Рабепразол или пантопразол что лучше: Рабепразол и пантопразол отличия – инструкция по применению. Сравнение рабепразола с другими ингибиторами протонного насоса

• Рабепразол пероральная таблетка доступна как общий и фирменный препарат.
• Обе таблетки рабепразола и капсула откладываются.
• Предупреждение о сильной диарее: Рабепразол повышает риск тяжелой диареи.
• Эта диарея вызвана заражением кишечника бактериями.
• Этот препарат следует использовать при минимальной дозе.

Рабепразол или Омепразол — что лучше?

Для сравнения эффективности было проведено и опубликовано научное исследование, участниками которого были 227 пациентов с острой язвой желудка из 25 европейских городов. В составе комплексного лечения они получали 20 мг омепразола или 20 мг рабепразола в течении трех или шести недель терапии (в зависимости от скорости выздоровления). Эффективность лечения проверялась эндоскопически.

Обычно препараты обычно стоят меньше. В некоторых случаях они могут быть недоступны в каждой силе или форме в качестве фирменной версии. Рабепразол также поставляется в капсуле для полости рта, которая доступна только в качестве фирменного препарата. Обе таблетки рабепразола и капсула представляют собой формы с замедленным высвобождением.

• Изжога и другие симптомы, связанные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.
• К ним относятся редкое заболевание, называемое синдромом Золлингера-Эллисона.

Ингибиторы протонной помпы. Секреты эффективности. Отличия. Вопросы безопасности

Здравствуйте, дорогие фарм. труженики!

Вы просили меня разобрать тему ингибиторов протонной помпы, что я сегодня и сделаю.

Мы разберем:

• Что такое протонная помпа? Как она работает?
• Когда нужны ингибиторы протонной помпы (ИПП)? Их механизм действия.
• Общая характеристика группы.
• Когда ИПП могут оказаться неэффективными?
• Самые частые побочные эффекты.
• Чем они отличаются друг от друга? Их особенности.
• Что может быть от длительного применения ИПП?

Как всегда, лезть в фармацевтические дебри я не буду. Объясню маскимально просто и понятно.

Поехали!

Что такое протонная помпа?

В стенке желудка есть клетки, которых вырабатывают соляную кислоту. Они называются париетальными, или обкладочными.

Секреция соляной кислоты была бы невозможна без фермента с длинным и мудрёным названием: «водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза, или Н⁺/К⁺-АТФаза». А по-простому, протонная помпа, или протонный насос, или водородная помпа.

Запоминаем: протонная помпа – это фермент, который контролирует образование париетальными (обкладочными) клетками желудка соляной кислоты.

Как работает протонный насос?

Продукцию соляной кислоты запускают 3 вещества: гастрин, гистамин и ацетилхолин.

Гастрин – один из гормонов пищеварительной системы.

Гистамин – это не только провокатор аллергических реакций, но еще и регулятор многих физиологических процессов, включая пищеварение.

Ацетилхолин – представитель парасимпатической нервной системы. Отвечает за интеллектуальные способности, нервно-мышечную передачу, а через свои рецепторы, которые есть во многих органах, и за работу этих органов, в том числе за секрецию соляной кислоты.

Эти вещества начинают выделяться, когда мы думаем о еде, видим пищу, ощущаем ее запах, когда первые порции еды попадают в рот.

— А причём здесь протонная помпа? — спросите вы.

Все протонные помпы находятся внутри париетальных клеток желудка в неактивном состоянии.

Под действием вкуса и запаха пищи выделяются упомянутые выше гистамин, гастрин и ацетилхолин, которые «выталкивают» протонные помпы из клеток на поверхность мембран секреторных канальцев.

И те принимаются за дело. За счет энергии АТФ они переносят ионы водорода из париетальных клеток в канальцы. Ионы водорода встречаются здесь с ионами хлора. В результате образуется соляная кислота. Так выглядит работа протонных помп 

Роль соляной кислоты в пищеварении

Чтобы понимать, почему ингибиторы протонной помпы нельзя принимать всем подряд, вспомним, что делает соляная кислота:

1. Подготавливает белки пищи к их дальнейшей обработке. Изменяется структура их молекул, белки набухают.
2. Создает идеальные условия для работы протеолитических ферментов (ферментов, расщепляющих белки).
3. При ее участии пепсиноген превращается в пепсин – фермент, необходимый для полноценного переваривания белков.
4. «Подготавливает» для работы двенадцатиперстную кишку – раздражает ее рецепторы и как бы передает эстафетную палочку следующему отделу ЖКТ в переваривании пищи.
5. Регулирует секрецию желудочных и поджелудочных желез.
6. Стимулирует двигательную активность желудка.
7. Обеспечивает противомикробную защиту от патогенных бактерий, поступающих с пищей.

А теперь, глядя на этот список, попробуйте представить, что будет, если выработка соляной кислоты затормозится.

Представили?

Нет?

Тогда представим вместе:

• Нарушится переваривание белков.
• Ухудшится переваривание пищи в других отделах пищеварительного тракта.
• Нарушится моторика желудка.
• Увеличится вероятность бактериальных инфекций ЖКТ.

А значит, как минимум, возможны боли в животе, диарея или запоры, метеоризм, отрыжка.

Что такое ингибиторы протонной помпы?

Ингибиторы протонной помпы – это препараты, подавляющие секрецию соляной кислоты.

Помните, какие еще препараты влияют на кислотность в желудке?

Напомню:

1. Антациды. Попадая в желудок, они нейтрализуют соляную кислоту и уменьшают симптомы, связанные с ее избытком или забросом в пищевод: изжога, жжение за грудиной, боли, отрыжка кислым и пр. Они действуют быстро, но кратковременно, т.к. на образование соляной кислоты не влияют.
2. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (Ранитидин, Фамотидин). Связываются с Н2-гистаминовыми рецепторами париетальных клеток слизистой желудка, гистамин к ним не может прицепиться, и благодаря этому продукция соляной кислоты уменьшается. Однако, они не всегда хорошо справляются со своей основной задачей, поскольку «отключают» только гистамин. Но ведь остаются еще гастрин и ацетилхолин, которые тоже запускают секрецию соляной кислоты. К тому же, h3-гистаминоблокаторы вызывают массу побочных, иногда очень серьезных (гепатит, гемолитическую анемию, аритмию, аменорею и пр.).
3. М-холинолитики. Блокируют м-холинорецепторы в области окончаний парасимпатических нервов и «выключают» действие ацетилхолина на желудок. Попутно они подавляют его действие и на другие органы, а это далеко не всегда нужно.

Представитель М-холинолитиков – 

И, наконец, не так давно на рынке появилась группа ингибиторов протонной помпы.

Как работают ингибиторы протонной помпы?

Они поступают в пищеварительный тракт, всасываются в кровь, с кровью попадают в канальцы париетальных клеток, активируются под действием кислоты, связываются с протонными помпами и за счет этого блокируют перенос ими ионов водорода в просвет канальцев. Иными словами, они «выключают» протонные помпы, и те уже не могут влиять на выработку соляной кислоты.

Главное, что нужно из этого запомнить:

1. Чтобы ИПП оказали свой эффект они должны быть активированы.

2. Активация происходит благодаря определенной pH желудка. Причем, одни препараты активируются при pH, равной 1-2, а другие — при более высоких значениях pH.

О чем это говорит?

О том, что если у человека пониженная кислотность желудка, а ему назначили ингибитор протонной помпы, не каждый препарат сработает.

Очень важно! 

Часто ингибиторы протонного насоса принимают эпизодически для снятия изжоги. Это в корне неверно!

Разовое и первые применения ингибитора протонной помпы не дадут ожидаемого эффекта. Все ИПП имеют довольно короткий период полувыведения. В первый прием «выключаются» те протонные помпы, которые активны в данный момент.

Во второй прием – те, которые стали активны уже после приема первой дозы. В третий прием – те, которые активировались после второго применения.

И так далее.

Протонный насос – это одноразовый фермент. Если он вышел на поверхность клетки и сделал свою работу, обратно в клетку он не уходит. Он погибает. А времени для синтеза новых протонных насосов требуется до 96 часов.

Поэтому для получения ощутимого эффекта ИПП принимают ежедневно минимум неделю.

Основные ситуации, когда назначаются ИПП

Когда нужно снижать выработку соляной кислоты?

1. При язвенной болезни желудка и 12 п.к. – чтобы дать возможность язве зарубцеваться. Кислота этому мешает.
2. При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – чтобы уменьшить агрессивность желудочного содержимого, которое забрасывается в пищевод. Иначе можно заработать его ожог, эрозии, язвы.
3. Для профилактики образования эрозий и язв на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно, неселективных. Напомню, что такие НПВС без разбора блокируют фермент циклооксигеназу 1 и 2 типа (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Но ЦОГ-1 нужна нам для выработки веществ, защищающих слизистую желудка от повреждений соляной кислотой. Если ЦОГ-1 блокируется, защитной слизи вырабатывается меньше, и многократно повышается риск повреждения слизистой желудка соляной кислотой.

Когда еще назначают ИПП?

1. В схемах эрадикации Helicobacter pylori, т.к. чем выше pH в желудке, тем более чувствительными к антибиотикам становятся бактерии H.Pylori.
2. При назначении антиагрегантов, особенно, в комбинации с антикоагулянтами, т.к. это в разы повышает риск желудочно-кишечных кровотечений.

Очень важно! 

Чтобы ингибитор протонной помпы гарантированно оказал свое лечебное действие, в желудке должна быть pH на уровне 1-2.

О нормальной кислотности говорят, когда pH в просвете тела желудка натощак = 1,5-2.

О пониженной, если pH больше 2,5.

Нейтральная кислотность – это pH = 7. Все, что меньше этой цифры – кислая среда, все, что больше – щелочная.

Общая характеристика ингибиторов протонной помпы

1. Все ИПП – пролекарства. Активируются в кислой среде париетальных клеток желудка.
2. Малоэффективны при первом применении, т.к. протонные помпы блокируются постепенно.
3. Кислоточувствительны – в кислой среде желудка разрушаются. Поэтому их выпускают либо в кишечнорастворимых капсулах, либо в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
4. Если на упаковке не указано, что капсула кишечнорастворимая, это значит, что внутри капсулы находятся гранулы, или пеллеты, каждая из которых покрыта кишечнорастворимой оболочкой.
5. ИПП блокируют протонные помпы НЕ при непосредственном контакте с клетками, вырабатывающими соляную кислоту, а попадая в них с током крови.
6. Восстановление секреции соляной кислоты происходит после того, как на мембране канальцев париетальных клеток желудка оказались новые протонные помпы, которые еще не успел связать и «выключить» из работы ингибитор протонной помпы.
7. Имеют короткий период полувыведения: 0,5-2 часа.
8. Принимаются по 1 таблетке или капсуле 1-2 раза в день в зависимости от заболевания. Если назначена одна таблетка или капсула в день, то лучше принимать ее утром, т.к. 70% протонных помп активируется после утреннего приема пищи.

Самые частые побочные эффекты

• Диарея или запор.
• Тошнота.
• Рвота.
• Боли в животе.
• Головная боль.
• Головокружение.
• Нарушения сна.
• Боли в мышцах, суставах.
• Кожная сыпь.

Чем отличаются друг от друга ингибиторы протонной помпы?

1. Значением pH, при котором они превращаются из пролекарства в лекарство. При pH = 1-2 все ИПП активируются быстро. При pH = 3 в 2 раза снижается скорость активации пантопразола, при pH = 4 — омепразола, эзомепразола и лансопразола, при pH = 4,9 – рабепразола.
2. Периодом полувыведения.
3. Скоростью наступления эффекта.
4. Дозировками.
5. Продолжительностью антисекреторного действия.
6. Разнообразием лекарственных форм.
7. Лекарственными взаимодействиями.
8. Возрастными ограничениями.
9. Влиянием пищи на их всасывание.
10. Количеством побочных.

Омепразол

Омепразол – «первенец» в группе ИПП.

Представители: Лосек МАПС, Омез, Гастрозол, Ультоп и др.

Лосек – это оригинальный омепразол.

Аббревиатура «МАПС» означает Multiple Unit Pellet System, или многокомпонентная пеллетная система.

Каждая таблетка содержит около 1000 кислотоустойчивых микрокапсул.

Она быстро распадается в желудке на микрокапсулы. Защищенные от желудочного сока специальным покрытием, пеллеты поступают в кишечник. Здесь под действием щелочной среды микрокапсулы растворяются, Омепразол высвобождается и всасывается в кровь.

Максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа после приема, но ощутимый эффект будет только спустя 4 дня лечения, поскольку протоновые помпы «выключаются» не все сразу.

Безрецептурный Омепразол в дозировке 10 мг показан при симптомах ГЭРБ — изжоге, отрыжке кислым.

После однократного приема Омепразол начинает действовать уже в течение часа, и действие его длится 24 часа, несмотря на короткий период полувыведения. Это связано с особенностями фармакокинетики.

Период полувыведения составляет 30-90 минут.

Его можно принимать одновременно с антацидами.

Совместный прием ИПП с антацидами логичен: ИПП «выключает» протонные помпы постепенно, и сразу изжогу не снимет, а антацид действует быстро, но кратковременно. Вот вам еще одна возможность повышения среднего чека. Если покупателю от изжоги назначили только ИПП, предложите ему дополнительно антацид и объясните, что ИПП подействует не сразу, а антацид быстро.

Омепразол снижает активность клопидогрела. Это обязательно нужно учитывать, поскольку антиагрегант часто принимают сердечники. Но такая комбинация повышает риск инфарктов и инсультов.

Если необходимо быстро уменьшить кислотность желудочного сока, препарат вводят внутривенно в дозе 40 мг. В вашем ассортименте есть лиофилизаты для приготовления инфузионного раствора.

Омепразол оказывает бактерицидное действие на H.pylori.

Биодоступность после первого приема примерно 30-40%, повышается до 60% к седьмой дозе.

Оптимально его принимать за полчаса до еды, хотя в инструкциях некоторых производителей этот момент игнорируется. Но если вы внимательно читали механизм действия ИПП, то поняли, что протонные помпы активируются гистамином, гастрином и ацетилхолином, которые начинают выделяться перед едой и с первыми порциями пищи. Поэтому в идеале нужно, чтобы к приему пищи протонные помпы уже находились на мембранах париетальных клеток, а ИПП успел всосаться в кишечнике в кровь и «добежать» до этих самых клеток.

Стандартная суточная дозировка для лечения: 20-40 мг. Курс зависит от заболевания: от 2 до 8 недель.

Есть покупатели, которые испытывают трудности с проглатыванием таблеток, капсул.

Им можно предложить Омез Инста.

Это порошок для приготовления суспензии. А поскольку Омепразол в кислой среде желудка разрушается, производитель добавил в препарат соду (натрия гидрокарбонат). Содержимое пакетика разводят водой и принимают за полчаса до еды.

Честно говоря, это не лучшее средство для уменьшения секреции соляной кислоты, т.к. сода – всасывающийся антацид. Действует быстро, но очень кратковременно, и к тому же вызывает феномен кислотного рикошета, когда секреция HCl после окончания действия препарата повышается. Получается замкнутый круг.

Впрочем, в инструкциях к некоторым дженерикам Омепразола есть указание, что при трудностях с проглатыванием капсулы, ее можно вскрыть, смешать содержимое с водой, фруктовым соком, пюре, размешать и выпить. В таких капсулах омепразол заключен в кишечнорастворимые гранулы (пеллеты), поэтому не разрушится в желудке.

Если у больного — ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), и монопрепараты ИПП малоэффективны, врач может назначить комбинированное средство, в составе которого Омепразол и Домперидон: Омез Д или Омез ДСР с модифицированным высвобождением действующих веществ.

В такой комбинации Омепразол будет блокировать секрецию соляной кислоты, а Домперидон повысит тонус нижнего пищеводного сфинктера, чтобы уменьшить вероятность заброса желудочного содержимого в пищевод.

Омепразол на сегодняшний день – самый изученный ингибитор протонной помпы, поэтому может применяться даже у детей с 2 лет при рефлюксах, т.е. забросах кислого содержимого в желудок.

Водителям его следует принимать с большой осторожностью, т.к. он снижает концентрацию внимания и скорость реакции. Это касается большинства ИПП.

Дальше коротко об особенностях других ингибиторов протонной помпы.

Лансопразол

Представители: Ланцид, Эпикур.

Характеристики:

• Биодоступность его после первого применения 80-85% (самая высокая в этой группе) и остается постоянной при повторных приемах. Лечебный эффект развивается быстрее, чем при приеме других ИПП.
• Максимальная концентрация в крови достигается позже, чем у омепразола: через 1,5-2,2 часа.
• Максимальный лечебный эффект – тоже через 4 дня лечения.
• Длительность антисекреторного эффекта — больше 24 часов.
• Противопоказан детям до 18 лет.
• С осторожностью пожилым.
• Принимать его нужно до еды, т.к. прием пищи замедляет его всасывание.
• В отличие от Омепразола, пить его одновременно с антацидами нельзя. Нужно развести их во времени в 1-2 часа.
• Из побочных реакций в числе прочих может вызывать кашель, ринит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобный синдром.

Рабепразол

Представители: Париет, Рабелок, Хайрабезол, Разо.

Характеристики:

• Биодоступность после первого приема чуть выше Омепразола – 52%, но при последующих приемах остается той же.
• Максимальная концентрация в крови – через 2-5 часов.
• Антисекреторное действие после приема первой дозы длится до 48 часов.
• Стабильный эффект развивается через 3 дня (чуть раньше, чем Омепразола).
• Детям разрешен с 12 лет.
• В отличие от Лансопразола, инфекций дыхательных путей не вызывает.
• Пища не влияет на его всасывание.
• Можно принимать его одновременно с антацидами.
• Важная «фишка»: рабепразол отличает низкая pH-селективность. Это означает, что он активируется и при pH 1-2, и при pH = 3-4. Он даже при pH, равном 5 будет работать, хотя и не так эффективно, как при более низких значениях pH.

Какое практическое значение это имеет?

Его можно назначить «вслепую», т.е. даже тогда, когда по каким-то причинам нет возможности определить pH желудка у конкретного пациента.

Но это – палка о двух концах. Как оказалось, протонные помпы есть не только в париетальных клетках желудка, но и в эпителии кишечника, желчного пузыря, почечных канальцах, эпителии роговицы, мышцах, даже клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и пр.) Поэтому рабепразол теоретически может работать и в этих органах, где нет такой высокой кислотности. Следовательно, нарушится работа этих органов, и можно ожидать больше побочных эффектов.

Пантопразол

Представители: Контролок, Санпраз, Панум, Нольпаза.

• Биодоступность – 77%.
• Практически не активируется, если pH желудочного сока больше 3, т.е. по-хорошему должен назначаться только после pH-метрии (исследования, позволяющего определить pH желудка).
• Меньше других ИПП взаимодействует с лекарственными средствами.
• Эффективность не зависит от приема пищи.
• Противопоказан до 18 лет.
• Можно принимать одновременно с антацидами.
• Полностью убирает изжогу через 7 дней приема.

Эзомепразол

Представители: Нексиум, Эманера.

• Биодоступность его выше, чем омепразола.
• Медленнее других ИПП выводится из организма.
• Прием пищи замедляет его всасывание.
• Противопоказан до 12 лет.

Декслансопразол

Представитель: Дексилант.

• Производится по технологии двухфазного высвобождения действующего вещества. В капсуле единственного на сегодняшний день препарата декслансопразола –Дексиланта – 2 типа гранул, которые растворяются в разное время в зависимости от уровня pH. Поэтому его антисекреторное действие самое длительное. Вызывает 2 пика концентрации в крови: через 1-2 часа после приема и через 5-6 часов.
• Его биодоступность 76% и более.
• Противопоказан до 18 лет.
• Совместим с антацидами.
• В ряде случаев вызывает инфекции дыхательных путей, кашель, повышение АД.

Что может быть от длительного и бесконтрольного применения ИПП?

1. Феномен ночного кислотного прорыва. Причины его до конца неясны.

Он случается у 70-80% больных, принимающих ИПП 2 раза в сутки. pH ночью падает ниже 4, и это продолжается больше часа. Феномен ночного кислотного прорыва проявляется кашлем, болью в груди, изжогой.

2. Нарушение всасывания витамина В12 и развитие В12-дефицитной анемии.

3. Нарушение всасывания железа, которое тоже зависит от кислотности желудочного сока.

4. Развитие остеопороза и увеличение риска переломов из-за нарушения всасывания кальция.

5. Гипомагниемия и связанные с ней утомляемость, судороги, головокружение, аритмии.

6. Подавляя продукцию соляной кислоты в желудке, по механизму обратной связи все ИПП способствуют повышению уровня гастрина. А он стимулирует рост некоторых типов клеток, что повышает риск развития рака. Впрочем, пока убедительных доказательств этого нет.

7. Атрофия слизистой оболочки желудка.

8. Повышение риска бактериальных диарей, т.к. соляная кислота, помимо всего прочего, обеспечивает защиту от патогенных бактерий, попадающих в желудок.

9. Повышение риска инфарктов и инсультов при совместном применении ИПП (прежде всего, омепразола) с клопидогрелом, т.к. они блокируют ферменты, которые нужны для превращения клопидогрела в активную форму.

10. ИПП – зависимость. На одном форуме обнаружила шокирующую информацию, опубликованную врачом-гастроэнтерологом, кандидатом мед. наук. Суть вот в чем: как бы ни уверяли производители ингибиторов протонной помпы, что они не вызывают привыкания, вызывают. Причем, очень часто. Как ни парадоксально это звучит, ИПП могут спровоцировать развитие состояния, при котором часто сами назначаются. Речь идет о гастроэзофагеальном рефлюксе.

Это связано с тем, что они расслабляют нижний пищеводный сфинктер (мышечную «заслонку», которая препятствует забросу желудочного содержимого в пищевод), и возникают рефлюксы (забросы).

Человек начинает принимать ИПП, ему становится лучше. Через некоторое время он прекращает прием, и его, как выразился этот доктор, «ошпаривает кипятком изнутри».

Избавиться от ИПП-зависимости бывает непросто.

Резюме

Первое. ИПП имеют вполне определенные показания. Это кислотозависимые заболевания или профилактика повреждений слизистой ЖКТ на фоне приема препаратов, повышающих риск эрозий, язв, желудочных кровотечений.

Второе. Рекомендовать их при любой изжоге я бы тоже не стала. При эпизодической вполне подойдет антацид.

Третье. Сказать, какой ИПП лучше или хуже, сложно. Каждый имеет свои плюсы и минусы.

Четвертое. Идеального ИПП, к сожалению, на сегодняшний день нет.

Пятое. ИПП не так безопасны, как преподносят нам производители.

Это все, что я хотела вам сегодня сказать.

Если появились вопросы, пишите внизу в окошечке комментариев.

До новой встречи на блоге «Аптека для Человека»!

С любовью к вам, Марина Кузнецова

Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы | #08/14

Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].

ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].

Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до < 1/10 пациентов, принимавших ИПП) возникали жалобы на головную боль, боль в животе, запор, диарею, метеоризм и тошноту. Имеется ограниченное число наблюдений о возможности эффективной замены одного ИПП другим в случаях возникновения неблагоприятных лекарственных реакций или индивидуальной непереносимости какого-либо из препаратов этой группы [2].

Препарат-специфические побочные эффекты: P-гликопротеин, цитохром CYP450

Полипрагмазия является зачастую вынужденным решением при лечении полиморбидных пациентов. При этом возникает необходимость оценить потенциальный риск взаимодействия препаратов. ИПП отличаются по профилю и выраженности межлекарственных взаимодействий из-за различий в степени подавления переносчиков (транспортеров) лекарств и особенностей метаболизма.

Аденозин-трифосфатзависимый эффлюксный транспортный Р-гликопротеин

Одним из препарат-специфических побочных эффектов является взаимодействие ИПП с аденозин-трифосфатзависимым эффлюксным транспортным Р-гликопротеином — продуктом АВСВ1 (MDR1) гена. Р-гликопротеин обладает способностью уменьшать внутриклеточное накопление и цитотоксичность структурно и функционально различных лекарств. Его функцией являются энергозависимый транспорт (эффлюкс) за пределы клетки и уменьшение внутриклеточной концентрации большого числа ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов. Субстратами, влияющими на активность Р-гликопротеиновой транспортной системы, являются дигоксин, циметидин, такролимус, нифедипин, кетоконазол и амитриптилин. ИПП в разной степени подавляют эту транспортную систему, повышая концентрацию препаратов в крови. В эксперименте было показано, что 50% ингибирование Р-гликопротеин-опосредованного эффлюкса дигоксина достигается при различных концентрациях ИПП (17,7 мкмоль/л для омепразола, 17,9 мкмоль/л для пантопразола и 62,8 мкмоль/л для лансопразола) [5]. Это исследование продемонстрировало большую безопасность лансопразола по сравнению с омепразолом и пантопразолом при сочетании дигоксином. Рабепразол (оригинальный препарат Париет) обладает минимальной тропностью к Р-гликопротеину [6]. Прямое сравнительное наблюдательное исследование лансопразола и рабепразола по степени взаимодействия с цитостатиками после трансплантации органов выявило меньшее влияние на Р-гликопротеин рабепразола, что обеспечило большую безопасность [7].

Цитохром Р450

Все ИПП в различной степени подвергаются биотрансформации в печени, что повышает их гидрофильность и тем самым способствует выведению из организма. Окислительный метаболизм ИПП проходит с участием субстрат-специфичных изоферментов 2 и 3 семейства цитохрома Р450. В ходе метаболизма с участием изоформы CYP2C19 образуются гидрокси- и деметилированные метаболиты, а через окисление CYP3A4 — сульфон. Максимальной аффинностью к CYP2C19 обладают омепразол (тестовый субстрат) и эзомепразол, что объясняет их высокий потенциал взаимодействия. При одновременном применении омепразола и эзомепразола с препаратами, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин, может увеличиться концентрация этих препаратов в плазме крови и, соответственно, потребоваться уменьшение их дозы [2].

Два ИПП — пантопразол и рабепразол (Париет) обладают особенностями метаболизма, обеспечивающими наименьший риск взаимодействия с другими ксенобиотиками на уровне системы CYP450 [8–10]. Пантопразол, после прохождения I окислительной фазы метаболизма в системе цитохрома, завершает процесс гидрофилизации с участием сульфотрансферазы цитозоля через конъюгацию с сульфатом (II фаза биотрансформации). Конъюгированный сульфат — основной метаболит в плазме. Рабепразол (Париет) имеет преимущественно неэнзиматический нецитохромовый метаболизм. Основным метаболитом рабепразола является тиоэфир. Сульфон — основной метаболит других ИПП (омепразола, эзомепразола и лансопразола), практически не определяется в крови. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты и карбоновой кислоты. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение составляет 99,8% [2, 8].

Для оценки ингибирующего влияния ИПП на активность ферментов цитохрома Р450 проведен целый ряд экспериментов с микросомами печени человека и рекомбинантными изоформами. Оценивалось значение константы ингибирования (Ki) — минимальной концентрации ИПП для блокирования активности фермента. Выявлены различия в Ki для всех ИПП (лансопразол — 0,4–1,5 мкм, омепразол — 2–6 мкм, эзомепразол — ∼8 мкм, пантопразол — 14–69 мкм и рабепразол — 17–21 мкм) [9]. Высокие значения Ki для пантопразола и рабепразола свидетельствуют о более низком потенциале взаимодействия, что подтверждается и другими источниками официальной информации (табл. 1).

Декслансопразол (одобрен к применению с США) и лансопразол, напротив, могут ускорять элиминацию препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP1А2, в частности теофиллина [11].

Клопидогрел

Клинической иллюстрацией значения межлекарственного взаимодействия может служить дискуссия о ИПП и клопидогреле.

На ежегодной научной сессии американского общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI) 6 мая 2009 г. были доложены результаты исследования The Clopidogrel Medco Outcomes Study, в котором оценивалась клиническая эффективность двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) (Аспирин + клопидогрел) и ДАТ в комбинации с ИПП у больных после ангиопластики коронарных артерий со стентированием. В исследование было включено 16 690 пациентов. Больные принимали ИПП (пантопразол, эзомепразол, омепразол или ланзопразол) в среднем в течение 9 месяцев. Основные клинические исходы включали госпитализации по поводу сердечных приступов, нестабильной стенокардии, инсульта и повторной реваскуляризации миокарда. Комбинация ИПП с клопидогрелом (Плавиксом) увеличивала риск повторных коронарных событий на 50%. До 70% всех событий приходилось на приступы стенокардии и нестабильную стенокардию, 48% — на инсульт и транзиторные ишемические атаки, а в 35% случаев потребовались повторные коронарные процедуры [12]. Анализируя данные исследования The Clopidogrel Medco Outcomes Study и другие работы, Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) в 2010 г. преду­предило о риске снижения эффективности клопидогрела (Плавикс) при одновременном применении с любым ИПП независимо от временных рамок, разделяющих прием препаратов в течение суток.

На сегодняшний день получены противоречивые данные о влиянии ИПП на эффективность клопидогрела [13]. Вероятно, сложность трактовки данных объясняется особенностями фармакокинетики самого клопидогрела (Плавикс). Препарат является пролекарством с фармакогенетическими различиями метаболизма. Однако, несмотря на неоднозначную трактовку клинической значимости взаимодействия с клопидогрелом, фирмами-производителями лекарств и FDA пересмотрены инструкции по применению клопидогрела, омепразола и эзомепразола. Новая маркировка предписывает не сочетать перечисленные выше препараты из-за большего, по сравнению с другими ИПП, влияния омепразола и эзомепразола на CYP2C19-опосредованный метаболизм клопидогреля. По результатам исследований отмечено фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16% [2]. При необходимости гастропротекции на фоне приема клопидогрела рекомендуется назначать пантопразол, рабепразол, лансопразол или декслансопразол [14].

Класс-специфические побочные эффекты: биодоступность препаратов с рН-зависимой абсорбцией

Класс-специфические эффекты не зависят от конкретного препарата. Их возникновение связано с фармакологическим действием ИПП. Так как применение этих препаратов прогнозируемо приводит к выраженному и длительному подавлению выработки соляной кислоты, повышение рН содержимого желудка снижает биодоступность препаратов с рН-зависимой абсорбцией. К такому типу взаимодействия можно отнести взаимодействие ИПП с кетоконазолом и итраконазолом. Концентрация этих противогрибковых препаратов в плазме крови при одновременном применении будет снижаться, что может потребовать коррекции дозы [2].

К класс-специфическим эффектам, обусловленным снижением кислотности желудочного сока, относят и выявленное влияние на абсорбцию цианокобаламина (витамина В₁₂), железа, кальция и магния.

Дефицит витамина В₁₂

В организме человека витамин В₁₂ практически не вырабатывается. В желудке витамин В₁₂, содержащийся в пище животного происхождения, под влиянием пепсина связывается с R-белками — транскобаламинами I и III. Эта фаза трансформации необходима для осуществления связи витамина В₁₂ с внутренним фактором Касла в двенадцатиперстной кишке и последующим всасыванием в подвздошной кишке. При ахлоргидрии нарушается переход пепсиногена в пепсин, что приводит к нарушению всасывания и развитию В₁₂-дефицитного состояния и анемии [15].

Короткие курсы ИПП практически не влияют на метаболизм витамина В₁₂ в организме. Еще несколько лет назад результаты клинических наблюдений и метаанализов свидетельствовали о повышении риска анемии только при неблагоприятном преморбидном фоне: у пожилых пациентов с атрофическим гастритом, сочетанным с Helicobacter pylori-ассоциированным и аутоиммунным гастритом, после резекции желудка, при лечении высокими дозами ИПП больных с синдромом Золлингера–Эллисона [16, 17]. Однако результаты последнего опубликованного крупного сравнительного ретроспективного исследования 25 956 пациентов с верифицированной В₁₂-дефицитной анемией позволили сделать вывод о том, что применение антисекреторной терапии в течение двух и более лет достоверно дозозависимо ассоциировалось с повышением риска В₁₂-дефицита (ИПП — ОШ = 1,65 [95% ДИ 1,58–1,73] и блокаторов Н₂-рецепторов гистамина — ОШ = 1,25 [95% ДИ 1,17–1,34]) [18].

Дефицит железа

Абсорбция железа также является рН-зависимой. Железо в пище содержится в основном в форме нерастворимого плохо всасывающегося трехвалентного железа Fe (III). Железо всасывается в тонкой кишке только после солюбилизации соляной кислотой и окисления до двухвалентной формы Fе (II) [19]. Кратковременная гипохлоргидрия и ахлоргидрия при нормальном рационе не приводит ни к латентному, ни к явному дефициту железа в организме. Однако длительная кислотосупрессивная терапия ИПП повышает риск развития железодефицитных состояний вследствие мальабсорбции железа [20].

Остеопороз

Первые сведения о том, что ИПП могут снижать минеральную плотность костей, появились в публикациях в 1995 г. Сперва доминировала точка зрения о непосредственном влиянии ИПП на ионные насосы или кислотозависимые ферменты костной ткани, вызывая процессы структурного ремоделирования с развитием остеопении и остеопороза [21]. В настоящее время обсуждается теория мальабсорбции кальция: на фоне медикаментозной ахлоргидрии нарушается переход солей кальция в растворимую форму, ухудшая абсорбцию кальция. Сообщение о новом класс-специфическом побочном действии — повышении риска перелома бедра, запястья, позвоночника у пациентов старше 50 лет при приеме высоких доз ИПП более 1 года было опубликовано 25.05.10 г. на сайте FDA [22]. Недавно стали известны результаты канадского мультицентрового популяционного исследования, посвященному оценке остеопороза. Минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного отдела позвоночника (L1-L4) оценивалась в исходном состоянии пациентов, через 5 и 10 лет на фоне приема ИПП. Сделан вывод о том, что использование ИПП не привело к прогрессированию изменений костной ткани [23].

Гипомагниемия

В 2006 г. впервые была описана гипомагниемия на фоне длительного приема ИПП [24]. В 2011 г., несмотря на единичные случаи, FDA опубликовало сообщение о новом непредвиденном нежелательном явлении — гипомагниемии. Механизм развития гипомагниемии в настоящее время неясен. Симптомы возникают при снижении уровня магния < 0,5 ммоль/л. Указанному снижению часто сопутствует гипокалиемия. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Пероральный прием препаратов магния уменьшает выраженность клинической симптоматики, но не повышает сывороточную концентрацию магния. В то же время отмена ИПП приводит к восстановлению минерального баланса [25]. У пациентов, длительно принимающих ИПП в сочетании с дигоксином или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо контролировать уровень магния до начала лечения ИПП и в период лечения. Данные по взаимодействию суммированы в табл. 2.

Учитывая влияние на метаболизм минералов и витаминов, необходимо взвешенно подходить к подбору дозы и длительности назначения ИПП пациентам, особенно старших возрастных групп, с учетом индивидуальных особенностей метаболизма и коморбидных состояний.

Класс-специфические побочные эффекты: гипергастринемия, онкогенный потенциал

Подавляя кислотопродукцию в желудке по механизму обратной связи, все ИПП способствуют повышению уровня сывороточного гастрина. Гастрин стимулирует рост некоторых типов эпителиальных клеток (желудка, слизистой оболочки толстой кишки, поджелудочной железы) [26]. Основой опасений в отношении повышения риска развития рака у людей были эксперименты, выполненные на трансгенных мышах с мутантной формой АРС (APCMin-/+). Автору удалось показать влияние индуцированной омепразолом гипергастринемии на скорость пролиферации клеток аденомы и сокращение продолжительности жизни мышей. Гипергастринемия у людей, длительно (от 5 до 15 лет) непрерывно принимающих ИПП, действительно сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинноподобных клеток желудка, увеличением массы обкладочных клеток, увеличением уровня хромогранина А (CgA). Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1–2 недель после прекращения лечения. Однако ни в одном случае эти изменения не привели к развитию дисплазии, рака или нейроэндокринных опухолей. Кроме того, при отсутствии H. pylori, атрофия слизистой оболочки желудка не прогрессировала ни в антральном, ни в фундальном отделах [27–30].

В доступной литературе имеются противоречивые данные относительно риска развития полипов желудка на фоне длительной терапии ИПП. Однако многолетние наблюдения позволяют сделать вывод о том, что риск малигнизации этих полипов крайне низок при условии эрадикации H. pylori [31].

Эпидемиологических исследований, направленных на изучение связи между длительным лечением ИПП и риском рака поджелудочной железы, не проводилось.

При приеме ИПП обычно увеличивается выработка биологически активного амида гастрина, трофическое воздействие которого на эпителий может быть относительно слабым и обратимым. Частота развития полипов в желудке не коррелирует с уровнем гастрина. У препаратов группы ИПП не подтвержден онкогенный потенциал у людей.

Класс-специфические побочные эффекты: инфекционные осложнения

Гипо- и ахлоргидрия на фоне приема ИПП способствует колонизации желудочно-кишечного тракта патогенной и условно-патогенной микрофлорой, вызывая дисбиотические изменения различных локусов организма.

C. difficile-инфекция

Растет число сообщений о риске развития клостридиальной инфекции во внебольничных условиях при отсутствии других факторов риска Clostridium difficile [32]. Нозокомиальная клостридиальная инфекция на фоне длительного применения ИПП чаще развивается после курса антибактериальной терапии у пожилых и пациентов с иммуносупрессией. У больных в критических состояниях, получающих антисекреторные препараты для профилактики кровотечений, ИПП являются независимым фактором риска клостридиальной диареи [33]. Вероятность развития C. difficile-ассоциированной диареи по показателю number needed to harm (NNH) — число больных, которым в результате лечения причинен вред, = индекс потенциального вреда — составляет 1 случай на 3925 человек, принимавших ИПП в течение года [34]. Не получила подтверждения гипотеза о повышении риска рецидивирующего течения клостридиальной инфекции на фоне ИПП [35].

Пневмония

В основу обсуждаемой проблемы о повышении риска пневмонии на фоне ИПП легли теоретические выкладки о возможной бактериальной аспирационной транслокации вследствие колонизации пищевода и желудка при подавлении кислотного барьера желудка. Результаты трех метаанализов, включивших 8 обсервационных исследований, убедительно показывали связь между приемом ИПП и развитием пневмонии: на 27% повышался риск нозокомиальной или внебольничной пневмонии (ОШ = 1,27, 95% ДИ 1,11–1,46). Вызывает удивление факт обратной зависимости между силой связи и длительностью приема ИПП [36]. Риск развития легочной инфекции значительно выше в первые 48 ч после начала приема ИПП. Продолжительность приема ИПП менее 7 дней ассоциировалась с трехкратным повышением риска внебольничной пневмонии (ОШ = 3,95, 95% ДИ 2,86–5,45). Возможно, речь идет о методической ошибке при оценке взаимосвязи симптомов кашель–изжога–инфекция. Вероятно, начальные симптомы пневмонии трактовались как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вследствие чего инициировался прием ИПП, что и послужило причиной протопатической ошибки. Такая точка зрения подкрепляется данными последующего метаанализа. С учетом вероятности протопатической ошибки, не было обнаружено ассоциации между приемом ИПП и внебольничной пневмонией [37].

Профилактическое назначение антисекреторных препаратов (ИПП, блокаторов Н₂-рецепторов гистамина) для предупреждения аспирации в рамках предоперационной подготовки или у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, сопровождалось увеличением риска нозокомиальной пневмонии и, возможно, обусловлено увеличением риска колонизации желудка больничными патогенами [36].

В целом обсервационные данные в отношении риска пневмонии при применении ИПП крайне противоречивы и требуют уточнения.

Спонтанный бактериальный перитонит

Профилактическое назначение ИПП пациентам с циррозом достоверно повышает риск развития спонтанного бактериального перитонита. Некоторыми авторами обсуждается возможное влияние ИПП на функцию нейтрофилов. Однако общепризнанной является точка зрения о снижении деконтаминирующей функции желудочного сока вследствие гипо­хлоргидрии на ИПП и развитии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке с последующей транслокацией микробов и контаминацией асцитической жидкости [38].

Фармакокинетика в особых ситуациях: почечная, печеночная недостаточность, пожилые люди

Во избежание ошибок дозирования необходимо строго следовать инструкции по применению препарата с учетом торгового названия, так как даже при одинаковом международном непатентованном наименовании препараты могут отличаться по целому ряду описаний. В табл. 3 кратко суммированы наиболее важные для безопасности больного положения о режимах дозирования.

У пациентов с циррозом печени существенно меняется метаболизм ИПП, за счет увеличения площади под фармакокинетической кривой для препаратов. У таких больных (особенно с медленным типом метаболизма по изоферменту CYP2C19) повышается вероятность нежелательных явлений. Максимальную зависимость концентрации от генетического полиморфизма по CYP2C19 демонстрирует омепразол. Влияние типа метаболизма на концентрацию ИПП прогрессивно снижается в ряду: лансопразол, эзомепразол, пантопразол, с наименьшей зависимостью у рабепразола (Париет) [39].

Заключение

ИПП являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний. Многолетнее широкое применение в клинической практике способствовало накоплению информации не только об эффективности, но и о нежелательных явлениях на фоне их использования. Короткие курсы лечения кислотосупрессивными препаратами практически не сопровождаются клинически значимыми нежелательными эффектами. Однако при целом ряде распространенных гастроэнтерологических заболеваний возникает оправданная необходимость не только в постоянном назначении ИПП, но и в сочетании с другими препаратами. Использование нескольких лекарственных средств повышает вероятность их взаимодействия. Знание наиболее часто встречающихся и прогнозируемых нежелательных явлений позволит не только прогнозировать их возникновение, но и предупредить развитие мониторингом показателей. Из имеющихся на российском фармацевтическом рынке ИПП рабепразол (Париет) обладает преимуществом в области безопасности, т. к. имеет наименьший риск межлекарственных взаимодействий в силу особенностей метаболизма. Тем не менее, минимизация дозы и длительности приема ИПП в соответствии с клинической ситуацией, внимательная оценка показателей жизненно важных функций организма, определение электролитного состава крови и исследование минеральной плотности костей в группах риска остеопороза позволят избежать нежелательных явлений.

Литература

1. http://www.who.int/classifications.
2. grls.rosminzdrav.ru (Нексиум рег. №: П N013775/01 от 31.05.07, Эманера рег. №: ЛП-002047 от 11.04.13, Лосе МАПС рег. №: П N013848/01 от 29.09.11, Ортанол рег. №: ЛСР-007825/08 от 06.10.08, Нольпаза рег. №: ЛСР-009049/08 от 19.11.08, Контролок рег. №: П N011341/01 от 28.04.08, Париет рег. №: П N011880/01 от 15.09.11).
3. http://www.fda.gov/drugs: SDI, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT). 2002–2009. Data extracted 3–24–10.
4. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
5. Pauli-Magnus C., Rekersbrink S., Klotz U. et al. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with P-glycoprotein // Naunyn Schniedebergs Arch Pharmacol. 2001; 364: 551–557.
6. Itagaki F., Homma M., Takara K. et al. Effect of rabeprazole on MDR1-mediated transport of Rhodamine 123 in Caco-2 and Hvr100–6 cells // Biol Pharm Bull. 2004, Oct; 27 (10): 1694–1696.
7. Miura M., Satoh S., Inoue K. et al. Influence of lansoprazole and rabeprazole on mycophenolic acid pharmacokinetics one year after renal transplantation // Ther Drug Monit. 2008, Feb; 30 (1): 46–51.
8. Setoyama T., Drijfhout W. J., van de Merbel N. C. et al. Mass balance study of [14 C] rabeprazole following oral administration in healthy subjects // Int J Clin Pharmacol Ther. 2006, Nov; 44 (11): 557–565.
9. Andersson T. B., Ahlström M. et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities // Drug Metab Dispos. 2004, Aug; 32 (8): 821–827.
10. Wedemeyer R. S., Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update // Drug Saf. 2014, Apr; 37 (4): 201–211.
11. Pearce R. E., Rodrigues A. D., Goldstein J. A. et al. Identification of the human P450 enzymes involved in lansoprazole metabolism // J Pharmacol Exp Ther. 1996; 277: 805–816.
12. Kreutz R., Stanek E., Aubert R. et al. Impact of proton pump inhibitors on the effectiveness of clopidogrel after coronary stent placement: the clopidogrel medco outcomes study // Pharmacotherapy. 2010; 30 (8): 787–796.
13. Gerson L. et al. Lack of significant interactions between clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature // Dig. Dis. Sci. 2012; 57 (5): 1304–1313.
14. Johnson D. A. I., Chilton R., Liker H. R. Proton-pump inhibitors in patients requiring antiplatelet therapy: new FDA labeling // Postgrad Med. 2014, May; 126 (3): 239–245.
15. Kapadia C. Cobalamin (Vitamin B12) deficiency: is it a problem for our aging population and is the problem compounded by drugs that inhibit gastric acid secretion? // J Clin Gastroenterol. 2000; 30: 4–6.
16. Den Elzen W. P., Groeneveld Y., de Ruijter W., Souverijn J. H., le Cessie S., Assendelft W. J., Gussekloo J. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 491–497.
17. Thomson A. B., Sauve M. D., Kassam N., Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors // World J Gastroenterol. 2010, May 21; 16 (19): 2323–2330.
18. Lam J. R., Schneider J. L., Zhao W., Corley D. A. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013, Dec 11; 310 (22): 2435–2442.
19. Tempel M., Chawla A., Messina C., Celiker M. Y. Effects of omeprazole on iron absorption: preliminary study // Turk J Haematol. 2013, Sep; 30 (3): 307–310.
20. Sarzynski E. I., Puttarajappa C., Xie Y., Grover M., Laird-Fick H. Association between proton pump inhibitor use and anemia: a retrospective cohort study // Dig Dis Sci. 2011, Aug; 56 (8): 2349–2353.
21. Tuukkanen J., Väänänen H. K. Omeprazole, a specific inhibitor of H+-K+-ATPase, inhibits bone resorption in vitro // Calcif Tissue Int. 1986, Feb; 38 (2): 123–125.
22. Lewis J. R., Barre D., Zhu K., Ivey K. L., Lim E. M., Hughes J., Prince R. L. Long-Term Proton Pump Inhibitor Therapy and Falls and Fractures in Elderly Women: A Prospective Cohort Study // J Bone Miner Res. 2014, May.
23. Madanick R. D. Cohort study: Proton pump inhibitors do not induce change in bone mineral density in a long-term observational study // Evid Based Med. 2013; 18: 5, 192–193.
24. Epstein M., McGrath S., Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism // N. Engl. J. Med. 2006; 355 (17): 1834–1836.
25. Tamura T. et al. Omeprazole- and Esomeprazole-associated Hypomagnesaemia: Data Mining of the Public Version of the FDA Adverse Event Reporting System // Int. J. Med. Sci. 2012; 9 (5): 322–326.
26. McWilliams D. F., Watson S. A., Crosbee D. M. et al. Coexpression of gastrin and gastrin receptors (CCK-B and delta CCK-B) in gastrointestinal tumour cell lines // Gut. 1998, 42: 795–798.
27. Fiocca R. Gastric exocrine and endocrine cell morphology under prolonged acid inhibition therapy: results of a 5-year follow-up in the LOTUS trial // Aliment Pharmacol Ther. 2012, Nov; 36 (10): 959–971.
28. Caos A., Breiter J., Perdomo C., Barth J. Long-term prevention of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5-year study in the United States // Aliment Pharmacol Ther. 2005, Aug 1; 22 (3).
29. Hirschowitz B. I., Simmons J., Mohnen J. Long-term lansoprazole control of gastric acid and pepsin secretion in ZE and non-ZE hypersecretors: a prospective 10-year study // Aliment Pharmacol Ther. 2010, Nov; 15 (11): 1795–1806.
30. Brunner G., Athmann C., Schneider A. Long-term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease // Aliment Pharmacol Ther. 2012, Jul; 36 (1): 37–47.
31. Fossmark R. I., Jianu C. S., Martinsen T. C., Qvigstad G., Syversen U., Waldum H. L. Serum gastrin and chromogranin A levels in patients with fundic gland polyps caused by long-term proton-pump inhibition // Scand J Gastroenterol. 2008, Jan; 43 (1): 20–24.
32. Barletta J. F. I., El-Ibiary S. Y., Davis L. E. et al. Proton Pump Inhibitors and the Risk for Hospital-Acquired Clostridium difficile Infection // Mayo Clin Proc. 2013, Oct; 88 (10): 1085–1090.
33. Buendgens L., Bruensing J., Matthes M. et al. Administration of proton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea // J Crit Care. 2014, Aug; 29 (4): 696.e11–5.
34. Tleyjeh I. M. at al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2012; 7 (12).
35. Freedberg D. E., Salmasian H., Friedman C., Abrams J. A. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection among inpatients // Am J Gastroenterol. 2013, Nov; 108 (11): 1794–1801.
36. Eom C. S., Jeon C. Y., Lim J. W. et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis // CMAJ. 2011; 183: 310–319.
37. Filion K., Chateau D., Targownik L. Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis // Gut. 2014, Apr; 63 (4): 552–558.
38. Miura K. I., Tanaka A., Yamamoto T., Adachi M. et al. Proton pump inhibitor use is associated with spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis // Intern Med. 2014; 53 (10): 1037–1042.
39. Lodato F., Azzaroli F., Di Girolamo M. et al. Proton pump inhibitors in cirrhosis: Tradition or evidence based practice? // World J Gastroenterol. 2008, May 21; 14 (19): 2980–2985.

Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация: [email protected]

Купить номер с этой статьей в pdf

Эффективность и безопасность пантопразола в лечении кислотозависимых заболеваний | #07/12

К кислотозависимым заболеваниям (КЗЗ) относят функциональные и органические заболевания органов пищеварения, в патогенезе которых важнейшую роль играет уровень кислотообразования в желудке. Соответственно, эффективное лечение этих заболеваний возможно лишь при значительном и длительном снижении кислотности желудочного сока.

При приеме антацидов для необходимого уровня нейтрализации соляной кислоты необходим их прием с интервалом в 2–3 часа. Быстродействующие антациды при взаимодействии с соляной кислотой образуют углекислоту, что вследствие растяжения желудка и повышения в нем давления увеличивает опасность регургитации и аспирации желудочного содержимого с возможным развитием синдрома острого повреждения легких (острого респираторного дистресс-синдрома), а также может быть причиной вторичного увеличения выделения соляной кислоты. Наряду с этим все антациды не имеют антипепсиновой активности, не снижают секрецию соляной кислоты, следовательно, не эффективны для профилактики и купирования кровотечений из стресс-язв и эрозий. Неприемлем их одновременный пероральный прием с другими препаратами из-за нарушения всасывания этих лекарственных средств [1].

Блокаторы Н₂-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Эти препараты способны значительно блокировать базальную секрецию, однако их активность в отношении стимулированной секреции намного ниже, чем у ингибиторов протонной помпы (ИПП) [1]. Кроме того, Н₂-блокаторы связываются с рецептором обратимо, поэтому для обеспечения стойкого эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась их значительная концентрация. Препараты блокируют только гистаминовый путь активации секреции, оставляя альтернативно способными в активации холиновые, гастриновые и др. рецепторы. После применения Н₂-блокаторов отмечается «рикошетная вспышка» секреции, что может привести к рецидиву заболевания. При применении Н₂-блокаторов развивается феномен «усталости рецепторов» (эффект тахифилаксии), что сопровождается быстрой потерей ими антисекреторной активности и требует увеличения дозы с повышением риска побочных эффектов [1–5].

У 7% госпитализированных больных при назначении Н₂-блокаторов отмечаются беспокойство, дезориентация, делирий, галлюцинозы, что крайне нежелательно у больных с энцефалопатией [1]. Применение блокаторов Н₂-рецепторов может привести к отрицательному хроно- и инотропному эффектам, нарушениям ритма и проводимости, вызывать лейкопению, тромбоцитопению, агранулоцитоз, панцитопению, гипоплазию и аплазию костного мозга.

Наиболее эффективными и безопасными ингибиторами секреции в настоящее время считаются ИПП, которые обеспечивают оптимальный уровень снижения секреции (рН > 4,0) и длительное сохранение достигнутого эффекта (более 18 ч) и вызывают наименьшее число нежелательных побочных явлений.

Все ИПП представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, различающиеся природой и положением заместителей, расположенных в пиридиновом и бензольном кольцах. Исключение составляет эзомепразол, который представляет собой чистый S-омепразол. Изменение положения и структуры заместителей в молекулах ИПП приводит к изменениям в пиридиновом кольце, что сказывается на значении рК (рК — это величина рН, при которой 50% соединения протонируется) азота этого кольца.

Все замещенные бензимидазолы являются слабыми основаниями, то есть они способны связывать Н⁺ в кислой среде. Механизм действия ИПП независимо от их структуры одинаков — соединения, образующиеся из них, в кислой среде ковалентно связываются с SH-группами альфа-субъединицы H⁺/К⁺-АТФазы за счет образования S–S-связи.

S–S-связь ковалентна; по этой причине замещенные бензимидазолы являются необратимыми ИПП. Устранение ингибирования после ковалентного связывания тетрациклического сульфенамида происходит лишь после того, как молекула протонной помпы элиминируется путем протеолиза.

Лекарственные формы ИПП покрыты кислотоустойчивой оболочкой и начинают всасываться в тонком кишечнике. Молекулы замещенных бензимидазолов не имеют заряда и гидрофобны, поэтому они довольно легко проникают через мембраны клеток. Попав в кровь, замещенные бензимидазолы быстро перераспределяются между различными тканями. При попадании в раствор, значение рН которого ниже рК азота пиридинового кольца, они протонируются, причем Н⁺ связывается с атомом азота пиридинового кольца. Связывание Н⁺ делает молекулу положительно заряженной, вследствие этого она не способна проникать через мембраны. Вследствие этого протонированные ИПП накапливаются в тех компартментах клеток, которые имеют рН ниже значения рК для данного ИПП. В клеточных канальцах рН составляет 0,8–1,0, поэтому ИПП в первую очередь накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, их концентрации там может в 1000 раз превышать их концентрацию в крови.

Концентрирование ИПП в секреторных канальцах париетальных клеток является фактором обеспечения избирательности их действия и объясняет их высокую безопасность, которая является специфичным свойством, характерным для данного класса лекарственных средств, поскольку они являются предшественниками лекарства, то есть они неактивны в той форме, в которой употребляются.

Напомним, что, накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, ИПП конвертируются в сульфенамидные производные, необратимо блокируя фермент, связываясь посредством ковалентной связи в 813-й позиции с молекулами цистеина H⁺/K⁺-АТФазы. Блокада протонной помпы приводит к приостановлению синтеза соляной кислоты вне зависимости от природы и силы стимулирующих париетальную клетку факторов. Установлено, что пантопразол связывается с двумя молекулами цистеина протонной помпы (813 и 822), оказывая гораздо более интенсивное воздействие на Н⁺/К⁺-АТФазу. Цистеин 822, который глубже погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса, является важнейшим звеном в обеспечении устойчивости связывания и времени ингибирования протонной помпы, что ведет напрямую к блокаде продукции соляной кислоты [6]. Возможно, именно поэтому в результате более прочной связи с Н⁺/К⁺-АТФазой у человека полупериод угнетения секреции кислоты после приема пантопразола составляет около 46 часов, лансопразола — около 15 часов, омепразола и рабепразола — около 30 часов [7, 8]. Следовательно, пантопразол вызывает самое длительное угнетение секреции кислоты по сравнению с другими препаратами этого класса. Этот эффект пантопразола делает его весьма надежным средством лечения КЗЗ [1–5, 9].

В эксперименте на крысах, которым вводили различные ИПП, прекращение действия препаратов определяли по восстановлению активности протонной помпы после инкубации в течение 1 часа с такими восстановителями, как дитиотреитол или глутатион. Полная реактивация АТФазной активности после ее угнетения in vivo омепразолом, эзомепразолом и рабепразолом происходила через 1 час, на 60–70% восстанавливалась активность после ее угнетения лансопразолом. Однако за этот срок реактивации после введения пантопразола отмечено не было [9]. Возможно, это обусловлено связыванием пантопразола с цистеином 822.

Другим эффектом, обеспечивающим длительный и выраженный антисекреторный эффект пантопразола, является достоверно (р < 0,05) наибольшая величина площади под кривой, описывающей зависимость концентрации препарата в крови от времени (AUC) по сравнению с другими ИПП [10]. Так, для пантопразола величина данного показателя — 12,0 ± 3,5 моль/(л×ч), для рабепразола — 2,0 ± 0,8; для лансопразола — 5,0 ± 1,7; для омепразола — 1,3 ± 0,3; для эзомепразола — 5,2 ± 1,4 моль/(л×ч) соответственно. Благодаря высоким значениям AUC создается возможность ингибировать пантопразолом протонную помпу в течение дня.

В большом числе случаев больные страдают полиорганной патологией, принимают большое число часто жизненно важных препаратов. Эта ситуация существенно увеличивает потенциал для их различных взаимодействий, которые являются распространенной причиной неудачного лечения и побочных реакций препарата. Потенциальный риск нежелательного лекарственного взаимодействия при одновременном приеме двух лекарств составляет 6%, при 5 — 50%, а при 8 он достигает 100% [11].

В результате одновременного применения ИПП и ряда лекарственных средств отмечено повышение концентрации препаратов в плазме крови и снижение их выведения, в результате чего могут развиваться симптомы токсического действия медикаментозных средств, с которым взаимодействует ИПП. В то же время одновременное применение ИПП и лекарственных средств может снизить абсорбцию препарата, с которым взаимодействует ИПП, с другой стороны, в ряде случаев совместный прием может привести к повышению концентрации ИПП и возникновению побочных эффектов или передозировки ИПП [12].

Различия в метаболизме ИПП могут играть весомую роль в эффективности лечении КЗЗ. Около 98% пантопразола связывается с белками плазмы крови. Значительное количество его метаболизируется в печени. Однако по сравнению с другими ИПП аффинитет пантопразола к метаболизирующей системе цитохрома Р450 очень низкий [13]. Метаболизм ИПП происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450 — CYP2С19 и CYP3А. Большая часть омепразола метаболизируется посредством фермента CYP2C19, а меньшая (около 10%) через CYP3A4 [14]. У последующих генераций ИПП эта зависимость также сохраняется, но выражена меньше, так, например, у рабепразола имеется неферментативный путь. Пантопразол метаболизируется в основном CYP2C19 (подсемейство цитохрома Р450) и меньшей степени CYP 3А4, 2D6 и 2С9. В ряде проведенных на людях исследований было показано отсутствие фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия пантопразола и медикаментов, метаболизирующихся в основном CYP2C19, CYP2C9, CYP3А, CYP3А4 или другими изоферментами CYP [1–3, 15]. Соответственно, способность пантопразола взаимодействовать с другими одновременно введенными препаратами очень мала из-за его низкого аффинитета к метаболизирующему изоферменту цитохрома Р450 [13], что выгодно отличает данный ИПП от других препаратов этой группы (табл.). Так, лекарственные взаимодействия с пантопразолом не были выявлены в ходе более 50 исследований [15].

При удвоении дозы ИПП, имеющих нелинейную фармакокинетику, их концентрация в сыворотке крови непредсказуема. Это может привести к неадекватному контролю секреции кислоты или оказать влияние на безопасность использования препарата. Применение пантопразола, обладающего линейной фармакокинетикой, дает возможность оптимального лечения, которое соответствует тяжести заболевания и общему состоянию больного. Препарат не требует коррекции дозы у пожилых лиц, при печеночной и почечной недостаточности, в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Пантопразол имеет лекарственную форму для парентерального введения [1–3].

Вероятно, именно эти свойства пантопразола и определили большую клиническую эффективность и безопасность данного ИПП в ряде исследований, проведенных с позиций доказательной медицины. В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании сравнивали эффективность лечения пантопразолом (40 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут) у 247 больных с разной степенью (от умеренной до тяжелой) выраженности желудочно-пищеводного рефлюкса. После 4 недель приема ослабление выраженности симптомов было сопоставимым для обоих препаратов, однако при лечении пантопразолом оно наступало значительно раньше (3,7 против 5,9 дня; p = 0,034) [16].

У больных с разной степенью (от умеренной до тяжелой) выраженности ГЭРБ было показано, что при лечении пантопразолом в дозе 40 мг/сут достигается очень высокий уровень излечения — более 70% больных через 4 недели и более 90% больных через 8 недель [17]. Следует отметить, что сопоставимые результаты были получены при лечении таких больных пантопразолом (40 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут).

Крайне интересными представляются результаты недавних исследований, посвященных эффективности использования пантопразола для коррекции внепищеводных проявлений ГЭРБ. В проспективном открытом многонациональном, многоцентровом исследовании, включившем 1888 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), выявлялись признаки синдрома раздраженного кишечника. На фоне лечения пантопразолом в дозе 40 мг в сутки в течение 8 недель отмечено выраженное и достоверное уменьшение степени проявлений не только ГЭРБ, но и синдрома раздраженного кишечника [18]. В открытом проспективном исследовании 33 пациента с ГЭРБ и проявлениями хронического фарингита и ларингита получали 80 мг/сут пантопразола ежедневно в течение 8 недель. Отмечено достоверное уменьшение продолжительности дистального закисления пищевода (19,4% против 7,2%), общего количества рефлюксов (62,7 против 28,4) и числа рефлюксов длительностью более 5 мин (10,4 против 3,9, p для всех случаев < 0,0001), исчезновение симптомов хронического фарингита и ларингита выявлено в 51,5% случаев [19]. Синдром ночного апноэ является грозным внепищеводным проявлением ГЭРБ, являясь в ряде случаев причиной фатальных и нефатальных кардиальных событий. Описаны результаты проспективного исследования, включившего 199 пациентов с ночным нарушением сна на фоне ГЭРБ. Назначение пантопразола способствовало не только значительному облегчению течения ГЭРБ, но и улучшению клинических и полисомнографических показателей сна у 78% пациентов [20].

Клинические исследования, выполненные с высоким уровнем доказательства, в том числе в нескольких метаанализах, показали, что эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori препятствует повторному возникновению H. pylori-ассоциированной язвенной болезни (ЯБ) желудка и/или двенадцатиперстной кишки и уменьшает риск возникновения таких осложнений, как кровотечения [4, 5]. Ни одна из имеющихся схем антихеликобактерной терапии не приводит к 100-процентной эрадикации, большинство из них дают побочные эффекты. Консенсусом «Маастрихт-4» было подтверждено уменьшение эффективности тройной схемы эрадикационной терапии за последние 13 лет (с 1995 по 2008 гг.) с 90,6% до 74,8%.

Актуальной задачей на сегодняшний день представляется поиск более действенных режимов терапии инфекции H. pylori, зачастую именно выбор того или иного ИПП имеет значение для практического применения.

На нашей кафедре проведено исследование, в которое были включены 105 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, рандомизированные на две группы. В 1-й группе 35 пациентам были назначены пантопразол, амоксициллин, кларитромицин в стандартных дозировках в течение 7 дней. Во 2-й группе 70 пациентам были назначены омепразол, амоксициллин, кларитромицин в стандартных дозировках в течение 7 дней. В группе пантопрозола у 29 (82,9%) из 35 пациентов в контрольные сроки была достигнута эрадикация инфекции H. pylori. Тем самым превзойден минимально допустимый уровень эффективности антихеликобактерной терапии в 80% случаев. В группе омепразола частота эрадикации была значительно и достоверно ниже (47 из 70 пациентов, что составило 67,1%, p < 0,05) [4, 5].

В настоящее время большой интерес представляет последовательная терапия. Недавно проведено проспективное, контролируемое исследование, включившее 409 пациентов с инфекцией H. pylori. Первая группа получала 10-дневную последовательную терапию, включавшую прием пантопразола в дозе 40 мг в сутки и амоксициллина в дозе 1000 мг дважды в сутки в течение 5 дней с последующим приемом пантопразола, кларитромицина 500 мг и метронидазола дважды в сутки в течение последующих 5 дней. Во второй группе использовалась тройная терапия первой линии, включавшая пантопразол в дозе 40 мг в сутки, амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней. Отмечено существенное преобладание успешной эрадикационной терапии при использовании последовательной схемы. Показатель intention to treat был 85,9% (176/205) и 75,0% (153/205) соответственно (p = 0,006). Показатель per protocol равнялся 92,6% (175/205) и 85% (153/204) соответственно (p = 0,019) при отсутствии разницы частоты нежелательных побочных эффектов (18,9% и 13,3% соответственно, p = 0,143) [21]. Обращает на себя внимание, что применение пантопразола в стандартной тройной схеме также позволило превысить минимально допустимый уровень эффективности антихеликобактерной терапии при анализе per protocol.

Известно, что смертность, ассоциированная с осложнениями стресс-язв, высока, что требует проведения экстренных мероприятий для их профилактики и купирования. Причем сочетание выраженного и длительного антисекреторного действия с низким уровнем взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта, наличие лекарственной формы для парентерального введения позволяют использовать препарат в комплексе средств профилактики стресс-язв и кровотечений из них, способствуют их рубцеванию, улучшая выживаемость пациентов [2, 3, 22]. Так, после внутривенного введения пантопразол начинает действовать через 15 минут, причем введение 80 мг подавляет секрецию на 86% через 60 минут [23].

Соответственно вышеперечисленные качества делают лекарственную форму пантопразола для парентерального введения препаратом выбора для использования в комплексе средств профилактики язвенных кровотечений. В данном контексте мы хотим упомянуть два исследования, опубликованные в 2012 и 2010 гг., посвященные эффекту внутривенного введения различных доз пантопразола больным после эндоскопического гемостаза по поводу язвенного кровотечения. В ретроспективном исследовании «случай-контроль», включившем 413 пациентов, показано, что внутривенное введение пантопразола в невысоких дозах столь же эффективно для профилактики повторных кровотечений, как и использование высоких доз [24]. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 120 пациентов, показан близкий высокий профилактический эффект внутривенного введения пантопразола в дозе 192 мг и 40 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней [25]. Подобный «парадокс», вероятно, связан с высокой эффективностью препарата в обычных дозах.

В ретроспективном и наблюдательном исследовании, включавшем 807 пациентов, перенесших язвенное кровотечение, отмечен одинаковый профилактический потенциал внутривенного введения пантопразола и омепразола в отношении повторного кровотечения. Однако использование пантопразола имело лучшие фармакоэкономические показатели [26].

Наблюдение за 164 пациентами, перенесшими кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта, не связанное с варикозным расширением вен пищевода, позволило сделать вывод, что эндоскопическое лечение в сочетании с внутривенным введением пантопразола 80 мг болюсом с последующим капельным введением со скоростью 8 мг в сутки в течение 3 дней имеет существенно более выраженный эффект, чем сочетание эндоскопического лечения и внутривенного введения омепразола в той же дозе. Так, повторное кровотечение было у 3,7% в группе пантопразола и у 10,2% в группе омепразола (р = 0,022), переливание крови проводилось в 25% и 50% случаев (p < 0,001), продолжительность пребывания в стационаре была 4,6 ± 1,2 и 7,1 ± 0,8 дней соответственно (p < 0,001). В хирургическом лечении по поводу неконтролируемого кровотечения нуждался 1 пациент из 81 и 4 из 83, летальный исход был в 1 и 2 случаях соответственно [27].

На наш взгляд, уместным было упомянуть о ряде исследований последних лет, подтверждающих описанные выше данные о высокой безопасности препарата, его низком метаболическом взаимодействии с другими лекарственными веществами.

В пилотном исследовании, выполненном по протоколу перекрестного, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования 10 пациентов, находившихся на гемодиализе, получали пантопразол в дозе 40 мг в сутки или плацебо в течение 6 недель. У пациентов, получавших пантопразол, уровни в плазме фосфатов, кальция, гидрокарбонатов и паратгормона не отличались от таковых у пациентов, которым давалось плацебо [27], однако малое число больных в выборке не позволяет делать однозначных выводов.

Одним из важнейших компонентов первичной, вторичной и третичной профилактики в кардиологии и кардиохирургии является постоянный прием антитромботических средств. В то же время ряд ИПП могут ухудшать антитромботический эффект данных препаратов. Так, омепразол может значительно снижать ингибирующий эффект клопидогреля на рецепторы тромбоцитов P2Y12, увеличивая число пациентов, резистентных к клопидогрелю [28].

Безопасность сочетания антитромботических препаратов и пантопразола доказана при наблюдении за здоровыми волонтерами и кардиологическими больными. В проспективном, рандомизированном перекрестном исследовании, включившем 20 здоровых волонтеров, доза пантопразола составляла 80 мг в сутки, клопидогреля — 600 мг в качестве однократной нагрузочной дозы, затем 75 мг в сутки. Причем пантопразол, используемый в высоких дозах, совершенно не изменял фармакодинамические эффекты клопидогреля [28].

Продолжением вышеописанной работы явилось рандомизированное перекрестное исследование, включившее 34 пациента, перенесших за месяц до начала наблюдения острый инфаркт миокарда. После месяца «отмывки» больные получали в течение месяца 40 мг омепразола или пантопразола, после месяца «отмывки» — ИПП назначались в перекрестном дизайне. Наблюдалось значительное снижение эффекта клопидогреля на фоне приема омепразола, единицы реакции P2Y12 (PRU) увеличились с 202 ± 52 до 235 ± 58 (p < 0,001). На фоне приема пантопразола эффективность клопидогреля сохранялась (PRU = 215 ± 54, р = 0,16). В период без ИПП 26% пациентов были резистентны к клопидогрелю (PRU > 240), на фоне приема омепразола величина показателя у них увеличилась на 45% против 23% на фоне употребления пантопразола. Был сделан вывод, что, в отличие от омепразола, пантопразол не вступает в лекарственные взаимодействия с клопидогрелем [29].

В завершение темы необходимо упомянуть сравнительное исследование, включившее 44 пациента со стабильной стенокардией после чрескожной имплантации стентов, получавших стандартную двойную терапию Аспирином и клопидогрелем. 23 пациента наряду со стандартной терапией получали 20 мг пантопразола в течение месяца. 21 больному назначалась только стандартная двойная антитромботическая терапия. Функция тромбоцитов оценивалась с помощью импедансной агрегометрии. Анализ полученных данных вывил совершенное отсутствие влияния пантопразола на эффект антитромботической терапии [30].

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании изучалось взаимодействие однократно введенного внутривенно диазепама на фоне 11-дневного приема 40 мг/сут эзомепразола или пантопразола у здоровых. У лиц, получавших эзомепразол, величины AUC, С_max и t_1/2 диазепама были выше на 28,0%, 31,4% и 41,1% соответственно, по сравнению с принимавшими пантопразол. Фармакодинамические параметры, определенные окулодинамическим исследованием, в группе эзомепразола были значительно и достоверно хуже по сравнению с группой пантопразола. Авторы сделали вывод о возможности нежелательного взаимодействия эзомепразола и дилтиазема и высоком профиле безопасности пантопразола [31].

Вышеперечисленные данные позволяют нам сделать ряд выводов. Пантопразол является высокоэффективным и безопасным средством лечения кислотозависимых заболеваний. Длительный и выраженный антисекреторный эффект, наряду с обеспечением выраженного клинического эффекта, позволяет избежать такого «минуса», как ночной кислотный прорыв, или резкого повышения продукции соляной кислоты у забывчивых пациентов (пропуск планового приема препарата). Данный препарат можно расценивать как средство выбора у больных, получающих одновременно несколько препаратов, тяжелых больных, особенно при невозможности перорального приема лекарств, у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, пожилых лиц, для профилактики и купирования стресс-язв, язвенных кровотечений. Данный препарат не ухудшает антитромботический эффект у кардиологических больных, перенесших кардиохирургические вмешательства. Доказана высокая эффективность препарата для купирования не только пищеводных, но и внепищеводных проявлений ГЭРБ.

Литература

1. Антоненко О. М. Место ингибиторов протонной помпы в профилактике стрессовых повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consillium medicum. 2009, № 1.
2. Яковенко Э. П., Левчук А. Л., Яковенко А. В. и др. Стрессовые язвы: профилактика и лечение // Фарматека. 2009, № 2, с. 40–43.
3. Яковенко Э. П., Яковенко А. В., Илларионова и др. Пантопразол в терапии кислотозависимых заболеваний // Фарматека. 2012, № 2, с. 45–50.
4. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Пантопразол: значение и место в терапии кислотозависимых заболеваний // РМЖ. 2010, т. 18, № 28 (392), с. 1749–1753.
5. Маев И. В., Оганесян Т. С., Кучерявый Ю. А. Сравнительная эффективность тройной антихеликобактерной терапии первой линии при использовании препаратов пантопразола и омепразола // Лечащий Врач. 2010; 2: 92–95.
6. Modlin I. & Sachs G. Acid Related Diseases, Schnetztor-Verlag GmbH, Konstanz, 1998.
7. Gedda K., Besancon M., Lorentzon P., Sachs G. Turnover of the gastric H+, K (+)-adenosine triphosphatase alpha subunit and its effect on inhibition of rat gastric acid secretion // Gastroenterology. 1995. Vol. 109, p. 1134–1141.
8. Katashima M., Yamamoto K., Tokuma Y. et al. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1998. Vol. 23 (1), p. 19–26.
9. Sachs G., Shin J. M., Pratha V., Hogan D. Synthesis or rupture: duration of acid inhibition by proton pump inhibitors // Drugs Today (Barc). 2003. Vol. 39, Suppl A, p. 11–14.
10. Wolfe M. M., Welage L. S., Sachs G. Proton pump inhibitors and gastric acid secretion. Am J Gastroenterol // 2001. Vol. 96 (12), p. 3467–3468.
11. Johnson A. G., Seidemann P., Day R. O. NSAID-related adverse drug interactions with clinical relevance. An update // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, Oct; 32 (10): 509–532.
12. Фарбер А. В., Никонов Е. Л. Применение ингибиторов пртонного насоса off label // Фарматека. 2010, № 2, с. 94–99.
13. Maton P., Burton M. Clinician’s Manual on Drug Interactions in Gastroenterology, Life Science Communication, 1996.
14. Giannini E. G., Savarino V., Testa R. Monitoring cytochrome P–450 activity during rabeprazole treatment in patients with gastresophageal reflux disease // Dig. Dis. Sci. 2006. Vol. 51, p. 1602–1609.
15. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B. S. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors // Drug Safety. 2006. Vol. 29 (9), p. 769–784.
16. Scholten T., Gatz G., Hole U. Once-daily pantoprazole 40 mg and esomeprazole 40 mg have equivalent overall efficacy in relieving GERD-related symptoms // Aliment Pharmacol Ther. 2003, Sep 15; 18 (6): 587–594.
17. Bardhan K. D. Pantoprazole: a new proton pump inhibitor in the management of upper gastrointestinal disease // Drugs Today (Barc). 1999. Vol. 35 (10), p. 773–808.
18. Monnikes H., Heading R. C., Schmittand H., Doerfler H. Influence of irritable bowel syndrome on treatment outcome in gastroesophageal reflux disease // World J. Gastroenterol. 2011. Vol. 17 (27), p. 3235–3241.
19. Karoui S., Bibani N., Sahtout S. Effect of pantoprazole in patients with chronic laryngitis and pharyngitis related to gastroesophageal reflux disease: clinical, proximal, and distal pH monitoring results // Dis. Esophagus. 2010. Vol. 23 (4), p. 290–295.
20. Modolell I., Esteller E., Segarra F., Mearin F. Proton-pump inhibitors in sleep-related breathing disorders: clinical response and predictive factors // Eur J Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 23 (10), p. 852–858.
21. Kim Y. S., Kim S. J., Yoon J. H. Randomised clinical trial: the efficacy of a 10-ay sequential therapy vs. a 14-ay standard proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori in Korea // Aliment Pharmacol Ther. 2011. Vol. 34 (9), p. 1098–1105.
22. Золотовская Н. Б., Лейдерман И. Н. Профилактика стрессовых гастроинтестинальных кровотечений у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом // Анестезиология и реаниматология. 2011. № 6, с. 74–78.
23. Simon B., Muller P., Bliesath H. et al. Single intravenous administration of the H+, K (+)-ATPase inhibitor BY 1023/SK&F 96022— inhibition of pentagastrin-stimulated gastric acid secretion and pharmacokinetics in man // Aliment. Pharmacol. Ther. 1990. Vol. 4 (3), p. 239–245.
24. Liang C. M., Lee J. H. Kuo Y. H. et al. Intravenous non-high-dose pantoprazole is equally effective as high-dose pantoprazole in preventing rebleeding among low risk patients with a bleeding peptic ulcer after initial endoscopic hemostasis // BMC Gastroenterol. 2012. Vol. 28, p. 12: 28.
25. Hsu Y.-C., Perng C.-L., Yang T.-H. et al. A randomized controlled trial comparing two different dosages of infusional pantoprazole in peptic ulcer bleeding // Br. J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 69 (3), p. 245–251.
26. Serrano A. G., Colomino I. I., Franch E. S. et al. Prevalence of rebleeding from peptic ulcer in patients treated with proton pump inhibitors // Med. Clin. (Barc). 2010. Vol. 134 (13), p. 577–582.
27. Chahin N. J., Meli M., Zaca F. Endoscopic injection plus continuous intravenous pantoprazole vs endoscopic injection plus continuous intravenous omeprazole for treatment of upper nonvariceal bleeding // Can. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 20, Suppl A: 112.
28. Lai B., Cervelli M. J. Effect of gastric acid suppression with pantoprazole on the efficacy of sevelamer hydrochloride as a phosphate binder in haemodialysis patients: a pilot study // Nephrology (Carlton). 2012. Vol. 17 (4), p. 402–406.
29. Fontes-Carvalho R., Albuquerque F. Clopidogrel — proton pump inhibitors drug interaction: implications to clinical practice // Rev. Port. Cardiol. 2010. Vol. 29 (10), p. 1555–1567.
30. Fontes-Carvalho R., Albuquerque A., Araujo C. et al. Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet effect of clopidogrel: a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-PPIs drug interaction // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011. Vol. 23 (5), p. 396–404.
31. Mizia-Stec K., Haberka M., Mizia M. et al. Effects of pantoprazole on dual antiplatelet therapy in stable angina pectoris patients after percutaneous coronary intervention // Pharmacol. Rep. 2012. Vol. 64 (2), p. 360–368.
32. Drewelow B., Schaffler K., Reitmeir P., Bethke T. D. Effects of multiple-dose esomeprazole and pantoprazole on diazepam pharmacokinetic profile and pharmacodynamic effects on cognitive and psychomotor function in healthy volunteers // Arzneimittelforschung. 2010. Vol. 60 (8), p. 483–491.

А. Н. Казюлин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН
И. Е. Калягин, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

Купить номер с этой статьей в pdf

Рабепразол — Википедия

Рабепразо́л — противоязвенный препарат из группы ингибиторов протонной помпы (Н+/К±АТФазы). Разработан Eisai, реализуется Janssen-Cilag в виде натриевой соли (rabeprazole sodium) под торговыми названиями Aciphex или Париет.

В России для розничной продажи зарегистрированы препараты с действующим веществом рабепразол с торговыми названиями:^[1]

• Париет, таблетки покрытые растворимой в кишечнике оболочкой, производство Eisai Co., Япония, упаковка Cilag, Швейцария, содержащие 10 или 20 мг рабепразола;
• Разо, таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Производство Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Индия. Содержание 10 или 20 мг рабепразола.
• Хайрабезол, таблетки покрытые растворимой в кишечнике оболочкой, производство Хайгланс Лабораториз, Индия, упаковка Хайгланс Лабораториз, Индия, содержащие 10 или 20 мг рабепразола;
• Зульбекс, таблетки покрытые растворимой в кишечнике оболочкой, производство КРКА, Словения, упаковка КРКА, Россия, содержащие 10 или 20 мг рабепразола;
• Рабепразол-СЗ, таблетки покрытые растворимой в кишечнике оболочкой, производство Северная Звезда, Россия, содержащие 10 или 20 мг рабепразола.
• Рабиет, таблетки покрытые растворимой в кишечнике оболочкой, производство Оболенское фармацевтическое предприятие, Россия, содержащие 10 или 20 мг рабепразола.
• Рабелок, таблетки покрытые растворимой в кишечнике оболочкой, производство Cadila Pharmaceuticals, Индия, упаковка Cadila Pharmaceuticals, Индия, содержащие 10 или 20 мг рабепразола. А также лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, содержащий 20 мг рабепразола.
• Берета, таблетки покрытые растворимой в кишечнике оболочкой, производство Верофарм, Россия, упаковка Верофарм, Россия, содержащие 10 или 20 мг рабепразола.

В других странах бывшего СССР дженерики рабепразола продаются под торговыми марками Барол, Геердин, Рабезол, Рабемак, Рабимак, Разо, Разол и другими.^[2]

Ингибиторы протонного насоса.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Также применяется в составе комбинированной терапии при лечении язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки или гастритов, ассоциированных с Helicobacter pylori.

Гиперчувствительность, в том числе к замещенным бензимидазолам, беременность, кормление грудью.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Со стороны органов ЖКТ: диарея, тошнота; менее часто — рвота, боль в животе, метеоризм, запор; редко — сухость во рту, отрыжка; в единичных случаях — нарушение вкусовых ощущений, анорексия, стоматит, гастрит, повышение активности печёночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль; менее часто — головокружение, астения, бессонница; очень редко — нервозность, сонливость; в отдельных случаях — депрессия, нарушения зрения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миалгия; очень редко — артралгия, судороги икроножных мышц.

Со стороны респираторной системы: редко — воспаление или инфекция верхних дыхательных путей, сильный кашель; очень редко — синусит, бронхит.

Сыпь, кожный зуд, боль в спине, груди, конечностях, отеки, инфекция мочевыводящих путей, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, повышенная потливость, увеличение массы тела, лейкоцитоз.

Уменьшает концентрацию кетоконазола в плазме (на 33 %), повышает концентрацию дигоксина (на 22 %). Не взаимодействует с жидкими антацидами. Совместим с препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома P450 (варфарин, фенитоин, теофиллин, диазепам).

Симптомы не описаны. Лечение: при подозрении на передозировку рекомендуется поддерживающая и симптоматическая терапия. Диализ неэффективен.

Внутрь, утром, до еды, не разжевывая и не измельчая; при язвенной болезни желудка в стадии обострения — 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель, при недостаточном заживлении — дополнительно на протяжении еще 4 недель; при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки — 10 или 20 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель, при недостаточном заживлении — еще 6 недель; при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — 20 мг 1 раз в сутки в течение 4-8 недель, в дальнейшем возможна поддерживающая терапия: 10-20 мг 1 раз в сутки.^[1]

При лечении язвенной болезни или гастритов, ассоциированных с Helicobacter pylori рабепразол назначается строго в составе определенных эрадикационных схем, по 20 мг два раза в день в сочетании с антибактериальными препаратами и, возможно, висмутом трикалия дицитратом. В связи с различной резистентностью к разным антибиотикам и генетическими особенностями населения на разных территориях, схемы эрадикации разрабатываются национальными организациями. В России такие схемы разработаны Научным обществом гастроэнтерологов России.^[3]

Перед началом лечения необходимо исключить злокачественное новообразование желудка (симптоматическое улучшение на фоне лечения рабепразолом может затруднить своевременную диагностику). Рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении рабепразола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. В случае появления сонливости следует отказаться от вождения автомобиля и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания. Пациенты, одновременно с рабепразолом получающие кетоконазол или дигоксин, нуждаются в дополнительном наблюдении (может потребоваться корректировка дозы указанных препаратов).

Латентный период действия рабепразола в пределах от 2-х до 3-х часов. При язвенной болезни боль в первые сутки после начала терапии рабепразолом стихает у 35-50 % пациентов. Полностью болевые ощущения и диспепсический синдром проходят на 4-е сутки с начала лечения.^[4]

Брэнд рабепразола Париет^® является одним из лучших ингибиторов протонного насоса в отношении своей основной характеристики — подавления секреции кислоты в желудке.^[5] Однако даже он не может обеспечить необходимое кислотоподавление у 10,4 % пациентов, что объясняется индивидуальными генетическими особенностями этих пациентов.^[4]

• Morii M, Takata H, Fujisaki H, Takeguchi N., The potency of substituted benzimidazoles such as E3810, omeprazole, Ro 18-5364 to inhibit gastric H+, K(+)-ATPase is correlatedwith the rate of acid-activation of the inhibitor, Biochem. Pharmacol. 1990 Feb 15;39(4):661-7.
• Prakash A, Faulds D., Rabeprazole, Drugs. 1998 Feb;55(2):261-7; discussion 268.

Препараты базисной терапии I ступени
Препараты базисной терапии II ступени
Препараты, применяемые по специальным показаниям