Папаверин состав: Папаверин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Papaverine таб. 40 мг: 10, 20 или 30 шт. (18543)

Папаверин | Биохимик

Лекарственная форма

Суппозиторий

Состав

1 суппозиторий содержит:

активное вещество: папаверина гидрохлорид — 0,02г

вспомогательные вещества (основа): парафин нефтяной типа П-1 (или П-2), жир твердый (витепсол W35)– до получения суппозитория массой 1,25 г

Описание

Суппозитории от белого до белого с желтоватым или кремоватым оттенком цвета, торпедообразной формы

Фармакологическое действие

Снижает тонус гладких мышц и оказывает в связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие.

Является ингибитором фермента фосфодиэстеразы и вызывает внутриклеточное накопление циклического 3′,5′-аденозинмонофосфата и снижение содержания кальция, что приводит к нарушению сократимости гладких мышц и их расслаблению. Действие папаверина гидрохлорида на центральную нервную систему выражено слабо, лишь в больших дозах он оказывает седативный эффект. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.

Показания к применению

Спазм периферических сосудов (эндартериит), сосудов головного мозга, стенокардия (в составе комплексной терапии), бронхоспазм, спазм гладкой мускулатуры органов брюшной полости (пилороспазм, спастический колит, холецистит, приступы желчнокаменной болезни), спазм мочевых путей, почечная колика.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату, атриовентрикулярная (AV) блокада, глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, пожилой возраст (риск развития гипертермии), детский возраст до 1года.

С осторожностью

Состояние после черепно-мозговой травмы, хроническая почечная недостаточность, недостаточность функции надпочечников, гипотиреоз, гиперплазия предстательной железы, наджелудочковая тахикардия, шоковые состояния.

Способ применения и дозы

Ректально, взрослым по 0,02–0,04 г (1-2 свечи) 2–3 раза в сутки.

Побочное действие

Возможны аллергические реакции, частичная или полная AV блокада, желудочковая экстрасистолия, снижение артериального давления (АД), запор, сонливость, повышение активности «печеночных» трансаминаз, эозинофилия. Проинформируйте лечащего врача о появлении у Вас любых нежелательных или неприятных реакций и ощущений.

Передозировка

Симптомы: диплопия, слабость, снижение АД, сонливость.

Лечение: симптоматическое (поддержание АД).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Снижает противопаркинсонический эффект леводопы и гипотензивный эффект метилдопы. В комбинации с барбитуратами спазмолитическое действие папаверина гидрохлорида усиливается. При совместном применении с трициклическими антидепрессантами, прокаинамидом, резерпином, хинидином сульфатом возможно усиление гипотензивного эффекта.

Особые указания

В период лечения прием алкоголя должен быть исключен. Вазодилатирующее действие снижается при табакокурении.

Лекарственная форма подробно

Суппозитории ректальные 0,02г.

5 суппозиториев в контурной ячейковой упаковке. 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре от 12-15°С. В недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

Без рецепта

ПАПАВЕРИН суппозитории — Farmaprim

Состав препарата
1 суппозиторий содержит:
Активное вещество: папаверина гидрохлорид 20 мг.
Вспомогательные вещества: полусинтетические глицериды — до 2,0 г.

Описание препарата
Суппозитории цилиндроконической формы, белого или белого с желтоватым оттенком. На срезе допускается наличие воздушного, пористого стержня и воронкообразного углубления.

Фармакотерапевтическая группа и код АТХ
Препараты для лечения функциональных нарушений со стороны жeлудочно-кишечного тракта. Папаверин и его производные.
Код АТХ: А03А D01.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Mиотропный спазмолитический препарат. Папаверин снижает тонус и сократительную деятельность гладких мышц внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, мочеполовой системы) и сосудов , оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Папаверин является ингибитором фермента фосфодиэстеразы и вызывает внутриклеточное накопление циклического 3,5-аденозинмонофосфата и снижение содержания кальция, что приводит к нарушению сократимости и расслаблению гладких мышц сосудов и внутренних органов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. При применении в средних терапевтических дозах практически не оказывает действия на ЦНС.

Фармакокинетика
Быстро и полностью всасывается. В плазме связывается с белками — 90%. Проходит гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация происходит в печени. Период полувыведения составляет от 0,5 до 2 ч. Выделение происходит главным образом почками в виде метаболитов.

Показания
Cпазмы гладких мышц: органов брюшной полости, (при пилороспазме, холецистите, спастическом колите, почечной колике и др.), бронхов ( при бронхоспазме), спазмах периферических сосудов (при эндартериите), сосудов головного мозга (при мигрени) и сердца (при стенокардии — в составе комплексной терапии). Как вспомогательное средство для премедикации.

Способ применения и дозы
Ректально.
Взрослыe: по 20 – 40 мг (1-2 суппозитория) 2-3 раза в сутки.
Дети после 12 лет: по 20 мг 2 раза в сутки.

Побочные действия
Аллергические реакции, снижение АД, сонливость, головная боль, головокружение, тошнота, запор, повышенная потливость, повышение активности «печеночных» трансаминаз, эозинофилия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия; местные реакции — анальный зуд, чувство жжения.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, атриовентрикулярная блокада, глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, пожилой возраст (риск развития гипертермии), возраст до 12 лет.

Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.
Симптомы: диплопия, слабость, сонливость, снижение АД, снижение возбудимости сердечной мышцы и внутрисердечной проводимости, развитие AV блокады, нарушения сердечного ритма, тахикардия, фотофобия, паралич дыхания, затруднение мочеиспускания, атония кишечника.
Лечение: симптоматическое лечение.

Меры предосторожности и особенности применения
С осторожностью и в малых дозах следует назначать препарат пожилым и ослабленным больным, а также пациентам с черепно-мозговой травмой, нарушениями функции печени или почек, гипотиреозом, недостаточностью функции надпочечников, гиперплазиeй предстательной железы, а также больным с наджелудочковой тахикардией и находящимся в состоянии шока.
В период лечения следует исключить употребление алкоголя.
При табакокурении снижается сосудорасширяющее действие папаверина.
Беременность и период лактации
Следует соблюдать осторожность при беременности и в период лактации.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению потенциально опасными механизмами
При приеме в терапевтических дозах препарат не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем или другими потенциально опасными механизмами.

Взаимодействие с другими лекарствами, другие взаимодействия
Папаверин может усилить эффект антигипертензивных средств.
Папаверин снижает эффекты леводопы и метилдопы.
Совместно с барбитуратами спазмолитическое действие папаверина усиливается.
При совместном применении с трициклическими антидепрессантами, прокаинамидом, резерпином, хинидином возможно усиление гипотензивного эффекта папаверина.

Форма выпуска, упаковка
По 5 суппозиториев в блистере из ПВХ/ПЭ пленки. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения
Хранить в сухом и защищенном от света месте, при температуре 15-25˚С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года. Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
Отпускать по рецепту врача.

Мак — описание ингредиента, инструкция по применению, показания и противопоказания

Описание мака

Мак – это род семейства Маковые. Относящиеся к нему травянистые растения бывают одно-, двух- и многолетними. Листья щетинистые, перисто-рассеченные. Цветки большие, одиночные, красные, иногда белые либо желтые. Опыляются насекомыми. Некоторые разновидности – самостоятельно. Плоды кустарника – это коробочки. Семена мелкие, иногда просыпаются из-за воздействия ветра словно соль из солонки.

Лекарственную ценность представляют лепестки и плоды мака-самосейки. Из семян производят масло, активно применяемое в фармацевтике, косметологии и пищевой промышленности. Лепестки задействуются для изготовления настоев, отваров, сиропов.

Внимание! Плоды мака – хороший источник алкалоидов. Они широко используются в медицине.

Состав мака

В медицинской сфере наиболее ценится снотворный мак, клеточный сок которого богат алкалоидами. Всего их в соке растения более 26. Самые значимые – кодеин, морфин, папаверин. Также в его составе присутствуют белки, каучук, слизи, воск, смолистые компоненты, углеводы. В маковых семенах есть витамины PP, E и огромный ассортимент минеральных веществ.

Фармакологические свойства

Препараты на основе морфина обладают анальгезирующим и мощным обезболивающим действием. Из кодеина – противокашлевым. Из папаверина – антиспазматическим.

Помимо всего перечисленного, растение оказывает снотворный, анестезирующий, тонизирующий, противоглистный, противовоспалительный эффекты и улучшает пищеварение.

Действие на организм

Основным действующим веществом в маке являются алкалоиды. Они воздействуют на нервную систему и затрудняют передачу импульсов, снижая чувствительность и восприимчивость к боли. Растение снижает возбудимость дыхательного центра, устраняя кашель, и тормозит секреторную активность желудка. Морфин повышает болевой порог и провоцирует возникновение чувства эйфории.

Чаи и настои используются в качестве успокоительных и обезболивающих средств. Они облегчают кашель, избавляют от расстройств желудка и диареи, могут применяться в терапии дизентерии и болезней мочевого пузыря.

Противопоказания и побочные эффекты

Препараты и народные средства на основе мака противопоказаны при беременности и кормлении грудью, проблемах с печенью и пищеварением, желчекаменной болезни, расстройствах сердечного ритма, а также детям до 2 лет, людям с алкогольной зависимостью и после перенесенных травм головы.

При длительном применении или превышении рекомендуемых дозировок возможно возникновение сонливости, тошноты, запора, затруднения мочеиспускания, сбоев в работе ЦНС.

Внимание! Препараты мака относятся к группе наркотических. Они способны вызывать наркотическую зависимость, которая чревата деградацией личности и преждевременной смертью. Лекарственные средства из мака следует принимать под контролем врача.

Способы применения

Средства из макового сырья применяются при кишечных коликах, мигрени, проблемах со сном, высоком артериальном давлении, атеросклерозе, стенокардии, язве желудка либо 12-перстной кишки, кашле.

Варианты использования мака:

• Отвар лепестков. Взять 1,5 ст. л. сырья, поместить в 200 мл кипятка, проварить 2 минуты. Принимать по 1-2 ст. л. несколько раз в день.
• Настой. Взять 1 ст. л. измельченных лепестков, залить 1 ст. кипятка, настоять. Пить по 50 мл 3 раза в день.
• Отвар высушенных головок. Взять 2 ст. л. головок, залить стаканом кипящей воды, отварить несколько минут, настоять. Пить по 1 ст. л. трижды в сутки.

Папаверин: состав, инструкция, противопоказания

Из спазмолитических препаратов «Папаверин» является одним из самых безопасных средств, который применяют при различных патологиях. При каких заболеваниях и для чего назначают «Папаверин», станет понятно, если разобраться в механизме его действия. Как и все лекарственные средства, этот препарат назначается только врачом.

Что такое папаверин

Папаверина гидрохлорид – это лекарственное вещество, обладающее сосудорасширяющим и спазмолитическим действием. Содержится в маковых растениях. Что такое папаверин, люди узнали в середине XIX века, хотя еще в древнеримских источниках рассказывается о подмешивании в еду вещества со сходным названием. В начале XX века папаверин научились синтезировать, и сейчас это широко используемый в медицине препарат.

Действие папаверина

Действие папаверина на клетки гладкой мускулатуры связано с ферментативными процессами, которые в итоге уменьшают количество кальция внутри клетки, благодаря чему гладкие мышцы расслабляются. Эта способность распространяется на желудочно-кишечный тракт, желчевыводящие пути, клетки, выстилающие бронхи, мочевыделительную систему, клетки сосудистой стенки, сердечную мышцу, мышечный слой матки. Описывается слабое седативное действие при влиянии на головной мозг пациентов.

Всасывание и выведение

Лекарственное вещество способно усвоиться на 54 %. Хорошо связывается препарат с белками плазмы крови (на 90 %). В организме быстро переходит между кровью и тканевой жидкостью, проникая во все клетки организма, в том числе и в головной мозг. Реакции преобразования папаверина происходят в клетках печени. Выводится он из организма достаточно быстро: период полувыведения — от тридцати минут до двух часов, но при заболеваниях печени возможна гораздо более длительная элиминация вещества. Медикамент удаляется почками, следовательно, важно знать, что у диализных пациентов возможно ускоренное выведение папаверина (что такое, вы уже знаете) с мочой.

Показания к применению

От чего помогает папаверин, становится понятно, исходя из его механизма действия. Препарат оказывает спазмолитический эффект и используется:

• Для снятия спазмов желудка, вызванных интоксикациями, воспалительным процессом (гастритом), язвенной болезнью и функциональными нарушениями на нервной почве.
• Устранения спазмов желчевыводящих путей при холецистите, холангите, нарушении функции из-за разбалансированности регуляции нервной системы, желчекаменной болезни.
• При лечении спастических процессов в кишечнике, связанных с воспалительными заболеваниями тонкой и толстой кишки, функциональных спазмов.
• Для уменьшения спазмов бронхов при острых и хронических бронхитах, бронхиальной астме, пневмонии.
• При устранении причин спазмирования стенок мочевых путей и сосудов почек из-за инфекционных процессов, нарушения функции расслабления в результате патологии периферической нервной системы.
• Для снятия спазмов сосудов при воспалительных процессах в артериях, функциональных спазмов головного мозга, вызывающих головные боли, артериальной гипертензии.
• В комбинации с другими лекарственными средствами для лечения стенокардии.
• «Папаверин» при беременности на ранних сроках применяется для снятия повышенного тонуса матки.
• Для снятия спазмов мускулатуры матки и облегчения болевого синдрома при менструации у женщин.
• При подготовке к оперативным вмешательствам для обеспечения легкого снотворного эффекта совместно с другими средствами для премедикации.

Дозировка «Папаверина»

Лекарственное средство применяется в таблетках по 40 мг, свечах по 20 мг и в инъекциях по 40 мг.

Дозировка «Папаверина» для взрослых составляет две таблетки (свечи) или по одной ампуле внутримышечно три раза в течение дня. Максимальная доза возможна до 240 мг в сутки при выраженных болевых спазматических ощущениях. Введение препарата любым путем должно проводиться не чаще чем через четыре часа.

Прием лекарства не зависит от еды. Действие развивается достаточно быстро, медикамент начинает снимать спазматические боли уже через тридцать минут после употребления.

Длительность приема «Папаверина» индивидуальна и при хронических болевых ощущениях может быть долгой.

Применение в детском возрасте

Младенцам до шести месяцев препарат противопоказан. Начиная с полугодовалого возраста и до двух лет, можно давать по 5 мг три раза в сутки. Детям 3-4 лет дают по 5-10 мг три раза в день. В пяти- и шестилетнем возрасте — по 10 мг, то есть по 1/4 таблетки три раза в течение суток. С семи до девяти лет дается 10-15 мг трижды в день. Детям 10-14 лет — от 15 до 20 мг три раза в сутки. С 15 лет дозировка соответствует таковой у взрослых, что составляет 40 мг трижды в день.

Применение при беременности

В первом триместре беременности у женщин достаточно часто наблюдается повышенный тонус матки, то есть мышечных спазм. Это может привести к выкидышу на раннем сроке. Патология часто сопровождается болевыми ощущениями в животе и в области крестца, иногда могут быть даже выделения, как при менструации. Таких пациенток госпитализируют в отделение патологии беременности и назначают «Папаверин» к применению в уколах. В этом случае препарат прекрасно расслабляет гладкую мускулатуру матки, улучшает кровообращение, не оказывая вредного влияния на развивающегося ребенка.

Свечи «Папаверин» на ранних сроках оказывают такой же положительный эффект. Применяют их 3-4 раза в сутки в зависимости от состояния. Такое лечение должно проводиться под обязательным контролем врача, чтобы избежать сильного расслабления мышц матки.

Применение при артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия, которая сопровождается спазмом сосудов головного мозга и повышением артериального давления, может купироваться с помощью «Папаверина» с «Дибазолом», введенных вместе. «Дибазол» является спазмолитическим средством, устраняющим спазм периферических сосудов и мышц внутренних органов. Комбинация этих двух спазмолитиков позволяет повысить шансы снижения кровяного давления и быстрее улучшить состояние пациента. Одна ампула «Дибазола» в 2 мл содержит 10 мг действующего вещества.

При гипертоническом кризе вводят внутримышечно или медленно внутривенно по 1-2 ампуле каждого вещества в одном шприце. «Папаверин» и «Дибазол» имеют тенденцию взаимно усиливать друг друга. Нежелательно употреблять такую комбинацию пожилым людям, имеющим проблемы с сердцем. Противопоказан «Дибазол» при эпилепсии и судорожных припадках другой этиологии, а также повышенной чувствительности к этому лекарственному средству.

Противопоказания

Изучая, что такое «Папаверин», следует разобраться, кому нельзя принимать этот препарат:

• Малышам до полугодовалого возраста.
• Пожилым людям после 70 лет, имеющим больное сердце, которое с меньшей силой способно перекачивать кровь по организму.
• Лицам, перенесшим инфаркт миокарда.
• Пациентам, имеющим атриовентрикулярную блокаду, замедляющую проведение импульса между желудочком и предсердием, что приводит к урежению пульса и снижению выброса крови в аорту.
• При повышенном глазном давлении.
• Тяжелой степени недостаточности работы печени.
• При нарушениях дыхания, обструктивных легочных процессах.
• У больных с нарушением сознания (в коматозном и сопорозном состоянии).
• При повышенной индивидуальной чувствительности.

Особые указания

«Папаверин» в большинстве своем хорошо переносится, но следует с осторожностью применять его в следующих случаях:

• Склонность к низкому кровяному давлению и брадикардии.
• Сниженная функция щитовидной железы.
• Недостаточная продукция гормонов надпочечников.
• Хронические заболевания почек с недостаточностью.
• Дисгормональная гиперплазия предстательной железы у мужчин.
• Травмы мозга.
• Шоковые состояния.
• ЭКГ-признаки наджелудочковой тахикардии.
• При вождении автотранспорта и высотных работах следует учитывать влияние «Папаверина» на организм.

Побочные действия

Для чего применяют «Папаверин», мы рассказали выше, но не всегда он приносит только положительные результаты. Иногда возможны нежелательные последствия:

• Тошнота, неприятные ощущения в животе, сухость во рту, запор, понос, вздутие живота, нестабильность аппетита.
• Снижение артериального давления вплоть до коллапса, экстрасистолы, аритмии, тахикардия, брадикардия, блокады, головокружение.
• Сонливость, вялость, нарушение зрения, головная боль, чувствительность к свету.
• Повышение эозинофилов в периферической крови.
• Повышение температуры тела выше 37 градусов (чаще у маленьких детей и стариков).
• Повышенное потовыделение.
• Желтушность кожи и склер.
• Аллергические высыпания, отек Квинке.
• Чувство жжения в том месте, куда была сделана инъекция.
• Тромбоз вены при склонности к тромбообразованию.

Передозировка

Превышение дозы «Папаверина» может вести к общему ухудшению состояния. Пациент будет жаловаться на двоение в глазах, болезненную чувствительность к свету, утомляемость, сонливость, неприятные ощущения в области сердца, снижение частоты сердечных сокращений, головокружение. Возможно развитие остановки дыхания.

Помощь должна быть оказана незамедлительно. При остановке дыхания показана сердечно-легочная реанимация. В более легких случаях при приеме таблеток проводится промывание желудка, прием сорбентов (активированный уголь). При внутривенной передозировке возможно применение диализа для скорейшей очистки организма.

Лекарственные взаимодействия

Следует уточнить, можно ли «Папаверин» применять с другими лекарственными веществами.

Противопоказано употребление спиртных напитков во время лечения этим препаратом из-за усиления токсического влияния на клетки печени. Никотин снижает действие «Папаверина», поэтому курение следует прекратить или сократить, чтобы не уменьшать эффективность лечения.

Антихолинергические лекарственные средства («Атропин», «Циклодол», «Ипратропиума бромид») при совместном приеме с «Папаверином» могут действовать с большей силой, поэтому следует корректировать их дозировку.

Снижение эффекта «Леводопы» (препарата от паркинсонизма), «Метилдопы» и «Допегита».

Может с большей вероятностью вызвать срыв ритма сердца при одновременном применении с 3-адренергическими средствами («Резерпин», «Октадин»).

Усиливается седативный эффект при совместном приеме со снотворными, наркотическими, противотревожными, антидепрессивными, антипсихотическими и обезболивающими препаратами.

Принимая препараты для снижения артериального давления, следует проводить коррекцию их дозы из-за большой вероятности развития гипотонии.

Форма выпуска и торговые названия

В таблетированной форме препарат выпускается в следующих наименованиях только отечественными производителями:

1. «Папаверин» – лекарственное средство производства ОАО «Фармстандарт-томскхимфарм».
2. «Папаверин» в таблетках по 40 мг, выпускаемый ОАО «Ирбитский ХФЗ».
3. «Папаверин» фирмы ПАО «Биосинтез».
4. «Папаверина гидрохлорид МС», изготовленный на предприятии ЗАО «Медисорб».

В виде ректальных свечей лекарственное средство на территории России представлено отечественными медикаментами:

1. «Папаверин» суппозитории по 20 мг производство ОАО «Биохимик».
2. «Папаверин» ректальные свечи, сделанные АО «Нижфарм».
3. «Папаверин» суппозитории ректальные, выпускаемые Тульской фармацевтической фабрикой.
4. «Папаверина гидрохлорид» свечи ПАО «Биосинтез».
5. «Папаверина гидрохлорид» суппозитории ОАО «Дальхимфарм».

Препарат для инъекций по 2 мл выпускается на российских предприятиях под наименованиями:

1. «Папаверин», производители: ОАО «Новосибхимфарм», ООО «Гротекс», АО «Верофарм», ОАО «Биохимик», ПАО «Биосинтез», ООО «Эллара».
2. «Папаверин Буфус», выпускаемый ЗАО «Обновление ПФК».
3. «Папаверина гидрохлорид» предприятий: ОАО «Мосхимфармпрепараты им. Н. А. Семашко, ООО «Атолл», ООО «Славянская аптека», ОАО «Дальхимфарм», ФКП «Армавирская биофабрика».

А также импортный «Папаверин» в растворе из Республики Беларусь, сделанный на ОАО «Борисовский завод медпрепаратов».

Папаверин — обзор | ScienceDirect Topics

Chemicals

Эталонные лекарственные препараты, гидрохлорид празозина, гидрохлорид гидралазина, гидрохлорид папаверина и нифедипин были получены от Wako Pure Chemical Ind., Ltd. (Осака, Япония).

Модель A. yesoense var. macroyesoense образцов были получены из корней, найденных в Дзодзанкеи, городе Саппоро, Хоккайдо, Япония. Образцы корней сушили вымораживанием, а затем измельчали. Порошки корней (10 г) перемешивали с растворителями (вода или метанол, 150 мл) при комнатной температуре в течение 1 дня.Жидкую фазу фильтровали, и остаток дополнительно экстрагировали таким же образом тем же растворителем (по 150 мл каждого) в течение 3 дней. Водную фазу фильтровали и затем сушили вымораживанием. Фазу метанола фильтровали, а затем упаривали. Порошки корней (50 г) перемешивали с метанолом (750 мл) при комнатной температуре в течение 1 дня. Жидкую фазу фильтровали, и остаток дополнительно экстрагировали таким же образом тем же растворителем (500 мл) в течение 3 дней. Водную фазу фильтровали и затем сушили вымораживанием.Фазу метанола фильтровали, а затем упаривали. Метанольный экстракт растворяли в 5% (об. / Об.) HCl и распределяли в гексане (50 мл × 3), а затем органическую фазу упаривали досуха. К водной фазе добавляли 28% раствор NH ₄ OH до достижения pH 10. Затем водную фазу экстрагировали хлороформом (100 мл × 7) и органическую фазу упаривали досуха. Водную фазу сушили вымораживанием.

Люцидулин ( 5 ), кобусин ( 6 ), псевдокобусин ( 7 ), люцикулин ( 10 ), делькозин ( 11 ), 14-ацетилделькозин ( 12 ), 1-ацетиллюцикулин ( 17 ), дегидролюцикулин ( 14 ), дегидролюцидускулин ( 18 ), 15-бензоилпсеудокобусин ( 22 ), 15-вератроилпсеудокобусин ( 55 ), даолин ( 64 ), йесонин ( 65 , 14-ацетилброуниин ( 74 ), йесоксин ( 75 ) и 12-ацетиллюцидускулин ( 76 ) использовали после экстракции из корня A.yesoense var. macroyesoense с последующей очисткой и идентификацией методами, описанными ранее [39–42]. Пять алкалоидов из A. japonicum , альджесаконитин A ( 77 ), дезоксиэсаконитин ( 78 ), хокбусин A ( 79 ), гипаконитин ( 80 ) и дезоксиаконитин ( 81 ) были очищены от корни, как описано ранее [45–49]. Дельфелин ( 86 ) очищен из семян D. elatum cv.Pacific Giant по ранее описанной методике [50,51].

1-Ацетилделькозин ( 13 ) получали из делькозина ( 11 ) [29]. Люцикулин 12-ацетат ( 15 ), 12-бензоат ( 87 ), 12-анизоат ( 88 ), 12-вератроат ( 89 ) и 1,12,15-триацетат ( 90 ) были приготовлены из люцикулина ( 10 ) [25,29,40,63]. 12-Ацетилдегидролуцикулин ( 16 ) получали из дегидролюцикулина ( 14 ) [29].Кобусин15-ацетат ( 19 ), 15-бензоат ( 20 ), 11-ацетат ( 23 ), 11,15-диацетат ( 24 ), 11-бензоат ( 25 ), 11-пропионат ( 26 ), 15-пропионат ( 27 ), 11,15-дипропионат ( 28 ), 11-циннамат ( 29 ), 15-циннамат ( 30 ), 11-анизоат ( 31 ), 15-анизоат ( 32 ), 11-вератроат ( 33 ), 15-вератроат ( 34 ), 11-никотиноат ( 35 ), 15-никотиноат ( 36 ), 11- пивалоат ( 37 ), 15-пивалоат ( 38 ), 11- p -трифторметилбензоат ( 107 ), 11- p -нитробензоат ( 108 ), 15- p -нитробензоат ( 109 ), 11,15-ди- p -нитробензоат ( 110 ), 15-дегидро-11-вератроилкобусин ( 68 ), 11-дегидро-15-вератроилкобусин ( 69 ), изокобусин ( 70 ) и дигидрокобусин ( 72 ) были приготовлены из кобусине ( 6 ) [28,30,31].Псевдокобусин 15-ацетат ( 21 ), 6-ацетат ( 39 ), 11-ацетат ( 40 ), 6,11,15-триацетат ( 41 ), 6-бензоат ( 42 ), 11-бензоат ( 43 ), 6-пропионат ( 44 ), 11-пропионат ( 45 ), 15-пропионат ( 46 ), 6-циннаматы ( 47 ), 11-циннаматы ( 48 ), 15-циннамат ( 49 ), 6-анизоат ( 50 ), 11-анизоат ( 51 ), 15-анизоат ( 52 ), 6-вератроат ( 53 ), 11 -вератроат ( 54 ), 6- p -нитробензоат ( 56 ), 11- p -нитробензоат ( 57 ), 15- p -нитробензоат ( 58 ), 11-никотиноат ( 59 ), 15-никотиноат ( 60 ), 6-пивалоат ( 61 ), 11-пивалоат ( 62 ), 15-пивалоат ( 63 ), 15-бензоил-6,11- ди- p -нитробензоат ( 93 ), 6,11-дибензоат ( 94 ), 11- м -трифторметилбензоат ( 95 ), 6- м -трифторметилбензоат ( 96 ), 6,11-дианизоат ( 98 ), 6,15-дианизоат ( 99 ), 11,15-дианизоат ( 100 ), 6,11-ди- p -нитробензоат ( 101 ), 6,15-ди- p -нитробензоат ( 102 ), 11,15-ди — p -нитробензоат ( 103 ), 6,11,15-три- p -нитробензоат ( 104 ), 6- p -трифторметилбензоат ( 105 ), 11- p — трифторметилбензоат ( 106 ), N -ацетил- N , 6-секо-6-дегидропсеудокобусин ( 66 ), N , 11,15-триацетил- N , 6-секо-6- дегидропсевдокобусин ( 67 ), изопсевдокобусин ( 71 ), дигидропсеудокобусин ( 73 ), N -бензил- N , 6-секо-6-дегидропсеудокобусин ( 91 6 N 9000 91 6) и 9000 -дибензил- 90 007 N , 6-секо-6-дегидропсеудокобусин ( 92 ) получали из псевдокобусина ( 7 ) [10,25,28,30,31,40,43]. N -Деэтилделькозин ( 82 ) и N -деэтилангидрогидроксиделкозин ( 84 ) были получены из делькозина ( 11 ) [25]. N -Деэтилдельсолин ( 83 ) и N -деэтилангидрогидроксидельсолин ( 85 ) получали из дельзолина [25].

Папаверина гидрохлорид, содержащий наноструктурированную лиотропную жидкость cr

Szilvia Berkó, ¹ Stella Zsikó, ¹ Gábor Deák, ² Attila Gácsi, ¹ Anita Kovácsai ^{Pajor, 2 Zoltán Bajory, 2 Erzsébet Csányi 1}

¹ Институт фармацевтических технологий и нормативно-правового регулирования, Университет Сегеда, Сегед, Венгрия; ² Отделение урологии Сегедского университета, Сегед, Венгрия

Цель: Папаверина гидрохлорид (PaHCl) — старый, хорошо известный препарат со спазмолитическим действием, но он также оказывает терапевтическое действие при эректильной дисфункции.В качестве интракавернозной инъекции он не используется сегодня в урологических клиниках, поскольку побочными эффектами инъекции являются боль, рубцы или приапизм. Нашей целью было разработать и протестировать полутвердый препарат для местного применения, содержащий PaHCl, который обеспечил бы альтернативный вариант введения за счет устранения нежелательных побочных эффектов инъекции.
Материалы и методы: Лиотропные жидкокристаллические (LLC) системы были приготовлены в виде полутвердого препарата с различными концентрациями PaHCl.Характеристика структуры LLC была выполнена с помощью поляризационной микроскопии с использованием анализатора изображений Leica и реологических измерений. Испытания диффузии и проникновения лекарственного средства проводили с синтетической мембраной in vitro и эпидермисом человека ex vivo с использованием диффузионной ячейки Франца для проверки проникновения PaHCl через кожу. Кожу человека исследовали с помощью рамановского микроскопа для визуализации активного фармацевтического ингредиента (API) в различных слоях кожи.
Результаты: Результаты диффузии и проникновения показали обратную зависимость от концентрации.Исследования in vitro и ex vivo коррелировали друг с другом и с результатами рамановской микроскопии. Структура LLC повлияла на результаты проникновения, более низкая вязкость и пластинчатая структура увеличили проникновение через кожу.
Заключение: Основываясь на наших результатах, композиция LLC, содержащая PaHCl, может быть подходящей и эффективной альтернативой инъекционной композиции.

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) описывается как стойкая неспособность достичь и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности. ^1,2 ED — распространенное заболевание. Во всем мире около 100 миллионов мужчин страдают ЭД. Согласно опросам, 40% мужчин старше 40 лет имеют хотя бы небольшую степень ЭД, которая увеличивается с возрастом. ³ Эпидемиологические данные доказали высокую распространенность и частоту ЭД во всех странах. Трудно определить реальную распространенность, потому что многие люди стесняются этой проблемы. Из-за этого до 70% мужчин с ЭД не лечатся. ЭД может изменить физическое и психосоциальное здоровье, а также может оказать важное влияние на качество жизни пациентов и их партнеров. ⁴ Имеются данные о том, что ЭД может быть ранним признаком коронарной артерии и заболевания периферических сосудов. ⁵

В настоящее время существуют следующие терапевтические варианты лечения ЭД. ⁶ В терапии первой линии используются пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE5). Классические препараты — силденафил, варденафил и тадалафил, новейшие — аванафил. ^7,8 У них много нежелательных побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота, головокружение. При лечении второй линии интракавернозная или интрауретральная терапия алпростадилом используется у пациентов, которые не реагируют или которым противопоказаны ингибиторы ФДЭ5. ⁹ Оба метода крайне неудобны для пациента; они болезненны и связаны со значительными финансовыми трудностями, а также с нежелательными побочными эффектами, такими как боль в половом члене, кровоизлияния и жжение в уретре. Чтобы увеличить количество терапевтических вариантов и избежать неприятных побочных эффектов, все больше и больше исследований направляется на трансдермальные входные ворота. ^10–12

Во время местного лечения, если активный ингредиент попадает в более глубокие слои кожи, возможно проникновение в кавернозное тело, оказывая воздействие через нижележащие сосуды.Местное введение лекарств имеет много преимуществ по сравнению с пероральным или инъекционным применением. В случае местного применения активные фармацевтические ингредиенты (API) избегают эффекта первого прохождения, и становится возможной лучшая биодоступность. Пиковая концентрация в плазме отсутствует, поэтому частота побочных эффектов может быть снижена. Более того, местное применение обеспечивает непрерывную доставку лекарственного средства, и соблюдение пациентом режима лечения также может быть улучшено с помощью систем доставки лекарственного средства препарата. ^13–19 В опросе 2015 г. 153 пациентам с ЭД было предложено ранжировать различные методы лечения от наиболее до наименее желательных.Опрос показывает, что существует потребность в местной терапии, потому что 53% людей сначала выбрали этот метод нанесения. ²⁰

Лиотропные жидкие кристаллы (LLC) обладают рядом полезных свойств с точки зрения фармацевтических технологий. LLC обычно состоят из воды, одного или двух поверхностно-активных веществ и нефти в определенном диапазоне концентраций и температур. Они являются подходящими системами-носителями для гидрофильных, липофильных или амфифильных лекарственных средств. Они являются чрезвычайно термодинамически стабильными системами и могут сохраняться в течение длительного времени без разделения фаз, поэтому их структура сохраняется в течение длительного времени без структурных изменений.Они также способствуют проникновению активных веществ через кожу из-за низкого поверхностного натяжения на границе раздела вода-масло. ^21,22 Их использование через кожу особенно выгодно, учитывая соотношение концентраций компонентов LLC; структура двойного липидного слоя рогового слоя представляет собой аналогичную пластинчатую структуру, и поэтому их применение может улучшить проникновение активных ингредиентов.

Папаверина гидрохлорид (PaHCl) — старый, хорошо известный алкалоид опия.В основном он используется при спазмолитических показаниях в терапии. В 1982 году французский хирург Рональд Вираг обнаружил в Париже, что PaHCl можно использовать в качестве интракавернозной инъекции. ²³ Инъекция PaHCl долгое время использовалась в качестве лечения второй линии, но сегодня не актуальна из-за большего дискомфорта или побочных эффектов для пациента.

Новая система доставки лекарств со старым, хорошо известным лекарством может быть многообещающей комбинацией для достижения ожидаемого эффекта и улучшения профиля побочных эффектов.Целью настоящего исследования было приготовить составы LLC, содержащие PaHCl (PaHCl-LLC) с улучшенными характеристиками высвобождения лекарственного средства (для потенциального лечения ЭД), и охарактеризовать состав с помощью таких методов, как поляризационная микроскопия и измерение реологии, а также смоделировать проникновение в кожу с помощью вертикальной системы диффузионных ячеек Франца и рамановской микроскопии. ^24,25

Материалы и методы

Материалы

Активный ингредиент, PaHCl, был получен от Hungaropharma Ltd (Будапешт, Венгрия).LLC состояла из двух неионных поверхностно-активных веществ: Kolliphor Rh50 (полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло Фармакопея США — Национальный формуляр [USP / NF]) был предоставлен BASF SE Chemtrade GmbH (Людвигсхафен, Германия), и Tween 80 (полиоксиэтилен [20] ] сорбитанолеат) и масляный компонент, изопропилмиристат, были приобретены у Merck (Будапешт, Венгрия).

Подготовка образцов

PaHCl использовали в трех различных концентрациях, 2,5, 3 и 4 мас.% В системах LLC.Загруженные лекарством LLC были приготовлены с помощью следующей процедуры. PaHCl растворяли в фазе горячей воды. Kolliphor RH 40 расплавляли, смешивали с изопропилмиристатом и Tween 80, и, наконец, к этой смеси небольшими порциями добавляли водную фазу при осторожном перемешивании с образованием жидких кристаллов. По той же методике получали холостой состав без PaHCl.

Поляризационная микроскопия

Для проверки особой структуры состава LLC использовали поляризационный микроскоп (система обработки и анализа изображений Leica Q500MC, Leica Microsystems Cambridge Ltd., Кембридж, Великобритания) со скрещенными поляризаторами при комнатной температуре. Увеличение было 200 ×.

Реологические исследования

Частотно-зависимые колебательные реологические измерения были выполнены с помощью реометра Physica MCR101 для проверки структуры LLC-систем и различения структуры композиций, содержащих различные концентрации PaHCl. Модули накопления (G ‘) и потерь (G ″) были представлены как функция изменения частоты (0,01–100 Гц) в пределах линейного вязкоупругого диапазона.Измерения проводились при 32 ° C.

Исследования распространения и проникновения лекарственных средств

Вертикальная диффузионная ячейка Франца (Hanson Microette TM Topical & Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation, Чатсуорт, Калифорния, США) была использована для моделирования высвобождения лекарственного средства из LLC, диффузии и проникновения через синтетическую мембрану in vitro и ex vivo человеческого теплового разделения. эпидермис. Иссеченная человеческая кожа была получена у пациентки европеоидной расы с помощью стандартной процедуры пластической хирургии в отделении дерматологии и аллергологии Университета Сегеда.Тест на проникновение через кожу ex vivo не требует этического разрешения и согласия пациента в соответствии с Законом CLIV 1997 года о здоровье, раздел 210 / A в Венгрии. Местный этический комитет (Этический комитет Сегедского университета, Клинический центр Альберта Сент-Дьёрдьи) был проинформирован об исследованиях проникновения через кожу ex vivo (номер лицензии Наблюдательного совета по исследованиям человека: 83/2008).

В случае исследований in vitro 0,3 г образца помещали в качестве донорной фазы на синтетический мембранный фильтр (мембранный фильтр Porafil, ацетат целлюлозы, диаметр пор: 0.45 мкм, Macherey-Nagel GmbH & Co. KG, Дюрен, Германия). В случае исследований ex vivo в качестве мембраны использовали термически разделенный эпидермис человека. Кожа человека была получена в результате пластической хирургии. В качестве акцепторной фазы использовали термостатированный фосфатный буфер (PBS pH 7,4 ± 0,15) при 37 ° C ± 0,5 ° C. Эксперименты по мембранной диффузии и проникновению через кожу длились 6 (in vitro) и 24 часа (ex vivo). Концентрацию лекарственного средства измеряли спектрофотометрически с помощью спектрометра Thermo Scientific Evolution 201 с Thermo Insight v1.4.40 программный пакет (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США) на длине волны 250 нм.

Обработка полной толщины кожи человека, подготовка тканей и исследование с помощью рамановской микроскопии

Для измерений использовалась кожа человека без подкожного жира (эпидермис и дерма). Примерно 1 см ² поверхности кожи обрабатывали композициями в течение 6 часов при 25 ° C и относительной влажности 50%. Обработанные шкуры замораживали и делали срезы (поперечные сечения толщиной 10 мкм) на предметных стеклах с алюминиевым покрытием, используя криостат Leica CM1950 (Leica Biosystems GmbH, Вецлар, Германия).Перед разделением образцов кожи LLC осторожно удаляли с поверхности кожи. Рамановский микроскопический анализ выполняли с использованием рамановского микроскопа Thermo Scientific DXR (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США). Использовался лазерный источник света с длиной волны 780 нм с максимальной мощностью 24 мВт. Микроскопическая линза, используемая для измерений, имела 50-кратное увеличение, а апертура точечного отверстия составляла 25 мкм. В случае химического картирования исследовали область размером 200 × 1800 мкм; размер шага составлял 50 мкм по вертикали и горизонтали.Всего было записано 205 спектров, для сбора каждого спектра было записано 16 сканирований, а время экспозиции составило 2 секунды. Работа прибора и оценка измерений выполнялись с помощью программного пакета OMNIC for Dispersive Raman 8.2 (Thermo Fisher Scientific). Индивидуальные спектры каждого компонента LLC и PaHCl использовались в качестве эталона при сравнении обработанных и необработанных образцов кожи. Для регистрации индивидуальных спектров компонентов и LLC использовался лазерный источник с длиной волны 532 нм.Для каждого спектра было записано 32 сканирования с выдержкой 6 секунд. В рамановском микроскопе величина оптики составляла 10 × с апертурой щели 25 мкм.

Статистический анализ

Результаты оценивали и анализировали статистически с помощью двухфакторного дисперсионного анализа (множественное сравнение Бонферрони) с использованием программного обеспечения Prism для Windows (GraphPad Software Inc., Ла-Хойя, Калифорния, США). Данные представляют собой средние результаты по крайней мере пяти экспериментов ± стандартное отклонение ( P <0.05, P <0,01 и P <0,001 по сравнению с контролем).

Результаты и обсуждение

Характеристика структуры ООО

Результаты поляризационной микроскопии

Структуры LLC-образцов исследовали с помощью поляризационного микроскопа. Структура LLC показывает особый узор (мальтийские кресты) в поляризованном свете. Мальтийские кресты представляют собой пластинчатую структуру LLC. ²⁶ Мальтийские скрещивания были обнаружены в бланке LLC и композициях, содержащих 2.5 и 3 мас.% PaHCl. Их не обнаруживали в составе 4 мас.% PaHCl. Мы предполагаем, что увеличение количества растворенного PaHCl могло вызвать фазовый переход LLC. Мальтийские кресты представляют пластинчатую структуру. Когда концентрация PaHCl равна 4, не было обнаружено мальтийских скрещиваний (рис. 1D). Отсутствие мальтийских крестов свидетельствует о структурной трансформации (Рисунок 1).

Рис. 1 Поляризационные микроскопические изображения LLC с различными концентрациями PaHCl. Примечания: ООО « ( А ) Бланк»; ( B ) 2,5 мас.% PaHCl – LLC; ( C ) 3 мас.% PaHCl – LLC; ( D ) 4 мас.% PaHCl – LLC. Увеличение 200 ×. Сокращения: PaHCl, папаверина гидрохлорид; ООО, лиотропный жидкий кристалл.

Результаты реологических измерений

Колебательные реологические измерения также подтверждают структурные изменения (рис. 2). В случае наших систем LLC модули накопления (G ‘) и потерь (G ″) увеличиваются с увеличением концентрации PaHCl.Более высокие значения модулей накопления и потерь с более высоким порядком величины предполагают, что структура LLC остается неизменной после включения лекарственного средства в структуру жидкого кристалла, изменяя свойства системы, такие как вязкость. Согласно литературным данным, кубическая фаза более вязкая, чем соответствующие гексагональные или пластинчатые фазы. ²⁷ Возрастающая вязкость системы может ингибировать высвобождение активного вещества из данной системы, и предполагалось, что пластинчатая структура трансформируется в кубическую структуру после увеличения концентрации лекарственного средства.

Рис. 2 Колебательные реологические измерения. Примечания: ООО « ( А ) Бланк»; ( B ) 2,5 мас.% PaHCl – LLC; ( C ) 3 мас.% PaHCl – LLC; ( D ) 4 мас.% PaHCl – LLC. • G ′: накопительный модуль; ▴G ″: модуль потерь. Сокращения: PaHCl, папаверина гидрохлорид; ООО, лиотропный жидкий кристалл.

Микроскопические и реологические исследования подтверждают, что PaHCl, используемый в более высоких концентрациях в системе LLC, приводит к структурным изменениям и предсказывают более низкие результаты диффузии и проникновения.

Результаты распространения и проникновения лекарств

Высвобождение лекарственного средства in vitro через синтетическую мембрану (рис. 3A) и проникновение ex vivo через эпидермис человека (рис. 3B) изучали с помощью вертикальной диффузионной ячейки Франца. В случае концентрации 2,5% мас. / Мас.% PaHCl исследования диффузии через мембрану показали наивысшее высвобождение и диффузию лекарственного средства через синтетическую мембрану in vitro, при этом 1,538 ± 82 мкг / см ² диффундировало в течение 6 часов.

Рис.3 Распространение лекарственного средства in vitro, * p <0.05 ** p <0,01 *** p <0,001 по сравнению с 4 мас. / Мас.% PaHCl-LLC ( A ) и проникновением через кожу ex vivo, ** p <0,01 *** p <0,001 по сравнению с исследованиями с 3 мас.% PaHCl-LLC ( B ). Сокращения: PaHCl, папаверина гидрохлорид; ООО, лиотропный жидкий кристалл.

Проникновение лекарственного средства ex vivo через эпидермис человека было ниже (251 ± 53 мкг / см ² через 24 часа) в случае всех концентраций PaHCl, поскольку исследования ex vivo показывают не только проникновение через эпидермис человека. который представляет не только профиль диффузии PaHCl, но, возможно, взаимодействие с кожей и резервуарную функцию рогового слоя.

При сравнении различных концентраций PaHCl в композиции LLC результаты диффузии in vitro и проникновения ex vivo были аналогичными. Вообще говоря, степень диффузии и проникновения увеличивается с увеличением концентрации лекарственного средства. В этом случае наилучшие результаты диффузии и проникновения были получены при наименьшей концентрации 2,5%. Эти результаты обратной мембранной диффузии и проникновения через кожу также подтвердили результаты структурного анализа. Система LLC, имеющая более низкую концентрацию PaHCl, ламеллярную структуру и более низкую вязкость, привела к лучшей диффузии и проникновению.

Результаты рамановской микроскопии

Записывали спектры PaHCl, холостого LLC и трех различных составов PaHCL-LLC. В этом случае было необходимо сравнение спектров, на рисунке 4A представлены эти результаты для состава 4 мас. / Мас.% PaHCl-LLC. Этот результат показывает, что характеристические пики PaHCl появляются в составах PaHCL-LLC, что доказывает, что API включен в систему LLC. Рамановский сдвиг этих характеристических пиков составляет около 1606, 1509, 1409, 1388, 1301, 770, 744, 713, 663, 647 и 361 см ^-1 .Эти сдвиги в основном обозначают характерные валентные и деформационные колебания колец PaHCl. ²⁸ Эти характеристические пики и их области показаны на рисунках 4A и B соответственно.

Рис. 4 Сравнение спектров PaHCl, холостого LLC и PaHCl – LLC ( A ) и влияния концентрации PaHCl на спектры PaHCl – LLC ( B ). Сокращения: PaHCl, папаверина гидрохлорид; ООО, лиотропный жидкий кристалл.

После обнаружения характерных пиков колебаний PaHCl в системе LLC, содержащей API, три различных спектра формаций PaHCl-LLC были сравнены, как показано на рисунке 4B. Согласно закону Ламберта-Бера, интенсивности характерной деформации кольца и валентных колебаний PaHCl возрастают с увеличением концентрации.

После получения с помощью рамановской микроскопии информации о системах LLC, содержащих PaHCl, и свидетельств успешного внедрения PaHCl в LLC, была проведена оценка рамановских измерений проникновения через кожу.Были составлены карты корреляции, которые показали распределение PaHCl с использованием соответствующих спектров для соответствия спектрам обработанной кожи. Как показано на рисунке 4, PaHCl легко определяется с помощью LLC, но интенсивности характерных пиков PaHCl очень низкие. Следовательно, спектр чистого API не может быть использован для создания приемлемой карты корреляции. В этом случае мы должны были предположить использование спектра PaHCl – LLC для построения карт корреляции распределения кожи, что также указывает на присутствие PaHCl.Таким образом, карты корреляции обработанной кожи с тремя различными количествами LLC, содержащими PaHCl, были составлены с использованием фактического спектра систем LLC. В качестве контроля оценивали карту корреляции необработанной кожи. Результаты показаны на рисунке 5.

Рис. 5 Рамановские корреляционные карты для распределения PaHCl с различными концентрациями LLC API в слоях кожи. Сокращения: PaHCl, папаверина гидрохлорид; API, активный фармацевтический ингредиент; ООО, лиотропный жидкий кристалл.

Карты рамановской корреляции доказывают присутствие PaHCl – LLC в различных областях кожи человека. В корреляции с результатами проникновения через кожу ex vivo (рис. 4В) наиболее эффективное проникновение показано для LLC, содержащей 2,5 мас. / Мас.% PaHCl; PaHCl может быть обнаружен в области дермы и эпидермиса кожи. С увеличением концентрации PaHCl проникновение уменьшается. По сравнению с реологическими исследованиями, менее эффективная система LLC является системой LLC с самым высоким содержанием PaHCl.Следовательно, как показано на Фигуре 5, всю композицию можно было обнаружить только в области рогового слоя кожи, и проникновение было заблокировано.

Заключение

Инъекционная доставка PaHCl затруднена из-за нескольких недостатков, включая приапизм, боль и низкую комплаентность пациента; таким образом, эта форма исключается из терапии. В текущем исследовании были сформулированы различные концентрации LLC, нагруженных PaHCl, для изучения трансдермального проникновения лекарственного средства. Местно используемый PaHCl, включенный в систему доставки LLC, подходит для глубокого проникновения через кожу; таким образом, лекарство может достигать пещеристых тел, оказывая действие через нижележащие сосуды.В этом исследовании образцы PaHCl, использованные при более низких концентрациях жидкокристаллической системы, показали лучшие значения диффузии и проникновения. Структурные исследования показали, что структура системы меняется с увеличением концентрации лекарственного средства. Формула, содержащая 2,5 мас.% API, имела наилучшие характеристики. LLC в ламеллярной структуре, характеризующиеся более низкими концентрациями, способствуют диффузии активных ингредиентов по коже. Карты рамановской корреляции дополняют другое измерение проникновения через кожу ex vivo в качестве отдельного анализа.

Учитывая средний размер полового члена, поверхность, на которой можно использовать состав, составляет ~ 89,16 см ² . На основании наилучших результатов составления более 3000 мкг PaHCl проникло в дерму ex vivo за 1 час. По сравнению с индивидуально подобранной дозой инъекции (индивидуально титрованная доза инъекции: 2 500–37 500 мкг активного ингредиента), наш состав может заменить инъекционную терапию.

Можно сделать вывод, что в условиях ex vivo система LLC с 2.5 вес.% Концентрации PaHCl имеет большой потенциал для содействия проникновению лекарственного средства в дерму, и эффективность местного лечения ЭД можно предсказать. Разработанная формула подходит для клинических исследований, подтверждающих ее эффективность при ЭД.

Раскрытие информации

Автор сообщает об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

---

Список литературы

1.		Бернетт А.Л., Нехра А., Бро Р.Х. и др. Эректильная дисфункция: рекомендации AUA. Американская урологическая ассоциация . 2005: 1–288.
2.		Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, et al. Рекомендации по мужской сексуальной дисфункции. Эректильная дисфункция и преждевременная эякуляция . 2010. 57 (5): 804–814.
3.		Льюис Р.В. Эпидемиология эректильной дисфункции. Урол Клин Норт Ам . 2001. 28 (2): 209–216.
4.		Аро Дж. М., Бердсворт А., Касариего Дж. И др. Поведение пациентов с эректильной дисфункцией в поисках лечения в Европе: результаты обсервационного исследования эректильной дисфункции. Дж. Секс Мед . 2006. 3 (3): 530–540.
5.		Малайзийская урологическая ассоциация и MEDACT. Руководство по клинической практике эректильной дисфункции. 1998; 13.
6.		Hatzimouratidis K, Salonia A, Adaikan G, et al.Фармакотерапия эректильной дисфункции: рекомендации четвертой международной консультации по сексуальной медицине (ICSM 2015). Дж. Секс Мед . 2016; 13 (4): 465–488.
7.		Сакамото Т., Кога Й, Хикота М. и др. Открытие аванафила для лечения эректильной дисфункции: новое производное пиримидин-5-карбоксамида в качестве мощного и высокоселективного ингибитора фосфодиэстеразы 5. Bioorg Med Chem Lett .2014. 24 (23): 5460–5465.
8.		Hilz MJ. Эректильная дисфункция — диагностический подход и варианты лечения. Дополнение Clin Neurophysiol . 2000. 53: 234–236.
9.		Bodner DR, Haas CA, Krueger B, Seftel AD. Интрауретральный алпростадил для лечения эректильной дисфункции у пациентов с травмой спинного мозга. Урология . 1999. 53 (1): 199–202.
10.		Яп Р.Л., Маквари КТ. Местные средства и эректильная дисфункция: есть ли место? Curr Urol Rep . 2002. 3 (6): 471–476.
11.		Wang AY, Podlasek CA. Роль нанотехнологий в лечении эректильной дисфункции. Дж. Секс Мед . 2017; 14 (1): 36–43.
12.		Грюнвальд И., Аппель Б., Массарва О. P-01-071 Безопасность и возможность применения VL # FIA3-30 — нового местного местного средства для лечения эректильной дисфункции. Дж. Секс Мед . 2017; 14 (4): e179.
13.		Deák G, Berkó S, Ambrus R, Csányi E., Szabó-Révész P, Pajor L. C200: Исследование проникновения нанонизированного гидрохлорида папаверина через кожу полового члена. Европейские добавки для урологии . 2014; 13 (6): e1370.
14.		Оуэн Дж. А., Сондерс Ф., Харрис С. и др. Нитроглицерин для местного применения: потенциальное средство от импотенции. Дж Урол . 1989. 141 (3): 546–548.
15.		Foldvari M, Oguejiofor C, Afridi S, Kudel T, Wilson T. Инкапсулированный в липосомы простагландин E1 при эректильной дисфункции: корреляция между доставкой in vitro через крайнюю плоть и эффективностью у пациентов. Урология . 1998. 52 (5): 838–843.
16.		Эльнаггар Ю.С., Эль-Массик М.А., Абдаллах О.Ю. Изготовление, оценка и трансдермальная проницаемость наноструктурированных липидных носителей, содержащих силденафил цитрат, по сравнению с твердыми липидными наночастицами. Int J Nanomedicine . 2011; 6: 3195–3205.
17.		Али МФ, Салем ХФ, Абдельмохсен ХФ, Аттиа СК. Подготовка и клиническая оценка нанотрансферосом для лечения эректильной дисфункции. Лекарство Des Devel Ther . 2015; 9: 2431–2447.
18.		Бадр-Элдин С.М., Ахмед О.А. Оптимизированные нанотранссомальные пленки для улучшенной трансдермальной доставки цитрата силденафила: оценка ex vivo и in vivo. Лекарство Des Devel Ther . 2016; 10: 1323–1333.
19.		Fahmy UA. Наноэтосомальная трансдермальная доставка варденафила для лечения эректильной дисфункции: оптимизация, характеристика и оценка in vivo. Лекарство Des Devel Ther . 2015; 9: 6129–6137.
20.		Стейдл С., Падма-Натан Х., Салем С. и др. Крем алпростадил для местного применения для лечения эректильной дисфункции: комбинированный анализ программы фазы II. Урология . 2002. 60 (6): 1077–1082.
21.		Estracanholli EA, Praça FS, Cintra AB, Pierre MB, Lara MG. Жидкокристаллические системы для трансдермальной доставки целекоксиба: исследования высвобождения лекарств in vitro и проникновения через кожу. AAPS PharmSciTech . 2014. 15 (6): 1468–1475.
22.		Фехер А. Составление и исследование лиотропных жидкокристаллических систем с гелеобразованием in situ [Ph.Докторская диссертация. Сегедский университет; 2006.
23.		Glina S, Virag R, Luis Rhoden E, Sharlip ID. Внутрикавернозная инъекция папаверина при эректильной недостаточности Р. Вираг. Дж. Секс Мед . 2010. 7 (4): 1331–1335.
24.		Балаж Б. Исследование барьерной функции кожи и методов трансдермальной доставки лекарств . Кандидатская диссертация. Сегед: Университет Сегеда (2016).
25.		Süt B, Berkó S, Kozma G, et al. Разработка нагруженных ибупрофеном наноструктурированных гелей на основе липидных носителей: характеристика и исследование проникновения через кожу in vitro и in vivo. Int J Nanomedicine . 2016; 11: 1201–1212.
26.		Селиванова Н.М., Конов А.Б., Романова К.А., Губайдуллин А.Т., Галяметдинов Ю.Г. Лиотропные La-содержащие пластинчатые жидкие кристаллы: фазовое поведение, термические и структурные свойства. Мягкое вещество . 2015; 11 (39): 7809–7816.
27.		Ломбардо Д., Киселев М.А., Magazù S, Calandra P, et al. Самосборка амфифилов: основные концепции и перспективы супрамолекулярных подходов. Успехи в физике конденсированного состояния . 2015; 2015: 1–22.
28.		Леопольд Н., Баэна Дж. Р., Болбоака М., Козар О., Кифер В., Лендл Б. ИК и поверхностно-усиленная рамановская спектроскопия папаверина: автоматизированная установка для синтеза in situ серебряная подложка и регистрация спектрометра РЭА. Виб Спектроск . 2004; 36: 47–55.

УНП ООН — Бюллетень по наркотическим средствам — 1953 г., выпуск 3

Разделы

I. МОРФИН
II. КОДЕИН
III. ФИТАЙН И ПАПАВЕРИН

Детали

Страницы: 13-14
Дата создания: 01.01.1953

Шесть алкалоидов опия, которые встречаются в природе в наибольших количествах, — это морфин, наркотин, кодеин, тебаин, папаверин и нарцеин.Три из них являются фенантреновыми алкалоидами и находятся под международным контролем: это морфин, кодеин и тебаин. Все они используются в фармацевтической промышленности, а тебаин обычно используется для преобразования в какое-либо производное, которое более полезно с медицинской точки зрения. Из трех других, не находящихся под международным контролем, наркотин и нарцеин почти не имеют медицинского или другого применения. Следовательно, четыре экономически значимых алкалоида опия — это морфин, кодеин, тебаин и папаверин.

Около двадцати других алкалоидов присутствуют в опиуме, но до настоящего времени они не имеют большого значения или не имеют никакого значения с медицинской или экономической точки зрения.Ряд других «алкалоидов опия» являются коммерческими продуктами и используются в медицине, но они получают не непосредственно из опия, а путем преобразования морфина, кодеина и тебаина.

Алкалоиды мака такие же, как и опиум. Однако относительные пропорции различных алкалоидов сильно различаются в разных видах опия и, конечно же, в разных сортах мака. Однако все разновидности принадлежат к одному виду мака — Papaver somniferum.

I. МОРФИН

Морфин является основным алкалоидом опия как по количеству, так и по медицинскому значению, хотя в медицинских целях потребляются более крупные количества более мягкого кодеина, большая часть которого производится из морфина

Процентное содержание морфина в опиуме частично зависит от содержания влаги. Когда государство закупает опиум в кратчайшие сроки после его сбора, содержание влаги обычно составляет около 30 процентов.Коммерческий опий обычно содержит от 15 до 10 процентов влаги. Опиум, по всей видимости, высохший при обычных температурах, все еще сохраняет значительную влажность — обычно около 6 процентов, — которую можно удалить при температуре около 103 градусов по Цельсию.

Обычный чистый опий любого типа в воздушно-сухом состоянии обычно содержит от 8 до 19 процентов морфина. Основные коммерческие опиумы обычно имеют примерно следующее содержание морфина: Югославия 15 процентов; Турция 13 процентов; Иран 11 процентов; Индия 11 процентов.

Количество морфина, производимого растениями мака в форме опия, зависит от двух факторов: процентного содержания морфина в опиуме и количества произведенного опия. Последний фактор, в свою очередь, частично зависит от того, была ли кровь из каждой капсулы обескровлена ​​несколько раз или только один раз. В Турции, Югославии, Греции и Болгарии принято прокачивать каждую капсулу только один раз, но в большинстве других стран-производителей опия капсулы надрезают несколько раз, часто четыре или пять раз в разные дни, до тех пор, пока латекс не перестанет выделяться.

Количество латекса быстро падает с более поздними разрезами, как и содержание морфина, как было показано Annett1 в Индии. Обычно весь полученный таким образом опий смешивают. Это, вероятно, основная причина более низкого содержания морфина в иранских и индийских опиумах по сравнению с турецкими и югославскими опиумами, хотя следует также признать, что существуют низкоурожайные и высокоурожайные сорта мака, один или другой из них. которые могут преобладать в данном районе.

Образцы опия для анализа примерно на 15 процентов морфина из Японии, Индокитая и Афганистана, а также из Турции, Греции и Югославии были исследованы Секретариатом. Одно время Афганистан экспортировал два сорта опия, один из которых содержал около 15 процентов морфина, а другой — около 10 процентов.

Содержание морфина в сухой мякине капсул составляет от 0,25 до 0,5 процента, если она не смыта дождем. Здесь снова встречаются низкоурожайные и высокоурожайные сорта, но правильный сельскохозяйственный отбор мака для производства морфина означает учет не только процентного выхода морфина, но и общей массы плодовых коробочек с гектара, семян мака. производство на гектар и другие факторы.

Морфин используется для производства апоморфина (не подпадающего под действие соглашений), кодеина, этилморфина, бета-4-морфолинилэтилморфина, бензилморфина, диацетилморфина, дигидроморфина, гидроморфона (дигидроморфинона), метопона, N-оксида морфина, дезоморфина (дигидродезоморфина). морфин) и N-аллил-норморфин.

II. CODEINE

Содержание кодеина в опиуме обратно пропорционально содержанию морфина, но только в общем виде.

¹ Аннетт, Гарольд Эдвард, «Факторы, влияющие на содержание алкалоидов и выход латекса в опийном маке» ( Papaver somniferum ).» Биохимический журнал, 14 , 618-36 (1920).

Содержание кодеина тесно связано с типом опия, производимого в данном районе или даже в некоторых случаях во всей стране. Опиум основных стран-экспортеров содержит примерно следующий процент кодеина: Югославия — 1,25 процента; Турция 1,25 процента; Иран 3,4 процента; Индия 3,0 процента.

Самый высокий процент кодеина, полученный Секретариатом (в среднем около 4,3 процента), был обнаружен в образцах опия, доставленных из северо-восточной Азии (Корея, северный Китай).

Статистика производителей обычно не показывает весь кодеин, полученный из опия. Некоторые из них осаждаются совместно с морфином, и нет необходимости полностью очищать морфин от содержащегося в нем кодеина, особенно если он будет использоваться для производства большего количества кодеина.

Кодеин используется для производства дигидрокодеина и ацетилдигидрокодеина, а также может использоваться для производства лекарств, обычно получаемых путем преобразования тебаина.

III. ФИТАЙН И ПАПАВЕРИН

В настоящее время Секретариат занимается обследованием образцов опия из различных регионов, которое является наиболее масштабным из когда-либо проводившихся в этой области, на предмет определения содержания в них тебаина и папаверина.Пока делать общие выводы преждевременно. Однако самый высокий процент тебаина (почти 5 процентов) был обнаружен в некоторых образцах из Индокитая, которые в то же время практически не содержали папаверина. И тебаин, и папаверин были высокими в большинстве иранских проб. Папаверина в некоторых афганских и индийских опиумах мало.

Тебаин — самый ядовитый алкалоид опия, который почти не используется в медицине. Он даже не включен в состав некоторых смесей алкалоидов опия, которые используются в качестве растворимых заменителей опия.Однако он превращается в несколько других наркотиков, которые имеют медицинское применение: гидрокодон (дигидрокодеинон), ацетилдигидрокодеинон и оксикодон (дигидрогидроксикодеинон).

Папаверин широко используется в медицине, поэтому запасы опиума иногда заканчиваются. Затем его производят синтетическим путем.

Проспективное рандомизированное исследование для оптимизации дозировки ингредиентов тримикса и сравнения его эффективности и безопасности с простагландином E1

Проспективно рандомизировано в общей сложности 180 мужчин, жалующихся на ЭД и последовательно обращающихся в амбулаторное отделение урологии с июля 2000 по декабрь 2002 года. в девять учебных групп (T1 – T9).Подходили все пациенты с ЭД в течение как минимум 6 месяцев, за исключением пациентов с приапизмом, серповидно-клеточной анемией в анамнезе или предшествующим хирургическим лечением ЭД. Каждая группа пациентов получала одну дозу Tx или 20 мкг PgE ₁ при посещении клиники, а через 1 неделю получала альтернативный препарат. Порядок инъекций был рандомизирован, и пациенты не знали о вводимых лекарствах и дозах. В этом дизайне каждый пациент служил своим собственным контролем. Данные были собраны в конце первого посещения, а также в начале и в конце второго посещения.Во время третьего визита обсуждалось дальнейшее управление.

Каждый пациент прошел соответствующий сбор анамнеза, физикальное обследование и специализированное неврологическое обследование. Пациенты оценивались на предмет психологических факторов риска (бессонница, анорексия, депрессия, семейные проблемы, гнев, стресс, снижение либидо и неприемлемая работоспособность). Начиная с 23-го пациента, использовалась пятипозиционная версия Международного индекса эректильной функции-5 (МИЭФ-5). ¹³ Случайным образом определяли уровень сахара в крови, холестерин сыворотки и триглицериды сыворотки у всех пациентов.Пролактин и тестостерон в сыворотке определялись, если у пациента снижалось либидо.

Фармакологическое дуплексное ультразвуковое исследование полового члена проводилось в уединенном кабинете. После инъекции лекарства в левую боковую часть полового члена следовали 1 мин местного давления и 5 мин ручной самостимуляции. Состав используемых лекарств и их стоимость показаны в таблице 2. В стерильных условиях физиологический раствор использовался для создания доз следующих лекарств: простин VR 1 мл / 500 мкг (Alprostadil, Pharmacia & Upjohn, США), папаверин (Vasorin , 1 мл / 30 мг папаверина HCl, Memphis Co., Каир, Египет) и фентоламин (Регитин, 1 мл / 10 мг, Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария). Исходный раствор охлаждали при 4 ° C в стеклянном контейнере. Если раствор не использовался в течение 30 дней, его выбросили.

Таблица 2 Дозы и стоимость лекарств в египетских фунтах

Была записана следующая информация: артериальное давление через 5 минут после инъекции, время, необходимое для полной эрекции, сравниваемая оценка эрекции исследователем ¹⁴ и самооценка эрекции пациентом при эрекции в домашних условиях.Осложнения в месте инъекции, степень боли, удовлетворенность пациента эрекцией (%), предпочтение одного лекарственного средства и время, необходимое для полного отторжения, регистрировались при втором посещении. Использовали систему ультразвуковой визуализации Sonoline Sienna и сканер с частотой 7,5–10 Гц (Siemens Medical System, Inc., Ultrasound Group, Германия). Пенис сканировали в области пеноскротального перехода с латеральной стороны. Были измерены диаметры кавернозных артерий, пиковая систолическая скорость (PSV) и конечная диастолическая скорость (EDV) и рассчитан индекс сопротивления (RI).Угол Доплера был отрегулирован вручную для получения наилучшего потока. Ригидометрия была проведена для оценки минимального осевого давления для сгибания полового члена в эрегированном состоянии с использованием ригидометрии Digital Inflection Rigidometery (RID 101C, Uroan XXI Sl., Electromedicina, Palma Mallorca, Baleares, Spain). Чашку датчика медленно прикладывали к головке полового члена по оси вертикального вала. Были усреднены три последовательных измерения фактической осевой (продольной) жесткости.

Во всех случаях один и тот же врач проводил оценку пациента на обоих сеансах.

Анализ данных

Мы проанализировали результаты анамнеза и физического осмотра, лабораторных тестов и дуплексного УЗИ, чтобы охарактеризовать этиологические факторы в популяции наших пациентов, используя ранее опубликованные методы. ¹⁵ Пациенты считались имеющими органическую этиологию, если у них было сопутствующее заболевание, которое, как известно, вызывает ЭД, они перенесли хирургическое вмешательство или травму, которые, как известно, вызывают ЭД, имели ненормальное физическое обследование, указывающее на сосудистое или неврологическое заболевание, или если у них были аномальные лабораторные тесты, которые, как известно, связаны с ED.Остальные пациенты были обследованы на предмет аномального кровотока в кавернозной артерии; пациенты с односторонним или двусторонним PSV≤25 см / с были отмечены как имеющие артериогенную ЭД. У остальных пациентов ненормальный венозный кровоток оценивался косвенно с использованием данных EDV и RI. Пациенты с КДО> 5 см / с или RI≤0,9 односторонней или двусторонней считались веногенной ЭД. Остальные пациенты с отрицательной клинической и тестовой оценкой имели чисто психогенную ЭД. Считалось, что пациенты с органической ЭД и психогенными факторами риска имеют комбинированную этиологию.

Данные ответа для всех доз Tx и PgE ₁ были объединены. Каждую группу данных (одна доза Tx против PgE ₁ ) оценивали независимо от порядка введения с использованием программного обеспечения SPSS версии 10. Были применены описательная статистика, дисперсионный анализ и двусторонний тест t для непрерывных данных, частотные таблицы, кросс-таблица и хи-квадрат для категориальных данных.

Таблетки Sinemet 12,5 мг / 50 мг — Обзор характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

SINEMET ^® 12.Таблетки 5 мг / 50 мг

SINEMET ^® 10 мг / 100 мг Таблетки

SINEMET ^® Plus 25 мг / 100 мг таблетки

SINEMET ^® 25 мг / 250 мг таблетки

Каждая таблетка «Синемет 12,5 мг / 50 мг таблеток» содержит 13,5 мг карбидопы (что эквивалентно 12,5 мг безводного карбидопы) и 50 мг леводопы.

Каждая таблетка «Синемет 10 мг / 100 мг таблеток» содержит 10,8 мг карбидопы (что эквивалентно 10 мг безводного карбидопы) и 100 мг леводопы.

Каждая таблетка «Синемет Плюс 25 мг / 100 мг таблеток» содержит 27,0 мг карбидопы (что эквивалентно 25 мг безводного карбидопы) и 100 мг леводопы.

Каждая таблетка «Синемет 25 мг / 250 мг таблеток» содержит 27,0 мг карбидопы (что эквивалентно 25 мг безводного карбидопы) и 250 мг леводопы.

Таблетки.

«Таблетки Синемет 12,5 мг / 50 мг»: желтые таблетки овальной формы, с одной стороны с риской, а с другой — с отметкой «520».

«Таблетки Синемет 10 мг / 100 мг»: темно-синие, овальные таблетки с надписью «647» и делительной линией с одной стороны и гладкими с другой.Линия надреза не предназначена для разрушения планшета.

«Таблетки Синемет Плюс 25 мг / 100 мг»: желтые, овальные таблетки, с надписью «650» и делительной линией с одной стороны и гладкими с другой. Таблетку можно разделить на равные дозы.

«Таблетки Sinemet 25 мг / 250 мг»: светло-голубые, овальные таблетки с надписью «654» и делительной линией с одной стороны и гладкими с другой. Таблетку можно разделить на равные дозы.

Информацию о вспомогательных веществах см. В 6.1.

Противопаркинсоническое средство.

Для лечения болезни и синдрома Паркинсона.

Для приема внутрь.

Оптимальная суточная доза «Синемета» должна определяться тщательным титрованием для каждого пациента.

Таблетки

«Синемет» доступны в соотношении 1: 4 или 1:10 карбидопы к леводопе, чтобы обеспечить возможность точного титрования доз для каждого пациента.

Общие положения

Исследования показывают, что периферическая допа-декарбоксилаза полностью ингибируется (насыщается) карбидопой в дозах от 70 до 100 мг в день.Пациенты, получающие меньшее количество карбидопы, чаще испытывают тошноту и рвоту.

Стандартные противопаркинсонические препараты, кроме одного леводопы, можно продолжать во время применения «Синемета», хотя их дозировку, возможно, придется скорректировать.

Поскольку как терапевтические, так и побочные эффекты проявляются быстрее при приеме «Синемета», чем при приеме леводопы, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в период корректировки дозировки. Непроизвольные движения, особенно блефароспазм, являются полезным ранним признаком превышения дозировки у некоторых пациентов.

Пациенты, не получающие леводопу

Дозировку лучше всего начинать с одной таблетки «Синемет Плюс 25 мг / 100 мг» три раза в день. Этот график дозировки обеспечивает 75 мг карбидопы в день. Дозировка может быть увеличена на одну таблетку «Синемет 12,5 мг / 50 мг» или «Синемет Плюс 25 мг / 100 мг» каждый день или через день, при необходимости, до дозировки, эквивалентной восьми таблеткам «Синемет Плюс 25 мг / кг». Достигается 100 мг в день.

Если «Синемет 10 мг / 100 мг таблетки» или «Синемет 12.Используются таблетки 5 мг / 50 мг, дозировку можно начинать с одной таблетки три или четыре раза в день. Некоторым пациентам может потребоваться повышающее титрование для достижения оптимальной дозировки карбидопы. Дозировку можно увеличивать на одну таблетку каждый день или через день, пока не будет достигнуто в общей сложности восемь таблеток (две таблетки q.d.s.).

Ответ наблюдается через день, а иногда и после одной дозы. Полностью эффективные дозы обычно достигаются в течение семи дней по сравнению с неделями или месяцами при использовании только леводопы.

«Таблетки Sinemet 12,5 мг / 50 мг» или «Таблетки Sinemet 10 мг / 100 мг» могут использоваться для облегчения титрования дозировки в соответствии с потребностями отдельного пациента.

Пациенты, получающие леводопу

Прекратите прием леводопы по крайней мере за 12 часов (24 часа для препаратов с медленным высвобождением) до начала терапии препаратом «Синемет». Самый простой способ сделать это — дать «Синемет» в качестве первой утренней дозы после ночи без леводопы. Доза «Синемета» должна составлять примерно 20% от предыдущей суточной дозы леводопы.

Пациентам, принимающим леводопа менее 1500 мг в день, следует начинать с одной таблетки «Синемет Плюс 25 мг / 100 мг» три или четыре раза в день в зависимости от потребности пациента. Рекомендуемая начальная доза для большинства пациентов, принимающих более 1500 мг леводопы в день, составляет одну таблетку «Синемет 25 мг / 250 мг» три или четыре раза в день.

Техническое обслуживание

Терапию «Синеметом» следует подбирать индивидуально и постепенно корректировать в зависимости от реакции. Когда требуется большая доля карбидопы, каждую таблетку «Синемет 10 мг / 100 мг» можно заменить таблеткой «Синемет Плюс 25 мг / 100 мг» или «Синемет 12».5 мг / 50 мг ».

Когда требуется большее количество леводопы, следует заменить препарат «Синемет 25 мг / 250 мг в таблетках» на одну таблетку три или четыре раза в день. При необходимости дозировка «Таблеток Синемет 25 мг / 250 мг» может быть увеличена на одну таблетку каждый день или через день до максимум восьми таблеток в день. Опыт применения общей суточной дозы карбидопы более 200 мг ограничен.

Пациенты, получающие леводопа с другим ингибитором декарбоксилазы

При переводе пациента на «Синемет» от леводопы в сочетании с другим ингибитором декарбоксилазы прекратите прием препарата по крайней мере за 12 часов до начала приема «Синемет».Начните с дозы «Синемета», которая обеспечит такое же количество леводопы, как и в другой комбинации ингибиторов леводопа / декарбоксилазы.

Пациенты, получающие другие противопаркинсонические препараты

Текущие данные показывают, что другие противопаркинсонические средства могут быть продолжены после введения «Синемета», хотя дозировку, возможно, придется скорректировать в соответствии с рекомендациями производителей.

Применение у детей

Безопасность препарата «Синемет» у пациентов младше 18 лет не установлена, и его применение у пациентов младше 18 лет не рекомендуется.

Использование у пожилых людей

Имеется большой опыт использования этого продукта у пожилых пациентов. Приведенные выше рекомендации отражают клинические данные, полученные из этого опыта.

Неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) противопоказаны к применению с «Синемет». Эти ингибиторы необходимо прекратить, по крайней мере, за две недели до начала приема «Синемета». Синемет можно вводить одновременно с дозой ингибитора МАО, рекомендованной производителем, с селективностью в отношении МАО типа B (например,грамм. селегилина гидрохлорид). (См. 4.5 «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия».)

«Синемет» противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с известной гиперчувствительностью к любому компоненту этого лекарства.

Поскольку леводопа может активировать злокачественную меланому, ее не следует применять пациентам с подозрительными недиагностированными поражениями кожи или меланомой в анамнезе.

Применение у пациентов с тяжелыми психозами.

См. Также 4.6 «Беременность и лактация».

«Синемет» не рекомендуется для лечения экстрапирамидных реакций, вызванных лекарственными средствами.

«Синемет» следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, бронхиальной астмой, почечными, печеночными или эндокринными заболеваниями или язвенной болезнью в анамнезе (из-за возможности кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта).

Следует проявлять осторожность при назначении «Синемета» пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе с остаточными узловыми предсердиями или желудочковыми аритмиями.У таких пациентов следует с особой тщательностью контролировать сердечную функцию в период корректировки начальной дозы.

Леводопа ассоциируется с сонливостью и эпизодами внезапного засыпания. Очень редко сообщалось о внезапном засыпании во время повседневной деятельности, в некоторых случаях без осознания или предупреждающих знаков. Пациенты должны быть проинформированы об этом и посоветовать соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами во время лечения леводопой. Пациенты, которые испытали сонливость и / или эпизод внезапного засыпания, должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с механизмами.Кроме того, можно рассмотреть возможность уменьшения дозировки или прекращения терапии.

Все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития психических изменений, депрессии с суицидными наклонностями и другого серьезного антиобщественного поведения. С осторожностью следует относиться к пациентам с текущими психозами.

Дискинезии могут возникать у пациентов, ранее получавших только леводопу, потому что карбидопа позволяет большему количеству леводопы достигать головного мозга и, таким образом, образовывать большее количество дофамина.Возникновение дискинезий может потребовать снижения дозировки.

Как и леводопа, «Синемет» может вызывать непроизвольные движения и психические расстройства. Пациенты с тяжелыми непроизвольными движениями или психотическими эпизодами в анамнезе при лечении только леводопой должны тщательно наблюдаться при замене препарата Синемет. Считается, что эти реакции связаны с повышением уровня дофамина в мозге после приема леводопы, и использование «Синемета» может вызвать рецидив. Сообщалось о синдроме, напоминающем злокачественный нейролептический синдром, включая мышечную ригидность, повышенную температуру тела, психические изменения и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови при резкой отмене противопаркинсонических средств.Поэтому следует внимательно следить за любым резким снижением дозировки или отменой «Синемета», особенно у пациентов, которые также принимают нейролептики.

Одновременный прием психоактивных препаратов, таких как фенотиазины или бутирофеноны, следует проводить с осторожностью, а за пациентом внимательно наблюдать на предмет потери противопаркинсонического эффекта. С осторожностью следует относиться к пациентам с судорогами в анамнезе.

Как и в случае с леводопой, во время продолжительной терапии рекомендуется периодическая оценка функции печени, кроветворения, сердечно-сосудистой системы и почек.

Пациентов с хронической широкоугольной глаукомой можно осторожно лечить с помощью «Синемета» при условии, что внутриглазное давление хорошо контролируется и пациент тщательно контролируется на предмет изменений внутриглазного давления во время терапии.

Если требуется общая анестезия, терапию «Синеметом» можно продолжать до тех пор, пока пациенту разрешено принимать жидкости и лекарства внутрь. Если лечение необходимо временно прекратить, «Синемет» можно возобновить, как только можно будет принимать пероральные препараты в той же суточной дозе, что и раньше.

Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с болезнью Паркинсона имеют более высокий риск развития меланомы, чем население в целом (примерно в 2-6 раз выше). Неясно, был ли наблюдаемый повышенный риск вызван болезнью Паркинсона или другими факторами, такими как лекарства, используемые для лечения болезни Паркинсона. Поэтому пациентам и медицинским работникам рекомендуется регулярно контролировать наличие меланом при использовании «Синемета» по любым показаниям. В идеале периодические осмотры кожи должны проводиться специалистами с соответствующей квалификацией (например,г., дерматологи).

Лабораторные испытания

Обычно уровни азота мочевины в крови, креатинина и мочевой кислоты при приеме «Синемета» ниже, чем при приеме леводопы. К временным отклонениям относятся повышенные уровни мочевины в крови, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, билирубина и щелочной фосфатазы.

Сообщалось о снижении гемоглобина, гематокрита, повышении уровня глюкозы в сыворотке и лейкоцитов, бактерий и крови в моче.

Сообщалось о

положительных тестах Кумбса как с синеметом, так и с леводопой.

«Синемет» может вызвать ложноположительный результат при использовании тест-полоски для определения содержания кетонов в моче; и эта реакция не изменяется при кипячении мочи. Использование глюкозооксидазных методов может дать ложноотрицательные результаты при глюкозурии.

Синдром дисрегуляции дофамина (DDS) — это аддиктивное расстройство, приводящее к чрезмерному употреблению продукта, наблюдаемое у некоторых пациентов, принимающих карбидопа / леводопа.Перед началом лечения пациентов и лиц, осуществляющих уход, следует предупредить о потенциальном риске развития ДДС (см. Также раздел 4.8).

Нарушения контроля над импульсами

Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет развития нарушений контроля над импульсами. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть осведомлены о том, что поведенческие симптомы расстройств импульсного контроля, включая патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное переедание, могут возникать у пациентов, получавших агонисты дофамина и / или другие дофаминергические препараты, содержащие леводопу, включая Синемет.При развитии таких симптомов рекомендуется пересмотр лечения.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении с «Синеметом» следующих препаратов.

Антигипертензивные средства

Постуральная гипотензия может возникнуть при добавлении «Синемета» к лечению пациентов, уже получающих гипотензивные препараты. Может потребоваться корректировка дозировки гипотензивного средства.

Антидепрессанты

Редко сообщалось о реакциях, включая гипертензию и дискинезию, при одновременном приеме трициклических антидепрессантов (см. Первый абзац пункта 4.3 «Противопоказания» для пациентов, получающих ИМАО).

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты могут влиять на абсорбцию и, следовательно, на реакцию пациента.

Утюг

Исследования демонстрируют снижение биодоступности карбидопы и / или леводопы при приеме внутрь с сульфатом железа или глюконатом железа.

Прочие препараты

На сегодняшний день нет никаких указаний на взаимодействия, которые препятствовали бы одновременному применению стандартных противопаркинсонических препаратов.

Допамин D _{2 Антагонисты рецепторов} (например, фенотиазины, бутирофеноны и рисперидон) и изониазид могут снижать терапевтические эффекты леводопы. Сообщалось, что благотворные эффекты леводопы при болезни Паркинсона отменяются фенитоином и папаверином. Пациенты, принимающие эти препараты вместе с «Синеметом», должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потери терапевтического ответа.

Использование «Синемета» с допамин-разрушающими агентами (например, тетрабеназином) или другими препаратами, которые, как известно, истощают запасы моноаминов, не рекомендуется.

Сопутствующая терапия селегилином и карбидопа-леводопа может быть связана с тяжелой ортостатической гипотензией, не связанной только с карбидопа-леводопой (см. 4.3 «Противопоказания»).

Поскольку леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, абсорбция «Синемета» может быть нарушена у некоторых пациентов, соблюдающих диету с высоким содержанием белка.

Влияние одновременного приема антацидов с «Синеметом» на биодоступность леводопы не изучалось.

«Синемет» можно назначать пациентам с болезнью и синдромом Паркинсона, принимающим витаминные препараты, содержащие гидрохлорид пиридоксина (витамин B6).

Беременность

Хотя влияние «Синемета» на беременность человека неизвестно, как леводопа, так и комбинации карбидопы и леводопы вызвали висцеральные и скелетные уродства у кроликов. Следовательно, использование «Синемета» у женщин детородного возраста требует, чтобы ожидаемые преимущества препарата были сопоставлены с возможными опасностями в случае наступления беременности.

Кормящие матери

Неизвестно, выделяется ли карбидопа с грудным молоком.В исследовании одной кормящей матери с болезнью Паркинсона сообщалось об экскреции леводопы с грудным молоком человека. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применении «Синемета», принимая во внимание важность препарата для мать.

Индивидуальные реакции на лекарства могут различаться, и определенные побочные эффекты, о которых сообщалось с «Синеметом», могут повлиять на способность некоторых пациентов управлять автомобилем или работать с механизмами.Пациенты, принимающие леводопа и имеющие приступы сонливости и / или внезапные приступы сна, должны быть проинформированы о воздержании от вождения или занятий, при которых нарушение бдительности может подвергнуть себя или других риску серьезной травмы или смерти (например, работающих с механизмами), до тех пор, пока такие повторяющиеся эпизоды не начнутся. исчезла сонливость (см. также раздел 4.4 «Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании»).

Побочные эффекты, которые часто возникают при приеме «Синемета», связаны с центральной нейрофармакологической активностью дофамина.Эти реакции обычно можно уменьшить путем уменьшения дозировки. Наиболее распространены дискинезии, включая хореиформные, дистонические и другие непроизвольные движения и тошноту. Подергивание мышц и блефароспазм могут рассматриваться как первые признаки снижения дозировки.

Другие побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических испытаниях или постмаркетинговом опыте, включают:

Тело в целом : обморок, боль в груди, анорексия.

Сердечно-сосудистая система: нарушений сердечной деятельности и / или сердцебиения, ортостатические эффекты, включая эпизоды гипотензии, гипертонию, флебит.

Желудочно-кишечный тракт : рвота, желудочно-кишечное кровотечение, развитие язвы двенадцатиперстной кишки, диарея, темная слюна.

Гемотологические: лейкопения, гемолитическая и негемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Гиперчувствительность: отек Квинке, крапивница, кожный зуд, пурпура Шенлейна-Геноха.

Нервная система / Психиатрия: злокачественный нейролептический синдром (см. 4.3 «Противопоказания»), брадикинетические эпизоды (феномен «включения-выключения»), головокружение, парестезия, психотические эпизоды, включая бред, галлюцинации и параноидные идеи, депрессию с развитием или без развития суицидные наклонности, слабоумие, нарушения сновидений, возбуждение, спутанность сознания, повышенное либидо.Леводопа ассоциируется с сонливостью и очень редко ассоциируется с чрезмерной дневной сонливостью и эпизодами внезапного засыпания.

Респираторные органы : одышка.

Кожа: алопеция, сыпь, темный пот.

Урогенитальный: темная моча.

Редко случаются судороги; однако причинно-следственная связь с «Синемет» не установлена.

Другие побочные эффекты, о которых сообщалось при приеме леводопы или комбинаций леводопа / карбидопа и которые могут быть потенциальными побочными эффектами при приеме «Синемета», включают:

Желудочно-кишечный тракт: диспепсия, сухость во рту, горечь, сиалорея, дисфагия, бруксизм, икота, боль и недомогание в животе, запор, метеоризм, ощущение жжения языка.

Метаболические: прибавка или потеря веса, отеки.

Нервная система / Психиатрия: астения, снижение остроты зрения, дезориентация, атаксия, онемение, повышенный тремор рук, мышечные судороги, тризм, активация латентного синдрома Хорнера, бессонница, беспокойство, эйфория, падение, нарушения походки и синдром дисрегуляции дофамина.

Описание избранных побочных реакций

Синдром дисрегуляции дофамина (DDS) — это аддиктивное расстройство, наблюдаемое у некоторых пациентов, принимающих карбидопа / леводопа.У больных наблюдается компульсивный характер злоупотребления допаминергическими препаратами, превышающими дозы, достаточные для контроля двигательных симптомов, что в некоторых случаях может приводить к тяжелым дискинезиям (см. Также раздел 4.4).

Нарушения контроля над импульсами

Патологические азартные игры, повышенное либидо, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное переедание могут возникать у пациентов, получавших дофаминовые агонисты и / или другие дофаминергические препараты, содержащие леводопу, включая Синемет (см.4. «Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании»)

Кожа: покраснение, повышенное потоотделение.

Особые чувства: диплопия, нечеткое зрение, расширенные зрачки, окулогирические кризы.

Урогенитальный: задержка мочи, недержание мочи, приапизм.

Прочие: слабость, обморок, утомляемость, головная боль, охриплость, недомогание, приливы, чувство возбуждения, необычное дыхание, злокачественная меланома (см. 4.3 «Противопоказания»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственный препарат. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через схему желтых карточек на веб-сайте www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store

.

Лечение

Лечение острой передозировки препаратом «Синемет» в основном такое же, как лечение острой передозировки леводопой; однако пиридоксин неэффективен для отмены действия «Синемета».Необходимо установить ЭКГ-мониторинг и внимательно наблюдать за пациентом на предмет возможного развития аритмий; при необходимости следует назначить соответствующую антиаритмическую терапию. Следует учитывать возможность того, что пациент принимал не только «Синемет», но и другие препараты. На сегодняшний день не поступало сообщений об опыте применения диализа, и, следовательно, его значение при лечении передозировки неизвестно.

Конечный период полувыведения леводопы составляет около двух часов в присутствии карбидопы.

Леводопа является предшественником дофамина и применяется в качестве заместительной терапии при болезни Паркинсона.

Карбидопа — это периферический ингибитор допа декарбоксилазы. Он предотвращает метаболизм леводопы в дофамин в периферическом кровообращении, гарантируя, что большая часть дозы достигает мозга, где действует дофамин. Можно использовать меньшую дозу леводопы, что снижает частоту и тяжесть побочных эффектов.

«Синемет» полезен для облегчения многих симптомов паркинсонизма, особенно ригидности и брадикинезии.Это часто помогает при треморе, дисфагии, сиалорее и постуральной нестабильности, связанных с болезнью и синдромом Паркинсона.

Когда реакция на только леводопу нерегулярна, а признаки и симптомы болезни Паркинсона не контролируются равномерно в течение дня, замена «Синемета» обычно снижает колебания ответа. Уменьшая некоторые побочные реакции, вызываемые одним лишь леводопой, «Синемет» позволяет большему количеству пациентов получить адекватное облегчение симптомов болезни Паркинсона.

После перорального приема леводопа в отсутствие ингибитора декарбоксилазы быстро, но неодинаково всасывается из желудочно-кишечного тракта. t имеет период полураспада в плазме около 1 часа и в основном преобразуется декарбоксилированием в дофамин, часть которого превращается в норадреналин. До 30% превращается в 3-O-метилдопа, период полураспада которой составляет от 9 до 22 часов. Около 80% леводопы выводится с мочой в течение 24 часов, в основном в виде гомованиловой кислоты и дигидроксифенилмолочной кислоты.Менее 1% выводится в неизмененном виде.

Попадая в кровоток, он конкурирует с другими нейтральными аминокислотами за транспорт через гематоэнцефалический барьер. Попав в нейроны полосатого тела, он декарбоксилируется до дофамина, накапливается и высвобождается из пресинаптических нейронов. Поскольку леводопа очень быстро декарбоксилируется в желудочно-кишечном тракте и печени, остается очень мало неизмененного лекарства для транспорта в мозг. Периферическое декарбоксилирование снижает терапевтическую эффективность леводопы, но является причиной многих его побочных эффектов.По этой причине леводопа обычно вводится вместе с ингибитором периферической декарбоксилазы, таким как карбидопа, поэтому для достижения такого же терапевтического эффекта можно назначать более низкие дозы.

Карбидопа в отсутствие леводопы быстро, но не полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. После перорального приема приблизительно 50% регистрируется в моче, причем около 3% из них — в неизмененном виде. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.Оборот препарата происходит быстро, и практически весь неизмененный препарат выводится с мочой в течение 7 часов.

Карбидопа подавляет периферическое декарбоксилирование леводопы в дофамин, но, поскольку он не проникает через гематоэнцефалический барьер, эффективные уровни дофамина в мозге вырабатываются при более низких уровнях терапии леводопой, что снижает периферические побочные эффекты, в частности тошноту, рвоту и сердечную аритмию.

«Синемет» хорошо зарекомендовал себя в медицине. Доклинические данные в целом соответствуют клиническому опыту.(Информацию о репродуктивной токсичности см. В разделе 4.6 «Беременность и лактация».)

«Таблетки Синемет 12,5 мг / 50 мг» содержат хинолиновый желтый (E104), кукурузный крахмал, прежелатинизированный кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния.

«Таблетки Синемет Плюс 25 мг / 100 мг» содержат хинолиновый желтый (E104), прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния.

«Таблетки Sinemet 10 мг / 100 мг» и «Таблетки Sinemet 25 мг / 250 мг» содержат индиготин (E-132), прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния.

Синемет 12,5 мг / 50 мг: 36 месяцев

Синемет Плюс 25 мг / 100 мг, Синемет 10 мг / 100 мг и Синемет 25 мг / 250 мг: 24 месяца

Sinemet 12,5 мг / 50 мг: не хранить при температуре выше 25 ° C. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Синемет 10 мг / 100 мг: Это лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Sinemet Plus 25 мг / 100 мг, Sinemet 25 мг / 250 мг: не хранить при температуре выше 25 ° C. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света и влаги месте.

Синемет 12,5 мг / 50 мг Таблетки: блистерные упаковки из ПВХ / АЛ по 30 или 90 таблеток.

Sinemet 10 мг / 100 мг: блистерные упаковки AL / AL по 100 таблеток.

Sinemet Plus 25 мг / 100 мг, Sinemet 25 мг / 250 мг: блистерные упаковки из ПВХ / AL по 100 таблеток.

Органон Фарма (Великобритания) Лимитед

Hertford Road

Ходдесдон

Хартфордшир EN11 9BU, Великобритания.

Синемет 12,5 мг / 50 мг Таблетки Синемет 10 мг / 100 мг таблетки Синемет Плюс 25 мг / 100 мг таблетки Синемет 25 мг / 250 мг таблетки

PL 00025/0226 PL 00025/0084 PL 00025/0150 PL 00025/0085

Синемет 12.Таблетки 5 мг / 50 мг Синемет 10 мг / 100 мг таблетки Синемет Плюс 25 мг / 100 мг таблетки Синемет 25 мг / 250 мг таблетки

11 февраля 1988/16 апреля 2008 23 октября 1973 г. / 16 апреля 2008 г. 11 июня 1981/16 апреля 2008 23 октября 1973 г. / 16 апреля 2008 г.

26 апреля 2021 г.

© Органон Фарма (Великобритания) Лимитед, 2021 г. Все права защищены.

SPC.SEM.21.UK.7596.IA-ORG.NoRCN

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Medica RCP | Компании | Aguettant

02-06-2020: 769 фармацевтов работают в качестве медицинских представителей, из них 39 — в качестве старших медицинских представителей. * 02-06-2020: 216 не фармацевтов работают в качестве медицинских представителей, а 54 — в качестве старших медицинских представителей. * 22-08-2021: В Ливане 26 непатентованных лекарственных средств дороже, чем их оригиналы. * 23-10-2019: Минздрав Иордании объявляет о снижении цен на 32 продукта, 34 из которых продаются в Ливане. * 31-12-2019: Лекарство, от которого отказались в Европе, продается в Ливане * 06.03.2021: На рынке Ливана доступно не менее 333 лекарственных препаратов, которых нет в стране происхождения. * 06.03.2021: Цена на самое дорогое лекарство, доступное в Ливане, составляет 30434557 LL. * 06.03.2021: По крайней мере, на 1315 лекарств в Ливане дороже, чем в странах происхождения. * 01.01.2019: Дактавира, дженерик даклинзы, зарегистрирован в Ливане, но не имеет публичной цены. * 31-12-2019: 352 препарата объявлены нерыночными или изъяты из обращения. * 06.03.2020: 63.68% ливанских фармацевтов — женщины. * 31-12-2019: 486 лекарств были поданы в Минздрав на регистрацию, и на сегодняшний день зарегистрировано 514 лекарств. * 15-06-2018: Министр здравоохранения решил приостановить коммерциализацию AB Slim (Ab Care Medical Herbs), который содержит сибутрамин, силденафил и фенолфталеин. * 01-06-2020: Некоторые нерыночные лекарства по-прежнему импортируются * 01-06-2020: Иксемпра, лекарственный препарат, снятый с продажи в Европе, импортируется в ливан * 01-06-2020: Вакцина, произведенная в Индии, исключенная из списка преквалифицированных вакцин ВОЗ, подана на регистрацию в Ливане. * 01-06-2020: Ливан имеет 14 CRO и считается одной из крупнейших стран в мире по клиническим исследованиям.По данным ВОЗ, в настоящее время в Ливане проводится 817 клинических исследований. * 05.01.2021: *

.