA, 99:13926-13931, 2002.

32 R. M. Botting. Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3? // Clin Infect Dis, 31:S202—S210, 2000.

33 B. Kis, J. A. Snipes and D. W. Busija. Acetaminophen and the cyclooxygenase-3 puzzle: sorting out facts, fictions, and uncertainties // J Pharmacol Exp Ther, 315:1-7, 2005.

34 MD Kay Brune. The early history of non-opioid analgesics // Acute Pain, Volume 1, Issue 1, December 1997, Pages 33-40; DOI: 10.1016/S1366-0071(97)80033-2

35 Расстрельный список препаратов. URL: https://encyclopatia.ru/wiki/%D0%A0%D0%B0%D1%81%D1%81%D1%82%D1%80%D0%B5%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D1%81%D0%BF%D0%B8%D1%81%D0%BE%D0%BA_%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D0%BE%D0%B2#.D0.90 (дата обращения: 07.11.2019)

36 Hedenmalm, K. & Spigset, O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole) // Eur J Clin Pharmacol (2002) 58: 265. DOI: 10.1007/s00228-002-0465-2

37 Thomas Kötter et al., Metamizole-Associated Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS One. 2015; 10(4): e0122918. 2015 Apr 13. doi: 10.1371/journal.pone.0122918

38 S. Andrade et al., Safety of metamizole: a systematic review of the literature // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2016; Vol 41, Iss 5, 459-477; DOI: 10.1111/jcpt.12422

39 Kaivola S, Parantainen J, Osterman T, Timonen H. Hangover headache and prostaglandins: prophylactic treatment with tolfenamic acid // Cephalalgia 1983; 3: 316

40 Yoon E, Babar A, Choudhary M, Kutner M, Pyrsopoulos N. Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive Update // J Clin Transl Hepatol. 2016;4(2):131—142. doi:10.14218/JCTH.2015.00052

41 Moyer AM, Fridley BL, Jenkins GD, et al. Acetaminophen-NAPQI hepatotoxicity: a cell line model system genome-wide association study // Toxicol Sci. 2011;120(1):33—41. doi:10.1093/toxsci/kfq375

42 Vinicio Granados-Soto, Gilberto Castañeda-Hernández. A review of the pharmacokinetic and pharmacodynamic factors in the potentiation of the antinociceptive effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs by caffeine // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. Volume 42, Issue 2, October 1999, Pages 67-72

43 Derry CJ, Derry S, Moore RA. Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults // Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(12):CD009281. Published 2014 Dec 11. doi:10.1002/14651858.CD009281.pub3

22century.ru

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о