Класс II. Новообразования (C00-D48)
Категория возрастная: взрослые
Пол: женский
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0- IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С54 Злокачественное новообразование тела матки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 19 марта 2013 г., № 27759)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 365
Нозологические единицы
С22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 21 февраля 2013 г. , № 27256)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С73 Злокачественное новообразование щитовидной железы
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 25 января 2013 г., № 26720)
Категория возрастная: взрослые
Пол: 0-IV
Фаза: первичный процесс
Стадия: любая
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Нозологические единицы
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 20 февраля 2013 г. , № 27218)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха
С31 Злокачественное новообразование придаточных пазух
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 1 марта 2013 г., № 27407)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
С47 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 7 марта 2013 г. , № 27568)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: любая
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 21 января 2013 г., № 26624)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: любая
Осложнение: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 26 февраля 2013 г. , № 27347)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 13 марта 2013 г., № 27653)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0 — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С10 Злокачественное новообразование ротоглотки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 5 марта 2013 г. , № 27466)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: любая
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Форма оказания медицинской помощи: плановая медицинская помощь
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С15 Злокачественное новообразование пищевода
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 20 февраля 2013 г., № 27227)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: любая
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С15 Злокачественное новообразование пищевода
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 21 февраля 2013 г. , № 27245)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0 — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ Х
Нозологические единицы
С67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 15 февраля 2013 г., № 27127)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С43 Злокачественная меланома кожи
С44 Другие злокачественные новообразования кожи
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 26 февраля 2013 г. , № 27323)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С33 Злокачественное новообразование трахеи
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 31 января 2013 г., № 26770)
Категория возрастная: взрослые
Пол: женский
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С53 Злокачественное новообразование шейки матки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 19 марта 2013 г. , № 27758)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозлологические единицы
С20 Злокачественное новообразование прямой кишки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 18 февраля 2013 г., № 27172)
Категория возрастная: взрослые
Пол: женский
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0 — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С54 Злокачественное новообразование тела матки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 4 февраля 2013 г. , № 26810)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 22 января 2013 г., № 26658)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей
С41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 4 марта 2013 г. , № 27444)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С16 Злокачественное новообразование желудка
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 4 марта 2013 г., № 27443)
Категория возрастная: взрослые
Пол: женский
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0 — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С53 Злокачественное новообразование шейки матки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 18 марта 2013 г. , № 27734)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0 — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая медицинская помощь
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С14.1 Гортаноглотки
С12 Злокачественное новообразование грушевидного синуса
С13 Злокачественное новообразование нижней части глотки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 6 марта 2013 г., № 27520)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: любая
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С10 Злокачественное новообразование ротоглотки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 4 марта 2013 г. , № 27447)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любойФаза: первичный процесс
Стадия: 0 — IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 7 марта 2013 г., № 27547)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: I-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
С19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 19 марта 2013 г. , № 27756)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С12 Злокачественное новообразование грушевидного синуса
С13 Злокачественное новообразование нижней части глотки
С14.1 Гортаноглотки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 13 марта 2013 г., № 27633)
Категория возрастная: дети
Пол: любой
Фаза: поддерживающая терапия
Стадия: ремиссия
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: экстренная, неотложная, плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 365
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С91. 0 Острый лимфобластный лейкоз
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 24 мая 2013 г., № 28494)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: индукция и консолидация ремиссии
Стадия: рецидив и резистентное течение
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно, дневной стационар
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 45
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С90.0 Множественная миелома
С88.1 Болезнь альфа-тяжелых цепей
С88.2 Болезнь гамма-тяжелых цепей
С90.1 Плазмоклеточный лейкоз
С90.2 Плазмоцитома экстрамедуллярная
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 28 мая 2013 г., № 28540)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: консолидация ремиссии
Стадия: вне зависимости от стадии
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 45
Код по МКБ
Нозологические единицы
С90.0 Множественная миелома
С88.1 Болезнь альфа-тяжелых цепей
С88.2 Болезнь гамма-тяжелых цепей
С90.1 Плазмоклеточный лейкоз
С90.2 Плазмоцитома экстрамедуллярная
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 21 февраля 2013 г., № 27255)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: IIIB-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 28
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 26 февраля 2013 г., № 27341)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: 0-IV
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С32 Злокачественное новообразование гортани
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 1 марта 2013 г., № 27417)
Категория возрастная: дети
Пол: любой
Фаза: вне зависимости от осложнений
Стадия: вне зависимости от стадии
Осложнения: вне зависимости от стадии
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 365
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С71.0 Большого мозга, кроме долей и желудочков
С71.1 Лобной доли
С71.2 Височной доли
С71.3 Теменной доли
С71.4 Затылочной доли
С71.5 Желудочка мозга
С71.6 Мозжечка
С71.7 Ствола мозга
С71.8 Поражение, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций головного мозга
С72.0 Спинного мозга
С72.1 Конского хвоста
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 14 марта 2013 г., № 27685)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: IIB-IV стадия
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 30
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 20 февраля 2013 г., № 27225)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс; прогрессирование
Стадия: IV ст (T1-4№0-2M1)
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 30
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
С19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
С20 Злокачественное новообразование прямой кишки
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 28 февраля 2013 г., № 27397)
Категория возрастная: взрослые
Пол: любой
Фаза: первичный процесс
Стадия: любая
Осложнения: без осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 10
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С32 Злокачественное новообразование гортани
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 25 марта 2013 г., № 27863)
Категория возрастная: дети
Пол: любой
Фаза: острая
Стадия: 1; 2
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 365
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С83.5 Лимфобластная (диффузная)
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 29 марта 2013 г., № 27922)
Категория возрастная: дети
Пол: любой
Фаза: острая
Стадия: Стадия 3; 4
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 365
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С83.5 Лимфобластная (диффузная)
(Зарегистрировано в Минюсте РФ 1 апреля 2013 г., № 27953)
Категория возрастная: дети
Пол: любой
Фаза: острая
Стадия: Стадия 3; 4 (отсутствие ремиссии на 33 день терапии)
Осложнения: вне зависимости от осложнений
Вид медицинской помощи: первичная медико-санитарная помощь
Условия оказания медицинской помощи: амбулаторно
Форма оказания медицинской помощи: плановая
Средние сроки лечения (количество дней): 365
Код по МКБ X
Нозологические единицы
С83.5 Лимфобластная (диффузная)
Рак прямой кишки: причины возникновения, факторы риска
Злокачественная опухоль может образоваться в любой части кишечного тракта, однако чаще всего заболевание поражает его нижний отдел – толстый кишечник, в котором и развивается рак прямой кишки. К раку толстой кишки относят новообразования слепой, ободочной и прямой кишки различной локализации, часто объединяемые под термином «колоректальный рак».
Для удобства статистического анализа и обмена информацией между специалистами все диагнозы шифруются по общепринятой системе международной классификации болезней (МКБ), согласно которой раку прямой кишки присваивается код МКБ C20 (Класс II).
Злокачественные новообразования при раке толстой кишки, локализированные в других отделах толстого кишечника и области анального отверстия получают коды C 18, С19 и С21, цифры после точки уточняют локализацию очага. Так, например код МКБ С18.6 означает, что у больного диагностирована раковая опухоль ободочной кишки в ее нисходящей части.
Рак прямой кишки – причины возникновения
В абсолютном большинстве случаев рак развивается из полипов – доброкачественных новообразований слизистой оболочки, различающихся по размеру, форме и количеству. В тоже время, появление полипов не всегда сопровождается развитием рака прямой кишки и причины их перерождения в злокачественные опухоли пока не известны.
К факторам риска, повышающим вероятность заболевания, относятся:
- Пожилой возраст. Как правило, болезнь поражает людей старше 50 лет. Чем старше человек, тем выше риск: у 9 из 10 заболевших новообразование диагностируется после 60 лет.
- Неблагоприятная наследственность. Развитие у близких родственников (родителей, сестер и братьев) рака прямой кишки – причина для регулярных осмотров и усиленной профилактики.
- Генетическая предрасположенность. Согласно результатам проведенных исследований, наличие у человека любой из двух редко встречаемых наследственных патологий – семейного аденоматозного полипоза или синдрома Линча – увеличивает вероятность возникновения заболевания. Риск злокачественного перерождения полипов у людей с синдромом Линча высок, поэтому после достижения такими пациентами возраста 25 лет им может быть рекомендована операция по удалению пораженных участков кишечника.
- Хронические воспалительные процессы в кишечном тракте. В группу риска попадают больные с тяжелыми формами язвенного колита и болезнью Крона, другими хроническими заболеваниями кишечника воспалительного характера.
- Особенности питания. Замечена связь между появлением злокачественных новообразований в кишечнике и преобладанием в рационе «красного мяса» (говядины, баранины, свинины и др.), а также пищи с большим содержанием жира и высокой калорийностью наряду с недостатком продуктов, богатых клетчаткой (свежие овощи, отруби и т.д.). Некоторые исследователи склонны связывать это обстоятельство, как причину рака прямой кишки в западно-европейских странах, традиционная кухня которых изобилует подобными блюдами.
- Наличие сахарного диабета. Данное эндокринологическое заболевание сопровождается определенными изменениями обмена веществ, на фоне которых повышается вероятность перерождения полипа в раковую опухоль.
- Курение и алкоголизм. Злокачественные новообразования «хорошо себя чувствуют» в кишечнике курильщиков и лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками.
- Малоподвижный образ жизни и ожирение. Доказано, что раком прямой кишки чаще заболевают тучные люди (особенно – мужчины), а также те, кто ведет малоподвижный образ жизни и пренебрегает регулярными физическими упражнениями.
Больше полезной информации
Характерные симптомы
Один из наиболее характерных симптомов рака этого отдела кишечника – кровь в стуле – может появляться на достаточно ранних стадиях болезни (в зависимости от местоположения очага).
Подробнее о симптомах заболевания.Методы диагностики
Своевременная диагностика – ключ к успешному лечению. Современные диагностические методы позволяют обнаруживать проблему на ранней стадии, в том числе и при бессимптомном течении заболевания.
Узнать о способах диагностики злокачественных опухолей прямой кишки.Методы лечения
Обнаруженный на ранней стадии рак толстой кишки любой локализации, включая рак прямой кишки, успешно излечивается с помощью операции без подключения других видов терапии. При распространенном процессе лечение комплексное.
Подробная информация о лечении.
Если вам требуется второе мнение для уточнения диагноза или плана лечения, отправьте нам заявку и документы для консультации, или запишитесь на очную консультацию по телефону.
+7 499 490-24-13
код по МКБ 10, классификация опухолей, симптомы и лечение рака яичников в Москве
Рак яичников развивается из эпителиальных тканей органа. Злокачественная опухоль яичника встречается часто, занимает третье место среди злокачественных заболеваний женской половой сферы. Наиболее часто рак яичников встречается у женщин старше 60 лет. Высокий уровень заболеваемости раком яичников у бесплодных, применяющих в течение жизни препараты для стимуляции овуляции, часто делающих аборты женщин. Метастазы рака яичников обнаруживают в различных органах и тканях – молочной железе, матке, щитовидной железе, ЖКТ, костях. Рак яичников относится к быстро растущим опухолям, нередко опухоль дает латентные метастазы, которые обнаруживаются через много лет после удаления рака.
В Юсуповской больнице на современном оборудовании можно пройти исследования на рак яичников, сдать анализы, пройти лечение. Онкологическое отделение больницы – это современная клиника онкологии, в которой проводится лечение по современным методикам лечения рака, применяются инновационные препараты. Отделение оснащено современным медицинским диагностическим оборудованием ведущих производителей мира. Пациентам предоставляются комфортные палаты стационара, услуги специалистов по реабилитации, психолога, уход за пациентом осуществляет обученный и опытный персонал клиники. При заполнении медицинских документов врачи больницы используют коды МКБ 10.
Код по МКБ 10
Опухоль яичников МКБ 10 находится под кодом С56 – злокачественные новообразования женских половых органов (С51-С58), включающих злокачественные новообразования кожи половых органов женщины:
- Злокачественные новообразования вульвы – С51.
- Злокачественные новообразования влагалища – С52.
- Злокачественное новообразование шейки матки – С53.
- Злокачественное новообразование тела матки – С54.
- Неуточненной локализации злокачественное новообразование матки – С55.
- Злокачественное новообразование яичников С56.
- Злокачественное новообразование неуточненных, других женских половых органов – С57.
- Злокачественное новообразование плаценты – С58. Включает хорионкарциному БДУ, хорионэпителиома БДУ.
Злокачественные новообразования яичника С56 – опухоли яичника, герминомы, синдромы разные. Коды МКБ 10 – это международная классификация болезней, которая содержит закодированные медицинские диагнозы. Коды МКБ 10 используют при заполнении медицинских документов – они кратко описывают информацию о заболеваниях пациента. Также существует классификация по стадиям рака яичников:
- Т0 – опухоль не обнаружена.
- Тх – оценочных данных для первичной опухоли недостаточно.
- Т1 – опухоль не вышла за пределы яичников.
- Т1а – поражен один яичник, нет разрастания опухоли на поверхности органа, капсула не поражена.
- Т1b – опухоль поразила оба яичника, не вышла за пределы яичников, нет разрастания опухоли по поверхности яичников, капсулы не повреждены.
- Т1с – на поверхности одного или двух яичников наблюдается разрастание опухоли, повреждена капсула, в асцитической жидкости присутствуют злокачественные клетки.
- Т2 – поражены один или оба яичника, в злокачественный процесс вовлечены стенки и органы малого таза.
- Т2а – злокачественная опухоль разрослась или метастазировала в маточные трубы.
- Т2b – злокачественная опухоль распространилась на другие ткани малого таза.
- Т2с – опухоль ограничена малым тазом, в асцитической жидкости обнаружены злокачественные клетки.
- Т3 – поражен один или оба яичника, обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах или /и за пределами малого таза.
- Т3а – подтверждены внутрибрюшинные метастазы за пределами малого таза.
- Т3b –подтверждены внутрибрюшинные метастазы за пределами таза и размером не более 2 см.
- Т3с – подтверждены внутрибрюшинные метастазы за пределами таза и размером более 2 см.
- М1 – обнаружены отдаленные метастазы.
Причины развития
Рак яичников бывает первичный (эндометриоидный), вторичный, метастатический. Первичные очаги рака формируются в покровном эпителии органа, вторичные очаги развиваются из папиллярных кистом. Метастатический рак развивается из метастазов первичного очага опухоли, которые разносятся по организму током крови или лимфы. Истинные причины развития рака яичников не установлены, но существует ряд значимых и провоцирующих факторов:
- Частые выкидыши и аборты.
- Наследственная предрасположенность.
- Хронические воспалительные процессы в яичниках.
- Опухолевые процессы в яичниках.
- Поздние первые роды.
- Длительный и бесконтрольный прием гормональных препаратов.
- Излишний вес.
- Возрастные изменения.
- Ранняя менструация.
- Поздняя менопауза.
- Сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия.
- Вредные привычки.
- Радиационное облучение.
- Инфекции, венерические заболевания.
Формы рака яичников:
- Муцинозный.
- Плоскоклеточный.
- Эндометриоидный.
- Светлоклеточный.
- Переходноклеточный.
- Серозный.
Рак яичников имеет благоприятный прогноз, если он обнаружен на первой стадии развития – 92% женщин проживут пять и более лет. Почти у 41% женщин рак яичников обнаруживают на третьей стадии развития, у 20% на четвертой стадии рака. Это ухудшает пятилетний прогноз выживаемости до 72% в первом случае и до 27% при четвертой стадии заболевания.
Симптомы и лечение
Проявления рака яичников становятся выраженными на поздних стадиях, на ранней стадии развития признаки рака схожи с симптомами нарушений пищеварения, заболеваний желудка, кишечника. Прогрессирующая форма рака проявляется следующими симптомами:
- Увеличивается живот, развивается метеоризм.
- Появляется боль в пояснице, области малого таза.
- Диспепсические явления.
- Отекают нижние конечности.
- Развивается анемия.
- Появляются признаки сердечно-сосудистой недостаточности.
- Женщина теряет вес, чувствует постоянную слабость.
Признаки рака яичников:
- Слабость, недомогание.
- Тошнота, нарушение пищеварения.
- Метеоризм.
- Ощущение переедания.
- Частые позывы к мочеиспусканию.
- Периодически возникает запор или понос.
- Болезненность в области низа живота, поясницы.
Во время осмотра врач может обнаружить новообразование в яичнике. Опухоль имеет плотную консистенцию, узловатую поверхность. Определить природу опухоли врач сможет после обследования и сдачи анализов пациенткой. Раку яичников свойственен быстрый рост опухоли и быстрое распространение метастазов. Лечение рака яичника выполняется с помощью хирургической операции, химиотерапии, радиотерапии, гормональной и таргетной терапии. Удаление яичников выполняется вместе с удалением лимфатических узлов, большого сальника, нередко вместе с придатками удаляется матка. Исключение составляет серозный рак яичников (стадия 1а) и желание пациентки сохранить матку, а также широкое распространение злокачественного процесса. Химиотерапия используется перед проведением операции или после неё. В первом случае используется как неоадъювантный метод, помогающий сдерживать рост и уменьшать размеры опухоли. Во втором случае химиотерапия убивает метастазы опухоли.
В Юсуповской больнице проводят консультации, осмотр пациенток, диагностику и лечение рака яичников. Ежегодный осмотр у гинеколога, а после 40 лет не менее двух раз в год помогают своевременно обнаружить развитие заболеваний яичника, матки и молочной железы. Прогноз выживаемости для женщины улучшается, если опухоль обнаружена до распространения в соседние органы и ткани. В больнице проводят различные виды лечения, в том числе хирургического, химиотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию. В диагностическом центре можно пройти УЗИ, КТ, МРТ, сдать анализы. Записаться на консультацию к врачу можно по телефону.
D10 | Доброкачественное новообразование рта и глотки |
D10.0 Губы | |
Исключено: кожи губы (D22.0, D23.0) | |
D10.1 Языка | |
D10.2 Дна полости рта | |
D10.3 Других и неуточненных частей рта | |
Исключено: | |
доброкачественные одонтогенные новообразования | |
(D16.4-D16.5) | |
носоглоточной поверхности мягкого неба (D10.6) | |
слизистой оболочки губы (D10.0) | |
D10.4 Миндалины | |
Исключено: | |
глоточной миндалины (D10.6) | |
миндаликовой(ых): | |
— дужек (D10.5) | |
— ямочки (D10.5) | |
язычной миндалины (D10.1) | |
D10.5 Других частей ротоглотки | |
Исключено: надгортанника: | |
— БДУ (D14.1) | |
— участка над подъязычной костью (D14.1) | |
D10.6 Носоглотки | |
D10.7 Гортаноглотки | |
D10.9 Глотки неуточненной локализации | |
D11 | Доброкачественное новообразование больших слюнных желез |
Исключено: | |
доброкачественные новообразования малых слюнных желез БДУ (D10.3) | |
доброкачественные новообразования уточненных малых слюнных желез, которые классифицируются в соответствии с их анатомической локализацией | |
D11.0 Околоушной слюнной железы | |
D11.7 Других больших слюнных желез | |
D11.9 Большой слюнной железы неуточненное | |
D12 | Доброкачественное новообразование ободочной кишки, прямой кишки, заднего прохода [ануса] и анального канала |
D12.0 Слепой кишки | |
D12.1 Червеобразного отростка [аппендикса] | |
D12.2 Восходящей ободочной кишки | |
D12.3 Поперечной ободочной кишки | |
D12.4 Нисходящей ободочной кишки | |
D12.5 Сигмовидной кишки | |
D12.6 Ободочной кишки неуточненной части | |
D12.7 Ректосигмоидного соединения | |
D12.8 Прямой кишки | |
D12.9 Заднего прохода [ануса] и анального канала | |
Исключено: | |
анального отдела: | |
— кожи (D22.5, D23.5) | |
— края (D22.5, D23.5) | |
кожи перианальной области (D22.5, D23.5) | |
D13 | Доброкачественные новообразования других и неточно обозначенных органов пищеварения |
D13.0 Пищевода | |
D13.1 Желудка | |
D13.2 Двенадцатиперстной кишки | |
D13.3 Других и неуточненных отделов тонкого кишечника | |
D13.4 Печени | |
D13.5 Внепеченочных желчных протоков | |
D13.6 Поджелудочной железы | |
Исключено: островковых клеток поджелудочной железы (D13.7) | |
D13.7 Островковых клеток поджелудочной железы | |
D13.9 Неточно обозначенных локализаций в пределах пищеварительной системы | |
D14 | Доброкачественное новообразование среднего уха и органов дыхания |
D14.0 Среднего уха, полости носа и придаточных пазух | |
Исключено: | |
заднего края носовой перегородки и хоан (D10.6) | |
костей: | |
— носа (D16.4) | |
— уха (D16.4) | |
носа: | |
— БДУ (D36.7) | |
— кожи (D22.3, D23.3) | |
обонятельной луковицы (D33.3) | |
полип: | |
— носовой (полости) (J33.-) | |
— придаточной пазухи (J33.8) | |
— уха (среднего) (H74.4) | |
слухового прохода (наружного) (D22.2, D23.2) | |
уха (наружного) (кожи) (D22.2, D23.2) | |
хрящей уха (D21.0) | |
D14.1 Гортани | |
Исключено: | |
надгортанника передней части (D10.5) | |
полип голосовой складки и гортани (J38.1) | |
D14.2 Трахеи | |
D14.3 Бронха и легкого | |
D14.4 Дыхательной системы неуточненной локализации | |
D15 | Доброкачественное новообразование других и неуточненных органов грудной клетки |
Исключено: мезотелиальной ткани (D19.-) | |
D15.0 Вилочковой железы [тимуса] | |
D15.1 Сердца | |
Исключено: крупных сосудов (D21.3) | |
D15.2 Средостения | |
D15.7 Других уточненных органов грудной клетки | |
D15.9 Органов грудной клетки неуточненных | |
D16 | Доброкачественное новообразование костей и суставных хрящей |
Исключено: | |
соединительной ткани: | |
— века (D21.0) | |
— гортани (D14.1) | |
— носа (D14.0) | |
— уха (D21.0) | |
синовиальной оболочки (D21.-) | |
D16.0 Лопатки и длинных костей верхней конечности | |
D16.1 Коротких костей верхней конечности | |
D16.2 Длинных костей нижней конечности | |
D16.3 Коротких костей нижней конечности | |
D16.4 Костей черепа и лица | |
Исключено: нижней челюсти костной части (D16.5) | |
D16.5 Нижней челюсти костной части | |
D16.6 Позвоночного столба | |
Исключено: крестца и копчика (D16.8) | |
D16.7 Ребер, грудины и ключицы | |
D16.8 Тазовых костей, крестца и копчика | |
D16.9 Костей и суставных хрящей неуточненных | |
D17 | Доброкачественное новообразование жировой ткани |
Включено: морфологические коды M885-M888 с кодом характера новообразования /0 | |
D17.0 Доброкачественное новообразование жировой ткани кожи и подкожной клетчатки головы, лица и шеи | |
D17.1 Доброкачественное новообразование жировой ткани кожи и подкожной клетчатки туловища | |
D17.2 Доброкачественное новообразование жировой ткани кожи и подкожной клетчатки конечностей | |
D17.3 Доброкачественное новообразование жировой ткани кожи и подкожной клетчатки других и неуточненных локализаций | |
D17.4 Доброкачественное новообразование жировой ткани органов грудной клетки | |
D17.5 Доброкачественное новообразование жировой ткани внутрибрюшных органов | |
Исключено: брюшины и забрюшинного пространства (D17.7) | |
D17.6 Доброкачественное новообразование жировой ткани семенного канатика | |
D17.7 Доброкачественное новообразование жировой ткани других локализаций | |
D17.9 Доброкачественное новообразование жировой ткани неуточненной локализации | |
D18 | Гемангиома и лимфангиома любой локализации |
Включено: морфологические коды M912-M917 с кодом характера новообразования /0 | |
Исключено: голубой или пигментированный невус (D22.-) | |
D18.0 Гемангиома любой локализации | |
D18.1 Лимфангиома любой локализации | |
D19 | Доброкачественное новообразование мезотелиальной ткани |
Включено: морфологический код M905 с кодом характера новообразования /0 | |
D19.0 Мезотелиальной ткани плевры | |
D19.1 Мезотелиальной ткани брюшины | |
D19.7 Мезотелиальной ткани других локализаций | |
D19.9 Мезотелиальной ткани неуточненной локализации | |
D20 | Доброкачественное новообразование мягких тканей забрюшинного пространства и брюшины |
Исключено: | |
доброкачественное новообразование жировой ткани брюшины и забрюшинного пространства (D17.7) | |
мезотелиальной ткани (D19.-) | |
D20.0 Забрюшинного пространства | |
D20.1 Брюшины | |
D21 | Другие доброкачественные новообразования соединительной и других мягких тканей |
Включено: | |
жировой ткани | |
кровеносного сосуда | |
лимфатического сосуда | |
мышцы | |
связки, кроме маточной | |
синовиальной оболочки | |
суставной сумки | |
сухожилия (сухожильного влагалища) | |
фасции | |
хряща | |
Исключено: | |
брюшины (D20.1) | |
гемангиома (D18.0) | |
забрюшинного пространства (D20.0) | |
лимфангиома (D18.1) | |
матки: | |
— лейомиома (D25.-) | |
— связки любой (D28.2) | |
новообразования жировой ткани (D17.-) | |
периферических нервов и вегетативной нервной системы (D36.1) | |
соединительной ткани молочной железы (D24) | |
сосудистой ткани (D18.-) | |
хряща: | |
— гортани (D14.1) | |
— носа (D14.0) | |
— суставного (D16.-) | |
D21.0 Соединительной и других мягких тканей головы, лица и шеи | |
Исключено: соединительной ткани глазницы (D31.6) | |
D21.1 Соединительной и других мягких тканей верхней конечности, включая область плечевого пояса | |
D21.2 Соединительной и других мягких тканей нижней конечности, включая тазобедренную область | |
D21.3 Соединительной и других мягких тканей грудной клетки | |
Исключено: | |
вилочковой железы [тимуса] (D15.0) | |
сердца (D15.1) | |
средостения (D15.2) | |
D21.4 Соединительной и других мягких тканей живота | |
D21.5 Соединительной и других мягких тканей таза | |
Исключено: матки: | |
— лейомиома (D25.-) | |
— связки любой (D28.2) | |
D21.6 Соединительной и других мягких тканей туловища неуточненной части | |
D21.9 Соединительной и других мягких тканей неуточненной локализации | |
D22 | Меланоформный невус |
Включено: | |
морфологические коды M872-M879 с кодом характера новообразования /0 | |
невус: | |
— БДУ | |
— волосяной | |
— голубой [синий] | |
— пигментный | |
D22.0 Меланоформный невус губы | |
D22.1 Меланоформный невус века, включая спайку век | |
D22.2 Меланоформный невус уха и наружного слухового прохода | |
D22.3 Меланоформный невус других и неуточненных частей лица | |
D22.4 Меланоформный невус волосистой части головы и шеи | |
D22.5 Меланоформный невус туловища | |
D22.6 Меланоформный невус верхней конечности, включая область плечевого пояса | |
D22.7 Меланоформный невус нижней конечности, включая тазобедренную область | |
D22.9 Меланоформный невус неуточненный | |
D23 | Другие доброкачественные новообразования кожи |
Включено: | |
доброкачественные новообразования: | |
— волосяных фолликулов | |
— потовых желез | |
— сальных желез | |
Исключено: | |
доброкачественные новообразования жировой ткани (D17.0-D17.3) | |
меланоформный невус (D22.-) | |
D23.0 Кожи губы | |
Исключено: красной каймы губы (D10.0) | |
D23.1 Кожи века, включая спайку век | |
D23.2 Кожи уха и наружного слухового прохода | |
D23.3 Кожи других и неуточненных частей лица | |
D23.4 Кожи волосистой части головы и шеи | |
D23.5 Кожи туловища | |
Исключено: | |
заднего прохода [ануса] БДУ (D12.9) | |
кожи половых органов (D28-D29) | |
D23.6 Кожи верхней конечности, включая область плечевого сустава | |
D23.7 Кожи нижней конечности, включая область тазобедренного | |
сустава | |
D23.9 Кожи неуточненной локализации | |
D24 | Доброкачественное новообразование молочной железы |
Исключено: | |
доброкачественная дисплазия молочной железы (N60.-) | |
кожи молочной железы (D22.5, D23.5) | |
D25 | Лейомиома матки |
Включено: | |
доброкачественные новообразования матки с морфологическим кодом | |
M889 и кодом характера новообразования /0 | |
фибромиома матки | |
D25.0 Подслизистая лейомиома матки | |
D25.1 Интрамуральная лейомиома матки | |
D25.2 Субсерозная лейомиома матки | |
D25.9 Лейомиома матки неуточненная | |
D26 | Другие доброкачественные новообразования матки |
D26.0 Шейки матки | |
D26.1 Тела матки | |
D26.7 Других частей матки | |
D26.9 Матки неуточненной части | |
D27 | Доброкачественное новообразование яичника |
D28 | Доброкачественное новообразование других и неуточненных женских половых органов |
Включено: | |
аденоматозный полип | |
кожи женских половых органов | |
D28.0 Вульвы | |
D28.1 Влагалища | |
D28.2 Маточных труб и связок | |
D28.7 Других уточненных женских половых органов | |
D28.9 Женских половых органов неуточненной локализации | |
D29 | Доброкачественное новообразование мужских половых органов |
Включено: кожи мужских половых органов | |
D29.0 Полового члена | |
D29.1 Предстательной железы | |
Исключено: | |
гиперплазия предстательной железы (аденоматоз) (N40) | |
простаты: | |
— аденома (N40) | |
— гипертрофия (N40) | |
— увеличение (N40) | |
D29.2 Яичка | |
D29.3 Придатка яичка | |
D29.4 Мошонки | |
D29.7 Других мужских половых органов | |
D29.9 Мужских половых органов неуточненной локализации | |
D30 | Доброкачественные новообразования мочевых органов |
D30.0 Почки | |
Исключено: почечных: | |
— лоханок (D30.1) | |
— чашек (D30.1) | |
D30.1 Почечных лоханок | |
D30.2 Мочеточника | |
Исключено: мочеточникового отверстия мочевого пузыря (D30.3) | |
D30.3 Мочевого пузыря | |
D30.4 Мочеиспускательного канала | |
Исключено: уретрального отверстия мочевого пузыря (D30.3) | |
D30.7 Других мочевых органов | |
D30.9 Мочевых органов неуточненных | |
D31 | Доброкачественное новообразование глаза и его придаточного аппарата |
Исключено: | |
зрительного нерва (D33.3) | |
кожи века (D22.1, D23.1) | |
соединительной ткани века (D21.0) | |
D31.0 Конъюнктивы | |
D31.1 Роговицы | |
D31.2 Сетчатки | |
D31.3 Сосудистой оболочки | |
D31.4 Ресничного тела | |
D31.5 Слезной железы и протока | |
D31.6 Глазницы неуточненной части | |
Исключено: кости глазницы (D16.4) | |
D31.9 Глаза неуточненной части | |
D32 | Доброкачественное новообразование мозговых оболочек |
D32.0 Оболочек головного мозга | |
D32.1 Оболочек спинного мозга | |
D32.9 Оболочек мозга неуточненных | |
D33 | Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы |
Исключено: | |
ангиома (D18.0) | |
мозговых оболочек (D32.-) | |
периферических нервов и вегетативной нервной системы (D36.1) | |
ретроокулярной ткани (D31.6) | |
D33.0 Головного мозга над мозговым наметом | |
Исключено: четвертого желудочка (D33.1) | |
D33.1 Головного мозга под мозговым наметом | |
D33.2 Головного мозга неуточненное | |
D33.3 Черепных нервов | |
D33.4 Спинного мозга | |
D33.7 Других уточненных отделов центральной нервной системы | |
D33.9 Центральной нервной системы неуточненной локализации | |
D34 | Доброкачественное новообразование щитовидной железы |
D35 | Доброкачественное новообразование других и неуточненных эндокринных желез |
Исключено: | |
вилочковой железы [тимуса] (D15.0) | |
островковых клеток поджелудочной железы (D13.7) | |
яичка (D29.2) | |
яичника (D27) | |
D35.0 Надпочечника | |
D35.1 Паращитовидной [околощитовидной] железы | |
D35.2 Гипофиза | |
D35.3 Краниофарингеального протока | |
D35.4 Шишковидной железы | |
D35.5 Каротидного гломуса | |
D35.6 Аортального гломуса и других параганглиев | |
D35.7 Других уточненных эндокринных желез | |
D35.8 Поражение более чем одной эндокринной железы | |
D35.9 Эндокринной железы неуточненной | |
D36 | Доброкачественное новообразование других и неуточненных локализаций |
D36.0 Лимфатических узлов | |
D36.1 Периферических нервов и вегетативной нервной системы | |
Исключено: периферических нервов глазницы (D31.6) | |
D36.7 Других уточненных локализаций | |
D36.9 Доброкачественное новообразование неуточненной локализации |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях полости рта, ротоглотки, губы (самостоятельная лучевая терапия) | C00 Злокачественное новообразование губы C01 Злокачественные новообразования основания языка C02 Злокачественное новообразование других и неуточненных частей языка C03 Злокачественное новообразование десны C04 Злокачественное новообразование дна полости рта C06 Злокачественное новообразование других и неуточненных отделов рта C10 Злокачественное новообразование ротоглотки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1146н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях губы I — III стадии, полости рта I — II стадии, ротоглотки I — III стадии (самостоятельная дистанционная лучевая терапия в дневном стационаре) | C00 Злокачественное новообразование губы C01 Злокачественные новообразования основания языка C02 Злокачественное новообразование других и неуточненных частей языка C03 Злокачественное новообразование десны C04 Злокачественное новообразование дна полости рта C06 Злокачественное новообразование других и неуточненных отделов рта C10 Злокачественное новообразование ротоглотки | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1704н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях полости рта II — IVA стадии (предоперационная и послеоперационная лучевая терапия) | C01 Злокачественные новообразования основания языка C02 Злокачественное новообразование других и неуточненных частей языка C03 Злокачественное новообразование десны C04 Злокачественное новообразование дна полости рта C06 Злокачественное новообразование других и неуточненных отделов рта | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 753н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях полости рта II — IVA стадии (пред- и послеоперационная дистанционная лучевая терапия в условиях дневного стационара) | C01 Злокачественные новообразования основания языка C02 Злокачественное новообразование других и неуточненных частей языка C03 Злокачественное новообразование десны C04 Злокачественное новообразование дна полости рта C06 Злокачественное новообразование других и неуточненных отделов рта | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1739н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях околоушной слюнной железы, других и неуточненных больших слюнных железах I — IV A, B стадии (пред- и послеоперационная лучевая терапия) | C07 Злокачественное новообразование околоушной слюнной железы C08 Злокачественное новообразование других и неуточненных больших слюнных желез | взрослые | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1529н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях околоушной слюнной железы, других и неуточненных больших слюнных железах I — IV A, B стадии (послеоперационная дистанционная лучевая терапия) | C07 Злокачественное новообразование околоушной слюнной железы C08 Злокачественное новообразование других и неуточненных больших слюнных желез | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1743н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при анапластическом раке щитовидной железы IV стадии (химиотерапевтическое лечение) | C10 Злокачественное новообразование ротоглотки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1144н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ротоглотки III — IVB стадии (предоперационная или послеоперационная лучевая терапия) | C10 Злокачественное новообразование ротоглотки | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 824н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ротоглотки III — IVB стадии (пред- или послеоперационная дистанционная лучевая терапия) (дневной стационар) | C10 Злокачественное новообразование ротоглотки | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1745н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях носоглотки, полости носа и среднего уха, придаточных пазух I — IVA стадии (самостоятельная дистанционная лучевая терапия) | C11 Злокачественное новообразование носоглотки C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1135н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях носоглотки, полости носа и среднего уха, придаточных пазух II — IVA стадии (самостоятельная лучевая терапия) | C11 Злокачественное новообразование носоглотки C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух | взрослые | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1452н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях носоглотки, полости носа и среднего уха, придаточных пазух II — IVA стадии (пред- и послеоперационная дистанционная лучевая терапия) | C11 Злокачественное новообразование носоглотки C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1140н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях носоглотки, полости носа и среднего уха, придаточных пазух II — IVA стадии (пред- и послеоперационная лучевая терапия) | C11 Злокачественное новообразование носоглотки C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух | взрослые | Приказ Минздрава России от 28.12.2012 N 1606н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях пищевода 0 — IА стадии (эндоскопическое лечение) | C15 Злокачественное новообразование пищевода | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 781н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях пищевода III — IV стадии (эндоскопическое лечение) | C15 Злокачественное новообразование пищевода | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 664н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях пищевода IV стадии (паллиативное химиотерапевтическое лечение) | C15 Злокачественное новообразование пищевода | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 605н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях пищевода I — II стадии (сочетанная лучевая терапия) | C15 Злокачественное новообразование пищевода | взрослые | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1472н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях пищевода I — III стадии (предоперационная лучевая терапия) | C15 Злокачественное новообразование пищевода | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 703н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях пищевода I — III стадии (предоперационная и послеоперационная дистанционная лучевая терапия) | C15 Злокачественное новообразование пищевода | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1163н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях пищевода III стадии(послеоперационная лучевая терапия) | C15 Злокачественное новообразование пищевода | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 702н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях желудка IA — IV стадии (паллиативное химиотерапевтическое лечение) | C16 Злокачественное новообразование желудка | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 785н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях желудка IA — IV стадии (предоперационная лучевая терапия) | C16 Злокачественное новообразование желудка | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 603н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях желудка IA — IV стадии (хирургическое лечение) | C16 Злокачественное новообразование желудка | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 683н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях желудка IA — IV стадии (послеоперационная лучевая терапия) | C16 Злокачественное новообразование желудка | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 647н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях желудка 0 — IA стадии (эндоскопическое лечение) | C16 Злокачественное новообразование желудка C17 Злокачественное новообразование тонкого кишечника | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 719н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях желудка II — V стадии (эндоскопическое лечение) | C16 Злокачественное новообразование желудка C17 Злокачественное новообразование тонкого кишечника | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 396ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной кишки 0 — I стадии (эндоскопическое лечение радикальное) | C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 628н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной кишки II — III стадии (лучевая терапия) | C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 713н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной кишки I стадии (хирургическое лечение) | C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки C18.1 Червеобразного отростка (аппендикса) C18.2 Восходящей ободочной кишки C18.3 Печеночного изгиба C18.4 Поперечной ободочной кишки C18.5 Селезеночного изгиба C18.6 Нисходящей ободочной кишки C18.7 Сигмовидной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1142н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной кишки II — III стадии (хирургическое лечение) | C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки C18.1 Червеобразного отростка (аппендикса) C18.2 Восходящей ободочной кишки C18.3 Печеночного изгиба C18.4 Поперечной ободочной кишки C18.5 Селезеночного изгиба C18.6 Нисходящей ободочной кишки C18.7 Сигмовидной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 627н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной кишки IV стадии (хирургическое лечение) | C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки C18.1 Червеобразного отростка (аппендикса) C18.2 Восходящей ободочной кишки C18.3 Печеночного изгиба C18.4 Поперечной ободочной кишки C18.5 Селезеночного изгиба C18.6 Нисходящей ободочной кишки C18.7 Сигмовидной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 629н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной кишки II — IV стадии (паллиативное эндоскопическое лечение) | C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки C18.1 Червеобразного отростка (аппендикса) C18.2 Восходящей ободочной кишки C18.3 Печеночного изгиба C18.4 Поперечной ободочной кишки C18.5 Селезеночного изгиба C18.6 Нисходящей ободочной кишки C18.7 Сигмовидной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые дети | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1471н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной и прямой кишки III стадии (адьювантная химиотерапия) | C18.1 Червеобразного отростка (аппендикса) C18.2 Восходящей ободочной кишки C18.3 Печеночного изгиба C18.4 Поперечной ободочной кишки C18.5 Селезеночного изгиба C18.6 Нисходящей ободочной кишки C18.7 Сигмовидной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 671н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях ободочной и прямой кишки III стадии (адьювантная химиотерапевтическое лечение) | C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1162н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях прямой кишки II и III стадии (предоперационная лучевая терапия) | C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 642н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях прямой кишки II и III стадии (пред- и послеоперационная дистанционная лучевая терапия) | C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1748н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях прямой кишки IV стадии (хирургическое лечение) | C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 640н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях прямой кишки II — IV стадии (эндоскопическое лечение паллиативное) | C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 663н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях прямой кишки II — III стадии (послеоперационная лучевая терапия) | C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 693н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях прямой кишки II — III стадии (послеоперационная лучевая терапия) | C20 Злокачественное новообразование прямой кишки | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 693н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях заднего прохода (ануса) и анального канала I — III стадии (дистанционная лучевая терапия) | C21 Злокачественное новообразование заднего прохода [ануса] и анального канала | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1747н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях печени и внутрипеченочных желчных протоков I — III стадии (хирургическое лечение) | C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1167н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при гепатоцеллюлярном раке и гепатобластоме (высокий риск) | C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков | дети | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1688н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы I — IIA стадии (послеоперационное химиотерапевтическое лечение) | C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1191н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы I-III стадии (хирургическое лечение) | C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1147н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях гортани I — II стадии, гортаноглотки II (T2N 0M0) стадии (самостоятельная лучевая терапия) | C32 Злокачественное новообразование гортани C14.1 Гортаноглотки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1166н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях гортани I — II стадии, гортаноглотки II стадии (самостоятельная дистанционная лучевая терапия) | C32 Злокачественное новообразование гортани C14.1 Гортаноглотки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1138н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях гортани I — IV стадии (хирургическое лечение) | C32 Злокачественное новообразование гортани | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 666н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях гортани 0 — I стадии и функциональной неоперабельности (эндоскопическое лечение) | C32 Злокачественное новообразование гортани | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1168н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях трахеи (эндоскопическое лечение) | C33 Злокачественное новообразование трахеи | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 398ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях трахеи (лучевая терапия) | C33 Злокачественное новообразование трахеи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 610н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях трахеи (сочетанная лучевая терапия) | C33 Злокачественное новообразование трахеи | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 789н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях трахеи (хирургическое лечение) | C33 Злокачественное новообразование трахеи | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 399ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях легкого 0 — I стадии, функционально неоперабельный больной (эндоскопическое лечение) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1504н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях легкого III — IV стадии (паллиативное эндоскопическое лечение) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1462н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях легкого I — II стадии (хирургическое лечение) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 684н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях легкого I — II стадии (хирургическое эндоскопическое лечение) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 406ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи при немелкоклеточном раке легкого II — III стадии (послеоперационная лучевая терапия), мелкоклеточном раке легкого IA — IIIB стадии (лучевая терапия по радикальной программе) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 695н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при немелкоклеточном раке легкого I — IIIА стадии (химиотерапевтическое лечение) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 788н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при мелкоклеточном раке легкого I — IV стадии с прогрессированием процесса (химиотерапевтическое лечение) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 694н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при немелкоклеточном раке легкого II — III стадии (предоперационное лучевое лечение) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 709н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при немелкоклеточном раке легкого II — III стадии (послеоперационная лучевая терапия) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 784н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при немелкоклеточном раке легкого II — III стадии (послеоперационная лучевая терапия, дистанционная лучевая терапия) | C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1139н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при нейробластоме (низкий риск) | C38 Злокачественное новообразование сердца, средостения и плевры C48 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей C74 Злокачественное новообразование надпочечника | дети | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1685н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при нейробластоме (средний риск) | C38 Злокачественное новообразование сердца, средостения и плевры C48 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей C74 Злокачественное новообразование надпочечника | дети | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1686н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях костей I — IV стадии (самостоятельная лучевая терапия) | C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 716н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях костей I — IV стадии (самостоятельная дистанционная лучевая терапия) | C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1137н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях костей I — IV стадии (предоперационная лучевая терапия) | C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1660н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях костей I — IV стадии (предоперационная дистанционная лучевая терапия) | C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1134н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях костей II — IV стадии (неоадьювантная, адьювантная, самостоятельная химиотерапия) | C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 602н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при меланоме кожи, генерализация и рецидив заболевания (химиотерапевтическое лечение) | C43 Злокачественная меланома кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 604н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях кожи 0, I, II стадии (хирургическое лечение) | C43 Злокачественная меланома кожи C44 Другие злокачественные новообразования кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 665н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях кожи III (T1 — 4a,bN 1 — 3M0) стадии (хирургическое лечение) | C43 Злокачественная меланома кожи C44 Другие злокачественные новообразования кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 624н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях кожи IV стадии (хирургическое лечение) | C43 Злокачественная меланома кожи C44 Другие злокачественные новообразования кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 623н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при раке кожи I — IV стадии с внутрикожными метастазами (фотодинамическая терапия) | C43 Злокачественная меланома кожи C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 776н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при раке кожи I — IV стадии (лучевая терапия) | C44 Другие злокачественные новообразования кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 607н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при раке кожи I — IV стадии (дистанционная лучевая терапия) | C44 Другие злокачественные новообразования кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1172н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях соединительной и мягких тканей I — IV стадии (пред- и послеоперационная дистанционная лучевая терапия в дневном стационаре) | C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей | взрослые | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1742н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях соединительной и мягких тканей I — IV стадии (предоперационная, послеоперационная лучевая терапия) | C49.0 Соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 641н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы I — III стадии (системное лекарственное, включая химиотерапевтическое, лечение) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 723н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы III стадии (предоперационная лучевая терапия) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 756н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы 0, I, II, IIIA стадии (хирургическое лечение) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 645н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы IIIB, C стадии (хирургическое лечение) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 782н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы IV стадии (хирургическое лечение) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 705н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы I — III стадии (послеоперационная лучевая терапия) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 704н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при первично- генерализованных и рецидивных формах злокачественных новообразований молочной железы IV стадии — первично; I — IV стадии — прогрессирование (системное лекарственное, в том числе химиотерапевтическое, лечение) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 612н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы I — IV стадии при наличии внутрикожного метастаза фотодинамическая терапия) | C50 Злокачественное новообразование молочной железы C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 661н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при донорстве аутологичного костного мозга | C50 Злокачественное новообразование молочной железы C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз] C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома C83 Диффузная неходжкинская лимфома C84 Периферические и кожные Т-клеточные лимфомы C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы C88.1 Болезнь альфа-тяжелых цепей C88.2 Болезнь гамма-тяжелых цепей C90.0 Множественная миелома C90.1 Плазмоклеточный лейкоз C90.2 Плазмоцитома экстрамедуллярная C91.0 Острый лимфобластный лейкоз C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз C92.0 Острый миелоидный лейкоз C92.1 Хронический миелоидный лейкоз C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз D46.9 Миелодиспластический синдром неуточненный D89 Другие нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках E85 Амилоидоз G35 Рассеянный склероз K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит] M05 Серопозитивный ревматоидный артрит M32 Системная красная волчанка M34 Системный склероз | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 861н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки 0 — IA1 стадии (внутриполостная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 611н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки: IIB, III — IV стадии (химиотерапевтическое лечение) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 740н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IA2 — III стадии (предоперационная сочетанная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 618н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IA2 — III стадии (предоперационная химиолучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 717н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IA2 — III стадии (предоперационная дистанционная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказы Минздрава России от 09.11.2012 N 718н, от 24.12.2012 N 1453н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IA2 — III стадии (послеоперационная дистанционная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 727н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IA2 — III стадии (послеоперационная дистанционная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1267н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IA2 — III стадии (послеоперационная сочетанная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 726н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IB — II стадии (самостоятельная сочетанная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 633н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки III стадии (самостоятельная сочетанная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 634н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IV стадии, метастазы в парааортальные лимфатические узлы (паллиативная сочетанная лучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 620н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IV стадии при наличии метастазов в парааортальных лимфатических узлах (паллиативная химиолучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 644н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки IIB, III стадии и наличии прогностически неблагоприятных признаков (самостоятельная химиолучевая терапия) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1096н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях шейки матки 0, IA1, IA2, IIB, III (любая) стадии (хирургическое лечение) | C53 Злокачественное новообразование шейки матки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1101н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IAG1-3, IBG1-2 стадии при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (внутриполостная лучевая терапия) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 643н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IIА, BG3, IIIA-CG (любая), IV стадии (химиотерапевтическое лечение) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 673н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IBG3, ICG (любая), II — III стадии и наличии противопоказаний к хирургическому лечению (самостоятельная сочетанная лучевая терапия) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1192н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IBG3, ICG (любая) стадии (послеоперационная сочетанная лучевая терапия после простой экстирпации матки с придатками) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1099н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при атипической гиперплазии и злокачественных новообразованиях тела матки IC, IIA — B, IIIA — C G1 — 3 стадии (хирургическое лечение) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 637н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при атипической гиперплазии и злокачественных новообразованиях тела матки 0, IA-C, IIG1 — 3 стадии (лапароскопические операции) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 670н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки II — IIIB, C стадии (послеоперационная сочетанная лучевая терапия) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 712н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IB G1, G2 (глубокая инфильтрация стенок матки — более 1/3 толщины миометрия и значительная площадь поражения) и IIIA стадии (послеоперационная дистанционная лучевая терапия) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1141н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IIIC стадии (послеоперационная сочетанная лучевая терапия малого таза и парааортальной области) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 676н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IIIC стадии (послеоперационная дистанционная лучевая терапия малого таза и парааортальной области) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1100н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки III — IVB стадии, единичный отдаленный метастаз (химиолучевая терапия) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 674н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях тела матки IV стадии, единичный отдаленный метастаз (послеоперационная сочетанная лучевая терапия) | C54 Злокачественное новообразование тела матки C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации | взрослые | Приказ Минздрава России от 28.12.2012 N 1619н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях яичников (герминогенные опухоли яичников, гранулезостромальные опухоли) II — IV стадии (дистанционная лучевая терапия на остаточную опухоль) | C56 Злокачественное новообразование яичника | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1266н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при преждевременном половом созревании | C56 Злокачественное новообразование яичника C62 Злокачественное новообразование яичка C74.0 Коры надпочечника D27 Доброкачественное новообразование яичника D29.2 Яичка D35.0 Надпочечника E03.9 Гипотиреоз неуточненный E22.8 Другие состояния гиперфункции гипофиза E25 Адреногенитальные расстройства E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточненное E27.0 Другие виды гиперсекреции коры надпочечников E28.0 Избыток эстрогенов E28.1 Избыток андрогенов E29.0 Гиперфункция яичек E29.9 Дисфункция яичек неуточненная E30.1 Преждевременное половое созревание E30.8 Другие нарушения полового созревания E30.9 Нарушение полового созревания неуточненное E35.8 Нарушения других эндокринных желез при болезнях, классифицированных в других рубриках Q78.1 Полиостозная фиброзная дисплазия Y42.4 Пероральные контрацептивы Y42.5 Другие эстрогены и прогестогены Y42.7 Андрогены и их анаболические аналоги Y42.8 Другие и неуточненные гормоны и их синтетические заменители Y42.9 Другие и неуточненные антагонисты гормонов | дети | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1561н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях предстательной железы I — III стадии (лучевая терапия) | C61 Злокачественное новообразование предстательной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 783н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях предстательной железы II-III стадии (малоинвазивные методы лечения) | C61 Злокачественное новообразование предстательной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 402ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях предстательной железы III-IV стадии (хирургическое лечение — орхиэктомия) | C61 Злокачественное новообразование предстательной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 400ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях предстательной железы (Брахитерапия I-125) | C61 Злокачественное новообразование предстательной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 403ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях предстательной железы, гормонорефрактерная форма (химиотерапевтическое лечение) | C61 Злокачественное новообразование предстательной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 01.07.2015 N 401ан |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при злокачественных новообразованиях сетчатки (ретинобластоме) | C62 Сетчатки | дети | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1500н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях почки IV стадии при неблагоприятном прогнозе (таргетная терапия, группа неблагоприятного прогноза) | C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1148н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при нефробластоме (локализованные формы) | C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки | дети | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1687н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря II — III стадии (лучевая терапия) | C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 660н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря I G-3, II-IV стадии (хирургическое лечение) | C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря | взрослые | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 626н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря III — IV стадии (инвазивный и метастатический уротелиальный рак, химиотерапевтическое лечение) | C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок C66 Злокачественное новообразование мочеточника C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря C68 Злокачественное новообразование других и неуточненных мочевых органов | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1092н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при ретинобластоме (средний риск) | C69.2 Сетчатки | дети | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1690н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при новообразованиях головного мозга и мозговых оболочек | C70 Злокачественное новообразование мозговых оболочек C71 Злокачественное новообразование головного мозга C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы D32 Доброкачественное новообразование оболочек головного мозга D32.0 Оболочек головного мозга D32.9 Доброкачественное образование оболочек мозга неуточненных D33.0 Головного мозга над мозговым наметом D33.1 Головного мозга под мозговым наметом D33.2 Головного мозга неуточненное D33.3 Черепных нервов D33.7 Других уточненных частей центральной нервной системы D33.9 Центральной нервной системы неуточненной локализации | взрослые дети | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 715н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях щитовидной железы III — IV стадии (послеоперационная лучевая терапия) | C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1097н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при доброкачественных новообразованиях носоглотки | D10.6 Носоглотки | взрослые дети | Приказ Минздрава России от 28.12.2012 N 1593н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при доброкачественных новообразованиях яичников | D27 Доброкачественное новообразование яичника | взрослые дети | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 594н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при новообразованиях гипофиза | C75 Злокачественные новообразования других эндокринных желез и родственных структур C75.1 Гипофиза C75.2 Краниофарингеального протока D35 Доброкачественные новообразования других и неуточненных эндокринных желез D35.2 Гипофиза D35.3 Краниофарингеального протока | взрослые дети | Приказ Минздрава России от 07.11.2012 N 615н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при нарушениях формирования пола | D27 Доброкачественное новообразование яичника D35 Доброкачественное новообразование других и неуточненных эндокринных желез D35.0 Надпочечника D39 Новообразования неопределенного или неизвестного характера женских половых органов D39.1 Яичника E25 Адреногенитальные расстройства E25.0 Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов E25.8 Другие адреногенитальные нарушения E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточненное E28.3 Первичная яичниковая недостаточность E28.8 Другие виды дисфункции яичников E28.9 Дисфункция яичников неуточненная E29.1 Гипофункция яичек E29.8 Другие виды дисфункции яичек E29.9 Дисфункция яичек неуточненная E34.5 Синдром андрогенной резистентности Q55.1 Гипоплазия яичка и мошонки Q55.6 Другие врожденные аномалии полового члена Q55.8 Другие уточненные врожденные аномалии мужских половых органов Q55.9 Врожденная аномалия мужских половых органов неуточненная Q56 Неопределенность пола и псевдогермафродитизм Q56.0 Гермафродитизм, не классифицированный в других рубриках Q56.1 Мужской псевдогермафродитизм, не классифицированный в других рубриках Q56.2 Женский псевдогермафродитизм, не классифицированный в других рубриках Q56.3 Псевдогермафродитизм неуточненный Q56.4 Неопределенность пола неуточненная Q97.3 Женщина с 46,XY-кариотипом Q97.8 Другие уточненные аномальные половые хромосомы, женский фенотип Q98.8 Другие уточненные аномалии половых хромосом, мужской фенотип Q99.0 Мозаик [химера] 46,XX/46,XY Q99.1 46,XX истинный гермафродит Q99.8 Другие уточненные хромосомные аномалии | дети | Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 852н |
Стандарт специализированной медицинской помощи после трансплантации аллогенного костного мозга (обследование и коррекция лечения) | C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз] C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома C83 Диффузная неходжкинская лимфома C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы C90.0 Множественная миелома C91.0 Острый лимфобластный лейкоз C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз C92.0 Острый миелоидный лейкоз C92.1 Хронический миелоидный лейкоз C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз C94.2 Острый мегакариобластный лейкоз C94.5 Острый миелофиброз D46.0 Рефрактерная анемия без сидеробластов, так обозначенная D46.1 Рефрактерная анемия с сидеробластами D46.2 Рефрактерная анемия с избытком бластов D46.3 Рефрактерная анемия с избытком бластов с трансформацией D46.4 Рефрактерная анемия неуточненная D46.7 Другие миелодиспластические синдромы D46.9 Миелодиспластический синдром неуточненный D59.4 Другие неаутоиммунные гемолитические анемии D61.3 Идиопатическая апластическая анемия | взрослые | Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1279н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при остром лимфобластном лейкозе стандартного риска (поддерживающая терапия в условиях дневного стационара) | C91.0 Острый лимфобластный лейкоз | дети | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1668н |
Стандарт специализированной медицинской помощи детям при остром лимфобластном лейкозе стандартного риска, консолидация ремиссии (в дневном стационаре) | C91.0 Острый лимфобластный лейкоз | дети | Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1699н |
Стандарт специализированной медицинской помощи при остром промиелоцитарном лейкозе в стадии ремиссии (поддерживающая терапия) | C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз | взрослые | Приказ Минздрава России от 24.12.2012 N 1396н |
Для пациентов из регионов
Московский международный онкологический центр оказывает плановую медицинскую помощь пациентам со всей России.
Вы можете получить информацию о возможности прохождения лечения в ММОЦ по телефону Горячей линии: 8 (495) 644-48-02. Часы работы Горячей линии: Пн-Пт 09:00-17:00. Будьте готовы назвать код МКБ диагноза.
Московский международный онкологический центр
Лечение онкологических заболеваний в соответствии с современными международными протоколами
План лечения пациента разрабатывается на междисциплинарном онкологическом консилиуме
Центр располагает комплексом диагностического оборудования последнего поколения (КТ, МРТ, ПЭТ/КТ, ОФЭКТ/КТ, собственная гистологическая лаборатория) для проведения полного спектра исследований в онкологии
Пациентам доступны новейшие методы лекарственной терапии (иммунотерапия,таргетная терапия), 3D и 4D лучевая терапия и радиохирургия, радионуклидная терапия
В центре установлено оборудование последнего поколения для лучевой терапии и радиохирургии, позволяющее максимально защитить здоровые ткани в процессе лечения, лечить множественные метастазы за один сеанс
Использование комбинированных методов лечения — химиолучевой терапии, химиотерапии в сочетании с иммунотерапией — позволяет проводить противоопухолевое лечение с высокой эффективностью
Новые стандарты комфорта: одноместные палаты, удобная система онлайн-записи через личный кабинет пациента без визита в клинику, мгновенная регистрация в клинике с помощью технологии FaceID, система электронной навигации
Что мы лечим?
- рак молочной железы
- рак яичников
- рак шейки матки
- рак желудка
- рак поджелудочной железы
- рак лёгкого
- рак толстой и прямой кишки
- рак предстательной железы
- рак почки
- рак мочевого пузыря
- рак тела матки
- меланома кожи, хориоидеи
1.4.1 Кодирование по МКБ-О / КонсультантПлюс
C15 ПИЩЕВОД
C15.0 Шейный отдел пищевода
C15.1 Грудной отдел пищевода
C15.2 Брюшной отдел пищевода
C15.3 Верхняя треть пищевода; Проксимальная треть пищевода
C15.4 Средняя треть пищевода
C15.5 Нижняя треть пищевода; Дистальная треть пищевода
C15.8 Поражение, выходящее за пределы пищевода
C15.9 Пищевод, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2010)
Нейроэндокринная опухоль (НЭО) | |
НЭО G1 (карциноид) | |
Нейроэндокринный рак (НЭР) | |
Крупноклеточный НЭР | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Смешанный железисто-нейроэндокринный рак |
C16 ЖЕЛУДОК
C16.0 Кардия, БДУ
C16.1 Дно желудка
C16.2 Тело желудка
C16.3 Преддверие желудка
C16.4 Привратник
C16.5 Малая кривизна желудка, БДУ
C16.6 Большая кривизна желудка, БДУ
C16.8 Поражение, выходящее за пределы желудка
C16.9 Желудок, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2010)
Нейроэндокринная опухоль (НЭО) | |
НЭО G1 (карциноид) | |
Нейроэндокринный рак (НЭР) | |
Крупноклеточный НЭР | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Смешанный железисто-нейроэндокринный рак | |
Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО) | |
Гастрин-продуцирующая опухоль (гастринома) |
C17 ТОНКАЯ КИШКА
C17.0 Двенадцатиперстная кишка
C17.1 Тощая кишка
C17.2 Подвздошная кишка
C17.3 Дивертикул Меккеля
C17.8 Поражение, выходящее за пределы тонкой кишки
C17.9 Тонкая кишка, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2010)
Нейроэндокринная опухоль (НЭО) | |
НЭО G1 (карциноид) | |
Нейроэндокринный рак (НЭР) | |
Крупноклеточный НЭР | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Смешанный железисто-нейроэндокринный рак | |
Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО) | |
Ганглиоцитарная параганглиома | |
L-клеточная, продуцирующая глюкагон-подобный пептид и PP/PYY-продуцирующая НЭО | |
Соматостатин-продуцирующая НЭО |
C18.1 Червеобразный отросток (аппендикс)
Классификация (ВОЗ, 2010)
Нейроэндокринная опухоль (НЭО) | |
НЭО G1 (карциноид) | |
Нейроэндокринный рак (НЭР) | |
Крупноклеточный НЭР | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Смешанный железисто-нейроэндокринный рак | |
Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО) | |
Бокаловидноклеточный карциноид | |
L-клеточная, продуцирующая глюкагон-подобный пептид и PP/PYY-продуцирующая НЭО | |
Тубулярный карциноид |
C18 ТОЛСТАЯ КИШКА
C18.0 Слепая кишка; Илеоцекальный клапан; Илеоцекальное соединение
C18.2 Восходящая ободочная кишка, Правая ободочная кишка
C18.3 Печеночный изгиб толстой кишки
C18.4 Поперечная ободочная кишка
C18.5 Селезеночный изгиб толстой кишки
C18.6 Нисходящая ободочная кишка, Левая ободочная кишка
C18.7 Сигмовидная кишка, Сигмовидная кишка, БДУ, Сигмовидный изгиб толстой кишки, Тазовый отдел толстой кишки
C18.8 Поражение, выходящее за пределы толстой кишки
C18.9 Толстая кишка, БДУ
C19 РЕКТОСИГМОИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ
C19.9 Регтосигмоидное соединение, Ректосигмоидный отдел, БДУ; Ректосигмоидный отдел толстой кишки, БДУ; Толстая и прямая кишка; Тазово-прямокишечное соединение
C20 ПРЯМАЯ КИШКА
C20.9 Прямая кишка, БДУ; Ампула прямой кишки
Классификация (ВОЗ, 2010)
Нейроэндокринная опухоль (НЭО) | |
НЭО G1 (карциноид) | |
Нейроэндокринный рак (НЭР) | |
Крупноклеточный НЭР | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Смешанный железисто-нейроэндокринный рак | |
Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО) | |
L-клеточная, продуцирующая глюкагон-подобный пептид и PP/PYY-продуцирующая НЭО |
C21 ЗАДНИЙ ПРОХОД (АНУС) И АНАЛЬНЫЙ КАНАЛ
C21.0 Задний проход (анус), БДУ
C21.1 Анальный канал; Анальный сфинктер
C21.2 Клоакогенная зона
C21.8 Поражение, выходящее за пределы прямой кишки, заднего прохода (ануса) и анального канала; Аноректальный переход Аноректальный отдел прямой кишки
Классификация (ВОЗ, 2010)
Нейроэндокринная опухоль (НЭО) | |
НЭО G1 (карциноид) | |
Нейроэндокринный рак (НЭР) | |
Крупноклеточный НЭР | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Смешанный железисто-нейроэндокринный рак |
C23 ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ
C23.9 Желчный пузырь
C24 ДРУГИЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ ЧАСТИ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
C24.0 Внепеченочный желчный проток; Желчный проток, БДУ; Холедох; Общий желчный проток; Общий проток; Пузырный желчный проток; Пузырный проток; Общий печеночный проток; Печеночный проток; Сфинктер Одди
C24.1 Фатеров сосок; Периампулярная область
C24.8 Поражение, выходящее за пределы желчевыводящих путей
C24.9 Желчевыводящие пути, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2010)
Нейроэндокринная опухоль (НЭО) | |
НЭО G1 (карциноид) | |
Нейроэндокринный рак (НЭР) | |
Крупноклеточный НЭР | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Смешанный железисто-нейроэндокринный рак | |
Бокаловидноклеточный карциноид | |
Тубулярный карциноид |
C25 ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
C25.0 Головка поджелудочной железы
C25.1 Тело поджелудочной железы
C25.2 Хвост поджелудочной железы
C25.3 Проток поджелудочной железы, Санториниев проток, Вирсунгов проток
C25.4 Островки Лангерганса, Панкреатические островки Лангерганса, Эндокринная часть поджелудочной железы
C25.7 Другие уточненные части поджелудочной железы, Шейка поджелудочной железы
C25.8 Поражение, выходящее за пределы поджелудочной железы
C25.9 Поджелудочная железа, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2017)
Нефункционирующие нейроэндокринные опухоли | |
Панкреатическая нейроэндокринная микроаденома | |
Нефункционирующая панкреатическая нейроэндокринная опухоль | |
Соматостатинома | |
Серотонин-продуцирующие опухоли с или без карциноидного синдрома | |
АКТГ-продуцирующая опухоль с синдромом Кушинга | |
Панкреатические нейроэндокринные карциномы (низкодифференцированные нейроэндокринные новообразования) | |
Нейроэндокринный рак (низкодифференцированное нейроэндокринное новообразование) | |
Мелкоклеточный нейроэндокринный рак | |
Крупноклеточный нейроэндокринный рак | |
Смешанные нейроэндокринные и не-нейроэндокринные новообразования | |
Смешанный протоковый-нейроэндокринный рак | |
Смешанный ацинарный-нейроэндокринный рак |
C26 ДРУГИЕ И НЕТОЧНО ОБОЗНАЧЕННЫЕ ОРГАНЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
C26.0 Кишечный тракт, БДУ; Кишечник, БДУ; Кишка, БДУ
C26.8 Поражение, выходящее за пределы пищеварительной системы
C26.9 Желудочно-кишечный тракт, БДУ; Пищеварительный тракт, БДУ; Органы пищеварения, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2010) все вышеперечисленное
C34 БРОНХ И ЛЕГКОЕ
C34.0 Главный бронх; Киль трахеи/Карина/Трахейная шпора; Ворота легкого
C34.1 Верхняя доля легкого; Язычок левого легкого; Верхняя доля, бронх
C34.2 Средняя доля легкого; Средняя доля, бронх
C34.3 Нижняя доля легкого; Нижняя доля, бронх
C34.8 Поражение, выходящее за пределы легкого
C34.9 Легкое, БДУ; Бронх, БДУ; Бронхиола Бронхов Легкого, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2015)
Мелкоклеточный рак | |
Комбинированный мелко клеточный рак | |
Крупноклеточный нейроэндокринный рак | |
Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак | |
Карциноидные опухоли | |
Типичный карциноид | |
Атипичный карциноид | |
Преинвазивные нарушения | |
Диффузная идиопатическая легочная гиперплазия нейроэндокринных клеток |
C37 ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА (ТИМУС)
C37.9 Вилочковая железа (тимус)
Классификация (ВОЗ, 2015)
Карциноидные опухоли | |
Типичный карциноид | |
Атипичный карциноид | |
Крупноклеточный нейроэндокринный рак | |
Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак | |
Мелкоклеточный рак | |
Комбинированный мелкоклеточный рак |
C73 ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
C73.9 Щитовидная железа, БДУ; Щитовидно-язычный проток
Классификация (ВОЗ, 2017)
Медуллярный рак | |
Смешанный медуллярный и фолликулярный рак |
C50 МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА (за исключением кожи молочной железы C44.5)
C50.0 Сосок; Ареола
C50.1 Центральная часть молочной железы
C50.2 Верхне-внутренний квадрант молочной железы
C50.3 Нижне-внутренний квадрант молочной железы
C50.4 Верхне-наружный квадрант молочной железы
C50.5 Нижне-наружный квадрант молочной железы
C50.6 Подмышечный отросток молочной железы; Хвост молочной железы, БДУ
C50.8 Поражение, выходящее за пределы молочной железы; Внутренняя часть молочной железы Нижняя часть молочной железы Срединная линия молочной железы Наружная часть молочной железы Верхняя часть молочной железы
C50.9 Молочная железа, БДУ; Грудная железа
Классификация (ВОЗ, 2012)
Рак с нейроэндокринными характеристиками | |
Нейроэндокринная опухоль, высокодифференцированная | |
Нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак) | |
Рак с нейроэндокринной дифференцировкой |
C44 КОЖА (за исключением кожи вульвы C51., кожи полового члена C60.9, кожи мошонки C63.2)
C44.0 Кожа губы, БДУ
C44.1 Глазное веко
C44.2 Наружное ухо
C44.3 Кожа других и неуточненных частей лица
C44.4 Кожа волосистой части головы и шеи
C44.5 Кожа туловища
C44.6 Кожа верхней конечности и плечевого пояса
C44.7 Кожа нижней конечности и тазобедренной области
C44.8 Поражение, выходящее за пределы кожи
C44.9 Кожа, БДУ (за исключением кожи больших половых губ C51.0, кожи вульвы C51.9, кожи полового члена C60.9 и кожи мошонки C63.2)
Классификация (ВОЗ, 2006)
Рак из клеток Меркеля |
C51 ВУЛЬВА
C51.0 Большая половая губа
C51.1 Малая половая губа
C51.2 Клитор
C51.8 Поражение, выходящее за пределы вульвы
C51.9 Вульва, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2014)
НЭР высокой степени злокачественности | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Крупноклеточный НЭР | |
Рак из клеток Меркеля |
C52 ВЛАГАЛИЩЕ
C52.9 Влагалище, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2014)
НЭР высокой степени злокачественности | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Крупноклеточный НЭР |
C53 ШЕЙКА МАТКИ
C53.0 Слизистая оболочка канала шейки матки (эндоцервикс)
C53.1 Слизистая оболочка влагалищной части шейки матки (экзоцервикс)
C53.8 Поражение, выходящее за пределы шейки матки; Культя шейки матки
C53.9 Шейка, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2014)
НЭО низкой степени злокачественности | |
Карциноидная опухоль | |
Атипичная карциноидная опухоль | |
НЭР высокой степени злокачественности | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Крупноклеточный НЭР |
C54 ТЕЛО МАТКИ
C54.0 Перешеек матки
C54.1 Эндометрий; Железа эндометрия; Строма эндометрия
C54.2 Миометрий
C54.3 Дно матки
C54.8 Поражение, выходящее за пределы тела матки
C54.9 Тело матки
C55 МАТКА, БДУ
C55.9 Матка, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2014)
НЭО низкой степени злокачественности | |
Карциноидная опухоль | |
НЭР высокой степени злокачественности | |
Мелкоклеточный НЭР | |
Крупноклеточный НЭР |
C56 ЯИЧНИКИ
C56.9 Яичник
Классификация (ВОЗ, 2014)
Карциноид струмы | |
Муцинозный карциноид |
C57 ДРУГИЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ
C57.0 Фаллопиева труба; Маточная труба
C57.1 Широкая связка
C57.2 Круглая связка
C57.3 Параметрий
C57.4 Придатки матки
C57.7 Другие уточненные части женских половых органов; Вольфово тело Вольфов проток
C57.8 Поражение, выходящее за пределы женских половых органов
C57.9 Женские половые пути, БДУ
C61 ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ ЖЕЛЕЗА
C61.9 Простата, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2004)
Карциноидная опухоль | |
Мелкоклеточный рак | |
Аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой |
C64 ПОЧКА
C64.9 Почка, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2004)
Нейроэндокринный рак |
C65 ПОЧЕЧНАЯ ЛОХАНКА
C65.9 Почечная лоханка
C66 МОЧЕТОЧНИК
C66.9 Мочеточник
C67 МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ
C67.0 Мочепузырный треугольник
C67.1 Купол мочевого пузыря
C67.2 Боковая стенка мочевого пузыря
C67.3 Передняя стенка мочевого пузыря
C67.4 Задняя стенка мочевого пузыря
C67.5 Шейка мочевого пузыря
C67.6 Отверстие мочеточника
C67.7 Мочевой проток (урахус)
C67.8 Поражение, выходящее за пределы мочевого пузыря
C67.9 Мочевой пузырь, БДУ
C68 ДРУГИЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ ОРГАНЫ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ
C68.0 Уретра (мочеиспускательный канал)
C68.1 Парауретральная железа
C68.8 Поражение, выходящее за пределы органов мочевой системы
C68.9 Мочевая система, БДУ
Классификация (ВОЗ, 2004)
Мелкоклеточный рак |
Желудочный микробиом и рак желудка
Рак J. Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 1 мая 2015 г.
Опубликован в окончательной редакции как:
PMCID: PMC4149312
NIHMSID: NIHMS608639
Кайл М. Браунер
1 Департамент медицины, Университет Алабамы в Бирмингеме , AL 35294
2 Кафедра микробиологии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, AL 35294
Кейси Д.Морроу
3 Департамент клеточной биологии, биологии развития и интегративной биологии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, AL 35294
Филлип Д. Смит
1 Департамент медицины, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, AL 35294
4 Департамент Исследовательской службы Медицинского центра VA, Бирмингем, AL 35233
1 Медицинский факультет, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, AL 35294
2 Департамент микробиологии, Университет Алабамы в Бирмингеме , Бирмингем, AL 35294
3 Департамент клеточной биологии, развития и интегративной биологии, Университет Алабамы в Бирмингеме, Бирмингем, AL 35294
4 Департамент Исследовательской службы Медицинского центра VA, Бирмингем, AL 35233
5 Автор, ответственный за переписку: Филипп Д.Smith, 1720 2 nd Avenue South, SHEL 610, Birmingham, AL 35294, телефон: 205-975-9354, факс: 205-996-9113, ude.bau@htorsdp Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Cancer J См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.Abstract
Рак желудка — четвертый по распространенности рак в мире. Единственным сильнейшим фактором риска рака желудка является хроническое воспаление желудка, ассоциированное с Helicobacter pylori . Среди лиц с H.pylori , штамм-специфические компоненты, иммунные ответы хозяина и факторы окружающей среды влияют на риск заболевания желудка, включая аденокарциному желудка, хотя злокачественное новообразование развивается только у небольшой части инфицированных людей. Недавние достижения в области технологии секвенирования ДНК выявили сложное сообщество некультивируемых обитателей человеческого желудка. Взаимодействие между этими обитателями, вместе именуемыми микробиотой желудка, и H.pylori , вероятно, влияет на иммунобиологию желудка и, возможно, на последствия инфекции H. pylori . Таким образом, характеристика микробиоты желудка у субъектов с инфекцией H. pylori и без нее может дать новое понимание гомеостаза желудка и патогенеза заболевания, ассоциированного с H. pylori , включая рак желудка.
Ключевые слова: Рак, желудок, H. pylori , микробиота
Введение
Аденокарцинома желудка является второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире: ежегодно диагностируется около 700 000 новых случаев.Чрезвычайно агрессивное злокачественное новообразование, рак желудка имеет 5-летнюю выживаемость в Соединенных Штатах менее 15% 1 . Рак желудка подразделяется на менее распространенный диффузный тип и более распространенный рак кишечника. Аденокарцинома желудка диффузного типа, как правило, поражает молодых людей и не прогрессирует через определенные гистологические стадии, тогда как аденокарцинома кишечного типа характеризуется гистологическим прогрессированием от инвазии воспалительных клеток, ассоциированной с H. pylori , до атрофического гастрита, кишечной метаплазии, дисплазии и, в конечном итоге, аденокарциномы.
Самым сильным фактором риска рака желудка является хроническая инфекция H. pylori . Следовательно, рак желудка чаще встречается в развивающихся странах, где H. pylori является эндемическим заболеванием, чем в развитых странах, где H. pylori встречается значительно реже. Однако только у 1-2% людей, инфицированных H. pylori , развивается рак желудка 2 . Факторы, способствующие предрасположенности к раку желудка, включают вирулентность среди H.pylori , штаммы 3,4 , продолжительность инфекции 5 , генетический полиморфизм хозяина 6,7 и факторы окружающей среды, такие как диета 8,9 . Подобно влиянию микробиоты нижних отделов желудочно-кишечного тракта на здоровье и болезни человека 10 , микробиота желудка, вероятно, влияет на иммунобиологию желудка и, возможно, на желудочные заболевания.
В этом обзоре мы сначала обсуждаем коэволюционную историю H. pylori и человека и возможные последствия искоренения этого древнего члена желудочной микробиоты человека.Далее мы резюмируем роль H. pylori в патогенезе рака желудка. Затем мы обсудим, как H. pylori может влиять на общий состав микробиоты желудка и потенциальную роль микробиоты желудка в прогрессировании рака желудка.
Древние отношения между людьми и
H. pyloriHelicobacter видов присутствуют в желудочно-кишечном тракте многих млекопитающих и птиц, часто демонстрируя связь с хозяином 11 .Эти ассоциации предполагают коэволюционные отношения между бактериями и их хозяином. Доказательства коэволюции H. pylori с хозяевами предоставлены исследованиями молекулярной эпидемиологии, в которых сравнивали нуклеотидные последовательности различных штаммов H. pylori и in vivo , чтобы рассчитать минимальное количество времени с момента появления последнего. общий предок H. pylori 12 . Эти исследования показывают, что последний общий бактериальный предок существовал по крайней мере 2500-11000 лет назад.Кроме того, генетическое разнообразие среди штаммов H. pylori , как и генетическое разнообразие среди людей, уменьшается с удалением от Восточной Африки, что позволяет предположить, что H. pylori эволюционировали совместно с людьми, по крайней мере, с момента их миграции из Восточной Африки почти 60 000 лет назад. 12,13 . Таким образом, H. pylori можно рассматривать как компонент нормальной микробиоты желудка человека. Важно отметить, что филогенетическое происхождение H. pylori является надежным предиктором риска рака желудка, поскольку H.pylori , европейские штаммы более тесно связаны с развитыми гистологическими повреждениями и повышенным повреждением ДНК, чем H. pylori , африканские штаммы 14 .
Совместная эволюция H. pylori с анатомически современными людьми является основанием для предположений о том, что относительно внезапное искоренение бактерии в современную эпоху за счет улучшения гигиены и широкого использования антибиотиков, по крайней мере, в развитом мире, повлияли на физиологию и иммунологию желудка 15 .Действительно, рост заболеваний, таких как кислотозависимые заболевания пищевода, метаболические заболевания и аллергические расстройства, коррелирует со снижением распространенности H. pylori , особенно в промышленно развитых странах в течение последнего столетия. И наоборот, в регионах мира, где H. pylori все еще является относительно обычным явлением, человеческие популяции кажутся защищенными от тех же болезней и расстройств.
H. pylori чаще всего колонизирует тело, а не антральный отдел желудка, что приводит к хроническому панжелудочному воспалению.Инфекция с преобладанием тельца приводит к атрофии слизистой оболочки желудка с увеличением pH желудочного сока из-за потери продуцирующих кислоту париетальных клеток и более точно имитирует микросреду желудка наших ранних предков. Таким образом, с эволюционной точки зрения снижение распространенности колонизации H. pylori и связанное с этим высокое содержание кислоты в желудке можно рассматривать как физиологическое отклонение от исторически ахлоргидного желудка 11 . Соответственно, снижение распространенности H.pylori , начиная с 20 — века, коррелирует с увеличением частоты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, по крайней мере, в Северной Америке и Европе 16 .
Тело желудка производит большую часть грелина, гормона, который сигнализирует о немедленном голоде и аппетите 17 . H. pylori -инфицированные люди имеют более низкие уровни грелина из-за уменьшения количества грелин-продуцирующих клеток, вызванного атрофией желудка, а H.pylori увеличивает уровень грелина 18,19 . В соответствии с этими наблюдениями, перекрестные исследования показывают, что детей, инфицированных H. pylori, , как правило, весят меньше, чем неинфицированные дети 20 . Аналогичным образом, инфицированных H. pylori взрослых в Восточной Азии, как правило, имеют более низкий индекс массы тела, чем неинфицированные взрослые, а ликвидация H. pylori связана с увеличением веса 21,22 . Хотя прямых доказательств нет, имеющиеся данные указывают на правдоподобную связь между отсутствием H.pylori и нарушения обмена веществ, такие как ожирение и диабет 2 типа.
Согласно гипотезе гигиены, заражение детей инфекциями стимулирует развивающуюся иммунную систему и защищает от аллергических и аутоиммунных заболеваний за счет индукции регуляторных Т-клеточных (Treg) ответов. В последние годы гипотеза исчезающей микробиоты была предложена в качестве альтернативной гипотезы 15 . Эта гипотеза утверждает, что организмы, которые защищают от аллергии и аутоиммунитета, являются членами микробиоты человека, например H.pylori , которые уже давно присутствуют у этого вида, но постепенно исчезают. В поддержку этой гипотезы снижение распространенности H. pylori , несущего фактор вирулентности CagA, частично коррелирует с увеличением распространенности некоторых атопических и аллергических заболеваний 23 . Механически такая ассоциация может быть частично объяснена способностью H. pylori индуцировать сильный желудочный и системный Treg-ответ 24–26 .
Роль
H.pylori в патогенезе рака желудкаДва наиболее изученных фактора вирулентности H. pylori , VacA и CagA, были связаны с канцерогенным потенциалом бактерий. Белок VacA присутствует во всех штаммах H. pylori , хотя значительные вариации последовательности ДНК в гене vacA приводят к различным степеням клеточной токсичности и тяжести заболевания 27 . VacA индуцирует образование пор в клетках-мишенях-хозяевах и способствует апоптозу эпителиальных клеток желудка, возможно, вмешиваясь в функцию митохондрий 28 .VacA может также связываться с CD4 + Т-клетками и после интернализации предотвращает дефосфорилирование ядерного фактора транскрипционного фактора активированных Т-клеток (NFAT). Фосфорилированный NFAT остается в цитозоле и поэтому не может активировать свои гены-мишени, такие как интерлейкин (IL) -2 и рецептор IL-2, что приводит к ингибированию антиген-зависимой пролиферации Т-клеток 29 . Кроме того, VacA оказывает иммуносупрессивное действие, заставляя дендритные клетки экспрессировать и высвобождать противовоспалительные цитокины IL-10 и IL-18, которые способствуют дифференцировке Treg 30,31 .Эти иммуносупрессивные действия VacA, вероятно, способствуют уклонению H. pylori от иммунной системы хозяина и ослаблению иммунного ответа, который может повысить выживаемость опухоли желудка. Действительно, штаммов H. pylori , которые экспрессируют более активные формы VacA in vitro , связаны с более высокой частотой рака желудка, чем штаммы, которые обладают менее активными формами фактора вирулентности 27,32,33 .
Остров патогенности cag , совокупность генов, которые, в отличие от гена vacA , не присутствуют в каждом штамме H.pylori . Гены на острове патогенности cag кодируют белки, которые образуют систему бактериальной секреции типа IV (T4SS), которая вводит бактериальные компоненты в клетки-хозяева. Один из таких компонентов, белок CagA, может подвергаться фосфорилированию при попадании в эпителиальные клетки желудка, что приводит к морфологическим аберрациям, включая рассеяние и удлинение клеток. Кроме того, немодифицированный CagA связывается и инактивирует Par1b, что приводит к потере клеточной полярности 34 . Трансгенная экспрессия CagA у мышей приводит к пролиферации эпителиальных клеток желудка (и соответствующей устойчивости к апоптозу) и появлению карцином, что приводит к классификации CagA как бактериального онкопротеина 35 .Помимо самого CagA, T4SS также вводит пептидогликана H. pylori в эпителиальные клетки желудка, активируя путь PI3K и стимулируя миграцию клеток, что также может способствовать канцерогенезу 36 .
Белок-хозяин, которому уделяется большое внимание его роль в развитии канцерогенеза в ассоциации с H. pylori , представляет собой β-катенин, расположенный ниже по течению компонент пути передачи сигнала Wnt. В отсутствие лиганда Wnt цитоплазматический β-катенин связывается внутри ингибирующего комплекса, состоящего из аксина, аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC) и киназы гликогенсинтазы-3β (GSK3β).GSK3β постоянно фосфорилирует β-катенин, что приводит к его деградации. При связывании Wnt с рецептором Frizzled активируется Disheveled, предотвращая фосфорилирование β-катенина GSK3β. Затем нефосфорилированный β-катенин может перемещаться в ядро и направлять транскрипцию генов-мишеней, участвующих в канцерогенезе. β-катенин сверхэкспрессирован или APC мутировал в 50% образцов аденокарциномы желудка, и его локализация в ядре повышена в аденомах желудка и областях дисплазии 37 , что позволяет предположить, что аберрантная активация β-катенина является предпосылкой. шаг в развитии рака желудка. H. pylori индуцирует экспрессию генов-мишеней β-катенина в ткани слизистой оболочки желудка in vitro и в совместных культурах с эпителиальными клетками желудка, подтверждая возможность того, что активация β-катенина является важным событием, при котором H pylori инициирует канцерогенез.
H. pylori индуцирует активность β-катенина путем инъекции CagA в эпителиальные клетки желудка. В дополнение к своей цитоплазматической форме β-катенин также существует в мембраносвязанной форме, которая связывает рецептор E-кадгерина с актиновым цитоскелетом.Внутриклеточный CagA взаимодействует с E-кадгерином, нарушая его ассоциацию с β-катенином и позволяя его транслокацию в ядро. Результатом этой транслокации является активация генов, участвующих в раке желудка, таких как гомеобокс 1 каудального типа ( CDX1 ) 38 , который кодирует специфичный для кишечника фактор транскрипции, который необходим для кишечной метаплазии, наблюдаемой при кишечном типе желудка. аденокарцинома. CagA также индуцирует активность β-катенина за счет активации пути PI3K-AKT.AKT фосфорилируется PI3K. Затем фосфорилированный AKT фосфорилирует и инактивирует GSK3β, высвобождая β-катенин для ядерной транслокации. Устойчивая активность пути PI3K-AKT становится возможной благодаря связыванию CagA с рецептором фактора роста гепатоцитов MET 39 . В дополнение к CagA, другие компоненты H. pylori , такие как VacA 40 и молекула адгезии OipA 41 , как было показано, опосредуют ядерную локализацию β-катенина.
Активация оси PI3K-AKT в эпителиальных клетках желудка также становится возможной благодаря трансактивации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) H.pylori . Трансактивация зависит от расщепления EGFR мембраносвязанных лигандов с помощью семейства дезинтегрин и металлопротеиназ (ADAM) протеиназ 42 . При стимуляции лигандом EGFR димеризует и фосфорилирует PI3K, приводя не только к ядерной локализации β-catenin, но также к усилению миграции 43 и устойчивости к апоптозу 44 .
Взаимосвязь между
H. pylori и другими членами желудочной микробиотыИсследования на основе культур ранее предполагали, что желудок был по существу стерильным у здоровых людей из-за враждебной желудочной среды.Однако недавние достижения как в секвенировании ДНК консервативных генов рРНК для филогенетического анализа, так и в вычислительных методах выявили чрезвычайно богатую и сложную микробиоту в желудочно-кишечном тракте человека 10 , включая желудок. Большая часть микробиоты желудка человека принадлежит к пяти типам, включая Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria и Fusobacteria . Среди этих типов идентифицировано более 100 филотипов 45 .
Хроническая инфекция H. pylori вызывает снижение кислотности желудочного сока, нарушает доступность питательных веществ и местные врожденные реакции. В совокупности эти изменения в физиологии и иммунологии желудка, связанные с H. pylori , вероятно, предрасполагают к изменениям в составе микробиоты желудка (). Однако влияние H. pylori на состав микробиоты желудка до конца не изучено. У мышей BALB / c, свободных от специфических патогенов (SPF), колонизация H.pylori приводит к снижению численности Lactobacillus spp. 46 У трансгенных мышей с инсулин-гастрином (INS-GAS) H. pylori увеличили численность Firmicutes и уменьшили Bacteroidetes 47 . Напротив, инфекция H. pylori не влияла на состав микробиоты желудка у обычных мышей C57BL / 6 49 . Однако введение антибиотиков мышам C57BL / 6 изменило состав микробиоты желудка, и мыши, получавшие антибиотики, ответили на H.pylori с менее тяжелым воспалением, чем у нелеченных мышей 50 . Мыши, обработанные антибиотиками, содержали повышенное количество кластеров IV и XIVa Clostridium spp., Бактерий, которые, как известно, способствуют ответам Treg в слизистой оболочке толстой кишки 51 . Способность H. pylori изменять микробиоту желудка мышей, вероятно, определяется несколькими факторами, включая генетический фон мыши, штамм H. pylori и продолжительность инфекции.
Модель перекрестного взаимодействия между микробиотой и H. pylori в предрасположенности слизистой оболочки желудка к развитию рака. A) В желудке без H. pylori микробиота мирно сосуществует со слизистой оболочкой желудка. B) Первоначальная колонизация желудка H. pylori , инициирующая перекрестный диалог с микробиотой. C) После нескольких лет совместной колонизации слизистая оболочка желудка атрофируется, что приводит к увеличению pH и изменению доступности питательных веществ и врожденных иммунных реакций, которые вместе способствуют росту бактерий, которые в противном случае не переносили бы среду желудка. H. pylori и, возможно, некоторые представители расширенной микробиоты вызывают сильный врожденный и адаптивный воспалительный ответ, который повреждает слой эпителиальных клеток, создавая условия, которые могут способствовать канцерогенезу. D) После десятилетий колонизации с потерей своей экологической ниши H. pylori может исчезнуть, но атрофия и некоренная микробиота сохранятся вместе с их допустимым канцерогенным потенциалом. Код символа: черный, не H. pylori Proteobacteria ; Синий, Acidobacteria ; Красный, Актинобактерии ; Green, Firmicutes ; Коричневый, H.pylori . Желтая клетка, дендритная клетка; Апельсиновая клетка, провоспалительная Т-клетка. Относительная численность бактериального типа на основе Maldonado-Contreras, A, et al., ISME J , 2011.
Влияние H. pylori на микробиоту желудка человека изучалось в ограниченном количестве исследований. . Bik et al. 45 сообщили, что H. pylori не влияли на состав микробиоты желудка взрослого человека, тогда как Maldonado-Contreras et al. 52 показали, что взрослых, инфицированных H. pylori , имели более высокую численность спирохет, ацидобактерий и не Helicobacter Proteobacteria , а также относительное снижение численности представителей Actinobacteria, Bacteroidetes по сравнению с и Firm. с неинфицированными взрослыми людьми. Разница между результатами этих двух исследований может быть связана с различиями в методах обнаружения бактериальной ДНК. Bik et al. использовали подход клонирования, тогда как Maldonado-Contreras et al.выполнены микроматрицы ДНК. Другая группа сообщила, что слизистая оболочка желудка детей редко колонизируется бактериями, отличными от Helicobacter , независимо от статуса H. pylori 53 . Однако более поздняя группа использовала подход, основанный на культуре, который исключил бы некультивируемые бактерии из обнаружения.
Роль желудочной микробиоты в раке желудка
Аденокарцинома желудка кишечного типа является последней стадией прогрессирования по сравнению с H.pylori -индуцированный гастрит до атрофии желудка, метаплазии, дисплазии и, наконец, карциномы. Несмотря на описанные выше эффекты H. pylori на канцерогенез, атрофия слизистой оболочки кажется наиболее важным этапом в патогенезе рака желудка. Хотя лечение предполагаемой инфекции H. pylori у пациентов с атрофией желудка может иногда ограничивать развитие рака, поражение, тем не менее, часто прогрессирует до рака 54 .Напротив, эрадикация H. pylori до начала атрофии, по-видимому, защищает от рака желудка 55 . Таким образом, ключевой, хотя и нерешенный, вопрос заключается в том, как микробиота желудка взаимодействует с H. pylori , а именно, способствует ли микробиота желудка более вирулентному H. pylori или, наоборот, влияет ли H. pylori на микробиота, способствующая канцерогенезу, ().
Перекрестная связь между микробиотой и H. pylori .Продолжительное взаимодействие между микробиотой и H. pylori может способствовать росту сообществ бактерий с более канцерогенным профилем, таких как виды, продуцирующие нитрозамин. В качестве альтернативы микробиота может способствовать развитию более вирулентного H. pylori с повышенным канцерогенным потенциалом. Желтая клетка, дендритная клетка; Апельсиновая клетка, провоспалительная Т-клетка.
В мышиной модели спонтанного рака желудка INS-GAS, H. pylori ускоряли развитие внутриэпителиальной неоплазии желудка, а мыши получали H.pylori -эрадикационные антибиотики через 8 недель после инфицирования были значительно более защищены от новообразований, чем мыши, получавшие антибиотики через 12 и 22 недели после заражения. 56 . Важно отметить, что аналогичная эрадикационная терапия у совпадающих по возрасту мышей Helicobacter , не содержащих INS-GAS, также значительно задерживала начало неоплазии. Атрофия желудка из-за аутоиммунного гастрита также является фактором риска аденокарциномы желудка. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что атрофия желудка, вызванная H.pylori или другие факторы создают благоприятные условия, такие как чрезмерный рост бактерий H. pylori , отличных от , из кишечника, для канцерогенеза желудка. Наблюдение, что ранняя антибиотикотерапия была более эффективной в защите от рака желудка как у инфицированных H. pylori , так и у неинфицированных мышей, может быть связано с более ранним уничтожением другой микробиоты желудка, потенцирующей рак.
Еще одно доказательство того, что микробиота желудка способствует развитию рака желудка, было предоставлено Lofgren et al. 47 . Эти исследователи продемонстрировали, что у свободных от микробов мышей INS-GAS медленнее развивались атрофический гастрит и внутриэпителиальная неоплазия, чем у мышей INS-GAS, свободных от специфических патогенов (SPF). H. pylori -моноассоциация ускоряла развитие атрофии и неоплазии по сравнению с мышами, которые оставались стерильными, но гастрит был менее тяжелым, а начало неоплазии было отложено по сравнению с H. pylori -инфицированными INS- Мыши GAS со сложной микробиотой.Интересно, что самцы мышей INS-GAS, инфицированные H. pylori , демонстрировали более раннюю и более тяжелую желудочную патологию, чем их коллеги-самки, что аналогично более высокой доле рака желудка у мужчин, чем у женщин 48 .
Механизм (ы), с помощью которого H. pylori и связанная с ним микробиота вызывают атрофию, ведущую к раку, неясны. Одна из гипотез состоит в том, что повреждающие ДНК реактивные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (РНС), продуцируемые бактериальными сообществами, вносят свой вклад в канцерогенез.Mowat et al. 57 сравнили эффекты ингибитора протонной помпы омепразола, распространенного компонента в лечении H. pylori -эрадикационной терапии, на H. pylori -положительных и отрицательных пациентах. Во время лечения человек, инфицированных H. pylori , имели более высокий уровень pH в желудке, чем неинфицированные субъекты, и в их желудках содержалась значительно большая доля бактерий, отличных от H. pylori . Некоторые из бактерий H. pylori , отличных от , включали нитрозирующие виды, бактерии, способные превращать нитрит и другие соединения азота в желудочной жидкости в потенциально канцерогенные соединения N -нитрозо.Нитриты в здоровом желудке практически не обнаруживаются из-за действия желудочной кислоты, но уровни нитритов повышаются во время гипохлоргидрии, обеспечивая механистическую связь между атрофией и раком желудка.
Основной целью исследований микробиоты является определение видов бактерий, ответственных за развитие патогенных изменений, которые могут способствовать канцерогенезу в желудке. Lertpiriyapong et al. 58 обратился к этой проблеме с использованием мышей-гнотобиотиков INS-GAS, которые были колонизированы только тремя видами измененной флоры Шедлера (ASF), включая виды ASF356 Clostridium , ASF361 Lactobacillus murinus и ASF519 Bacteroides .По сравнению с мышами INS-GAS без микробов, мыши, которые были колонизированы ограниченной АЧС (rASF), имели более выраженную патологию желудка, включая воспаление тела желудка, гиперплазию эпителия и дисплазию. Интересно, что мыши rASF имели патологию, схожую с патологией мышей SPF без H. pylori , хотя ни у одной из групп не развилась неоплазия желудка в возрасте, эквивалентном семи месяцам после инфицирования H. pylori . Однако 46% мышей, колонизированных rASF, и 53% мышей, колонизированных кишечной флорой, и мышей H.pylori развилась неоплазия желудка через семь месяцев после инфицирования, в отличие от моноассоциированных мышей H. pylori . Самцы мышей, колонизированные H. pylori и либо АЧС, либо кишечной флорой, демонстрировали самые высокие уровни желудочных и системных провоспалительных цитокинов и экспрессии генов, связанных с раком, по сравнению с другими группами мышей. Взятые вместе, эти результаты показывают, что H. pylori может действовать синергетически даже с ограниченной микробиотой желудка, способствуя развитию неоплазии желудка, и что сообщество бактерий способствует риску рака.
В отличие от вышеупомянутого исследования, Dicksved et al. 59 сообщили, что состав микробиоты желудка существенно не отличался между пациентами с раком желудка и пациентами с диспепсией. Однако у исследования были значительные ограничения, включая небольшой размер выборки и отсутствие самой современной высокопроизводительной технологии секвенирования. Действительно, результаты этого исследования подчеркивают важность использования технологии последовательностей вместе с вычислительной биоинформатикой для определения бактериального состава желудка.
Заключение
Наше понимание биологии H. pylori и реакции хозяина на бактерию значительно продвинулось за последние три десятилетия благодаря большому количеству элегантных научных и клинических исследований. Важным следствием этой работы является признание того, что хронический гастрит, вызванный H. pylori , является основным фактором риска развития рака желудка. Недавно технология высокопроизводительного секвенирования выявила обширную и сложную микробиоту в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, которая влияет как на здоровье, так и на ряд заболеваний, но характеристика микробиоты верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно желудка, отстает от достижений в определении микробиота нижнего тракта.Следовательно, информация о роли комменсальной микробиоты в заболевании желудка, особенно инфекции H. pylori , находится в зачаточном состоянии, особенно по сравнению с быстро появляющейся информацией о микробиоте в других местах. Таким образом, мы прогнозируем, что выяснение роли микробиоты желудка в инфекции H. pylori откроет новые взгляды на патогенез рака желудка.
Ссылки
2. Эррера В., Парсоннет Дж. Helicobacter pylori и аденокарцинома желудка.Clin Microbiol Infect. 2009; 15: 971–976. [PubMed] [Google Scholar] 3. Atherton Jc, Cao P, Peek JRM и др. Мозаицизм в вакуолизирующих аллелях цитотоксина Helicobacter pylori . J Biol Chem. 1995; 270: 17771–17777. [PubMed] [Google Scholar] 4. Зил К.А., Кэмпбелл С.К., Уилсон Г.Л. и др. Ref-1 / Ape имеет решающее значение для образования индуцируемого гипоксией транскрипционного комплекса на элементе гипоксического ответа гена VEGF эндотелиальных клеток легочной артерии крысы. FASEB J. 2004; 18: 986–988. [PubMed] [Google Scholar] 5.Харрис П.Р., Смитис Л.Э., Смит П.Д. и др. Роль детской инфекции в последствиях болезни H. pylori . Кишечные микробы. 2013; 4: 1–13. Epub впереди печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Эль-Омар Э.М., Кэррингтон М., Чоу В.-Х и др. Полиморфизм интерлейкина-1 связан с повышенным риском рака желудка. Природа. 2000; 404: 398–402. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ли В.П., Тай Д.И., Лан К.Х. и др. Аллель -251T промотора интерлейкина-8 связан с повышенным риском рака желудка с гистопатологией диффузного типа в китайской популяции.Clin Cancer Res. 2005; 11: 6431–6441. [PubMed] [Google Scholar] 8. Correa P, Fontham ET, Bravo JC и др. Химиопрофилактика дисплазии желудка: фандомизированное испытание антиоксидантных добавок и терапии против Helicobacter pylori . J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 1881–1888. [PubMed] [Google Scholar] 9. Шиката К., Киёхара Ю., Кубо М. и др. Проспективное исследование потребления соли с пищей и заболеваемости раком желудка в определенной популяции Японии: исследование Хисаяма. Int J Cancer. 2006; 119: 196–201.[PubMed] [Google Scholar] 10. Knight ZA, Tan K, Birsoy K и др. Молекулярное профилирование активированных нейронов путем захвата фосфорилированных рибосом. Клетка. 2012; 151: 1126–1137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Atherton JC, Blaser MJ. Коадаптация Helicobacter pylori и человека: древняя история, современные последствия. J Clin Invest. 2009. 119: 2475–87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Линц Б., Баллу Ф., Мудли И. и др. Африканское происхождение интимной связи между человеком и Helicobacter pylori .Природа. 2007; 445: 915–918. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Фалуш Д., Вирт Т., Линц Б. и др. Следы миграций человека в популяциях Helicobacter pylori . Наука. 2003. 299: 1582–1585. [PubMed] [Google Scholar] 14. де Сабле Т., Пиазуэло М.Б., Шаффер С.Л. и др. Филогеографическое происхождение Helicobacter pylori является определяющим фактором риска рака желудка. Кишечные микробы. 2011; 60: 1189–1195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Блазер М.Дж., Фалькоу С. Каковы последствия исчезновения микробиоты человека? Nat Rev Microbiol.2009. 7: 887–894. [PubMed] [Google Scholar] 17. Кодзима М., Кангава К. Грелин: структура и функции. Physiol Rev.2005; 85: 495–522. [PubMed] [Google Scholar] 18. Исомото Х., Наказато М., Уэно Х. и др. Низкий уровень грелина в плазме у пациентов с гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori . Am J Med. 2004. 117: 429–432. [PubMed] [Google Scholar] 20. Рихтер Т., Лист С., Мюллер Д.М. и др. Дети в возрасте от 5 до 7 лет с инфекцией Helicobacter pylori меньше, чем Helicobacter -отрицательные дети: поперечное популяционное исследование с участием 3315 детей.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001; 33: 472–475. [PubMed] [Google Scholar] 22. Фурута Т., Шираи Н, Сяо Ф и др. Влияние инфекции Helicobacter pylori и ее искоренение на питание. Алимент Pharmacol Ther. 2002; 16: 799–806. [PubMed] [Google Scholar] 23. Чен Й, Блазер MJ. Обратные ассоциации Helicobacter pylori с астмой и аллергией. Arch Intern Med. 2007. 167: 821–827. [PubMed] [Google Scholar] 24. Лундгрен А., Стромберг Э., Шолинг А. и др. FOXP3-экспрессирующие CD4 + CD25high-регуляторные Т-клетки слизистой у пациентов, инфицированных Helicobacter pylori .Infect Immun. 2005. 73: 523–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Харрис П.Р., Райт С.В., Серрано С. и др. Helicobacter pylori Гастрит у детей связан с регуляторным Т-клеточным ответом. Гастроэнтерология. 2008. 134: 491–499. [PubMed] [Google Scholar] 26. Серрано С., Райт С.В., Бимчок Д. и др. Пониженные ответы Th27 связаны с уменьшением гастрита у детей, инфицированных Helicobacter pylori . Muc Immunol. EPub 2013 опережает печать. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27.Rhead JL, Letley DP, Mohammadi M, et al. Новая вакуолизирующая детерминанта цитотоксина Helicobacter pylori , промежуточная область, связана с раком желудка. Гастроэнтерология. 2007; 133: 926–936. [PubMed] [Google Scholar] 28. Обложка Т.Л., Кришна США, Израиль Д.А. и др. Индукция апоптоза эпителиальных клеток желудка с помощью вакуолизирующего цитотоксина Helicobacter pylori . Cancer Res. 2003. 63: 951–957. [PubMed] [Google Scholar] 29. Геберт Б., Фишер В., Вайс Е. и др. Helicobacter pylori вакуолизирующий цитотоксин подавляет активацию Т-лимфоцитов.Наука. 2003. 301: 1099–1102. [PubMed] [Google Scholar] 30. Эртли М., Сандквист М., Хитцлер И. и др. ДК-производный IL-18 управляет дифференцировкой Treg, мышиной Helicobacter pylori -специфической иммунной толерантностью и защитой от астмы. J Clin Invest. 2012; 122: 1082–1096. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Као Дж.Й., Чжан М., Миллер М.Дж. и др. Helicobacter pylori Ускользание от иммунитета опосредуется дендритными клетками, индуцированными перекосом Treg и супрессией Th27 у мышей. Гастроэнтерология.2010. 138: 1046–1054. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Герхард М., Лен Н., Ноймайер Н. и др. Клиническая значимость гена Helicobacter pylori для антигенсвязывающего адгезина группы крови. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 12778–12783. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Мильке С., Кирш С., Ага-Амири К. и др. Helicobacter pylori vacA s1, генотип m1 и cagA ассоциированы с карциномой желудка в Германии. Int J Cancer. 2000. 87: 322–327. [PubMed] [Google Scholar] 34.Мурата-Камия Н. Патофизиологические функции онкопротеина CagA при инфицировании Helicobacter pylori . Микробы заражают. 2011; 13: 799–807. [PubMed] [Google Scholar] 35. Охниши Н., Юаса Х., Танака С. и др. Трансгенная экспрессия Helicobacter pylori CagA индуцирует желудочно-кишечные и гемопоэтические новообразования у мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 1003–1008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Капаракис М., Тернбулл Л., Карнейро Л. и др. Везикулы бактериальных мембран доставляют пептидогликан к NOD1 в эпителиальных клетках.Cell Microbiol. 2010; 12: 372–385. [PubMed] [Google Scholar] 37. Цукашита С., Кусима Р., Бамба М. и др. Экспрессия бета-катенина при внутрислизистых неопластических поражениях желудка. Сравнительный анализ аденомы / дисплазии, аденокарциномы и карциномы из перстневых клеток. Онкология. 2003. 64: 251–258. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мурата-Камия Н., Курашима Ю., Тейшиката Ю. и др. Helicobacter pylori CagA взаимодействует с E-кадгерином и нарушает регуляцию сигнала бета-катенина, который способствует трансдифференцировке кишечника в эпителиальных клетках желудка.Онкоген. 2007; 26: 4617–4626. [PubMed] [Google Scholar] 39. Судзуки М., Мимуро Х., Кига К. и др. Helicobacter pylori CagA-независимая от фосфорилирования функция при эпителиальной пролиферации и воспалении. Клеточный микроб-хозяин. 2009; 5: 23–34. [PubMed] [Google Scholar] 40. Накаяма М., Хисацунэ Дж., Ямасаки Э. и др. Helicobacter pylori VacA-индуцированное ингибирование GSK3 через сигнальный путь PI3K / Akt. J Biol Chem. 2009. 284: 1612–1619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41.Франко А.Т., Джонстон Э., Кришна У. и др. Регуляция канцерогенеза желудка с помощью факторов вирулентности Helicobacter pylori . Cancer Res. 2008. 68: 379–387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Keates S, Sougioultzis S, Keates AC, et al. cag + Helicobacter pylori индуцирует трансактивацию рецептора эпидермального фактора роста в эпителиальных клетках желудка AGS. J Biol Chem. 2001; 276: 48127–48134. [PubMed] [Google Scholar] 43. Надь Т.А., Фрей М.Р., Ян Ф. и др. Helicobacter pylori регулирует клеточную миграцию и апоптоз путем активации передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы.J Infect Dis. 2009; 199: 641–651. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Маэда С., Йошида Х., Мицуно Й. и др. Анализ апоптотических и антиапоптотических сигнальных путей, индуцированных Helicobacter pylori . Кишечник. 2002; 50: 771–778. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Бик Э.М., Экбург П.Б., Гилл С.Р. и др. Молекулярный анализ бактериальной микробиоты желудка человека. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 103: 732–737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Эбишер Т., Фишер А., Уолдак А. и др.Вакцинация предотвращает вызванные Helicobacter pylori изменения желудочной флоры у мышей. FEMS Immunol Med Microbiol. 2006; 46: 221–229. [PubMed] [Google Scholar] 47. Lofgren JL, Whary MT, Ge Z, et al. Отсутствие комменсальной флоры у мышей INS-GAS, инфицированных Helicobacter pylori , снижает риск развития гастрита и задерживает развитие интраэпителиальной неоплазии. Гастроэнтерология. 2011; 140: 210–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Девеса С.С., Блот В.Дж., Фраумени Дж.Ф., младший. Изменение моделей заболеваемости раком пищевода и желудка в Соединенных Штатах.Рак. 1998; 83: 2049–2053. [PubMed] [Google Scholar] 49. Тан М.П., Капаракис М., Галич М. и др. Хроническая инфекция Helicobacter pylori существенно не изменяет микробиоту желудка мыши. Appl Environ Microbiol. 2007. 73: 1010–1013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Ролиг А.С., Чех С., Алер Э. и др. Степень воспаления, вызванного Helicobacter pylori , регулируется микробиотой хозяина до инфицирования. Infect Immun. 2013. 81: 1382–1389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51.Атараси К., Тануэ Т., Осима К. и др. Индукция Treg рационально подобранной смесью штаммов Clostridia из микробиоты человека. Природа. 2013; 500: 232–236. [PubMed] [Google Scholar] 52. Мальдонадо-Контрерас А., Гольдфарб К.С., Годой-Виторино Ф. и др. Структура бактериального сообщества желудка человека по отношению к статусу Helicobacter pylori . ISME J. 2011; 5: 574–579. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Като С., Фудзимура С., Кимура К. и др. Бактериальная флора, не относящаяся к Helicobacter, редко развивается в слое слизистой оболочки желудка у детей.Dig Dis Sci. 2006. 51: 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 54. Левин С.М., Лин Е.А., Эмара В. и др. Пластичные клетки и популяции: характеристики ДНК-субстрата при трансформации Helicobacter pylori определяют гибкую, но консервативную систему геномных вариаций. FASEB J. 2007; 21: 3458–3467. [PubMed] [Google Scholar] 55. Вонг BC, Лам С.К., Вонг В.М. и др. Ликвидация Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка в регионе высокого риска в Китае: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2004. 291: 187–194.[PubMed] [Google Scholar] 56. Ли Ч.В., Рикман Б., Роджерс А.Б. и др. Эрадикация Helicobacter pylori предотвращает прогрессирование рака желудка у мышей INS-GAS с гипергастринемией. Cancer Res. 2008. 68: 3540–3548. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Моват С., Уильямс С., Гиллен Д. и др. Омепразол, статус Helicobacter pylori и изменения во внутрижелудочной среде, способствующие бактериальному N-нитрозированию. Гастроэнтерология. 2000; 119: 339–347. [PubMed] [Google Scholar] 58. Lertpiriyapong K, Whary MT, Muthupalani S и др.Колонизация желудка ограниченной комменсальной микробиотой воспроизводит стимулирование неопластических поражений разнообразной кишечной микробиотой в мышиной модели канцерогенеза желудка INS-GAS Helicobacter pylori. Кишечник. 2014; 63: 54–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Диксвед Дж., Линдберг М., Розенквист М. и др. Молекулярная характеристика микробиоты желудка у пациентов с раком желудка и в контрольной группе. J Med Microbiol. 2009. 58: 509–516. [PubMed] [Google Scholar]микробиоты слизистой оболочки в тканях рака желудка по сравнению с нераковыми тканями
Abstract
Связь между микробиотой и раком желудка (РЖ) привлекла всеобщее внимание.Однако филогенетические профили ниш-специфической микробиоты в микроокружении опухоли все еще остаются неясными. Здесь ассоциированные со слизистой оболочкой микроорганизмы из 62 пар совпадающих тканей GC и соседних незлокачественных тканей были охарактеризованы секвенированием гена 16S рРНК. Функциональные профили микробиоты были спрогнозированы с помощью PICRUSt, и была построена сеть совместной встречаемости для анализа взаимодействий между желудочной микробиотой. Результаты показали, что связанная со слизистой оболочкой микробиота раковых и незлокачественных тканей создала микроэкологические системы, которые различались по составу, структуре, сетям взаимодействия и функциям.Богатство и разнообразие микробов были увеличены в раковых тканях, при этом сеть совместного возникновения проявляла большую сложность по сравнению с таковой в незлокачественной ткани. Бактериальные таксоны, обогащенные образцами рака, в основном представлены бактериями полости рта (такими как Peptostreptococcus , Streptococcus и Fusobacterium ), а бактерии, продуцирующие молочную кислоту (такие как Lactococcus lactis и Lactococcus lactis и , Lactococcus lactis и ). были более многочисленны в прилегающих неопухолевых тканях.Колонизация Helicobacter pylori , который является фактором риска GC, также повлияла на структуру микробиоты. Повышенный бактериальный метаболизм пуринов, углеводный обмен и функции денитрификации были предсказаны в микробных сообществах, связанных с раком, что согласуется с повышенным энергетическим метаболизмом и концентрацией азотсодержащих соединений в микроокружении опухоли. Кроме того, впервые были описаны сети микробного сосуществования в злокачественных и незлокачественных тканях пациентов с РЖ.И были идентифицированы различные таксоны и функции между двумя группами. Изменения численности определенных бактериальных таксонов, особенно микробиоты полости рта, могут играть роль в поддержании локальной микросреды, которая связана с развитием или прогрессированием GC.
Ключевые слова: рак желудка, микробиота, 16S рДНК, микросреда рака, риск
Введение
Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований и третьей ведущей причиной смерти, связанной с раком, во всем мире (Ferlay et al. al., 2015; Torre et al., 2015). Заболеваемость GC варьируется в зависимости от региона и расы, с высокой частотой в Восточной Азии. Как факторы хозяина (такие как генетическая предрасположенность), так и факторы окружающей среды (например, микробные инфекции) играют решающую роль в онкогенезе желудка (Compare et al., 2010). Широко признано, что хроническая инфекция Helicobacter pylori , которая приводит к усилению воспаления и нарушениям структуры и функции эпителия, тесно связана с предраковыми поражениями, такими как атрофический гастрит.Тем не менее, только у 1–3% из инфицированных H. pylori пациентов развивается GC, и GC не удалось полностью предотвратить путем эрадикации H. pylori (Wroblewski et al., 2010). Кроме того, по мере прогрессирования GC, H. pylori колонизация постепенно уменьшается и даже исчезает (El-Omar et al., 1997). Следовательно, другие биологические факторы, кроме колонизации H. pylori , могут играть важную роль в развитии рака и поддержании локальной микросреды поражения.
В последние годы развитие не зависящих от культуры технологий для характеристики состава микробиоты пролило свет на профиль микробиоты желудка. Исследования продемонстрировали значительную роль микробиоты H. pylori , отличной от , в канцерогенезе желудка у мышей (Lofgren et al., 2011; Lertpiriyapong et al., 2014). В исследованиях на людях хроническая инфекция H. pylori или использование лекарств, таких как омепразол, приводило к повышению уровня внутрижелудочного pH за счет снижения секреции желудочной кислоты, что позволяло размножаться и колонизировать другие бактерии (Mowat et al., 2000; Плоттель и Блазер, 2011). В результате микробный баланс экологической ниши слизистой оболочки желудка был нарушен, а увеличение количества нитрозирующих веществ повысило уровень нитрита и N -нитрозамина в желудке (Leach et al., 1987). Вместе эти результаты подчеркнули потенциальную роль микробиоты, отличной от H. pylori , в развитии GC.
До сих пор наше понимание сложной желудочной флоры человека все еще ограничено. Несколько исследований выявили различия в составе и функции желудочной микробиоты между пациентами GC и контрольной группой.Однако нет единого мнения о конкретных таксонах микробов, которые играют важную роль в патогенезе GC. Кроме того, остаются неясными микробные изменения в микросреде опухоли. В отличие от большинства предыдущих исследований, в которых сравнивали две группы людей, наше исследование было сосредоточено на микробиоте в микросреде опухоли путем сравнения сопоставленных образцов от пациентов с GC. В этом состоянии влияние внешней среды и генетические эффекты хозяина будут в некоторой степени контролироваться.Мы охарактеризовали вариации в составе, сети взаимодействия и функциях желудочной микробиоты в злокачественных и подобранных к пациенту незлокачественных тканях, стремясь изучить профиль дифференциального распределения микробиоты в микроокружении опухоли. Наши результаты помогут изучить роль микробиоты слизистой оболочки в канцерогенезе и поддержании локальной микросреды у пациентов с РЖ.
Материалы и методы
Популяция исследования и сбор образцов
Всего было получено 124 образца ткани желудка, состоящих из раковых и парных незлокачественных тканей, у 62 пациентов с ГК, перенесших субтотальную резекцию желудка в Первой больнице Китайского медицинского университета. с 2012 по 2014 гг.Пациенты, которые получали лечение (включая пробиотики, ингибиторы протонной помпы, антибиотики и антагонисты рецепторов H 2 ) в течение 1 месяца, или те, кто получал химиотерапию или лучевую терапию до операции, были исключены. Ткани слизистой оболочки желудка, собранные из раковых поражений и соседних доброкачественных участков (на расстоянии не менее 5 см от места опухоли), немедленно замораживали после хирургической резекции и хранили при -80 ° C до дальнейшего использования. Эпидемиологическая информация была получена путем анкетирования.
Экстракция ДНК, ПЦР-амплификация и секвенирование гена 16S рРНК
Полную ДНК экстрагировали с использованием методов, описанных ранее (Chen et al., 2017). После обработки образцов слизистой оболочки лизоцимом, протеиназой K и SDS мы очистили ДНК в несколько этапов с помощью фенол-хлороформ-изоамилового спирта, затем осаждали ДНК гликогеном, ацетатом натрия и холодным изопропанолом с последующей очисткой ДНК 70%. этиловый спирт. Наконец, ДНК растворяли в буфере ТЕ и хранили при -20 ° C.Области V4 – V5 гена 16S рРНК были амплифицированы праймерами 515F, 5′-штрих-код-GTGCCAGCMGCCGCGGTAA-3 ‘и 907R, 5′-штрих-код CCGTCAATTCMTTTRAGTTT-3’ (Liu et al., 2018) с использованием набора для ПЦР ( TransGenAP221-02, Пекин; содержащий высокоточный фермент). ПЦР выполняли следующим образом: 95 ° C в течение 5 минут, затем 34 цикла 94 ° C в течение 60 с, 57 ° C в течение 45 секунд и 72 ° C в течение 60 секунд, с окончательным продлением при 72 ° C в течение 10 минут. . Чтобы избежать возможного загрязнения, экстракцию ДНК и установку ПЦР проводили на стенде с ламинарным потоком воздуха, освещенном УФ-лампой перед использованием.Два отрицательных контроля (содержащие реагенты для экстракции ДНК и реагенты набора для ПЦР) были амплифицированы и секвенированы для оценки загрязнения. Концентрацию и длину ампликонов ПЦР определяли электрофорезом в 2% агарозном геле. Для дальнейших экспериментов были выбраны продукты ПЦР с яркой основной полосой (примерно 400–450 п.н.). Ампликоны в целевой области очищали с помощью набора для экстракции геля Qiagen (Qiagen, Германия). Библиотеки секвенирования были созданы с использованием набора для подготовки образцов без ПЦР ДНК (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) в соответствии с рекомендациями производителей и добавленными индексными кодами.Качество библиотеки оценивали с помощью флуориметра [email protected] (Thermo Scientific) и системы Agilent Bioanalyzer 2100. Библиотеки секвенировали на платформе Illumina Hiseq 2500, и были сгенерированы чтения с парным концом 250 пар оснований. Данные о последовательностях были депонированы в базе данных NCBI Sequence Read Archive (SRA) с регистрационным номером PRJNA532731.
Обработка результатов секвенирования и таксономическая аннотация
Данные секвенирования были обработаны с использованием программы Quantitative Insights Into Microbial Ecology (QIIME, V1.9.1), как сообщалось ранее (Caporaso et al., 2010). Считывания необработанного секвенирования были назначены каждому образцу на основе уникального штрих-кода и идентифицированы как действительные последовательности. Низкокачественные и короткие последовательности были отфильтрованы по следующим критериям (Gill et al., 2006; Fadrosh et al., 2014): чтение последовательности со средним показателем Phred ≤19, длина менее 150 п.н .; парные чтения, имеющие хотя бы одно чтение длиной менее 75% от их исходной длины; читает с неоднозначной базой; читает, содержащий мононуклеотидные повторы более 8 п.н.Парные чтения были собраны с использованием FLASH (версия 1.2.7) (Magoč and Salzberg, 2011). Химеры были отфильтрованы с помощью UCHIME (v4.2.40) (Edgar et al., 2011). Анализ кластеризации последовательностей проводился с использованием конвейера UPARSE (Эдгар, 2013). Теги с идентичностью не менее 97% были сгруппированы в одну рабочую классификационную единицу (OTU; дополнительная таблица S1). База данных Silva использовалась для аннотирования таксономической информации для репрезентативных последовательностей OTU с помощью проекта базы данных рибосом (RDP) Classifier v.2.2.
Анализ микробного разнообразия и построение сети
QIIME (V1.9.1) использовался для расчета параметров разнообразия. Анализ альфа-разнообразия был проведен для описания богатства и разнообразия микробиоты в каждом образце. Для оценки богатства сообщества использовались индексы Chao1 и ACE, а для измерения микробного разнообразия применялись индексы Шеннона и филогенетического разнообразия (PD) для целых деревьев. Покрытие Гуда использовалось для оценки качества охвата результатов секвенирования.Бета-разнообразие измерялось с помощью взвешенных матриц расстояний UniFrac и Брея – Кертиса и визуализировалось с помощью графиков анализа главных координат (PCoA) и неметрического многомерного масштабирования (NMDS). Сети совместного возникновения были структурированы с помощью корреляционного анализа Спирмена и визуализированы с помощью программного обеспечения Cytoscape (V.3.0.2., США).
Функциональное прогнозирование микробиоты, связанной со слизистой оболочкой
Функции микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, были предсказаны с помощью PICRUSt (Langille et al., 2013). Точность предсказанных метагеномов оценивали по индексу ближайшего секвенированного таксона (NSTI; Langille et al., 2013). Обогащенный анализ путей проводился на основе базы данных Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG). Кроме того, предсказанные функциональные гены также были разделены на кластеры ортологичных групп (COG) и сравнивались по группам с раком и без рака с помощью STAMP (Parks et al., 2014), чтобы определить функции генов, которые дифференцировали бактериальные сообщества в сравнении с двумя группами. .
Статистический анализ
Непрерывные переменные, которые не были нормально распределены, были представлены межквартильным диапазоном (IQR). Тест Манна – Уитни U был использован для изучения корреляции между параметрами альфа-разнообразия и эпидемиологическими факторами риска GC. Тесты проводились с помощью программного обеспечения SPSS 22.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Анализ сходства (ANOSIM) и пермутационный многомерный дисперсионный анализ (PERMANOVA) были выполнены для проверки несходства бета-разнообразия между группами с использованием функций ANOSIM и Adonis веганского пакета в R (версия 3.4.1). Алгоритм размера эффекта линейного дискриминантного анализа (LEfSe) (Segata et al., 2011) использовался для определения конкретных таксонов и функций микробов, которые значительно различались между группами. Различия с показателями линейного дискриминантного анализа (LDA)> 2,0 считались значимыми. Анализ различий в численности микробиоты между двумя группами также проводился с помощью DESeq. 2 в R (Weiss et al., 2017). Непараметрический тест Уайта t был применен для определения статистических различий COG между группами с помощью STAMP. P Значения были скорректированы с помощью поправки на частоту ложных открытий Бенджамини-Хохберга для множественных сравнений. P <0,05 считалось статистически значимым.
Результаты
Результаты секвенирования и основные характеристики субъектов исследования
После амплификации ПЦР полос в отрицательных контролях геля не наблюдалось. Оба отрицательных контроля имели <130 считываний, и последовательности не могли быть собраны. После секвенирования и контроля качества библиотеки последовательностей ампликонов области V4 – V5 гена 16S рРНК из 61 ракового и 62 соседних незлокачественных образцов ткани были использованы для дальнейшего анализа, в среднем 67 958 эффективных меток на образец.Количество необработанных считываний и эффективных тегов для каждой выборки показано в дополнительной таблице S2. При уровне несходства 3% количество OTU составляло 152 (119–200) [медиана (IQR)] для группы без рака и 221 (177–350) для группы рака. Покрытие Good было оценено для обеспечения оценки качества. Все образцы имели значение> 0,99, что свидетельствует о том, что результатов секвенирования было достаточно для представления бактериального разнообразия бактерий в слизистой оболочке желудка.
Подробная информация о лицах, включенных в исследование, представлена в.Во всех случаях диагностирована аденокарцинома желудка. Средний возраст пациентов составлял 60 лет. Образцы с относительной численностью H. pylori более 1% были идентифицированы как H. pylori с положительным результатом секвенирования, в то время как другие образцы с относительной численностью менее 1% были идентифицированы как H. pylori с отрицательным результатом секвенирования, как предлагалось ранее (Kim et al. др., 2015). Среди пациентов случаев с положительным результатом секвенирования H. pylori составили 29%.
Таблица 1
Исходные характеристики субъектов исследования ( n = 62).
Характеристики | Медиана (IQR) / число (%) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Возраст (лет) | 60 (52–68) | ||||||
<60 | 20 26 ( | ||||||
≥60 | 36 (58%) | ||||||
Пол | |||||||
Мужской | 46 (74%) | ||||||
Женский | 16 (26%) | Семья | История | ||||
Да | 20 (32%) | ||||||
Нет | 42 (68%) | ||||||
Питьевой | |||||||
Без напитков | |||||||
Поилка | 24 (39%) | ||||||
Курение | |||||||
Никогда не куришь | 32 (52%) | ||||||
Когда-либо курильщик | 30 (48%) 710 | H.pylori статус колонизации | |||||
Положительное секвенирование | 18 (30%) | ||||||
Отрицательное секвенирование | 44 (70%) | ||||||
Профиль микробных сообществ раковых тканей
Протеобактерии были преобладающим филумом в образцах злокачественных новообразований, за ними следовали Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria , Acidobacteria и 000 Facteria 000 F, 9000В целом, в 90% раковых проб преобладали Proteobacteria , с относительной численностью> 50% в каждом случае. В четырех образцах преобладали Firmicutes или Bacteroidetes , в то время как оставшиеся два образца не имели явно доминирующего типа (дополнительный рисунок S1).
Таблица 2
Относительная численность основных бактериальных типов в раковых и прилегающих незлокачественных тканях.
Таксономия | Группа без рака (%) | Группа рака (%) | P | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Proteobacteria | 83.691 | 78,434 | 0,084 | |||||||||
Firmicutes | 1,907 | 5,568 | 0,000 | |||||||||
Bacteroidetes0 Bacteroidetes07 | 0,741 | 0,000 | Фузобактерии | 0,041 | 0,257 | 0,000 | Ацидобактерии | 0.004 | 0,314 | 0,000 | |
Корреляция между микробиотой раковых тканей и факторами риска ГК
Затем мы проанализировали связь между эпидемиологическими факторами риска, связанными с ГК (такими как возраст, пол, курение, употребление алкоголя). , семейный анамнез и статус колонизации H. pylori ) и микробиота. Результаты показали, что в опухолевых тканях альфа-разнообразие микробиоты, оцененное с помощью индекса Шеннона и целого дерева PD, было значительно увеличено у пациентов с GC в возрасте старше 60 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста ( P = 0.043, 0,022, соответственно, дополнительная таблица S3). Никаких существенных различий в микробном богатстве или структуре сообщества по отношению к другим факторам риска обнаружено не было.
Экологическая сеть желудочной микробиоты в раковых тканях
Сетевой анализ совместной встречаемости был использован для описания взаимодействий между микробиотой в сложной популяции желудочных микробов. Как показано на фиг.2, взаимодействия в микробиоте, связанной со слизистой оболочкой, в основном происходили между таксонами, принадлежащими к типам Firmicutes и Proteobacteria , двум преобладающим типам в таксономических профилях.В совокупности в сетях доминировало совместное возникновение взаимодействий. Кроме того, в сети раковых тканей также наблюдались совместные взаимодействия между Helicobacter и Lachnoclostridium и между Helicobacter и Ezakiella . Взаимодействие со исключением не было выявлено при сильной корреляции ( r > 0,6 или <-0,6).
Анализ сети совместной встречаемости родов желудочных бактерий с коэффициентом корреляции> 0.6 или <–0,6 (A) в раковых тканях и (B) в нераковых тканях. Узлы представляют разные роды, цвета которых указывают на разные типы. Размер узла показывает относительную численность рода. Положительные и отрицательные корреляции показаны красным и синим цветом соответственно.
Характеристики микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, в незлокачественных тканях
Профиль микробного сообщества незлокачественных тканей
В микробиоте желудка в незлокачественных тканях также доминировали Proteobacteria и состояли в основном из шести основных типов, наблюдаемых в группа рака.Однако ранжирование типов немного отличалось (): численность уменьшилась: Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria , Acidobacteria , Fusobacteria (все P <0,01), но увеличилась численность . Proteobacteria ( P = 0,084) по сравнению с группой рака.
Корреляция между микробиотой незлокачественной ткани и факторами риска ГК
В отличие от раковой группы, H.pylori значительно повлияла на состав микробиоты в доброкачественных образцах. Группа с положительным секвенированием H. pylori показала большее бактериальное разнообразие (индекс Шеннона), чем группа с отрицательным секвенированием ( P = 0,022, дополнительная таблица S4). Различия в микробной структуре оценивали по матрицам расстояний Брея – Кертиса и взвешенным UniFrac. PERMANOVA показала значимые различия между H. pylori , секвенирующими положительную и отрицательную группы (Bray – Curtis, P = 0.001; взвешенные матрицы расстояний UniFrac, P = 0,004). Не было обнаружено значительной связи между микробным богатством или структурой сообщества и другими факторами риска.
Анализ LEfSe(Segata et al., 2011) был проведен для дальнейшего изучения таксонов, коррелированных с H. pylori статусом колонизации в неопухолевых тканях (дополнительный рисунок S2). В группе с положительным результатом секвенирования H. pylori наблюдалось обогащение 15 родов, кроме Helicobacter .Среди них Serratia , Lactobacillus и Streptococcus были в изобилии во всех незлокачественных тканях, входя в двадцатку самых распространенных родов. Для сравнения, Pseudomonas aeruginosa и его таксоны более высокого уровня от рода к типу были значительно более многочисленными в отрицательной группе H. pylori . Таким образом, статус колонизации H. pylori , который является хорошо известным эпидемиологическим фактором риска GC, был тесно связан с составом и структурой микробиоты желудка.
Экологическая сеть желудочной микробиоты в незлокачественных тканях
Как наблюдали в образцах раковой ткани, взаимодействия внутри микробиоты незлокачественных образцов также происходили в основном в двух таксономически доминирующих типах: Firmicutes и Proteobacteria ; однако было задействовано меньшее количество типов. Сетевая диаграмма выявила более плотные и более сложные сопутствующие взаимодействия микробиоты в раковых тканях по сравнению с незлокачественными тканями, особенно в отношении бактерий полости рта (таких как Streptococcus , Peptostreptococcus , Fusobacterium , Dialister). и Prevotella ) ().Однако в сети незлокачественных тканей наблюдалось несколько взаимодействий со-исключению, с Pseudomonas в качестве узла взаимодействия. Эти взаимодействия имели место между Pseudomonas и Serratia , Lactobacillus , Lactococcus , Staphylococcus , а также Leuconostoc.
Дифференциальные микробные таксоны тканей GC по сравнению с незлокачественными тканями
Таксономическое богатство и разнообразие бактерий
В раковых тканях было значительно больше ОТЕ, чем в нераковых тканях (219 против 148 ОТЕ; P <0.05). С точки зрения альфа-разнообразия (), по сравнению с незлокачественными тканями, образцы рака значительно увеличили богатство сообщества, которое оценивалось с помощью индекса Chao1 и ACE (оба P <0,001), и разнообразия, которое оценивалось индексом Шеннона и PD целое дерево (оба P <0,001).
(A – D) Альфа-разнообразие микробных сообществ в раковых и нераковых группах. Общая микробная структура различается между двумя группами на графике (E), PCoA и графике (F) NMDS.C — группа рака; N, нераковая группа.
Структура бактериального сообщества
Чтобы проанализировать различия в структуре микробного сообщества между группами, мы оценили бета-разнообразие (). Общие различия визуализировали с помощью графиков PCoA и NMDS. Разнообразие, описанное на графиках PCoA двумя верхними главными координатами, составило 75,86% на основе взвешенных матриц филогенетических расстояний UniFrac. Образцы с доброкачественными и злокачественными опухолями были сгруппированы отдельно со значительным различием, подтвержденным ANOSIM ( P = 0.017,). Результаты анализа NMDS, основанного на уровне OTU, также разделили образцы на два отдельных кластера (), что свидетельствует о значительных различиях в общей структуре сообщества микроорганизмов слизистой оболочки между раковой и нераковой группами.
Специфические микробные таксоны, связанные с ГХ в микросреде рака
Мы стремились идентифицировать дифференциальную микробиоту между двумя группами образцов, используя два разных метода. Сначала был проведен анализ LEfSe (Segata et al., 2011) для выявления конкретных таксонов, ответственных за статистически значимые различия ().В целом, 49 таксонов были идентифицированы как дифференциально распространенные между раковыми и нераковыми образцами на уровне типа, класса, порядка, семейства, рода и вида (LDA = 3). 33 из них были обогащены раковой группой, в том числе роды Streptococcus , Peptostreptococcus , Prevotella , Prevotella_7 , Acinetobacter , Bacillus 0005, , Selenetobacter , Selenomon0006 вид Acinetobacter baumannii , P.aeruginosa , Prevotella oris и Prevotella denticola , большинство из которых составляли микробиоту полости рта. 16 таксонов были включены в группу, не являющуюся злокачественной, в том числе роды Serratia , Helicobacter , Niveispirillum и Lactococcus , а также виды H. pylori , Serratia marcescus0005 Lactiscus0005, , . и Lactobacillus brevis .
Дифференциальные бактерии между двумя группами по анализу LEfSe (баллы LDA> 3.0). Зеленый цвет указывает на таксоны, обогащенные доброкачественными тканями, а красный цвет указывает на таксоны, обогащенные злокачественными тканями. C — группа рака; N, нераковая группа.
Затем мы использовали DESeq. 2 для расчета и сравнения 20 самых массовых родов со средней относительной численностью> 0,1% между двумя группами. В дополнение к восьми родам ( Peptostreptococcus , Streptococcus , Acinetobacter , Bacillus , Bacteroides , Sphingomonas , Prevoteriched_00070006, описанные выше в группе рака , и Fusobacterium также значительно более распространен в раковых тканях.С другой стороны, Helicobacter и Lactobacillus показали значительное увеличение в прилегающих незлокачественных тканях (дополнительная таблица S5).
Чтобы изучить взаимодействия между этими дифференциальными бактериями, была построена сеть внутри каждой группы (). Мы обнаружили, что сопутствующие и ко-исключающие взаимодействия значительно различались между двумя группами. Микробиота полости рта, включая Prevotella , Prevotella_7 , Peptostreptococcus , Streptococcus и Fusobacterium , имела более высокие оценки связности узловых узлов (WNC) в раковых тканях (WNC), Lactocia и Lactocia. .brevis , которые были идентифицированы выше как обогащенные в нераковой группе, имели более высокие баллы WNC в нераковых тканях (). Более высокие баллы WNC указали на центральность и их важную роль в сети взаимодействия.
Сети корреляции дифференциальных бактерий (A) в раковых и (B) нераковых тканях. Для визуализации было выбрано подмножество значимых корреляций с силой не менее 0,2. Размер узлов соответствует оценкам взвешенного соединения узлов (WNC).
Функциональное прогнозирование микробиоты, связанной со слизистыми оболочками
На основе данных секвенирования гена 16S рРНК было выполнено PICRUSt для прогнозирования функционального профилирования микробных сообществ с использованием баз данных KEGG (Langille et al., 2013). Показатели NSTI (0,02–0,13) (Langille et al., 2013) продемонстрировали разумную точность прогноза (дополнительная таблица S6). Алгоритм LEfSe использовался для обнаружения различий в функциональных путях микробиоты между группами больных раком и без рака.Несколько метаболических путей были обогащены образцами злокачественных опухолей, включая те, которые участвуют в метаболизме нуклеотидов (метаболизм пиримидина и пурина), энергетическом метаболизме (метаболизм метана), углеводном обмене (например, гликолизе и глюконеогенезе) и т.д. предсказанные пути были значительно увеличены в доброкачественных образцах, таких как подвижность бактерий (белки подвижности и хемотаксис), мембранный транспорт (например, система секреции и система фосфотрансферазы), биосинтез липополисахаридов и передача сигнала (двухкомпонентная система) и т. д.(Дополнительный рисунок S3).
Учитывая, что накопление азотсодержащих соединений, таких как нитраты и нитриты, в желудке может увеличить риск GC и способствовать злокачественной трансформации клеток в желудке (Correa, 1992; Alarcon et al., 2017), мы сосредоточились на на микробные функции, имеющие отношение к метаболизму азотсодержащих соединений в раковых и незлокачественных тканях. По сравнению с нераковой группой, метаболические ферменты, связанные с денитрификацией, включая нитратредуктазу (COG1116) и редуктазу закиси азота (COG4263), были обогащены микробиотой желудка раковой группы (дополнительная таблица S7).
Обсуждение
Микробные сообщества повсеместно считаются важным биологическим фактором в возникновении и развитии GC. Недавние исследования показали изменения микробных популяций пациентов с РЖ по сравнению с контрольными группами (Eun et al., 2014; Coker et al., 2018; Ferreira et al., 2018; Hsieh et al., 2018). Однако микробные профили в микросреде опухоли все еще оставались неясными. Наши результаты подтвердили, что микробиота, связанная со слизистой оболочкой желудка, из раковых и прилегающих незлокачественных тканей создала отдельные микроэкологические системы.Мы наблюдали значительные нарушения микробного сообщества в раковых поражениях, где богатство и разнообразие микробных сообществ значительно увеличилось, сеть взаимодействия продемонстрировала большую сложность, а относительное количество H. pylori уменьшилось по сравнению с доброкачественными тканями. Бактериальные таксоны, обогащенные раковой группой, в основном состояли из бактерий полости рта (таких как Peptostreptococcus , Streptococcus и Fusobacterium ), а также бактерий, продуцирующих молочную кислоту (например, L.lactis и L. brevis ) были более многочисленны в прилегающих неопухолевых тканях. Эти результаты предполагают, что возникновение и развитие GC нарушает структуру эндогенного бактериального сообщества и что H. pylori может играть ограниченную роль в развитии и / или прогрессировании злокачественных опухолей.
Характеристики микробиоты слизистой оболочки в GC и незлокачественных тканях
Изменения в локализованных нишах у пациентов с GC являются результатом длительного взаимодействия между микроорганизмами, хозяином и окружающей средой.Изменения кислотности желудочного сока и доступности питательных веществ, а также врожденный иммунный ответ — все это способствует нарушению микробного экологического баланса у пациентов с РЖ, что приводит к колонизации и чрезмерному росту бактерий H. pylori , отличных от (Brawner et al., 2014). В микробиоте желудка в раковых и прилегающих незлокачественных тканях доминировали Proteobacteria на уровне филума. Существенные различия между двумя группами в основном произошли на уровне родов и видов.Оральные бактерии, такие как Fusobacterium , Streptococcus , Peptostreptococcus и Prevotella , были обогащены раковыми тканями. С другой стороны, Serratia и бактерии, продуцирующие молочную кислоту, такие как Lactococcus и Lactobacillus , были более многочисленны в нераковой группе. Важно отметить, что мы определили некоторые дифференциальные таксоны, о которых ранее не сообщалось в исследованиях микробиоты желудка, например, P. denticola , P.aeruginosa и Serratia . Хотя Streptococcus , Peptostreptococcus , Fusobacterium и Lactobacillus были обсуждены в недавних исследованиях GC (Castano-Rodriguez et al., 2017; Hsieh et al., 2018), наше исследование является первым, которое идентифицирует различия в их численности в микроокружении опухоли.
Наши результаты подчеркивают возможную патогенную роль микробиоты полости рта в ГК. Изменившаяся кислотность среды GC может предоставить более широкие возможности для бактерий полости рта колонизировать желудочно-кишечный тракт.Предыдущие исследования показали, что бактерии полости рта были связаны с колоректальным раком (CRC; Nakatsu et al., 2015) и раком поджелудочной железы (Michaud, 2013), что привлекло широкое внимание. Пациенты с определенными патогенами полости рта имели более высокий риск развития рака поджелудочной железы (Ertz-Archambault et al., 2017). Не проводилось исследований, непосредственно анализирующих изменения микробиоты полости рта у пациентов с РЖ. Необходимо более глубокое исследование, чтобы охарактеризовать его роль как водителя или пассажира в канцерогенности.Можно ли использовать микробы полости рта в качестве неинвазивного диагностического маркера для GC, требует дальнейших исследований.
Примечательно, что Fusobacterium было больше в образцах GC, чем в незлокачественных тканях. Fusobacterium — это род анаэробных бактерий, тесно связанных с CRC. Все больше данных показывает его роль в канцерогенезе, диагностике, прогрессировании и прогнозе CRC (Zhang et al., 2018). Недавний отчет показал, что видов Fusobacterium были чрезмерно представлены у пациентов с GC, и что это может быть использовано в качестве диагностического маркера для GC.Он подтвердил наши выводы, несмотря на то, что он был основан на относительно небольшой когорте (11 пациентов с GC против 16 контрольной) (Hsieh et al., 2018).
Предыдущие отчеты показали значительное увеличение численности видов Lactobacillus в GC по сравнению с контрольной популяцией (Aviles-Jimenez et al., 2014; Eun et al., 2014; Wang et al., 2016; Castano- Родригес и др., 2017). Однако изменения в бактериях, продуцирующих молочную кислоту, в микроокружении опухоли ранее были неизвестны.Мы наблюдали очевидное обогащение бактерий, продуцирующих молочную кислоту (таких как L. lactis и L. brevis ) в незлокачественных тканях по сравнению с раковыми тканями. Виды Lactococcus и Lactobacillus обычно считаются пробиотиками и считаются полезными для хозяина. Отчеты показывают, что продукция молочной кислоты обладает иммуномодулирующим, противораковым и противовоспалительным действием и способствует эрадикационной терапии H. pylori (Kim et al., 2014; Хан и др., 2015; Канаяма и др., 2018). Еще одним заслуживающим внимания таксоном, обогащенным нераковыми тканями, был S. marcescens , о котором ранее не сообщалось в исследованиях микробиоты, связанной с раком. Продигиозин, вторичный метаболит S. marcescens , может индуцировать апоптоз клеток GC и ингибировать рост клеток плоскоклеточной карциномы полости рта человека in vitro (Diaz-Ruiz et al., 2001; Cheng et al., 2017).
Корреляция между характеристиками микробного сообщества и факторами риска ГК
Результаты анализа связи между эпидемиологическими факторами риска и микробиотой желудка выявили повышенное разнообразие Шеннона у пожилых пациентов (≥60 лет).Это может быть связано с общим снижением иммунитета, связанным с возрастом, и повышенным pH, вызванным местной атрофией слизистой оболочки, которые способствуют росту бактерий (Sheh and Fox, 2013). Мы также показали, что пол, курение, употребление алкоголя и семейный анамнез рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта не были существенно связаны с характеристиками микробного сообщества. Кроме того, колонизация H. pylori изменила структуру микробного сообщества со значительным увеличением альфа-разнообразия, которое наблюдалось у H.pylori — группа с положительным результатом секвенирования по сравнению с группой с отрицательным результатом. Этот вывод подтверждается предыдущим отчетом, показывающим, что численность H. pylori может заметно повлиять на разнообразие желудочной микробиоты (Wang et al., 2016). Как H. pylori влияет на разнообразие и структуру желудочной микробиоты, пока неясно. Тем не менее, вероятно, что изменения в желудочной нише, вызванные H. pylori , могут влиять на колонизацию и рост других микробов.
Экологические сети микробных таксонов в раке и прилегающих тканях слизистой оболочки
Микробиота, населяющая поверхность слизистой оболочки, влияет на развитие рака, изменяя метаболом и регулируя пролиферацию клеток и рост опухоли (Johnson et al., 2015). Микробная сеть, специфичная для ниши, может влиять на микросреду, связанную с заболеванием. Исследование показало более сильное взаимодействие между дифференциальными OTU в микробиоте пациентов с ГК по сравнению с таковыми у пациентов с предраковыми поражениями (поверхностный гастрит, атрофический гастрит, кишечная метаплазия) (Coker et al., 2018). Мы расширили предыдущую работу, очертив сети взаимодействия микробиоты в раковых и прилегающих незлокачественных тканях. Наши результаты показали, что распределение микробных взаимодействий различается между раковыми и соседними незлокачественными слизистыми оболочками. В сети сильной корреляции ( r > 0,6 или r <-0,6), по сравнению с группой, не связанной с раком, в группу рака было вовлечено больше микробных таксонов. И они образовали более плотную и более сложную ассоциативную сеть, в которой наблюдались только совместные взаимодействия.Это может быть связано с уменьшением численности H. pylori , увеличением численности других микробов в раковых тканях и сдвигами местного патогенного микроокружения. Обогащение большего числа таксонов микробов, особенно микробов полости рта, в образцах злокачественных новообразований способствовало формированию специфической для болезни сети взаимодействия. Кроме того, заметно усиление симбиотических взаимодействий в группе рака также может способствовать поддержанию микросреды опухоли и даже влиять на дальнейшее развитие болезни.Интересно, что сильные взаимодействия, образованные Streptococcus , Peptostreptococcus , Fusobacterium , Dialister и Prevotella , показали центральное место этих таксонов во всей сети раковых групп. Они также играли важную роль в сети, построенной из дифференциально распространенных бактерий. Эти результаты предполагают, что микробиота полости рта может иметь большое влияние на структуру микробиоты у пациентов с РЖ, что заслуживает дальнейших исследований.С другой стороны, несколько взаимодействий совместного исключения, представленных во всей сети нераковых групп, происходили отдельно между Serratia , Lactobacillus , Lactococcus и Pseudomonas (в качестве узла взаимодействия). Более того, Serratia , Lactobacillus и Lactococcus продемонстрировали свое центральное место в сети, построенной из дифференциально многочисленных бактерий. Эти данные показывают их потенциальные защитные эффекты.
Функциональный анализ микробиоты слизистой оболочки в GC и нераковых тканях
Наша работа показала различия в прогнозируемых функциях микробиоты в раковых и прилегающих незлокачественных тканях. Пурины богаты раковым микроокружением, способным регулировать ответы иммунных клеток и высвобождение цитокинов (Di Virgilio, 2012). В этом исследовании пути метаболизма пуринов были обогащены в группе рака, что указывает на метаболизм высвобожденных пуринов в микроокружении опухоли микробиотой GC (Coker et al., 2018). Кроме того, микробиота в раковых тканях имела повышенные функции денитрификации по сравнению с незлокачественными тканями. Обильная нитратредуктаза (COG1116) связана с бактериальным N-нитрозилированием (Hillman, 2004), в то время как N-нитрозосоединение является причинным фактором канцерогенеза. Кроме того, несколько путей, которые способствовали распознаванию клеток-хозяев, были уменьшены в микробиоте раковых тканей, например, движение бактерий (моторные белки бактерий и хемотаксис) и передача бактериального сигнала (мембранный транспорт и т.). Для более глубокого понимания желудочного канцерогенеза необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить значение микробных функциональных вариаций в микросреде GC.
Преимущества и ограничения
В этом исследовании образцы слизистой оболочки желудка были получены от пациентов с ГК, подвергшихся хирургическому лечению, что позволило избежать возможного микробного заражения полости рта, которое может произойти во время отбора проб при эндоскопии верхних отделов пищеварения. Наша работа позволила понять состав, функцию и сеть взаимодействия бактериального сообщества, связанного со слизистой оболочкой, в микросреде опухоли, а также его связи с факторами риска GC.Мы определили определенные роды и виды, которые могут участвовать в канцерогенезе желудка и поддержании микросреды опухоли. Однако у этого исследования было несколько ограничений. Во-первых, PICRUSt, который использовался для функциональной оценки микробов, по своей природе является прогностическим методом. Хотя он широко применяется в исследованиях микроорганизмов, связанных с болезнями, этот подход может не полностью отражать биологические функции микроорганизмов. Кроме того, это исследование не включало ткани желудка людей без ГК для сравнения.Однако в определенной степени это уменьшило влияние межпредметного несходства. Кроме того, наш протокол экстракции ДНК не включал этап взбивания бусинок, который представлял собой дополнительный процесс лизиса клеток для разрушения трудноразрушаемых клеточных мембран определенных видов. В предыдущем исследовании сравнивались методы выделения ДНК с этапом взбивания шариков и без него. Результат продемонстрировал, что метод экстракции без этапа измельчения неизбежно пропустил некоторые таксоны с трудно разрушаемыми клеточными мембранами, однако эти таксоны были чрезвычайно редкими и не оказали пагубного влияния на окончательные результаты (Yu et al., 2017). Исследование выявило корреляцию между микробиотой желудка и GC, но не смогло определить причинно-следственную связь. Для этого потребуются последующие модели животных и эксперименты на клеточных культурах.
Дисбиоз микробиома в канцерогенезе желудка
Широко признано, что GC является многофакторным заболеванием, включающим взаимодействие факторов хозяина, микробов и окружающей среды. Несмотря на то, что H. pylori признан основным этиологическим фактором в развитии ГК и способность уничтожать этот организм с помощью трех- или четырехкратного режима, ГК остается третьей ведущей причиной смерти от рака во всем мире.Имея это в виду, исследования были сосредоточены на генетике хозяина, а в последнее время — на вкладе желудочного микробиома в этиологию заболевания. Здесь жизнеспособный микробиом желудка был профилирован у субъектов FD и GC для выявления микробных изменений при заболевании, которые могут иметь отношение к канцерогенезу желудка.
Предыдущие исследования сообщили о противоречивых результатах об α-разнообразии желудочного микробиома в каскаде GC 6,7,9 . Чтобы пролить свет на эти несоответствия, мы подробно изучили все различные меры α-разнообразия и обнаружили, что в GC увеличивается видовое богатство, но не равномерность или разнообразие Шеннона.Было обнаружено, что филогенетическое разнообразие следует тем же образцам, что и видовое богатство. Вероятно, что большие колебания относительной численности H. pylori у разных субъектов вносят свой вклад в сильно изменчивые показатели равномерности, но не влияют на показатели богатства. В поддержку этого вывода ранее сообщалось о сильной обратной связи между относительной численностью H. pylori и α-разнообразием 8 . Мы действительно определили серологический статус как важный фактор: H.pylori — положительные субъекты, демонстрирующие более высокое видовое и филогенетическое разнообразие. Эти результаты имеют важное значение, поскольку они предполагают, что способность инфекции вызывать иммунный ответ у хозяина играет важную роль в формировании состава желудочного микробиома.
Общий состав желудочного микробиома в нашей когорте также значительно отличался в GC, как это наблюдалось ранее 6,8,9,10 ; однако мы смогли подтвердить, что эти различия не зависели от H.pylori в общую относительную численность. Однако серологический статус был связан со значительным сдвигом в составе микробиома желудка. Важно отметить, что различия между канцерогенезом желудка и серологическим статусом H. pylori не зависели друг от друга, подчеркивая важность взаимодействий H. pylori с хозяином, но также предполагая роль микробиома желудка в прогрессировании заболевания. Примечательно, что наблюдалось увеличение числа одновременных взаимодействий в желудочном микробиоме при GC по сравнению с FD.Хотя это может происходить из-за истощения H. pylori в GC, позволяя процветать другим видам микробов, это также может привести к другим последствиям у хозяина, причем в одном недавнем исследовании сообщается об увеличении бактериальной нагрузки у пациентов с GC по сравнению с хроническим гастритом. пациентов 9 900 16.
У пациентов с РЖ наблюдалось заметное увеличение относительной численности молочнокислых бактерий ( Lactococcus и Lactobacillus ). Кроме того, было обнаружено, что Lactococcus OTU0002 имеет сильные одновременные взаимодействия с двумя другими OTU, связанными с GC ( Aneurinibacillus OTU0038 и Bacillus OTU0046).Действительно, предыдущие исследования наблюдали аналогичное увеличение численности видов Lactobacillus в GC 6,7,9 . В то время как виды Lactobacillus часто используются в качестве пробиотиков и считаются полезными для хозяина, в контексте рака повышенные уровни молочной кислоты могут быть очень пагубными. Например, лактат может служить источником энергии для опухолевых клеток, индуцируя гликолитические ферменты, что приводит к увеличению поступления АТФ; этот метаболит также может способствовать воспалению и стимулировать ангиогенез опухоли 21,22,23,24 .Особое значение имеет Lertpiriyapong et al . 5 с использованием модели трансгенных мышей H. pylori INS-GAS показало, что колонизация микробиотой ограничена тремя видами измененной флоры Шедлера, включая ASF356 ( видов Clostridium ), ASF361 ( Lactobacillus murinus ) и ASF51960. ( Bacteroides, видов), были достаточными, чтобы вызвать неоплазию. Большинство исследований сосредоточено на роли продуцирования молочной кислоты хозяином в метаболизме раковых клеток, но эти результаты предполагают, что, по крайней мере, в отношении GC, роль экзогенной бактериальной молочной кислоты должна быть исследована дополнительно.
Повышенная численность Escherichia / Shigella наблюдалась у наших пациентов с GC, что согласуется с предыдущими данными 9 . Трудно сделать вывод, какую роль это может играть в GC, учитывая разнообразие метаболического и патогенного потенциала в этой группе организмов. Однако специфические штаммы генотоксина или инвазивные патотипы E. coli были связаны с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) 25 и колоректальным раком 26 .Таким образом, повышенная численность Escherichia / Shigella потенциально может нанести вред хозяину.
Бактерии, обычно встречающиеся в полости рта, в том числе Fusobacterium , Veillonella , Leptotrichia , Haemophilus и Campylobacter , имеют более высокое относительное содержание у пациентов с РЖ. Об этом обогащении микроорганизмов полости рта все чаще сообщается при нескольких типах рака, таких как аденокарциномы пищевода, колоректальные аденокарциномы и рак груди 27,28,29 .Из них видов Fusobacterium привлекли большое внимание из-за их провоспалительной природы, при этом TLR4 и аутофагия играют очень важную роль в воспалении, которое они вызывают 30,31,32 . Примечательно, что хорошо известно, что полиморфизм TLR4 и аутофагия увеличивают риск развития GC у китайцев 33,34,35,36 , поэтому было бы интересно определить влияние этих полиморфизмов в контексте повышенных уровней Fusobacterium .Интересно, что недавний анализ микробиома желудка в двух популяциях из Колумбии (Túquerres и Tumaco) обнаружил, что Leptotrichia и Veillonella значительно более многочисленны у жителей Túquerres, эти люди демонстрируют в 25 раз больший риск GC, чем Обитатели тамако, несмотря на то, что обе популяции имеют одинаковую распространенность H. pylori 11 . Виды Fusobacterium , как было показано, объединяются с другими бактериями с образованием биопленок, которые играют ключевую роль в инициации и прогрессировании колоректальной аденокарциномы 29 .В этом контексте видов Veillonella могут быть вероятным проонкогенным партнером, поскольку было обнаружено, что количество этих бактерий увеличивается у пациентов с раком полости рта, легких и колоректального рака 37,38,39 . Учитывая это, обогащение этими видами бактерий полости рта должно быть дополнительно исследовано не только в GC, но и в других типах рака.
Еще одним интересным взаимодействием была взаимосвязь совместного исключения между Helicobacter OTU0001 и Campylobacter OTU0027 (предположительно идентифицирована как C.concisus ). Возникновение Campylobacter видов, таких как C. concisus , являются представителями микробиоты полости рта, которые в ходе эпидемиологических исследований были связаны с рядом желудочно-кишечных заболеваний 28,40,41 . Недавний метаанализ взаимосвязи между H. pylori и IBD выдвинул гипотезу о том, что взаимосвязь совместного исключения между этой желудочной бактерией и родственными членами родов Helicobacter и Campylobacter в кишечном тракте может быть одним из механизмов, с помощью которого Х.pylori оказывает защитное действие на IBD 42 .
Другим важным открытием было влияние серологического статуса H. pylori на прогнозируемый глобальный метаболический вклад микробиома желудка, эффект, который не наблюдался при болезни. Это подчеркнуло потенциальную способность иммунного ответа против H. pylori регулировать общий состав и предсказал метаболический выход желудочного микробиома. Мы наблюдали ряд бактериальных метаболических путей, которые, как было предсказано, значительно обогащены ГК.В дополнение к множеству путей метаболизма углеводов, вероятно, связанных с обогащением видов Lactococcus и Lactobacillus в GC, мы идентифицировали обогащение переваривания и всасывания углеводов, которое участвует в производстве SCFAs, таких как бутират, пропионат и ацетат. . Важно отметить, что повышенные уровни бактериальных SCFAs, как было показано, вызывают гиперпролиферацию клеток толстой кишки 43 , и было предложено индуцировать трансдифференцировку пищевода в пищеводе Барретта 44 .Однако результаты, полученные с помощью PICRUSt, носят прогнозный характер и должны интерпретироваться с осторожностью.
Это исследование не без ограничений. Несмотря на выявленные существенные различия, это пилотное исследование с небольшим количеством участников. Необходимы дополнительные исследования с большей группой субъектов. Кроме того, еще предстоит выяснить, вовлечены ли изменения в микробиоме желудка в прогрессирование заболевания или являются его следствием.
В заключение, жизнеспособный микробиом желудка, по-видимому, в значительной степени зависит от H.pylori серологический статус и изменение желудочного канцерогенеза. Наше исследование определяет ряд потенциальных механизмов, представляющих интерес, таких как обогащение провоспалительными видами бактерий полости рта, увеличение количества бактерий, продуцирующих молочную кислоту, и обогащение путей продукции SCFA. Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на том, являются ли эти изменения причиной или следствием GC.
Микробиом желудка, его взаимодействие с Helicobacter pylori и его потенциальная роль в прогрессировании рака желудка
Образец цитирования: Noto JM, Peek RM Jr (2017) Микробиом желудка, его взаимодействие с Helicobacter pylori и его потенциальная роль в прогрессировании рака желудка.PLoS Pathog 13 (10): e1006573. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006573
Редактор: Джон М. Леонг, Медицинская школа Университета Тафтса, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ
Опубликовано: 5 октября 2017 г.
Авторские права: © 2017 Ното, Пик. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.
Финансирование: Авторы хотели бы поблагодарить за поддержку следующих грантов NIH: R01CA077955 (RMP), R01DK058587 (RMP), P01CA116087 (RMP). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.
Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.
Введение
Аденокарцинома желудка является третьей по значимости причиной смерти от рака во всем мире, ежегодно вызывая более 720 000 смертей [1].Самым сильным известным фактором риска этого разрушительного заболевания является инфицирование Helicobacter pylori , которое вызывает развитие предраковых поражений (таких как атрофия желудка, кишечная метаплазия и дисплазия), которые могут привести к раку желудка (рис. 1). Однако, хотя H . pylori — самая распространенная бактериальная инфекция во всем мире, колонизирующая более 50% мирового населения, только у 1–3% инфицированных когда-либо развивается рак желудка.
Рис 1.Изменения в микробиоте желудка после инфекции Helicobacter pylori и прогрессирования заболевания желудка.
(A) Схематическое изображение преобладающего типа микробиоты желудка на основе H . pylori инфекционный статус. Н . pylori -отрицательные особи обладают более сложной и разнообразной микробиотой по сравнению с H . pylori -положительные особи. (B) Схематическое изображение преобладающих родов на разных стадиях каскада желудочного канцерогенеза.После заражения H . pylori , Proteobacteria и, в частности, H . pylori доминируют в микробиоте желудка. Это приводит к развитию хронического гастрита. На более поздних стадиях заболевания, начиная от кишечной метаплазии и заканчивая аденокарциномой желудка, происходит обогащение ряда родов. К ним относятся Escherichia-Shigella и Burkholderia в рамках филума Proteobacteria; Lactobacillus , Lachnospiraceae , Streptococcus и Veillonella в пределах филума Firmicutes; и Prevotella в пределах филума Bacteroidetes.
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006573.g001
К факторам подверженности желудочному канцерогенезу относятся H . pylori штамм-специфические детерминанты вирулентности, компоненты хозяина и факторы окружающей среды. Наряду с этими элементами микробиота желудка также может влиять на развитие злокачественных новообразований желудка. Кислая среда желудка в сочетании с низким уровнем культивированных бактерий из этого места ранее приводила к предположениям, что ниша желудка не способна поддерживать разнообразное микробное сообщество.Однако недавние достижения в секвенировании ДНК консервативных генов рибосомной РНК, филогенетических анализах и вычислительных методах выявили сложную микробиоту в желудке человека, потенциально способную вызвать заболевание [2].
Микробиота кишечника и дисбиоз
Микробиота кишечника человека имеет решающее значение для поддержания здоровья человека и играет важную роль в энергетическом обмене, усвоении питательных веществ и защите от вторжения патогенов [3–5]. Однако эта микробиота существует в рамках хрупкого баланса, который, если его изменить, становится дисбиотическим и способствует аберрантным провоспалительным иммунным ответам, восприимчивости к вторжению патогенов и запуску болезненных процессов, включая рак [6].Дисбиоз вносит свой вклад в патогенез карцином желудочно-кишечного тракта в пищеводе [7] и толстой кишке [8, 9], а определенные виды бактерий связаны с развитием колоректального рака ( Fusobacteria nucleatum и Escherichia coli ) [10, 11] и рак желудка ( H . pylori ) [12].
Взаимосвязь между конкретными микробными патогенами и канцерогенезом была предметом обширных исследований, и исторически большинство исследований было сосредоточено на отдельных патогенах, таких как H . pylori , а также их способность вызывать и поддерживать болезнь. Достижения в технологии секвенирования значительно расширили возможности ученых по выявлению дополнительных видов микробов, которые могут быть потенциально связаны с различными болезненными состояниями, такими как рак, хотя установление причин и следствий сопряжено с множеством проблем. Следовательно, понимание того, как дисбактериоз влияет на аберрантные воспалительные реакции хозяина и последующие канцерогенные каскады, будет иметь решающее значение для точного определения роли специфической для ниши микробиоты в онкогенезе.
Н . pylori , микробиота желудка человека и рак желудкаПервым шагом в установлении причинно-следственной связи является инвентаризация конкретной резидентной микробной популяции, и несколько исследований были сосредоточены на определении микробных сообществ в желудке человека и взаимодействии этих популяций. с H . pylori (рис. 1А). Многочисленные группы использовали подходы на основе ПЦР и секвенирования, чтобы продемонстрировать, что H . pylori -отрицательные особи обладают очень разнообразной микробиотой желудка, в которой преобладают 5 преобладающих типов: Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria [13–15]. Напротив, среди H . pylori -положительные субъекты, H . pylori — единственная наиболее многочисленная бактерия, присутствующая в желудке, на ее долю приходится от 72% до 97% всех считываний последовательностей [13, 14].
Эти первоначальные исследования в первую очередь были сосредоточены на определении состава микробиома желудка, стратифицированного по H . pylori инфекционный статус, но не диагноз болезни. Последующие поперечные исследования на людях сравнивали микробиоту желудка у пациентов с патологическими исходами, которые охватывают каскад желудочного канцерогенеза (рис. 1B). Одно исследование показало, что H . pylori присутствовал в относительно низком количестве у пациентов с развитыми предраковыми поражениями, и что в микробиоте пациентов с раком желудка преобладали виды Lactobacillus , Streptococcus , Veillonella и Prevotella [16].Другое исследование продемонстрировало неуклонное снижение бактериального разнообразия микробиоты желудка с увеличением численности Lactobacillus и Lachnospiraceae у пациентов, прогрессирующих по канцерогенному каскаду [17]. Увеличение этих родов подтверждает другие исследования, которые продемонстрировали аналогичное увеличение численности Lactobacilli [16] и Lachnospiraceae [18, 19] в образцах тканей больных раком желудка. Обилие Lactobacillus , Lachnospiraceae , Escherichia-Shigella , Nitrospirae и Burkholderia также увеличивается при сравнении пациентов с раком желудка с контрольной группой [19], что подтверждает предыдущие результаты и Lachnospiraceae 9000i присутствуют в более высоком количестве при раке желудка [16–18, 20] и что Escherichia-Shigella обогащены у пациентов с колоректальным раком [21].Важно отметить, что эти исследования выявили только генетические доказательства бактерий, а углубленные исследования для оценки жизнеспособности этих организмов не проводились. Однако эти результаты поднимают интригующую гипотезу, а именно, что желудочная колонизация не- H . pylori бактерий, многие из которых также колонизируют кишечник, могут повлиять на риск рака желудка.
Большинство бактерий не могут выжить в кислой среде желудка. Однако точно установлено, что в подгруппе людей инфицирование H . pylori приводит к ахлоргидрии и снижению секреции кислоты. Таким образом, долгосрочный H . pylori колонизация и нейтрализация желудочной среды могут напрямую способствовать изменениям в микробиоте желудка. Существуют также клинические исследования, подтверждающие эту концепцию, а именно, что пациенты, получающие препараты, подавляющие кислоту, такие как ингибиторы протонной помпы, демонстрируют значительное увеличение нагрузки, связанной с не H . pylori бактерий в желудке.Интересно, что это увеличение коррелирует с усилением воспалительных реакций, что позволяет предположить, что не H . pylori бактерий, колонизирующих ахлоргидный желудок, могут способствовать воспалению, которое потенциально может способствовать развитию рака [22, 23]. Однако окончательные доказательства этого требуют тщательных интервенционных исследований, которые еще предстоит провести.
Хотя эти исследования демонстрируют связь между микробиотой желудка человека и H . pylori (а также различные патологии, вызванные H . pylori ), они не проводят прямого различия причины от следствия, в первую очередь из-за дизайна их поперечных исследований. Одно продолжительное исследование, которое подтвердило роль не H . pylori видов в развитии рака оценили эффекты H . pylori эрадикационная терапия на заболеваемость раком желудка в течение 15-летнего периода [24]. Несмотря на то, что для H уровень уничтожения составляет всего 47%. pylori , наблюдалось аналогичное снижение заболеваемости раком желудка среди субъектов, которые получали антибиотики и были безуспешно искоренены, по сравнению с теми, кто оставался H . pylori -свободно [24]. Эти результаты позволяют предположить, что бактерии в дополнение к H . pylori могло быть затронуто антибиотиками, что могло способствовать снижению заболеваемости раком желудка. Есть также исследования в области вычислительной биологии, подтверждающие эти концепции.Используя компьютеризированный алгоритм поиска, предназначенный для выявления присутствия бактериальной ДНК в исследованных известных геномах рака, эти исследователи определили, что тип рака, который содержит второе по величине количество последовательностей бактериальной ДНК, представляет собой аденокарциному желудка. Однако наиболее распространенным типом интегрированной бактериальной ДНК был не H . pylori , но вместо Pseudomonas [25].
Влияние микробиоты желудка на
H . pylori -индуцированное воспаление желудка и рак у грызуновВозможность установления причинной связи значительно усиливается тщательно контролируемыми и управляемыми модельными системами на животных. Инбредных мышей с определенными генотипами обычно используют для изучения эффектов H . pylori инфекция при желудочных заболеваниях, таких как рак. Интересно, что в желудочной микробиоте мышей C57BL / 6 преобладают те же преобладающие типы, о которых сообщалось у людей: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria [26].Продольные исследования на мышах предоставили более прямые доказательства вклада не H . pylori видов до H . pylori -индуцированный канцерогенез желудка. Например, одно исследование показало, что у мышей INS-GAS со сложной микробиотой развился рак желудка в течение 7 месяцев после H . pylori , тогда как развитие рака желудка было заметно продолжительным у стерильных мышей, которые были моноколонизированы H . pylori [27]. После H . pylori , наблюдалось общее снижение микробного разнообразия желудка [27], подобное тому, которое наблюдалось в популяциях людей, но не было значительных различий в кишечной микробиоте среди любой из групп. Более подробно эти наблюдения были изучены в INS-GAS H . pylori моноассоциированная модель мыши, свободная от микробов, где добавление ограниченной микрофлоры ускоряло развитие рака желудка в сочетании с H . pylori [28]. В частности, мышей INS-GAS без микробов с добавлением желудочной и кишечной микробиоты, содержащей только 3 вида комменсальных кишечных бактерий (ASF356 видов Clostridium , ASF361 Lactobacillus murinus и ASF519 Bacteroides neoplasric), было достаточно для промотирования видов Bacteroides . в H . pylori -инфицированных INS-GAS мышей в той же степени, что и в случае H . pylori -инфицированные INS-GAS мыши со сложной микробиотой [28].Важно отметить, что эти роды также обогащены желудками пациентов, у которых развиваются предраковые и злокачественные поражения. Дополнительную поддержку концепции способствующей роли микробиоты желудка в развитии заболевания были вмешательства с терапией антибиотиками, которые, как было показано, задерживают начало рака желудка у мышей INS-GAS способом, который не зависит от присутствия H . pylori [29]. В совокупности эти результаты показывают, что не H . pylori бактерий могут колонизировать желудок и могут представлять собой дополнительный модификатор риска рака желудка, особенно среди H . pylori -инфицированных особей.
Помимо желудка, бактерии в других микробных нишах могут играть роль в модуляции H . pylori -индуцированные воспалительные реакции желудка. Два исследования показали, что преколонизация кишечными бактериями Helicobacters ( H . bilis , H . hepaticus и H . muridarum ) может увеличивать или уменьшать тяжесть воспаления желудка, вызванного H . pylori , изменяя ответы Т-регуляторных клеток [30, 31]. Другое исследование показало, что H . pylori per se присутствует в кишечнике в кокковидной форме и это взаимодействие между фагоцитами и H . pylori внутри кишечных бляшек Пейера играет решающую роль в изменении интенсивности H . pylori -индуцированный гастрит [32]. Однако другие исследования показали, что микрофлора желудка может ускорить прогрессирование рака желудка в присутствии H . pylori и при этом не обнаружено различий в составе кишечной микробиоты [27, 28]. Определение того, вносит ли резидентный микробиом кишечника непосредственный вклад в патофизиологию H . pylori -индуцированные желудочные заболевания — это направление, которое требует дальнейшего изучения, и важно учитывать, что влияние бактерий и микробных сообществ в кишечнике и желудке на патофизиологию желудка не может быть взаимоисключающим.
Выводы
Доказательства того, что микробиота хозяина специфически функционирует для укрепления здоровья и предотвращения болезней и что дисбиоз способствует воспалению, восприимчивости к патогенам и заболеваниям (включая рак), неоспоримы [3]. В результате концепция конкретных микроорганизмов, управляющих исключительно инициацией и прогрессированием рака, может нуждаться в изменении при определенных обстоятельствах. Хотя были достигнуты большие успехи в понимании сложного взаимодействия между микробиотой желудка и H . pylori в развитии воспаления и рака желудка, необходимы подробные исследования в четко определенных популяциях людей, чтобы сравнить различия в микробиоте H . pylori — инфицированные лица с опухолевыми поражениями и без них. Поперечные исследования могут дать первоначальное представление о микробных ассоциациях с раком; однако обратные эффекты вызывают озабоченность, поскольку трудно определить, приводит ли канцерогенез к изменениям в локальной микросреде, которые создают новую нишу для микробов, или же изменения в микробной популяции или ее функциях способствуют канцерогенезу [33].Из-за кислой природы желудка большинство бактерий не могут выжить в этой среде. Однако заражение H . pylori приводит к ахлоргидрии желудка у части колонизированных людей; таким образом, долгосрочный H . pylori колонизация и нейтрализация желудочной среды могут напрямую способствовать изменениям в микробиоте желудка.
Поскольку микробиота желудка более строгая с точки зрения микробной ширины и глубины по сравнению с микробиотой кишечника, будущие исследования должны быть сосредоточены на оценке того, оказывает ли состав желудочного микробиома в различных анатомических областях желудка различное влияние на риск рака.Это можно сделать с помощью топографического картирования микробиоты на конкретном участке в присутствии или в отсутствие H . pylori , а также оценка различий в отношении различных болезненных состояний в каскаде желудочного канцерогенеза. Очевидно, необходимы продольные исследования, в которых используется последовательный отбор образцов для выяснения временной природы микробных ассоциаций с предраковыми поражениями. Подробные сведения о популяциях пациентов, включая возраст, пол, диету и другие сопутствующие заболевания, необходимо тщательно оценить и сравнить, чтобы определить, влияет ли какая-либо из этих переменных на способность микробиома желудка влиять на заболевание.Поскольку исследования микробиоты желудка в основном сосредоточены на бактериальных сообществах, для полной характеристики микробиома желудка необходимы более глубокие исследования, изучающие эффекты других микроорганизмов, потенциально населяющих желудок, в дополнение к бактериям, включая грибы, простейшие, археи и вирусы. и его связь с риском рака. Кроме того, для более точного определения причины и следствия в исследованиях может также потребоваться включить гуманизированные мышиные модели, чтобы различить влияние желудочного микробиома человека на заболевание.По мере того, как мы начинаем понимать и выяснять конкретную роль микробиоты желудка и ее влияние на здоровье и болезни человека, исследования этих микробных популяций в инновационных системах, вероятно, откроют передовые возможности для снижения заболеваемости и смертности от рака желудка за счет улучшения скрининга, профилактики и лечение. Возникает соблазн предположить, что в будущих исследованиях будут выявлены определенные комбинаторные популяции бактерий, которые позволяют прогнозировать патологические исходы, что позволит разработать стратегии манипулирования микробиотой, чтобы в конечном итоге предотвратить заболевание.
Ссылки
- 1. Ферлей Дж., Сурджоматарам И., Дикшит Р., Эсер С., Мазерс С., Ребело М. и др. Заболеваемость и смертность от рака во всем мире: источники, методы и основные закономерности в GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136 (5): E359–86. pmid: 25220842.
- 2. Тернбо П.Дж., Лей Р.Э., Хамади М., Фрейзер-Лиггетт С.М., Найт Р., Гордон Д.И. Проект микробиома человека. Природа. 2007. 449 (7164): 804–10. pmid: 17943116
- 3. Проект по микробиому человека C.Структура, функции и разнообразие микробиома здорового человека. Природа. 2012. 486 (7402): 207–14. pmid: 22699609
- 4. Николсон Дж. К., Холмс Э., Кинросс Дж., Бурселин Р., Гибсон Дж., Джиа В. и др. Метаболические взаимодействия микробиоты кишечника и хозяина. Наука. 2012. 336 (6086): 1262–7. pmid: 22674330.
- 5. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Разнообразие, стабильность и устойчивость микробиоты кишечника человека. Природа. 2012. 489 (7415): 220–30. pmid: 22972295
- 6.Швабе Р.Ф., Джобин С. Микробиом и рак. Нат Рев Рак. 2013. 13 (11): 800–12. pmid: 24132111
- 7. Ямамура К., Баба Ю., Накагава С., Мима К., Мияке К., Накамура К. и др. Микробиом человека Fusobacterium nucleatum в ткани рака пищевода связан с прогнозом. Clin Cancer Res. 2016; 22 (22): 5574–81. pmid: 27769987.
- 8. Кандела М., Туррони С., Бьяджи Э., Карбонеро Ф., Рампелли С., Фиорентини С. и др. Воспаление и колоректальный рак, когда нарушается мутуализм микробиоты-хозяина.Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014. 20 (4): 908–22. pmid: 24574765
- 9. Sears CL, Garrett WS. Микробы, микробиота и рак толстой кишки. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 15 (3): 317–28. pmid: 24629338
- 10. Кастелларин М., Уоррен Р.Л., Фриман Дж. Д., Дреолини Л., Кшивински М., Штраус Дж. И др. Инфекция Fusobacterium nucleatum широко распространена при колоректальной карциноме человека. Genome Res. 2012. 22 (2): 299–306. pmid: 22009989
- 11. Bonnet M, Buc E, Sauvanet P, Darcha C, Dubois D, Pereira B и др.Колонизация кишечника человека E . coli и риск колоректального рака. Clin Cancer Res. 2014. 20 (4): 859–67. pmid: 24334760.
- 12. Ван Л.Л., Ю XJ, Чжан Ш., Цзя SJ, Тиан З. Б., Донг QJ. Участие микробиоты в развитии рака желудка. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014. 20 (17): 4948–52. pmid: 24803806
- 13. Бик Э.М., Экбург П.Б., Гилл С.Р., Нельсон К.Э., Пурдом Э.А., Франсуа Ф. и др. Молекулярный анализ бактериальной микробиоты желудка человека.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103 (3): 732–7. pmid: 16407106
- 14. Андерссон А.Ф., Линдберг М., Якобссон Х., Бакхед Ф., Найрен П., Энгстранд Л. Сравнительный анализ микробиоты кишечника человека с помощью пиросеквенирования со штрих-кодом. PLoS ONE. 2008; 3 (7): e2836. pmid: 18665274
- 15. Мальдонадо-Контрерас А., Гольдфарб К.С., Годой-Виторино Ф., Караоз У., Контрерас М., Блазер М.Дж. и др. Структура бактериального сообщества желудка человека по отношению к статусу Helicobacter pylori .ISME J. 2011; 5 (4): 574–9. pmid: 209
- 16. Диксвед Дж., Линдберг М., Розенквист М., Энрот Х., Янссон Дж. К., Энгстранд Л. Молекулярная характеристика микробиоты желудка у пациентов с раком желудка и в контрольной группе. J Med Microbiol. 2009. 58 (Pt 4): 509–16. pmid: 148.
- 17. Авилес-Хименес Ф., Васкес-Хименес Ф., Медрано-Гусман Р., Мантилья А., Торрес Дж. Состав микробиоты желудка варьируется между пациентами с неатрофическим гастритом и пациентами с кишечным типом рака желудка.Научный отчет 2014; 4: 4202. pmid: 24569566
- 18. Райли Д. Р., Зибер К. Б., Робинсон К. М., Уайт-Дж. Р., Ганесан А., Нурбахш С. и др. Латеральный перенос генов между бактериями и соматическими клетками человека обогащен образцами рака. PLoS Comput Biol. 2013; 9 (6): e1003107. pmid: 23840181
- 19. Ван Л, Чжоу Дж, Синь И, Гэн Ц, Тиан З, Ю Х и др. Разрастание бактерий и разнообразие микробиоты при раке желудка. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016; 28 (3): 261–6. pmid: 26657453
- 20.Eun CS, Kim BK, Han DS, Kim SY, Kim KM, Choi BY и др. Различия в профилировании микробиоты слизистой оболочки желудка у пациентов с хроническим гастритом, кишечной метаплазией и раком желудка с использованием методов пиросеквенирования. Хеликобактер . 2014. 19 (6): 407–16. pmid: 25052961.
- 21. Леунг А., Цой Х., Ю. Дж. Fusobacterium и Escherichia : модели колоректального рака, вызванные микробиотой, и полезность микробиоты при скрининге колоректального рака.Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2015; 9 (5): 651–7. pmid: 25582922.
- 22. Моват С., Уильямс С., Гиллен Д., Хоссак М., Гилмор Д., Карсвелл А. и др. Омепразол, Helicobacter pylori статус и изменения во внутрижелудочной среде, способствующие бактериальному N-нитрозированию. Гастроэнтерология. 2000. 119 (2): 339–47. pmid: 109.
- 23. Сандулеану С., Йонкерс Д., Де Бруйн А., Хаметеман В., Стокбруггер Р. В.. Не Helicobacter pylori бактериальная флора во время кислотосупрессивной терапии: дифференциальные результаты в желудочном соке и слизистой оболочке желудка.Алимент Pharmacol Ther. 2001. 15 (3): 379–88. pmid: 11207513.
- 24. Ма Дж. Л., Чжан Л., Браун Л. М., Ли Дж. Й., Шен Л., Пан К. Ф. и др. Пятнадцатилетние эффекты лечения Helicobacter pylori , чеснока и витаминов на заболеваемость и смертность от рака желудка. J Natl Cancer Inst. 2012. 104 (6): 488–92. pmid: 22271764
- 25. Робинсон К.М., Крэбтри Дж., Мэттик Дж. С., Андерсон К. Э., Даннинг Хотопп Дж. С.. Отличие потенциальных ассоциаций бактерий и опухолей от заражения при вторичном анализе данных о последовательности генома рака.Микробиом. 2017; 5 (1): 9. pmid: 28118849
- 26. Ролиг А.С., Чех К., Алер Э., Картер Дж. Э., Оттеманн К.М. Степень воспаления, вызванного Helicobacter pylori , регулируется микробиотой хозяина до инфицирования. Infect Immun. 2013. 81 (5): 1382–9. pmid: 23429529
- 27. Лофгрен Дж. Л., Вари М. Т., Ге З., Мутупалани С., Тейлор Н. С., Мобли М. и др. Отсутствие комменсальной флоры у мышей INS-GAS, инфицированных Helicobacter pylori , снижает риск развития гастрита и задерживает развитие интраэпителиальной неоплазии.Гастроэнтерология. 2011; 140 (1): 210–20. Epub 2010/10/19. pmid: 20950613
- 28. Lertpiriyapong K, Whary MT, Muthupalani S, Lofgren JL, Gamazon ER, Feng Y, et al. Колонизация желудка ограниченной комменсальной микробиотой воспроизводит стимулирование неопластических поражений разнообразной кишечной микробиотой в мышиной модели канцерогенеза желудка Helicobacter pylori INS-GAS. Кишечник. 2014; 63 (1): 54–63. pmid: 23812323
- 29. Ли К.В., Рикман Б., Роджерс А.Б., Мутупалани С., Такаиши С., Ян П. и др.Комбинация сулиндака и антимикробной эрадикации Helicobacter pylori предотвращает прогрессирование рака желудка у мышей INS-GAS с гипергастринемией. Cancer Res. 2009. 69 (20): 8166–74. pmid: 19826057
- 30. Lemke LB, Ge Z, Whary MT, Feng Y, Rogers AB, Muthupalani S и др. Одновременная инфекция Helicobacter bilis у мышей C57BL / 6 ослабляет провоспалительный процесс H . pylori -индуцированная патология желудка. Infect Immun. 2009. 77 (5): 2147–58.pmid: 183
- 31. Ge Z, Feng Y, Muthupalani S, Eurell LL, Taylor NS, Whary MT, et al. Коинфекция Enterohepatic видов Helicobacter может улучшать или способствовать индуцированной Helicobacter pylori патологии желудка у мышей C57BL / 6. Infect Immun. 2011. 79 (10): 3861–71. pmid: 21788386
- 32. Нагаи С., Мимуро Х., Ямада Т., Баба И., Моро К., Ночи Т. и др. Роль пейеровых бляшек в индукции гастрита, индуцированного Helicobacter pylori .Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104 (21): 8971–6. Epub 2007/05/16. pmid: 17502608.
- 33. Vogtmann E, Goedert JJ. Эпидемиологические исследования микробиома человека и рака. Br J Рак. 2016; 114 (3): 237–42. pmid: 26730578
границ | Микробиота слюны для прогнозирования рака желудка: исследовательское исследование
Введение
Рак желудка (РЖ) является третьей по величине причиной смертности от рака во всем мире (Bray et al., 2018), а 5-летняя выживаемость составляет 27,4 и 32% в Китае и США соответственно. Возникновение и развитие желудочного канцерогенеза — сложный патогенетический процесс, включающий множество факторов, многоступенчатые изменения и полигенные изменения (Massarrat and Stolte, 2014; Goral, 2016). Поздняя стадия заболевания является обычным явлением в большинстве случаев ГК, поскольку симптомы на ранних стадиях болезни обычно расплывчаты и неспецифичны. Поскольку раннее обнаружение приводит к лучшим результатам, существует острая необходимость в новых способах предотвращения, стратификации риска и раннего обнаружения GC.
Было показано, что микробы в верхних отделах пищеварительного тракта способствуют канцерогенезу, внося вклад в воспалительные процессы через активацию пути Toll-подобных рецепторов (Kauppila and Selander, 2014) или защищают от канцерогенеза, создавая барьеры для инвазии патогенов (Yang et al. ., 2014). Хроническая инфекция, вызванная Helicobacter pylori , является хорошо известным фактором риска канцерогенеза желудка. Ряд доказательств продемонстрировал, что процесс каскада желудочного канцерогенеза Корреа, инициированный H.pylori включает несколько факторов вирулентности, генетический состав хозяина и факторы питания (Warren and Marshall, 1983; Polk and Peek, 2010; Engstrand and Lindberg, 2013; Plummer et al., 2015). Тем не менее, только около 3% инфицированных H. pylori в конечном итоге разовьются в рак желудка, и ликвидация H. pylori не полностью предотвращает возникновение GC (Peek and Crabtree, 2006). Эти данные свидетельствуют о том, что микроорганизмы, не относящиеся к H. pylori , колонизирующие желудок, могут представлять собой дополнительный модификатор риска рака желудка (Sung et al., 2020). Обогащение слизистой оболочки желудка некоторыми бактериями связано с прогрессированием рака желудка, в том числе Peptostreptococcus стоматис , Streptococcus anginosus , Parvimonas micra , Slackia exigua и Dial1359 Dial1359. , 2018). Наше недавнее исследование показало, что уменьшение таксонов нитрит-окисляющих Nitrospirae в слизистой оболочке желудка может способствовать прогрессированию опухолей желудка за счет накопления нитратов (Wang et al., 2020).
Считается, что источником большинства микробов в желудке является внешняя среда. В полости рта содержится большое количество микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибы, микоплазмы и хламидии (Aas et al., 2005; Wade, 2013; He et al., 2015). Микробиота полости рта может попадать в пищеварительный тракт ниже по течению из полости рта через слюну, а также может мигрировать в различные части тела, вызывая инфекции и местные воспалительные реакции в соответствующих местах (Han and Wang, 2013), микробы полости рта тесно связаны с несколькими системные заболевания, такие как опухоли полости рта, диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, системные заболевания мочевыводящих путей и ревматоидный артрит (Seymour, 2010; Ahn et al., 2012; Салазар и др., 2012; Уитмор и Ламонт, 2014; Гао и др., 2018). Недавно было высказано предположение, что микробиота полости рта играет роль в этиологии рака пищевода, колоректального рака (CRC) и рака поджелудочной железы (Michaud and Izard, 2014; Peters et al., 2017; Flemer et al., 2018). Интересно, что более высокая частота ГК была обнаружена среди людей с худшей гигиеной полости рта (Watabe et al.), Что указывает на потенциальную связь между микробиотой полости рта и возникновением / развитием рака желудка. В этом исследовании мы охарактеризовали микробный состав и экологические изменения в микробиоте слюны пациентов с GC и доброкачественными поражениями желудка, включая поверхностный гастрит (SG) и атрофический гастрит (AG).Мы продемонстрировали возможность использования микробов слюны в качестве биомаркеров обнаружения GC и исследовали потенциальные механизмы микробиоты полости рта в патогенезе GC.
Материалы и методы
Участники
Двести девяносто три пациента, прошедших эндоскопическое обследование в больнице общего профиля китайской НОАК и больнице гражданской авиации, были включены в это исследование. Когорта исследования была отобрана с октября 2017 года по октябрь 2019 года. Критерии включения: (1) взрослый мужчина или женщина; (2) национальность хань из северного Китая; (3) способен и желает предоставить подписанное и датированное информированное согласие; (4) способен и желает предоставить образцы слюны.Критериями исключения были: (1) прием антибиотиков, ингибиторов протонной помпы (ИПП), пробиотиков, пребиотиков, химиотерапевтических препаратов и любых других препаратов, влияющих на микробиоту полости рта в течение последнего месяца; (2) диагностированы острые или хронические легочные, сердечно-сосудистые, печеночные или почечные заболевания; (3) положительный тест на вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита B или C; (4) история серьезной хирургии; и (5) беременные или кормящие женщины.
Сбор данных проводился по всем предметам, включая демографические данные, историю болезни, лекарства и гематологические тесты.
Эндоскопическое и гистологическое исследование
Диагностическая оценка пациентов основывалась на эндоскопическом и гистологическом исследованиях. SG был подтвержден в соответствии с глубиной инфильтрации и плотностью хронических воспалительных клеток в слизистой оболочке без уменьшения соответствующих желез желудка на каждом участке биопсии. Если слизистая оболочка желудка в антральном отделе и в теле атрофирована и истончена, подслизистые сосуды хорошо визуализируются при гастроскопии; Между тем, на каждом участке биопсии сокращались надлежащие железы желудка, это было определено как AG.IM был определен как замена эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка эпителиальными клетками кишечника на каждом участке биопсии. ГК подтвержден гистологическим исследованием; Согласно критериям классификации аденокарциномы желудка ВОЗ, она была разделена на хорошо дифференцированную, умеренно дифференцированную и низкодифференцированную (Jean-François, 2011).
Сбор образцов
Сбор и подготовка образцов слюны проводились в соответствии с ранее опубликованным консенсусом (Shi et al., 2019). Все испытуемые соблюдали голодание и утром не чистили зубы. За 30 минут до отбора образцов испытуемых просили прополоскать рот водой, а затем 1 мл слюны собирали в стерилизованную пробирку, содержащую 1,0 мл RNAlater (Life Technologies, США), переносили в лабораторию и хранили при комнатной температуре до экстракции ДНК.
Экстракция ДНК и ампликоны гена 16S рРНК
Для оценки бактериального разнообразия слюны было выполнено высокопроизводительное секвенирование 16S рРНК.Бактериальную геномную ДНК слюны выделяли с использованием набора QIAamp DNA Mini Kit (QIAGEN, Валенсия, Калифорния, США) в сочетании с методом взбивания шариков. Концентрации ДНК в каждом образце доводили до 50 нг / мкл и хранили при -80 ° C для секвенирования. Гипервариабельный участок V3 – V4 гена 16S рРНК амплифицировали с использованием универсальных праймеров (515F, GTGCCAGCMGCCGCGGTAA и 806R, GGACTACHVGGGTWTCTAAT) со штрих-кодом из 6 пар оснований. Все реакции ПЦР (включая денатурацию, отжиг и удлинение) проводили с использованием Phusion ® High-Fidelity PCR Master Mix (New England Biolabs).Одиночные амплификации проводили в реакциях на 25 мкл с 50 нг матричной ДНК. Нормализованные эквимолярные концентрации продуктов ПЦР объединяли и секвенировали с использованием платформы Illumina MiSeq PE300 (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) в лаборатории биотехнологии Shenzhen Decipher.
Мы использовали метод QIIME 2 (Bolyen et al., 2019) dada2 с парным шумоподавлением для удаления шума, дерепликации и фильтрации химер из данных последовательности. Для таксономической классификации мы обучили наивный байесовский классификатор на 16S рРНК V3 – V4 с помощью метода q2-feature-classifier (дополнительный файл S1).Метагеномные функции микробиоты слюны были предсказаны с помощью PICRUSt2 на основе профилей секвенирования гена 16S рРНК (Douglas et al., 2020).
Статистический и биоинформатический анализ
Исходные непрерывные данные были представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD) и проанализированы с помощью независимого теста t или непараметрического рангового теста. Категориальные данные описывались в процентах и сравнивались с помощью критерия χ 2 или точного критерия Фишера. Все тесты на значимость были двусторонними, и P < 0.05 считалось значительным.
Calypso (версия 8.84) использовался для проведения статистического анализа данных о составе микробиоты. Подсчеты считывания были нормализованы с нормализацией общей суммы, и таксоны с относительной численностью менее 0,02% во всех образцах были исключены из следующего анализа. Количество вариантов последовательности ампликона (ASV) нормализовали с помощью масштабирования общей суммы (TSS) с последующим масштабированием кумулятивной суммы (CSS). Альфа-разнообразие микробиоты слюны измеряли с помощью индекса Шеннона и индекса Chao1.Относительная численность таксонов была преобразована в log2 для учета ненормальности. Анализ главных координат (PCoA) на основе невзвешенных и взвешенных матриц расстояний UniFrac был использован для стратификации выборок и определения кластеров на уровне группы, а соответствующая статистическая значимость была оценена с помощью пермутационного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA). Аносим применялся для сравнения внутригрупповых расстояний с межгрупповыми расстояниями. Для выявления значительных различий в альфа-разнообразии, численности таксонов и метаболических путей на гистологических стадиях использовался тест Краскела-Уоллиса, за которым последовал тест суммы рангов Вилкоксона, подтверждающий значимые различия между каждыми двумя группами.Процедура Бенджамини – Хохберга (BH) была применена для контроля уровня ложных открытий. Линейный дискриминантный анализ размера эффекта (LEfSe) (Segata et al., 2011) был применен для определения характеристик (ASV или функций), которые, скорее всего, объясняют различия в микробиоте слюны между гистологическими типами. Сети корреляции Спирмена были построены на основе 30 самых распространенных родов, и были показаны границы корреляций с скорректированным по Холму P < 0,05.
Модель случайного леса (RF) была построена с помощью пакета Caret R.Пятикратная перекрестная проверка и площадь под кривой рабочей характеристики приемника (ROC) (AUC) использовались для оценки характеристик прогнозирования модели и были реализованы с использованием пакета pROC R. Классификатор заболеваний RF с использованием численности оральных бактерий на уровне рода был построен с 60% случайно выбранных образцов в качестве обучающей выборки и tuneLength = 4. Код R и таблица численности таксонов, использованные для построения модели случайного леса, представлены в дополнительном коде 1.
Результаты
Демографические характеристики когорты пациентов
После стандартизированной эндоскопической процедуры и гистопатологической оценки в исследование были включены 101 SG, 93 AG (21 без IM, 72 с IM) и 99 субъектов GC.Пол и возраст были сопоставлены в четырех группах ( P = 0,9152 и P = 0,3582, соответственно). Также не было значительных различий в индексе массы тела (ИМТ), социально-экономическом анамнезе (включая пародонтоз) или характеристиках образа жизни (статус курения и употребления алкоголя) между четырьмя группами (Таблица 1).
Таблица 1 Распределение демографических характеристик между SG, AG и GC.
Изменения микробиоты слюны связаны с прогрессированием опухоли желудка
В этом исследовании оценивалась микробиота слюны путем анализа последовательности гена рибосомной РНК 16S.После качественной фильтрации было получено в общей сложности 14 989 371 необработанное считывание, в среднем 51 158 для каждого образца. Уточненные чтения были сгруппированы в 1275 ASV. Альфа-разнообразие микробиоты слюны было значительно ниже у GC, чем у SG и AG (рис. 1A, B). Бета-анализ с помощью PCoA показал, что кластер образцов GC можно отделить от SG и AG (рисунки 1C, D). Что касается АГ, различия в альфа и бета микробиоте слюны у пациентов с кишечной метаплазией и без нее не были различимы (Рисунок S1).Для пациентов с GC с разными гистологическими классами (хорошо дифференцированные, умеренно дифференцированные и плохо дифференцированные) не было значительных различий в биоразнообразии среди микробиоты слюны (рисунок S2).
Рисунок 1 Биоразнообразие микробиоты слюны у пациентов со злокачественными и доброкачественными поражениями желудка. Альфа-разнообразие микробиоты слюны измеряли на уровне ASV с использованием индекса Шеннона (A), , (B), Chao1.Значимость определялась с помощью критерия суммы рангов Краскела – Уоллиса и критериев суммы рангов Вилкоксона для каждой из двух групп. PCoA, основанный на невзвешенной матрице расстояний UniFrac (C), и взвешенной матрице расстояний UniFrac (D) , выявил отчетливую кластеризацию образцов GC.
По составу наиболее многочисленными типами микробиоты слюны являются Bacteroidetes, Protobacteria, Firmicutes, Fusobacteria и Acinobacteria , которые составляют более 94% бактериального сообщества на каждой гистологической стадии GC (Рисунок S3A).Пациенты с GC имели более высокое относительное количество цианобактерий (Таблица S1). На уровне рода Prevotella , Neisseria , Veillonella , Haemophilus , Porphyromonas , Streptococcus , Fusobacterium и саливных микробов составляют более гистологических микробов, составляющих более слюнных бактерий на каждой стадии. GC (рисунок S3B). Уровни Anaerovorax, Bulleidia, неклассифицированного F16 и Peptostreptococcus постепенно снижались от SG через AG к GC (Рисунок 2; Таблица S1), что указывает на отрицательную связь этих бактерий с развитием GC.Роды Streptococcus и неклассифицированных Streptophyta были значительно выше в GC, тогда как Fusobacterium , Haemophilus , Neisseria , Parvimonas , Peptostreptococcus , Peptostrephyta59 были меньше, Peptostrephyta 59, Peptostrephyta . Кроме того, было обнаружено, что род Bacteroides особенно распространен среди пациентов с АГ.
Рисунок 2 Состав микробиоты слюны у пациентов со злокачественными и доброкачественными поражениями желудка.Состав микробиоты слюны у пациентов со злокачественными и доброкачественными поражениями желудка. Относительное обилие таксонов слюны трех групп сравнивали на уровне родов. Достоверность определялась с помощью критерия суммы рангов Краскела-Уоллиса с P <0,001 с поправкой на BH и критериев суммы рангов Вилкоксона для каждой из двух групп с * P с поправкой на BH <0,05, ** с поправкой на BH P <0,01 и *** P с поправкой на BH <0,001.
Было показано, что на состав и функцию микробиоты полости рта влияют факторы образа жизни, такие как употребление алкоголя и табака, и характеристики здоровья, такие как пародонтит, состояние зубов и инфекция HP (Bornigen et al., 2017; Чжао и др., 2019). Мы использовали MaAsLin2 для доступа к многомерной связи между метаданными и микробиотой слюны. Результат анализа показал, что только Faecalibacterium имел значительную отрицательную корреляцию с употреблением табако (рис. 3), в то время как никакие таксоны не были обнаружены в значительной степени связаны с употреблением алкоголя, пародонтозом или HP-инфекцией. Было 13 родов, которые имели значительную корреляцию с GC, включая пять положительных корреляций (обогащенных GC) и восемь отрицательных корреляций (уменьшенных в GC).Было обнаружено, что шесть родов отрицательно коррелировали как с AG, так и с GC, а Bacteroidetes имели значительную положительную корреляцию с AG. Взятые вместе, результаты многомерного анализа соответствуют результатам одномерного анализа.
Рис. 3 Тепловая карта, обобщающая важные связи между бактериями полости рта и метаданными. Цветовой ключ: -log (q-значение) * знак (коэффициент). Ячейки, обозначающие значимые ассоциации, окрашены (красный или синий) и наложены знаком плюс (+) или минус (-), указывающий направление ассоциации.
Микробиота слюны позволяет прогнозировать стадии канцерогенеза желудка
Чтобы определить наиболее релевантные таксоны, ответственные за различия между стадиями заболевания, мы выполнили анализ LEfSe на основе рода (Рисунок 4A; Рисунок S4A). Репрезентативные бактериальные роды в микробиоте слюны пациентов с GC были неклассифицированными Streptophyta , Streptococcus и Bifidobacterium ; пациенты с АГ показали повышенные уровни Bacteroides и Haemophilus родов; микробиота слюны у пациентов с SG была представлена Peptostreptococcus , неклассифицированных Mogibacteriaceae и неклассифицированных SR1 родов.
Рис. 4 Бактериальные биомаркеры слюны для классификации различных стадий желудочного канцерогенеза. (A) Микробиологические особенности микробиоты слюны, связанные с различными гистологическими стадиями онкогенеза желудка. Таксоны бактерий, обогащенные на каждой гистологической стадии, определяли с помощью LEfSe с тестом Краскела-Уоллиса P < 0,05 и log 10 LDA score> 3,4. (B) Анализ кривых ROC для оценки дискриминирующего потенциала слюнных бактерий при выявлении GC из предзлокачественных поражений. (C) 10 основных родов бактерий, которые являются наиболее важными для отличия GC от незлокачественных типов. Каждый род ранжируется в соответствии с оценкой важности (средняя точность уменьшения).
Для дальнейшего изучения потенциала микробиоты слюны в качестве диагностических биомаркеров для GC мы построили модель случайного леса для выявления злокачественных новообразований на основе микробиоты слюны на уровне рода. Эта модель показала высокую точность отличия GC от доброкачественных поражений, давая AUC равную 0.91 (95% доверительный интервал 0,778–0,99) (рис. 4B). Более того, подход случайного моделирования леса также позволил различить субъекты SG, AG и GC, в результате чего AUC составила 0,84, 0,76 и 0,877 для SG, AG и GC соответственно (дополнительный рисунок S4B). Среди 10 лучших родов с наибольшим вкладом в характеристики классификации модели (Рисунок 4C; Рисунок S4C), неклассифицированных Streptophyta и Streptococcus также были определены LEfSe как связанные с GC микробные особенности (Рисунок 4A; Рисунок S4A), что усиливает их потенциал стать биомаркером для диагностики ГК.
Кроме того, мы выполнили сетевой анализ, чтобы визуализировать комменсальные отношения между микробиотой слюны трех гистологических типов (рис. S5). Интересно, что мы обнаружили, что корреляции между Prevotella и другими таксонами преобладали над отрицательными отношениями для всех трех гистологических типов, с уменьшением их количества в AG и GC.
Функциональная емкость микробиома слюны в SG, AG и GC
Анализ PICRUSt2 выявил различные метаболические функции в бактериальных сообществах на гистологических стадиях канцерогенеза желудка (Рисунок S6).Экспрессия остатка тиамина II (PWY-6897), биосинтез липида IVA (NAGLIPASYN-PWY): биосинтез I CMP-3-дезокси-D-маннооктулозоната (PWY-1269), перенос Kdo на липид IVA III (PWY-6467 ), биосинтез preQ0 (PWY6703) и супер-путь биосинтеза тиаминдифосфата I (THISYN-PWY) были уменьшены от SG через AG к GC. Напротив, пути, участвующие в биосинтезе L-изолейцина II (PWY-5101 и PWY-5103), биосинтезе L-валина (VALSYN-PWY), биосинтезе L-изолейцина I из треонина (ILEUSYN-PWY), суперпути разветвленной аминокислоты ( BRANCHED-CHAIN-AA-SYN-PWY), ферментация пирувата до изобутанола (PWY-7111) и биосинтез I UDP-N-ацетил-D-глюкозамина (UDPNAGSYN-PWY) были активированы от SG через AG к GC.Стоит отметить, что повышенная экспрессия биосинтеза аминокислот, таких как изолейцин и валин, также ранее была обнаружена в тканях рака желудка (Jung et al., 2014; Wang et al., 2016).
Обсуждение
Предыдущие исследования показали, что заболевания пародонта и плохое состояние здоровья полости рта были связаны с увеличением случаев злокачественных заболеваний (Dizdar et al., 2017; Michaud et al., 2018), что указывает на потенциально онкогенную роль микроорганизмов полости рта. в развитии рака.Были идентифицированы некоторые виды, которые сильно коррелируют с плоскоклеточным раком полости рта (OSCC), такие как Capnocytophaga gingivalis , Prevotella melaninogenica и Streptococcus mitis (Mager et al., 2005), которые предлагались в качестве диагностических маркеров с тех пор. они предсказали 80% случаев рака. Микробы полости рта также обнаруживаются в опухолях, удаленных от ротовой полости. Например, во многих работах показано, что пероральные периопатогены Fusobacterium nucleatum и Porphyromonas gingivalis играют важную роль в развитии колоректального рака и рака поджелудочной железы соответственно (Rubinstein et al., 2013; Fan et al., 2018a). Было показано, что микробиота полости рта отражает воспалительный статус желудка у пациентов с инфекцией H. pylori (Zhao et al., 2019) и может обнаруживать GC с высокой точностью (Coker et al., 2018; Wu et al. ., 2018). В этом исследовании мы продемонстрировали, что микробиота слюны может идентифицировать GC среди пациентов с доброкачественными заболеваниями желудка, включая SG и AG, с высокой точностью (AUC 91%). В когорте, состоящей из 37 пациентов с ГК и 13 здоровых людей, предыдущее исследование также показало высокую чувствительность (AUC 97%) при скрининге микробиоты полости рта на рак желудка (Sun et al., 2018), что еще больше увеличивает диагностический потенциал бактерий полости рта при злокачественных новообразованиях желудка. Микробиом индивидуален и зависит от образа жизни, фенотипических и генотипических детерминант. Например, было показано, что потребление алкоголя и табака влияет на состав микробиома полости рта (Wu et al., 2016; Fan et al., 2018b). Следовательно, образ жизни следует рассматривать как мешающие факторы при выявлении диагностических микробных маркеров из микробиома полости рта. Метод многофакторного анализа показал, что обогащение Faecalibacterium отрицательно связано с курением, и не было обнаружено значительной корреляции между бактериями слюны и алкоголем или инфекцией HP.Таким образом, на потенциальные биомаркеры, идентифицированные на основе наших данных, не повлиял записанный образ жизни и инфекция HP.
Наши данные показали, что альфа-разнообразие микробиоты слюны было одинаковым у пациентов с разными гистологическими типами желудка, что согласуется с данными другого исследования (Kageyama et al., 2019). Одно предыдущее исследование показало, что микробное разнообразие слюны и зубного налета значительно увеличилось у пациентов с GC (Sun et al., 2018), в то время как другое исследование показало, что разнообразие микробиоты значительно уменьшилось в покрытии языка у пациентов с GC (Cui et al., 2019). Взятые вместе, микробное разнообразие микробиоты полости рта, по-видимому, не сильно связано с развитием GC.
Данные нашего недавнего исследования (Wang et al., 2020), а также других (Dicksved et al., 2009; Castano-Rodriguez et al., 2017; Chen et al., 2019) показали, что комменсалы полости рта в том числе Fusobacterium , Peptostreptococcus , Prevotella , Streptococcus и Veillonella , как было обнаружено, имеют более высокое относительное содержание в слизистой оболочке желудка у пациентов с GC.Примечательно, что эти роды также являются комменсалами полости рта, но их перемещение и распространение могут быть вовлечены в начало и развитие множества заболеваний, включая рак. Одним из возможных механизмов канцерогенеза, участвующего в микробиоте полости рта, является обогащение провоспалительными видами бактерий полости рта. Например, было показано, что Streptococcus bovis способствует развитию рака толстой кишки за счет усиления воспаления (Abdulamir et al., 2011). Мы наблюдали, что род Streptococcus был обогащен микробиотой слюны пациентов с РЖ, что согласуется с результатами недавнего исследования (Sun et al., 2018). Интересно, что обогащение Streptococcus spp. также сообщалось о нескольких типах рака, таких как колоректальные аденокарциномы (Abdulamir et al., 2011). Взятые вместе, эти результаты указывают на то, что некоторые штаммы Streptococcus могут участвовать в канцерогенезе желудка. Кроме того, было обнаружено, что род Corynebacterium обогащен слюной пациентов с РЖ, что соответствует (Wu et al., 2018) более высокому уровню Corynebacterium; этот род был обнаружен выше в сообществе микробиоты налетов на языке пациентов с РЖ, чем у здоровых людей из контрольной группы.Виды Corynebacterium широко распространены в микробиоте кожи человека, и большинство из них безвредны, хотя известно, что некоторые виды вызывают инфекцию, например, C. diphtheria . В последние годы о них все чаще сообщалось как о новых условно-патогенных микроорганизмах у пациентов с ослабленным иммунитетом, страдающих раком, гематологическими злокачественными новообразованиями и критическими состояниями (Chen et al., 2012). Таким образом, более высокий уровень Corynebacterium spp., Появившийся в полости рта, может отражать иммунодефицит у онкологических больных.В целом, увеличение количества провоспалительных бактерий в полости рта, вероятно, является важным фактором, способствующим развитию и прогрессированию ГК.
Было обнаружено уменьшение количества бактериальных таксонов в микробиоте слюны пациентов с РС, в том числе Bulleidia , Fusobacterium , Haemophilus , Lachnoanaerobaculum , Neisseria, Parvimonas60, , , , Интересно, что пониженное носительство Bulleidia также было зафиксировано в полости рта пациентов с плоскоклеточным раком пищевода (Chen et al., 2015). Более того, было обнаружено, что некоторые таксоны этих родов обогащены образцами опухолей и стула пациентов с колоректальным раком, например Fusobacterium nucleatum, Parvimonas micra, Porphyromonas asaccharolytica и Peptostreptococcus statis tella ( Peptostreptococcus statis tella, др., 2020). И недавно мы обнаружили более высокую нагрузку Fusobacterium в слизистой оболочке желудка у пациентов с GC по сравнению с SG (Wang et al., 2020). В настоящем исследовании низкий уровень этих родов наблюдался в полости рта пациентов с ГК по сравнению с SG и / или AG.Фактически, численность бактерий в основном регулируется доступностью питательных веществ и антимикробными сигналами, специфичными для условий окружающей среды. Таким образом, хотя эти бактерии колонизируют и размножаются в месте опухоли (например, в кишечнике пациентов с колоректальным раком), они могут не разрастаться в своей первоначальной локализации, такой как ротовая полость.
Сетевой анализ показал, что Prevotella отрицательно коррелировал с различными бактериями полости рта на всех трех гистологических стадиях, а количество его отрицательных связей уменьшилось в группах AG и GC.У пациентов с GC содержание Prevotella в слюнной полости было ниже, чем у групп SG и AG, что противоречит результатам исследования Sun et al. (Sun et al., 2018). Это несоответствие на уровне рода может быть объяснено увеличением филогенетического разрешения посредством метагеномного секвенирования и идентификации конкретных видов / штаммов, связанных с раком желудка.
Ранее мы обнаружили, что пациенты с интраэпителиальной неоплазией имели более высокую относительную численность Haemophilus parainfluenzae и семейства Nitrospirae в слизистой оболочке желудка, которая снизилась у пациентов с GC (Wang et al., 2020). И Haemophilus , и Nitrospirae — это нитратредуцирующие бактерии, которые превращают нитрат в нитрит, а также в оксид азота (NO), который может всасываться через кровеносные сосуды в полости рта или попадать в желудочно-кишечный тракт. Накопление N-нитрозосоединений в желудочно-кишечном тракте, вероятно, увеличивает риск канцерогенеза (Forsythe and Cole, 1987; Bryan et al., 2012). Таким образом, снижение содержания Haemophilus в микробиоте слюны может способствовать образованию опухоли желудка.
Функциональный анализ, основанный на путях, предсказанных PICRUSt2, показал, что метаболические функции микробиоты слюны изменяются вместе с прогрессированием заболевания в желудке. В частности, пути, участвующие в биосинтезе изолейцина и валина, были высоко выражены микробиотой слюны у пациентов с РЖ по сравнению с незлокачественными стадиями. Интересно, что повышенная регуляция аминокислот, включая изолейцин и валин, также была обнаружена в тканях опухоли желудка человека (Jung et al., 2014; Wang et al., 2016). Считалось, что более высокие уровни большинства аминокислот и их первичных производных в тканях опухоли желудка связаны с двумя основными источниками: деградацией внеклеточного матрикса матриксными металлопротеиназами и аутофагической деградацией внутриклеточных белков (Hirayama et al., 2009). Производство аминокислот микробами в полости рта и желудочно-кишечном тракте количественно не определено и заслуживает дальнейшего изучения с точки зрения пролиферации и выживаемости клеток рака желудка.
В этом исследовании было несколько ограничений. Во-первых, мы не брали образцы у здоровых людей в качестве контроля. Во-вторых, секвенирование ампликона 16S рРНК имеет ограниченное разрешение при определении видов или штаммов бактерий, и поэтому трудно получить доступ к функциям конкретных бактерий, участвующих в развитии и прогрессировании рака желудка. Кроме того, было показано, что область V1 – V3 гена 16S рРНК обеспечивает более высокое таксономическое разрешение бактериальной микробиоты ротовой полости и дыхательных путей человека по сравнению с областью V3 – V4 (Zheng et al., 2015; Escapa et al., 2018). Таким образом, некоторые другие оральные таксоны с диагностическим потенциалом рака желудка могли не быть обнаружены в настоящих данных. Наконец, для оценки диагностической ценности идентифицированных GC-ассоциированных слюнных бактерий требуются независимые клинические группы из нескольких центров.
Выводы
Мы продемонстрировали на большой когорте, что микробиота слюны может использоваться для прогнозирования GC, а также его незлокачественных стадий. Вклад микробиоты полости рта в патогенез GC включает накопление провоспалительных бактерий и снижение количества тех, которые снижают канцерогенные N-нитрозосоединения.
Заявление о доступности данных
Данные, представленные в исследовании, хранятся в Европейском нуклеотидном архиве (https://www.ebi.ac.uk/ena/submit/sra/#studies), номер доступа PRJEB42657.
Заявление об этике
Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом Китайской больницы общего профиля НОАК (№ S2016-057-02). Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.
Вклад авторов
YY задумал исследование и отредактировал рукопись.KH, LW, BY, ZW, XZ, LP, JY и GS выполнили набор испытуемых и сбор образцов. XG и KH проанализировали клинические данные и данные секвенирования. KH и XG написали эту рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
Мы хотели бы выразить нашу искреннюю благодарность доктору.Сяолинь Чжао за неоценимый вклад в разработку этой рукописи.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2021.640309/full#supplementary-material
Дополнительная таблица 1 | Различия в составе микробиоты слюны у пациентов на разных прогрессирующих гистологических стадиях онкогенеза желудка.
Дополнительный рисунок 1 | Биоразнообразие микробиоты слюны у пациентов с АГ с кишечной метаплазией и без нее.Альфа-разнообразие микробиоты слюны измерялось на уровне ASV с использованием индекса Шеннона (A), , (B), Chao1. Сравнение расстояний внутри группы и между группами по невзвешенной матрице расстояний UniFrac (C) и взвешенной матрице расстояний UniFrac (D) не выявило значительных различий между составами микробиоты между пациентами с АГ с кишечной метаплазией и без нее. P Значение было рассчитано Anosim для сравнения внутригрупповых расстояний с межгрупповыми расстояниями.
Дополнительный рисунок 2 | Биоразнообразие микробиоты слюны у пациентов с ГК с разной гистологической степенью. Альфа-разнообразие микробиоты слюны было измерено на уровне ASV с использованием индекса Шеннона (A), и индекса Chao1 (B). Сравнение межгрупповых и межгрупповых расстояний между сообществами по (C) невзвешенной матрице расстояний UniFrac и взвешенной матрице расстояний UniFrac (D) не выявило значительных различий между составами микробиоты среди пациентов с хорошо дифференцированной (W), умеренно дифференцированной (M) и низкодифференцированная (P) опухоль желудка. P Значение было рассчитано Anosim для сравнения внутригрупповых расстояний с межгрупповыми расстояниями.
Дополнительный рисунок 3 | Состав микробиоты слюны пациентов на разных гистологических стадиях онкогенеза желудка. Относительная численность наиболее массовых видов (A) и (B) , обнаруженных в микробиоте слюны у пациентов SG, AG и GC.
Дополнительный рисунок 4 | Микробиологические особенности микробиоты слюны, связанные с различными гистологическими стадиями онкогенеза желудка. (A) Таксоны бактерий, которые обогащены на каждой гистологической стадии, были определены с помощью LEfSe с тестом Краскела-Уоллиса P <0,05 и log 10 LDA score> 3,4. (B) Анализ кривых ROC для оценки дискриминирующего потенциала слюнных бактерий при выявлении GC из предзлокачественных поражений. (C) 10 основных родов бактерий, наиболее важных для различения SG, AG и GC. Каждый род ранжируется в соответствии с оценкой важности (средняя точность уменьшения).
Дополнительный рисунок 5 | Сетевой анализ выявил комменсальные отношения между слюнными бактериями. Анализ корреляционной сети Спирмена, показывающий комменсальные отношения среди 30 самых распространенных родов микробиоты слюны: поверхностный гастрит (A), , атрофический гастрит (B), , рак желудка, (C), . Таксоны представлены в виде узлов, обилие таксонов — в виде размера узла и окрашены в соответствии с их типом принадлежности. Края представляют значимые корреляции (скорректированный по Холму P <0.05) среди этих таксонов. Красные и синие края представляют собой положительную и отрицательную корреляцию соответственно.
Дополнительный рисунок 6 | Функциональные изменения микробиоты слюны связаны с прогрессированием рака желудка. PICRUSt2 предсказал метаболические пути, которые существенно различаются в микробиоте слюны пациентов на разных прогрессирующих гистологических стадиях онкогенеза желудка. Достоверность определялась с помощью критерия суммы рангов Краскела – Уоллиса с скорректированным по BH P <0.05.
Дополнительный файл 1 | ASV, полученные от наивного байесовского классификатора при секвенировании 16S рРНК гипервариабельных областей V3 – V4.
Дополнительный код 1 | Код R и таблица обилия таксонов, использованная для построения случайной модели леса и построения кривой AUC ROC.
Ссылки
Аас Дж. А., Пастер Б. Дж., Стокс Л. Н., Олсен И., Дьюхерст Ф. Э. (2005). Определение нормальной бактериальной флоры полости рта. J. Clin. Microbiol. 43 (11), 5721–5732. doi: 10.1128 / JCM.43.11.5721-5732.2005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Абдуламир А. С., Хафид Р. Р., Абу Бакар Ф. (2011). Связь Streptococcus bovis / gallolyticus с колоректальными опухолями: природа и механизмы, лежащие в основе его этиологической роли. J. Exp. Clin. Cancer Res. 30, 11. doi: 10.1186 / 1756-9966-30-11
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Больен Э., Ридаут Дж. Р., Диллон М. Р., Бокулич Н. А., Абнет К. С., Аль-Галит Г. А. и др. (2019). Воспроизводимые, интерактивные, масштабируемые и расширяемые данные микробиома с использованием QIIME 2. Nat. Biotechnol. 37 (8), 852–857. DOI: 10.1038 / s41587-019-0209-9
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Борниген Д., Рен Б., Пикард Р., Ли Дж., Озер Э., Хартманн Э. М. и др. (2017). Изменения в бактериальных сообществах полости рта связаны с факторами риска рака полости рта и ротоглотки. Sci. Rep. 7 (1), 17686. doi: 10.1038 / s41598-017-17795-z
PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Брей Ф., Ферли Дж., Сурджоматарам И., Сигел Р. Л., Торре Л. А., Джемаль А. (2018). Глобальная статистика рака 2018: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире от 36 видов рака в 185 странах. CA Cancer J. Clin. 68 (6), 394–424. doi: 10.3322 / caac.21492
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Брайан Н.С., Александр Д. Д., Кофлин Дж. Р., Милковски А. Л., Боффетта П. (2012). Проглатывание нитратов и нитритов и риск рака желудка: обновленный обзор. Food Chem. Toxicol. 50 (10), 3646–3665. doi: 10.1016 / j.fct.2012.07.062
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кастано-Родригес Н., Гох К. Л., Фок К. М., Митчелл Х. М., Каакуш Н. О. (2017). Дисбиоз микробиома при канцерогенезе желудка. Sci. Rep. 7 (1), 15957. doi: 10.1038 / s41598-017-16289-2
PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Чен Ф.Л., Сюэ П. Р., Тэн С. О., Оу Т. Ю., Ли В. С. (2012). Бактериемия Corynebacterium striatum, связанная с инфекцией центрального венозного катетера. J. Microbiol. Иммунол. Заразить. 45 (3), 255–258. doi: 10.1016 / j.jmii.2011.09.016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Chen X., Winckler B., Lu M., Cheng H., Yuan Z., Yang Y., et al. (2015). Микробиота полости рта и риск плоскоклеточного рака пищевода в зоне высокого риска в Китае. PloS One 10 (12), e0143603.doi: 10.1371 / journal.pone.0143603
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Chen X. H., Wang A., Chu A. N., Gong Y. H., Yuan Y. (2019). Связанная со слизистой оболочкой микробиота в тканях рака желудка по сравнению с нераковыми тканями. Фронт. Microbiol. 10, 1261. doi: 10.3389 / fmicb.2019.01261
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Coker O. O., Dai Z., Nie Y., Zhao G., Cao L., Nakatsu G., et al. (2018). Дисбактериоз микробиома слизистой оболочки при канцерогенезе желудка. Кишечник 67 (6), 1024–1032. doi: 10.1136 / gutjnl-2017-314281
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Цуй Дж., Цуй Х., Ян М., Ду С., Ли Дж., Ли Ю. и др. (2019). Микробиом оболочки языка как потенциальный биомаркер гастрита, включая предраковый каскад. Protein Cell 10 (7), 496–509. doi: 10.1007 / s13238-018-0596-6
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Диксвед Дж., Линдберг М., Розенквист М., Энрот Х., Янссон Дж. К., Энгстранд Л. (2009). Молекулярная характеристика микробиоты желудка у пациентов с раком желудка и в контрольной группе. J. Med. Microbiol. 58 (Pt 4), 509–516. doi: 10.1099 / jmm.0.007302-0
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Диздар О., Хайран М., Гувен Д. К., Йылмаз Т. Б., Тахери С., Акман А. С. и др. (2017). Повышенный риск рака у пациентов с пародонтитом. Curr. Med. Res. Opin. 33 (12), 2195–2200.doi: 10.1080 / 03007995.2017.1354829
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Дуглас Г. М., Маффей В. Дж., Заневельд Дж. Р., Юргель С. Н., Браун Дж. Р., Тейлор К. М. и др. (2020). PICRUSt2 для предсказания функций метагенома. Нат. Biotechnol. 38 (6), 685–688. doi: 10.1038 / s41587-020-0548-6
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Escapa I. F., Chen T., Huang Y., Gajare P., Dewhirst F. E., Lemon K. P. (2018).Новые сведения о микробиоме ноздрей человека из расширенной базы данных орального микробиома человека (eHOMD): ресурс для микробиома дыхательно-пищеварительного тракта человека. mSystems 3 (6), e00187-18. doi: 10.1128 / mSystems.00187-18
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Фан Х., Алексеенко А. В., Ву Дж., Питерс Б. А., Джейкобс Э. Дж., Гапстур С. М. и др. (2018a). Микробиом полости рта человека и предполагаемый риск рака поджелудочной железы: популяционное вложенное исследование случай-контроль. Кишечник 67 (1), 120–127. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312580
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Fan X., Peters B. A., Jacobs E. J., Gapstur S. M., Purdue M. P., Freedman N. D., et al. (2018b). Употребление алкоголя связано с изменением микробиома ротовой полости человека в большом исследовании взрослых американцев. Microbiome 6 (1), 59. doi: 10.1186 / s40168-018-0448-x
PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Флемер Б., Уоррен Р. Д., Барретт М. П., Сисек К., Дас А., Джеффри И. Б. и др. (2018). Микробиота полости рта при колоректальном раке является отличительной и прогностической. Кишечник 67 (8), 1454–1463. doi: 10.1136 / gutjnl-2017-314814
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Форсайт С. Дж., Коул Дж. А. (1987). Накопление нитритов при анаэробном восстановлении нитратов бинарными суспензиями бактерий, выделенных из ахлоргидрата. J. Gen. Microbiol. 133 (7), 1845–1849.doi: 10.1099 / 00221287-133-7-1845
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Gao L., Xu T., Huang G., Jiang S., Gu Y., Chen F. (2018). Микробиомы полости рта: все большее значение для полости рта и всего тела. Protein Cell 9 (5), 488–500. doi: 10.1007 / s13238-018-0548-1
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Хань Ю. В., Ван Х. (2013). Мобильный микробиом: бактерии полости рта при экстраоральных инфекциях и воспалениях. J. Dental Res. 92 (6), 485–491. doi: 10.1177 / 0022034513487559
CrossRef Полный текст | Google Scholar
He J., Li Y., Cao Y., Xue J., Zhou X. (2015). Разнообразие микробиома полости рта и его связь с заболеваниями человека. Folia Microbiol. 60 (1), 69–80. doi: 10.1007 / s12223-014-0342-2
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Хираяма А., Ками К., Сугимото М., Сугавара М., Токи Н., Онозука Х. и др. (2009). Количественное определение метаболомов микросреды рака толстой кишки и желудка с помощью времяпролетной масс-спектрометрии с капиллярным электрофорезом. Cancer Res. 69 (11), 4918–4925. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4806
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Жан-Франсуа Ф. (2011). [Классификация опухолей пищеварительной системы ВОЗ: четвертое издание]. Ann. Патол. 31 (5 доп.), S27 – S31. doi: 10.1016 / j.annpat.2011.1008.1001-1031
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Jung J., Jung Y., Bang E.J., Cho S.I., Jang Y.J., Kwak J.M. и др. (2014). Неинвазивная диагностика и оценка лечебной хирургии рака желудка с использованием метаболомного профилирования на основе ЯМР. Ann. Surg. Онкол. 21 (Дополнение 4), S736 – S742. doi: 10.1245 / s10434-014-3886-0
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Кагеяма С., Такешита Т., Такеучи К., Асакава М., Мацуми Р., Фурута М. и др. (2019). Характеристика микробиоты слюны у больных различными видами рака пищеварительного тракта. Фронт. Microbiol. 10, 1780. doi: 10.3389 / fmicb.2019.01780
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Магер Д.Л., Хаффаджи А. Д., Девлин П. М., Норрис К. М., Познер М. Р., Гудсон Дж. М. (2005). Микробиота слюны как диагностический индикатор рака полости рта: описательное, нерандомизированное исследование субъектов без рака и плоскоклеточного рака полости рта. J. Transl. Med. 3, 27. doi: 10.1186 / 1479-5876-3-27
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Massarrat S., Stolte M. (2014). Развитие рака желудка и его профилактика. Arch. Иран. Med. 17 (7), 514–520.
PubMed Аннотация | Google Scholar
Мишо Д. С., Лу Дж., Пикок-Виллада А. Ю., Барбер Дж. Р., Джошу К. Э., Призмент А. Э. и др. (2018). Заболевания пародонта, оцененные с помощью клинических стоматологических измерений, и риск рака в исследовании ARIC. J. Natl. Cancer Inst. 110 (8), 843–854. doi: 10.1093 / jnci / djx278
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Питерс Б. А., Ву Дж., Пей З., Ян Л., Пердью М. П., Фридман Н. Д. и др. (2017).Состав орального микробиома отражает предполагаемый риск рака пищевода. Cancer Res. 77 (23), 6777–6787. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-1296
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Пламмер М., Франчески С., Винья Дж., Форман Д., де Мартель К. (2015). Глобальное бремя рака желудка, связанное с Helicobacter pylori. Внутр. J. Cancer 136 (2), 487–490. doi: 10.1002 / ijc.28999
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Рубинштейн М.Р., Ван X., Лю В., Хао Ю., Цай Г., Хань Ю. В. (2013). Fusobacterium nucleatum способствует колоректальному канцерогенезу, модулируя передачу сигналов E-кадгерин / бета-катенин через его адгезин FadA. Клеточный микроб-хозяин 14 (2), 195–206. doi: 10.1016 / j.chom.2013.07.012
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Salazar C. R., Francois F., Li Y., Corby P., Hays R., Leung C., et al. (2012). Связь между здоровьем полости рта и предраковыми поражениями желудка. Канцерогенез 33 (2), 399–403.DOI: 10.1093 / carcin / bgr284
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Segata N., Izard J., Waldron L., Gevers D., Miropolsky L., Garrett W. S. и др. (2011). Открытие и объяснение метагеномных биомаркеров. Genome Biol. 12 (6), R60. doi: 10.1186 / gb-2011-12-6-r60
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ши Ю. К., Ван З. К., Ян Ю. С. (2019). Филиал биобанка Китайская ассоциация медицинских биотехнологий, Комитет по биобанку пищеварения, Китайская ассоциация медицинского оборудования, Комитет по кишечному микробиому, Китайское общество гастроэнтерологии.(2019). Консенсус по стандартному биобанкингу кишечной микробиоты. J. Dig. Дис. 20 (3), 114–121. doi: 10.1111 / 1751-2980.12705
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Sun J.-H., Li X.-L., Yin J., Li Y.-H., Hou B.-X., Zhang Z. (2018). Метод скрининга рака желудка путем обнаружения микробиома полости рта. Онкол. Реп. 39 (5), 2217–2224. doi: 10.3892 / or.2018.6286
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Сунг Дж.Дж. Й., Кокер О. О., Чу Э., Сзето К. Х., Лук С. Т. Ю., Лау Х. С. Х. и др. (2020). Желудочные микробы, связанные с воспалением, атрофией и кишечной метаплазией желудка, через 1 год после эрадикации Helicobacter pylori. Кишечник 69 (9), 1572–1580. doi: 10.1136 / gutjnl-2019-319826
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Ternes D., Karta J., Tsenkova M., Wilmes P., Haan S., Letellier E. (2020). Микробиом при колоректальном раке: как перейти от метатомов к механизму? Trends Microbiol. 28 (5), 401–423. doi: 10.1016 / j.tim.2020.01.001
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Wang H., Zhang H., Deng P., Liu C., Li D., Jie H., et al. (2016). Тканевый метаболический профиль рака желудка человека, оцененный с помощью (1) H ЯМР. BMC Cancer 16, 371. doi: 10.1186 / s12885-016-2356-4
PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Wang Z., Gao X., Zeng R., Wu Q., Sun H., Wu W., et al. (2020). Изменения микробиома слизистой оболочки желудка, связанные с гистологическими стадиями желудочного канцерогенеза. Фронт. Microbiol. 11, 997. doi: 10.3389 / fmicb.2020.00997
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Уоррен Дж. Р., Маршалл Б. (1983). Неопознанные изогнутые бациллы на эпителии желудка при активном хроническом гастрите. Lancet (Лондон, Англия) 1 (8336), 1273–1275.
Google Scholar
Wu J., Peters B.A., Dominianni C., Zhang Y., Pei Z., Yang L., et al. (2016). Курение сигарет и микробиом ротовой полости в большом исследовании взрослых американцев. ISME J. 10 (10), 2435–2446. DOI: 10.1038 / ismej.2016.37
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Wu J., Xu S., Xiang C., Cao Q., Li Q., Huang J., et al. (2018). Сообщество микробиоты, покрывающей язык, и влияние риска на рак желудка. J. Cancer 9 (21), 4039–4048. doi: 10.7150 / jca.25280
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Zhao Y., Gao X., Guo J., Yu D., Xiao Y., Wang H., et al. (2019). Инфекция Helicobacter pylori изменяет микробные сообщества слизистой оболочки желудка и языка. Helicobacter 24 (2), e12567. doi: 10.1111 / hel.12567
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Zheng W., Tsompana M., Ruscitto A., Sharma A., Genco R., Sun Y., et al. (2015). Точный и эффективный экспериментальный подход к характеристике сложной микробиоты полости рта. Microbiome 3, 48. doi: 10.1186 / s40168-015-0110-9
PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Захватчик живота: эта бактериальная молекула может быть ключом к борьбе с раком желудка
ИЗОБРАЖЕНИЕ: Персистирующая инфекция и, возможно, развитие рака регулируются Helicobacter pylori ( H.pylori ) малая РНК HPnc4160: Малая РНК HPnc4160 H. pylori подавляет экспрессию информационных РНК патогенных факторов …. посмотреть еще
Кредит: Университет Осаки
Осака, Япония — Люди ежедневно подвергаются воздействию многих видов бактерий, большинство из которых безвредны. Однако некоторые бактерии являются патогенными, а это значит, что они могут вызывать заболевание. Чрезвычайно распространенной патогенной бактериальной инфекцией является Helicobacter pylori ( H.pylori ) в желудке, где это может привести к хроническому воспалению (гастриту), язвам и даже раку. Группа исследователей из Университета Осаки определила специфический молекулярный механизм, который H. pylori использует для адаптации к продолжительному росту в желудке человека.
В отчете, опубликованном в Nature Communications , эта группа обнаружила, что небольшая молекула РНК под названием HPnc4160 играет ключевую роль в том, как H. pylori проникает в желудок и приводит к заболеванию.
Предыдущие исследования показали, что HPnc4160 консервативен в различных штаммах H. pylori , что свидетельствует о его важной функции. Тем не менее, количество этой молекулы, продуцируемой бактериями, варьируется в зависимости от штамма. Генетический анализ показал, что определенная часть гена H. pylori , называемая областью Т-повтора, варьировала по длине от штамма к штамму. Исследователей заинтересовало, как эта область влияет на экспрессию HPnc4160. Кроме того, им было любопытно, как эти колебания позволят одним штаммам колонизировать человеческий желудок более эффективно, чем другим.
«Незначительные различия в генетической последовательности H. pylori могут иногда давать определенные штаммы преимущества перед другими, что позволяет им расти лучше», — говорит ведущий автор исследования Рио Киношита-Дайтоку. «Нас интересовали генетические и молекулярные причины, по которым определенные штаммы более патогенны и могут жить в желудке десятилетиями, что приводит к развитию рака».
Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи заразили песчанок и мышей диким типом (нормальным) H.pylori в течение 8 недель, затем извлекли и генетически охарактеризовали появившиеся мутантные штаммы. Они обнаружили, что штаммы с большим количеством Т-повторов имеют более низкую экспрессию HPnc4160.
«Мы обнаружили, что штаммов H. pylori с низким уровнем HPnc4160 были более заразными», — объясняет Хитоми Мимуро, старший автор. «Когда эта РНК полностью отсутствовала, количество нескольких бактериальных патогенных факторов значительно увеличилось, и штамм показал более сильную колонизацию в желудке грызунов.«
Одним из патогенных факторов был бактериальный белок CagA, известный как онкопротеин, поскольку он может способствовать развитию рака.
«Интересно, что мы наблюдали более длинные области Т-повторов, более низкие уровни HPnc4160 и более высокие уровни CagA у пациентов с раком желудка по сравнению с пациентами, не страдающими от рака», — описывает Киношита-Дайтоку.
Эти новые открытия предоставляют важную информацию о молекулярном и генетическом ландшафте высокопатогенного H.pylori и может помочь в разработке инновационных терапевтических средств для лечения заболеваний, связанных с H. pylori , включая рак желудка.
###
Статья «Бактериальная малая РНК регулирует адаптацию Helicobacter pylori к среде хозяина» была опубликована в Nature Communications по адресу DOI: https: /
Об университете Осаки
Университет Осаки был основан в 1931 году как один из семи императорских университетов Японии и в настоящее время является одним из ведущих универсальных университетов Японии с широким дисциплинарным спектром.Эта сила сочетается с особым стремлением к инновациям, которое распространяется на весь научный процесс, от фундаментальных исследований до создания прикладных технологий, оказывающих положительное влияние на экономику. Его приверженность инновациям была признана в Японии и во всем мире: он был назван самым инновационным университетом Японии в 2015 году (Reuters 2015 Top 100) и одним из самых инновационных учебных заведений в мире в 2017 году (Innovative Universities и Nature Index Innovation 2017). . В настоящее время Осакский университет использует свою роль Национальной университетской корпорации, выбранной Министерством образования, культуры, спорта, науки и технологий для внесения вклада в инновации в интересах благосостояния людей, устойчивого развития общества и социальных преобразований.
Веб-сайт: https: /
Заявление об отказе от ответственности: AAAS и EurekAlert! не несут ответственности за точность выпусков новостей, размещенных на EurekAlert! участвующими учреждениями или для использования любой информации через систему EurekAlert.
Акриламид | ноль | ТТ 8 | Проблемы с нервной системой или кровью; повышенный риск рака | Добавляется в воду при очистке сточных вод |
Алахлор | ноль | 0.002 | Проблемы с глазами, печенью, почками или селезенкой; анемия; повышенный риск рака | Сток гербицидов, используемых на пропашных культурах |
Атразин | 0,003 | 0,003 | Сердечно-сосудистая система или репродуктивные проблемы | Сток гербицидов, используемых на пропашных культурах |
Бензол | ноль | 0.005 | Анемия; снижение тромбоцитов в крови; повышенный риск рака | Сброс с заводов; выщелачивание из газохранилищ и полигонов |
Бензо (а) пирен (ПАУ) | ноль | 0,0002 | Репродуктивные проблемы; повышенный риск рака | Выщелачивание из футеровки резервуаров для хранения воды и распределительных линий |
Карбофуран | 0.04 | 0,04 | Проблемы с кровью, нервной системой или репродуктивной системой | Выщелачивание почвенного фумиганта, используемого для обработки риса и люцерны |
Тетрахлорметан | ноль | 0,005 | Проблемы с печенью; повышенный риск рака | Сбросы с химических предприятий и других промышленных предприятий |
Хлордан | ноль | 0.002 | Проблемы с печенью или нервной системой; повышенный риск рака | Остаток запрещенного термитицида |
Хлорбензол | 0,1 | 0,1 | Проблемы с печенью или почками | Сбросы химических и агрохимических предприятий |
2,4-Д | 0,07 | 0.07 | Проблемы с почками, печенью или надпочечниками | Сток гербицидов, используемых на пропашных культурах |
Далапон | 0,2 | 0,2 | Незначительные изменения почек | Сток гербицидов, использованных на полосе отвода |
1,2-дибром-3-хлорпропан (DBCP) | ноль | 0,0002 | Репродуктивные проблемы; повышенный риск рака | Сток / вымывание из почвенного фумиганта, используемого на сое, хлопке, ананасах и садах |
о-дихлорбензол | 0.6 | 0,6 | Проблемы с печенью, почками или кровеносной системой | Сбросы промышленных химических предприятий |
п-дихлорбензол | 0,075 | 0,075 | Анемия; повреждение печени, почек или селезенки; изменения в крови | Сбросы промышленных химических предприятий |
1,2-дихлорэтан | ноль | 0.005 | Повышенный риск рака | Сбросы промышленных химических предприятий |
1,1-дихлорэтилен | 0,007 | 0,007 | Проблемы с печенью | Сбросы промышленных химических предприятий |
цис-1,2-дихлорэтилен | 0,07 | 0,07 | Проблемы с печенью | Сбросы промышленных химических предприятий |
транс-1,2-дихлорэтилен | 0.1 | 0,1 | Проблемы с печенью | Сбросы промышленных химических предприятий |
Дихлорметан | ноль | 0,005 | Проблемы с печенью; повышенный риск рака | Выписка с фармацевтических и химических предприятий |
1,2-дихлорпропан | ноль | 0.005 | Повышенный риск рака | Сбросы промышленных химических предприятий |
Ди (2-этилгексил) адипат | 0,4 | 0,4 | Потеря веса, проблемы с печенью или возможные репродуктивные проблемы. | Сброс с химических заводов |
Ди (2-этилгексил) фталат | ноль | 0.006 | Репродуктивные проблемы; проблемы с печенью; повышенный риск рака | Сброс с резиновых и химических заводов |
Диносеб | 0,007 | 0,007 | Репродуктивные трудности | Сток гербицидов, используемых на сое и овощах |
Диоксин (2,3,7,8-ТХДД) | ноль | 0.00000003 | Репродуктивные проблемы; повышенный риск рака | Выбросы от сжигания отходов и других видов сжигания; сброс с химических заводов |
Дикват | 0,02 | 0,02 | Катаракта | Сток от использования гербицидов |
Endothall | 0,1 | 0.1 | Проблемы с желудком и кишечником | Сток от использования гербицидов |
Эндрин | 0,002 | 0,002 | Проблемы с печенью | Остаток запрещенного инсектицида |
Эпихлоргидрин | ноль | ТТ 8 | Повышенный риск рака и, в течение длительного периода времени, проблемы с желудком | Сбросы промышленных химических предприятий; примесь некоторых химикатов для очистки воды |
Этилбензол | 0.7 | 0,7 | Проблемы с печенью или почками | Сброс с НПЗ |
Дибромид этилена | ноль | 0,00005 | Проблемы с печенью, желудком, репродуктивной системой или почками; повышенный риск рака | Сброс с НПЗ |
Глифосат | 0.7 | 0,7 | Проблемы с почками; репродуктивные трудности | Сток от использования гербицидов |
Гептахлор | ноль | 0,0004 | Повреждение печени; повышенный риск рака | Остаток запрещенного термитицида |
Гептахлор эпоксид | ноль | 0,0002 | Повреждение печени; повышенный риск рака | Распределение гептахлора |
Гексахлорбензол | ноль | 0.001 | Проблемы с печенью или почками; репродуктивные трудности; повышенный риск рака | Сбросы металлургических заводов и предприятий агрохимии |
Гексахлорциклопентадиен | 0,05 | 0,05 | Проблемы с почками или желудком | Сброс с химических заводов |
линдан | 0.0002 | 0,0002 | Проблемы с печенью или почками | Сток / вымывание от инсектицидов, используемых для обработки скота, пиломатериалов, садов |
Метоксихлор | 0,04 | 0,04 | Репродуктивные трудности | Сток / вымывание от инсектицидов, используемых для обработки фруктов, овощей, люцерны, домашнего скота |
Оксамил (видат) | 0.2 | 0,2 | Незначительные поражения нервной системы | Сток / вымывание от инсектицидов, используемых для обработки яблок, картофеля и томатов |
Полихлорированные бифенилы (ПХБ) | ноль | 0,0005 | Изменения кожи; проблемы с вилочковой железой; иммунодефицитные состояния; проблемы с репродуктивной или нервной системой; повышенный риск рака | Сток с полигонов; сброс химических отходов |
Пентахлорфенол | ноль | 0.001 | Проблемы с печенью или почками; повышенный риск рака | Сброс с деревообрабатывающих предприятий |
Пиклорам | 0,5 | 0,5 | Проблемы с печенью | Сток гербицидов |
Simazine | 0,004 | 0,004 | Проблемы с кровью | Сток гербицидов |
Стирол | 0.1 | 0,1 | Проблемы с печенью, почками или кровеносной системой | Выгрузка с заводов резиновых и пластмассовых изделий; выщелачивание со свалок |
Тетрахлорэтилен | ноль | 0,005 | Проблемы с печенью; повышенный риск рака | Сброс с заводов и химчисток |
Толуол | 1 | 1 | Проблемы с нервной системой, почками или печенью | Сброс с нефтяных заводов |
Токсафен | ноль | 0.003 | Проблемы с почками, печенью или щитовидной железой; повышенный риск рака | Сток / вымывание от инсектицидов, используемых для обработки хлопка и крупного рогатого скота |
2,4,5-ТП ( Silvex ) | 0,05 | 0,05 | Проблемы с печенью | Остаток запрещенного гербицида |
1,2,4-Трихлорбензол | 0.07 | 0,07 | Изменения надпочечников | Сброс с текстильных отделочных фабрик |
1,1,1-трихлорэтан | 0,20 | 0,2 | Проблемы с печенью, нервной системой или кровообращением | Сброс с участков обезжиривания металлов и других заводов |
1,1,2-Трихлорэтан | 0.003 | 0,005 | Проблемы с печенью, почками или иммунной системой | Сбросы промышленных химических предприятий |
Трихлорэтилен | ноль | 0,005 | Проблемы с печенью; повышенный риск рака | Сброс с участков обезжиривания металлов и других заводов |
Винилхлорид | ноль | 0. Leave a Reply
|