Хеликобактер лечение антибиотиками: все современные методы эрадикационной терапии

Содержание

Устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori: обзор эпидемиологических тенденций и проблемы терапии | Ахметова Д.Г., Балтабекова А.Ж., Шустов А.В.

В статье представлены обзор эпидемиологических тенденций и проблемы терапии устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori

    Введение
    Бактерия H. pylori является глобально распространенным условно-патогенным микроорганизмом и колонизирует примерно 50% населения мира [1]. Данный патоген был впервые обнаружен в биопсиях желудка в 1983 г. [2]. H.pylori — это грамотрицательная бацилла, которая колонизирует слизистую оболочку желудка человека. У многих людей такая инфекция со временем приводит к хроническому гастриту, язвенной болезни желудка, лимфоме лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT) и карциноме желудка. Не так давно было высказано предположение, что H.pylori может быть связана 
и с внекишечными заболеваниями, такими как тромбоцитопеническая пурпура, железодефицитная анемия и дефицит витамина В12 [3, 4].
   Современное состояние терапии хеликобактерной инфекции характеризуется большим числом неуспешных случаев лечения, так, в США примерно в 20% случаев не удается добиться эрадикации возбудителя из организма пациента. Процент успешности антибиотикотерапии в некоторых странах ниже — до 60%. Считается, что неуспешные случаи терапии вызваны антибиотико-резистентными изолятами. Значение антибиотико-
резистентности будет все более возрастать с учетом того, что лечение назначается все большему количеству больных в мире [5, 6]. В последних Маастрихтских рекомендациях есть положение о том, что в регионах с высокой частотой устойчивости H. pylori к кларитромицину необходимо до назначения терапии тестировать восприимчивость возбудителя к антибиотикам [1]. Данная идея получила развитие в решениях Киотского глобального консенсусного совещания по хеликобактерной инфекции: в каждом регионе мира нужно применять только такие схемы лечения, которые обеспечивают эрадикацию не менее чем в 90% случаев.
Целью разработки новых схем лечения объявлено достижение 100% эрадикации [7].
    Распространенность инфекции H. pylori
    Заражение H. pylori происходит во всем мире, но при этом наблюдаются географические различия в распространенности инфекции. Многочисленные исследования показали, что низкий социально-экономический статус ассоциируется с повышенным риском инфекции
H.pylori.
В когортных исследованиях обнаружено, что инфицированность в обследованных популяциях возрастает с возрастом. В Европе распространенность H. pylori варьирует от 11% в Швеции до 60,3% в Испании. В Китае сообщили об очень высоком уровне встречаемости — до 83,4% [8]. Во многих странах, включая Китай, Японию и Болгарию, отмечен рост распространенности инфекции H.pylori в течение последних 20 лет (рис. 1) [9–13]. В Канаде распространенность инфекции в среднем составляет 30%, однако у коренных народов этой страны превышает 95%. В США серопозитивность на иммунологические маркеры инфекции составляет 30% [14].
Отмечено, что в популяциях с высокой встречаемостью пациенты заражены более чем одним штаммом H. pylori.

    Распространенность устойчивости к антибиотикам
   

Распространенность антибиотикорезистентности H. py-lori разнится по географическим районам [15]. Распространенность хеликобактерной инфекции в США не изменилась с 2000 по 2010 г., но частота успешной эрадикации инфекции снизилась в этот период [1, 6, 13, 16].
    Европейское многоцентровое исследование, проведенное с 2008 по 2009 г., показало частоту встречаемости резистентности случаев инфекции H. pylori к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину: 17,5%, 34,9% и 14,1% соответственно [5]. Исследование, выполненное в Японии в 2002–2005 гг., выявило быстрый рост случаев инфекции, вызванных кларитромицин-устойчивым штаммом
H. pylori;
уровень резистентности к кларитромицину увеличился с 18,9 до 27,7% за указанный 3-летний период. Резистентность к метронидазолу в этот период оставалась на одном уровне (3,3–5,3%), а устойчивость к амоксициллину практически не встречалась. В исследовании консорциума SHARP (Surveillance of H. pylori Antimicrobial Resistance Partnership) выполнен метаанализ данных, собранных с 1993 по 1999 г., и показано, что уровень резистентности к кларитромицину, метронидазолу и амоксициллину составил 10,1, 36,9 и 1,4% соответственно. Проспективное многоцентровое исследование HARP (Helicobacter pylori Antimicrobial Resistance Monitoring Program) проводилось в период 1998–2002 гг. и продемонстрировало резистентность к кларитромицину, метронидазолу и амоксициллину в 12,9, 25,1 и 0,9% случаев соответственно.
   Существует веские данные в пользу того, что встречаемость резистентных штаммов положительно коррелирует с объемом потребления антибиотиков в общей популяции [5]. В работе, посвященной исследованию эпидемиологии инфекции H. pylori у коренного населения Аляски, показано, что применение макролидов в анамнезе было статистически связано с повышенной частотой встречаемости резистентности H. pylori к кларитромицину. В обследованной группе 37% были заражены кларитромицин-резистентными
H. pylori,
и из этих пациентов 92% ранее получали лечение макролидами. Более того, наблюдался эффект зависимости от дозы: частота встречаемости резистентности к кларитромицину была тем выше, чем большее количество курсов лечения макролидами было в подгруппах обследованных. В этой популяции подобная связь была найдена между частотой резистентности к метронидазолу и объемом использования метронидазола в индивидуальной истории больных [17]. 
    Кларитромицин
   Распространенность устойчивости к кларитромицину увеличивается во многих странах (рис. 2а) [5, 18–23]. Исследования показали, что в странах, где низок общий уровень серопозитивности к маркерам инфекции
H. pylori
, распространенность антибиотикорезистентности не меняется со временем. Например, указанная серопозитивность в Швеции остается приблизительно постоянной (~20%) с 1995 г. Распространенность кларитромицин-резистентных штаммов в этой стране также остается низкой (менее 5%). Напротив, страны с высокой встречаемостью серологических маркеров H. pylori сталкиваются с ростом устойчивости возбудителя 
к кларитромицину. Например, распространенность устойчивости к кларитромицину значительно возросла (с 1,8% в 1996 г. до 27,1% в 2008 г.) в Японии; серопозитивность за период 2000–2013 гг. выросла с 40 до 55%, а встречаемость кларитромицин-резистентных случаев достигла 31,1%. Аналогично в Китае с 2000 по 2014 г. встречаемость резистентности
H. pylori
к кларитромицину выросла более чем в 3 раза (!) — с 14,8 до 52,6%; одновременно росла серопозитивность в общей популяции — с 65 до 83% [8, 9, 19]. В Корее встречаемость кларитромицин-резистентных случаев в период с 2005 по 2009 г. выросла еще больше — с 11 до 60%. У населения США в общей популяции распространенность устойчивости к кларитромицину возросла с 6,1% в 1993 г. до 12,9% в 2002 г. [15], в педиатрической популяции распространенность резистентности к кларитромицину значительно выше, чем в общей популяции, и достигает 50% [24].

    Метронидазол
    Во многих странах мира отмечена резистентность H. pylori к метронидазолу, и ее уровень растет (рис. 2б) [18–22, 25–28]. Распространенность резистентности H.pylori к метронидазолу в Европе в общей популяции варьирует на уровне от 20 до 40% со средней цифрой 33,1% без явных различий между Южной и Северной Европой. Зато в Центральной и Восточной Европе уровни резистентности ниже. С другой стороны, в развивающихся странах за пределами Европы резистентность H. pylori к метронидазолу встречается значительно чаще (50–80%), например в Мексике — 76,3%. В развитых странах за пределами Европы резистентность к метронидазолу в общей популяции встречается реже, чем средняя цифра по Европе: в Японии — 9–12%, в Канаде — 18–22%, в США — 21,5% [23]. Ряд авторов объясняет различия в частоте встречаемости резистентности неодинаковыми объемами предшествующего использования метронидазола в обследованных регионах. Обследование коренных народов Аляски показало статистически значимо бóльшую частоту встречаемости устойчивости среди женщин по сравнению с мужчинами, причем уровни резистентности коррелировали с количеством перенесенных курсов терапии метронидазолом.
   Другие антибиотики
   Частота встречаемости устойчивости H. pylori к тетрациклину низкая: 0,7% в Испании, 0,5% в Великобритании, 0,5% в Гонконге, причем в ряде стран сообщили об отсутствии выявления случаев резистентности к тетрациклину [5]. Некоторые исследования определяли распространенность устойчивости к фторхинолонам [1]. 
В Китае, Италии и США резистентность к левофлоксацину обнаружена в 34,5, 22,1 и 31,9% случаев соответственно [19, 21, 23]. Распространенность резистентности к левофлоксацину в Европе известна на примере Португалии — 20,9%. Эпидемиология резистентности к левофлоксацину изучена гораздо хуже, чем к другим упомянутым препаратам, однако ряд авторов указывает на тенденцию к увеличению встречаемости устойчивости
H. pylori
к левофлоксацину со временем (рис. 2в) [5, 19, 21–23, 25, 27, 28]. В Нидерландах обнаружено, что в 4,7% случаев выделенные штаммы H. pylori устойчивы к терапевтическим концентрациям нового антибиотика тровафлоксацина. Во Франции резистентность к фторхинолонам описана в 3,3% случаев, в странах Восточной Европы — в 3,9%. Также описано, что новый фторхинолоновый антибиотик ситафлоксацин, по-видимому, не обладает выраженной кросс-резистентностью с другими фторхинолонами (которые уже имеют историю использования в популяции) и поэтому эффективно эрадицирует H. pylori [29, 30].
    Устойчивость H. pylori к амоксициллину в европейских странах встречается редко (от 0 до
   Диагностика инфекции H. pylori
   Тестирование пациентов с болями в эпигастральной области и диспепсией на инфекцию H. pylori стало распространенной диагностической практикой. Важность хеликобактерной инфекции значительно возросла в связи с обнаружением статистической связи между данной инфекцией и раком желудка. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) считает H. pylori канцерогеном I группы [2].
    Способы обследования на инфекцию H. pylori делятся на инвазивные и неинвазивные. Неинвазивные методы рекомендованы для пациентов H. pylori в стуле пациента. Серологическое тестирование обнаруживает иммуноглобулины IgG к антигенам H. pylori в сыворотке; впрочем, есть и рекомендации не использовать серологический метод для диагностики данной инфекции из-за того, что уровень сероконверсии существенно ниже 100% [1]. Серологический тест не пригоден для мониторинга эффективности терапии, поскольку успешное лечение не изменяет уровня IgG в краткосрочной перспективе. Альтернативный серологический метод предусматривает обнаружение антител другого класса — IgM к антигенам H.pylori, которые появляются в период острой фазы инфекции сразу после заражения, однако период времени, в течение которого IgM присутствуют в определяемых концентрациях, слишком короткий. 
    Уреазный дыхательный тест с мочевиной, меченной 13C, в настоящее время является «золотым стандартом» для диагностирования инфекции H. pylori. Этот тест использует мочевину, в молекулу которой включен нерадиоактивный, но редкий изотоп углерода 13С, для выявления активности фермента уреазы (у человека нет эндогенной уреазы, но этот фермент производят многие бактерии, и в частности H. pylori). Наличие изотопа 13C в выдыхаемом воздухе статистически связано с инфекцией H. pylori. Еще один неинвазивный тест обнаруживает антиген H. pylori в стуле больного с помощью реакции с соответствующими антителами и последующей детекции образовавшихся комплексов антиген — антитело. Важное преимущество дыхательного теста с мочевиной и теста на антиген в стуле больного заключается в пригодности указанных методов для контроля полноты эрадикации патогена в результате лечения [33, 34].
    Гастроэндоскопия (инвазивная процедура) рекомендована для пациентов с впервые выявленной диспепсией, сопровождаемой сигнальными симптомами, среди которых непреднамеренная потеря веса, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия или дисфагия. Для больных с впервые выявленной диспепсией в отсутствие сигнальных симптомов гастроэндоскопия показана, если возраст больного >54 лет (впрочем, граничный возраст, при котором следует назначать гастроэндоскопию, является предметом дискуссий и может варьировать в зависимости от популяционной группы, а именно от локальной частоты рака желудка в данной группе) [1]. Если при обследовании больного можно быстро получить биопсию, рекомендовано проведение быстрого уреазного теста. В быстром уреазном тесте исследуют биоптаты антрального отдела и тела желудка для обнаружения активности уреазы. Уреазный тест быстрее гистологического исследования, но на практике если есть возможность взять биопсию, то образец также отправляется на гистологическое исследование из-за его высокой диагностической ценности — оно позволяет оценить тяжесть воспаления и обнаружить присоединяющиеся патологии, в т. ч. лимфому или карциному желудка [7]. Для микроскопического выявления H.pylori в биопсиях предложены несколько методов окрашивания (например, модифицированный метод Гимза или окрашивание по Уортину — Старри, или иммуногистохимические методы).
    Стратегии антибиотикотерапии
    Для лечения инфекции H. pylori разработано много протоколов терапии (рис. 3). В том случае если не удается достигнуть эрадикации, предложены протоколы консервативного поддерживающего лечения.

    Тройная терапия 
   Эффективность применения антибиотиков зависит от ряда факторов, таких как эффективность антимикробного действия выбранного препарата с учетом возможной резистентности, способа применения, продолжительности курса. При назначении лечения также следует учитывать эффекты, определяющие приверженность больного протоколу лечения, которые связаны со стоимостью препарата, его побочными действиями и переносимостью. Внастоящее время стандартный протокол лечения инфекции H. pylori в регионах, где распространенность резистентности к кларитромицину ниже 15%, представляет собой тройную терапию, которая включает ингибиторы протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин [35]. Эта терапевтическая схема широко используется в мире уже более 10 лет, однако ее эффективность постепенно снижается. В случае аллергии к пенициллинам у больного амоксициллин можно заменить метронидазолом без потери эффективности тройной терапии. Основной причиной неудачи эрадикации для стандартного протокола тройной терапии считается повышенная устойчивость изолята H. pylori у больного к кларитромицину. Другие факторы, которые могут повлиять на показатели эффективности лечения, включают приверженность терапии (соблюдение пациентом назначений), повышенную массу тела, генотип H. pylori, уровень бактериальной нагрузки, кислотность желудочного сока и наличие у пациента атрофического гастрита. Некоторые авторы предлагают в регионах, где высока встречаемость резистентности к кларитромицину, избегать стандартного протокола (включающего кларитромицин) для проведения терапии первой линии [16, 36]. В соответствии с Маастрихтским консенсусом рекомендуется тестирование чувствительности до назначения лечения в регионах, где уровень резистентности превышает 20% в популяционной группе (например, выделенной по полу и возрасту), к которой относится пациент [1]. Кроме этого, рекомендовано учитывать индивидуальную историю применения макролидных антибиотиков, потому что такой анамнез повышает вероятность обнаружить устойчивость к кларитромицину [17]. 
   Европейские рекомендации предусматривают назначение тройной терапии с 7-дневным курсом в районах, где встречаемость устойчивости к кларитромицину 20% [1]. Рандомизированное исследование, проведенное Paoluzi et al., посвящено сравнению частоты эрадикации H. pylori в группах пациентов, получавших стандартную тройную терапию (амоксициллин, кларитромицин и омепразол) в течение 7 или 14 дней. Уровень резистентности в обеих группах в данном исследовании не определяли и не сравнивали, однако результаты показали, что 14-дневный курс приводит к лучшим результатам по эрадикации по сравнению с 7-дневным (77% против 66%).
   4-компонентная терапия, включающая соли висмута
   4-компонентная терапия включает ИПП, препараты висмута и 2 антибиотика (обычно 2 из следующего перечня: тетрациклин, кларитромицин и метронидазол) [1]. Эффективность данного протокола в качестве терапии первой линии была проверена в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину или метронидазолу, а также в группах пациентов с историей недавнего или многократного предшествующего лечения указанными антибиотиками [1]. Основным преимуществом этой схемы является то, что она позволяет преодолеть устойчивость к кларитромицину или метронидазолу, и с этой целью данный протокол предусматривает одновременное применение кларитромицина и метронидазола. Метаанализ, выполненный Fisch и Evans, показал лучшую эффективность 4-компонентной терапии по сравнению со стандартной тройной терапией в регионах с повышенной частотой встречаемости резистентности к кларитромицину или метронидазолу.
    Доксициклин или амоксициллин можно применять как замену для тетрациклина и солей висмута в регионах, где последние препараты недоступны. Однако данные об эффективности такой замены неоднозначны [37]. При назначении 4-компонентной терапии следует учитывать пониженную приверженность лечению у пациентов в связи с увеличением количества наименований препаратов и более частым приемом. 
    Последовательная терапия
    Последовательная терапия была впервые проведена по протоколу, описанному Zullo et al., она состоит из 10-дневного лечения, включающего 5 дней комбинации ИПП + амоксициллин, затем 5 дней тройной терапии сочетанием ИПП + кларитромицин + метронидазол [1]. Левофлоксацин может быть использован у пациентов с аллергией на пенициллины или в районах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину. Хотя последовательная терапия включает кларитромицин, она считается альтернативой стандартной тройной терапии, пригодной для использования в местностях с высокой встречаемостью устойчивости к кларитромицину [1]. Этот терапевтический режим использует назначение амоксициллина перед применением кларитромицина с целью преодоления устойчивости к кларитромицину. Амоксициллин разрушает клеточные стенки H. pylori и препятствует работе мембранных каналов экспорта кларитромицина из бактериальной клетки (один из механизмов устойчивости данной бактерии). Недостатком этой схемы терапии является ее сложность в отношении режима приема препаратов, которая снижает приверженность [16]. Если пациент не соблюдает протокол лечения, есть вероятность развития множественной лекарственной устойчивости. Последовательная терапия использует основные антибиотики, эффективные против H. pylori, и это означает, что неуспех последовательной терапии ограничивает возможности терапии второй линии.
    Сопутствующая терапия 
    Сопутствующая терапия представляет собой назначение курса лечения с использованием ИПП, кларитромицина, амоксициллина и метронидазола в течение по крайней мере 10 дней. В рандомизированных клинических испытаниях сопутствующая терапия превзошла по эффективности стандартную тройную терапию [38]. Метаанализ данных, полученных в Японии, Великобритании, Германии, Испании и Италии, показал уровень эрадикации >90%. Исследование в Тайване сравнило эффективность сопутствующей терапии и последовательной терапии с эффективностью использования одного и того же сочетания препаратов: ИПП, левофлоксацина, амоксициллина и метронидазола. Распространенность резистентности в группе больных до начала лечения была следующей: резистентность к левофлоксацину — 10,2%, к амоксициллину — 0,6%, к кларитромицину — 6,6% и к метронидазолу — 33,5%. Эффективность эрадикации с использованием 2-х терапевтических схем оказалась сравнимой: 92,2% для сопутствующей терапии и 93,3% для последовательной терапии [39].
Теоретически преимуществом сопутствующей терапии может быть эффективность против штаммов с множественной лекарственной устойчивостью [40], однако на практике встречаемость даже двойной устойчивости (устойчивости клинических изолятов H. pylori одновременно к 2 антибиотикам разных классов) не изучена.
    Гибридная терапия (последовательно-сопутствующая) 
   В одной из работ предложена гибридная терапевтическая схема, которая представляет собой комбинацию ступенчатой и сопутствующей терапии [41]. Гибридная схема включает первоначальный курс ИПП + амоксициллин в течение 7 дней, после которого назначается 4-компонентная терапия сочетанием ИПП, амоксициллина, метронидазола и кларитромицина в течение 7 дней. Частота эрадикации была отличная — 99% (!), причем отмечена эрадикация штаммов с двойной устойчивостью (к кларитромицину и метронидазолу) [42]. Авторы указанного исследования предполагают, что высокая эффективность гибридной терапии связана с более длительным приемом амоксициллина (в течение 14 дней) по сравнению с последовательной или сопутствующей терапевтическими схемами. Действительно, одно рандомизированное клиническое испытание показало, что гибридная терапия эквивалентна по уровням эрадикации удлиненному (14-дневному) курсу сопутствующей терапии [43].  
   Терапия второй линии на основе хинолонов 
   В случаях, когда не удается эрадицировать H. pylori с использованием стандартной тройной терапии, предложено использовать терапию второй линии (salvage therapy): ИПП + левофлоксацин + амоксициллин в течение 10 дней [44]. Ряд исследований в Европе и Тайване продемонстрировал варьирующие конечные (после прохождения терапии первой и второй линии) уровни эрадикации (65–96%) что, вероятно, отражает различную встречаемость устойчивости к левофлоксацину в разных географических регионах [44].
    Другой режим терапии второй линии (так называемый LOAD (от Levofloxacin, Omeprazole, Nitazoxanide, Doxycycline)) включает прием комбинации левофлоксацина, омепразола, нитазоксанида и доксициклина в течение 7 или 10 дней. Исследование эффективности лечения когорты из 653 пациентов показало, что применение схемы LOAD привело к более высоким конечным уровням эрадикации (90%) по сравнению с таковым при применении стандартной тройной терапии (73%), независимо от продолжительности курса [45]. Кроме этого, данное исследование показало, что у пациентов на фоне LOAD-терапии статистически значимо реже наблюдались рецидивы в течение 1-летнего периода наблюдения [45].
    Терапия третьей линии: левофлоксацин, рифабутин, фуразолидон
    Для пациентов, у которых не произошло эрадикации возбудителя после курсов терапии первой и второй линии, предлагается использование левофлоксацина. В одном исследовании в качестве терапии третьей линии предложено использование левофлоксацина в сочетании с рабепразолом, субцитратом висмута и амоксициллином. В данном исследовании, несмотря на наличие множественной лекарственной устойчивости, 10-дневный курс лечения привел к конечному уровню эрадикации в 84%. При этом в подгруппе пациентов, у которых была обнаружена резистентность возбудителя к амоксициллину или левофлоксацину, конечный уровень эрадикации был ниже.
    Выбор терапии с использованием хинолонов должен быть основан на результатах испытаний антибиотикочувствительности или хотя бы на данных о встречаемости резистентности в данном географическом регионе. Частота встречаемости резистентности к хинолонам возрастает по мере роста использования хинолонов для лечения инфекций дыхательных и мочеполовых путей [1]. Таким образом, описанный режим лечения на основе хинолонов не рекомендуется в качестве первой линии терапии. Иногда этот режим используется в качестве терапии второй линии в популяциях, где уровень устойчивости к кларитромицину >15–20%, к хинолонам
    Терапия на основе рифабутина 
    На основании результатов исследований in vitro была предложена стратегия терапии на основе рифабутина (антибиотик, изначально нашедший терапевтическое применение для лечения туберкулеза), которая включает курс сочетанием ИПП + амоксициллин + рифабутин. Оптимальная продолжительность лечения по указанному протоколу не ясна (предложены курсы 7, 10 или 14 дней). Важным, но не частым осложнением при применении рифабутина является миелотоксичность [46]. В связи с потенциалом развития резистентности к рифабутину у возбудителя туберкулеза, циркулирующего в человеческой популяции, применение рифабутина не должно быть рутинным, вышеуказанная терапевтическая схема предложена только как терапия третьей линии. Кроме того, данная терапевтическая схема рекомендована для использования в случаях, когда невозможно использовать соли висмута и тетрациклин [1, 46].
    Терапия на основе фуразолидона
    Схема с применением фуразолидона включает недельный курс терапии сочетанием лансопразола, висмута трикалия дицитрата, тетрациклина и фуразолидона. Данная схема используется в случае неуспеха терапии второй линии. Конечная эффективность эрадикации достигает 90%. Проблемами, возникающими при применении этой схемы, являются высокая частота побочных эффектов и влияние существующей в популяции патогена перекрестной резистентности с метронидазолом. 
    Двухкомпонентная терапия высокими дозами
    Двухкомпонентная терапия высокими дозами была использована в регионах с высокой частотой встречаемости резистентности к кларитромицину. Эта схема включает применение ИПП и амоксициллина 3 р./сут в течение 14 дней [47]. Уровень эрадикации составил 78,4%, что несущественно ниже эффективности стандартной тройной терапии.  
   Заключение
   Инфекция H. pylori повсеместно распространена в мире, однако встречаемость устойчивости к антибиотикам у изолятов H. pylori сильно варьирует между географическими регионами и, по имеющимся данным, имеет тенденцию к росту. Во многих странах встречаемость устойчивости H. pylori к антибиотикам перешагнула порог в 15–20%. В течение последних 20 лет эффективность эрадикации в ходе терапии упала ниже уровня 80–90%. Важнейшими причинами неуспеха терапии являются устойчивость к антибиотикам и несоблюдение режима приема препаратов из-за недостаточной приверженности пациентов лечению. Распространение резистентности у микроорганизмов коррелирует с объемом потребления антибиотиков, что показано и на примере хеликобактерной инфекции. С течением времени растет необходимость определения антибиотикорезистентности перед назначением терапии. По всей видимости, в будущем следует ожидать изменения парадигмы терапии — перехода от стандартной схемы лечения к индивидуально подобранной терапии.

.

Прием N-ацетилцистеина с антибиотиками для лечения инфекции Helicobacter pylori

Вопрос обзора

Безопасно ли добавление N-ацетилцистеина к антибиотикам и улучшает ли показатели излечения инфекции Helicobacter pylori?

Актуальность

Helicobacter pylori (H pylori) – это бактерия, которая живет в желудке и может вызывать ряд заболеваний, таких как рак желудка, язвенная болезнь и другие. Колонизация происходит примерно у половины населения мира и чаще встречается в странах с плохими санитарными условиями. Люди заражаются при употреблении загрязненной воды.

Инфекция лечится с помощью антибиотиков и лекарств, которые снижают выработку кислоты в желудке. Однако устойчивость к антибиотикам во всем мире растет, что снижает показатели излечения даже при использовании лекарств. Для улучшения показателей излечения проходят испытания новые лекарства. Одно из таких лекарств – N-ацетилцистеин (NAC). NAC – это препарат, который помогает растворить слизь при заболеваниях дыхательных путей. NAC можно принимать перорально или вводить внутривенно. NAC может нарушить некоторые механизмы выживания H pylori и улучшить показатели излечения.

Характеристика исследований

Мы включили 8 исследований (рандомизированные контролируемые испытания (РКИ)) с участием 559 человек в возрасте от 17 до 76 лет. Доказательства актуальны на апрель 2018 года. Во всех исследованиях участвовали амбулаторные пациенты из центров эндоскопии (центров, которые специализируются на обследовании с использованием гибкой трубки с камерой, вводимой в желудок) в нескольких странах. Испытуемые комбинации антибиотиков во включенных исследованиях сильно отличались, как и дозы NAC (от 600 до 1 800 мг в день). NAC сравнивали с плацебо (фиктивной таблеткой) или отсутствием лечения.

Основные результаты

Мы не уверены, улучшает ли добавление NAC к антибиотикам показатели излечения инфекции H. pylori по сравнению с добавлением плацебо или отсутствием NAC. Любой возможный полезный эффект NAC следует рассматривать с осторожностью, поскольку включенные исследования были очень разными и имели низкую степень достоверности и недостатки, которые могли повлиять на их результаты и, следовательно, результаты обзора.

Мы не уверены, связан ли прием NAC с более высоким риском желудочно-кишечных или аллергических неблагоприятных событий в сравнении с плацебо или отсутствием NAC. О токсических неблагоприятных событиях во включенных исследованиях не сообщали.

Необходимы крупные рандомизированные клинические исследования с надлежащими дизайном, сбором данных по эффективности и безопасности и сообщением результатов, особенно в отношении рекомендуемых комбинаций антибиотиков.

Качество доказательств

Общая уверенность в доказательствах относительно показателей эрадикации варьировала от очень низкой до низкой. В пяти исследованиях были представлены сведения о неблагоприятных событиях (побочных эффектах), но уверенность в доказательствах была очень низкой. Включенные исследования были плохо проведены, и это уменьшило нашу уверенность в результатах.

Антибиотик-ассоциированная диарея и эрадикация Helicobacter pylori: пути профилактики uMEDp

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) является одним из частых осложнений антибактериальной терапии. В 10–30% случаев ААД обусловлена Clostridium difficile, в 80–90% – другими микроорганизмами. C. difficile вызывает псевдомебранозный колит. В отсутствие своевременной диагностики и патогенетической терапии заболевание приводит к развитию жизнеугрожающих осложнений. Для предупреждения ААД необходимо оптимизировать применение антибактериальных препаратов и разработать схемы профилактики. В статье описана роль пробиотических препаратов как для профилактики, так и для повышения эффективности терапии на примере лечения инфекции Нelicobacter рylori.

Широкое использование антибактериальных средств привело к увеличению числа побочных эффектов. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относятся желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и диарея, обусловленные негативным влиянием антибиотиков на слизистую оболочку кишечника и кишечную микробиоту. Антибиотик-ассоциированная диарея (AAД) возникает, когда антибиотик нарушает экологию кишечной микробиоты, изменяя разнообразие и количество бактерий в кишечнике. Такие изменения могут повлиять на способность резидентной микробиоты противостоять инвазии патогенных микроорганизмов или разрастанию видов условно патогенных микроорганизмов, которые эндогенно присутствуют в микробиоте [1, 2].

AAД диагностируется при возникновении трех или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней на фоне приема антибактериальных препаратов или на протяжении восьми недель по его окончании [3].

Заболеваемость ААД среди детей составляет 5–30% [4], среди взрослых – 5–70% [5, 6] и зависит от конкретного типа антибиотика, состояния здоровья пациентов и воздействия патогенных факторов.

К антибиотикам, наиболее часто вызывающим AAД, относятся цефалоспорины, клиндамицин, пенициллины широкого спектра действия и фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин и левофлоксацин. В 8–26% случаев ААД развивается при использовании клиндамицина или линкомицина, до 9% – при лечении пенициллинами, в основном амоксициллином и ампициллином [7].

AAД может возникнуть через несколько часов после приема антибиотика или спустя несколько месяцев после его прекращения [8].

AAД может быть инфекционной природы (патоген-специфической) и неинфекционной (идиопатической).

10–33% всех случаев ААД связано с Clostridium difficile [9, 10]. В 80–90% ААД вызывают другие бактериальные патогены, включая C. perfringens, Staphylococcus aureus и Klebsiella oxytoca [11]. Например, грамположительный спорообразующий анаэроб C. perfringens может вызывать многочисленные заболевания, включая пищевые отравления, газовую гангрену, некротические энтериты, синдром внезапной смерти и энтеротоксемию [12].

У большинства пациентов инфекция C. difficile вызывает заболевание легкой и умеренной степени, но в ряде случаев могут развиться тяжелые формы, такие как псевдомембранозный колит, или даже осложненные токсическим мегаколоном [13]. Подобное состояние достаточно редкое (

За последнее десятилетие уровень заболеваемости C. difficile резко возрос во всем мире как по частоте, так и по степени тяжести. В дополнение к антибиотикотерапии широкого спектра выявлено множество других потенциальных факторов риска инфекции C. difficile (пожилой возраст, женский пол, сопутствующие заболевания, госпитализация, длительное пребывание в стационаре, иммуносупрессивная терапия и применение ингибиторов протонной помпы) [11].

Патогенез ААД обусловлен нарушением нормальной микрофлоры, что приводит к чрезмерному росту патогенных микроорганизмов, продуцирующих цитотоксины и энтеротоксины [15]. Бактериальные токсины снижают активность мембранных пищеварительных ферментов в тонкой кишке, что приводит к нарушению переваривания. Колонизация тонкой кишки условно патогенной флорой способствует деконъюгации желчных кислот и нарушает метаболизм углеводов. Макролидные антибиотики, прежде всего эритромицин, стимулируют синтез мотилина, усиливающий перистальтическую активность. Токсины C. difficile вызывают воспалительный ответ за счет рекрутирования нейтрофилов и мастоцитов, выделяющих цитокины. Как следствие – образование псевдомембран. Данные механизмы приводят к развитию диарейного синдрома, нарушению целостности кишечного эпителия и воспалению [16, 17].

В настоящее время принята следующая классификация: ААД без признаков колита, антибиотик-ассоциированный колит и псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile. В свою очередь колит, вызванный C. difficile, подразделяют на диарею без колита, колит без псевдомембран, псевдомембранозный и фульминантный колит [18].

Антибиотик-ассоциированные состояния должны быть заподозрены у любого пациента с диареей, получавшего антибиотики в предшествующие два месяца. Важным компонентом диагностики и дифференциальной диагностики является тщательная оценка особенностей клинической картины заболевания.

С целью диагностики колитов, связанных с C. difficile, используют лабораторные методы исследования, направленные на выявление продуктов жизнедеятельности бактерий в образцах кала. Согласно международным рекомендациям, предпочтительны двух- и трехступенчатые алгоритмы. В качестве скрининга рекомендован иммуноферментный анализ на выявление токсинов C. difficile А и В (чувствительность метода – 75–95%), а также глутаматдегидрогеназы. Этот метод используется реже, однако его чувствительность превышает 90%. Кроме того, используется высокочувствительный метод полимеразной цепной реакции [3].

Эндоскопическое исследование с оценкой гистологического материала считается достоверным методом диагностики псевдомембранозного колита при наличии типичных изменений в толстой кишке.

Основной принцип лечения идиопатической ААД заключается в отмене антибактериальных препаратов. При необходимости назначают антидиарейные средства, а также средства для коррекции дегидратации, пробиотики, способствующие восстановлению нормальной микрофлоры кишечника. Основными препаратами для лечения инфекции C. difficile являются метронидазол и ванкомицин с различными режимами введения. Пероральный прием позволяет поддержать максимальную концентрацию в просвете кишки.

С учетом актуальности проблемы продолжается поиск новых эффективных препаратов. В литературе описано применение фидаксомицина и тигециклина, биологических препаратов и др. [19].

Иногда наблюдаются рецидивы заболевания, связанные с прорастанием спор C. difficile в вегетативные формы после прекращения антибактериальной терапии. Используемые для лечения антибактериальные средства эффективны только в отношении вегетативных форм. По данным литературы, рецидив встречается в 15–25% случаев в течение двух месяцев после первоначального эпизода [20].

Для уменьшения вероятности развития рецидива предлагается использовать метод постепенной отмены ванкомицина со снижением его суточной дозы в зависимости от стартовой или пульс-терапию ванкомицином в дозе от 125–500 мг через день либо через два дня (каждые вторые-третьи сутки) в течение трех-четырех недель.

Как показал ретроспективный анализ разных режимов, наилучшие результаты по предупреждению повторных рецидивов связаны с режимом пульс-терапии ванкомицином (частота рецидивов – 14%). Несколько ниже результаты лечения с постепенным снижением дозы ванкомицина (31%). При стандартном режиме лечения частота рецидивов достигает 54% [8].

Для лечения рецидивирующей формы инфекции C. difficile предлагается трансплантация фекальной микробиоты. Впервые это было описано B. Eisman в 1958 г. при лечении псевдомембранозного энтероколита. Первое рандомизированное исследование, результаты которого были опубликованы в 2013 г., продемонстрировало эффективность инфузии донорского кала в двенадцатиперстную кишку через назодуоденальную трубку у пациентов с рецидивирующей инфекцией C. difficile. Согласно полученным результатам, в отношении лечения рецидивирующей инфекции C. difficile трансплантация донорского кала значительно эффективнее, чем использование ванкомицина [21]. Механизм, объясняющий высокую эффективность трансплантации фекальной микробиоты, является многофакторным и не до конца изучен [22, 23].

Прогноз при антибиотикотерапии зависит от степени тяжести C. difficile-ассоциированных диареи/колита, характера течения, наличия осложнений. При легком и среднетяжелом течении прогноз благоприятный. В отсутствие серьезных осложнений, таких как перфорация кишки, кишечная непроходимость, токсический мегаколон, практически все пациенты отвечают на проводимую терапию.

Наиболее частой причиной ААД в практике гастроэнтеролога является лечение Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний. Стандартная тройная терапия, включающая в себя кларитромицин, амоксициллин или метронидазол, а также ингибитор протонной помпы, в течение 14 дней остается золотым стандартом в лечении инфекции H. pylori [24]. Несмотря на первоначальные успехи семидневной стандартной тройной терапии, в период с 2009 по 2014 г. отмечалось постоянное снижение уровня эрадикации H. pylori как у взрослых, так и у детей – с 75 до 55% [25]. Основными причинами снижения эффективности терапии стали возрастающая резистентность к антибиотикам и плохое соблюдение режима лечения вследствие развития побочных эффектов (тошнота, рвота и диарея, вызванные антибиотиками) [26]. Развитие побочных эффектов вынуждает пациентов прерывать курс антибактериальной терапии, что приводит к неэффективности лечения и развитию резистентности H. pylori к антибиотикам.

Эрадикационная терапия обычно переносится хорошо. Тем не менее все компоненты тройной эрадикационной терапии H. pylori являются потенциальными факторами риска развития инфекции C. difficile. Однако о тяжелых побочных эффектах, таких как псевдомембранозный колит, после эрадикационной терапии сообщалось крайне редко [13].

Таким образом, при назначении схем лечения инфекции Н. рylori врач сталкивается с рядом проблем. Ключом к их решению является разработка профилактических мер. В связи с этим предлагается использовать пробиотические добавки как для профилактики ААД, так и для повышения эффективности лечения. Применение пробиотиков способно повысить переносимость лекарственных средств и приверженность пациентов лечению.

В последние годы активно рассматривают вопросы профилактики ААД пробиотическими препаратами. Назначение пробиотиков в комплексной терапии ААД многие авторы считают вполне оправданным, поскольку эти агенты способствуют восстановлению нормальной кишечной флоры и тем самым препятствуют прогрессированию клостридиальной инфекции [27, 28]. Пробиотики в отсутствие антибиотиков рекомендуют использовать в легких случаях ААД, протекающей без признаков колита. При умеренной и тяжелой форме ААД, в том числе вызванной клостридией, пробиотики рассматривают в качестве дополнения к стандартной терапии C. difficile-ассоциированной диареи [29]. Эксперты консенсуса Маастрихт V отметили положительный эффект отдельных пробиотиков в снижении частоты и выраженности побочных эффектов во время проведения эрадикационной терапии. При этом снижение частоты ААД на фоне приема пробиотиков способствует повышению приверженности пациентов
лечению [24].

Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [30].

Основное преимущество пробиотиков заключается в том, что они способствуют поддержанию сбалансированной микробиоты и, следовательно, создают благоприятную среду для кишечника. Кроме того, пробиотики поддерживают здоровье пищеварительного тракта и иммунной системы [31].

Положительное влияние пробиотиков на здоровье кишечника при различных состояниях (антибиотик-ассоциированная и инфекционная диарея, синдром раздраженного кишечника, некротический энтероколит и т.д.) оценивали в ряде рандомизированных контролируемых клинических исследований [32]. Пробиотики противодействуют болезнетворным микроорганизмам, конкурируя с патогенами за питательные вещества и места адгезии на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в процессе конкурентного связывания. Пробиотики также могут снижать патогенность за счет вмешательства в передачу сигналов между бактериями путем деградации молекул. Кроме того, прямой антагонизм может возникнуть в результате производства бактериоцинов или метаболитов, обладающих антимикробной активностью в отношении патогенных микроорганизмов. Наконец, пробиотики способны модулировать и стимулировать местные и системные иммунные реакции [33].

Наиболее изучены Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccharomyces. Показано, что некоторые виды Lactobacillus модифицируют иммунный ответ, уменьшая уровни провоспалительных цитокинов, стимулируют секрецию муцина, подавляют рост патогенных бактерий и ингибируют адгезию H. рylori к эпителию желудка. L. salivarius уменьшает секрецию интерлейкина (ИЛ) 8 эпителиальными клетками желудка, L. acidophilus инактивирует пути воспаления Smad7 и NFB, а L. bulgaricus ингибирует активацию сигнального пути TLR4 и продукцию ИЛ-8. L. acidophilus содержит аутолизин, белковое соединение и антибактериальное вещество, которое высвобождается после лизиса клеток. L. reuteri продуцирует реутерин, который подавляет рост бактерий, а также ингибирует бактериальную адгезию и колонизацию путем связывания спиральной бактерии с гликолипидными белковыми рецепторами [34, 35].

Состав микробиоты различается у детей и взрослых в разные периоды жизни. Межиндивидуальные различия обнаружены в микробном составе на уровне рода и вида. Например, установлено, что микробиота фекалий детей бактериологически менее сложная. В то же время с пожилым возрастом ассоциируются уменьшение бифидобактерий и увеличение разнообразия видов бактероидов. Предполагается, что изменения в микробном составе кишечника с возрастом могут изменять метаболическую способность микробиоты кишечника, что очень важно для возникновения заболеваний [36].

Появляется все больше доказательств того, что лактобациллы и бифидобактерии, населяющие ЖКТ, развивают антимикробную активность, которая участвует в защите хозяина.

Эффективность пробиотиков может зависеть от вида, дозы и заболевания, а продолжительность терапии – от клинических показаний. Отмечено, что дозировка 5 млрд колониеобразующих единиц или более в день значительно эффективнее более низкой дозировки [37].

Систематический обзор и метаанализ 31 рандомизированного контролируемого исследования с участием 8672 пациентов продемонстрировали, что пробиотики эффективны в профилактике ААД и снижают риск клостридиальной инфекции на 60% [38].

Каждый пробиотический штамм имеет уникальный механизм действия, который может быть более или менее эффективным в качестве профилактики ААД. Пробиотик L. rhamnosus GG эффективно предотвращает диарею, связанную с антибиотиками, у детей и взрослых и снижает риск развития AAД у пациентов, получавших антибиотики, с 22,4 до 12,3% [5].

Кокрейновский обзор пробиотиков для профилактики ААД у детей (23 исследования, 3938 участников) показал, что в группе пробиотиков по сравнению с группой контроля реже наблюдалась диарея, вызванная антибиотиками. Обзор показал эффективность L. rhamnosus или S. boulardii в количестве от 5 до 40 млрд колониеобразующих единиц в день. Побочные эффекты отмечались редко [39].

Данные об эффективности пробиотиков в качестве дополнения к антибиотикотерапии для улучшения эрадикации H. pylori противоречивы. Метаанализ девяти РКИ с участием 1163 детей и взрослых показал, что использование пробиотиков, содержащих лактобациллы, в качестве дополнения к антибиотикам увеличивает эффективность эрадикации H. pylori по сравнению с группой контроля [40]. Однако, согласно метаанализу 21 рандомизированного клинического исследования с участием 3452 взрослых пациентов, пробиотики в качестве дополнения к антибиотикам не улучшают эрадикацию инфекции H. pylori (отношение шансов 1,44; 95%-ный доверительный интервал 0,87–2,39) по сравнению с плацебо [41]. Тем не менее при добавлении пробиотиков в схемы эрадикации значительно снижается количество побочных эффектов, включая тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области и диарею [27, 34].

Наряду с пробиотиками пребиотики также благотворно влияют на микробный состав ЖКТ, избирательно стимулируя рост и активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке [42].

В настоящее время все большую популярность приобретают мультиштаммовые и мультивидовые пробиотики. Перспективность их использования для профилактики и лечения ААД, а также возможность применения в схемах лечения инфекции H. pylori изучается. Эффективность терапии может зависеть от типа штамма и количества штаммов в пробиотике, дозы, продолжительности лечения и т.д.

Разработанный компанией Protexin мультипробиотик Bio-Kult (Великобритания), зарегистрированный в России под названием БАК-СЕТ, применялся во многих исследованиях компании, в основном у детей с заболеваниями ЖКТ, атопическим дерматитом и пищевой аллергией. С учетом возрастных особенностей состава кишечной микробиоты пробиотический комплекс выпускают в двух сбалансированных формах – БАК-СЕТ Беби и БАК-СЕТ Форте. БАК-СЕТ Беби содержит семь штаммов микроорганизмов – L. casei, L. rhamnosus, L. acidophilus, B. breve, B. infantis, B. longum, S. thermophilus, а также наиболее оптимальный для пищеварения детей раннего возраста пребиотик (фруктоолигосахариды из инулина), усиливающий действие пробиотических бактерий. Разрешен к применению у детей с рождения. В состав БАК-СЕТ Форте входит 14 видов живых пробиотических бактерий в высоких концентрациях – L. casei, L. plantarum, L. rhamnosus, B. bifidum, B. breve, B. longum, L. acidophilus, L. lactis, S. thermophilus, B. infantis, L. bulgaricus, L. helveticus, L. salivarius, L. fermentum, что позволяет им достигать толстой кишки без потери активности и жизнеспособности.

У пациентов гастроэнтерологического профиля мультипробиотик БАК-СЕТ исследовался компанией Protexin при синдроме раздраженного кишечника с диареей, ААД, возникшей на фоне эрадикации H. рylori, а также при метаболическом синдроме и ожирении.

В исследовании препарата БАК-СЕТ, проведенном под руководством доктора Э. Харпера, 66 детям в возрасте от трех до 14 лет назначали эрадикационную терапию H. pylori. Добавление мультипробиотика к тройной терапии существенно повысило эффективность эрадикации – до 90% (в группе без пробиотика – 70%) (p = 0,04). Кроме того, в группе пациентов, не получавших мультипробиотик, возникли нежелательные явления (тошнота и рвота – 27%, диарея – 24%). На фоне терапии с включением мультиштаммового пробиотика нежелательные явления возникли лишь в 6% случаев [43].

Новая концепция пробиотиков – мультипробиотики. Их мультивидовой состав обеспечивает микробное разнообразие, повышая биологическую активность за счет синергии разных видов бактерий.

Таким образом, развитие ААД ограничивает возможности антибактериальной терапии, в том числе для эрадикации Н. pylori, при проведении которой используются высокие суточные дозы двух антибиотиков в течение 14 дней. Это послужило толчком к интенсивному проведению исследований преимуществ использования разных пробиотиков в качестве дополнительного компонента в схемах эрадикационной терапии. Опубликованные данные гетерогенны и во многом определяются свойствами штаммов пробиотиков. Результаты большинства исследований демонстрируют преимущества этой стратегии, прежде всего для снижения частоты и выраженности нежелательных явлений антибактериальной терапии. В качестве одного из перспективных рассматривается мультипробиотический препарат БАК-СЕТ, доказательная база эффективности которого расширится в ходе дальнейших исследований.

Другие инфекции и бактерии

Что означает тест на авидность?
Я собираю документы для ЭКО. в том числе сдала анализ на токсоплазмоз. IgG и IgM — положительно. сходила к врачу инфекционисту, он направил сдать на авидность, результат 77%. написал заключение, что на данный момент нет противопоказаний к ЭКО.
Врач на приеме документов для ЭКО не приняла это заключение, говорит что это ничего не значит и надо лечить. прописала Ровамицин.
вопрос: что значит такая авидность? действительно необходимо принимать антибиотики? и если я их пропью-через какое время можно пересдавать анализ?

Горечь во рту при лечении хеликобактер пилори
Добрый день! Гастроэнтеролог прописала курс для лечения хеликобактер пилори (10-14 дней): Фромилид, Де-нол, Хайробезол и Макмирор. После одного дня приема препаратов появилась горечь во рту. Можно ли продолжить лечение данными препаратами или лучше заменить какой-то препарат?

Можно ли принимать алкоголь при кормлении грудью заболевшего младенца?
Здравствуйте, у малыша 5 месячного золотистый стафилокок, проходит лечение.Можно ли принимать алкоголь?

О зачатии ребёнка после боррелиоза
Добрый день. Меня укусил клещ 01.08.17 LgM 49,4; Пропила курс антибиотиков 21 день доксициклин и цефтриаксон. Сдала повторно анализ LgM 47.4; Врачи сказали что больше лечиться не надо. 07.12.17 сдала LgM 42.4 LgG меньше 5. Можно ли мне зачать ребенка с инфекцией боррелиоза. Как боррелиоз может передаться ребенку?

Герпес лёгких степени в крови. Можно работать поваром?
Можно ли работать поваром при герпесе в крови?

Можно ли употреблять алкоголь при стафилококке в кишечнике?
Добрый день! Подскажите можно ли взрослому человеку, употреблять алкоголь, при стафилококке в кишечнике. Сдал анализы на переносимость антибиотиков жду результаты.

У меня обнаружили Entamoebae coli, что это и чем опасно?
У меня обнаружили Entamoebae coli, что это и чем опасно? Летала в Доминикану в том году, анализ кала сдала только недавно, т.к нужно лечь в больницу с ребенком. Чем лечиться и положат ли меня в больницу с ребенком?

Какова вероятность заразиться инфекциями на осмотре у гинеколога?
Здравствуйте! Какова вероятность заразиться инфекциями на осмотре у гинеколога при использовании их металлического зеркала многоразового использования?

Какой врач лечит хронический стоматит?
Добрый день. Подскажите лечите ли вы хронический стоматит?

Как выяснить причину частых болезней ребёнка?
Здраствуйте….подскажите пожалуйста ребенок постоянно болеет отиты синуситы орви постоянные….атопический дерматит с 3 месяцев…,на диете ничего сладкого вредного не кушает..,подскажите к какому врачу обратиться может глисты какие анализы сдать?

К какому врачу обратиться с опоясывающим герпесом?
К какому врачу необходимо обратиться с опоясывающим герпесом?

Как вылечить хеликобактер пилори?
Здравствуйте. Скажите, пожалуйста, как эффективно вылечить хеликобактер пилори?

Можно ли сдать кровь на ВИЧ при лечении антибиотиком?
Здравствуйте, пожалуйста, подскажите, можно ли сдать кровь на ВИЧ инфекцию, когда лечишься от пневмонии уколами цефазолин?

Допустимо ли лечить грипп при беременности препаратом Тамифлю?
Здравствуйте!
Допустимо ли лечить грипп при беременности препаратом Тамифлю? Если нет, то какое другое средство лучше применить от гриппа при беременности?
Врач в инфекционной больнице предлагает лишь Тамифлю, однако, информация в интернетах на этот счёт противоречива.

Что делать при положительном анализе на хеликобактер у ребёнка?
Что делать, у ребёнка (нам 4 года) анализ показал наличие хилокобактер, выше нормы ? После анализа на 2-й день у нас началась ветрянка. Это как-то действует на положительность анализов??? Как лечить, ребёнка антибиотиками не хочется закармливать. Спасибо заранее.

Как вылечить хронический очаговый гастродуоденит?
После ФГДС дали заключение: хронический очаговый гастродуоденит. Что посоветуете, какое лечение?

Может ли применение экзодерила повлиять на анализ на хламидии?
Здравствуйте! Может ли применение экзодерила (капли) повлиять на анализ хламидий? Насколько будет достоверен результат?

Что означает результат теста на хеликобактер?

У меня обнаружили хеликобактер в соотношении 1:20, что это значит? Я кормящая мать моему ребенку 8 мес. могу ли я его заразить?

Как выявить двухстороннююю полсигментарную пневмонию?
Мне ставят диагноз двухсторонняя полсигментарная пневмония. Я лечусь уже полгода, но до конца не вылечилась. Симптомов никаких нет, только снимки. Чувствую себя хорошо. Посоветуйте, что мне делать?

Передается ли описторхоз от человека к человеку?
Передается ли описторхоз от человека к человеку через слюну или половым путем?

Какова вероятность заражения стоматитом при контакте с болеющим? Как предотвратить заражение?
Мой ребенок (2 года и 3 месяца) проконтактировал с ребенком (1 год) болеющим стоматитом. Какова вероятность заражения? И что мне нужно сделать чтобы предотвратить это?

Являюсь ли переводчиком ветрянки и могу ли заразить малых детей на работе?
Мне 59 лет и я нахожусь в контакте с больным ветрянкой. В детстве я болела. Являюсь ли я переносчиком болезни могу ли заразить малых детей на работе?

Болит живот, что это и что делать?
В понедельник была температура 38.4, болела голова, слабость. Во вторник вечером начал болеть живот и появился жидкий стул, но температуры нет, только слабость. Сегодня среда, живот продолжает болеть, отдавая боль в область желудка. Жидкий стул проходит практически каждые пол часа. Подскажите, пожайлуйста, что это такое и что делать.

Можно ли при беременности заразить ребёнка хеликобактер пилори?
У меня и у мужа обнаружили Хеликобактер пилори.Муж уже пропил антибиотики. Я беременна,мой срок 28 недель.Вопрос -1: Может ли ребенок инфицироваться внутриутробно? Вопрос -2: Могу ли я заразить ребенка после родов и как?

Что делать при обнаружении бруцеллёза?
У меня около года назад обнаружили бруцеллез, надо ли делать вакцинацию, или сыворотку против бруцеллеза?

Допустим ли алкоголь при золотистом стафилококке?
В анализе на дисбактериоз обнаружен золотистый стафилококк 10,4 можно ли пить алкоголь при этом диагнозе пока не началось лечение?

Можно ли давать цефазолин ребёнку при сильной простуде после ОНМК?
Здравствуйте! у меня сын 6-месячный, когда нам был месяц у моего сына было ОНМК (острое нарушение мозгового кровообращения). Сейчас мы простудились, сиропы не помогают. подскажите пожалуйста можно ли делать ему цефазолин?

Как вылечить цитомегаловирусную инфекцию?
Здравствуйте, моему ребенку 2 года, поставлен диагноз Цитомегаловирусная инфекция, сдавали кровь, результат показал КП IgМ-2,КП IgG -4.4 насколько у нас все плохо? Может еще нужно сдать какие-нибудь дополнительные анализы. Педиатр говорит, что мы из больницы не будем вылазить, и нужно пройти серьезное лечение очень дорогими препаратами.

Что делать при ветрянке, если больно глотать?
Я заболел «Ветрянкой», мама сказала что у меня язва в шее, мне очень больно глотать, что делать? или что применять?

Можно ли посещать месячного ребенка, если я был в тесном контакте с подростком, болеющим ветрянкой?
Можно ли посещать месячного ребенка, если я был в тесном контакте с больным подростком, болеющим ветрянкой, в течение 10 дней?

Что делать при внематочной беременности? Могло ли спринцевание помешать зачатию?
Здравствуйте. У меня сейчас 5 неделя беременности. Буквально вчера была у врача. Гинеколог сказала прийти повторно через две недели, тогда же и сдавать анализы. Беспокоят 2 момента: 1. внематочная беременность. На узи меня не отправили и узнать все ли в порядке я не могу. Правильно ли поступил врач в этой ситуации? Выделений плохих у меня нет, иногда потягивает низ живота, сказали ставить свечи папаверина. 2. Во время овуляции обнаружила у себя признаки молочницы и спринцевалась слабым раствором соды. В этот день скорее всего и произошло зачатие. Позже узнала, что бытует мнение, что после спринцевания содой высок риск замершей беременности. Действительно ли это так? Нервничать сейчас нельзя, а я никак не могу не думать о плохом. Заранее спасибо.

Что делать, если 3-летний ребёнок часто болеет?
Моей дочке 3 года, как пошли в детсад в года, так стали очень часто болеть, часто ангина, температура до 40 поднимается, а это лето все проболели, часто просто поднимается температура на 2-3дня, то кашель 2 месяца не могли вылечить, который переходил в аллергический, я уже не знаю что делать,хочу сдать анализ на иммунограмму, но не знаю какой. Заранее спасибо

Механизм передачи инфекции
Моему ребенку 6 месяцев, в пятницу 15 февраля у него поднялась температура, начался кашель и покраснело горлышко. Вызвали врача нам прописали гиделикс, танзелгон и генферон, он пошел на поправку!!! В воскресенье ночью 18.02 у меня поднялась температура я не подходила к ребенку весь день, что бы его не заразить и уже в понедельник вечером 18.02 я оставила его у бабушки и уехала домой что бы он не заразился, сегодня, во вторник 19.02 утром у него поднялась температура снова 37.9 мог ли он подхватить от меня вирус, если мы ему ставили генферон?

Можно ли снова заразиться хеликобактером?
У меня выявили хеликобактер, прошла лечение по схеме (омепразол, амоксициллин, кларитромицин), могу ли я заразиться обратно от своего молодого человека, лечение он не проходил т.к. на антибиотики у него аллергия (до знакомства со мной анализ на хеликобактер, у него был отрицательный). подскажите, что нужно сделать. спасибо.

Можно ли заразиться глистами от котёнка?
Может ли 13-летний ребёнок заразиться глистами от котёнка которому 1 месяц и 16 дней, если котёнок спит с ребёнком?

Каков риск заражения, если ребёнок укусил грудь?
У меня гепатит В. Есть ребенок, 9 мес, кормлю грудью. Вот вчера она укусила грудь до крови. Какой риск заражения? Вакцину она получила по схеме, последний остался в 12 мес.

Переносят ли хорьки ветрянку?
Могут ли хорьки быть переносчиками ветрянки? Хотим отдать на праздники хорька знакомым, а у них ветрянка. У меня маленький ребенок и меня интересует не принесет он нам ее обратно

Можно ли беременеть при болезни цитомегаловирусом?
Излечима ли ЦВМ я сдала анализы ИФА 20 неделе IG 3,127 пол IG M отр токсоплазмоз IG g 1.127 пол IG M отр. я родила, но через 20 дней у нас было ДВС а потом через неделю ОНМК через месяц не выжило. после лечения можно забеременеть при беременности? инфекция не повторится?

Можно ли заразиться инфекциями на приёме у гинеколога?
Добрый день, доктор. Подскажите можно ли заразиться ВИЧ на приеме у гинеколога у меня эрозия. Смотрела она меня своими инструментами. А после осмотра сказала, что до меня у нее была женщина с ВИЧ. 6 мес назад я делала искусственные роды море крови потеряла затем чистка. Можно ли при таких процедурах заразиться? А то у меня простуда 2 недели не проходит и герпес на губах вылез. При сдаче крови на днях вылез цитомегаловирус igg132 igm отр. спасибо.

Правильно ли выписали лекарства для лечения хеликобактер пилори?
Моей дочери (16 лет) поставили диагноз хеликобактер пилори. Схема лечения: Де-нол 1х3-2 недели, амоксициллин 500мгх3-10 дней,трихопол 1х3-2 недели. Но в аннотации к лекарству трихопол больше 10 дней пить нельзя, а комбинация амоксициллин+трихопол не рекомендуется моложе 18 лет. Заранее спасибо.

Почему могут вызвать к инфекционисту спустя 5 лет?
Мне 28 лет, последний раз проходила врачей и анализы в мед.сан.части 5 лет назад, когда была беременна.А вчера позвонили и сказали,что меня приглашают к инфекционисту на приём. Позвонив туда, мне ничего не захотели объяснить, а просто крикнули,что может делали переливание крови и заразили меня гепатитом С, но ничего такого мне не делали. Теперь все выходные мучайся в тревогах, мысли лезут только плохие. Подскажите, пожалуйста, какие могут быть причины срочного вызова меня к этому врачу. =Анна=

Бывает ли ветрянка без сыпи?
Ребёнок заболел ветрянкой (диагноз педиатра). Мне 26 лет, 3-й день сыпь. Я в детстве не болела. Второй день у меня t до 37.3, больно глотать, слабость, реакция на свет, зуд, сыпи нет. Скажите, пожалуйста, будет ли сыпь, если да, через сколько? Может ли быть ветрянка без сыпи?

Как вылечить у ребёнка атопический дерматит?
Моей дочке 1 год 3 месяца.
До года у нас ни каких симптомов АД ни чего не было ребенок ел всё: смесь нестожен, суп с говядиной, картофель, морковь, творог, кефир детский, каши не очень любили (апельсины, мандарины, шоколадные конфеты в детских дозах конечно).
В конце года сильно болели ангиной температура 40 держалась несколько дней на фоне антибиотика цефазолина. 16 января были на плановом осмотре В ДРКБ у нас обнаружили что ангина дало осложнение на сердце экссудативный перикардит (у нас врожденный ДМПП). Началось лечение антибиотик аугментин, НПВВ нурофен, верошпирон, элькар. В конце лечения началось АД с обострением вся нога была красная, но она не чесалась. 31 января начала лечить АД лактофильтрум, адвантан, зертик назначили вообще не помог от него у нас сыпь еще больше появилась вместо него пили лоратадин, локобейз, д-пантенол, ла-кри и всевозможные крема детские, гипоаллергенная диета( овсянка, гречка на воде с солью щепотку сахара, суп из индейки с капустой , рисом, вымоченная картошка, немного морковь), смесь нестожен пьем с рождения. Вроде все нормально шло 24 февраля опять болеем с температурой кашляем лечимся анафером. В марте на диете немного высыпания есть но перпимо. В апреле опять обострение АД ,лечим АД в настоящее время эриус , адвантан , эмолиум эмильсия купали, эмолиум крем мазали, гипоаллергенная диета( овсянка, перловка, ячневая каша, пшено, рис, гречка на воде с солью без сахара, суп из индейки с капустой и рисом, смеси нету , молочного вообще нечего нет). На фоне этого лечения у нас то на сгибе ноги, то на животе, то на лице появляются высыпания. У нас на фоне приема эриуса высыпания появляются.
Кал на лямблии сдавали отрицательно, диету и лечение назначил врач аллерголог-иммунолог высшей категории. Дисбактериоз лечили в 6 месяце у нас был зол. стафилококк. В январе зол. стафилококк был в носоглотке.
И у нас самое главное высыпания не чешутся никто не обращает на это внимание.
Пожалуйста помогите мне я уже не знаю что делать у нас АД не проходит когда мажу адвантаном высыпаний нет как только прекращаю опять ноги красные в основном у нас на ногах высыпания.6Ме нсv/мл плазмы крови, примечание:МЕ hcv/мл х4=PNK HCV копий /мл,линейный диапазон измерения тест-системы: 300-100.000.000МЕ/мл!
И еще такой вопрос,какие анализы нужно сдать или может фиброскан нужно сделать,чтобы понять вирусную активность и требуется ли лечение??

Почему хламидии и попеломовирус не передались мужу через половой контакт?
Живу с мужем год, сдала на инфекции, обнаружили хламидии и попеломовирус. Муж сдал три анализа, в том числе анализ крови и посев. У него ничего не обнаружено. У меня не было никаких контактов, кроме него, как такое может быть? Если инфекция старая, то почему не передалась мужу?

Можно ли принимать вместе лекарства фамвир и аллокин альфа?
Можно ли принимать вместе лекарства фамвир и аллокин альфа?

В чём прична отёка половой губы?
Уважаемый доктор! Обращаюсь к Вам со следующим вопросом: в последнее время (около месяца) происходит отек левой большой половой губы, слизистой части, после даже слабой сексуальной стимуляции. Проходит за день-два. Раньше такого не было. Ходила на осмотр, мазок чистый. Одно *но*: в начале февраля вскрывали абсцесс большой губы, было воспаление волосяного фолликула. Может, это связано. Посоветуете что-нибудь,чтобы предотвращать эти отеки?

Можно ли использовать одежду после умершего от менингококка?
В августе 2010 года у нас погиб трехмесячный сын. Диагноз — менингококковая инфекция. Небольшая температура ночью. Утром умер. Все его вещи муж кучей убрал в комод и вот уже больше года как мы туда не заглядывали. Через месяц мы ожидаем рождения дочери и только теперь нашли силы его открыть. Не знаем как поступить с одеждой умершего сына: можно ли ее использовать? сохранились ли бактерии на ней? можно ли ее использовать или лучше все выбросить? Очень страшно. Подскажите, как поступить. Спасибо

Существует ли лекарство для облегчения последствий герпеса?
Две недели назад переболела герпесом на нервном узле с правой стороны лица. В области лба, века и частично головы. На месте болячек остались розовые пятна, которые вызывают зуд и лёгкое жжение. На всём нервном узле онемение. хотелось узнать, есть — ли препарат для облегчения моих мучений, спасибо.

Прокомментируйте, пожалуйста, ход лечения
Ребенок пошел летом в дет.сад., начались постоянные сопли+заложенность, начальные изменения аденойдов, температура была 2 раза, кашель тоже 2 раза, в последний раз сопли уже месяц: густые желтые (лечили ринофлуимуцилом, протарголом, деринатом — не помогло). Сдали посев из носа: клебсиелла пневмон. 10*7 и стрептококк пневм.10*4. Обратились в частную клинику к инфекционисту, она говорит надо сдать на ВЭБ, ЦМВ и герпес (часто болеете и лимфоузлы чуть увеличены), а также общий иммуноглоб.Е и на аллерген на пыль, т.к. заложенность носа и сухие щеки (на морозе сильно краснеют). Сразу назначила лечение изопринозином, циклофероном, зодак, виброцил и изофру, потом бактериофаги в нос.
1. Нужно ли сдавать анализы на эти вирусы, если лечение уже начато? в общем анализе крови: эозин 2%, с-50%, л-39%, м-9%, СОЭ 10. У нас ведь только сопли? Даже антибиотики ни разу не пили.
2. Может ли быть аллергический насморк (эозин. ведь в норме)?
3. Начали капать виброцил+изору сразу лучше стало, сопли стали прозрачные, но все-равно густые. Нужно потом бактериофагами лечить клебс. и стрепток?
4. Что такое у нас?
Спасибо.

Как лечить фурункулёз на дому?
У меня недавно начался аллергический дерматит! Сходила ко врачу, прописали цитрин, глюконат кальция и крем! Сыпь вроде начала сходить и тут начали вылазить фурункулы! Причем если раньше были иногда, но по одному, то теперь несколько сразу, хоть и не большие! Может есть какие нибудь средства что бы лечиться на дому так как маленький ребенок? И если нужен осмотр, то работаете ли по субботам? Спасибо!

Какие инфекции и паразиты вызывают уплотнения лимфоузлов?
На протяжении 5 лет у меня хроническое воспаление шейных лимфоузлов (уплотнений 5-7). Недавно посетила лора. Она исключила все факторы кроме инфекции и паразитов. Подскажите пожалуйста какие инфекции и паразиты вызывают уплотнения лимфоузлов? И как это выявить? Заранее спасибо.

Возможна ли инфекция краснухи судя по перечисленным анализам?
Беременность 15 недель. В ЖК сдала на торч, по краснухе значение IgG 180 (референсное 10), в др лаборатории- 64 (референтное 25),Igm в обоих случаях отсутствуют, так же в др лаборатории сдала авидность, результат 81,6 (высокоавидные при 60). Была прививка в 2002 году. Скажите, возможна ли первичная инфекция в последние 3-4 месяца или ее можно исключить?

Является ли носитель энтеропатогенной кишечной палочки опасным для окружающих?
У моего сына, которому 2 года, выявили палочку Е колли О6, мы лечились 2 раза, однако палочка высеивается вновь? Педиатр говорит, что у нас носительство этой палочки, да и симптомов нет никаких. Скажите является ли опасным мой ребенок для окружающих детей, ведь с носительством этой палочки в сад нас не пускают?? спасибо

Помогите расшифровать анализ на TORCH-инфекции
Помогите, пожалуйста, расшифровать анализ на TORCH-инфекции. IgG к вирусу краснухи 34,6, IgM — не обнаружен , индекс авидности 43% (менее 40%-низкий уровень). IgG к вирусу ЦМВ 121,7, IgM — не обнаружен, индекс авидности 54% (менее 40%-низкий уровень). IgG к ВПГ 23,9, IgM — 1.21, уровень авидности 96% (менее 50% — низкий уровень). Беременность 9 недель, очень волнуюсь. Заранее спасибо!

Возможно ли заразиться хламидиями через клеща?
Месяц назад были найдены хламидии (С.Trachomatis), у партнера анализы отрицательные что при мазке , что при ПЦР…
Пропил 3 разовый сумамед 1грамм на 1 , 7 ,14 дни …
и свечи генферон 1млн ЕД -10 дней.
но что то видимо не помогло, т.к выделения прекратились, но стало «тянуть» ногу около паха, и временами болит поясница
Вопрос: возможно ли был путь заражения через клеща, который кусал 2 месяца назад , в клеще был найден вирус Лайма. но ПЦР крови был у меня отрицательный

Какие анализы надо принести инфекционисту?
У нас с мужем следующие симптомы: понос, рвота, слабость, у меня небольшая температура, 37,2 Сначала подумали отравление, но теперь начинаю сомневаться вдруг кишечная инфекция, подскажите, пожалуйста, какие анализы надо сдать, чтобы не терять времени и прийти к инфекционисту уже подготовленной.

Как вылечить поллиноз?
У меня поллиноз, аллерголог выписала мне лечение гистоглобулин 10 раз через 3 дня, я прошла 2 курса, в результате никаких улучшений, даже может хуже, все лето на таблетках, подскажите пожалуйста стоит ли начинать курс осенью или нет смысла?

Можно ли заменить тактивин тималином?
Врач инфекционист выписала мне уколы, первые 10 дней тималин в/м, а следующие 10 дней тактивин п/к, можно ли вместо тактивина, проколоть еще 10 дней тималин?

Что делать, если ребёнок постоянно болеет с рождения?
Моему сыну 2 года и 9 месяцев, мы постоянно болеем с рождения, последние полгода практически не вылезаем с больничного! при последних анализах у него обнаружили герпес 6 типа и цитомегаловирус. Иммунитет у ребенка на столько ослаб, что 1-2 дня в садике и нас то скорая увозит, то дома на больничном. Постоянно очень высокая температура и головные боли, разбухание лимфоузлов районе шеи и затылка. Кололи и пили циклоферон, иммунитет подымали вифероном (миллионные дозы!) и полиоксидонием. но толку мало! Подскажите, к кому лучше обратиться: к врачу-инфекционисту или иммунологу!? Может лучше записаться на постоянное наблюдение (5 посещений в год).

О важности выполнений рекомендаций врача и своевременного обследования
Вопрос к Тябиной Е. В. Прохожу у нее лечение. Получил направление к гематологу. 5 марта было внутреннее кровотечение. Лёг в больницу потом наблюдался у терапевта. Не проходили боли в животе. Получил направление к гастроэнтерологу. Гематолог назначил метилурацил и витамин Б. Гастроэнтеролог назначил альфа нормикс. На 2 день опять стул с кровью. Отменили альфа-нормикс. 24 апреля опять жидкий стул с кровью. Диагноз варикоз пищевода. К какому ещё специалисту обратится?


Что такое хеликобактер пилори? | Клиника «Наедине»

Заработали гастрит — получили Нобелевскую премию. Вот краткая история ученых Маршалла и Уоррена, которые проводили опыты с бактерией хеликобактер пилори. Оказалось, именно этот коварный микроорганизм является главным провокатором гастрита, язвы и рака желудка. 

 

Выпил бактерии – совершил прорыв

Помните, наши мамы говорили: «Не ешь всухомятку – гастрит будет!» Такого же мнения придерживалась и врачи – лет 15-20 назад в проблемах с желудком винили неправильное питание. Но у докторов из Австралии появилась революционная гипотеза. Они считали, что слизистую разрушает особая бактерия.

Ради науки доктор Маршалл рискнул и поселил хеликобактер пилори в… собственном желудке. Он был здоров на момент заражения, но прошло всего несколько дней, и обследование показало – гастрит! Чуть позже доктор восстановил здоровье, а его опыт перевернул представления медиков о профилактике и терапии желудочных недугов.

 

«Семейный микроб»

Оказалось, что гастрит и язву нужно лечить антибиотиками, а рак реально предотвратить задолго до страшного диагноза. При условии, что желудочную бактерию удастся вовремя найти и обезвредить.

Сегодня гастроэнтерологи борются с настоящей эпидемией: более половины населения Земного шара уже инфицированы хеликобактер пилори. Эта бактерия легко передается от зараженного человека здоровому при тесном контакте через слюну. Достаточно попить из общей чашки, откусить от одного бутерброда, поцеловаться. Вот почему если у кого-то в семье бактерия обнаружена, скорее всего, она есть и у остальных домочадцев.

 

Инфицирование случилось. Что дальше?

Бактерия агрессивная, плодовитая и очень живучая – свободно обитает в кислой среде желудка, устойчива ко многим антибиотикам. В 9 из 10 случаев иммунная система оказывается бессильной – паразит может жить в организме десятилетиями, атакуя слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

Истонченные клетки становятся идеальной почвой для развития гастрита, эрозии, язвы и даже злокачественной опухоли. Лечить хеликобактериоз нужно обязательно и без промедления! К счастью, бактерию легко победить правильно подобранными медикаментами. Главное – не тянуть с визитом к специалисту.

 

Какие симптомы должны насторожить?

 

  • Боли в животе, особенно натощак;
  • чувство тяжести, изжога;
  • отрыжка и тошнота после еды;
  • неприятный запах изо рта;
  • расстройство стула: чередование запоров и диареи;
  • урчание, излишнее газообразование в кишечнике;
  • высыпания на коже и т.д.

А если ничего не беспокоит? Не стоит дожидаться симптомов, гораздо выгоднее для здоровья пройти обследование в целях профилактики. Речь идет о коварной бактерии – она довольно долго никак себя не проявляет, а упущенное время обходится слишком дорого.

 

Путь к здоровью

Пройти тест на хеликобактер пилори можно в клинике «Наедине». Сегодня самым информативным способом диагностики считается видеогастроскопия – обследование желудка изнутри эндоскопом. Этот метод не имеет равноценных аналогов. Он позволяет визуально оценить состояние слизистой и обнаружить многие проблемы даже на ранних стадиях. Желудочную бактерию — в том числе.

Только во время эндоскопии доктор может выявить подозрительный участок, взять образец ткани и протестировать его на хеликобактер пилори. По факту, эндоскопия — самый точный путь к очагу проблемы. Если бактерия или другие проблемы с желудком будут обнаружены, гастроэнтеролог назначит лечение.

В Клинике «Наедине» видегастроскопия проходит на японском оборудовании экспертного класса, процедуру проводят врачи-эндоскописты высшей категории.

Не нужно бояться дискомфорта – обследование можно пройти под медикаментозным сном под контролем врача-анестезиолога.

Если требуется пройти полное обследование ЖКТ, оно займет менее, чем 1 день – в Клинике «Наедине» можно сдать более 2 тыс. видов анализов, пройти УЗИ и эндоскопию, получить консультации специалистов. Прием ведут 3 опытных гастроэнтеролога: одна из них Жанна Георгиевна Симонова, профессор, доктор медицинских наук. Попасть на консультацию к профессионалам такого высокого уровня можно без ожиданий и очередей.

 

Клиника «Наедине» работает 7 дней в неделю – один из них может стать бесценным вкладом в здоровье и будущее долголетие! 

 

Запишитесь на консультацию по телефону в г. Кирове: (8332) 32-7777 
или через форму на сайте

Роль препаратов висмута в повышении эффективности эрадикации инфекции Helicobacter pylori | Шептулин

1. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2016 October 5. doi: org/10.1136/gutjnl-2016-312288.

2. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64:1353-67.

3. McNicholl A.G., Nyssen O.P., Bordin D.S. et al. PanEuropean registry on H.pylоri management (HP-EUREG): first-line trеаtments and interim analysis of 20000 patients. United European Gastroenterology Week. Barcelona; 2018. Oral presentation.

4. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for Initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2010; 15:233-8.

5. Leya M. The epidemiology of H. pylori infection and associated diseases. United European Gastroenterology Week. Postgraduate Teaching Programm. Barcelona; 2018. Oral presentation.

6. Alkim H., Koksai A.R. Boga S. et al. Role of bismuth in the eradication of Helicobacter pylori. Am J Ther 2017; 24(6):751-7.

7. Megraud F. Failed eradication for Нelicobacter pylori. What should be done? Dig Dis 2016; 34(5):505-9.

8. Graham D.Y., Dore M.P. Helicobacter pylori therapy: a paradigm shift. Expert Re Anti Infect Ther 2016; 14(6):577-86.

9. Mendis A.H.W., Marshall B.J. Helicobacter pylori and Bismuth In: Biolo-gical Chemistry of Arsenic, Antimont and Bismuth. Ed. Sun H. Wiley; 2011. P. 241-62.

10. Malferheiner P. Welcome and introduction. Satellite Symposium «What’s new in Helicobacter pylori eradication. The renaissance of bismuth». EHMSG XXIXth International Workshop. Magdeburg; 2016. Oral presentation.

11. Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю. Препараты висмута фармакологические основы клинического эффекта. Лечащий врач 2015; 10:67-73 [Okovity S.V., Ivkin D.Yu. Bismuth drugs — pharmacological basis of clinical efficacy. Lechashchy vrach 2015; 10:67-73].

12. Marshall B.J. Helicibacter Connections, Nobel lecture. In: The Nobel Prizes. Ed. Grandin K. Stockholm; 2006. P. 250-77.

13. Wang Y., Hu L., Xu F. Integrative approach for the analysis of the proteome-wide response to bismuth drugs in Helicobacter pylori. Chem Sci 2017; 8(6):46-26.

14. Li H., Sun H. Recent advances in bioinorganic chemistry of bismuth. Curr Opin Chem Biol 2012; 16:74-83.

15. Chen Z., Zhou Q., Ge R. Inhibition of fumarase by bismuth (III): implications for the tricarboxili acid cycle as a potential target of bismuth drugs in Helicobacter pylori. Biometals 2012; 25:95-102.

16. Marcus E.A., Sachs G., Scott D.R. Colloidal bismuth subcitrate (CBS) impedes proton entry into Helicobacter pylori and increases the efficacy of growth dependent antibiotics. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42(7):922-33.

17. Marcus E.A., Sachs G., Scott D.R. Eradication of Helicobacter pylori infection. Cur Gastroenterol Rep 2018; 18(7):33.

18. Ford A.C., Malfertheiner H., Giguere M. et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2008; 15(48):7361-70.

19. Bazzoli F. Update on management of Helicobacter pylori infection and the role of bismuth. Satellite Symposium «What’s new in Helicobacter pylori eradication. The renaissance of bismuth». EHMSG XXIXth International Workshop. Magdeburg; 2016. Oral presentation.

20. Сhey W.D., Leonitiadis G.I., Howden C.W., Moss S.F. ACG clinical guideline: treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2017; 1123:212-38.

21. Dore M.P., Lu H., Graham D.J. Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradication with triple therapy. Gut 2016; 0: 1-9 doi:10.1136/gutjn-2015-311019.

22. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и комитет экспертов. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 22(1):87-9.

23. Liao J., Zheng Q., Liang X. еt al. Effect of fluoroquinolone resistance on 14-day levofloxacin triple and triple plus bismuth quadruple therapy. Helicobacter 2013; 18:373-7.

24. Zhang W., Chen Q., Liang X. et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin and metronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy. Gut 2015; 64(11):1715-20.

25. Chen Q., Zhang W., Fu Q. et al. Rescue Therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized noninferiority trial of amoxicillin or tetracycline in bismuth quadruple therapy. Am J Gastroenterol 2016; 111(12): 1736-42.

26. Marušić M., Dominković L., Majstorović Barać K. et. Bismuth-based quadruple therapy modified with moxifloxacin for Helicobacter pylori eradication. Minerca Gastroenterol Dietol 2017; 63(2):80-4.

27. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Российской гастроэнтерологической ассоциации). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(4):4-21.

28. Кононов А.В., Мозговой С.И., Рыбкина Л.Б. и др. Оценка цитопротективного влияния висмута трикалия дицитрата на слизистую оболочку желудка при эрадикации H.pylori и пролонгированном приеме препарата. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2014; 24(6):21-8.

29. Keogan D.M., Griffith D.M. Current and potential applications of bismuth-based drugs. Molecules 2014; 19:15258-97.

Открытие хеликобактер пилори – революция в современной гастроэнтерологии

  • Главная|
  • Статьи|
  • Открытие хеликобактер пилори – революция в современной гастроэнтерологии

30 августа 2017

Хеликобактер пилори — бактерия, живущая в защитной слизи пристеночного слоя слизистой оболочки желудка и постепенно разрушающая его своими ферментами. Открытие данного микроба в 1982г. привело к существенным изменениям в структуре желудочных заболеваний:

  • снизилась заболеваемость язвенной болезнью,
  • практически исчезли плановые операции по поводу язв 12-перстной кишки,
  • снизилась заболеваемость раком желудка и 12-перстной кишки во всем мире.

Однако, не смотря на убедительные доказательства эффективности борьбы с этим микроорганизмом, и у врачей, и у больных имеются ряд сомнений в ее необходимости. Вкратце они сводятся к следующему:

  1. это — модное медицинское поветрие, которое скоро пройдет;
  2. данная бактерия есть у всех, зачем же тогда ее лечить?
  3. уничтожение хеликобактер пилори дело бесполезное, потому что все снова ею со временем заразятся;
  4. курс лечения антибиотиками сложен, труден в плане переносимости для человека.

Разберем эти возражения по существу.

  1. Имеется множество научно доказанных фактов о пользе избавления людей от этого микроба. В самом начале открывший его Дж. Маршалл (1982) при гастроскопии и морфологическом исследовании не обнаружил у себя ни ее, ни гастрита. После этого он выпил жидкость, содержащую культуру хеликобактер пилори, и через год при повторной диагностической процедуре у него нашли «махровый» гастрит. С тех пор накоплено множество фактов об улучшение строения слизистой оболочки желудка после уничтожения бактерии, в частности, об уменьшении или полном исчезновении ее предраковых и восстановлении дегенеративных изменений. Статистические данные в мировом масштабе (уменьшение заболеваемости раком желудка, резкое снижение случаев язвенной болезни), безусловно, свидетельствуют в пользу этого лечебного подхода.
  2. Теперь о заболеваемости хеликобактер пилори. Она очень разнится в развитых и развивающихся странах, и даже в регионах одного большого государства. Так, для Европы и США заболеваемость среди белого населения составляет от 20 до 40%, тогда как среди чернокожих лиц она равняется 70 — 80%. В Африке заражено 80-90% людей. То же характерно и для России. В Москве заражение данным микробом жителей составляет 60% и постоянно уменьшается, тогда как для коренного населения Алтайского края она равна 80%. В общем, это болезнь «грязных рук», т.е чем тщательнее выполняются гигиенические процедуры, тем лучше. Так что ни о какой «сплошной» зараженности населения хеликобактер пилори говорить не приходится, тем более, что эпидемиологические данные свидетельствуют, что пик заражения обсуждаемым микрорганизмом приходится на детский и подростковый возраст, когда иммунитет не сформирован, а после 20 лет эту бактерию приобретают всего 10% людей. К тому же необходимо помнить, что обнаружение этой бактерии автоматически переводит Вас в разряд «заразного» лица, прежде всего, для Ваших детей и внуков, поскольку ее передача происходит в быту, при близком общении, например, при совместном использовании одной и той же посуды.
  3. Действительно, эпидемиологические данные свидетельствуют, что повторное заражение бывает, но не часто – примерно 1% в год, т.е. через 50 лет снова приобретут эту бактерию 50% пролеченных лиц. Следует учесть, что если очаг данной инфекции в семье остается, то показатель повторного заражения выше – 3% в год.
  4. Теперь о лечении. Применяемые антибиотики не самые сильные, и в подавляющей массе курсы терапии легко переносятся больными, тем более, что в современные схемы добавлен энтерол, препарат, повышающий иммунитет и нормализующий кишечную флору. Эффективность подобного подхода составляет 90-95%. Проблема существует лишь для пациентов с выраженным дисбактериозом и аллергиков, но и здесь возможно проведение лечения без антибиотиков, правда, с более низкой отдачей -60-70%. Так что и этот миф легко развеять.

Таким образом, лечение хеликобактерной инфекции эффективно, не сложно, дает высокий коэффициент полезного действия, в чем убедились многие миллионы людей во всем мире, большинство из которых просто забыли после этого о проблемах с желудком.

Возврат к списку

Лечение Helicobacter pylori: антибиотики или пробиотики

Helicobacter pylori — это обычная бактерия, поражающая около половины населения мира, с более высокой распространенностью в развивающихся странах, где H. pylori может заразить до 80% населения (Moayyedi and Hunt 2004), чем в развитых.

H. pylori связан с развитием желудочно-кишечных расстройств, таких как хронический гастрит, язвенная болезнь и аденокарцинома желудка (Kuipers 1997). H. pylori также участвует в развитии других внегастральных заболеваний, таких как лимфома лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит витамина B 12 и дефицит железа (Kuipers 1997). Ликвидация H. pylori может помочь в лечении этих заболеваний, ассоциированных с H. pylori .

В течение последних двух десятилетий рекомендованным лечением эрадикации H. pylori является стандартная тройная терапия (Papastergiou et al.2014a, b) с использованием ингибитора протонной помпы или цитрата висмута ранитидина в сочетании с кларитромицином и амоксициллином или метронидазолом.

В 90-е годы из-за того, что эти методы лечения достигли высоких показателей эрадикации [более 90%] вместе с профилем безопасности, эти тройные методы лечения были очень популярны среди клиницистов (Malfertheiner et al. 2007). Эффективность этих тройных схем в последнее время снизилась до показателей ниже 70% из-за устойчивости H. pylori к основным антибиотикам, в основном к кларитромицину, но также к метронидазолу и левофлоксацину (Agudo et al.2010а, б; Де Франческо и др. 2009 г.).

Эти низкие показатели успешного лечения неприемлемы в соответствии с Маастрихтским консенсусом, который указывает, что показатели, которые постоянно ниже 80% в зависимости от намерения лечить, неприемлемы для лечения H. pylori (Graham et al. 2007). Информация о местной резистентности к антибиотикам должна быть принята во внимание, прежде чем составлять план лечения для пациента, чтобы избежать повторного лечения. Несколько воздействий на лечение антибиотиками могут привести к большему количеству побочных эффектов и снижению процента устойчивости к антибиотикам.

По этой причине данный обзор представляет собой обзор эрадикации H. pylori , ориентированный на используемые методы лечения второй линии, такие как последовательная терапия и четырехкратная терапия. Однако из-за повышения устойчивости к антибиотикам некоторые исследования начали уделять внимание пробиотикам как терапевтическому подходу. Пробиотики определяются как живые виды микробов, которые могут включать противовоспалительные и антиоксидантные механизмы, которые могут улучшить микроэкологию кишечника и общее состояние здоровья (Lu et al.2016). Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина. Наиболее часто используемые пробиотические бактерии — это Lactobacillus и Bifidobacterium (Ruggiero 2014). Пробиотики могут улучшить эрадикацию H. pylori и уменьшить побочные эффекты во время терапии (Kim et al. 2008). Часть этого пересмотра будет посвящена использованию пробиотиков против H. pylori .

H. pylori устойчивость к антибиотикам
Классическое лечение

В 90-е годы стандартная тройная терапия была золотым стандартом в лечении H.pylori инфекции. Стандартная тройная терапия основана на применении ингибитора протонной помпы, кларитромицина и амоксициллина или метронидазола. Увеличение распространенности устойчивости к этим антибиотикам, особенно к ключевому антибиотику, кларитромицину, снизило эффективность стандартных схем лечения (Malfertheiner et al. 2002).

В недавнем систематическом обзоре сообщалось, что глобальная частота первичной устойчивости H. pylori к кларитромицину достигает 17.2%, что свидетельствует о росте во всем мире (Kuipers 1997). Распространенность устойчивости H. pylori к кларитромицину варьируется в разных странах, например, от 10,6 до 25% в Северной Америке, 16% в Японии и от 1,7 до 23,4% в Европе (Elitsur et al. 2006; Horiki et al. 2012 ; Колецко и др., 2006). Это различие в показателях устойчивости, по-видимому, коррелирует с национальным уровнем потребления макролидов и различной политикой в ​​отношении потребления антибиотиков в разных странах (Agudo et al. 2010a, b), например, 49% устойчивости к кларитромицину было зарегистрировано в некоторых регионах Испании. , но только 1% в Нидерландах, что отражает более строгую политику Северной Европы в отношении использования антибиотиков, чем в странах Южной Европы (Seck et al.2013). Новые макролиды начали продаваться в Европе в начале 90-х; пациенты получали макролиды с целью лечения респираторных инфекций антибиотиками этой группы. Дополнительные аспекты, такие как географические особенности, факторы вирулентности штаммов H. pylori или некоторые аспекты хозяина [возраст, место рождения], могут способствовать значительному изменению распространенности устойчивости к антибиотикам (Van Doorn et al. 2000).

Метронидазол — ключевой компонент тройной терапии (Malfertheiner et al.2002), что связано с высоким уровнем сопротивления. Распространенность устойчивости к метронидазолу оценивается от 17 до 44% в Европе и Америке соответственно (Ogata et al. 2013; De Francesco et al. 2010). Самый высокий уровень устойчивости к этому антибиотику в Европе зарегистрирован в Западной Европе, где от 20 до 45% изолятов H. pylori устойчивы к метронидазолу (Lopez-Brea et al. 2001). Сообщается, что процент устойчивости к метронидазолу в развивающихся странах составляет от 50 до 100% вместо 90% в Африке (Falsafi et al.2004 г.). Устойчивость к метронидазолу настолько высока в развивающихся странах, потому что этот антибиотик широко используется для лечения паразитарных и / или гинекологических инфекций у пациентов женского пола (John et al. 2006). Кроме того, есть некоторые исследования, в которых описывается, что устойчивость к метронидазолу связана с факторами вирулентности штаммов, причем штаммы без гена cagA являются более устойчивыми (Taneike et al. 2009). О более низких показателях резистентности к метронидазолу сообщалось в Японии, около 10% (De Francesco et al.2010).

На основании этих публикаций стандартные тройные методы лечения больше не могут быть рекомендованы для эмпирического использования. Из-за высокого уровня резистентности к двум ключевым антибиотикам стандартной тройной терапии, кларитромицину и метронидазолу, а также к различным моделям резистентности в разных популяциях, стандартные тройные терапии должны быть адаптированы к местному типу резистентности, и, когда это возможно, лечение должно быть изменено. на основе данных о чувствительности, полученных при тестировании штамма после культивирования.

Альтернативные стратегии реализуются в клинической практике для лечения штаммов H. pylori, устойчивых к . Это включало разработку и использование новых и более эффективных методов лечения и использование пробиотиков для улучшения режимов эрадикации и уменьшения побочных эффектов антибиотиков.

В ходе этого пересмотра будут обсуждаться новые методы лечения против H. pylori и пробиотики.

Четырехкратная терапия висмутом

Эта терапия включает два антибиотика, тетрациклин и метронидазол, плюс висмут и ИПП в течение 14 дней (Harb et al.2015). Эта терапия предпочтительна в качестве варианта лечения первой линии для регионов с высокой частотой резистентности к кларитромицину, а также в качестве терапии второй линии, когда первое лечение классической тройной терапией против H. pylori не удалось (Papastergiou et al. 2014a, б). Эта терапия работает совершенно независимо от кларитромицина, наиболее проблемного антибиотика с точки зрения устойчивости. Что касается метронидазола, то использование высоких доз и увеличенная продолжительность лечения позволяет минимизировать воздействие на штаммы, устойчивые к метронидазолу, обеспечивая высокие темпы эрадикации даже в областях с высоким уровнем устойчивости к этому антибиотику (Lee et al.2014).

Потенциальная токсичность висмута, а также недоступность солей висмута или тетрациклина в некоторых странах являются основным препятствием, связанным с этой терапией. В некоторых исследованиях тетрациклин был заменен амоксициллином (Perri et al. 2002).

Девять рандомизированных контролируемых испытаний были проанализированы в метаанализе (Luther et al. 2010), сравнивающем четырехкратную терапию висмутом и тройную терапию кларитромицином; они обнаружили, что четырехкратная терапия висмутом достигла эрадикации у 78 пациентов.3% пациентов, тогда как тройная терапия кларитромицином достигла 77% степени эрадикации. Был сделан вывод о том, что четырех- и трехкратная терапия имеют те же показатели эрадикации, что и первичная терапия инфекции H. pylori . С другой стороны, эффективность этой терапии была подтверждена в качестве терапии второй линии в метаанализе, основанном на 30 исследованиях, показывающих 77% эрадикации после неудачи стандартной тройной терапии (Gisbert 2012).

Последовательная терапия

Последовательная терапия использует те же антибиотики, что и стандартная тройная терапия, но их назначают последовательно: 5 дней с ИПП плюс амоксициллин, затем 5 дней с ИПП плюс кларитромицин и амоксициллин (Kuipers 1997).

Амоксициллин вводится первым из-за того, что амоксициллин разрушает стенки бактериальных клеток, предотвращая развитие каналов оттока, по которым остальные антибиотики переносятся из бактерий (Webber and Piddock 2003). Были опубликованы некоторые исследования, большинство из них в Италии, где результат последовательной терапии превосходил обычную стандартную тройную терапию. Более поздние данные исследований, проведенных в Южной Америке и Азии, показывают, что уровень ликвидации составляет менее 80% (Kuipers 1997).

В недавнем метаанализе было рассмотрено 36 рандомизированных клинических испытаний. Уровень эрадикации составил 84,1% для последовательной терапии по сравнению с 75,1% для стандартной тройной терапии. Последовательная терапия кажется более эффективной против пациентов с единственным штаммом, устойчивым к кларитромицину; Частота эрадикации составила 80,9% для последовательной терапии и 40,7% для стандартной тройной терапии (Feng et al. 2015).

Четырехкратная терапия без висмута

Это еще одна эффективная терапия в странах с высокой частотой возникновения резистентности к кларитромицину.Эта терапия содержит ИПП [но без висмута], кларитромицин, амоксициллин и метронидазол в течение 10 дней. Основным недостатком этого лечения является большое количество таблеток по сравнению с другими методами лечения (Papastergiou et al. 2014a, b).

В метаанализе, проведенном в 2012 г., включая рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие четырехкратную терапию без висмута и стандартную тройную терапию, частота эрадикации составила 90% против 78% соответственно. Резистентность к кларитромицину может снизить эффективность четверной терапии без висмута, хотя снижение частоты эрадикации, по-видимому, намного ниже, чем при стандартной тройной терапии (Gisbert and Cavet 2012).

Гибридная терапия

Эта терапия основана на 7-дневной терапии ИПП и амоксициллином, за которой следует 7-дневная четырехкратная терапия ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол. В литературе не так много данных, сравнивающих эту терапию с другими, стандартными или последовательными методами лечения, но результаты не показывают, что гибридная терапия будет превосходить последовательную терапию (Papastergiou et al. 2014a, b).

Имеется обзор, в котором было выявлено пять исследований, сравнивающих гибридную терапию и последовательную терапию, и три, сравнивающих гибридную терапию и сопутствующую терапию.Пять рандомизированных контролируемых испытаний не выявили существенных различий между гибридной терапией и последовательной терапией, а три рандомизированных контрольных испытания не показали существенных различий между гибридной терапией и сопутствующей терапией (He et al., 2015).

Терапия на основе левофлоксацина

В связи с увеличением резистентности к кларитромицину левофлоксацин, хинолон широкого спектра действия, используется для эрадикации H. pylori , чтобы заменить кларитромицин в тройных или последовательных схемах лечения.Уровень искоренения терапии, содержащей левофлоксацин, может составлять более 90%, особенно в регионах, где местная резистентность к левофлоксацину низкая [менее 10%]. Что касается кларитромицина и метронидазола, наблюдается повышение устойчивости к левофлоксацину из-за того, что хинолоны часто используются для лечения инфекций мочевыводящих путей. Устойчивость к хинолонам составляет около 20% в Европе, 15% в Америке и 10% в Азии (Liang et al. 2014).

В связи с быстрым развитием вторичной устойчивости к хинолонам, применение левофлоксацина первой линии обычно не рекомендуется, а препарат резервируется для использования в схемах второй линии после неэффективности схем на основе кларитромицина и / или метронидазола (Gisbert et al.2015).

Пробиотический микроорганизм

Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах могут улучшить микробный баланс в кишечнике и оказывать положительное влияние на здоровье хозяина (FAO / WHO 2002), включая положительное влияние на предотвращение кишечных инфекций. инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, рак и противоаллергические эффекты (Pianoa et al. 2006).

Пробиотики могут быть микроорганизмами из группы бактерий или дрожжей. Однако большинство пробиотиков — это бактерии, в том числе молочнокислые бактерии, обычно связанные с желудочно-кишечным трактом человека, которые наиболее широко используются (Rodes et al.2013b). Они включают Gram (+) кокки и палочки Lactobacillus и Bifidobacterium , которые являются двумя наиболее распространенными видами, используемыми в качестве пробиотиков и тщательно исследуемыми на предмет их положительного воздействия на хозяина, включая содействие созреванию и целостности кишечника, антагонизм против патогенов. и модуляция иммунной системы и опухолевые агенты. Общей чертой этих бактерий является способность к анаэробному перевариванию сахаридов и выработке молочной кислоты.Эти микроорганизмы отличаются устойчивостью к низкому pH и толерантностью к широкому диапазону температур. Естественная экосистема молочнокислых бактерий — это пищеварительный тракт, слизистая оболочка рта и половые пути людей и животных (Rodes et al. 2013a).

В связи с тем, что H. pylori считается трудноизлечимой инфекцией, в основном из-за приобретенной устойчивости к широко используемым антибиотикам, растет интерес к использованию пробиотиков в сочетании со схемами антибиотиков для уничтожения H.пилори. Доказано, что пробиотики полезны при лечении нескольких кишечных заболеваний, таких как диарея, в дополнение к преимуществам пробиотических бактерий в кишечнике; Сообщалось о некоторых благотворных эффектах на желудок. Среди них была изучена активность против Helicobacter pylori (Aiba et al. 2015).

Преимущества пробиотической терапии в случае H. pylori заключаются в увеличении эрадикации и улучшенной переносимости за счет предотвращения возникновения лечения и связанных с ним побочных эффектов.

Кроме того, пробиотики могут помочь в лечении заболеваний, связанных с H. pylori- . Клинический исход инфекции H. pylori определяется несколькими факторами, включая тип штамма H. pylori , степень воспаления и плотность колонизации H. pylori . Сообщалось, что риск развития язвенной болезни и рака желудка увеличивается с увеличением уровня инфекции. Следовательно, постоянное или долгосрочное подавление H.pylori может снизить риск развития заболеваний, связанных с H. pylori- (Yang et al. 2014).

Было проведено несколько исследований, чтобы показать благоприятный эффект различных пробиотиков против H. pylori и прояснить механизм действия пробиотиков против H. pylori , включая прочность слизистого барьера, конкуренцию за адгезию и иммуномодулирующие механизмы. (Папастержиу и др., 2014а, б).

Механизм действия
Неиммунологический механизм

Первой линией защиты от патогенных бактерий является кислотность желудка и барьер слизистой оболочки желудка.Было высказано предположение, что, принимая пробиотики, эта первая линия защиты может быть сильнее из-за производства антимикробных веществ, конкурирующих с H. pylori за рецепторы адгезии, стимулирующих выработку муцина и стабилизацию барьера слизистой оболочки кишечника.

Противомикробные вещества

Пробиотики могут подавлять рост H. pylori , выделяя короткоцепочечные жирные кислоты и антибактериальные вещества. Короткоцепочечные жирные кислоты, такие как уксусная, пропионовая и молочная кислоты, продуцируются пробиотиками в процессе метаболизма углеводов, и, как следствие, происходит снижение pH.В 1989 году Bhatia et al. (1989) были первой группой, которая наблюдала антагонистический эффект штамма Lactobacillus против H. pylori , относящегося к короткоцепочечным жирным кислотам. Кроме того, антимикробная активность может быть связана с ингибированием уреазной активности H. pylori , как показано в других публикациях (Sgouras et al. 2004).

Определенные виды Lactobacillus синтезируют противомикробные соединения, относящиеся к классам бактериоцинов. Бактериоцины — это белковые токсины с потенциалом анти- H.pylori активности. Это небольшие диализируемые пептидные структуры с антимикробной активностью. Антимикробная активность бактериоцинов варьировала среди штаммов H. pylori , а также тип бактериоцинов, продуцируемых Lactobacillus sp. Некоторые бактериоцины показали более сильную антибактериальную активность против штаммов H. pylori , чем другие, хотя оба были продуцированы Lactobacillus spp. (Ким и др., 2003).

Конкуренция за адгезию

Существует несколько возможных механизмов, с помощью которых пробиотические бактерии могут ингибировать адгезию H.пилори. Адгезия H. pylori к эпителиальным клеткам важна для определения исхода болезней, ассоциированных с H. pylori ; На способность бактерий устанавливать физический контакт с эпителием желудка влияет влияние слизистой оболочки эпителия, рецепторы, связанные с адгезией H. pylori к эпителию, и иммунные клетки (Zhang et al.2014).

Существует несколько возможных механизмов, с помощью которых пробиотические бактерии могут ингибировать адгезию H.pylori , в основном, молочная кислота и бактериоцины (Lesbros-Pantoflickova et al. 2007).

Барьер слизистой оболочки

Поверхности слизистой оболочки обладают защитными стратегиями для защиты от вредных веществ и патогенов, обнаруженных в просвете кишечника. Некоторые стратегии, такие как муцины, большие сложные гликопротеины, которые защищают поверхность слизистой оболочки кишечника от микробных патогенов, ограничивая доступ вещества окружающей среды к их эпителиальным клеткам (Mack et al. 2003). Идентифицировано несколько муцинов. H. pylori , как известно, подавляет экспрессию генов MUCI и MUC5 в линии клеток желудка человека (Hanisch et al. 2014). Было показано, что исследования in vitro с пробиотиками, такими как L. plantarum и L. rhamnosus , увеличивают экспрессию генов MUC2 и MUC3, и, следовательно, внеклеточная секреция муцина культурами клеток толстой кишки может подавлять прилипание патогенных бактерий. Эта способность этих штаммов восстанавливает проницаемость слизистой оболочки желудка и подавляет прилипание патогенных бактерий, таких как H.pylori .

Иммунологические механизмы

Воспалительная реакция на желудочную инфекцию H. pylori характеризуется высвобождением различных медиаторов воспаления, таких как хемокины и цитокины. Пробиотики могут изменять иммунологический ответ путем модуляции секреции противовоспалительных цитокинов, что может привести к снижению активности желудка и воспалению (Wiese et al. 2012).

Клинические испытания пробиотиков против
H. pylori

Рассмотренные статьи, касающиеся пробиотиков и H.pylori искали в PUBMED в течение последних 10 лет (с января 2004 г. по июль 2017 г.), вводя такие ключевые слова, как «обзор», «пробиотики», « Helicobacter » и «лечение»; Было получено 159 статей, но только 34 из них касались пробиотиков и H. pylori . На основании данных, содержащихся в этих статьях, пробиотики не могут рассматриваться как альтернатива лечению против H. pylori , но их использование в сочетании со стандартным лечением против H. pylori может улучшить лечение H.pylori за счет увеличения скорости эрадикации, а также уменьшения побочных эффектов текущей медикаментозной терапии. К такому выводу пришли четыре метаанализа, связанных с лечением H. pylori и пробиотиками, опубликованные в период с 2016 по 2017 год (Lü et al., 2016, McFarland et al., 2016, Feng et al., 2017, Wang et al., 2017). .

В научном отчете, опубликованном Nature в 2016 году, описывается метаанализ, включавший соответствующие критериям рандомизированные контролируемые испытания с целью определения, могут ли добавки с пробиотиками улучшить состояние H.pylori и уменьшить побочные эффекты во время терапии (Dang et al., 2014). Авторы исследовали эффект комбинирования пробиотиков с плацебо или без него, без стандартной терапии. По сравнению с группой плацебо, в группе пробиотиков было ликвидировано инфекции H. pylori в анализе намерения лечить и согласно протоколу анализа, соответственно, . Пробиотики с тройной терапией плюс 14-дневный курс лечения не улучшили эрадикацию инфекции H. pylori по сравнению с плацебо.Однако пробиотики улучшили побочные эффекты диареи и тошноты. Эти объединенные данные предполагают, что использование пробиотиков в сочетании со стандартной терапией не улучшает скорость эрадикации инфекции H. pylori по сравнению с плацебо. Некоторые метаанализы показали, что добавление пробиотиков может улучшить скорость эрадикации H. pylori по сравнению с одной терапией. Возможно, широко распространено мнение, что пробиотики могут улучшить эрадикацию H. pylori и уменьшить побочные эффекты при стандартной терапии, но некоторые виды из группы пробиотических бактерий могут помочь в фармакотерапии.Потребление ферментированных продуктов с пищей (например, 250 г кисломолочного продукта) может улучшить работу желудочно-кишечного тракта с хорошими микроорганизмами в желудочно-кишечном тракте. Эти данные свидетельствуют о том, что использование пробиотиков в сочетании со стандартной терапией не улучшает скорость эрадикации инфекции H. pylori по сравнению с плацебо. Плацебо — это имитация или иным образом неэффективное с медицинской точки зрения лечение заболевания или другого медицинского состояния, цель которого — обмануть получателя. Хорошо известно, что физиологические явления тесно связаны с заболеваниями желудка.Кроме того, эффект плацебо вызывает чередование уровней системных и кишечных гормонов и эффектов ожидания субъекта (Dong et al. 2012; Lesbros-Pantoflickova et al. 2007; Ruggiero 2014; Vítor and Vale 2011; Patel et al. 2014; Сачдева и Нагпал 2009; Зоу и др. 2009; Франчески и др. 2007; Лионетти и др. 2010; Чжэн и др. 2013; Патель и др. 2014; Пасифико и др. 2014; Сабби 2011; Тонг и др. 2007; Вильгельм и др., 2011 г .; Готтеланд и др., 2006 г.). Мета-анализ показывает, что уровень эрадикации H.pylori в группе пробиотиков по сравнению с группами плацебо и без плацебо в анализе ITT и оценивает OR с 95% -ным интервалом ковалентности и массовым процентом.

Рассмотрение подхода, медицинское обслуживание, профилактика

  • [Рекомендации] Сугано К., Тэк Дж., Койперс Э.Дж. и др. Для преподавателей Киотской конференции по глобальному консенсусу. Киотский глобальный консенсусный отчет по гастриту Helicobacter pylori. Кишечник . 2015 Сентябрь 64 (9): 1353-67. [Медлайн].

  • Младенова I, Дураццо М.Передача Helicobacter pylori. Минерва Гастроэнтерол Диетол . 2018 сентябрь 64 (3): 251-4. [Медлайн].

  • Хорики Н., Омата Ф., Уэмура М. и др. Ежегодное изменение первичной устойчивости к кларитромицину среди изолятов Helicobacter pylori с 1996 по 2008 год в Японии. Хеликобактер . 2009 14 октября (5): 86-90. [Медлайн].

  • Fallone CA. Эпидемиология устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам в Канаде. Банка J Гастроэнтерол .2000 14 ноября (10): 879-82. [Медлайн].

  • Hage N, Renshaw JG, Winkler GS, Gellert P, Stolnik S, Falcone FH. Улучшенная экспрессия и очистка адгезина BabA Helicobacter pylori за счет включения гекса-лизиновой метки. Протеин Expr Purif . 2015 фев. 106: 25-30. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Tomb JF, White O, Kerlavage AR и др. Полная последовательность генома возбудителя желудочного сока Helicobacter pylori. Природа .1997, 7 августа. 388 (6642): 539-47. [Медлайн].

  • Lowenthal AC, Hill M, Sycuro LK, et al. Функциональный анализ белков переключателей жгутиков Helicobacter pylori. Дж Бактериол . 2009 декабрь 191 (23): 7147-56. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Гианнакис М., Чен С.Л., Карам С.М. и др. Эволюция Helicobacter pylori при прогрессировании от хронического атрофического гастрита до рака желудка и ее влияние на стволовые клетки желудка. Proc Natl Acad Sci U S A .2008 Март 105 (11): 4358-63. [Медлайн].

  • Lehours P. Фактический диагноз инфекции Helicobacter pylori. Минерва Гастроэнтерол Диетол . 2018 Сентябрь 64 (3): 267-79. [Медлайн].

  • Pullen LC. Объясняет ли эрадикация H.pylori рост ожирения? Медицинские новости Medscape от WebMD. 9 июня 2014 г. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/826406. Доступ: 19 июня 2014 г.

  • Кредитор Н., Талли, штат Нью-Джерси, Энк П. и др.Обзорная статья: связь между Helicobacter pylori и ожирением — экологическое исследование. Алимент Фармакол Тер . 2014 июл. 40 (1): 24-31. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Shah SC, Iyer PG, Moss SF. Обновление клинической практики AGA по ведению рефрактерной инфекции Helicobacter pylori: обзор экспертов. Гастроэнтерология . 2021 Апрель 160 (5): 1831-41. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Koletzko L, Macke L, Schulz C, Malfertheiner P.Эрадикация Helicobacter pylori при диспепсии: новые доказательства симптоматической пользы. Лучший Практик Рес Клин Гастроэнтерол . 2019 июн — август 40–1: 101637. [Медлайн].

  • Лютер Дж., Дэйв М., Хиггинс П.Д., Као Дж. Связь между инфекцией Helicobacter pylori и воспалительным заболеванием кишечника: метаанализ и систематический обзор литературы. Воспаление кишечника . 2010 июн.16 (6): 1077-84. [Медлайн].

  • Джексон Л., Бриттон Дж., Льюис С.А. и др.Популяционное эпидемиологическое исследование инфекции Helicobacter pylori и ее связи с системным воспалением. Хеликобактер . 2009 октября, 14 (5): 108-13. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Tarasconi A, Coccolini F, Biffl WL, et al. Перфорированная и кровоточащая язвенная болезнь: рекомендации WSES. Мир J Emerg Surg . 2020. 15: 3. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Hsu PI, Wu DC, Chen WC, et al. Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее 7-дневную тройную, 10-дневную последовательную и 7-дневную сопутствующую терапию инфекции Helicobacter pylori. Противомикробные агенты Chemother . 2014 Октябрь 58 (10): 5936-42. [Медлайн].

  • Pellicano R, Zagari RM, Zhang S, Saracco GM, Moss SF. Фармакологические соображения и пошаговое предложение по лечению инфекции Helicobacter pylori в 2018 году. Minerva Gastroenterol Dietol . 2018 Сентябрь 64 (3): 310-21. [Медлайн].

  • Papastergiou V, Georgopoulos SD, Karatapanis S. Лечение инфекции Helicobacter pylori: решение проблемы устойчивости к противомикробным препаратам. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014 7 августа. 20 (29): 9898-911. [Медлайн].

  • Gisbert JP, Castro-Fernandez M, Perez-Aisa A, et al. Спасательная терапия четвертой линии с рифабутином у пациентов с тремя неудачами эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер . 2012 апр. 35 (8): 941-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Liu X, Wang H, Lv Z, et al. Спасательная терапия с ингибитором протонной помпы плюс амоксициллин и рифабутин для инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерол Рес Прак . 2015. 2015: 415648. [Медлайн]. [Полный текст].

  • FDA требует удаления с рынка всех продуктов ранитидина (Zantac). Пресс-релиз FDA . 1 апреля 2020 г. Доступно на https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market.

  • Отзыв на: Пероральный прием ранитидина увеличивает выведение N-нитрозодиметиламина с мочой. Канцерогенез .2021 16 июля. 42 (7): 1008. [Медлайн].

  • Флориан Дж., Матта М.К., ДеПальма Р. и др. Влияние перорального ранитидина на выведение с мочой N-нитрозодиметиламина (NDMA): рандомизированное клиническое исследование. JAMA . 2021 июля 20 июля 326 (3): 240-9. [Медлайн].

  • Дуглас Д. Использование ранитидина не приводит к увеличению выведения канцерогена NDMA с мочой. Новости Medscape от WebMD. 8 июля 2021 г. Доступно по адресу https://www.medscape.com/viewarticle/954328.Дата обращения: 20 июля 2021 г.

  • Сафаров Т., Киран Б., Багирова М., Аллахвердиев А.М., Абамор Э.С. Обзор основанных на нанотехнологиях подходов к лечению Helicobacter Pylori. Expert Rev Anti Infect Ther . 2019 17 (10) октября: 829-40. [Медлайн].

  • Ниаз Т., Ихсан А., Аббаси Р., Шаббир С., Нур Т., Имран М. Основанные на хитозане-альбумине нано-антимикробные вещества оболочки и короны для уничтожения резистентных желудочных патогенов. Инт Дж Биол Макромол .1 октября 2019 г. 138: 1006-18. [Медлайн].

  • Zhi X, Liu Y, Lin L, et al. Устные pH-чувствительные нанозонды GNS @ ab для таргетной терапии Helicobacter pylori без нарушения микробиома кишечника. Наномедицина . 20 августа 2019: 10 [Медлайн].

  • de Avila BE, Angsantikul P, Li J, et al. Активная доставка лекарств с помощью микромотора для лечения желудочной инфекции in vivo. Нац Коммуна . 2017 16 августа. 8 (1): 272. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Гринберг Э. Р., Андерсон Г. Л., Морган Д. Р. и др. 14-дневная тройная, 5-дневная сопутствующая и 10-дневная последовательная терапия инфекции Helicobacter pylori в семи странах Латинской Америки: рандомизированное исследование. Ланцет . 2011 6 августа. 378 (9790): 507-14. [Медлайн].

  • Liou JM, Lin JT, Chang CY и др. Тройная терапия на основе левофлоксацина и кларитромицина в качестве терапии первого и второго ряда при инфекции Helicobacter pylori: рандомизированное сравнительное исследование с перекрестным дизайном. Кишечник . 2010 май. 59 (5): 572-8. [Медлайн].

  • Apostolopoulos P, Koumoutsos I, Ekmektzoglou K, et al. Сопутствующая терапия по сравнению с последовательной терапией для лечения инфекции Helicobacter pylori: греческое рандомизированное проспективное исследование. Сканд Дж Гастроэнтерол . 2016 Февраль 51 (2): 145-51. [Медлайн].

  • Юн Х., Ким Н., Ли Б.Х. и др. Тройная терапия, содержащая моксифлоксацин, в качестве лечения второй линии при инфекции Helicobacter pylori: влияние продолжительности лечения и устойчивости к антибиотикам на скорость эрадикации. Хеликобактер . 2009 октября, 14 (5): 77-85. [Медлайн].

  • Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Эрадикация Helicobacter pylori с помощью капсулы, содержащей субцитрат висмута калия, метронидазол и тетрациклин, с омепразолом по сравнению с тройной терапией на основе кларитромицина: рандомизированное открытое исследование не меньшей эффективности, фаза 3. Ланцет . 2011 12 марта. 377 (9769): 905-13. [Медлайн].

  • Ли С.Б., Ян Дж.В., Ким С.С.Связь между MALT-лимфомой конъюнктивы и Helicobacter pylori. Br J Офтальмол . 2008 апр. 92 (4): 534-6. [Медлайн].

  • Aanpreung P. Предполагаемые параметры эрадикационной терапии у детей с гастритом Helicobacter pylori. J Med Assoc Thai . 2005 г., ноябрь 88, приложение 8: S21-6. [Медлайн].

  • Adachi K, Hashimoto T, Komazawa Y, et al. Инфекция Helicobacter pylori влияет на симптоматический ответ на антисекреторную терапию у пациентов с ГЭРБ — перекрестное сравнительное исследование с фамотидином и низкими дозами лансопразола. Dig Liver Dis . 2005 июл. 37 (7): 485-90. [Медлайн].

  • Александр Г.А., Броули О.В. Связь инфекции Helicobacter pylori с раком желудка. Мил Мед . 2000, январь, 165 (1): 21-7. [Медлайн].

  • Ceponis PJ, Jones NL. Модуляция путей передачи сигнала клетки-хозяина инфекцией Helicobacter pylori. Банка J Гастроэнтерол . 2005 июля 19 (7): 415-20. [Медлайн].

  • Cheng TY, Lin JT, Chen LT и др.Ассоциация полиморфизмов регуляторных генов Т-клеток с предрасположенностью к лимфоме лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка. Дж Клин Онкол . 20 июля 2006 г. 24 (21): 3483-9. [Медлайн].

  • Краанен М.Э., Блок П., Деккер В. и др. Helicobacter pylori и ранний рак желудка. Кишечник . 1994 окт. 35 (10): 1372-4. [Медлайн].

  • Давыдов Л., Ченг Дж. Связь инфекции и ишемической болезни сердца: обновленная информация. Заключение эксперта по расследованию наркотиков .2000 ноября, 9 (11): 2505-17. [Медлайн].

  • Демирель А., Онсел С., Кейдер М., Доган А., Устен Х., Онгорен А. Инфекция Helicobacter pylori в образцах после гастрэктомии. Интернет J of Gastro . 1999. 1 (1): [Полный текст].

  • Данн Б.Е., Коэн Х., Блазер М.Дж. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Ред. . 1997.10.10 (4): 720-41. [Медлайн].

  • Eaton KA, Benson LH, Haeger J и др. Роль экспрессии фактора транскрипции T-bet клетками CD4 + при гастрите, вызванном Helicobacter pylori у мышей. Заражение иммунной . 2006 г., август 74 (8): 4673-84. [Медлайн].

  • Эль-Омар Э.М., Кэррингтон М., Чоу WH и др. Полиморфизм интерлейкина-1, связанный с повышенным риском рака желудка. Природа . 2000 23 марта. 404 (6776): 398-402. [Медлайн].

  • Эрджан И., Чакир Б.О., Узел Т.С. и др. Роль желудочной инфекции Helicobacter pylori в ларингофарингеальной рефлюксной болезни. Отоларингол Хирургия головы и шеи . 2006 июль 135 (1): 52-5.[Медлайн].

  • Fiorini G, Vakil N, Zullo A, et al. Селекционная терапия на основе культур для пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение инфекции Helicobacter pylori. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2013 май. 11 (5): 507-10. [Медлайн].

  • Fischbach W. Первичная лимфома желудка MALT: соображения патогенеза, диагностики и лечения. Банка J Гастроэнтерол . 2000 14 ноября Дополнение D: 44D-50D. [Медлайн].

  • Фок К.М., Кателарис П., Сугано К. и др.Вторые руководящие принципы Азиатско-Тихоокеанского консенсуса по инфекции Helicobacter pylori. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2009 24 октября (10): 1587-600. [Медлайн].

  • Гарсия-Альтес А., Рота Р., Баренис М. и др. Экономическая эффективность стратегии «оценка и масштаб» для лечения диспепсии. Eur J Гастроэнтерол Hepatol . 2005 июл.17 (7): 709-19. [Медлайн].

  • Gatopoulou A, Mimidis K, Giatromanolaki A, et al. Влияние инфекции Helicobacter pylori на гистологические изменения при неэрозивной рефлюксной болезни. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2004 15 апреля. 10 (8): 1180-2. [Медлайн].

  • Грэм Д. Терапия Helicobacter pylori: текущее состояние и проблемы. Гастроэнтерология . 2000, февраль 118 (2 приложение 1): S2-8. [Медлайн].

  • Graham DY, Lew GM, Lechago J. Число G-клеток и D-клеток антрального отдела при инфекции Helicobacter pylori: эффект эрадикации H. pylori. Гастроэнтерология . 1993 июн.104 (6): 1655-60. [Медлайн].

  • Graham DY, Lew GM, Malaty HM, et al.Факторы, влияющие на эрадикацию Helicobacter pylori при тройной терапии. Гастроэнтерология . 1992 февраль 102 (2): 493-6. [Медлайн].

  • Graham DY, Malaty HM, Evans DG, et al. Эпидемиология Helicobacter pylori у бессимптомной популяции в США. Влияние возраста, расы и социально-экономического статуса. Гастроэнтерология . 1991 июн.100 (6): 1495-501. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Howden CW, Hunt RH. Руководство по лечению инфекции Helicobacter pylori.Специальный комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Ам Дж. Гастроэнтерол . 1998 декабрь 93 (12): 2330-8. [Медлайн].

  • Jia CL, Jiang GS, Li CH, Li CR. Влияние контроля зубного налета на инфекцию Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка. Дж Периодонтол . 2009 Октябрь 80 (10): 1606-9. [Медлайн].

  • Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Патогенез инфекции Helicobacter pylori. Clin Microbiol Ред. .2006 июл.19 (3): 449-90. [Медлайн].

  • Leinonen M, Saikku P. Инфекции и атеросклероз. Сканд Кардиоваск J . 2000. 34 (1): 12-20. [Медлайн].

  • Lopes AI, Victorino RM, Palha AM, et al. Субпопуляции лимфоцитов слизистой оболочки и экспрессия антигена HLA-DR при педиатрическом гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori. Clin Exp Immunol . 2006 июл.145 (1): 13-20. [Медлайн].

  • Мюллер А., Сайи А., Хитцлер И.Защитные и патогенные функции Т-клеток неразделимы во время взаимодействия Helicobacter-хозяин. Дисков Мед . 2009 8 августа (41): 68-73. [Медлайн].

  • Накадзима С., Кришнан Б., Ота Х и др. Участие тучных клеток в гастрите с инфекцией Helicobacter pylori или без нее. Гастроэнтерология . 1997 сентябрь 113 (3): 746-54. [Медлайн].

  • Padol S, Yuan Y, Thabane M, et al. Влияние полиморфизмов CYP2C19 на H.pylori при применении двойной и тройной терапии ИПП первой линии: метаанализ. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2006 июль 101 (7): 1467-75. [Медлайн].

  • Peach HG, Barnett NE. Детерминанты базального уровня гастрина в плазме в общей популяции. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2000 15 ноября (11): 1267-71. [Медлайн].

  • Pratt JS, Sachen KL, Wood HD, et al. Модуляция иммунных ответов хозяина цитотоксическим токсином Helicobacter hepaticus. Заражение иммунной . 2006 г., август 74 (8): 4496-504. [Медлайн].

  • Рейрат Дж. М., Раппуоли Р., Телфорд Дж. Л. Обзор структуры цитотоксина Helicobacter. Int J Med Microbiol . 2000 Октябрь 290 (4-5): 375-9. [Медлайн].

  • Rodrigues MN, Queiroz DM, Bezerra Filho JG, et al. Распространенность инфекции Helicobacter pylori у детей из городских поселений на северо-востоке Бразилии и факторы риска инфицирования. Eur J Гастроэнтерол Hepatol .2004 Февраль 16 (2): 201-5. [Медлайн].

  • Santacroce L, Bufo P, Latorre V и др. [Роль тучных клеток в физиопатологии поражений желудка, вызванных Helicobacter pylori]. Чир Итал . 2000 сен-окт. 52 (5): 527-31. [Медлайн].

  • Smoot DT, Mobley HL, Chippendale GR и др. Активность уреазы Helicobacter pylori токсична для эпителиальных клеток желудка человека. Заражение иммунной . 1990 июн. 58 (6): 1992-4. [Медлайн].

  • Stahler FN, Odenbreit S, Haas R, et al.Новый насос для оттока металла Helicobacter pylori CznABC необходим для обеспечения устойчивости к кадмию, цинку и никелю, модуляции уреазы и колонизации желудка. Заражение иммунной . 2006 июль 74 (7): 3845-52. [Медлайн].

  • Цай С.Дж., Перри С., Санчес Л. и др. Инфекция Helicobacter pylori у разных поколений латиноамериканцев в районе залива Сан-Франциско. Am J Epidemiol . 2005 15 августа. 162 (4): 351-7. [Медлайн].

  • Tytgat GN.Обзорная статья: Helicobacter pylori: где мы и куда идем ?. Алимент Фармакол Тер . 2000, 14 октября, Дополнение 3: 55-8. [Медлайн].

  • Уоррен Дж. Р., Маршалл Б. Неопознанные изогнутые бациллы на эпителии желудка при активном хроническом гастрите. Ланцет . 4 июня 1983 г., 1 (8336): 1273-5. [Медлайн].

  • Вайра Д., Гатта Л., Риччи С. и др. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori: обновленная информация о тестировании и лечении. Постградская медицина .2005 июн. 117 (6): 17-22, 46. [Medline].

  • Wang X, Wattiez R, Paggliacia C, et al. Топология мембраны цитотоксина VacA из H. pylori. FEBS Lett . 2000, 15 сентября. 481 (2): 96-100. [Медлайн].

  • Вт TL. Курение, Helicobacter pylori и пародонтит. BMJ . 24 июня 2006 г.. 332 (7556): 1513. [Медлайн].

  • Wotherspoon AC. Критический обзор влияния эрадикации Helicobacter pylori на MALT-лимфому желудка. Curr Gastroenterol Rep . 2000 Декабрь 2 (6): 494-8. [Медлайн].

  • Chao CY, Wang CH, Che YJ, Kao CY, Wu JJ, Lee GB. Интегрированная микрофлюидная система для диагностики устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам на основе хинолонов. Биосенс ​​Биоэлектрон . 2016 15 апреля. 78: 281-9. [Медлайн].

  • Lee YC, Chiang TH, Liou JM, Chen HH, Wu MS, Graham DY. Массовое уничтожение Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка: теоретические и практические соображения. Печень кишечника . 2016 23 января 10 (1): 12-26. [Медлайн].

  • Kono Y, Okada H, Takenaka R, et al. Усиливает ли Helicobacter pylori повреждение слизистой оболочки желудка у пользователей нестероидных противовоспалительных препаратов? Многоцентровое ретроспективное исследование случай-контроль. Печень кишечника . 2016 23 января 10 (1): 69-75. [Медлайн].

  • Исаева Г.С., Фагуни С. Биологические свойства и факторы патогенности Helicobacter pylori. Минерва Гастроэнтерол Диетол .2018 Сентябрь 64 (3): 255-66. [Медлайн].

  • Внутрипросветная терапия моноантибиотиками при инфекции Helicobacter Pylori — Сравнение порошка левофлоксацина и раствора левофлоксацина — Просмотр полного текста

    Helicobacter pylori (H. pylori) является важным причинным фактором хронического гастрита, язвенной болезни желудка, лимфомы и рака желудка . Всемирная организация здравоохранения классифицировала H. pylori как канцероген группы 1 в 1994 г. Эндоскопическое обследование показано для подтверждения вышеуказанного диагноза пациенту с H.pylori. Ликвидация H. pylori может снизить частоту рецидивов язвенной болезни и даже может предотвратить рак желудка. H. pylori — наиболее распространенная хроническая бактериальная инфекция у людей. Распространенность H. pylori составляет около 30-50% среди взрослого населения западных стран. По оценкам, около 50% людей инфицированы этой бактерией на Тайване.

    Тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы и два антибиотика, среди которых кларитромицин, амоксициллин и метронидазол, является наиболее часто используемой схемой лечения H.pylori. Продолжительность лечения от 7 до 14 дней. Однако уровень искоренения стандартной тройной терапии во многих странах упал ниже 80% из-за растущей во всем мире распространенности штаммов, устойчивых к антибиотикам.

    Было предложено несколько стратегий для увеличения скорости эрадикации при терапии первой линии или в качестве спасательной терапии, включая увеличение продолжительности лечения до 14 дней, увеличение доз антибиотиков, использование схемы из четырех или даже пяти препаратов (последовательных, сопутствующих , четырех- или пятикратная терапия) и другие антибиотики, такие как левофлоксацин.Однако эти методы лечения могут увеличивать побочные эффекты и стоимость лечения, снижать приверженность пациентов и неуклонно повышать уровень устойчивости к антибиотикам во всем мире. ВОЗ включила H. Pylori в список 16 устойчивых к антибиотикам бактерий, которые представляют наибольшую угрозу для здоровья человека в феврале 2017 года.

    Наиболее часто применяемыми пероральными антибиотиками для лечения H. pylori являются амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, левофлоксацин и тетрациклин.

    Однако, с увеличением показателей устойчивости к антибиотикам кларитромицина и метронидазола, в некоторых регионах кларитромицин и метронидазол были заменены левофлоксацином в качестве терапии первой или второй линии.Однако уровень эрадикации тройной терапии, содержащей левофлоксацин, во многих странах неоптимален. Исследователи стремятся сравнить эффективность различных препаратов порошка левофлоксацина и раствора левофлоксацина при внутрипросветной терапии левофлоксацином, а также повысить эффективность эрадикационной терапии тройной терапии, содержащей левофлоксацин в течение одной недели, с помощью внутрипросветной терапии.

    Инфекция Helicobacter pylori — инфекционное заболевание, и парадигма эмпирической терапии должна быть изменена | Точная клиническая медицина

    Аннотация

    Инфекция Helicobacter pylori является инфекционным заболеванием.Учитывая тревожно высокую устойчивость к антибиотикам у H. pylori , гастроэнтерологи должны изменить эмпирическую парадигму лечения H. pylori на прецизионную терапию, основанную на тестировании на антимикробную чувствительность. Программы управления противомикробными препаратами для H. pylori должны быть реализованы на местном, региональном и национальном уровнях для мониторинга структуры устойчивости к антибиотикам.

    Helicobacter pylori — единственная бактерия, классифицированная как канцероген группы I

    Helicobacter pylori — это желудочный патоген человека, которым инфицировано более половины населения мира. 1 При отсутствии лечения антибиотиками инфекция вызывает хронический активный гастрит, в результате чего у 15–20% пациентов разовьются пептические язвы и примерно у 1–3% в конечном итоге разовьется рак желудка и лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой. (MALT) лимфома. 2 В настоящее время установлено, что хроническая инфекция H. pylori является наиболее важным этиологическим фактором рака желудка, 2–5 — третьей ведущей причиной смерти от рака во всем мире. 6 Примерно 89% случаев рака желудка во всем мире связаны с хроническим раком желудка H.pylori инфекция. 6 В 1994 году Международное агентство ВОЗ по изучению рака (IARC) классифицировало H. pylori как канцероген группы I. Эрадикация H. pylori в настоящее время рекомендована в качестве основной стратегии профилактики рака желудка во всех недавно разработанных руководствах. 2–5,7,8

    Эмпирическое лечение

    H. pylori способствовало неправильному и чрезмерному использованию антибиотиков

    Из-за сложности культивирования H.pylori в лаборатории и долгое время ожидания результатов тестирования на чувствительность к антибиотикам, эмпирическое лечение всегда было рекомендуемой стратегией для инфекции H. pylori . 2–5,7,8 При низком уровне устойчивости к антибиотикам для достижения удовлетворительной скорости излечения может использоваться тройная эмпирическая терапия, состоящая из ингибитора протонной помпы (ИПП) плюс два антибиотика (амоксициллин с кларитромицином или метронидазол). Однако по мере роста устойчивости к антибиотикам эффективность эмпирической тройной терапии во многих странах упала до неприемлемо низкого уровня (<60%). 9–11 Устойчивость к антибиотикам является основной причиной неэффективности лечения и ответственна за снижение показателей эрадикации H. pylori , о которых сообщалось во многих странах. В Европе от традиционной тройной терапии уже отказались и заменили четырехкратной терапией. 2,4,5 Однако из-за отсутствия рекомендаций по четырехкратной терапии были предложены и опробованы «случайные» комбинации антибиотиков во всем мире, особенно в регионах с высоким уровнем устойчивости к антибиотикам.Судя по тому, что мы видим на сегодняшний день, такая стратегия уже привела к постепенному увеличению устойчивости к хинолонам и рифабутину.

    Недавнее международное руководство по лечению H. pylori рекомендует использовать эмпирическую сопутствующую четырехкратную терапию, состоящую из ИПП и трех антибиотиков (амоксициллин, кларитромицин и метронидазол), вводимых одновременно, для преодоления устойчивости H. pylori к антибиотикам. 2,4,7 Обоснование эмпирической сопутствующей четверной терапии основано не на фактических данных, а на «надежде», и поэтому ее называют «терапией надежды», потому что гастроэнтерологи надеялись, что инфекция будет восприимчива к кларитромицину или метронидазолу. . 12,13 К сожалению, наш опыт показывает, что многие пациенты, инфицированные H. pylori , у которых лечение не помогло, имеют одновременную двойную резистентность к кларитромицину и метронидазолу или даже тройную резистентность к кларитромицину, метронидазолу и фторхинолону (при культивировании — на основе тестирования чувствительности к противомикробным препаратам). В результате неправильного использования антибиотиков сопутствующая четырехкратная терапия быстро теряет свою эффективность.

    В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину и метронидазолу (> 15%) четырехкратная терапия на основе висмута, состоящая из ИПП, висмута, тетрациклина и метронидазола, является рекомендуемой заменой сопутствующей четырехкратной терапии. 2,4,7 Следует отметить, что не только H. pylori никогда не сможет стать устойчивым к солям висмута, но, что более важно, использование висмута может предотвратить осложнения от Clostridium difficile . 14,15 Пятый китайский национальный консенсус H. pylori рекомендовал семь четырехкратных схем на основе висмута с различными комбинациями двух других антибиотиков (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, левофлоксацин, тетрациклин и фуразолидон). 5 Хотя в Руководстве Консенсуса рекомендуется, чтобы выбор схем лечения был основан на местном профиле устойчивости к антибиотикам H. pylori , 5 в действительности, такой профиль недоступен во многих регионах. Более того, современные транспортные системы позволили за короткий промежуток времени массовую миграцию населения. Без надлежащего руководства по выбору антибиотиков для последующей спасательной терапии нецелесообразно предполагать профиль устойчивости к антибиотикам.

    Инфекция H. pylori является инфекционным заболеванием, и ее следует лечить как инфекцию

    С момента принятия Киотского протокола H. pylori в 2015 г. инфекция H. pylori была определена как инфекционное заболевание независимо от клинических симптомов и осложнений. 2–5,8 Это служит началом сдвига нашего мышления в сторону правильного использования антибиотиков для лечения инфекции H. pylori . Маастрихтский V консенсус рекомендовал, чтобы после провала стратегии второй линии, H.pylori следует руководствоваться тестом на чувствительность к противомикробным препаратам. 2 Тем не менее, перед лицом безудержной устойчивости к антибиотикам, было бы разумнее регулярно проводить тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам, если проводится эндоскопия, чтобы адаптировать лечение с самого начала. Оптимальный возрастной порог для эндоскопического скрининга был снижен до 35 лет в азиатских странах с высокой заболеваемостью раком желудка. 5,16 В Китае стоимость эндоскопии невысока (примерно 100 U.Долларов), и он широко применяется в качестве первого варианта скрининга (в зависимости от желания пациента) для снижения риска пропуска диагноза рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта. 5

    Многие врачи утверждают, что тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам является трудоемким и требует много времени, в то время как правда состоит в том, что H. pylori можно культивировать почти в каждой микробиологической лаборатории, если микробиологи проходят соответствующее обучение, чтобы они может предоставить тест на чувствительность для лечения H.pylori . Однако обращение к каждой больнице с просьбой провести тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам не будет рентабельным. С постоянно улучшающимися услугами медицинской экспресс-доставки было бы разумнее передать культуру и тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам профессиональным сторонним независимым лабораториям H. pylori . Посев H. pylori и последующее тестирование на чувствительность занимают 1-2 недели и действительно требуют много времени; однако не стоит спешить начинать лечение, не зная результатов тестирования на чувствительность, потому что большинство пациентов болеют инфекцией в течение десятилетий ( H.pylori обычно приобретается в детстве). 4 Таким образом, ожидание в течение 1-2 недель не приносит пациенту никакого вреда, но дает возможность «вылечить его правильно с первого раза». Это очень важно, так как вероятность излечения наиболее высока при начальной терапии, если выбраны правильные антибиотики, тогда как после неудачи начальной терапии у бактерии, скорее всего, разовьется лекарственная устойчивость, и ее будет труднее лечить.

    Как добиться отличного качества

    H.pylori успех лечения (≥95% излечение): дьявол в деталях

    Помимо правильного выбора антибиотиков на основе анализа чувствительности к противомикробным препаратам, сильное ингибирование кислоты желудочного сока является важным фактором, влияющим на успех лечения. Таким образом, выбор ИПП с более высокой кислотно-ингибирующей активностью и меньшим влиянием полиморфизма CYP2C19 хозяина (рабепразол, эзомепразол и илапразол) может улучшить скорость излечения. 2 Маастрихтский V консенсус утверждает, что использование высоких доз ИПП более адекватно регулирует pH желудочного сока, тем самым повышая эффективность терапии. 2 Следует отметить, что поскольку кислотно-ингибирующая способность различных ИПП заметно различается, простое удвоение стандартной дозы любого ИПП дает совершенно разные эффекты. 17 Например, удвоение стандартной дозы эзомепразола с 20 мг до 40 мг равняется эффекту 64 мг омепразола; в то время как удвоение стандартной дозы рабепразола с 20 мг до 40 мг равняется эффекту 74 мг омепразола. 17 Стандартная доза пантопразола 40 мг эквивалентна только 9 мг омепразола, поэтому пантопразол больше не рекомендуется. 13,17 Многие врачи опасаются назначать двойную дозу ИПП из-за опасений по поводу усиления побочных эффектов. Однако ИПП в высшей степени безопасны, а серьезные побочные эффекты крайне редки. Тогда единственная причина для беспокойства — это удвоенная стоимость, а не снижение безопасности от удвоения дозы ИПП. Новый ИПП (вонопразан), калий-конкурентный блокатор кислоты, недавно одобренный для ликвидации H. pylori в Японии, оказывает более сильное ингибирующее действие на кислоту, чем существующие ИПП, и не зависит от полиморфизма CYP2C19 хозяина и приема пищи, 18 и таким образом, вероятно, будет широко использоваться в будущем в борьбе с H.pylori схемы.

    Соблюдение режима лечения пациентом — еще один ключевой фактор успешного лечения. Лечение H. pylori комбинацией двух или трех антибиотиков может иметь явные побочные эффекты, включая боль в животе, головную боль, головокружение, тошноту, рвоту и сыпь, что приводит к плохому соблюдению режима лечения, особенно у пациентов, принимающих классический четырехкратный режим приема висмута с комбинация антибиотиков тетрациклина и метронидазола или расширенный режим с комбинацией тетрациклина и фуразолидона.Однако большинство из этих побочных эффектов переносимы или их можно избежать, если клиницисты могут выделить время, чтобы подчеркнуть важность соблюдения схем лечения в течение полного курса продолжительностью 10–14 дней, и проинструктировать своих пациентов о времени приема доз в зависимости от приема пищи (вводить ИПП и висмут за 30 минут до еды, тогда как антибиотики принимают через 30 минут после еды), а также отказ от алкоголя, принимаемого вместе с метронидазолом, и отказ от всех сыров, соевых бобов и соевого соуса, принимаемых с фуразолидоном. 19

    Таким образом, H.pylori является инфекционным заболеванием, и отличный успех лечения (коэффициент излечения ≥95%) может быть достигнут с помощью хорошо разработанных схем, основанных на индивидуальном (или точном) выборе антибиотиков, полученных в результате посева и тестирования на чувствительность к противомикробным препаратам, правильного выбора и доз ИПП, включение висмута (при его наличии) и соблюдение пациентом режима лечения. Учитывая тревожно высокую устойчивость к антибиотикам у H. pylori , гастроэнтерологи должны лечить H. pylori как инфекционное заболевание и изменить эмпирическое значение H.pylori к прецизионному лечению на основе анализа чувствительности к противомикробным препаратам. Мы рекомендуем, чтобы у всех пациентов с H. pylori , если выполняется эндоскопия, одну биопсию желудка из антрального отдела и одну биопсию тела следует регулярно направлять в профессиональную лабораторию H. pylori для посева и тестирования чувствительности для адаптации режим эрадикации. Как и в случае с другими инфекционными заболеваниями, программы контроля противомикробных препаратов для H. pylori должны осуществляться на местном, региональном и национальном уровнях для мониторинга H.pylori картина устойчивости к антибиотикам. 8

    Благодарности

    Эта работа была поддержана проектом 1.3.5 по дисциплинам передового опыта, Госпиталь Западного Китая, Сычуаньский университет (номер гранта: ZY2016201) и Национальный фонд естественных наук Китая (номер гранта: 81701976).

    Заявление о конфликте интересов

    Не объявлено.

    Список литературы

    1

    Hooi

    JKY

    ,

    Lai

    WY

    ,

    Ng

    WK

    и др.

    Глобальная распространенность инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ

    .

    Гастроэнтерология

    2017

    ;

    153

    :

    420

    9

    . .2

    Malfertheiner

    P

    ,

    Megraud

    F

    ,

    O’Morain

    CA

    , et al.

    Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет V / Флорентийский консенсус

    .

    Гут

    2017

    ;

    66

    :

    6

    30

    ..3

    Sugano

    K

    ,

    Tack

    J

    ,

    Kuipers

    EJ

    и др.

    Киотский глобальный консенсусный отчет по Helicobacter pylori гастриту

    .

    Гут

    2015

    ;

    64

    :

    1353

    67

    . .4

    Chey

    WD

    ,

    Leontiadis

    GI

    ,

    Howden

    CW

    и др.

    Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori

    .

    Am J Gastroenterol

    2017

    ;

    112

    :

    212

    39

    . .5

    Liu

    WZ

    ,

    Xie

    Y

    ,

    Lu

    H

    и др.

    Пятый китайский национальный консенсусный доклад по ведению инфекции Helicobacter pylori

    .

    Helicobacter

    2018

    ;

    23

    :

    e12475

    . .6

    Рабочая группа Международного агентства по изучению рака Helicobacter pylori

    . Helicobacter pylori Ликвидация как стратегия профилактики рака желудка. Отчет рабочей группы IARC, том 8. Лион, Франция, 2014 г. Доступен по адресу:

    .7

    Fallone

    CA

    ,

    Chiba

    N

    ,

    van Zanten

    SV

    , et al.

    Торонтский консенсус по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых

    .

    Гастроэнтерология

    2016

    ;

    151

    :

    51

    69.e14

    . .8

    Джозефсон

    M

    ,

    Сколе

    K

    .

    Конференция Хьюстонского консенсуса по тестированию на инфекцию Helicobacter pylori

    .

    Клин Гастроэнтерол Гепатол

    2018

    ;

    16

    :

    2004

    5

    . .9

    Houben

    MH

    ,

    van de Beek

    D

    ,

    Hensen

    EF

    и др.

    Систематический обзор эрадикационной терапии Helicobacter pylori — влияние устойчивости к противомикробным препаратам на уровень эрадикации

    .

    Aliment Pharmacol Ther

    1999

    ;

    13

    :

    1047

    55

    . .10

    Vakil

    N

    ,

    Megraud

    F

    .

    Эрадикационная терапия против Helicobacter pylori

    .

    Гастроэнтерология

    2007

    ;

    133

    :

    985

    1001

    . .11

    Megraud

    F

    .

    Устойчивость к антибиотикам H. pylori : распространенность, важность и успехи в тестировании

    .

    Гут

    2004

    ;

    53

    :

    1374

    84

    . .12

    Dang

    BN

    ,

    Graham

    DY

    .

    Инфекция Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам: высокий приоритет ВОЗ?

    Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол

    2017

    ;

    14

    :

    383

    4

    . .13

    Shiotani

    A

    ,

    Lu

    H

    ,

    Dore

    MP

    и др.

    Эффективное лечение Helicobacter pylori при минимальном злоупотреблении антибиотиками

    .

    Cleve Clin J Med

    2017

    ;

    84

    :

    310

    8

    . .14 ​​

    Tay

    CY

    ,

    Windsor

    HM

    ,

    Thirriot

    F

    и др.

    Ликвидация Helicobacter pylori в Западной Австралии с использованием новых комбинаций четырехкомпонентной терапии

    .

    Алимент Фармакол Тер

    2012

    ;

    36

    :

    1076

    83

    ..15

    Dore

    MP

    ,

    Lu

    H

    ,

    Graham

    DY

    .

    Роль висмута в улучшении эрадикации Helicobacter pylori при тройной терапии

    .

    Гут

    2016

    ;

    65

    :

    870

    8

    . .16

    Chen

    SL

    ,

    Gwee

    KA

    ,

    Lee

    JS

    и др.

    Систематический обзор с метаанализом: оперативная эндоскопия как начальная стратегия лечения неисследованной диспепсии в Азии

    .

    Алимент Фармакол Тер

    2015

    ;

    41

    :

    239

    52

    . .17

    Graham

    DY

    ,

    Lu

    H

    ,

    Dore

    MP

    .

    Относительная эффективность ингибиторов протонной помпы, эффективность лечения Helicobacter pylori и значение двойной дозы ИПП

    .

    Helicobacter

    2019

    ;

    24

    :

    e12554

    . .18

    Sugimoto

    M

    ,

    Yamaoka

    Y

    .

    Роль вонопразана в эрадикационной терапии Helicobacter pylori в Японии

    .

    Front Pharmacol

    2018

    ;

    9

    :

    1560

    . .19

    Graham

    DY

    ,

    Fischbach

    L

    .

    Helicobacter pylori лечение в эпоху повышения устойчивости к антибиотикам

    .

    Гут

    2010

    ;

    59

    :

    1143

    53

    . .

    Заметки автора

    © Автор (ы) 2019.опубликовано издательством Oxford University Press от имени Международной ассоциации коммуникаций.

    Антибактериальная терапия первой линии при Helicobacter pylori-отрицательной лимфоме низкой степени злокачественности, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка, лимфоидной ткани

  • 1.

    Du, M. Q. & Isaccson, P. G. Желудочная MALT-лимфома: от этиологии к лечению. Ланцет Онкол. 3 , 97–104 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Зулло, А. и др. . Эффекты эрадикации Helicobacter pylori на лимфоидной тканевой лимфоме, связанной со слизистой оболочкой желудка на ранней стадии. Clin Gastroenterol Hepatol. 8 , 105–110 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 3.

    Куо, С. Х. и Ченг, А. Л. Helicobacter pylori и лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой: что нового. Образовательная программа по гематологии и соц. Гематол. 2013 , 109–117 (2013).

    PubMed Google ученый

  • 4.

    Zucca, E. et al. . Рабочая группа по рекомендациям ESMO. Лимфома маргинальной зоны желудка типа MALT: Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению. Ann Oncol. 24 (Дополнение 6), vi144–148 (2013).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 5.

    Steinbach, G. и др. . Лечение антибиотиками лимфомы желудка из лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой. Неконтролируемый суд. Ann Intern Med. 131 , 88–95 (1999).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Ruskone-Fourmestraux, A. et al . Предиктивные факторы регрессии MALT-лимфомы желудка после лечения анти-Helicobacter pylori. Gut. 48 , 297–303 (2001).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7.

    Йе, Х. и др. . Высокая частота t (11; 18) (q21; q21) при Helicobacter pylori-отрицательной MALT-лимфоме желудка. Кровь. 101 , 2547–2550 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Накамура С. и Мацумото Т. Стратегия лечения лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой желудка. Gastroenterol Clin North Am. 44 , 649–660 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 9.

    Park, H. S., Kim, Y. J., Yang, W. I., Suh, C. O., Lee, Y. C. Результат лечения локализованной Helicobacter pylori-отрицательной низкосортной лимфомы желудка MALT. World J Gastroenterol. 16, , 2158–2162 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Зулло А. и др. . Эрадикационная терапия у Helicobacter pylori-отрицательных пациентов с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка низкой степени злокачественности: систематический обзор. J Clin Gastroenterol. 47 , 824–827 (2013).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 11.

    Асано, Н., Иидзима, К., Коике, Т., Иматани, А. и Симосегава, Т. Helicobacter pylori-негативные лимфомы лимфоидной ткани, связанные со слизистой оболочкой желудка: обзор. World J Gastroenterol. 21 , 8014–8020 (2015).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Лейн, Л., Эстрада, Р., Трухильо, М., Книгге, К. и Феннерти, М. Б. Влияние терапии ингибиторами протонной помпы на диагностические тесты на Helicobacter pylori. Ann Intern Med. 129 , 547–550 (1998).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Мураками К., и др. . Влияние противоязвенных препаратов, используемых в Японии, на результат (13) дыхательного теста с С-мочевиной для диагностики инфекции Helicobacter pylori. J Гастроэнтерол. 38 , 937–941 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Miftahussurur, M. & Yamaoka, Y. Методы диагностики инфекции Helicobacter pylori для эпидемиологических исследований: критическое значение косвенной проверки достоверности тестов. Biomed Res Int. 2016 , 4819423 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 15.

    Накамура, С. и др. . Helicobacter pylori-отрицательная лимфома лимфоидной ткани, ассоциированная со слизистой оболочкой желудка: клинико-патологическое и молекулярное исследование в отношении лечения антибиотиками. Рак. 107 , 2770–2778 (2006).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 16.

    Акамацу, Т. и др. . Сравнение локализованной лимфомы, связанной со слизистой оболочкой желудка, лимфоидной ткани (MALT) с инфекцией Helicobacter pylori и без нее. Helicobacter. 11 , 86–95 (2006).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 17.

    Азеведо, Н. Ф. и др. . Коккоидная форма Helicobacter pylori как морфологическое проявление адаптации клетки к окружающей среде. Appl Environ Microbiol. 73 , 3423–3427 (2007).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Аггарвал Н., Снайдер П. и Оуэнс С. Р. Необычный Helicobacter pylori в образцах после резекции желудка: старый друг с новым взглядом. Int J Surg Pathol. 19 , 297–302 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 19.

    Ли, Дж. Ю. и Ким, Н. Диагностика Helicobacter pylori с помощью инвазивного теста: гистология. Ann Transl Med. 3 , 10 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Уиллис, Т. Г. и др. . Bcl10 участвует в t (1; 14) (p22; q32) B-клеточной лимфомы MALT и мутирует во многих типах опухолей. Cell. 96 , 35–45 (1999).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Du, M. Q. MALT лимфома: многие пути приводят к активации ядерного фактора κb. Гистопатология. 58 , 26–38 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 22.

    Лю, Х. и др. . Устойчивость t (11; 18) -положительной лимфомы лимфоидной ткани слизистой оболочки желудка к эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Ланцет. 357 , 39–40 (2001).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Сугияма Т. и др. . Химерный транскрипт API2-MALT1 является прогностическим маркером чувствительности к лечению эрадикацией H. pylori при лимфоме MALT желудка низкой степени злокачественности. Гастроэнтерология. 120 , 1884–1885 (2001).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Лю, Х. и др. . T (11; 18) является маркером всех стадий лимфомы желудка MALT, которые не реагируют на H.pylori. Гастроэнтерология. 122 , 1286–1294 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Nakamura, T., Nakamura, S., Yonezumi, M., Seto, M. & Yokoi, T. Транслокация t (11; 18) (q21; q21) в H. pylori-негативном низком уровне -сложная лимфома желудка MALT. AmJ Gastroenterol. 95, , 3314–3315 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 26.

    Чой, Ю. Дж. и др. . Характеристики Helicobacter pylori-положительной и Helicobacter pylori-отрицательной лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка, и их влияние на клинический исход. Helicobacter. 18 , 197–205 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Йе, К. Х. и др. . Ядерная экспрессия BCL10 или ядерного фактора каппа B помогает предсказать Helicobacter pylori-независимый статус лимфом лимфоидной ткани, ассоциированных со слизистой оболочкой желудка, с t или без него (11; 18) (q21; q21). Кровь. 106 , 1037–1041 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Ghoshal, U. C. et al . Частота появления Helicobacter pylori и антител CagA у пациентов с новообразованиями желудка и контрольной группы: индийская загадка. Dig Dis Sci. 53 , 1215–1222 (2008).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 29.

    Achyut, BR, Moorchung, N., Srivastava, AN, Gupta, NK & Mittal, B. Риск развития лимфоидных фолликулов у пациентов с хроническим антральным гастритом: роль эндоскопических особенностей, гистопатологические параметры, статус CagA и Полиморфизмы гена интерлейкина-1. Inflamm Res. 57 , 51–56 (2008).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Eck, M. et al. . Лимфома желудка MALT-типа связана со штаммами Helicobacter pylori, экспрессирующими белок CagA. Гастроэнтерология. 112 , 1482–1486 (1997).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Fischbach, W., Jung, T., Goebeler-Kolve, M. & Eck, M. Сравнительный анализ статуса Helicobacter pylori у пациентов с лимфомой MALT-типа желудка и их супругов. Z Гастроэнтерол. 38 , 627–630 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 32.

    Lehours, P., Ruskone-Fourmestraux, A., Lavergne, A., Cantet, F. и Mégraud, F. Какой тест использовать для выявления инфекции Helicobacter pylori у пациентов со слизистой оболочкой желудка низкой степени злокачественности. ассоциированная лимфома лимфоидной ткани? Am J Gastroenterol. 98 , 291–295 (2003).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 33.

    Sumida, T. et al. . Антитела к H elicobacter pylori и белку CagA связаны с ответом на антибактериальную терапию у пациентов с H. pylori-положительной API2-MALT1-отрицательной лимфомой желудка MALT. Cancer Sci. 100 , 1075–1081 (2009).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Куо, С. Х. и др. . Экспрессия белка CagA и сигнальных молекул CagA предсказывает зависимость Helicobacter pylori ранней стадии DLBCL желудка. Кровь. 129 , 188–198 (2017).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Лин, В. К. и др. . Транслокация Helicobacter pylori CagA в В-лимфоциты человека, происхождение лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой. Cancer Res. 70 , 5740–5748 (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Умехара, С., Хигаши, Х., Охниши, Н., Асака, М. и Хатакеяма, М. Влияние белка CagA Helicobacter pylori на рост и выживаемость В-лимфоцитов, являющихся источником лимфомы MALT . Онкоген. 22 , 8337–8342 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    Zhu, Y. et al . Фактор вирулентности Helicobacter pylori CagA способствует Erk1 / 2-опосредованному плохому фосфорилированию в лимфоцитах: механизму CagA-ингибированного апоптоза лимфоцитов. Cell Microbiol. 9 , 952–561 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Охниши, Н. и др. . Трансгенная экспрессия H elicobacter pylori CagA индуцирует желудочно-кишечные и гематопоэтические новообразования у мышей. Proc Natl Acad Sci USA 105 , 1003–1008 (2008).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Куо, С. Х. и др. . Обнаружение белка CagA Helicobacter pylori в клетках лимфоидной ткани, ассоциированных со слизистой оболочкой желудка — клиническое и биологическое значение. Рак крови J. 3 , e125 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Куо, С. Х. и др. . Транслокация CagA Helicobacter pylori тесно связана с экспрессией сигнальных молекул CagA в лимфоме лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка низкой степени злокачественности. Am J Surg Pathol. 39 , 761–766 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 41.

    Копи-Бергман, К. и др. . Предложение по новой гистологической системе оценки для оценки после лечения лимфомы желудка MALT. Gut. 52 , 1656 (2003).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Ruskoné-Fourmestraux, A. и др. . Группа ЭГИЛС. Консенсус-отчет EGILS. Экстранодальная маргинальная зона желудка B-клеточная лимфома MALT. Gut. 60 , 747–758 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 43.

    Копи-Бергман, К. и др. . Система гистологической оценки Gela для биопсий после лечения пациентов с MALT-лимфомой желудка возможна и надежна в повседневной практике. Br J Haematol. 160 , 47–52 (2013).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 44.

    Fischbach, W. et al . Большинство пациентов с минимальными гистологическими остатками MALT-лимфомы желудка после успешной эрадикации Helicobacter pylori можно безопасно лечить с помощью стратегии наблюдения и ожидания: опыт большой международной серии исследований. Gut. 56 , 1685e7 (2007).

    Артикул Google ученый

  • 45.

    Хэнкок, Б. У. и др. . Хлорамбуцил в сравнении с наблюдением после антихеликобактерной терапии при желудочных лимфомах MALT: результаты международного рандомизированного исследования LY03. Br J Haematol. 144 , 367–375 (2009).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Raderer, M., Streubel, B., Wöhrer, S., Häfner, M. и Chott, A. Успешное лечение антибиотиками Helicobacter pylori-негативных лимфом лимфоидной ткани слизистой оболочки желудка. Gut. 55 , 616–618 (2006).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Нозаки К., и др. . Негативная по Helicobacter pylori / MALT-лимфома низкой степени злокачественности с отрицательной транслокацией API2-MALT1. Рак желудка. 9 , 229–234 (2006).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 48.

    Terai, S. et al . Отдаленные результаты лимфом лимфоидной ткани, связанных со слизистой оболочкой желудка, после эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Tohoku J Exp Med. 214 , 79–87 (2008).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 49.

    Накамура, Т. и др. . Клинические особенности и прогноз лимфомы желудка MALT с особым упором на реакцию на эрадикацию H. pylori и статус API2-MALT1. Am J Gastroenterol. 103 , 62–70 (2008).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 50.

    Донг, Г. и др. . Ядерная экспрессия BCL10 и t (11; 18) (q21; q21) указывают на невосприимчивость к эрадикации Helicobacter pylori китайской первичной лимфомы желудка MALT. Int J Hematol. 88 , 516–523 (2008).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 51.

    Stathis, A. et al. . Отдаленный результат после эрадикации Helicobacter pylori в ретроспективном исследовании 105 пациентов с локализованной В-клеточной лимфомой маргинальной зоны желудка MALT-типа. Ann Oncol. 20 , 1086–1093 (2009).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Asano, N. et al . Эрадикационная терапия эффективна при лимфоме лимфоидной ткани, ассоциированной с Helicobacter pylori-отрицательной слизистой оболочкой желудка. Tohoku J Exp Med. 228 , 223–227 (2012).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 53.

    Накамура, С. и др. . JAPAN GAST Study Group. Долгосрочные клинические результаты MALT-лимфомы желудка после эрадикации Helicobacter pylori: многоцентровое когортное катамнестическое исследование 420 пациентов в Японии. Gut. 61 , 507–513 (2012).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 54.

    Рю, К. Д. и др. . Исход лечения лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой желудка, в соответствии с инфекционным статусом Helicobacter pylori: опыт одного центра. Кишечная печень. 8 , 408–414 (2014).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 55.

    Raderer, M. et al . Лечение антибиотиками как единственное средство лечения Helicobacter pylori-отрицательной MALT-лимфомы желудка: опыт единого центра с длительным наблюдением. Ann Hematol. 94 , 969–973 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Li, X. и др. . Оценка клинических характеристик, ведения и прогноза 103 пациентов с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка. Oncol Lett. 11 , 1713–1718 (2016).

    ADS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Ким, Дж. С., Кан, С. Х., Мун, Х. С., Сунг, Дж. К. и Чон, Х. Ю. Клинические результаты эрадикационной терапии лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой желудка, по данным H.pylori инфекционный статус. Gastroenterol Res Pract. 2016 , 6794848 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Гонг, Э. Дж. и др. . Эрадикационная терапия Helicobacter pylori является эффективной в качестве начального лечения пациентов с H. pylori-отрицательной и диссеминированной лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка. Кишечная печень. 10 , 706–713 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Zullo, A. et al. . Первичная MALT-лимфома желудка низкой и высокой степени злокачественности. J Clin Gastroenterol. 44 , 340–344 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 60.

    Luminari, S. et al . Снижение заболеваемости MALT-лимфомами желудка в эпоху вмешательств против Helicobacter pylori: результаты популяционного исследования экстранодальных лимфом маргинальной зоны. Ann Oncol. 21 , 855–859 (2009).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 61.

    Сена Тейшейра Мендес, Л., Аттигалле, А. Д. и Уотерспун, А. С. Инфекция Helicobacter pylori в экстранодальной маргинальной лимфоме слизистой оболочки лимфоидной ткани (MALT) лимфомы: переоценка. Gut. 63 , 1526–1527 (2014).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 62.

    Камарго, М. К. и др. . Проблема устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам: систематический обзор в Латинской Америке. Am J Gastroenterol. 109 , 485–495 (2014).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 63.

    Malfertheiner, P. et al . Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет IV / Флорентийский консенсусный доклад. Gut. 61 , 646–664 (2012).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    Лиу Дж. М. и др. . Тройная терапия на основе левофлоксацина и кларитромицина в качестве терапии первого и второго ряда при инфекции Helicobacter pylori: рандомизированное сравнительное исследование с перекрестным дизайном. Gut. 59 , 572–578 (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Megraud, F. et al. . Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам в Европе и ее связь с потреблением антибиотиков. Gut. 62 , 34–42 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66.

    Лиу, Дж. М. и др. . Тайваньский консорциум по заболеваниям желудочно-кишечного тракта и Helicobacter. Первичная устойчивость Helicobacter pylori на Тайване после принятия национальной политики по ограничению потребления антибиотиков и ее связи с факторами вирулентности — общенациональное исследование. PLoS One. 10 , e0124199 (2015).

    Артикул PubMed PubMed Central CAS Google ученый

  • 67.

    Гао, W. и др. . Эволюция устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori за 10 лет в Пекине, Китай. Helicobacter. 15 , 460–466 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 68.

    Okamura, T. et al. . Устойчивость к противомикробным препаратам и характеристики эрадикационной терапии Helicobacter pylori в Японии: сравнение нескольких поколений. Helicobacter. 19 , 214–220 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Ли, Дж. У. и др. . Распространенность первичной и вторичной устойчивости к противомикробным препаратам Helicobacter pylori в Корее с 2003 по 2012 г. Helicobacter. 18 , 206–214 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Bilgilier, C. et al . Распространенность устойчивых к кларитромицину штаммов Helicobacter pylori у пациентов с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка. Ann Hematol. 95 , 1115–1120 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71.

    Накамура, С. и др. . Helicobacter pylori и первичная лимфома желудка: гистопатологический и иммуногизотохимический анализ 237 пациентов. Рак. 79 , 3–11 (1997).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Morgner, A. et al. . Связанная с Helicobacter heilmannii первичная желудочная лимфома MALT низкой степени злокачественности: полная ремиссия после излечения инфекции. Гастроэнтерология. 118 , 821–828 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Окамура, Т. и др. . Случай ассоциированной с Helicobacter heilmannii первичной лимфоидной тканевой лимфомы, ассоциированной с Helicobacter heilmannii, достигшей полной ремиссии после эрадикации. Clin J Gastroenterol. 6 , 38–45 (2013).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 74.

    Ямамото, М. Л. и Шистл, Р. Х. Лимфома, вызванная кишечной микробиотой. Int J Environ Res Public Health. 11 , 9038–9049 (2014).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Govi, S. et al . Шестимесячный пероральный курс кларитромицина безопасен и активен при экстранодальных В-клеточных лимфомах маргинальной зоны: окончательные результаты одноцентрового исследования фазы II. Br J Haematol. 150 , 226–229 (2010).

    PubMed Google ученый

  • 76.

    Охара, Т. и др. . Антибиотики непосредственно вызывают апоптоз в клетках В-клеточной лимфомы, полученных от мышей BALB / c. Anticancer Res. 24 , 3723–3730 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 77.

    Mizunoe, S. et al . Кларитромицин и азитромицин вызывают апоптоз активированных лимфоцитов за счет подавления Bcl-xL. Int Immunopharmacol. 4 , 1201–1207 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 78.

    Wu, L. et al. . Иммуномодулирующие эффекты эритромицина и его производных на человеческие Т-лимфоциты in vitro . Immunopharmacol Immunotoxicol. 29 , 587–596 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 79.

    Ратцингер, Ф. и др. . Азитромицин подавляет активацию CD4 (+) Т-клеток путем прямой модуляции активности mTOR. Научная репутация 4 , 7438 (2014).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 80.

    Ishimatsu, Y. et al . Два случая лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой легких, были успешно вылечены кларитромицином. Сундук. 138 , 730–733 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 81.

    Кизеветтер Б., и др. . Кларитромицин, ведущий к полной ремиссии при лечении первой линии лимфомы придаточной ткани слизистой оболочки глаза. J Clin Oncol. 33 , e130–2 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 82.

    Феррери, А. Дж. и др. . Высокие дозы кларитромицина представляют собой активную монотерапию для пациентов с рецидивирующей / рефрактерной лимфомой экстранодальной маргинальной зоны слизистой лимфоидной ткани (MALT): исследование фазы II HD-K. Ann Oncol. 26 , 1760–1765 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 83.

    Лукас, П. К. и др. . Двойная роль части API2 в API2-MALT1-зависимой активации NF-κB: гетеротипическая олигомеризация и рекрутирование TRAF2. Онкоген. 26, , 5643–5654 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 84.

    Rosebeck, S., Lucas, P.C. и McAllister-Lucas, L.M. Протеазная активность гибридного онкопротеина API2-MALT1 при развитии и лечении MALT-лимфомы. Future Oncol. 7 , 613–617 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Du, M. Q. MALT лимфома: парадигма нарушения регуляции NF-κB. Semin Cancer Biol. 39 , 49–60 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 86.

    Ye, H. et al. . Сильная ядерная экспрессия BCL10 позволяет идентифицировать лимфомы желудка MALT, которые не реагируют на эрадикацию H.pylori. Gut. 55 , 137–138 (2006).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Куо, С. Х. и др. . Путь передачи сигнала фактора активации В-клеток связан с независимостью от H. pylori при желудочной лимфоме MALT без t (11; 18) (q21; q21). J Pathol. 241 , 420–433 (2017).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 88.

    Накамура, С. и др. . Клиническое влияние генетических аберраций на MALT-лимфому желудка: комплексный анализ с использованием межфазной флуоресценции in situ гибридизации. Gut. 56, , 1358–1363 (2007).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89.

    Урен Г.А. и др. . Идентификация паракаспаз и метакаспаз: двух древних семейств каспазоподобных белков, один из которых играет ключевую роль в лимфоме MALT. Mol Cell. 6 , 961–967 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 90.

    Лукас П. К. и др. . Bcl10 и MALT1, независимые мишени хромосомной транслокации при солодовой лимфоме, взаимодействуют в новом сигнальном пути NF-kappa B. J. Biol Chem. 276 , 19012–19019 (2001).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 91.

    Дзержановска-Фанграт, К., Лехур, П., Мегро, Ф. и Дзержановска, Д. Диагностика инфекции Helicobacter pylori. Helicobacter. 11 (Дополнение 1), 6–13 (2006).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 92.

    Хиршл А. М. и Макристатис А. Методы обнаружения Helicobacter pylori: от культуры к молекулярной биологии. Helicobacter. 12 (Дополнение 2), 6–11 (2007).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 93.

    Ван, Ю. К. и др. . Диагностика инфекции Helicobacter pylori: текущие возможности и разработки. World J Gastroenterol. 21 , 11221–11235 (2015).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 94.

    Исааксон, П.Г. и Ду, М.К. Желудочно-кишечная лимфома: где морфология встречается с молекулярной биологией. J Pathol. 205 , 255–274 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 95.

    Инагаки, Х. и др. . Транскрипты слияния API2-MALT1, участвующие в лимфоме лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой: обнаружение множественной ОТ-ПЦР с использованием фиксированных формалином образцов, залитых парафином. Am J Pathol. 158 , 699–706 (2001).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Куо, С. Х. и др. . Ядерная экспрессия BCL10 или ядерного фактора каппа B предсказывает Helicobacter pylori-независимый статус лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка высокой степени злокачественности. J Clin Oncol. 22 , 3491–3497 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 97.

    Ye, H. et al. . Экспрессия BCL10 в нормальной и опухолевой лимфоидной ткани. Ядерная локализация при лимфоме MALT. Am J Pathol. 157 , 1147–1154 (2000).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Ohshima, K. и др. . Экспрессия, перестройка и мутация Bcl10 в лимфоме MALT: корреляция с экспрессией ядерного фактора-kappaB. Int J Oncol. 19 , 283–189 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • FDA одобрило комбинацию из трех препаратов для лечения H. pylori у взрослых

    Официальные лица FDA одобрили комбинацию из трех препаратов омепразола магния, амоксициллина и рифабутина (Talicia, RedHill Biopharma) для лечения Helicobacter pylori ( H.pylori ) у взрослых, говорится в пресс-релизе.

    Комбинация 2 антибиотиков и ингибитора протонной помпы, омепразола магния, амоксициллина и рифабутина будет доступна в капсулах с отсроченным высвобождением 10 мг 1 /250 мг / 12,5 мг.

    С ростом устойчивости бактерий H. pylori , которым страдает более 50% населения во всем мире, становится все труднее искоренить. Текущие стандартные методы лечения терпят неудачу примерно у 25-40% пациентов, у которых остается H.pylori положительный, так как устойчивость к широко используемым антибиотикам кларитромицину и метронидазолу продолжает расти.

    По данным Всемирной организации здравоохранения, устойчивый к кларитромицину H. pylori классифицируется как патоген, для которого существует первоочередная необходимость в разработке новых методов лечения.

    Омепразол, магний, амоксициллин и рифабутин, новая универсальная пероральная капсула с фиксированной дозой, в настоящее время является первой одобренной FDA препаратом для лечения пилори на основе рифабутина, согласно данным RedHill Biopharma.Это лечение направлено на борьбу с высокой и растущей бактериальной резистентностью и снижением эффективности стандартной терапии на основе кларитромицина.

    Утверждение частично основано на результатах 2-х фазных исследований по оценке омепразола магния, амоксициллина и рифабутина для лечения пациентов с H. pylori с болью и / или дискомфортом в эпигастрии.

    Согласно подтверждающему исследованию фазы 3, омепразол магний, амоксициллин и рифабутин продемонстрировали эрадикацию на 84% H.pylori против 58% в группе активного компаратора. Анализ данных показал, что пациенты с измеримыми уровнями препарата в крови на 13-й день имели ответ 90,3% в группе омепразола, магния, амоксициллина и рифабутина по сравнению с 64,7% в группе активного компаратора.

    Кроме того, в исследовании не было обнаружено устойчивости к рифабутину. Только 1% пациентов, получавших омепразол магния, амоксициллин и рифабутин, прекратили лечение из-за нежелательного явления (НЯ).Обычными НЯ, приводящими к прекращению приема, были тошнота и рвота, тошнота, заложенность носа и назофарингит.

    H. pylori — основная причина язвенной болезни и гастрита. Он также является канцерогенным и является основной причиной рака », — говорится в заявлении Колина У. Хаудена, доктора медицины, AGAF, FACG, профессора медицины Хаймана и начальника отделения гастроэнтерологии Центра медицинских наук Университета Теннесси. «Лечение инфекции H. pylori становится все труднее из-за растущей устойчивости бактерий и отсутствия прогресса в вариантах лечения за последнее десятилетие.Talicia предлагает новый эффективный вариант лечения для преодоления бактериальной резистентности и обеспечения оптимальной эффективности, и я считаю, что он может стать рекомендуемым стандартным лечением первой линии для лечения инфекции H. pylori ».

    Омепразол, магний, амоксициллин и рифабутин следует использовать только для лечения или профилактики инфекций, которые, как доказано или подозреваются, вызваны бактериями, согласно пресс-релизу.

    RedHill Biopharma планирует выпустить на рынок омепразол, магний, амоксициллин и рифабутин в первом квартале 2020 года, сообщила компания.

    Ссылка

    RedHill Biopharma объявляет об одобрении FDA препарата Talicia для лечения H. pylori у взрослых [пресс-релиз]. Веб-сайт RedHill Biopharma. https://www.redhillbio.com/RedHill/Templates/showpage.asp?DBID=1&LNGID=1&TMID=178&FID=1395&PID=0&IID=13236. По состоянию на 4 ноября 2019 г.

    Ликвидация Лечение инфекции Helicobacter pylori на основе Molecu

    Введение

    Helicobacter pylori ( H.pylori ), который поражает более 50% всего населения мира, стал глобальной проблемой здравоохранения, связанной с многочисленными доброкачественными и злокачественными заболеваниями желудка, включая хронический гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, рак желудка и желудочный MALT (лимфоид, связанный со слизистой оболочкой). ткани) лимфомы. 1–3 В развивающихся странах H. pylori было обнаружено в желудках от 70% до 90% людей, а в западных странах от 25% до 50% всего населения являются носителями H.pylori . 3 Множество исследований за последние десятилетия продемонстрировали, что эрадикационная терапия инфекции H. pylori имеет большое значение для болезней, связанных с H. pylori , таких как заживление язв, регресс лимфомы MALT и снижение риска рака. 4

    Четыре важных согласованных отчета по лечению инфекции H. pylori были опубликованы за последние 4 года, включая Управление инфекцией H. pylori — Маастрихтский V / Флорентийский консенсусный отчет, Киотский глобальный консенсусный отчет по H.pylori гастрита, Торонтский консенсус по лечению инфекции H. pylori у взрослых и Пятый китайский национальный консенсусный доклад по лечению инфекции H. pylori . 5–8 Схемы эрадикационного лечения инфекции H. pylori , рекомендованные данным руководством, включали тройную терапию на основе кларитромицина (ингибитор протонной помпы / ИПП + амоксициллин + кларитромицин), четырехкратную терапию без висмута (последовательная, сопутствующая и гибридная терапия) и висмут -содержащая четырехкратная терапия. 8

    Для стандартной четырехкратной терапии висмутом наш Пятый национальный консенсус рекомендует семь схем терапии и обычно используются шесть антибиотиков, включая амоксициллин, кларитромицин, левофлоксацин, метронидазол, фуразолидон и тетрациклин. 8 Однако, к сожалению, уровень эрадикации при лечении H. pylori заметно снижается, и основной причиной является устойчивость к антибиотикам. 5–8 Что касается первичной устойчивости, недавние исследования показали, что уровни устойчивости H.pylori на кларитромицин, метронидазол и левофлоксацин составляют 20–50%, 40–70% и 20–50% соответственно. 8–11 Для повышения скорости эрадикации H. pylori выполнение теста на лекарственную чувствительность перед лечением может иметь сравнительное преимущество. 8,12

    С быстрым развитием молекулярной патологии было подтверждено, что некоторые молекулярные маркеры связаны с устойчивостью к антибиотикам, например точечные мутации 23S рРНК, включая A2143G, A2142G и A2142C домена V, которые были обнаружены более чем в 90% пациенты с резистентностью к кларитромицину. 13–15 Для устойчивости к антибиотикам при инфекции H. pylori Институт клинических лабораторных стандартов (CLSI) рекомендует бактериальный посев и метод дисковой диффузии. 16–18 Однако, по сравнению с культурой H. pylori , обнаружение молекулярных патологий на основе молекулярных маркеров, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени и традиционный анализ ПЦР, является очень простым и экономичным подходом, который также требует меньше времени. Наше исследование было разработано для определения эффективности и безопасности H.pylori , основанная на результатах молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам.

    Материалы и методы

    Пациенты, критерии включения и исключения

    Ретроспективно был проанализирован в общей сложности 261 пациент, которые подверглись лечению H. pylori на основании молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам, в том числе 111 пациентов, которые лечились впервые (одна группа как первая группа) и 150 пациентов. кто потерпел неудачу хотя бы один раз в четырехкратной терапии висмутом (другая группа в качестве повторного лечения).Весь процесс нашего исследования полностью соответствует принципам Хельсинкской декларации, и наш исследовательский проект был одобрен Комитетом по этике исследований на людях нашей больницы. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов. Критерии включения: (1) пациенты в возрасте от 18 до 80 лет; (2) пациенты, которым при гистопатологическом исследовании был поставлен диагноз «инфекция H. pylori »; и (3) пациенты, за которыми можно успешно наблюдать.Критерии исключения включали: (1) пациенты, получавшие антимикробную терапию за 2 месяца до обследования с помощью гастроскопа; (2) пациенты, перенесшие операцию на верхних отделах желудочно-кишечного тракта; (3) пациенты, у которых были диагностированы злокачественные новообразования; и (4) пациенты с серьезными заболеваниями сердца, легких, печени или почек.

    Коллекция образцов

    У каждого пациента были взяты биопсии тела желудка и / или антрального отдела при эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Биопсии желудка были подготовлены в соответствии с требованиями молекулярного патологического обнаружения и должны быть достаточными для дальнейшей полимеразной цепной реакции (ПЦР) и анализа ПЦР в реальном времени.

    Обнаружение генотипов мочевины и CYP2C19 при биопсии желудка с помощью ПЦР

    Для подтверждения наличия инфекции H. pylori в биоптатах желудка был обнаружен ген UreA обычным методом ПЦР. 19,20 Праймеры для ПЦР-амплификации мочевины (F: 5ʹ-GCCAATGGTAAATTAGTT-3 ‘R: 5ʹ-CTCCTTAATTGTTTTTAC-3’) 20 были разработаны в соответствии с опубликованным исследованием и синтезированы в NewLife Inc. (Китай). Кроме того, на эффект ИПП в лечении эрадикационной терапии H. pylori может влиять полиморфизм гена CYP2C19. 21 Обнаружены три основных аллеля, включая CYP2C19 * 1 (дикий тип), CYP2C19 * 2 (мутация в экзоне 5) и CYP2C19 * 3 (мутация в экзоне 4). 21,22 Последовательности праймеров были разработаны и синтезированы для CYP2C19 * 2 (F: 5ʹ-AATTACAACCAGAGCTTGGC-3 ‘R: 5ʹ-TATCA CTTTCCATAAAAGCAAG-3’) и CYP2C19 * 3 (F: 5ʹ-TATTATTATCTGA 3) R: 5ʹ-ACTTCAGGGCTTGGTCAATA-3 ‘). 21 Они были обнаружены с помощью ПЦР-амплификации, а продукты были проанализированы и секвенированы в NewLife Inc.

    Обнаружение мутаций, связанных с устойчивостью к кларитромицину с помощью ПЦР в реальном времени

    Было обнаружено, что три основные точечные мутации 23S рРНК, включая A2143G, A2142G и A2142C домена V ( Дополнительная таблица 1 ), связаны с более чем 90% пациентов с устойчивостью к кларитромицину. 13–15,20 Анализ аллельной дискриминации TaqMan в реальном времени (NewLife, Пекин, Китай) был использован для определения этих точечных мутаций в соответствии с описанием, приведенным в ранее опубликованных ссылках. 15,20 Праймеры и зонды были сконструированы как для ДНК дикого типа, так и для мутированной ДНК, и последовательности показаны в дополнительной таблице 2 . Было использовано прикрепление связующего с малыми бороздками (MGB) к олигонуклеотидам и более короткие флуорогенные зонды, 20,23 , и зонды были помечены двумя разными флуоресцентными красителями (красителем VIC и красителем FAM). Обнаружение ПЦР в реальном времени выполняли в соответствии с инструкциями производителя. Положительный и отрицательный контроли использовались одновременно, и все образцы детектировались дважды.

    Обычная ПЦР и секвенирование для обнаружения мутаций, связанных с устойчивостью к амоксициллину, фторхинолону и тетрациклину

    Как показано в дополнительной таблице , было подтверждено, что мутации генов PBP1, gyrA и 16S рРНК связаны с устойчивостью H. pylori к амоксициллину, фторхинолону и тетрациклину соответственно. 24–28 Обычный метод ПЦР и секвенирования был использован для обнаружения этих сайтов мутаций, а Дополнительная таблица 3 показывает последовательности праймеров, ориентированные на гены-мишени.Все реакции проводили в объеме 25 мкл, а амплификации ПЦР выполняли с использованием аппарата для ПЦР MJR PTN-200 (MJ Research Inc, Уотертаун, США) в соответствии с инструкциями производителя. Продукты амплификации ПЦР разделяли электрофорезом в 2% агарозном геле, и дальнейшее секвенирование было выполнено NewLife, Китай.

    Эрадикационное лечение

    инфекции H. pylori на основе молекулярно-патологической устойчивости к антибиотикам

    Перед началом эрадикационной терапии у всех пациентов был диагностирован H.pylori с помощью гистологического исследования (окрашивание серебром Вартина-Старри) и ПЦР-детекции гена UreA. Они прошли курс эрадикационной терапии H. pylori в течение 14 дней на основании результатов молекулярно-патологических тестов на устойчивость к антибиотикам. Через четыре недели после окончания эрадикационного лечения этих пациентов выявляли с помощью UBT ( 13 дыхательный тест с С-мочевиной) и / или гистопатологических исследований для определения статуса инфекции H. pylori . Через восемь недель после лечения этим пациентам были повторены UBT, чтобы подтвердить эффект H.pylori эрадикационная терапия. В конце лечения изучались функции печени и почек, регистрировались и сравнивались нежелательные явления. Показатели эрадикации использовались в качестве основного критерия результатов.

    Статистический анализ

    SPSS 20.0 для Windows (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) были выполнены для статистического анализа. Тест хи-квадрат или точный тест Фишера использовался для сравнения уровней эрадикации, большинства демографических характеристик пациентов, результатов устойчивости к антибиотикам при молекулярно-патологических исследованиях, схем лечения H.pylori и частота нежелательных явлений. Уровень эрадикации в каждой группе анализировался для каждого намерения лечить и согласно протоколу с 95% доверительным интервалом. Значение P <0,05 считалось значимым, и все приведенные значения P двусторонние.

    Результаты

    Демографические данные пациентов

    Двести шестьдесят один пациент был проанализирован ретроспективно, в том числе 111 пациентов, получавших первое лечение, и 150 пациентов, получавших повторное лечение (рис. 1). Демографические данные пациентов представлены в таблице 1.Средний возраст 261 пациента составил 52,3 ± 15,4 года, 116 пациентов были мужчинами. Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта показала, что у 146 пациентов был диагностирован хронический поверхностный гастрит (CSG), а у 115 пациентов — хронический атрофический гастрит (CAG). Кроме того, язвенная болезнь была обнаружена у 42 пациентов, в том числе у 34 — с язвой двенадцатиперстной кишки и у 8 — с язвой желудка (таблица 1).

    Таблица 1 Демографические данные пациентов

    Рис. 1 Блок-схема данного исследования.

    Диагноз инфекции H. pylori был подтвержден двумя методами, включая окрашивание серебром Вартина-Старри и определение гена мочевины мочевины с помощью ПЦР. Перед проведением эрадикационной терапии H. pylori определялась устойчивость к антибиотикам и выбирались схемы лечения на основе результатов выявления молекулярно-патологических исследований. Полиморфизм гена CYP2C19 был получен у 237 пациентов, включая 108 пациентов с быстрым метаболизмом (RM), 105 пациентов с промежуточным метаболизмом (IM) и 24 пациента со слабым метаболизмом (PM).Как показано в Таблице 1, по сравнению с пациентами, которые ранее не получали лечения эрадикацией H. pylori , у тех пациентов, которые не прошли четырехкратную терапию висмутом, был более высокий процент пациентов женского пола (42,3% против 65,3%, P = 0,033). Не было обнаружено значимых различий при однофакторном анализе среднего возраста, результатов эндоскопических исследований и полиморфизмов гена CYP2C19 (таблица 1).

    Устойчивость к антибиотикам

    H. pylori , инфекция при молекулярно-патологических исследованиях

    Четыре антибиотика, обычно используемые для лечения H.pylori , включая амоксициллин (AMPC / A), кларитромицин (CAM / C), фторхинолон (FLQ / F) и тетрациклин (TET / T). Выбор антибиотиков в схемах лечения эрадикации H. pylori был основан на устойчивости к антибиотикам при молекулярно-патологических исследованиях. Метронидазол (MNZ) и фуразолидон (FZD) не определялись в нашем исследовании, и фуразолидон также можно было использовать для эрадикационной терапии H. pylori , учитывая, что процент устойчивости к фуразолидону был очень низким в нашей стране. 29,30

    В таблице 2 и на рисунке 2 показаны результаты молекулярно-патологических исследований. Общая устойчивость к амоксициллину, кларитромицину, фторхинолону и тетрациклину составила 9,0%, 63,6%, 58,5% и 22,2% соответственно. Для 111 пациентов, впервые получавших лечение, уровень устойчивости к антибиотикам составлял 5,5% (AMPC), 42,1% (CAM), 41,7% (FLQ) и 12,9% (TET), соответственно; тогда как для 150 пациентов, получавших повторное лечение, частота составила 11,7% (AMPC), 79,7% (CAM), 70,7% (FLQ) и 30,0% (TET), соответственно.Существенные различия были обнаружены с помощью однофакторного анализа показателей устойчивости к антибиотикам к кларитромицину (P <0,001), фторхинолону (P <0,001) и тетрациклину (P = 0,002) между теми пациентами, которые впервые получали лечение, и пациентами, получавшими повторное лечение (Таблица 2).

    Таблица 2 Устойчивость к антибиотикам H. pylori : молекулярно-патологические результаты

    Рисунок 2 Распространенность устойчивости к антибиотикам определяется молекулярными патологическими тестами.Серая гистограмма показывает процент устойчивости к антибиотикам у впервые пролеченных пациентов, которые лечились впервые, а черная гистограмма показывает процент пациентов, получавших повторное лечение, которые не прошли четырехкратную терапию висмутом. Как показано, уровни устойчивости к амоксициллину, кларитромицину, фторхинолону и тетрациклину составляли 5,5%, 42,1%, 41,7% и 12,9% у пациентов, впервые получавших лечение, в то время как у пациентов, получавших лечение впервые, 11,7%, 79,7%, 70,7% и 30,0% соответственно. -Лечение больных.

    Кроме того, мы проанализировали процентное соотношение пациентов, у которых была лекарственная устойчивость к двум антибиотикам, и сравнили различия между пациентами, впервые получавшими лечение, и пациентами, получавшими повторное лечение (Таблица 2).Поскольку уровень устойчивости к амоксициллину был низким и только 23 пациента имели устойчивость к амоксициллину, количество пациентов, у которых была устойчивость к антибиотикам к AMPC + CAM, AMPC + FLQ и AMPC + TET, составляло 14, 13 и 10, соответственно, и не было значительных различий. между этими пациентами. Как показано в Таблице 2, по сравнению с пациентами, получавшими первое лечение, у этих пациентов, получавших повторное лечение, были более высокие показатели устойчивости к антибиотикам к CAM + FLQ (25,0% против 58,0%, P <0,001), CAM + TET (9,9% против 24,6%, P = 0,005) и FLQ + TET (8.1% против 21,7%, P = 0,006).

    Схема лечения

    H. pylori Ликвидация

    Для всех 261 пациента, независимо от того, лечились ли они впервые или повторно, применялась четырехкратная терапия висмутом, и два антибиотика были выбраны на основе результатов молекулярно-патологических исследований устойчивости к антибиотикам. В нашем исследовании семь пациентов не получали лечения по какой-либо схеме, потому что 6 пациентов были устойчивы ко всем доступным антибиотикам, а один пациент не лечился (рис. 1).У 254 пациентов, получивших эрадикационную терапию H. pylori , для более чем 90% из них использовались четыре режима лечения (таблица 3), включая AMPC + CAM (59 пациентов, 23,2%), AMPC + FLQ (65, 25,6%). %), AMPC + TET (62, 24,4%) и AMPC + FZD (43, 16,9%). Между пациентами, впервые получавшими лечение, и пациентами, получавшими повторное лечение, были обнаружены значимые различия для всех этих четырех схем (P <0,001, P = 0,015, P = 0,001 и P = 0,014).

    Таблица 3 Схема лечения H.pylori Искоренение

    Уровень эрадикации

    H. pylori Инфекция

    Как показано на рисунке 1, 261 пациент был включен в анализ намерения лечить (ITT), а после завершения нашего исследования 248 пациентов были включены в анализ по протоколу (PP). Шесть пациентов были потеряны для наблюдения. Показатели эрадикации в анализах ITT и PP составили 92,79% (95% доверительный интервал / ДИ, 87,98–97,60%, n = 111) и 98,10% (95% ДИ, 95,48–100%, n = 105), соответственно, в пациенты, получившие первое лечение, и 90.67% (95% ДИ, 86,01–95,32%, n = 150) и 95,10% (95% ДИ, 91,57–98,64%, n = 143), соответственно, у пациентов, получавших повторное лечение (рис. 3). Не было обнаружено значительных различий в анализах ITT (P = 0,445) и PP (P = 0,309).

    Рисунок 3 Показатели эрадикации H. pylori на основе молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам. Серые и черные гистограммы показывают уровень эрадикации у пациентов, впервые получавших лечение, и пациентов, получавших повторное лечение. Сокращения: ITT, анализ намерения лечить; PP, анализ по протоколу.

    Безопасность и сравнение нежелательных явлений

    Были зарегистрированы побочные эффекты, включая диарею, черный стул, боль в животе, изжогу, метеоризм, тошноту / рвоту, отрыжку, кожную сыпь, головную боль, дисгевзию, лихорадку, запор, анорексию, утомляемость и головокружение. Помимо дисгевзии, вызванной препаратом кларитромицин, существенных различий не наблюдалось (таблица 4).

    Таблица 4 Безопасность и сравнение нежелательных явлений

    Обсуждение

    Учитывая заметно сниженный уровень эрадикации H.pylori и быстрое развитие молекулярной патологии, наше исследование было разработано для определения эффективности и безопасности схем эрадикационной терапии H. pylori на основе результатов молекулярно-патологических исследований устойчивости к антибиотикам. В наше исследование были включены 111 пациентов, которые не получали предшествующего лечения эрадикацией, и 150 пациентов, у которых хотя бы один раз не получилось пройти четырехкратную терапию висмутом, и было обнаружено, что хороший эффект и безопасность могут быть получены как у пациентов, впервые получавших лечение, так и у пациентов, получавших повторное лечение, когда схемы лечения были определены. на основе молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам.

    Первичная устойчивость и вторичная устойчивость — это два вида устойчивости к антибиотикам H. pylori , а вторичная устойчивость означает лекарственную устойчивость после неудачного лечения. 8 Пятый китайский национальный консенсусный доклад по ведению инфекции H. pylori упоминает, что первичная резистентность к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину составляет 20–50%, 40–70% и 20–50% соответственно. 8 В нашем исследовании частота первичной резистентности к кларитромицину и фторхинолону составляет 42.1% и 41,7%, что аналогично результатам предыдущих отчетов.

    Что касается вторичной резистентности, наше исследование демонстрирует, что уровни резистентности к кларитромицину и фторхинолону составляют 79,7% и 70,7% у пациентов, у которых хотя бы один раз не удалось пройти четырехкратную терапию висмутом. По сравнению с показателями первичной резистентности эти числа показали, что приобретенная лекарственная устойчивость к кларитромицину и фторхинолону была легче, чем к другим антибиотикам, например амоксициллину и тетрациклину.В консенсусном отчете Маастрихт V / Флоренции упоминается, что, когда уровень устойчивости к кларитромицину превышает 15%, следует отказаться от тройной терапии, содержащей ИПП-кларитромицин, без предварительного тестирования на чувствительность. 5 Учитывая высокую устойчивость к кларитромицину и фторхинолонам в нашей стране, 8 выполнение теста на лекарственную чувствительность перед лечением может иметь сравнительное преимущество.

    Многочисленные исследования показывают, что устойчивость H. pylori к кларитромицину является наиболее важным фактором неэффективности эрадикации. 31,32 Существуют ли какие-либо определенные временные рамки и / или внешние факторы, влияющие на возникновение устойчивости к кларитромицину и точечных мутаций 23S рРНК? Одно исследование было проведено для оценки первичной устойчивости к кларитромицину и связанных мутаций у детей в Польше в 1998–2000 годах. 33 Авторы обнаружили, что большая часть первичной резистентности была вызвана мутацией A2143G, а распространенность резистентности к кларитромицину у детей увеличилась с 17,0% до 23.5% за 3 года. 33 Некоторые исследователи из Испании показали, что резистентность к кларитромицину в значительной степени связана с пациентами, которые ранее лечились, с пациентами, родившимися в Испании, и с педиатрическими пациентами. 34 Кроме того, они обнаружили взаимосвязь между устойчивостью к кларитромицину, генотипом vacA s2 / m2 и отрицательной экспрессией cagA. 34 Хакеми Вала и др. Пришли к выводу, что первичная резистентность может быть связана с перекрестной реактивностью между другими макролидами. 32

    Как показано в таблице 1, процент пациентов женского пола, у которых не удалось отреагировать на четырехкратную терапию висмутом, был выше, чем у пациентов мужского пола. Это соответствует некоторым предыдущим исследованиям. 35,36 Одно исследование показало, что женский пол (OR, 1,73; 95% ДИ, 1,15–4,25) и резистентность к кларитромицину (OR, 19,13; 95% ДИ, 9,35–35,09) были тесно связаны с неудачей эрадикации. 35 Другое исследование также показало, что женский пол и курение были связаны с неудачей лечения. 36 Причина также может быть связана с устойчивостью к кларитромицину и точечной мутацией. Исследования показали, что точечная мутация 2143G в 23S рРНК является фактором риска неэффективности эрадикации, а присутствие 2143G в значительной степени связано с женским полом. 37

    Наше исследование также показывает, что уровни первичной и вторичной устойчивости H. pylori к амоксициллину составляют 5,5% и 11,7%, тогда как эти показатели к тетрациклину составляют 12,9% и 30,0% соответственно.Проспективное серийное исследование, проведенное в Пекине, Китай, показало, что первичная резистентность H. pylori составляла 6,7% и 4,9% к амоксициллину и тетрациклину. 9 Другое исследование, проведенное в Шанхае, Китай, показало, что уровень устойчивости к амоксициллину составил 8,3%. 38 Для устойчивости к амоксициллину мы получили аналогичный результат; однако для тетрациклина частота немного выше, чем для других, и причина может быть связана с популяцией пациентов и ранее использовавшимися препаратами того же класса. 8 Поскольку показатели первичной резистентности к амоксициллину и тетрациклину в нашей стране остаются низкими, возможно, нет необходимости рассматривать тест на чувствительность к лекарствам перед использованием. 8

    Что касается эффективности и безопасности лечения H. pylori по эрадикации, наше исследование показало, что ER в анализах ITT и PP составляли 92,79% и 98,10% соответственно у пациентов, получавших первую терапию, и 90,67% и 95,10%, соответственно. , у повторно пролеченных пациентов. Мы сравнили наши результаты с другими из разных географических регионов. 39–41 В одном исследовании, проведенном в Японии, использовалась эрадикационная терапия на основе фонопразана, и было обнаружено, что ER составляли 91,24% (427/468) и 95,45% (42/44), соответственно, для терапии первой линии и терапия второй линии. 39 Исследователи из Ирана оценили эффективность четверной терапии на основе висмута и показали, что ER в анализах ITT и PP составили 90,2% и 91,9% соответственно. 40 В другом исследовании, проведенном на северо-западе Эфиопии, была принята стандартная тройная терапия, и общий уровень эрадикации достиг 90.3% (379/421). 41 По сравнению с этими исследованиями, в нашем исследовании был получен хороший эффект и безопасность как для пациентов, впервые получавших лечение, так и для пациентов, получавших повторное лечение, хотя были обнаружены высокие показатели устойчивости к некоторым антибиотикам, и более чем у половины пациентов четырехкратная терапия висмутом оказалась неэффективной. . Наши результаты показали, что удовлетворительный ER может быть также получен на основе молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам.

    Лучшее усилие заключалось в том, что устойчивость к антибиотикам H. pylori была определена с помощью молекулярных патологических исследований, включая обнаружение ПЦР в реальном времени и традиционный метод ПЦР и секвенирования, особенно анализ аллельной дискриминации TaqMan в режиме реального времени, который использовался для обнаружения устойчивость к кларитромицину.По сравнению с Е-тестом и методом разведения в агаре, 42,43 молекулярные патологические исследования дали аналогичные результаты. Более того, были получены удовлетворительные показатели эрадикации, что указывало на то, что эти исследования можно использовать в повседневной практике.

    Первое ограничение может заключаться в том, что наше исследование проводилось в одном крупном медицинском центре Китая, и невозможно избежать систематической ошибки отбора. Популяция пациентов может отличаться от пациентов, получающих лечение в малых и средних больницах, не говоря уже о больницах, расположенных в отдаленных регионах и регионах проживания этнических меньшинств.Кроме того, значительная часть платы за молекулярно-патологические исследования была оплачена пациентами. Второе ограничение может заключаться в том, что в наше исследование был включен только 261 пациент с инфекцией H. pylori . Мы хотим, чтобы наши результаты и выводы были подтверждены на большем количестве пациентов, большем количестве больниц и большем количестве исследований.

    В заключение следует отметить, что хороший эффект и безопасность достигаются как у пациентов, впервые получавших лечение, так и у пациентов, получавших повторное лечение, когда схемы лечения определялись на основе молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам, хотя требуются дополнительные проспективные исследования.По сравнению с методом культивирования и дисковой диффузии H. pylori , молекулярное патологическое обнаружение на основе молекулярных маркеров является очень простым и экономичным подходом, который также занимает меньше времени. Мы надеемся, что молекулярная патологическая устойчивость к антибиотикам может найти широкое применение.

    Одобрение этических норм и информированное согласие

    Весь процесс нашего исследования полностью соответствует принципам Хельсинкской декларации, и наш исследовательский проект был одобрен Комитетом по этике исследований на людях больницы китайско-японской дружбы Министерства здравоохранения.Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов.

    Авторские взносы

    Все авторы внесли свой вклад в анализ данных, составление и редактирование документа, окончательно утвердили версию, которая будет опубликована, и согласны нести ответственность за все аспекты работы.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Z131107000413067 из Пекинской программы NOVA муниципальной комиссии по науке и технологиям Пекина.

    Раскрытие информации

    Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

    Список литературы

    1. Смит С.М., О’Морайн С., Макнамара Д. Устойчивость Helicobacter pylori к современным методам лечения. Curr Opin Gastroenterol . 2019; 35 (1): 6–13. DOI: 10.1097 / MOG.0000000000000497

    2. Quaglia NC, Dambrosio A. Helicobacter pylori: возбудитель пищевого происхождения? Мир Дж. Гастроэнтерол . 2018; 24 (31): 3472–3487. DOI: 10.3748 / wjg.v24.i31.3472

    3. Сьомина О., Павлова Ю., Нив Ю., Лея М. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori. Хеликобактер .2018; 23 (Приложение 1): e12514. DOI: 10.1111 / hel.2018.23.issue-S1

    4. Mansour-Ghanaei F, Pedarpour Z, Shafaghi A, Joukar F. Кларитромицин против гемифлоксацина в четырехкратных терапевтических схемах для ликвидации инфекции Helicobacter pylori. Ближний Восток J Dig Dis . 2017; 9 (2): 100–106. DOI: 10.15171 / mejdd.2017.58

    5. Мальфертхайнер П., Мегро Ф., О’Морайн, Калифорния и др. Управление инфекцией Helicobacter pylori — консенсусный доклад Маастрихта V / Флоренции. Кишечник . 2017; 66 (1): 6–30.

    6. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Киотский глобальный консенсусный отчет по гастриту Helicobacter pylori. Кишечник . 2015; 64 (9): 1353–1367. DOI: 10.1136 / gutjnl-2015-309252

    7. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. Консенсус Торонто по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология . 2016; 151 (1): 51–69 e14. DOI: 10.1053 / j.gastro.2016.04.006

    8. Лю WZ, Xie Y, Lu H и др. Пятый китайский национальный консенсусный доклад по лечению инфекции Helicobacter pylori. Хеликобактер . 2018; 23 (2): e12475. DOI: 10.1111 / hel.2018.23.issue-2

    9. Zhang YX, Zhou LY, Song ZQ и др. Первичная устойчивость к антибиотикам штаммов Helicobacter pylori, выделенных от пациентов с диспепсическими симптомами в Пекине: проспективное серийное исследование. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2015; 21 (9): 2786–2792. DOI: 10.3748 / wjg.v21.i9.2786

    10. Чжоу Л., Чжан Дж., Сонг З. и др. Индивидуальная терапия по сравнению с тройной добавкой висмута или сопутствующей терапией в качестве начального лечения Helicobacter pylori: рандомизированное исследование. Хеликобактер . 2016; 21 (2): 91–99. DOI: 10.1111 / hel.2016.21.issue-2

    11. Xie C, Lu NH. Обзор: клиническое ведение инфекции Helicobacter pylori в Китае. Хеликобактер . 2015; 20 (1): 1–10. DOI: 10.1111 / hel.12178

    12. Cosme A, Lizasoan J, Montes M, et al. Сравнение чувствительности к противомикробным препаратам и сопутствующей эмпирической терапии для эрадикации Helicobacter pylori в регионе с высокой устойчивостью к кларитромицину. Хеликобактер .2016; 21 (1): 29–34. DOI: 10.1111 / hel.2016.21.issue-1

    13. Beckman E, Saracino I, Fiorini G, et al. Новый ПЦР-тест кала на Helicobacter pylori может с высокой скоростью прогнозировать устойчивость к кларитромицину и искоренение инфекции. Дж. Клин Микробиол . 2017; 55 (8): 2400–2405. DOI: 10.1128 / JCM.00506-17

    14. Поуракбари Б., Махмуди С., Пархиз Дж. И др. Высокая частота метронидазола и устойчивой к кларитромицину Helicobacter pylori в фиксированных формалином и парафиновых биоптатах желудка. Br J Biomed Sci . 2018; 75 (2): 61–65. DOI: 10.1080 / 09674845.2017.13

  • 15. де Франческо В., Марджотта М., Зулло А. и др. Первичная устойчивость к кларитромицину в Италии оценивалась на последовательностях ДНК Helicobacter pylori с помощью полимеразной цепной реакции TaqMan в реальном времени. Алимент Фармакол Тер . 2006. 23 (3): 429–435. DOI: 10.1111 / апр.2006.23.issue-3

    16. Ханафия А., Бинмаил Х., Раджа Али Р.А., Мохамед Роуз I, Лопес Б.С. Молекулярная характеристика и распространенность устойчивости к антибиотикам у изолятов Helicobacter pylori в Куала-Лумпуре, Малайзия. Устойчивость к лекарствам от инфекций . 2019; 12: 3051–3061. DOI: 10.2147 / IDR.S219069

    17. Коуитчеу Мабеку Л. Б., Эюм Билле Б., Тепап Земноу С., Тали Нгуфак Л. Д., Леунджи Х. Устойчивость широкого спектра у Helicobacter pylori, выделенных из биопсии желудка пациентов с диспепсией в Камеруне, и выявление множественной резистентности, опосредованной оттоком, в изолятах МЛУ. BMC Infect Dis . 2019; 19 (1): 880. DOI: 10.1186 / s12879-019-4536-8

    18. Lee JY, Kim N, Nam RH, et al. Первичная и вторичная устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам в Корее с 2003 по 2018 год. Хеликобактер . 2019; e12660.

    19. Патель С.К., Пратап С.Б., Джайн А.К., Гулати А.К., Нат Г. Диагностика Helicobacter pylori: что должно быть золотым стандартом? Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014. 20 (36): 12847–12859. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i36.12847

    20. Крашиас Г., Башиардес С., Потамиту А., Потамитис Г.С., Христодулу С. Распространенность генов cagA и vacA Helicobacter pylori у кипрских пациентов. J Infect Dev Ctries . 2013. 7 (9): 642–650. DOI: 10.3855 / jidc.2923

    21. Lin YA, Wang H, Gu ZJ, et al. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на тройную терапию ингибитором протонной помпы, амоксициллин и левофлоксацин для эрадикации Helicobacter pylori. Медицинский Научный Монит . 2017; 23: 2701–2707. DOI: 10.12659 / MSM.4

    22. Peng X, Song Z, He L, et al. ПЦР в реальном времени на основе желудочного сока для индивидуализированного лечения Helicobacter pylori: практический подход. Int J Med Sci . 2017; 14 (6): 595–601. DOI: 10.7150 / ijms.18996

    23.Афонина И., Зиварц М., Кутявин И. и др. Эффективное праймирование ПЦР короткими олигонуклеотидами, конъюгированными с связывающим веществом малой бороздки. Nucleic Acids Res . 1997. 25 (13): 2657–2660. DOI: 10.1093 / nar / 25.13.2657

    24. Ким Б.Дж., Ким Дж.Г. Замены пенициллин-связывающего белка 1 в устойчивых к амоксициллину штаммах Helicobacter pylori, выделенных от корейских пациентов. Печень кишечника . 2013. 7 (6): 655–660. DOI: 10.5009 / gnl.2013.7.6.655

    25. Gonzalez-Hormazabal P, Musleh M, Escandar S, et al.Распространенность устойчивости к кларитромицину у Helicobacter pylori в Сантьяго, Чили, по оценке с помощью ПЦР в реальном времени непосредственно на слизистой оболочке желудка. БМК Гастроэнтерол . 2018; 18 (1): 91. DOI: 10.1186 / s12876-018-0820-0

    26. Ли С.М., Ким Н., Квон Ю.Х. и др. rdxA, frxA и помпа оттока у метронидазолустойчивого Helicobacter pylori: их связь с клиническими исходами. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2018; 33 (3): 681–688. DOI: 10.1111 / jgh.13906

    27. Римбара Э, Ногучи Н, Кавай Т., Сасацу М.Устойчивость к фторхинолонам у Helicobacter pylori: роль мутаций в положениях 87 и 91 GyrA на уровне устойчивости и идентификация мутации устойчивости в GyrB. Хеликобактер . 2012; 17 (1): 36–42. DOI: 10.1111 / hel.2011.17.issue-1

    28. Wu JY, Kim JJ, Reddy R et al. Тетрациклинорезистентные клинические изоляты Helicobacter pylori с мутациями и без мутаций в генах, кодирующих 16S рРНК. Противомикробные агенты Chemother . 2005. 49 (2): 578–583. DOI: 10.1128 / AAC.49.2.578-583.2005

    29. Zhang YW, Hu WL, Cai Y et al. Результаты четырехкратной терапии на основе фуразолидона и амоксициллина при инфекции Helicobacter pylori и предикторы неудачной эрадикации. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2018; 24 (40): 4596–4605. DOI: 10.3748 / wjg.v24.i40.4596

    30. Xie Y, Zhang Z, Hong J, et al. Фуразолидон-содержащая тройная и четырехкратная эрадикационная терапия для начального лечения инфекции Helicobacter pylori: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Китае. Хеликобактер . 2018; 23 (5): e12496. DOI: 10.1111 / hel.2018.23.issue-5

    31. Дженнане-Хадиби Ф., Бахтарзи М, Лаяида К. и др. Высокий уровень первичной устойчивости Helicobacter pylori к кларитромицину в Алжире, Алжир: проспективное многоцентровое молекулярное исследование. Microb Drug Resist . 2016; 22 (3): 223–226. DOI: 10.1089 / mdr.2015.0209

    32. Хакеми Вала М., Эйвази С., Гоударзи Х., Сари Х.Р., Голами М. Оценка устойчивости к кларитромицину иранских изолятов Helicobacter pylori с помощью Е-теста и методов полимеразной цепной реакции в реальном времени. Джундишапур Дж. Микробиол . 2016; 9 (5): e29839. DOI: 10.5812 / jjm

    33. Dzierzanowska-Fangrat K, Rozynek E, Jozwiak P, et al. Первичная устойчивость к кларитромицину клинических штаммов Helicobacter pylori, выделенных от детей в Польше. Int J Антимикробные агенты . 2001. 18 (4): 387–390. DOI: 10.1016 / S0924-8579 (01) 00421-6

    34. Агудо С., Перес-Перес Г., Аларкон Т., Лопес-Бреа М. Высокая распространенность устойчивых к кларитромицину штаммов Helicobacter pylori и факторы риска, связанные с устойчивостью в Мадриде, Испания. Дж. Клин Микробиол . 2010. 48 (10): 3703–3707. DOI: 10.1128 / JCM.00144-10

    35. Chang YW, Ko WJ, Oh CH, et al. Устойчивость к кларитромицину и женский пол влияют на неэффективность эрадикации Helicobacter pylori при хроническом гастрите. Korean J Intern Med . 2019; 34 (5): 1022–1029. DOI: 10.3904 / kjim.2018.054

    36. Ким С.Е., Парк М.И., Парк С.Дж. и др. Тенденции в уровне эрадикации Helicobacter pylori тройной терапией первой линии и связанные с ней факторы эрадикационной терапии. Korean J Intern Med .2015; 30 (6): 801–807. DOI: 10.3904 / kjim.2015.30.6.801

    37. Park CG, Kim S, Lee EJ, Jeon HS, Han S. Клиническая значимость точечных мутаций в гене 23S рРНК в эрадикации Helicobacter pylori: проспективное обсервационное исследование. Медицина (Балтимор) . 2018; 97 (33): e11835. DOI: 10.1097 / MD.0000000000011835

    38. Chen Q, Zhang W, Fu Q, et al. Спасательная терапия для эрадикации Helicobacter pylori: рандомизированное исследование не меньшей эффективности амоксициллина или тетрациклина в четырехкратной терапии висмутом. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2016; 111 (12): 1736–1742. DOI: 10.1038 / ajg.2016.443

    39. Ашида К., Хонда И., Санада К., Такемура Ю., Сакамото С. Безопасность и эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori на основе фонопразана; проспективное постмаркетинговое наблюдение. Мнение эксперта по наркотикам Saf . 2019; 18: 1–7.

    40. Mansour-Ghanaei F, Samadi A, Joukar F, et al. Эффективность и переносимость четырнадцатидневного последовательного четырехкратного режима: пантопразол, висмут, амоксициллин, метронидазол и / или фуразолидон в качестве терапии первой линии для эрадикации Helicobacter pylori: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование. ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО J . 2019; 18: 644–652. DOI: 10.17179 / excli2019-1613

    41. Гебейеху Э., Нигату Д., Энгидаворк Э. Уровень эрадикации Helicobacter pylori при стандартной тройной терапии и факторы, влияющие на уровень ликвидации, в администрации города Бахир-Дар, Северо-Западная Эфиопия: проспективное последующее исследование. PLoS One . 2019; 14 (6): e0217645. DOI: 10.1371 / journal.pone.0217645

    42. Сильва Г. М., Сильва Н. М., Насименто Дж. И др. Устойчивость к противомикробным препаратам Helicobacter pylori в педиатрической популяции. Хеликобактер . 2018; 23 (5): e12528. DOI: 10.1111 / hel.12528

    43. Дехнич Н., Иванчик Н., Козлов Р. и др. Динамика антимикробной устойчивости изолятов Helicobacter pylori в Смоленской области Российской Федерации. Хеликобактер . 2018; 23 (6): e12545. DOI: 10.1111 / hel.2018.23.issue-6

    .
  • Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    2021 © Все права защищены.