Как таблетка действует: Вопрос ученому: как работает таблетка? – Как действуют таблетки?

Вопрос ученому: как работает таблетка?

zabastovka.com

Стоя в аптеке перед огромными витринами с яркими коробочками, мы часто задаемся вопросом: а как таблетка цитрамона «узнает», что у нас болит голова, и лечит именно голову? Как сердечные капли «понимают», где требуется их действие? А если задуматься вообще, то кто и как придумывает лекарства для разных органов? Эти вопросы не являются загадкой для физиологов и фармакологов. Нам такие простые вещи пояснила Татьяна Замощина, профессор кафедры физиологии человека и животных ТГУ и кафедры фармакологии СибГМУ. Напоминаем, если вам есть, что спросить у ученых, пишите в комментарии или на почту [email protected]. Ваши вопросы мы зададим экспертам в самых разных областях науки и опубликуем на портале.

Татьяна Замощина, доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных ТГУ и кафедры фармакологии СибГМУ:

— Чтобы создать настоящее лекарство, которое соответствует всем требованиям: нетоксично, лечит болезнь и создает более комфортную жизнь больному — требуется около 15 лет и значительные финансовые затраты.

Есть два пути создания новых лекарств. В первом случае исходят из знаний о том, какие молекулы эффективны в отношении какого-то патологического процесса. Разработчики «разбирают» эти молекулы, встраивают заместители, модифицируют, совершенствуют структуру молекулы вещества. Второй вариант — поиск лекарств с помощью компьютерного моделирования на основании знаний о структуре циторецепторов на мембранах клеток организма и структуре биологически активных сигнальных молекул, с которыми они взаимодействуют. Через эти сигнальные молекулы рецепторы клетки «общаются» друг с другом. Большинство лекарств выступают как сигнальные молекулы, способные взаимодействовать с определенными циторецепторами и, таким образом, изменять функциональную активность клетки, ткани, органа, системы.

Когда будущее лекарство синтезировано, требуется доказать его активность на биологических объектах. Для разных групп лекарств разработаны и стандартизированы свои методики таких проверок. Если активность доказана, приступают к изучению токсичности. В течение довольно долгого срока (от полугода и более) вводят лекарство в организм животного, а затем исследуют функционирование всех его систем. Только при удачном итоге возможно перейти к клиническим испытаниям. Как создать лекарство, как изучать его действие и механизмы этого действия, в каких клинических ситуациях использовать — этими вопросами занимается наука фармакология.

Утвержденное лекарство «уходит» в производство. Есть лекарства, которые готовятся и упаковываются на заводе. Но некоторые до сих пор готовят провизоры в аптеках. При этом аптека должна иметь лицензию на производство той или иной лекарственной формы. За аптечным производством сегодня установлен очень жесткий контроль. Лекарственные средства, приготовленные в аптеке, и лекарства, произведенные на заводе, одинаково эффективны.

И вот лекарство попадает на полку аптеки. В аптеку приходят покупатели — с рецептами от врачей и без них. Что можно сегодня купить из лекарств без рецепта? Провизор имеет право предложить больному только лекарства симптоматического действия: жаропонижающие, обезболивающие — то, что может помочь сразу. Остальное вообще-то должно продаваться только при наличии рецепта. За рубежом это правило соблюдается строго: без рецепта можно купить только симптоматические лекарства и парафармацевтику, например, косметические средства.

В нашей стране тоже стремятся к этому, но пока записочки без печати, которые пишут врачи, фактически оставляют больного один на один с провизором. Это не относится, впрочем, к таким категориям лекарств, как наркотические обезболивающие средства и сильнодействующие лекарства. Вот недавно запретили продавать без рецепта кодеинсодержащие препараты — кодеин относится к группе опиоидных анальгетиков. За каждой упаковкой таких лекарств очень внимательно следят, в том числе служба по контролю за оборотом наркотиков. Поэтому провизор в аптеке спросит у покупателя рецепт на такое средство, написанный врачом по форме.

Попадая в организм, таблетка (лекарственная форма) высвобождает активные молекулы, которые всасываются в кишечнике по законам простой диффузии — так же, как всасываются питательные вещества из пищевых продуктов. Из кишечника кровь несет лекарства в печень. Так устроена система кровообращения человека и животных. В печени часть дозы превращается в неактивные метаболиты, а наибольшая часть попадает в системный кровоток, с помощью которого лекарства распределяются в органы и ткани: в первую очередь, в сердце, легкие, в органы брюшной полости, так как все они богаты кровоснабжением. В последнюю очередь — в мышцы и в жировую ткань. В организме существуют барьеры, через которые не всякое лекарство может проникнуть, например, гематоэнцефалический барьер мозга, барьер молочной железы (если говорить о кормящей маме), плацентарный, барьер половых желез.

Обыватели часто задаются вопросом: а как точно узнать, попадает ли лекарство в орган, который в нем нуждается? Судьба каждого лекарства в организме человека изучается и на этапе эксперимента, а затем и в клинике. Этими вопросами занимается наука фармакокинетика. Врач, выписывая то или иное средство, учитывает все болезни больного и особенности фармакокинетики лекарства.

К примеру, есть такой известный антибиотик — кларитромицин. Он хорошо проникает во все органы и ткани, но активно метаболизируется в печени и выводится через почки в виде неактивных метаболитов. Поэтому с его помощью невозможно лечить почечные инфекции. Или другой пример. Некоторые лекарства являются исходно неактивными — пролекарствами, они превращаются в активную форму в печени. И в случае печеночной недостаточности этого не произойдет, а значит, ожидаемого лечебного эффекта не наступит. С другой стороны, если плохо работают почки, возможна задержка лекарства в организме. А если это средство выводится в неизменном виде, то при задержке возможна сильная интоксикация.

Каждое лекарственное соединение может распределяться во многие органы и ткани, но действует только в тех, где имеются для него циторецепторы, о которых выше шла речь. Если их много —эффект лечения будет хороший. Но эффективность лекарства может снижаться из-за того, что циторецепторов мало. Часто это связано с процессом «привыкания». Лекарства чужеродны для нашего организма, и он стремится от них скорее избавиться: ускоряется инактивация лекарства в печени или циторецепторы понижают к нему чувствительность — уходят глубже в мембрану или даже внутрь клетки. Поэтому для некоторых препаратов дозу со временем требуется повысить или вообще заменить данное лекарство другим.

В общем, лекарства помогают только в том случае, если есть патология. Если для них нет мишени действия, они могут сильно навредить. Следует помнить, что это очень мощное орудие борьбы с болезнью, но только в умелых руках. Поэтому совет принимать лекарства исключительно по рекомендации специалистов (врача или провизора) — это не пустые слова.

Как действуют таблетки?

Для людей, далеких от медицины, является загадкой, как маленькая таблетка воздействует на организм. И если, например, цитрамон попадает в желудок, то как ему удается справляться с головной болью? Задачи таблетки – охватывать своим действием больной орган, бережно врачевать его, не вредя организму.

Представьте отлаженный механизм работы на примере анальгина. Человеку причиняют страдания болевые ощущения в воспаленном суставе, позже на этом самом месте возникает покраснение, заметный отек. Но после приема анальгина боль начинает проходить и потом сходит на нет. Как это работает?

Принцип транспортировки

Таблетка первоначально оказывается в желудке. Вода и ферменты спровоцируют ее распад, запустится необратимый процесс «освобождения» метамизола натрия. Это хитрое вещество, оно активно работает в выбранном нами для анализа обезболивающем. Проникая из желудка в кровь, оно всосется и разнесется по всему организму. Именно ваша кровь в конечном итоге доставит препарат в пораженную область, т.е. в сустав.

Как действуют таблетки? Основа доставляющего дискомфорт воспаления — химическая реакция. Ее участники — простагландины. Это вещества, оказывающие раздражающее действие на нервные окончания. К нервной системе стремится поток из импульсов, человек принимает их, интерпретируя как боль. Содержащийся в таблетке актив — метамизол натрия, оказывает блокирующее действие на эти биологические вещества. Механизм действия таблеток ломает цепочку воспалительного процесса, оказывая антивоспалительное и ощутимое антиболевое действие.

Таблетка создана для того, чтобы достигнув цели, раствориться, освободив свои активнодействующие компоненты, и отправить их в дальнейшее «путешествие», чтобы кровоток принес их в страдающий орган, излечивая его.

Принцип замещения

Рассмотрим механизм функционирования бета-блокаторов, которые действуют по принципу замещения или «конкурентного антагонизма». Суть этого принципа заключается в том, что вещества, попавшие в организм, вытесняют другие вещества, которые подобны им. В случае с бета-блокатором это адреналин, который препарат должен вытеснить. Адреналин захватывается специальными рецепторами, а бета-блокатор по своей структуре идентичен адреналину. При этом сам по себе бета-блокатор не имеет воздействия на организм. Его используют для того, чтобы снизить уровень адреналина в крови. Таким образом, препараты с принципом замещения созданы, чтобы обманывать рецепторы нашего организма, снижая избыточное количество веществ в нем.

При этом следует отметить, что для замещения одного вещества другим может понадобиться большая доза. Ведь рецепторы будут захватывать молекулы до тех пор, пока их выработка не прекратится. Поэтому такой принцип называется конкурентным.

Комбинированные механизмы

Некоторые препараты имеют комбинированные механизмы действия. К таковым относят растительные препараты. Растения — это набор химических соединений, и несмотря на кажущуюся пользу природных компонентов, не стоит забывать, что комбинированные механизмы действия препаратов чаще приводят к побочным эффектам, чем изолированные. Все это связано с непредсказуемостью воздействия таких препаратов на организм. Поэтому врачи часто рекомендуют консультироваться перед приемом растительных препаратов.

Доставляет. Какими способами лекарства достигают своих целей?

Тело человека состоит из множества органов и тканей, и хотя они все связаны между собой, болеют они по отдельности. Поэтому лекарства, помогающие той или иной части организма, желательно вводить разными методами. Синяки бессмысленно лечить с помощью уколов, а боль в горле не пройдёт, если мазать кожу шеи бальзамом «Звёздочка». Поэтому способов доставки лекарств в организм существует очень много.

Когда «ретард» не оскорбление

Каждый первый человек, если только он не является строгим противником лекарств, в жизни хоть раз сталкивался с

таблетками. Казалось бы, с ними всё просто: действующее вещество в них помещается в спрессованный кругляшок из вспомогательных веществ вроде картофельного крахмала. Этот кругляшок хорош тем, что можно проглотить его целиком, а если целой таблетки много, можно разломать её на две половинки, в чём помогает насечка посередине. Таблетированные лекарства подходят, если нужно подействовать сразу на многие ткани и органы. Таблетки распадаются на составляющие в пищеварительном тракте, их действующие вещества всасываются в тонком кишечнике, и кровь разносит их по всему телу. 

Тем не менее часто полезное оказывается крайне невкусным. Если действующее вещество лекарства настолько противно на вкус и запах, что проглотить его в составе простой таблетки невозможно, приходится покрывать его дополнительно оболочкой из желатина или воска. В первом случае получаются

капсулы, во втором — драже.

Таблеткам и другим лекарствам, которые вводят в организм через рот (ещё говорят: перорально), нужно преодолеть агрессивную кислую среду желудка. Она разрушает и простые оболочки таблеток и капсул, и иногда сами действующие вещества. В таком случае они не всасываются в тонкой кишке по той простой причине, что их больше не существует. Чтобы избежать такой оказии, таблетки усиливают дополнительными оболочками. Они получаются более плотными, чем обычно, и поэтому успевают пройти через желудок таким образом, что действующее вещество, попав в кишечник, остаётся в неизменном виде. При этом толщину защитной оболочки можно подобрать так, чтобы препарат всасывался в верхних или в нижних отделах кишечника.

Ещё один вариант — матрикс-таблетка. В отличие от обычной таблетки она структурирована, и действующее вещество не просто перемешано с наполнителем, а закреплено на специальной сетке — матриксе. Чтобы такое лекарство начало действовать, нужно, чтобы сначала таблетка раздробилась на мелкие части, а потом растворилась. Поскольку на распад таблетки и растворение препарата уходит много времени, всасывание происходит только в кишечнике. Высвобождение вещества идёт равномерно. В случаях, когда нужно поддерживать относительно постоянную концентрацию действующего вещества, это важно.

Есть и другой способ обеспечить непрерывное и равномерное всасывание препарата — ретардирование. Хотя однокоренные слова этому термину обычно используют для обозначения страдающих умственной отсталостью, в данном случае «отставание» — это плюс. В капсулу помещается не порошок и не раствор действующего вещества, а его гранулы, покрытые воском. Толщина покрытий у разных гранул неодинаковая, поэтому одни гранулы растворяются раньше, другие — позже. Благодаря этому лекарство высвобождается долгое время, а второе название ретардирования —

пролонгирование.

Трудно придумать класс лекарств, которые бы не существовали в форме таблеток или капсул. Пожалуй, это самый популярный «внешний вид» препаратов. В таблетках могут содержаться и обезболивающие, и средства для нормализации пищеварения, и антибиотики, и гормональные контрацептивы, и многое другое.

Минус таблеток и капсул в том, что действующие вещества в них подвергаются атаке со стороны сразу нескольких органов пищеварительной системы. Например, в желудке разлагаются белки, поэтому белковый гормон инсулин в таблетках практически бесполезен: он не успевает дойти до цели. Кроме того, большая часть веществ, которые всосались стенками кишечника, с кровотоком попадают в печень. Работа этого органа заключается в том, чтобы нейтрализовывать чужеродные вещества, в число которых входят действующие компоненты таблеток. Таким образом, до цели часто доходит лишь небольшой процент целебных молекул, да и происходит это не слишком быстро, так как таблетке ещё нужно раствориться и пройти испытание желудком, кишечником и печенью.

Вопрос: Может ли таблетка начать действовать уже через 15 минут после её приёма?

Ответ: В принципе, да. Особенно если это таблетка для рассасывания под языком (сублингвальная). Именно в этой части ротовой полости особенно много кровеносных сосудов. Поэтому лекарство, которое держат под языком, попадает сразу в кровоток и разносится по нему. Благодаря особенностям кровеносной системы человека лекарства, введённые сублингвально, минуют печень, а значит, не распадаются в ней и распространяются по организму быстрее. Это при условии, что молекулы действующего вещества небольшие — как в аминокислоте глицин или тринитрате глицерина, применяемого против приступов стенокардии. Ещё одно требование к действующим веществам сублингвальных лекарств: они должны хорошо растворяться в слюне.

Вдыхайте — выдыхайте

Когда нужно подействовать на дыхательные пути, разумнее всего использовать аэрозоли. Их можно вводить через нос (интраназально) или через рот (ингаляцией). Для этого нужно вставить мундштук баллончика в рот или в ноздрю, вдохнуть и одновременно нажать на «кнопку» на баллончике, которая вызовет его выброс. Нажимать её на выдохе не так эффективно.

В основном препараты, вводимые интраназально, действуют на бронхи и на альвеолы лёгких. Препараты для бронхов часто разжижают слизистый секрет, который там находится, и используются против астмы и других заболеваний дыхательной системы. А альвеолы (дыхательные пузырьки) оплетены густой сетью из капилляров, по которым действующее вещество быстро транспортируется ко всем тканям и органам. На этом основана работа препаратов для ингаляционного наркоза.

Аэрозоли можно дозировать, изменяя продолжительность нажатия на головку баллончика или делая разное количество вдохов и выдохов во время принятия препарата. Кроме того, есть способ контролировать, на какую глубину дыхательных путей опустится лекарство. Она зависит от размера частичек аэрозоля. Чем они крупнее, тем быстрее они оседают на стенках дыхательных путей. Поэтому до альвеол доходят только самые мелкие частички аэрозоля диаметром до одной миллионной доли метра. Частицы в сто раз крупнее оседают уже в носоглотке. Размер частиц зависит от устройства баллончика для ингаляций.

Надо сказать, что дыхательные пути довольно сильно мешают лекарствам дойти до нужной цели. Клетки эпителия бронхов покрыты ресничками и специальной слизью и предназначены для того, чтобы удалять пыль и другие инородные объекты, не давать попасть им в лёгкие. Реснички, в которые «одет» эпителий бронхов, согласованно двигаются в том же направлении, что и выдыхаемый воздух. Таким образом, они поднимают до 90 процентов всех частиц аэрозоля наверх, до того места, где «дыхательное горло» пересекается с глоткой. В итоге этот аэрозоль невольно проглатывается и оказывается в пищеварительном тракте. Поэтому желательно, чтобы его действующее вещество вообще не всасывалось в кишечнике.

Интраназально вводят такие препараты, как вакцины против гриппа, паралича Белла, интерфероны, антигистаминные препараты, некоторые ноотропы и обезболивающие. Психологи в своих исследованиях нередко дают испытуемым спрей с гормоном окситоцином, чтобы повлиять на их настроение. Но изначально это вещество использовали (да и продолжают использовать) для облегчения схваток при родах, и в таком случае его, конечно, вводят с помощью шприца и вовсе не в нос.

Вопрос: Зачем нужны ингаляции, если большая часть вещества всё равно попадёт в кишечник?

Ответ: Ингаляция всё равно позволяет создать наибольшую концентрацию лекарства в дыхательных путях, а именно в бронхах. Кроме того, вещества, которые попадают в кровь через лёгкие, минуют печень — орган, предназначенный для разрушения инородных субстанций. Таким образом, они лучше сохраняются, чем лекарства, которые проглатывают.

Обмазаться и выздороветь

Кожа, как известно, самый большой по площади орган человеческого тела. Поскольку этот орган может пропускать через себя некоторые вещества, его можно использовать как место введения лекарств. Дерматологические средства включают в себя масла, присыпки, пасты, лосьоны, эмульсии, мази, кремы, гидрогели и настойки. Они отличаются друг от друга размером частиц действующего вещества и консистенцией.

Кожа пропускает через себя не все вещества, а лишь те, что по строению похожи на жиры и не растворяются в воде. Водорастворимые вещества плохо проходят через кожу. Поэтому идеальный вариант средства, наносимого на кожу, — это частицы жирорастворимого вещества, которые плавают в водорастворимой основе, как пузырьки жира в бульоне. Такое лекарство одновременно позволяет дышать коже и обеспечивает хорошее всасывание действующих компонентов.

Хуже всего, если водорастворимый действующий компонент будет находиться в водорастворимой основе. Такое лекарство почти не будет всасываться в кожу, однако его быстрое испарение обеспечит эффект охлаждения. Но можно использовать жирную мазь, в составе которой будут водорастворимые частицы. Такое средство тоже не проникнет под кожу, зато и не будет испаряться и послужит чем-то вроде живой повязки: даст согревающий эффект, так как пот не будет выводиться, и позволит создать «подушку» с повышенным содержанием нужного вещества. Только это вещество, конечно, надо будет предварительно нанести на кожу.

Надо учесть, что глубина проникновения любых дерматологических средств не очень велика и редко достигает даже сантиметра, поэтому они годятся только для местного применения. На внутренние органы дерматологические средства при всём желании не подействуют. То же касается и трансдермальных пластырей — тканево-клеевых «заплаток», на которые наносится действующее вещество. Тем не менее некоторая часть лекарства всё-таки может всосаться в капилляры кожи. Одно из таких веществ — никотин. Никотиновые пластыри обеспечивают слабый, но постоянный приток этого алкалоида в кровь. Этим они отличаются от сигарет, которые обеспечивают мощный выброс никотина в сосуды.

Вопрос: Почему на многих мазях и других средствах пишут «Только для наружного применения»?

Ответ: Скорее всего, наполнители таких мазей будут раздражать слизистые, не переварятся в желудке и кишечнике, а действующее вещество может сильно загрузить печень. Кроме того, может оказаться, что лекарство, попав в кровоток через кишечник, достигнет большей концентрации, чем когда его втирают через кожу, и случится передозировка. Наконец, большинство мазей и кремов просто неприятны на вкус.

Я уколов не боюсь

Один из самых неприятных способов введения лекарств — инъекция. К счастью для капризных больных, уколы берутся делать не все, а лишь те, кто умеет обращаться со шприцами. Инъекции можно осуществлять на различную глубину: под кожу, в мышцу или внутрь вены. Все эти способы хороши тем, что лекарства при них попадают в кровь, минуя разрушительную печень. Таким образом, действующее вещество используется по максимуму и расходится по телу с наибольшей скоростью. Быстрее всего вещество доставляется при внутривенном введении, медленнее — при внутримышечном и ещё медленнее — при подкожном.

Кроме инъекций есть и другие неприятные пути ввода лекарств. Один из них — через прямую кишку (ректальный). Его используют не потому, что хотят унизить больного, а потому, что слизистая оболочка прямой кишки плотно оплетена кровеносными сосудами, которые опять же разнесут действующее вещество по организму в обход печени.

Ещё один потенциально неприятный способ введения препаратов — помпы. Впрочем, неприятно только на первых этапах. В нужную часть организма (например, под кожу) устанавливается миниатюрный насос, который с некоторой периодичностью «выстреливает» дозу действующего вещества через широкую иглу — канюлю. Периодичность можно задать программно, а составляющие детали насоса нужно регулярно менять. Зато он обеспечивает быстрое изменение уровня лекарства в организме. Это может быть полезно диабетикам, особенно после еды, и избавляет от необходимости постоянно искать новое место для укола. Собственно, одна из самых распространённых помп — инсулиновая.

Пробиваем барьеры

Организм человека достаточно надёжно защищён кожей и слизистыми оболочками от внешних вторжений. Тем не менее в теле есть отдельные органы, которые требуется дополнительно обезопасить. Это, например, мозг. Между кровью, омывающей его, и им самим есть барьер с соответствующим названием — гематоэнцефалический.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) образован особыми клетками нейроглии, оплетающими стенки капилляров. Он защищает мозг от клеток иммунной системы, многих вирусов и бактерий, а также крупных молекул вроде белков. Кстати, ряд нейромедиаторов тоже почти не проходит через этот барьер. Поэтому, например, есть серотонин или дофамин в надежде развеселиться или получить удовольствие тоже бесполезно: они всё равно не дойдут до цели.

Есть несколько способов обойти гематоэнцефалический барьер. Один из них — вводить в качестве лекарства не само действующее вещество, а его предшественник, из которого в ходе одной или нескольких химических реакций получается нужный препарат. Так делают с L-ДОФА. Это вещество, которое проникает через ГЭБ и служит предшественником дофамина — борца с болезнью Паркинсона и некоторыми другими неврологическими недугами.

Есть и другой, в некотором смысле более травматичный, вариант — физически пробить гематоэнцефалический барьер. При этом нужно не повредить нервные клетки, которые необходимо вылечить. Это достаточно сложная задача, так что широко применяемых в клинике способов деформации ГЭБ пока нет.

Один из перспективных способов обойти ГЭБ — направленный ультразвук высокой интенсивности. Суть его в том, что много ультразвуковых волн направляют в некую определённую точку органа и фокусируют на нём. Правильность «наведения на цель» проверяют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Везде, кроме одной точки, ультразвук не имеет заметного влияния, но в месте фокусирования пучка он оказывает механическое или тепловое воздействие. То есть применительно к гематоэнцефалическому барьеру можно сказать, что сфокусированный ультразвук способен сделать в нём дырку. А уже через эту дырку в мозг можно направить нужное лекарство.

Плюс направленного ультразвука высокой интенсивности в том, что для процедур с его участием не нужно вскрывать черепную коробку и достаточно одной инъекции препарата в кровь рядом с ГЭБ. Воздействие можно повторять достаточно часто, а за счёт того, что волны ультразвука фокусируются в одной точке, можно быть уверенным, что лекарство проникнет туда, куда нужно.

11 июля 2016 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) признало направленный ультразвук высокой интенсивности безопасным для лечения тремора при болезни Паркинсона. Правда, в данном случае ультразвук разрушает не гематоэнцефалический барьер, а участки мозга, вызывающие бесконтрольное дрожание конечностей у больного.

Наночастицы

Против гематоэнцефалического барьера также пытаются использовать наночастицы, покрытые жирорастворимыми оболочками. Так надеются «обмануть» мембраны глиальных клеток, стоящих на страже ГЭБ. Однако эксперименты вели пока только на лабораторных животных.

С наночастицами против рака дело обстоит лучше. Они существуют, по некоторым из них ведут клинические испытания (в основном это происходит в США), а некоторые уже одобрены американским Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в качестве метода лечения рака. Действующие вещества помещаются в частицы диаметром 10—100 миллиардных долей метра с оболочкой из полимеров, жирорастворимых веществ, белков или даже железа и золота. Они используют некоторые свойства раковых тканей и благодаря им накапливаются именно в области опухолей, где высвобождают лекарство. Действующими веществами в них могут быть антитела, метящие раковые клетки, или препараты для химиотерапии, которые самостоятельно наносят переродившимся клеткам вред. Так что наночастицы — это сейчас не просто модное слово, а средство лечения с доказанной эффективностью.

Вообще, учёные всерьёз заинтересовались наночастицами, так как они заметно отличаются по свойствам от более крупных объектов. У наночастиц очень большая площадь поверхности по отношению к объёму, поэтому они могут собирать на себе огромное количество веществ. К тому же они легче перемешиваются с окружающими жидкостями (диффундируют в них).

Что ещё важно, нередко наночастицы обладают более сильными магнитными свойствами, чем то же вещество, представленное в виде кусков большего размера. Таким образом, наночастицы с оболочкой из металлов с магнитными свойствами можно направлять в определённое место в организме, а после того как работа будет сделана, выводить их оттуда с помощью магнита. Так предложили бороться с сепсисом учёные из Гарвардского университета в 2013 году. Однако пока их изобретение не дошло до клинических испытаний.

При сепсисе бактерии попадают в кровоток и быстро разносятся по всему организму, после чего уничтожить их антибиотиками почти невозможно: слишком большие нужны дозы, чтобы «добить» всюду. Септическое поражение в половине случаев заканчивается смертью, а треть выживших остаётся инвалидами на всю жизнь. Однако исследования с помощью миниатюрного устройства, пропускающего поток «заражённой» микроорганизмами жидкости через магнитное поле, показали, что теоретически кровь реально очистить от бактерий. Микроорганизмы прикрепляются к наночастицам и примагничиваются к источнику поля, покидая кровь.

Материалы по теме:

Прокачай свой мозг: какие препараты помогут улучшить мышление и память

Пивная наука: как химики и генетики делают вечер пятницы приятным

Лечение без вреда. Что нужно знать о лекарствах и их применении? | Здоровая жизнь | Здоровье

Мало кто задумывается о том, как именно «работает» лекарство, когда принимает таблетку от того или иного недуга. Ещё хуже, когда препарат не выписывается врачом, а принимается самовольно, ведь самолечение, неправильное использование лекарственных средств и формирование лекарственной устойчивости — глобальные проблемы, которые могут привести к тому, что лекарства уже не будут действовать и человечество останется один на один с серьёзными заболеваниями.

О лекарствах, их действии, формах и правильном применении АиФ.ru поговорил с доктором медицинских наук, профессором, членом ВНОК, председателем секции ВНОК «Рациональная фармакотерапия», членом European Society Cardiology, American Heart Association Сергеем Марцевичем.

АиФ.ru: Как работает лекарство? Что именно происходит, когда оно попадает в организм?

Сергей Марцевич: Для начала хочется отметить одну вещь — важно различать лекарства и нелекарственные средства. Лекарство — это то, что обладает лечебным действием, то есть вещество, которое что-то лечит или вылечивает. Причём лечебное действие препарата обязательно должно быть доказанным.

Всё, что обладает иным действием, например биологическим, но не лечит, по определению является биологически активными добавками. В этом принципиальная разница, но на сегодня есть путаница в головах у пациентов. Хотя на сегодня в законодательстве разница между лекарством и биологической добавкой чётко закреплена и на любой упаковке БАДа есть подпись «Не является лекарством», к сожалению, люди либо это не читают, либо не понимают саму разницу.

Принцип же действия лекарства — это довольно сложный вопрос, и чтобы на него исчерпывающе ответить, нужно не одну лекцию прочитать. Лекарств огромное количество, много и лекарственным форм, и вводятся все препараты по-разному, и механизм действия у них у всех разный, и болезней огромное количество.

Если говорить про способы введения, то условно лекарства можно разделить на те, которые заглатываются — это таблетки, сиропы, капсулы — и те, которые всасываются другими путями, например вводятся парентерально, то есть минуя желудочно-кишченый тракт — это уколы в вену, в мышцу или под кожу. Также лекарство может всасываться в ротовой полости, классический пример — это нитроглицерин, который всасывается из-под языка. Также лекарство может всасываться чрез другие слизистые оболочки, например, как свечи через прямую кишку.

От того, как именно лекарство попадает в организм человека, и зависит то, что происходит дальше. Если препарат вводится врачом в вену, то лекарство сразу попадает в кровь. Этот способ, как правило, даёт наиболее быстрый эффект. Если лекарство проглатывается виде таблетки, то тут тоже много вариантов, потому что дальнейший сценарий зависит от самого препарата. Отмечу, что лекарство содержит не только активное вещество, но и множество других компонентов, ингредиентов, вспомогательных веществ. Лекарство в форме таблетки попадает в желудок, где начинает растворяться и распадается, там же выделяется активное вещество. Оно всасывается в желудок и через специальную систему кровотока попадает в печень. А что с лекарством происходит дальше — уже более сложный разговор, потому что некоторые лекарства проходят через печень напрямую, то есть не превращаясь в другое вещество, а другие — претерпевают очень сложные изменения. Например, они могут превратиться в промежуточные формы, могут превратиться в другие лекарства, и только после этого попадают в кровь и уже начинают действовать.

Конечно, всё не ограничивается попаданием в кровь. Из неё лекарства попадают в разные органы, и в некоторых из них также есть различные рецепторы, где тоже могут происходить превращения.

Собственно, от этого и зависит очень важная вещь — скорость действия препарата. Некоторые таблетки начинают своё действие очень быстро, через несколько минут. А для других могут потребоваться часы или дни, и есть такие лекарства, что и месяцы.

Например, обезболивающие лекарства. Если их проглотить, особенно натощак, и запить тёплой водой, то действие можно ощутить в течение нескольких минут. Или наоборот, когда требуется очень много времени, потому что лекарства должны превратиться, накопиться в организме, чтобы начать действовать, что может произойти только через несколько недель.

Быстрое действие или долгое лечение?

— Сколько времени усваиваются разные формы лекарств в организме?

— Если от препарата надо получить очень быстрое действие и высокую концентрацию, то его вводят внутривенно или внутримышечно. Таблетки обеспечивают не такое быстрое, но значительно более длительное действие, и в этом их преимущество.

Так, если от антибиотика надо получить очень быстрое действие и высокую концентрацию, например, при опасной инфекции, то препарат вводят внутривенно или внутримышечно.

Кстати, это касается и обезболивающих препаратов. например, пациенту с инфарктом, чтобы снять сильный болевой синдром, вводят лекарство внутримышечно или внутривенно.

Тут стоит отметить, что среди пациентов велик миф о чудодейственной силе капельниц. На самом деле капельницы — это тоже лекарство, которое просто вводится в вену, и смысл её только в одном — обеспечить более быстрое действие препарата. Если в этом нет необходимости, то же самое лекарство будет прекрасно действовать, если оно принимается в виде таблеток.

Поэтому бытующее мнение, что «полежать в больнице под капельницей» — это крайне полезно, абсолютно бессмысленно. Потому что капельницы хороши при острых состояниях, требующих быстрого лекарственного лечения.

Укол, таблетка или сироп?

— Что такое натуральные и синтетические лекарства?

— Есть целые группы лекарств. Некоторые из них можно назвать условно натуральным, например лекарства грибкового происхождения, а некоторые относятся к синтетическим. При этом последние выше качеством, чем натуральные. Потому что, синтезируя лекарство, намного проще получить чистый продукт, чем выделяя его из растительного или животного сырья. Конечно, не всё можно синтезировать. Но, тем не менее, синтетическое лекарство всегда будет более качественным, более чистым и более предсказуемым по своему действию, чем натуральное, потому что оно направленно синтезируется, а что природа нам предоставляет — не всегда легко понять, очистить. И напомню, что самые страшные яды — это растительные яды.

— Почему один препарат может быть представлен в разных формах?

— Потому что даже одна и та же болезнь может протекать в разных состояниях. И если при хроническом течении болезни практически всегда, за редким исключением, назначаются препараты в форме таблеток, то при острых состояниях иногда приходится вводить препараты в уколах.

Тут нужно упомянуть только об одном. Есть небольшая группа лекарств, которая не может в принципе всосаться в желудке. Классический пример — инсулин. Конечно, было бы хорошо, если бы у больных диабетом была возможность принимать таблетки инсулина, но пока эта проблема не решена и, скорее всего, никогда решена не будет, потому что инсулин — это белок и он просто не может всосаться в желудке. Поэтому инсулин — тот редкий пример, когда никакого другого способа, кроме введения препарата через уколы, нет. Конечно, есть ещё вариант введения через слизистую оболочку носа, но это всё равно не через желудок.

Показания для применения

— Почему лекарство может не подействовать?

— В данной проблеме есть много аспектов. Во-первых, важно помнить о том, что лекарство — предметно, и наших пациентов нужно учить тому, что, к сожалению, не всегда знают врачи, — тому, что каждое лекарство имеет очень строгие показания для применения. К сожалению, иногда от этого отходят. Есть в любой стране мира специальные регулирующие органы, в том числе и в России, которые для каждого препарата очень строго фиксируют, когда он должен применяться и когда не должен применяться, то есть показания и противопоказания. Противопоказания могут быть относительными, когда можно применять лекарство, но лучше этого не делать, и абсолютными, когда ни при каких условиях конкретный препарат применять нельзя. Это первый принцип, который нужно соблюдать, чтобы от лекарства пациенты получали ожидаемый эффект. Реальная же практика показывает, что часто выходят за рамки официально зарегистрированных показаний или наоборот, не назначают лекарство в тех случаях, в которых оно должно быть назначено.

Второй момент. Например, есть лекарство, им лечат головную боль, и оно не действует. Причин может быть очень много. Вопрос выбора самого препарата, который нужен данному конкретному больному, это очень тонкий момент. Так, лекарства от головной боли представлены огромным количеством препаратов, и ответственность за выбор лежит на враче. Поэтому неадекватный выбор лекарства — это одна из причин, почему оно может не действовать, то есть не решать проблему.

Третья причина — это неадекватная доза. Дозы очень строго прописаны, но существует тенденция не долечивать пациента, что вполне понятно, потому что врач часто руководствуется тем, что лучше не долечить, чем перелечить. Потому что если не долечили, то если что-то случится, то это вроде как ничья ответственность. А если пациента перелечить и это приведёт к каким-то побочным действиям, то тут уж ясно, что будет виноват сам врач. Поэтому очень часто фиксируется недолечивание и назначение лекарств в неадекватных дозах.

Ещё один момент — это ожидания самих пациентов. Нужно понимать, что все лекарства разные. И когда пациент жалуется, что лекарство не действует, то у него стоит уточнить, о каком именно действии он говорит. Потому что головную боль можно снять за несколько минут, пневмонию можно вылечить за несколько часов или несколько дней. А вот если говорить об атеросклерозе, то тут лекарства действуют годами, и врач должен объяснить пациенту, что, чтобы это лекарство подействовало, его нужно принимать не только месяцы, но и годы. Конечно, в такой ситуации может возникнуть ощущение, что лекарство не работает, тогда как оно, на самом деле, прекрасно действует. Поэтому важно помнить, что есть болезни, которые требуют крайне длительного лечения, и пока нет чудесных лекарств, которые бы вылечили атеросклероз за несколько дней. Беседуя со своими больными, я убеждаюсь, что многие именно на быстрый эффект рассчитывают. Когда я назначаю лекарство, то говорю, что его надо принимать долго, чтобы лекарство проявило своё действие. Но, к сожалению, у больных это не всегда откладывается в голове. И часто случается, что больной через пару месяцев перестаёт принимать лекарство, просто не зная о том, что принимать его нужно долго.

На действенность лекарства может повлиять качество. Лекарство не должно быть просрочено, но это очень легко проверить по информации, нанесённой на упаковку. Крое этого, лекарства не всегда правильно хранятся, и это уже проверить довольно сложно. А такие случаи происходят часто. Например, лекарство может замёрзнуть из-за сильных холодов. Поэтому на любом лекарстве всегда можно прочитать срок годности и условия хранения. К сожалению, этого часто не знают или на это не обращают внимания.

И последний момент — это фальсификат или нарушения во время производства. Проверить этот фактор сложно. Хотя наше законодательство достаточно строгое в отношении производства лекарств, стоит признать, что далеко не всегда законы и правила соблюдаются. Иногда происходят проникновение в аптечные сети не совсем качественных лекарств. Бывает, что лекарство портится из-за того, что при его производстве был нарушен технологический процесс. Есть даже специальный термин — качественная производственная практика, которая еще в России не является абсолютно обязательной при производстве любого лекарственного средства. Поэтому какие-то технологические проблемы, когда изготовитель нарушает процесс производства, могут влиять на действие препарата. Есть Росздравнадзор, который следит за этим, но, к сожалению, контроль не столь жёсток, даже по текущему законодательству. И поэтому производители часто этим пользуются.

Читаем инструкцию!

— Так ли принципиально, чем запивать лекарство?

— Для начала можно всем дать очень простой совет, чтобы самим получить ответ на этот вопрос. Сделайте эксперимент — тест на растворимость. Возьмите пробирку с водой и бросьте в неё таблетку. Посмотрите, как долго она будет растворяться. И вы увидите, что примерно происходит с таблеткой в желудке.

Отмечу, что от врача не нужно требовать, чтобы он в каждом конкретном случае говорил вам, чем запивать то или иное лекарство. Потому что все фармацевтические свойства лекарства знает производитель, и именно его обязанность в листке-вкладыше чётко указывать, чем нужно запивать лекарство. Поэтому не нужно никаких фантазий, нужно просто взять и прочитать вкладыш, потому что ни врач, ни пациент никогда не смогут запомнить всех тех разных вариантов, которые для разных препаратов рекомендуются.

Можно смело утверждать только одно — не надо запивать лекарства алкоголем. А вот про другие напитки должно быть написано в инструкции. То же самое касается времени приёма препарата. И совет может быть только один — соблюдать правила, которые изложены в этом листке.

— Стоит ли с целью профилактики принимать витамины?

— Дело в том, что до сих пор нет точного понятия, что такое витамин. Тут нужно вспомнить, что далеко не всегда витамин или БАД являются лекарством. Прямые показания к использованию витаминов — это недостаток конкретного витамина. А вот никакого профилактического действия от витаминов не существует, оно не доказано, хотя обратное нам часто пытаются доказать в рекламе. Поэтому давать советы попить витамины, чтобы быть здоровым, — это неправильно. Кроме того, есть данные, что некоторые витамины, в том числе и те, которые активно рекламируются, при длительном применении могут оказать обратное, не очень хорошее действие, могут быть опасны.

Если же есть недостаток конкретного витамина — то его и нужно восполнять. Классический пример — это цинга, когда долго не могли понять, что за болезнь, пока не выяснилось, что основа этого заболевания — это недостаток витамина С. То же самое можно сказать о витаминах группы Б, есть ряд болезней, связанных с недостатком этого витамина или его плохим усвоением. Именно в таких случаях врач и назначает витамины, всё остальное — это уже не медицина.

Кстати, у БАДов тоже есть определённые показания к применению, но с одной лишь оговоркой, что это не будет лечебным действием. И об этом нужно помнить, потому что сейчас часто пишут о лечении гипертонии или атеросклероза без лекарств. Но при этом производители обязаны соблюдать закон, и они пишут, мелкими, правда, буквами, что данный препарат не является лекарственным средством. Но, к сожалению, пациенты не всегда это понимают.

Как действуют лекарства внутри нас

Представьте себе: у человека разболелся локтевой сустав. Появился отек, покраснение, припухлость. Он выпивает таблетку анальгина, и боль стихает. Что произошло? Попав в желудок, таблетка под воздействием воды и ферментов распадается и высвобождается химическое вещество — метамизол натрия, который и составляет основу таблетки. Он всасывается в кровь через стенки желудка и кишечника, попадает в кровь, с кровью разносится по всему организму и попадает в область воспаления, в данном случае — в область локтевого сустава.

Воспаление характеризуется цепной химической реакцией, в которой большое значение имеют особые биологические вещества — простагландины. Они раздражают рецепторы (нервные окончания, воспринимающие изменения внешней среды), поток импульсов в нервную систему с этих рецепторов резко возрастает, а это воспринимается как боль. Кроме того, раздражение рецепторов усиливается за счет их сдавления накапливающейся жидкостью (отеком), в развитии отека также участвуют простагландины. Метамизол натрия и блокирует деятельность простагландинов, разрывая при этом спираль накапливающихся изменений. Этим самым он оказывает противовоспалительное, и, соответственно, противоболевое действие.

Т.е. на этом простейшем примере, мы видим, как происходит процесс воздействия лекарства на организм. Лекарство должно попасть в организм, «добраться» до нужного места и вступить в ту или иную химическую реакцию. Лекарства могут воздействовать на различные ферменты, угнетая или стимулируя их (так работают, например, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента — известные почти каждому сердечнику капотен, энам и др.), могут воздействовать на активные химические соединения, например, на т.н. медиаторы воспаления (так действует тот же аспирин или вольтарен), могут работать по механизму «конкурентного антагонизма».

Например, так фкнкционируют небезызвестные бета-адреноблокаторы (анаприлин, обзидан, атенолол) — их молекула очень похожа на молекулу адреналина. А адреналин действует через специальные рецепторы — он «захватывается» этими рецепторами, вызывает их раздражение, а раздражение рецепторов уже ведет к различным эффектам, свойственным адреналину. Поэтому, бета-блокатор ввиду большого сходства может быть «захвачен» адренорецептором, но так как сходство неполное, раздражение рецептора не происходит. Но, поскольку рецептор уже «занят» молекулой бета-адреноблокатора, молекулы адреналина уже не могут быть связаны с этим рецептором и блуждают в крови не находя себе «точек применения», пока не будут разрушены ферментами. Здесь происходит своеобразная «борьба» за адренорецепторы — выигрывают в данном случае числом — чьих молекул больше, тот и побеждает.

Если молекул бета-блокатора больше, чем адреналина, то они «вытесняют» молекулы адреналина из рецепторов и замещают их. Если же превалируют молекулы адреналина, то уже они будут «вытеснять» бета-блокатор из адренорецепторов. Вот почему так важно получать адекватные дозы бета-блокаторов (как, впрочем, и всех других препаратов, работающих по механизму «конкурентного антагонизма».

Препараты могут попасть в организм парентерально — при уколах или всасываясь через кожу (различные мази), кстати, не забывайте, что кожа, особенно свежевымытая, очень активная всасывающая субстанция, поэтому работать, скажем, с ацетоном сразу после принятия душа не только не целесообразно с точки зрения гигиены и здравого смысла, но и просто опасно с точки зрения медицины. Кроме того, лекарства могут всасываться через слизистые оболочки — полость рта, желудок, кишечник, прямая кишка (в виде свечей), глаза (глазные капли).

Причем, лекарства, всасывающиеся через глаза, полость рта, прямую кишку, не проходят через естественный барьер организма — печень — на котором разрушается от 5 до 95% лекарства, т.е. действие их наступает быстрее и концентрация их выше. И, наконец, лекарства могут не всасываться в желудке и кишечнике, а оказывать свое действие прямо в желудочно-кишечном тракте и постепенно выводиться из кишечника (так действует, например, активированный уголь, многие слабительные средства). Кстати, с точки зрения биологии, полость желудочно-кишечного тракта является, как ни парадоксально это звучит, внешней, а не внутренней средой.

Это связано с тем, что полость ЖКТ не отделена от окружающей среды биологическими мембранами с избирательной пропускной способностью, каковыми (т.е. мембранами) являются стенки любой клетки (кожи ли, слизистой ли, любой другой). Бытует мнение (и даже иногда среди врачей), что такие невсасывающиеся лекарства не оказывают побочного эффекта, поскольку не всасываются в кишечнике и выводятся естественным путем. Серьезное заблуждение! При неправильном применении эти препараты могут нарушить нормальное пищеварение, вызвать дисбаланс в нормальной кишечной микрофлоре, могут спровоцировать появление изъязвлений на слизистой оболочке, вызвать рефлекторные нарушения двигательной активности желчных путей. Т.е., любые лекарства требуют как минимум вдумчивого и внимательного к себе отношения.

Помимо обычных препаратов, есть и комбинированные лекарства, включающие в себя несколько (иной раз очень много) компонентов. Исследования механизма действия таких препаратов иной раз достаточно сложны, так как эффекты могут накладываться и определить как именно действует тот или иной компонент бывает очень непросто. Поэтому, кстати, врачи не слишком любят растительные препараты, ведь каждое растение — это набор самых разнообразных химических соединений, с разными механизмами действия,с разными точками приложения и эффекты подчас бывает очень трудно предсказать. Выпускаются и «долгодействующие», т.н. пролонгированные препараты, которые можно применять один раз в день.

Это может быть или отдельная формула препарата (в этом случае это фактически отдельное лекарство) или особая форма упаковки. Например, нитроглицерин действует максимум 10-15 минут. Чтобы создать лекарство, действующее несколько часов, малые дозы нитроглицерина упаковывают в отдельные микрокапсулы, которые с разной скоростью растворяются в желудке и обеспечивают таким образом постепенное высвобождение нитроглицерина из этого лекарства. Наша сегодняшняя тема поистине неисчерпаема, ведь каждое лекарство по-своему уникально, а мы ограничены рамками нашего разговора. Но все же надеюсь, что ваше представление о механизмах действия лекарств несколько расширилось.

Почему таблетка не действует

А для тех, кто не успел к эфиру, мы напоминаем о самых интересных темах программы.

Эксперты программы разбирались, почему бывают неэффективны качественные препараты.

Во врачебной практике встречаются случаи: хорошее, проверенное лекарство вдруг не действует на какого-то пациента. Или действует неожиданно так сильно, что еще чуть-чуть и навредило бы. Как так получается? Когда подобное происходит в быту самих докторов, они примерно представляют, как реагировать: снизят дозу или, наоборот, выпьют вторую таблетку. А как быть обычным людям, которые не имеют медицинского образования? Ведь иногда для консультации с врачом о дозировке препарата банально нет времени.

Таким экстренным случаем является приступ гипертонии. Что делать, если таблетки от давления не помогают?

Гипертонию лечат разными лекарствами в зависимости от очень большого количества факторов. Но существенной части пациентов при повышенном давлении и аритмиях прописывают бета-блокаторы. Так называют класс веществ, которые снижают частоту сердечных сокращений, урежают ритм сердца, разгружают его, расширяют сосуды. И таким образом нормализуют работу сердечно-сосудистой системы.

Вот, например, один из бета-блокаторов метапролол (это международное непатентованное название, лекарство может продаваться под разными брендами), входит в золотой стандарт лечения гипертонии. Это очень хорошо зарекомендовавшее себя средство! Но иногда метапролол не приносит эффекта. В среднем 20% пациентов не подходит стандартная дозировка тех или иных лекарств.

Метапролол разлагается определенным ферментом в печени. Если этот фермент работает плохо (в силу генетических особенностей человека или из-за взаимодействия с другими лекарствами), то действующее вещество таблетки плохо усваивается, начинает накапливаться в организме. И однажды доза становится слишком большой — и вместо плавного понижения давления все ухает вниз: случается брадикардия, потеря сознания и т. п.

Как быть? Если с вами случилось подобное, проконсультируйтесь с врачом: вам нужна другая, меньшая дозировка.

Бывает и обратный случай. Когда лекарство так быстро выводится из организма, что просто не успевает подействовать. Такие пациенты жалуются: «Что пью таблетки, что не пью — никакого эффекта». Им также необходима консультация врача и подбор другой дозировки, повышенной (но в рамках разрешенной инструкцией к препарату!). Ну или можно подобрать другой бета-блокатор, с которым организм не будет проворачивать подобных шуток. Например, вместо метапролола бисопролол.

Если ждать консультации врача невозможно, примите средство для экстренного снижения давления: капотен или каптоприл.

КСТАТИ

Что влияет на эффективность лекарств: пол, возраст пациента, прием других лекарств, тяжесть заболевания, сопутствующие болезни, вредные привычки, питание. Но на 50 процентов усвояемость лекарств зависит от генетических особенностей человека! Чтобы определить их, можно сделать фармако-генетическое тестирование.

Смотрите «Жить здорово!». С понедельника по пятницу, 10.55, Первый.

Кстати

Таблетки — Википедия

Таблетки (лат. Tabulettae) — твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ или получаемая формованием специальных масс.

Согласно различным фармакопеям под таблетками понимают твёрдую дозированную лекарственную форму, содержащую одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных (англ.)русск.^{[1][2][3][4][5]}. Главной отличительной характеристикой от прочих лекарственных форм фармакопеями рассматривается способ их изготовления посредством прессования^[5] или иных методов (формования (англ.)русск.^[4], экструзии^[2] и лиофилизации^[3]). Таблетки могут различаться друг от друга по размеру, форме, весу, твёрдости, толщине и потребительским качествам в зависимости от их предполагаемого использования и способа изготовления^[6].

Основной формой таблеток являются прямые круглые цилиндры^[7] с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями^[8], которые предназначены преимущественно для перорального введения^[6]. Плоские поверхности прессованных твёрдых таблеток могут снабжаться фасками для придания лекарственной форме дополнительной прочности^[7]. Среди двояковыпуклых поверхностей выделяют простые и составные выпуклости, последние из которых не имеют форму усечённой сферы^[7]. Составные двояковыпуклые поверхности предотвращают появление эрозии на краях таблеток, однако подобное производство приводит к ускорению износа оборудования из-за неравномерного распределения напряжений в процессе прессования^[7].

Таблетки «специальных» форм: верхний ряд (слева направо) — капусла, модифицированная капсула; нижний — овалы.

Иные геометрические формы таблеток подразделяют на «специальные», к которым относят овал, треугольник, квадрат или капсулы, и «экзотические», содержащие формы, с углами обращёнными к центру таблетки (например, звёзды, сердца или фигуры животных)^[7]. Среди «специальных» типов форм наиболее распространёнными являются капсулы, модифицированные капсулы и овалы, поскольку подобные таблетки по сравнению с круглыми обладают относительно большим объёмом^[7]. Придание таблетке некой уникальной формы рассматривается производителями как способ обеспечения лучшей узнаваемости лекарственного средства, что должно приводить к поддержке спроса на данную продукцию^[7].

Для отличия одних таблеток от других на них могут наноситься различные маркировочные надписи, выполненные с помощью гравировки или печати^[9]. Гравировка осуществляется тиснением, в ходе которого согут получать как выпуклые, так и утопленные в материал таблетки символы^[9]. Сами маркировочные знаки при этом могут быть логотипами компании-производителя, цифровыми или буквенными обозначениями^[10]. Каждый из типов маркировки разрабатывается таким образом, чтобы исключить появление острых углов на поверхности готовой таблетки^[10].

Поскольку режимы дозирования одного и того же лекарственного препарата могут отличаться у различных пациентов, то некоторые таблетки снабжаются рисками для удобства их разделения на несколько частей^[11]. Наиболее распространённым типом рисок является диаметральная линия, делящая таблетку на две равные части^[11]. Исполнение самих рисок также может различаться — так называемая «европейская риска» имеет вид прямого углубления нанесённого без учёта выпуклости поверхности таблетки, что облегчает пациенту самостоятельное разделение лекарственной формы на две равные части^[12]. Среди иных типов рисок распространение получили «выступающие риски», которые в отличие от «европейских» имеют постоянную глубину по всей выпуклой поверхности^[11], а также «неполные» и «короткие» риски, не доходящие до центра или краёв таблетки, соответственно^[12].

Действующие вещества[править | править код]

Как и другие лекарственные формы, таблетки состоят из действующего вещества, являющейся действующим веществом в готовом препарате, и вспомогательных веществ (англ.)русск., которые добавляются к действующему веществу с различными целями^[6]. В отдельных случаях таблетки могут состоять исключительно из действующих веществ без добавления вспомогательных^[8]. Разработка состава таблетки всегда начинается с выбора дозировки действующего вещества, которая должна обеспечивать заявленный производителем терапевтический эффект^[13]. Выбор дозировки проводят в границах между безопасной стартовой и максимально переносимой дозах действующего вещества^[14].

Принципиально разделяют два типа действующих веществ, которые могут быть введены в состав таблетки: нерастворимые химические соединения, предназначенные для оказания местного лечебного действия в желудочно-кишечном тракте, и растворимые вещества, оказывающие терапевтический эффект после всасывания растворённого действующего вещества в системный кровоток^[15]. К первому типу веществ относят антациды и сорбенты, из-за особенностей механизма действия которых к составу таблеток с их содержанием уделяется особенное внимание к обеспечению лёгкой диспергируемости с получением большого количества частиц действующего вещества, обладающих высокой площадью поверхности^[16]. Эти требования вызваны необходимостью покрытия препаратом максимально возможной области в желудочно-кишечном тракте для обеспечения лечебного действия^[16].

В случае же растворимых веществ наибольшее внимание при создании таблеток уделяется обеспечению максимального всасывания в некой целевой области^[16]. Помимо этого из-за необходимости поддержания максимально возможного времени хранения и проведения эффективного прессования без потери препаратом терапевтического эффекта действующее вещество может вводиться в состав таблетки в виде солей или определённых кристаллических форм^[16]. При этом известны многочисленные случаи проявления полиморфизма действующих веществ, которые изменяют лечебное действие действующего вещества и могут происходить непосредственно в процессе изготовления таблеток^[16].

В зависимости от всех этих условий осуществляется выбор технологии производства и вспомогательных веществ, которые должны обеспечить заявленную биодоступность действующего вещества и терапевтический эффект всей таблетки^[17]. Примеры несовместимости действующих веществ с вспомогательными являются чрезвычайно редкими^[17].

Вспомогательные вещества[править | править код]

Вспомогательные вещества в фармацевтическом производстве должны быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, а также не оказывать токсического и аллергизирующего действия^[18]. Отдельные вспомогательные вещества в составе таблеток, особенно в случаях использования малой дозировки действующих веществ, могут оказывать существенное влияние на растворимость и биодоступность готовой лекарственной формы^[19]. В зависимости от функции вспомогательных веществ в структуре таблетки их разделяют на две крупные группы: влияющие на прессуемость таблеток (разбавители, связующие вещества, глиданты, лубриканты и препятствующие прилипанию вещества) и влияющие на фармацевтические свойства препарата, его физическую и химическую стабильность, а также улучшающие его потребительские свойства (разрыхлители, красители, ароматизаторы и прочие компоненты)^[19].

Лактоза — один из наиболее популярных разбавителей в производстве таблеток.

Разбавители или наполнители вводятся в состав таблеток для обеспечения их необходимой массой в случае малой дозировки действующего вещества^[20]. Зачастую разбавители не являются инертными формообразователями, а в значительной степени влияют на биодоступность и стабильность готовой лекарственной формы^[19]. Одной из основных проблем в использовании веществ данной группы является высокая способность к удерживанию влаги, из-за чего применение гидратов осуществляется с острожностью^[21]. Важным показателем для разбавителей является величина когезии этих веществ — в случае если размер таблетки не имеет большого значения предпочтение отдаётся наполнителям обеспечивающим эффективную когезию при наименьшей стоимости^[19]. В идеальном случае разбавитель должен быть невосприимчивым к процессу прессования и обеспечивать хорошую прочность таблетки, а также лёгкую её распадаемость^[22]. Самыми распространёнными в производстве таблеток разбавителями являются различные формы лактозы, которые обеспечивают прессуемому материалу различные механические свойства^[22][23]. Среди других разбавителей выделяют крахмал (применение которого стало ограниченным, из-за его неспособности придать материалу хорошие сыпучие свойства и низкой прессуемости), микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, маннит (используемый в производстве жевательных таблеток)^[24], а также другие полисахариды^[25].

Связующие вещества применяются в таблетках для связывания воедино частиц действующих и вспомогательных веществ, для получения гранулята с определённым диапазоном размеров частиц, обеспечения хорошей сыпучести и прессуемости материала^[26], а также достижение однородности дозирования^[27]. В процессах сухого гранулирования и прямого пресования связующие вещества могут быть добавлены в виде сухих порошков для формирования матрицы, которая будет включать действующее вещество, при влажном же гранулировании соединения этой группы предварительно растворяют в жидкостях (как правило, воде или этаноле), а затем распыляют на порошковую смесь, содержащую действующее вещество^[26]. В роли этих веществ могут выступать одновременно и некоторые разбавители (такие как микрокристаллическая целлюлоза), однако преимущественно связующие применяются как отдельные компоненты^[26]. С начала 2000-х доминирующими связующими веществами, применяющимися в производстве таблеток, стали поливинилпирролидон, отличающийся низкой вязкостью даже при содержании до 20% от массы готовой формы^[26], и гидроксипропилметилцеллюлоза, которая значительно облегчает пластическую деформацию таблеток во время прессования^[28]. Эти два вещества, в основном, вытеснили другие связующие, в роли которых ранее использовались желатин, сахароза, сахарный сироп, крахмал и гуммиарабик^[28].

Для повышения эффективности прессования в состав таблеток могут вводиться глиданты (вещества, способствующие скольжению), лубриканты и препятствующие прилипанию вещества^[29]. Эти вещества способствуют, соответственно, улучшению сыпучести материала, уменьшают его трение со стенками матрицы и препятствуют налипанию массы на рабочую поверхность пуансонов^[29]. Глиданты используются как в прямом прессовании, где они снижают риск срыва работы таблеточного пресса, так и в прессовании гранулятов, препятствуя дроблению отдельных гранул и сглаживая их углы^[30] за счёт образования на их поверхности особого тонкого слоя^[28]. В качестве представителей этой группы вспомогательных веществ преимущественно используются коллоидный диоксид кремния, тальк и крахмал^[28]. Применение глидантов особенно актуально на высокоскоростном оборудовании с сильной вибрацией, где важен непрерывный поток материала из загрузочного устройства^[30]. Для противодействия трению между поверхностями применяются твёрдые вещества, образующие полимолекулярные слои на металлических поверхностях, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и другие жирные кислоты, а также соединения, формирующие жидкие слои смазки (вазелиновое и гидрогенизированные растительные масла)^[31]. Наиболее эффективным лубрикантом в производстве таблеток является стеарат магния, который способен уменьшать на 70% силу выталкивания таблетки из матрицы и прочность самой лекарственной формы на разрыв^[31]. Содержание лубрикантов в составе таблеток по нормам фармакопей не должно превышать 1% от общей массы готовой формы^[32]. Часть глидантов и лубрикантов также способствует противодействию прилипания материала к пуансонам^[33]. Все вещества этих групп вводятся в состав материала непосредственно перед проведением прессования на специальной стадии, называемой опудриванием^[28].

Разрыхлители или дезинтегранты служат для облегчения распадаемости таблеток на отдельные частицы после введения лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт^[28]. Данная группа соединений может играть существенную роль в улучшении биодоступности действующего вещества^[28]. Суть их действия заключается в том, что при вступлении в контакт с водой они способствуют разрушению спрессованной структуры таблетки и диспергированию её содержимого во внешнюю среду^[28]. Подобный эффект может достигаться за счёт набухания полимерных молекул разрыхлителя (поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза, альгинаты и другие полисахариды), газообразования в результате химических реакций (твёрдые органические кислоты в сочетании с карбонатами) и увеличения смачиваемости и водопроницаемости таблетки (поверхностно-активные вещества)^[34]. В зависимости от состава препарата некоторые таблетки, содержащие большое количество микрокристаллической целлюлозы, могут легко распадаться и без введения дополнительного разрыхлителя^[28]. В прошлом существовали опасения, что прочность на раздавливание готовых таблеток не должна превышать 70—80 Н из-за вероятности превышения нормативов времени распадаемости, однако с появлением новых разрыхлителей данный показатель был увеличен вплоть до 300 Н, а сами эти вещества получили название «супердезинтегрантов»^[28].

В состав таблеток могут также вводиться красители, которые добавляются в эту лекарственную форму с различными целями^[35]. Первой из них может являться необходимость дополнительной идентификации таблеток потребителем во избежание передозировки продукции со сходным внешним видом^[35]. Также это позволяет избегать путаницы во время производственного процесса, а также повышает общую эстетичность и рыночную ценность готовой лекарственной формы^[35]. Сами красители могут вводиться как в состав самой массы, так и наноситься отдельно в cостве специальной оболочки на уже спрессованные таблетки^[36]. Аналогичным образом в состав таблеток могут быть добавлены ароматизаторы и подсластители, целью использования которых является маскировка неприятного вкуса действующего вещества^[37]. Прочие вспомогательные вещества преимущественно применяются для модификации высвобождения действующего вещества из таблетки^[13].

Таблетки классифицируют в зависимости от пути введения, наличия оболочки, способа получения, способа применения, характера высвобождения действующего вещества^[5].

Первые известные науке сведения об использовании человечеством неких твёрдых прессованных лекарственных форм для дозирования действующего вещества представлены в папирусе Эберса (около 1550 г. до н.э.), в котором описывается способ изготовления пилюль^[38]. Кроме Древнего Египта эта лекарственная форма также была известна в Месопотамии, а после получила распространение в античное время в Греции и Риме, где было изобретено первое устройство для её производства^[39]. Сам термин «таблетка» (лат. tabella) для обозначения лекарственной формы впервые был применён в 1608 году Жаном де Рену, который использовал его для именования пастилок (англ.)русск., полученных в результате прессования^[40]. Однако вплоть до XIX века наиболее распространённой твёрдой пероральной формой дозирования оставались пилюли, которые вызывали проблемы при проглатывании и отличались малой стабильностью из-за применения в ходе их производства жидких адгезивных агентов^[40].

Создателем таблеток в современном понимании считается британский инженер Уильям Брокедон (англ.)русск., который для полного отказа от введения жидких адгезивов решил использовать прессование при формировании лекарственной формы^[40]. 8 декабря 1843 года Брокедон зарегистрировал патент Великобритании № 9977 «Формование пилюль, пастилок и плюмбаго под давлением в матрицах» (англ. Shaping Pills, Lozenges and Black Lead by Pressure in Dies)^[41], в котором он описывал способ получения «прессованных пилюль» (англ. compressed pill) путём сдавливания массы, расположенной в матрице, пуансоном, по которому производили удар молотком^[42]. По мнению биографа Брокедона Лиз Уилкинсон, судя по структуре документа, для изобретателя наиболее важной частью этого патента являлись не лекарственные формы, а получение искусственного плюмбаго, с дефицитом которого в то время столкнулись британские художники^[43]. Тем не менее в 1844 году текст патента Брокедона и образцы, полученных на его основе таблеток бикарбоната калия, были анонимно доставлены в редакцию журнала The Pharmaceutical Journal (англ.)русск. и получили от неё одобрительный отзыв^[44]. Однако в то время это изобретение не вызвало вокруг себя серьёзного ажиотажа^[44][41], но Брокедону всё же удалось наладить в Великобритании небольшое производство^[45].

Испульс к развитию технологии новой лекарственной формы придало начало экспортных поставок «прессованных пиллюль» Брокедона^[45]. Уже к 1860 году таблетки получили распространение на территории США^[46], но имются сведения, что сами поставки были организованы в более ранние годы по просьбе коммодора Мэтью Перри, познакомившегося с таблектами в Лондоне и намеревавшегося взять их в свою экспедицию к берегам Японии^[41][45]. В 1864 году Джейкоб Дантон наладил собственное производство «прессованных пилюль» в Филадельфии при помощи ручного агрегата, сходного устройством Брокедона, который был запатентован им в 1876 году^[41].

В 1872 году в Германской империи профессором Исидором Розенталем была предложена замена ручному устройству Брокедона, заключавшаяся в использовании для производства таблеток винтового пресса^[47]. Также в 1872 году в США Томас Янг представил первую полуавтоматическую машину, состоявшую из матрицы и двух коаксиальных пуансонов, из которых верхний опускался во время прессования при помощи эксцентрика, а нижний выталкивал по окончании процесса сформированную таблетку из матрицы^[48]. В 1874 году также в США Джозеф МакФерран по заказу компании Wyeth сконструировал полностью автоматический роторный таблеточный пресс (англ.)русск., не требовавший ручного заполнения матрицы массой для таблетирования^[49]. В аппарате МакФеррана использовалось круговое расположение пуансонов, в матрицу одного из которых перед прессованием через загрузочный шнек подавался таблетируемый материал^[49]. Устройства новых типов положили начало германо-североамериканской борьбе за лидерство в сфере производства таблеток, которая длилась вплоть до начала XX века^[50]. Эта конкуренция имела вид соревнования инженеров, для которых на первом месте стояли вопросы организации массового производства новой лекарственной формы в промышленных масштабах, а показатели их качества являлись лишь второстепенными параметрами^[50]. Именно в это время в 1878 году вместо «прессованных пилюль» новую лекарственную форму впервые начали именовать «таблетками» (англ. tablets) — это название появилось на продукции компании Burroughs Wellcome & Company, и в дальнейшем закрепилось за всей аналогичной продукцией других фирм^[43].

Также в 1878 году Робертом Фуллером был предложен альтернативный способ производства таблеток^[51], в котором вместо прессования сухой массы, содержащей действующее вещество, использовалось распределение пастообразного материала по подготовленным формам, из которых после высушивания выдавливались уже готовые табетки^[52]. В качестве вспомогательных веществ в этом процессе использовались вода или этанол, в которых до нужной консистенции разводили действующее вещество, смешанную с лактозой^[52] или другими наполнителями^[51]. Такие таблетки получили название «тритурационных (англ.)русск.»^[51], и в дальнейшем нашли применение для действующих веществ, у которых использование прессования являлось недопустимым^[53].

В 1884 году немецкий профессор Пауль Унна создал специальное кератиновое покрытие для таблеток, которое позволило им растворяться в среде тонкого кишечника, что стало первым примером таблеток с изменённым высвобождением^[54]. Унне удалось организовать опытное производство в аптеках Оскара Тропловица (нем.)русск. (в будущем владельца компании Beiersdorf), однако из-за сложности технологии и малых объемов эта продукция вскоре была вытеснена с рынка^[55]. С 1891 года Фриц Килиан начал попытки покрытия таблеток оболочкой, которую в ту пору пытались наносить в ходе самого прессования, однако как и в случае первых кишечнорастворимых таблеток данный способ не долго не приносил приемлемых результатов^[56]. В 1895 году в США компанией Crown был создан первый таблеточный пресс непрерывного действия, что положило начало к переходу в первой трети XX века от аптечного производства таблеток к промышленному^[57]. Для увеличения рентабельности процесса в начале 1900-х годов пресс МакФеррана был модифицирован — в его состав были включены электродвигатель и дополнительные амортизирующие устройства, которые позволи уменьшить проскальзывание таблеток при прессовании и увеличить производительность агрегата^[58].

Несмотря на всё технологическое развитие вплоть до Второй мировой войны таблетки не являлись доминирующей твёрдой лекарственной формой — предпочтения фармацевтов по-прежнему отдавались пилюлям и существовало предубеждение о том, что таблетки являются «одним из зол, от которого страдает легальная фармация» и уже вскоре их популярность сойдёт на нет^[59]. В этой связи первая статья, посвящённая таблеткам, появилась в Британской Фармакопее (англ.)русск. в 1885 году, и только в 1945-м в неё были включены три новые статьи о дозировании действующего вещества в эту лекарственную форму^[59]. Лишь с началом 1950-х годов на волне подъёма фармацевтической промышленности^[55] таблетки начали вытеснять эти традиционные формы, производившиеся в аптеках. В это время было начато научное изучение технологии таблетирования, пионером которого стал американский исследователь Такэру Хигути (англ.)русск., чьи изыскания о физике процесса прессования таблеток позволили серьёзно расширить возможности разработчиков данной лекарственной формы и производителей оборудования^[54][60][61]. Также в 1950-х годах было начато производство таблеток для перорального применения не только с нормальным высвобождением, но и с модифицированным, а также таблеток с иными способами введения^[54]. Параллельно с этим происходила дальнейшая оптимизация оборудования для таблетирования и приведение процесса к нормам появившейся в конце 1960-х Good Manufacturing Practice, что позволило увеличить производительность таблеток и обеспечить их надлежащим качеством^[60]. В результате этих преобразований к началу XXI века таблетки стали занимать от 35 до 40% рынка всей мировой фармацевтической продукции^[62][38], а число статей о препаратах в этой лекарственной форме в одной только Британской Фармакопее к 2000 году перевалило за 300 штук^[61].

Технологическая схема[править | править код]

Приготовление массы для прессования[править | править код]

Прессование[править | править код]

Покрытие оболочкой[править | править код]

Упаковка[править | править код]

Сотрудник Food and Drug Administration во время исследования дженерика. Справа на столе — аппарат для испытания таблеток на распадаемость.

После изготовления таблетки подвергаются серии специфических для данной лекарственной формы испытаний, методы проведения и допустимые значения результатов которых устанавливаются в соответствующих общих фармакопейных статьях и фармакопейных статьях предприятия^[63]. Первым из контрольных испытаний на стадии прессования проводится внешний осмотр готовых таблеток, в котором оценивается их форма и цвет, отсутствие механических загрязнений и включений, а также гладкость и целостность внешней поверхности^[64][65]. К основным проблемам, выявляемым на этом этапе, относят: расслоение^[66], липкость^[67], загрязнение машинным маслом с пуансонов^[68], сколы и расщепление таблеток^[68], а также нанесение двойных маркировочных знаков^[69]. Здесь же проводятся замеры геометрических параметров таблетки, которые должны соответствовать заявленным производителем в нормативной документации^[70].

Помимо внешнего вида после стадии прессования и нанесения оболочки проводят определение однородности массы полученных таблеток, в ходе которого измеряют массу 20 или 10 отобранных таблеток в зависимости от требований исходных фармакопей^[70][71]. Допускаются отклонения от 5 до 10 процентов от регламентированной средней массы таблетки, причём величина допустимого отклонения уменьшается с увеличением массы таблеток^[71]. В непрерывном таблеточном производстве контроль осуществляется автоматическими приборами на поточной линии^[70].

Примеры отбракованных таблеток с расслоением и расщеплением.

Также во время производства осуществляется отбор таблеток для определения прочности на раздавливание^[63]. Данный показатель не имеет установленных параметров в фармакопеях и может варьироваться для различных таблеток в зависимости от способа их применения: так таблетки для рассасывания должны отличаться прочностью для пролонгирования времени введения лекарственного препарата, а таблетки, диспергируемые в полости рта, напротив, быть относительно мягкими для обеспечения немедленного высвобождения действующего вещества^[72]. Минимальной прочностью для стандартных таблеток для перорального введения считаются значения свыше 90 Н; в случае необходимости покрытия таблеток оболочкой их прочность должна быть не менее 120 Н^[63].

Другим показателем, оценивающим прочность таблеток, является истираемость^[72]. Данный критерий оценивают испытанием, в ходе которого таблетки помещаются в определённый стандартами синтетический полимерный барабан с лопастями^[73]. Данный барабан вращается в вертикальном положении при постоянной скорости в течение установленного нормативом времени на специализированном приборе^[73], после чего производится сравнение массы таблеток до и после испытания^[72]. Допустимой считается потеря массы в результате испытания не более 1%^[72]. Этот параметр важен для оценки прочности таблеток перед покрытием их оболочкой, но уже покрытые таблетки не подвергаются данному испытанию вновь^[74]. Высокая прочность на раздавливание обеспечивает низкую истираемость таблеток^[75].

Для оценивания осуществления таблетками их свойств как лекарственной формы проводятся испытания на распадаемость, растворение и точность дозирования^[63]. В конце XIX века всасываемость таблеток и пилюль воспринималась, как находящаяся в прямой зависимости от растворения их действующих веществ в водной среде, и лишь в начале 1930-х годов стали проводиться первые опыты по установлению корреляции между in vitro и in vivo^[76]. По результатам этих исследований в 1950-х годах было разработано испытание на распадаемость таблеток, которое вошло в 15-е издание Фармакопеи США (англ.)русск., после чего было включено и в другие фармакопеи^[76]. В ходе этого теста таблетки помещают в цилиндирическую корзинку, содержащую три или шесть ячеек (по одной на каждую таблетку) с проволочным сетчатым дном для удаления частичек распавшихся таблеток^[75]. Подготовленную к испытанию корзинку вертикально погружают и поднимают с постоянными интервалами в разогретую до 37°C среду, которой может являться вода очищенная, 0,1 М раствор соляной кислоты, буферные растворы^[75] или желудочный сок^[77]. В ходе испытания таблетки подвергаются воздействию жидкостей и распадаются на отдельные фрагменты, которые постепенно покидают ячейки — окончанием испытания считается момент, когда вся таблетка полностью покинула выделенную ей ячейку. Таблетки без оболочки согласно требованиям фармакопей должны распадаться в течение не более 15 минут данного испытания, таблетки с плёночной оболочкой — в течение 30 минут в воде^[75]. Кишечнорастворимые таблетки подвергаются испытанию в кислой и щелочной среде^[78] и не должны распадаться в течение 2 часов пребывания в растворе кислоты^[75]. Прочие типы таблеток имеют иные нормативные значения времени для прохождения испытания на распадаемость, описываемые в соответствующих фармакопейных статьях^[79]. С начала 1980-х годов испытание на распадаемость получило альтернативу в виде испытания на растворение таблеток, поскольку в среде фармацевтов распространилось мнение, что распадаемость не находится в прямой зависимости с всасываемостью in vivo^[80]. Позже практика измерения распадаемости таблеток была возобновлена, поскольку были выявлены случаи зависимости растворения таблеток от времени распадаемости^[80].

Аппараты типа «лопастная мешалка» для проведения испытания на растворение таблеток.

Само по себе испытание на растворение предназначено для определения количества лекарственного вещества, которое должно высвободиться в среду растворения в течение некого нормативного времени^[81]. Показатель растворения таблеток считается одним из наиболее существенных при оценке качества готовых таблеток^[81][75]. Также как и испытание на распадаемость оно проводится при 37°C в специальных изолированных ёмкостях, наполненных деаэрированной средой^[75], в роли которой может выступать вода очищенная, буферные растворы, 0,1 М раствор соляной кислоты^[71]. В среды для обеспечения растворения малорастворимых веществ в среду могут добавляться поверхностно-активные вещества и ферменты^[82]. Существует семь различных типов камер для проведения испытания на растворение, которые выбираются в зависимости от физико-химических свойств готовой лекарственной формы^[83]. К ним относят аппараты:

• «Вращающаяся корзинка» (представляющий из себя цилиндрическую корзинку из металлической сетки, помещённую на вращающемся валу в сосуд с полусферическим дном, заполненный средой)^[84],
• «Лопастная мешалка» (аналогичная аппарату «вращающаяся корзинка», где вместо корзинки в среду погружают двухлопастную мешалку, а растворение таблетки происходит в самом сосуде)^[84],
• «Проточная ячейка» (ёмкость, через которую насосом с постоянной скоростью прокачивается среда, которая фильтруется на выходе из ячейки)^[85],
• «Качающийся цилиндр» (цилиндр с сетчатым дном, перемещаемый возвратно-поступательными движениями в заполненном средой цилиндрическом сосуде большего диаметра)^[85],
• «Лопасть над диском» (вариация аппарата «лопастная мешалка», в которой таблетка закрепляется в расположенной на дне камере)^[86],
• «Вращающийся цилиндр» (вариация аппарата «вращающаяся корзинка», где вместо корзинки используется цельнометаллический цилиндр с ячейками, в которых размещаются таблетки)^[86],
• «Качающийся держатель» (вариация аппарата «поршневой цилиндр», где вместо цилиндра используются держатели иных конструкций)^[87].

Все семь типов аппаратов представлены в Фармакопее США, однако некоторые из них не признаются в иных фармакопеях (например, в Японской фармакопее (англ.)русск. не допускается к применению аппарат «качающийся цилиндр»)^[88]. Время проведения испытания может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от типа испытуемой таблетки и норм регулирующей испытания фармакопейной статьи^[71]. В общем случае таблетка считается прошедшей тест, если в нормативное время количество действующего вещества, перешедшее в раствор, составляет не менее 75% (согласно Государственной фармакопее РФ)^[89] или 85% (согласно Фармакопее США и Европейской фармакопее, а также гармонизированных (англ.)русск. с ними документов) от заявленного производителем значения^[71]. Для таблеток с пролонгированным высвобождением испытание проводят для подтверждения соответствия профилю растворения препарата по времени в течение нескольких интервалов^[71]. В случае кишечнорастворимых таблеток испытание проводится в два этапа кислотной и щелочной (буферной) средах^[90]. Для предварительной оценки биоэквивалентности дженериков к оригинальным препаратам для таблеток может производиться сравнительный тест кинетики растворения, где определяют фактор подобия воспроизведённого препарата, который должен находиться в интервале от 50 до 100%^[91].

Однородность дозирования определяют путём измерения содержания действующего вещества в десяти случайно отобранных из партии таблеток^[71]. Стандартное отклонение фактической дозировки таблетки от заявленной производителем не должна превышать 6%, а содержание действующего вещества должно соответствовать нормативному в пределах 15%^[70]. В случае обнаружения любых случаев, неудовлетворяющих нормативам, произведённая партия таблеток подвергается отбраковке^[92].

Примечания[