Стол при язвенной болезни желудка: Диета «Стол № 1»: что можно и нельзя, меню на неделю, советы врачей :: Здоровье :: РБК Стиль

• Молоко – особенно ценный продукт для больных язвенной болезнью. В нем содержатся все необходимые вещества, нужные для восстановительных процессов организма. Разрешаются и другие молочные продукты (сливки, свежая некислая сметана, свежий некислый творог).
• Хлеб белый, пшеничный, лучше выпечки предыдущего дня или подсушенный (400 граммов в день), можно небольшое количество сухарей, бисквит, не сдобное печенье.
• Суп молочный, крупяной, либо с вермишелью, протертый.
• Яйца «всмятку» или в виде парового омлета.
• Мясо птицы, говядина, телятина (не жирное, свежее, без сухожилий) в виде паровых котлет, кнели, фрикадели, суфле, пюре, рулет и т. д.
• Рыба (нежирные сорта: щука, судак, окунь) в отварном, паровом, рубленом виде и куском.
• Овощи (картофель, морковь, свекла, тыква, кабачки) белые в виде пюре, паровых пудингов без корочки.
• Каши (гречневая, овсяная, перловая, рисовая) полужидкие, на воде с добавлением молока.
• Вермишель и макароны отварные.
• Сливочное и растительное масло. Общее количество жиров не должно превышать 100–110 граммов.
• Ягоды (сладкие сорта): клубника, земляника, малина, мягкие фрукты не вяжущих сортов в вареном, протертом или запеченном виде, кремы, желе, кисели, протёртые компоты.
• Овощные, некислые ягодные соки, отвар шиповника и пшеничных отрубей.

Запрещаются:

• Капуста.

• Крепкие мясные и вегетарианские, грибные бульоны.

• Жирные сорта мяса, рыбы.

• Жареное мясо и рыба.

• Говяжье и свиное сало, бараний жир.

• Растительная клетчатка.

• Соленые блюда.

• Острые закуски, консервы, колбасы.

• Черный хлеб.

• Сдоба.

• Очень холодные напитки, мороженое, алкоголь.

Протертый крупяной суп

Ингредиенты:

80 граммов крупы,
350 граммов молока,
800 граммов воды,
1 яйцо,
10 граммов оливкового масла,
10 граммов сливочного масла.

Крупу перебрать, промыть в теплой воде, засыпать в кипящую воду, хорошо разварить и протереть через сито. Полученную жидкость поставить на плиту, довести до кипения, затем поставить кастрюлю на край плиты; яйцо выпустить в тарелку, размешать, развести горячим молоком и соединить с кипящим отваром; ввести оливковое масло, снова перемешать, слегка посолить. Перед подачей на стол добавить сливочное масло.

Суфле мясное

Ингредиенты:

400 граммов мяса
200 граммов молока
20 граммов пшеничной муки
1 яйцо
20 граммов оливкового масла
20 граммов сливочного масла
4 грамма соли

Мясо очистить от сухожилий и жира, сварить, пропустить три раза через частую решетку мясорубки, посолить, смешать с оливковым маслом, затем с белым соусом и желтком. Белок взбить отдельно, ввести в последнюю очередь; выложить в форму. Готовить в пароварке. Перед подачей сверху смазать сливочным маслом.

Омлет паровой

Ингредиенты:

2 яйца
80 граммов молока
5 граммов масла сливочного
1 грамм соли

Приготовленную яично-молочную смесь готовить в пароварке, толщина омлета не должна превышать четыре сантиметра, так как при большой высоте в нем могут сохраниться микробы, при подаче на стол полить омлет сливочным маслом.

В составлении диеты для больного язвенной болезнью может быть очень много нюансов (осложненная форма, сопровождающаяся стенозом привратника, сопутствующей ишемической болезнью сердца, суставным заболеванием, энтероколитом, поносом и т.д.), где требуется индивидуальный подход.

Прием пищи

Название блюд

Завтрак

Манная молочная каша

Чай с молоком

Подсушенный пшеничный хлеб

Масло сливочное

Ланч

Кисель

Обед

Суп протёртый сборный из овощей (без мяса, рыбы, морепродуктов)

Мясная паровая котлета

Картофельное пюре

Компот

Хлеб пшеничный подсушенный

Полдник

Творог Молоко

Ужин

Паровой омлет

Гречневая протёртая молочная каша

Пшеничный подсушенный хлеб

Сливочное масло

Чай

Перед сном

Молоко

Приём пнщи

Название блюд

Завтрак

Молочная вермишель

Яйцо всмятку

Пшеничный подсушенный хлеб

Сливочное масло

Сыр

Чай

Ланч

Печёное яблоко

Обед

Суп геркулесовый (без рыбы, мяса, морепродуктов)

Отварная рыба

Картофельное пюре

Компот

Пшеничный подсушенный хлеб

Полдник

Мармелад

Молоко

Ужин

Отварная курица

Рис отварной

Хлеб пшеничный подсушенный

Сливочное масло

Чай

Перед сном

Молоко

Как хранить мизопростол

• Храните все лекарства в недоступном для детей месте.
• Хранить в прохладном, сухом месте, вдали от прямых источников тепла и света.

Важная информация обо всех лекарствах

Согласованное заявление Европейского колледжа внутренней медицины лошадей — Синдром язвы желудка у взрослых лошадей — Сайкс — 2015 — Журнал внутренней ветеринарной медицины

Аббревиатуры

EGGD

Заболевание конского железистого желудка

EGUS

Синдром язвенной болезни желудка у лошадей

ESGD

Плоскоклеточная болезнь желудка лошадей

ГЭРБ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ПУД

язвенная болезнь

Терминология

Термин «синдром язвенной болезни желудка у лошадей» (EGUS) впервые был использован в 1999 году для описания язвы желудка у лошади.1 Однако, как обсуждал Меррит 2, терминология обычно используется неправильно. Комитет подчеркивает важность проведения различия между заболеваниями плоской и железистой слизистой оболочки, потому что, как обсуждается в этом заявлении, между ними существуют важные различия. В медицине человека термин «язвенная болезнь» (PUD) используется в качестве обобщающего термина для описания эрозивных и язвенных заболеваний желудка, и признано, что под этим термином присутствует большое количество отдельных заболеваний.3 Кроме того, хотя некоторые разные заболевания могут иметь общие черты в патофизиологии и схемах лечения, в медицине признается, что прямая экстраполяция любого из одного конкретного заболевания (такого как язвы, связанные с НПВП) на другое (например, Helicobacter pylori , связанное с изъязвление) неуместен.3

Комитет признает, что терминология EGUS требует уточнения, и предлагает использовать следующую номенклатуру: Синдром язвы желудка лошади (EGUS) в качестве общего всеобъемлющего термина для описания эрозивных и язвенных заболеваний желудка в соответствии с использованием термина PUD в человеке. ; Плоскоклеточная болезнь желудка лошади (ESGD) и болезнь железистых желез лошади (EGGD) как термины, которые более конкретно описывают анатомически пораженную область.В рамках ESGD распознается как первичное, так и вторичное заболевание. Первичная ESGD, наиболее распространенная из двух форм, встречается у животных с нормальным желудочно-кишечным трактом. Напротив, вторичный ESGD возникает у животных с задержкой оттока из желудка, вторичным по отношению к основной аномалии, такой как стеноз привратника. Патофизиология EGGD еще не выяснена, и поэтому дальнейшая подклассификация типа поражения в настоящее время невозможна. Вместо этого комитет рекомендует использовать описательную терминологию с четким разграничением анатомической области (кардия, глазное дно, антральное отверстие или привратник, как показано на рисунке 2) и общего вида поражения.Комитет подчеркивает, что пораженная область желудка должна быть четко идентифицирована при сообщении результатов исследований и клинических данных. Краткое изложение предлагаемой терминологии изображено на рисунке 1.

Краткое изложение предложенной терминологии для описания эрозивных и язвенных заболеваний желудка лошади.

Посмертный образец желудка лошади, изображающий анатомические области желудка.

Рекомендация: Расширение существующей терминологии EGUS для определения плоскоклеточного и железистого поражений как ESGD и EGGD, соответственно, как показано на рисунке 1.

Распространенность

Распространенность язвы желудка зависит от породы, использования, уровня подготовки, а также от ESGD и EGGD. Самая высокая распространенность ESGD наблюдается у чистокровных скаковых лошадей, при этом поражено 37% нетренированных лошадей, и увеличивается до 80–100% в течение 2–3 месяцев после тренировки.У 5-7 скаковых лошадей схожая общая распространенность ESGD составляет 44%, которая возрастает до 87% на тренировках, 8-10, в то время как 17-58% выставочных / спортивных лошадей и 37-59% прогулочных лошадей страдают. 11-15 Выносливость. У лошадей распространенность ESGD составляет 48% в межсоревновательный период, который возрастает до 66–93% в течение соревновательного периода, при этом поражения наиболее распространены у элитных лошадей.16, 17 Лошади, которые редко участвуют в соревнованиях и преимущественно используются в домашних условиях, имеют самая низкая распространенность ESGD — 11% 18

Распространенность EGGD менее изучена.У австралийских чистокровных скаковых лошадей распространенность составляет от 47% 6 до 65% .19 Среди лошадей на выносливость распространенность составляет 16% вне периода соревнований и 27-33% во время соревнований.16, 17 Ретроспективное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало EGGD у 54% из 191 прогулочной лошади и у 64% из 493 спортивных лошадей.20 Для сравнения, 57% лошадей, используемых для различных целей, имели EGGD в двух отдельных исследованиях.14, 21 Большинство поражений EGGD во всех исследованиях Вышеупомянутые исследования были обнаружены в антральном отделе привратника.

Эпидемиология

Посмертное исследование 3715 лошадей за 72 года показало значительную связь между наличием язвы и породой (чистокровные и стандартные породы были более склонны к язвам, чем хладнокровные лошади) и полом (более высокая распространенность была отмечена у жеребцов, чем у кобыл и кобыл). мерины) .22 Напротив, 2 крупных поперечных исследования чистокровных скаковых лошадей не выявили значительного влияния возраста или пола на вероятность наличия ESGD.7, 23 Точно так же крупное исследование Standardbreds не обнаружило связи между наличием ESGD и возрастом; тем не менее, существует связь между возрастом и ухудшением тяжести язвы, относительный риск которой был наибольшим у меринов.8 В ретроспективном исследовании 684 спортивных лошадей и лошадей для отдыха в Соединенном Королевстве не выявлено влияния возраста, пола или месяца обращения. был обнаружен по распространенности ESGD или EGGD. Однако была обнаружена значительная связь между породой чистокровных и наличием ESGD у лошадей любого возраста.20 В совокупности эти результаты предполагают, что другие факторы, такие как интенсивность или продолжительность упражнений, перевешивают любой потенциальный эффект возраста или пола, но что эффект породы может присутствовать у чистокровных, предрасположенных к ESGD.

Существует несколько крупномасштабных эпидемиологических исследований, в которых изучались другие факторы риска EGUS. Среди имеющихся значительных ассоциаций были выявлены связи между ESGD и отдельными тренерами, месторасположением столичного двора (лошадей, обученных в городских районах, было 3.В 9 раз выше вероятность наличия язвы желудка), отсутствие прямого контакта с другими лошадьми, твердые преграды вместо перил и разговоры, а не музыкальное радио в сарае.23 Кормление соломой и отсутствие доступа к воде в загоне были связан с повышенным риском EGUS в целом.24 Требуется дальнейшая крупномасштабная работа, чтобы лучше понять эпидемиологические факторы, влияющие на развитие болезни, в частности, EGGD, который на данный момент практически не изучен.

Факторы риска, связанные с питанием

Считается, что явка пастбищ снижает риск EGUS, хотя доказательства, подтверждающие это мнение, не соответствуют действительности.Лошади, имеющие доступ к некоторой стоянке, с меньшей вероятностью будут иметь ESGD, и этот риск был еще ниже, если бы они были отправлены вместе с другими лошадьми в одном исследовании чистокровных скаковых лошадей на тренировках.23 И наоборот, никакого влияния на качество пастбища или время на пастбище ( Конюшня, стойло и пастбище, пастбище) была показана по распространенности ESGD в другом исследовании чистокровных скаковых лошадей.25 Кроме того, не было обнаружено различий во внутрижелудочном pH у лошадей, получавших ad libitum травяное сено и зерно два раза в день (1 кг / 100 кг). / г) когда они были размещены в травяном загоне, в стойле отдельно или в стойле с соседним компаньоном, что позволяет предположить, что количество пастбищ само по себе может не повлиять на pH желудка как таковое.26

Аналогичным образом, свободный доступ к волокнистому корму или частое кормление кормом широко считается снижающим риск язвы желудка, хотя веские доказательства, подтверждающие это мнение, также отсутствуют. Скармливание сеном и зерном люцерны приводит к более высокому pH желудочного сока и меньшему повреждению язвенной болезнью чешуйчатой ​​слизистой оболочки желудка, чем скармливание сеном бермудских трав или прибрежным сеном Бермудских островов без зерна.27, 28 Кроме того, в исследовании, оценивающем влияние диеты с высоким содержанием клетчатки по сравнению с изоэнергетическая диета с низким содержанием клетчатки как количество, так и тяжесть поражений ESGD были выше в группе, получавшей диету с высоким содержанием клетчатки.29 В совокупности эти результаты предполагают, что влияние кормления кормами в отсутствие снижения других факторов риска может быть не таким большим, как считалось ранее. Существует повышенная вероятность ESGD (оценка степени тяжести ≥2 / 5), когда солома является единственным кормом24, что позволяет предположить, что тип корма также может иметь значение. Увеличенное время между кормлениями (> 6 часов между приемами пищи) по сравнению с более частыми кормлениями (<6 часов между приемами пищи) увеличивает вероятность ESGD.24

Более устойчивый эффект наблюдается при повышенном потреблении крахмала / зерна, и в ряде исследований это было связано с повышенным риском ESGD у животных, работающих с различными уровнями интенсивности.Наблюдается заметное увеличение язвы, когда животные, не занимающиеся спортом, содержатся в стойле и кормятся зерном с 1% МТ за 1 час до скармливания сена.30 Аналогичным образом, превышение потребления крахмала на 2 г / кг МТ в день связано примерно с 2-кратным увеличением потребления крахмала. повышение вероятности развития ESGD степени ≥2 / 5,24 ESGD у всех лошадей в течение 14 дней после их удаления с пастбища, содержания в стойле (скармливание 6 кг концентрированного корма в день) и перехода в смоделированный режим тренировок.31

Периодический доступ к воде увеличивает риск EGUS, поскольку было показано, что лошадей без доступа к воде в их загоне больше двух.Вероятность наличия EGUS ≥ 2/5 в 5 раз выше, чем у лошадей с постоянным доступом к воде.24 Это имело место как для ESGD, так и для EGUS во всех частях желудка. Голодание хорошо описано как фактор риска для ESGD и причины периодического голодания и увеличивает тяжесть ESGD.32 Используя этот эффект, была разработана экспериментальная модель для получения ESGD; однако комитет считает, что способность модели воспроизводить многофакторную природу клинического заболевания ограничена.

Рекомендация: Учитывая, что модель голодания, по-видимому, плохо отражает многофакторную природу желудочного заболевания, комитет считает, что ее использование в качестве экспериментальной модели не оправдано.Вместо этого комитет рекомендует, чтобы испытания, изучающие терапевтическую или профилактическую эффективность, были сосредоточены на естественных заболеваниях.

Клинические признаки

В годы становления исследований язвы желудка у лошадей было продемонстрировано, что распространенность и тяжесть ESGD у лошадей с клиническими признаками (плохой аппетит, плохое физическое состояние и дискомфорт в животе) были значительно выше, чем у лошадей без клинических признаков.11 Язвы желудка слабо связаны с рядом клинических признаков у взрослых лошадей, несмотря на нехватку убедительных эпидемиологических данных, подтверждающих эти ассоциации. Сообщаемые клинические признаки включают плохой аппетит или «придирчивое питание», 7, 11, 33, 34 плохое состояние тела или потерю веса, 9, 11, 33 хроническую диарею, 11, 33 плохое состояние шерсти, 7 бруксизм, 35 ​​поведенческих изменений (включая агрессивный или нервный характер), 12, 33, 36, острые или повторяющиеся колики7, 11, 33, 37-39 и плохая работоспособность.7, 10, 33, 40, 41

Колики

Имеются некоторые данные, позволяющие предположить, что язвы желудка связаны с повышенной частотой колик и, в частности, с рецидивирующим постпрандиальным дискомфортом в животе. 7, 11, 22, 37, 39 Язвы желудка были зарегистрированы у 83% лошадей с рецидивирующими коликами. одно исследование, из которого 28% имели колики, связанные с язвой желудка, что подтверждено ответом на кислотосупрессивное лечение.37 Существует связь между признаками колик и ESGD с 3.5% лошадей с ESGD демонстрировали колики в течение предыдущего месяца.7 49% лошадей с острыми коликами имели ESGD в другом исследовании, а у лошадей, которым проводилось хирургическое лечение, частота ESGD была ниже, чем у лошадей, которые лечились с медицинской точки зрения.38 Причина этого неясна, но это может быть связано с тем, что леченные медикаменты лошади обычно не голодают в течение более длительных периодов времени, что подвергает их повышенному риску ESGD.4, 32 С другой стороны, наличие ESGD может предрасполагать лошадей к изменению перистальтики желудочно-кишечного тракта и последующему лечебные колики.

Отсутствие аппетита, плохое состояние тела и потеря веса

Несколько авторов сообщили о связи между отсутствием аппетита или «привередливым» питанием и язвой желудка.7, 11, 34 Признаки снижения аппетита у лошадей с язвой желудка могут варьироваться от легких до тяжелых и, следовательно, могут оставаться нераспознанными. Владельцы часто называют снижение аппетита «привередливым» питанием, фактически не считая это клиническим признаком язвы желудка14. Плохое физическое состояние связано с высокой распространенностью язв желудка у скаковых лошадей при активных тренировках.9

Плохое состояние шерсти

Плохое состояние шерсти обычно указывается как неопределенный клинический признак язвы желудка. В поперечном исследовании на чистокровных лошадях была выявлена ​​статистическая связь между изъязвлением желудка и грубой шерстью.7 Напротив, другие исследования не смогли выявить связь между плохой шерстью и EGUS.9, 42

Диарея

Сообщалось о диарее как о клиническом признаке язвы желудка у взрослых лошадей.11 Однако доказательств причинно-следственной связи нет; и, кроме того, это анатомически и физиологически неправдоподобно, за исключением ситуации, когда язва желудка является частью более широкого процесса болезни.

Изменения в поведении

Распространено мнение, что лошади, демонстрирующие стереотипное или измененное поведение, с большей вероятностью болеют язвами.11, 33 Сообщаемые поведенческие изменения включают нервозность, агрессию и членовредительство.43 У выставочных лошадей с нервным характером вероятность развития ESGD выше, чем у спокойных или нормальных в поведении лошадей. .23 Существует связь между укусом колыбели и ESGD, хотя механизм неясен.36

Низкая производительность

Возможность того, что EGUS может вызвать плохую производительность, имеет особое значение, но, что удивительно, на сегодняшний день мало исследований изучали потенциальную связь между низкой производительностью и присутствием EGUS.Любой из вышеупомянутых клинических признаков потенциально может косвенно влиять на работоспособность, например, через снижение аппетита или прерывание тренировок, но остается вопрос, влияют ли сами язвы желудка при отсутствии других клинических признаков на работоспособность.

Механизм, с помощью которого язва желудка может повлиять на работоспособность, не установлен, но было высказано предположение, что снижение работоспособности может возникнуть как прямое следствие желудочной боли.44 Язвы и эрозии в чешуйчатой ​​области желудка похожи на поражения, вызывающие изжогу или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), которая распространена среди профессиональных спортсменов, при этом 58% спортсменов жалуются на боль в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время упражнений, пропорциональную боли. увеличение интенсивности упражнений.45 Кроме того, у бегунов с частым ГЭРБ время до истощения значительно сокращается по сравнению с бегунами без рефлюкса.46

На сегодняшний день существует лишь несколько опубликованных исследований, в которых пытались изучить связь между наличием язв и продуктивностью у скаковых лошадей.Некоторые использовали ожидания тренера как суррогатную меру производительности, в то время как другие использовали объективные физиологические реакции на дополнительные тесты с нагрузкой на беговой дорожке. Существует значительная связь между наличием ESGD и снижением производительности у чистокровных скаковых лошадей; с плохой продуктивностью, связанной с наличием язв желудка, независимо от их тяжести или количества язв.7 Точно так же существует значительная связь между наличием ESGD и показателями ниже ожидаемых у скаковых лошадей стандартной породы.10 В небольшой серии случаев сообщалось о 4 чистокровных скаковых лошадях, которые проявляли низкую продуктивность и изъязвление желудка как единственную аномальную находку, где наблюдали улучшение показателей после лечения омепразолом. Были исследованы упражнения на беговой дорожке. Половина исследуемой популяции получала омепразол (4 мг / кг перорально каждые 24 часа), а половина не получала лечения. У нелеченных лошадей было обнаружено значительно меньшее время до утомления, значительно меньшее увеличение максимального удельного потребления кислорода и длины шага по сравнению с леченными животными.Причина этих различий не ясна, но авторы предположили, что усиление боли в животе может влиять на длину шага и вентиляцию.47

Комментарий: Комитет заключает, что в отдельных случаях EGUS может присутствовать широкий спектр клинических признаков с различной степенью снижения аппетита и плохой кондиции тела, наиболее распространенными на уровне населения. Несмотря на непоследовательность, влияние на поведение (включая стереотипное поведение) не является чем-то необычным.Точно так же признано, что EGUS может привести к снижению производительности; однако, учитывая многочисленные факторы, которые потенциально способствуют снижению производительности, необходимо учитывать и другие причины . Различия в клинических признаках между ESGD и EGGD неизвестны, но требуют исследования.

Рекомендация: Хотя в отдельных случаях EGUS может присутствовать широкий спектр клинических признаков, они неспецифичны и плохо связаны с наличием EGUS.Поэтому комитет не поддерживает практику диагностики EGUS на основе «характерных» клинических признаков и рекомендует подтвердить EGUS путем проведения гастроскопии, как описано ниже.

Диагностика

Комитет считает, что гастроскопия — единственный надежный прижизненный метод для окончательной идентификации язвы желудка. Этот метод был описан в другом месте.48 При гастроскопии важно исследовать весь желудок, включая привратник и проксимальную часть двенадцатиперстной кишки, поскольку поражения в этих областях легко не заметить.Нет никакой связи между присутствием ESGD и EGGD6, 14, 49; как таковое наличие или отсутствие одного не может использоваться в качестве предиктора наличия или отсутствия другого.

В настоящее время не существует надежных гематологических или биомеханических маркеров, помогающих в диагностике язвы желудка. Тест на проницаемость сахарозы показал себя многообещающим для неинвазивного выявления язв желудка, 50, 51, но на сегодняшний день диагностическая точность теста в клинических случаях не сообщается.Вопреки первоначальным сообщениям, нет никакой связи между наличием язвы желудка и обнаружением фекального альбумина или гемоглобина.52, 53 Эмпирическое лечение является обычным явлением, когда гастроскопия недоступна. Комитет считает, что, учитывая потенциальные затраты на лечение и важность отличия ESGD от EGGD, начинать лечение без предварительной гастроскопии не рекомендуется. Следует отметить, что если предпринимается попытка эмпирического лечения и лошадь не отвечает на лечение, гастроскопия остается показанной для окончательного исключения желудочного заболевания, поскольку у некоторых животных не наблюдается исчезновения клинических признаков до тех пор, пока не произойдет полное заживление поражений.

Уровень язвы

После выявления при гастроскопии оценка степени тяжести поражения обычно достигается путем присвоения степени, которая описывает внешний вид слизистой оболочки в различных анатомических участках. Для лошади опубликовано множество различных систем с описанием шкалы от 0–354 до 0–105. Также была предложена отдельная система из двух частей, описывающая количество и тяжесть поражения.55 В 1999 году Совет по язве желудка лошадей предложил систему оценок от 0 до 4, предназначенную для определения степени тяжести на основе глубины, размера и количества поражения1, и рекомендовал, чтобы система быть принятым как для клинического, так и для исследовательского использования.

Несмотря на широкое распространение, немногие из систем оценки прошли валидацию на воспроизводимость результатов одного или нескольких наблюдателей. При выполнении для системы, описывающей количество и тяжесть, была обнаружена значительная вариабельность между наблюдателями по количеству плоскоклеточных поражений.55 Впоследствии эта система сравнивалась с аутопсией, и было обнаружено, что она занижает количество присутствующих плоскоклеточных поражений, в то время как упрощенная оценка 0 Практическая шкала –3 — нет.56 Дальнейшее исследование рекомендовало принять систему Совета по язве желудка лошади от 0 до 4 в качестве стандартной системы оценки EGUS из-за ее простоты использования, а также повторяемости и корреляции оценок между экзаменаторами.57 Несмотря на эту проверку и оригинальные рекомендации совета EGUS, многие исследователи продолжают сообщать о своих собственных системах. Это отсутствие единообразия ограничивает сравнение исследований и затрудняет оценку клинических случаев разными эндоскопистами.

Рекомендация: Комитет рекомендует использовать существующую систему баллов 0–4 Совета по язве желудка лошади (см. Таблицу 1) для ESGD.

Имеются минимальные данные о достоверности классификации поражений желез.Клиническая значимость различных проявлений железистых поражений еще предстоит хорошо оценить, хотя есть различия в гистологическом виде поражений желез, которые также можно оценить эндоскопически.58, 59 Поражения могут различаться по своему эпителиальному виду (гиперемированные, геморрагические, фибринозно-гнойные, изъязвленные) и в контуре их слизистых оболочек (вдавленные, плоские, приподнятые). Кроме того, отдельная оценка внешнего вида эпителия и слизистых оболочек важна для лучшего понимания заживления желез, так как восстановление эпителия может не привести к нормальному внешнему виду слизистой оболочки, который типичен для плоскоклеточного заживления.Наконец, кажется, что субъективная визуальная оценка тяжести и гистопатологического вида эпителия и слизистой оболочки может плохо коррелировать.58 Учитывая это; в настоящее время не рекомендуется, чтобы эти различия отображались в иерархической системе оценок, такой как та, которая используется для ESGD.

Рекомендация: до более точного определения использование иерархической системы оценок для EGGD не рекомендуется. При отсутствии системы оценок следует использовать терминологию, описывающую наличие / отсутствие, анатомическое расположение, распределение и внешний вид поражений, как показано на рис. 1 .

Основная проблема, стоящая перед эндоскопистом, заключается в том, чтобы определить клиническую, а не только эндоскопическую важность отдельных поражений. Было высказано предположение, что существует корреляция между тяжестью язвы желудка и тяжестью клинических признаков35, 39, 48, и интуитивно понятно, что более серьезные поражения с большей вероятностью приведут к клинически значимому заболеванию. Использование иерархических систем также подразумевает более тяжелое заболевание с более высокими оценками.Однако эта взаимосвязь может не быть линейной или непротиворечивой во времени, и в настоящее время в литературе мало информации, демонстрирующей прямую причинно-следственную связь между клиническими признаками и наличием, серьезностью или локализацией язв желудка у взрослых лошадей. Кроме того, мы знаем, что многие лошади с EGUS не демонстрируют клинических признаков и считаются имеющими «тихую» или неклиническую язву желудка.14, 25, 33 Следует рассмотреть вопрос о том, действительно ли у этих лошадей клинические признаки отсутствуют или они просто субклинически. поскольку у некоторых пациентов после лечения наблюдается улучшение поведения.33

Кроме того, предполагалось, что потеря целостности слизистой оболочки необходима для клинического значения. Однако считается, что у людей гиперемия слизистой оболочки желез отражает закисление поверхности слизистой оболочки, что, в свою очередь, приводит к активации сенсорных нервов и боли60. что некоторые лошади с гиперкератозом или гиперемией сами по себе реагируют на лечение, что позволяет предположить, что такой эффект может присутствовать в подгруппе популяции.Напротив, некоторые лошади с эндоскопически тяжелым заболеванием не имеют клинических признаков и не изменяются в ответ на лечение.

Комментарий: Существует мало доказательств того, что степень поражения (при оценке визуально) коррелирует с клиническими признаками. Учитывая это, комитет рекомендует не проводить оценку клинической значимости только на основании эндоскопических данных. Вместо этого клиницист должен оценить значимость поражений индивидуума в свете недавнего использования лошади, ее истории и наличия клинических признаков.Дальнейшие исследования EGUS должны быть сосредоточены на сообщении как клинических, так и эндоскопических результатов.

Патофизиология

Разнообразные факторы управления способствуют развитию ESGD. У всех этих факторов есть общая черта, заключающаяся в том, что они увеличивают воздействие кислоты на плоскоклеточную слизистую оболочку. Эксперименты in vitro ясно показывают, что клетки плоской слизистой оболочки чувствительны к повреждению соляной кислотой (HCl) и летучими жирными кислотами (VFA) в зависимости от pH, дозы и времени.61 Повреждение внешнего клеточного барьера индуцируется HCl с последующей диффузией в плоскоклеточные клетки шиповидного слоя , что в конечном итоге приводит к изъязвлению.62 Побочные продукты бактериальной ферментации сахаров в концентрированных диетах не только такие, как ЛЖК и молочная кислота, но и также желчные кислоты, как было показано, действуют синергетически с HCL.4, 62

Существует хорошо описанная взаимосвязь между воздействием кислоты на плоскоклеточную слизистую оболочку и тренировкой.Чрезмерное обнажение плоской слизистой оболочки является результатом того, что кислое содержимое желудка выталкивается вверх из-за повышенного внутрибрюшного давления, связанного с походкой быстрее, чем при ходьбе.63 В соответствии с этим у скаковых лошадей увеличивается распространенность, тяжесть поражения и количество участков поражения в пределах плоскоклеточная слизистая оболочка, в значительной степени ассоциированная с увеличением интенсивности длительных тренировок.5, 64, 65 Тяжесть ESGD у лошадей с высокой выносливостью напрямую связана с дистанцией поездки.17

Напротив, патофизиология EGGD плохо изучена. Железистая слизистая оболочка принципиально отличается от плоской слизистой оболочки тем, что в нормальных физиологических условиях она подвергается воздействию сильно кислого желудочного содержимого с pH в вентральной части желудка, относительно стабильным в пределах от 1 до 3,66, как таковая, тогда как ESGD возникает в результате воздействия на слизистую. непривычный к кислотности, EGGD, как полагают, является результатом нарушения нормальных защитных механизмов, которые защищают слизистую от кислого содержимого желудка.Факторы, которые способствуют разрушению этого защитного слоя у лошади, еще предстоит выяснить, но у людей Helicobacter pylori и НПВП являются преобладающими причинами язвы желудка. механизмы.

На сегодняшний день в литературе сохраняется противоречие относительно роли бактерий в EGGD. Как адаптированные к желудку бактерии, так и условно-патогенные микроорганизмы могут играть роль в плоскоклеточном изъязвлении67, но неизвестно, похожа ли ситуация на слизистой оболочке желез.Более того, хотя такие бактерии присутствуют в ESGD, их роль, по-видимому, вторична, так как только реакция на кислотное подавление является хорошей. Helicobacter -подобные организмы были идентифицированы у лошадей, пораженных EGGD в некоторых исследованиях, 68-70, тогда как другие исследования не смогли идентифицировать такие организмы.21, 58

Возможность НПВП вызывать EGGD в клинических условиях столь же спорна. Ульцерогенная способность была продемонстрирована для флуниксина, фенилбутазона и кетопрофена в дозах, на 50% превышающих обычно рекомендуемые 71, тогда как в клинических дозах фенилбутазон и суксибузон не вызывают язвы желудка при приеме в течение 15 дней.72 Как указывалось ранее, высокая распространенность EGGD наблюдалась во многих популяциях, где заболеваемость непропорциональна количеству животных, которые могут получать НПВП в таких условиях.

Комментарий: Основываясь на имеющихся знаниях, доказательства того, что бактерии являются прямым возбудителем, отсутствуют. Точно так же, хотя НПВП могут вызывать EGGD у отдельных животных, они вряд ли будут вносить важный вклад в распространенность болезни на уровне популяции.Подобно медицине человека, где большое количество различных заболеваний с разными патофизиологиями приводит к PUD, 3 вполне вероятно, что несколько различных механизмов способствуют развитию EGGD у лошади.

Лечение и профилактика

Фармацевтическое лечение

Мантра «Нет кислоты, нет язвы», кислотное подавление считается краеугольным камнем в лечении язвы желудка у людей, независимо от возбуждающей причины.3 В соответствии с этим, комитет считает, что соответствующее лечение кислотными супрессорами показано при ведении как ESGD, эффективность которого хорошо документирована, так и EGGD, независимо от того, что до сих пор не удалось идентифицировать основную причину. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты рецепторов H ₂ являются наиболее часто используемыми классами препаратов для лошадей. Ингибиторы протонных насосов, из которых омепразол лучше всего изучен на лошадях, необратимо нарушают H +, K + АТФазный (протонный) насос, который выделяет HCl, с новыми насосами, которые необходимо создать до возобновления выработки кислоты.73 Напротив, антагонисты рецептора H ₂ действуют посредством конкурентного блокирования рецептора H ₂ на париетальных клетках, и их эффективность зависит от поддержания концентрации препарата в плазме. Омепразол превосходит ранитидин в лечении естественных заболеваний74, и, по мнению комитета, омепразол остается препаратом выбора для лечения EGUS.

На ожидаемый результат лечения влияют различные факторы, включая используемый состав, дозу и продолжительность лечения.Ожидается, что недавнее истечение срока действия патента GastroGard1 приведет к притоку на рынок различных составов, и есть основания для обсуждения метода защиты, используемого для защиты омепразола в различных составах. Омепразол неустойчив к кислотам, и обычно считается, что для предотвращения разложения лекарства в кислой среде желудка необходима некоторая форма защиты. Для достижения этой защиты GastroGard1 и его истинные аналоги используют пасту с буфером.66 В других составах для достижения той же цели используются гранулы с энтеросолюбильным покрытием, суспендированные в пасте19

На сегодняшний день по относительной фармакокинетике различных форм омепразола проведено мало исследований. Исследование, напрямую сравнивающее биодоступность 4 составов (2 состава гранул с энтеросолюбильным покрытием и 2 забуференных состава) с GastroGard1 в качестве эталонного стандарта, не обнаружило статистически значимых различий в биодоступности.75 Аналогичным образом, клиническое исследование не выявило значительных различий в биодоступности гранулы с энтеросолюбильным покрытием (Gastrozol2;) по сравнению с эталонным забуференным составом (GastroGard1) .76 Напротив, было показано, что состав омепразола с энтеросолюбильным покрытием (Gastrozol2) иметь примерно вдвое большую биодоступность по сравнению с обычным незащищенным омепразолом в пастообразной форме.77

Эти результаты интересны в свете результатов недавних клинических исследований.При прямом сравнении между составами не наблюдалось различий в эндоскопических результатах, несмотря на то, что препарат в виде гранул с энтеросолюбильным покрытием (Гастрозол2) использовался в дозе 1 мг / кг перорально один раз в день по сравнению с 4 мг / кг перорально один раз в день для забуференного состава (GastroGard1) .76 В другом исследовании не было отмечено различий в эндоскопических результатах между 1, 2 и 4 мг / кг перорально один раз в день препарата омепразола с энтеросолюбильным покрытием. действенный и заслуживающий внимания.

Продолжительность внутрисуточного кислотного подавления, необходимого для лечения ESGD и EGGD, не документирована. У человека для заживления язвы желудка и рефлюкс-эзофагита, соответственно, требуется поддержание pH выше 3 и 4 в течение минимум 16 часов.78 Первоначальные исследования показали, что однократное ежедневное введение омепразола приводит к 24-часовому подавлению кислотности 79, 80 однако продолжительность кислотного подавления после приема внутрь в дозе 4 мг / кг у некоторых животных может составлять всего 12 часов.66 Результаты клинических исследований показывают, что, даже если продолжительность кислотного подавления составляет всего 12 часов, этого достаточно для лечения ESGD, поскольку ответ на лечение дозами в диапазоне от 1,0 до 4,0 мг / кг перорально один раз в день хорошо документирован. 19, 54, 76, 81-83 В соответствии с этим следующие рекомендации по дозировке основаны в основном на результатах клинических испытаний и сравнительной фармакокинетической работе, при этом признается, что дальнейшее исследование фактической продолжительности кислотного подавления достигается с помощью диапазона доз и составы не нужны.

GastroGard1 был хорошо изучен при его зарегистрированной дозе 4 мг / кг перорально один раз в день в течение 28 дней, при этом постоянно сообщалось о степени заживления ESGD 70–77 %.54, 74, 81, 83, 84 Как обсуждалось выше, исследование более низкого дозы требуют исследования, но в отсутствие конкретных доказательств, оправдывающих более низкие дозы, продолжение использования забуференных составов в дозе 4 мг / кг перорально один раз в день представляется оправданным, когда позволяют финансы. Однако, по мнению комитета, на основании имеющихся в настоящее время данных следует рассмотреть возможность использования буферных составов в дозе 2 мг / кг перорально один раз в день.Аналогичным образом, на основании опубликованных клинических исследований19, 76 использование гранул с энтеросолюбильным покрытием в дозе 1,0 мг / кг перорально один раз в день представляется оправданным. По мнению комитета, снижение дозы в простых формах не может быть рекомендовано в настоящее время из-за отсутствия опубликованных данных об использовании этих составов в клинических условиях.

Продолжительность лечения также заслуживает рассмотрения. В нескольких исследованиях сравнивалась скорость заживления в течение стандартного 28-дневного периода лечения, но раннее исследование показало, что если заживление ESGD произойдет, то оно обычно завершается через 21 день.81 Таким образом, сокращение стандартного периода лечения ESGD до 3 недель представляется оправданным. Независимо от используемой рецептуры или дозы важно понимать, что в лучшем случае только примерно 70–80% поражений ESGD заживут в течение 28-дневного периода лечения54, 81-83, и перед прекращением лечения рекомендуется повторная гастроскопия, чтобы убедиться, что заживление прошло. произошел. Дополнительные методы лечения, по-видимому, не оправданы при лечении ESGD, но ранитидин можно рассматривать как альтернативу, когда омепразол недоступен или доказана его неэффективность.В экспериментальных исследованиях 85, 86 было показано, что ранитидин эффективно подавляет кислотность желудочного сока, и наиболее часто он используется в дозе 6,6 мг / кг перорально каждые 8 ​​часов. Рекомендации по лечению ESGD приведены в таблице 2.

До недавнего времени в рекомендациях по лечению EGUS не проводилось различий между плоскоклеточным и железистым поражением.Однако в серии недавних исследований только 25% поражений EGGD излечились за 28–35 дней лечения омепразолом в дозе 4,0 мг / кг перорально один раз в день, что прямо контрастирует со скоростью заживления поражений ESGD 78% .19, 82, 87 причины плохой реакции EGGD на лечение омепразолом не выяснены, но необходимо рассмотреть три фактора, а именно; продолжительность подавления кислоты в течение дня, достигаемая с помощью текущих режимов дозирования (обсуждаемых выше), продолжительность необходимого лечения и использование дополнительных методов лечения.

У людей продолжительность лечения изъязвления желез зависит от основной причины поражения3, и существует возможность, что просто для EGGD может потребоваться более длительное лечение. У людей требуется 8 и 12 недель лечения для подавления кислотности для 84% и 100% скорости заживления язв, вызванных НПВП.88 Однако авторы последовательно наблюдали заживление в большинстве случаев EGGD в течение аналогичного периода времени, однако , признано, что клинические испытания, специально посвященные изучению этого эффекта с течением времени, отсутствуют.

Альтернативное объяснение того, что EGGD не реагирует на монотерапию омепразолом, заключается в том, что бактерии могут играть роль в развитии или сохранении язвы желез и что одно лишь кислотное подавление может быть неадекватным. Как обсуждалось выше, роль бактерий в патогенезе EGGD неясна. В исследовании H. pylori-позитивные язвы у людей со степенью заживления> 80% постоянно наблюдались после 7–14 дней тройного лечения, включая противомикробные препараты.3 Экстраполируя это; антимикробные препараты широко используются для лечения EGGD у лошадей. Однако противомикробные препараты не улучшают заживление язв, не связанных с H. pylori , у людей.3 Кроме того, нет никаких доказательств в поддержку их применения у лошадей с помощью единственного клинического испытания, документально подтверждающего отсутствие преимуществ добавления триметоприма-сульфадимидина по сравнению с монотерапия омепразолом 89

Рекомендация: В соответствии с обязанностями профессии по ответственному использованию противомикробных препаратов и с учетом А) невозможности однозначно установить наличие бактериальных агентов в качестве фактора, способствующего EGGD, и Б) отсутствия клинических испытаний, поддерживающих их использование, это является компетенцией комитета. мнение о том, что рутинное использование противомикробных препаратов при лечении EGGD не оправдано до тех пор, пока их эффективность не будет надлежащим образом задокументирована.

В качестве альтернативы, учитывая предполагаемую роль неэффективной защиты слизистой оболочки в патогенезе EGGD, использование средств защиты слизистой оболочки в качестве компонента лечения является логичным. Кроме того, их использование не осложняется этическими соображениями, как противомикробные препараты. Сукральфат изучен лучше всего. Его механизм действия, вероятно, представляет собой комбинацию прилипания к изъязвленной слизистой оболочке, стимуляции слизистой секреции, синтеза простагландина E и усиленного кровотока, все из которых, вероятно, будут полезны при EGGD.90 В поддержку его использования недавнее исследование сообщило о 67,5% скорости заживления EGGD привратникового отдела желудка при использовании омепразола (GastroGard1) в дозе 4 мг / кг перорально один раз в день и сукральфата в дозе 12 мг / кг перорально два раза в день.91 Дальнейшие исследования, изучающие роль сукральфата и потенциального взаимодействия между ним и омепразолом, как сообщается в медицине человека.

Принимая во внимание вышеуказанные факторы, рекомендации авторов для лечения EGGD включают использование омепразола, как описано для ESGD, плюс добавление сукральфата в дозе 12 мг / кг перорально два раза в день, как показано в таблице 3.Учитывая недавно полученный положительный ответ на эту комбинацию91, контрольное обследование через 4 недели кажется логичным. По мнению комитета, необходимо пройти не менее 8 недель комбинированной терапии, прежде чем будут рассматриваться дополнительные методы лечения. Кроме того, в таких случаях рекомендуется, чтобы дальнейшее исследование основной причины заболевания, такой как биопсия слизистой оболочки, казалось оправданным, прежде чем продолжить эмпирическое лечение.

Фармацевтическая профилактика

Фармакологический подход к профилактике ESGD аналогичен лечению. К профилактике следует подходить в индивидуальном порядке, при этом, чем больше способность воздействовать на факторы риска (как обсуждается ниже), тем ниже потребность в дополнительном лечении. Омепразол в форме препаратов с забуференным покрытием и энтеросолюбильным покрытием обычно используется при 1.0 мг / кг перорально один раз в день для профилактики.92, 93

На сегодняшний день не разработаны конкретные рекомендации по профилактике EGGD, хотя эффективность омепразола в качестве профилактики EGGD неясна: 23% лошадей испытывают ухудшение степени EGGD в серии недавних исследований, несмотря на лечение омепразолом в дозах. в диапазоне от 1 до 4 мг / кг перорально один раз в день.19, 82, 87 Интересно, что у людей эффективность длительного лечения подавлением кислоты в профилактике не H.pylori , изъязвление, не связанное с НПВП.94 На момент написания точная роль омепразола в профилактике EGGD неясна; однако его использование в соответствии с рекомендациями для ESGD логично до дальнейшего определения.

Биологически активные добавки

привлекательны своей простотой использования и доступностью. Комплексы пектин-лецитин были исследованы экспериментально и увеличивают общую концентрацию слизи в желудочном соке.95 В двух исследованиях не удалось продемонстрировать защитный эффект на моделях ESGD после еды / натощак, несмотря на первоначально обнадеживающие результаты небольшой серии случаев96. Совсем недавно комбинация антацида (гидроксид магния), пектин-лецитинового комплекса и Saccharomyces cerevisiae показал себя многообещающим в качестве профилактического средства как для ESGD, так и для EGGD.97 Точно так же кормовая добавка, состоящая из солей органических кислот в сочетании с витаминами B, может быть полезна при лечении ESGD98, а препарат, содержащий ягоды облепихи, оказался эффективным. защитные эффекты против развития EGGD в модели болезни натощак.99 Антациды, по-видимому, дают некоторое облегчение симптомов, однако их эффект кратковременный (≤2 часа) 85, 100 и их использование в качестве единственного терапевтического средства не оправдано.

Управление питанием

При предоставлении следующих рекомендаций признается, что, как обсуждалось выше, отсутствуют убедительные доказательства, подтверждающие некоторые рекомендации по питанию. Принимая во внимание это, следующие рекомендации основаны на интерпретации комитетом доступной литературы и их коллективном мнении относительно того, что представляет собой текущую передовую практику.Более того, на сегодняшний день существует мало доказательств роли диеты в EGGD, и поэтому следующие рекомендации основаны в первую очередь на факторах риска, выявленных для ESGD.

Хотя доказательства, подтверждающие такую ​​рекомендацию, противоречивы; идеальным считается постоянный доступ к пастбищам с хорошей травой. Свободный выбор или, по крайней мере, частые кормления (4–6 приемов пищи в день) сеном могут быть подходящей заменой. Лошади, которых кормят сеном, должны получать минимум 1,5 кг (DM) / 100 кг массы тела в день.39 Лошади с избыточным весом и пони, подверженные риску EGUS, должны получать минимальное количество высококачественного корма (1,5 кг (DM) / 100 кг массы тела в день), зрелого и с низким содержанием энергии. Если низкоэнергетический корм недоступен, то подходящей альтернативой может быть смесь высококачественного корма и соломы, разделенная как минимум на 4 кормления. Солома не должна быть единственным кормом, но ее можно безопасно включать в рацион при концентрации <0,25 кг (DM) / 100 кг BW.

Лошадей следует кормить зерном и концентратами как можно реже.Следует избегать кормления сладкими кормами, так как большое количество летучих жирных кислот может образовываться, если на один прием скармливать более 1-2 кг сладкого корма. Зерновые, такие как ячмень и овес, можно заменить, чтобы снизить ферментацию до ЛЖК. Рацион не должен превышать 2 г / кг потребления крахмала в день или более 1 г / кг крахмала за один прием пищи24. Концентрированные блюда не следует кормить с интервалом менее 6 часов39.

Растительные масла, такие как кукурузное масло, могут помочь снизить риск EGGD.У пони с желудочными канюлями, которым вводили 45 мл кукурузного масла перорально один раз в день с помощью дозирующего шприца, было значительно ниже выделение желудочного сока и повышенная концентрация простагландина в желудочном соке по сравнению с животными, которым не вводили масло.101 Исследования, оценивающие использование масла в лечении естественных заболеваний. EGGD необходимы, чтобы задокументировать, являются ли эти эффекты клинически значимыми. Вода должна подаваться постоянно. Повышенный риск ESGD был продемонстрирован при применении электролитных паст или гипертонических растворов, вводимых PO, 102, но не при смешивании электролитов с кормом или при введении более низких доз в воде.Таким образом, комитет считает безопасным использование электролитов с кормом.

Благодарность

Заявление о конфликте интересов : Авторы этого заявления получили поддержку от следующих компаний в виде гонораров докладчикам, финансирования исследований, консультаций или трудоустройства; Merial, Boehringher Ingelheim, Virbac, Abler, Bova Compounding. Берингер Ингельхайм поддержал разработку этого консенсусного заявления, поддержав встречу авторов, состоявшуюся в Хельсинки в феврале 2014 года.Ни одна из вышеупомянутых компаний не принимала прямого или косвенного участия в разработке рукописи, и работы отражают мнение исключительно авторов.

Заявление об использовании противомикробных препаратов не по назначению : Авторы заявляют об отсутствии использования противомикробных препаратов не по назначению.

Сноски

1. 1 Мериал, Дулут, Джорджия
2. 2 Вирбак, Милперрра, Новый Южный Уэльс, Австралия

Список литературы

• 1Эндрюс Ф., Бернард В., Байарс Д. и др.Рекомендации по диагностике и лечению синдрома язвенной болезни желудка у лошадей (EGUS). Equine Vet Educ 1999; 11: 262–272.
• 2Merritt AM. Призыв к правильному использованию термина «EGUS»: синдром язвенной болезни у лошадей. Equine Vet J 2009; 41: 616.
• 3Malfertheiner P, Chan FFKL, McColl KEL, Leung W.Язвенная болезнь. Ланцет 2009 г .; 374: 1449–1461.
• 4Berschneider HM, Blikslager AT, Roberts MC. Роль дуоденального рефлюкса в негландулярной язве желудка у зрелой лошади. Equine Vet J Suppl 1999; 29 (Дополнение 29): 24–29.
• 5Murray MJ, Schusser GRF, Pipers FS, Gross SJ. Факторы, связанные с поражением желудка у чистокровных скаковых лошадей. Equine Vet J 1996; 28: 368–374.
• 6Begg LM, O’Sullivan CB. Распространенность и распространение язвы желудка у 345 скаковых лошадей. Aust Vet J 2003; 81: 199–201.
• 7Vatistas NJ, Snyder JR, Carlson G, et al. Поперечное исследование язвы желудка на плоской слизистой оболочке чистокровных скаковых лошадей. Equine Vet J 1999; 31 (Дополнение 29): 34–39.
• 8Rabuffo TS, Orsini JA, Sullivan E, et al. Связь между возрастом или полом и распространенностью язвы желудка у стандартных скаковых лошадей на тренировках. J Am Vet Assoc 2002; 221: 1156–1159.
• 9Дионн Р., Вринс А., Дусет М. Язвы желудка у скаковых лошадей стандартной породы: распространенность, описание поражения и факторы риска. J Vet Int Med 2003; 17: 218–222.
• 10Jonsson H, Egenvall A. Распространенность язвы желудка у шведских стандартных пород в гоночной тренировке. Equine Vet J 2006; 38: 209–213.
• 11Murray MJ, Grodinsky C, Anderson CW, et al. Язвы желудка у лошадей: сравнение результатов эндоскопии у лошадей с клиническими признаками и без них. Equine Vet J Suppl 1989; 21 (Дополнение 7): 68–72.
• 12McClure SR, Glickman LT, Glickman NW. Распространенность язвы желудка у выставочных лошадей. J Am Vet Med Assoc 1999; 215: 1130–1133.
• 13Hartmann AM, Frankeny RL. Предварительное исследование связи между соревнованиями и образованием язвы желудка у не участвующих в скачках лошадей. J Equine Vet Sci 2003; 23: 560–561.
• 14Luthersson N, Nielsen KH, Harris P, Parkin TDH. Распространенность и анатомическое распределение синдрома язвенной болезни желудка у лошадей (EGUS) у 201 лошади в Дании. Equine Vet J 2009; 41: 619–624.
• 15Niedźwiedź A, Kubiak K, Nicpoń J. Эндоскопические исследования желудка у прогулочных лошадей в Польше. Acta Vet Scand 2013; 55:45.
• 16Ньето Дж. Э., Снайдер Дж. Р., Бельдоменико П. и др. Распространенность язвы желудка у выносливых лошадей — предварительное сообщение. Vet J. 2004; 167: 33–37.
• 17Тамзали Ю., Маргет С., Прийменко Н., Лязри Ф. Распространенность синдрома язвенной болезни желудка у лошадей с высокой выносливостью. Equine Vet J Март 2011 г .; 43: 141–144.
• 18Chameroy KA, Nadeau JA, Bushmich SL, et al. Распространенность негландулярных язв желудка у лошадей, участвующих в университетской программе верховой езды. J Equine Vet Sci 2006; 26: 207– 211.
• 19Sykes BW, Сайкс KM, Hallowell GD. Сравнение трех доз омепразола при лечении язвы желудка у лошади: рандомизированное слепое клиническое испытание. Equine Vet J 2015; 47: 285–290.
• 20Hepburn RJ. Эндоскопическое исследование плоской и железистой слизистой оболочки желудка у спортивных лошадей и лошадей-любителей: 684 лошади (2005–2011 гг.) [Аннотация]. Материалы 11-го Международного симпозиума по исследованию колик у лошадей. 2014. 5.
• 21Хустед Л., Йенсен Т.К., Олсен С.Н., Мёльбак Л. Исследование поражений железистого желудка лошади на наличие бактерий, включая Helicobacter spp, с помощью флуоресцентной гибридизации in situ. BMC Microbiol 2010; 10: 1–8.
• 22Sandin A, Skidell J, Häggström J, et al. Патологоанатомические исследования язвы желудка у шведских лошадей в возрасте до 1 года: ретроспективное исследование 1924–1996 гг. Acta Vet Scand 1999; 40: 109–120.
• 23Лестер Г.Д., Робинсон И., Секомб С. Факторы риска изъязвления желудка у чистокровных скаковых лошадей.Канберра: Правительство Австралии: Корпорация исследований и развития сельской промышленности; 2008. 1–42.
• 24Luthersson N, Nielsen KH, Harris P, Parkin TDH. Факторы риска, связанные с синдромом язвенной болезни желудка у лошадей (EGUS) у 201 лошади в Дании. Equine Vet J 2009; 41: 625–630.
• 25Bell RJW, Kingston JK, Mogg TD, Perkins NR.Распространенность язвы желудка у скаковых лошадей в Новой Зеландии. N Z Vet J 2007; 55: 13–18.
• 26Хустед Л., Санчес Л.С., Олсен С.Н. и др. Влияние загона и стойла на 24-часовой pH в проксимальном и вентральном желудках лошади. Equine Vet J 2008; 40: 337–341.
• 27Надо Дж., Эндрюс Ф., Мэтью А.Оценка диеты как причины язвы желудка у лошадей. Am J Vet Res 2000; 61: 784–790.
• 28Либберт Т., Гиббс П., Коэн Н. Скармливание сеном люцерны тренирующимся лошадям снижает тяжесть плоскоклеточного изъязвления желудка. Proc 53rd Am Assoc Eq Pract Conv. 2007. 525–526.
• 29Boswinkel M, Ellis AD, Van Oldruitenborgh-oosterbaan MMS.Влияние диеты с низким содержанием клетчатки по сравнению с рационом с высоким содержанием клетчатки в сочетании с тренировками или пастбищным отдыхом на синдром язвенной болезни желудка у лошадей (EGUS). Pferdeheilkunde 2007; 23: 123–129.
• 30Frank N, Andrews FM, Elliott SB, Lew J. Влияние диетических масел на развитие язвы желудка у кобыл. Am J Vet Res 2005; 66: 2006–2011.
• 31Vatistas NJ, Sifferman RL, Holste J.Вызвание и поддержание язвы желудка у лошадей при тренировках с моделированием скачек. Equine Vet J 1999; 29: 40–44.
• 32Мюррей MJ, Eichorn ES. Влияние периодического лишения корма, периодического лишения корма с применением ранитидина и содержания в стойле с неограниченным доступом к сену на язвы желудка у лошадей. Am J Vet Res 1996; 57: 1599–1603.
• 33Эндрюс FM, Надо Дж.Клинические синдромы язвы желудка у жеребят и взрослых лошадей. Equine Vet J 1999; 31 (Дополнение 29): 30–33.
• 34Бездекова Б., Ян П., Вискочил М. Изъязвление желудка, аппетит и практика кормления скаковых лошадей стандартной породы в Чешской Республике. Acta Vet Brno 2008; 77: 603–607.
• 35Bell RJW, Mogg TD, Kingston JK.Синдром язвенной болезни желудка у взрослых лошадей: обзор. N Z Vet J 2007; 55: 1–12.
• 36Nicol CJC, Davidson HPD, Harris PA, et al. Изучение укусов колыбели и воспаления и изъязвления желудка у молодых лошадей. Vet Rec 2002; 151: 658–662.
• 37Murray MJ. Язвы желудка у лошадей: 91 случай (1987–1990). J Am Vet Med Assoc 1992; 201: 117–120.
• 38 Дукти С., Перкинс С., Мерфи Дж. И др. Распространенность плоскоклеточной язвы желудка у лошадей с болями в животе. Equine Vet J 2006; 38: 347–349.
• 39 Видела Р., Эндрюс FM. Новые перспективы в лечении синдрома желудочного юлера у лошадей. Vet Clin North Am Eq Pract 2009; 25: 283– 301.
• 40Kollias-Baker C, Cox K, Jones J. Оценка эффектов омепразола на физиологические показатели работоспособности лошадей во время дополнительных упражнений на беговой дорожке. Vet Ther 2001; 2: 361– 369.
• 41Franklin SH, Brazil TJ, Allen KJ. Низкая производительность, связанная с синдромом язвенной болезни желудка у четырех чистокровных скаковых лошадей. Equine Vet Educ 2008; 20: 119–124.
• 42Le Jeune SS, Nieto JE, Dechant JE, Snyder JR. Распространенность язвы желудка у чистокровных кобыл на пастбище: предварительный отчет. Vet J. 2009; 181: 251–255.
• 43McDonnell SM. Практический обзор членовредительства лошадей. Anim Reprod Sci 2008; 107: 219–228.
• 44 Эндрюс FM. Плохая успеваемость: может ли изжога замедлить лошадь? Equine Vet Educ 2008; 20: 125–126.
• 45Worobetz LJ, Gerrard DF. Желудочно-кишечные симптомы во время упражнений у спортсменов эндуро: распространенность и предположения об этиологии. N Z Med J 1985; 98: 644–646.
• 46Rodriguez-Stanley S, Bemben D, Zubaidi S, et al.Влияние кислоты пищевода и профилактического рабепразола на работоспособность бегунов. Med Sci Sports Exerc 2006; 38: 1659–1665.
• 47Ньето Дж. Э., Снайдер Дж. Р., Ватистас, штат Нью-Джерси, Джонс Дж. Влияние язвы желудка на физиологические реакции на упражнения у лошадей. Am J Vet Res 2009; 70: 787–795.
• 48Sykes BW, Jokisalo JM.Переосмысление синдрома язвенной болезни желудка у лошадей: Часть 1 — Терминология, клинические признаки и диагностика. Equine Vet Educ 2014; 26: 543– 547.
• 49Мюррей MJ, Ноут Ю.С., Уорд DL. Эндоскопические данные антрального отдела желудка и привратника у лошадей: 162 случая (1996–2000). J Vet Int Med 2001; 15: 401–406.
• 50O’Conner MS, Steiner JM, Roussel AJ, et al.Оценка концентрации сахарозы в моче для выявления язвы желудка у лошадей. Am J Vet Res 2004; 65: 31–39.
• 51Hewetson M, Cohen ND, Love S, et al. Концентрация сахарозы в крови: новый метод оценки проницаемости желудка у лошадей с язвой желудка. J Vet Int Med 2006; 20: 388–394.
• 52Pellegrini FL.Результаты крупномасштабного некроскопического исследования язв толстой кишки у лошадей. J Equine Vet Sci 2005; 25: 113– 117.
• 53Sykes BW, Jokisalo J, Hallowell GD. Оценка коммерческого анализа фекалий для диагностики язвы желудка у чистокровных скаковых лошадей: предварительный отчет [аннотация]. Материалы 11-го Международного симпозиума по исследованию колик у лошадей. 2014. 4.
• 54 Эндрюс Ф.М., Зифферман Р.Л., Бернард В. и др.Эффективность пасты омепразола при лечении и профилактике язвы желудка у лошадей. Equine Vet J Suppl 1999; 31: 81–86.
• 55 MacAllister CG, Andrews FM, Deegan E, et al. Система оценки язвы желудка у лошади. Equine Vet J 1997; 29: 430–433.
• 56 Эндрюс Ф. М., Рейнемейер С. Р., Мак-Кракен М. Д. и др.Сравнение результатов эндоскопии, аутопсии и гистологии язвы желудка у лошадей. Equine Vet J 2002; 34: 475– 478.
• 57Bell RJW, Kingston JK, Mogg TD. Сравнение двух систем оценки для эндоскопической оценки язвы желудка у лошадей. N Z Vet J 2007; 55: 19–22.
• 58 Мартино Х, Томсон Х, Тейлор Д.Патология гастрита и язвы желудка у лошади. Часть 1: Диапазон поражений у 21 взрослого человека. Equine Vet J 2009; 41: 638–644.
• 59Hepburn R. Изъязвление конских желез: патофизиология и эпидемиология. Proc Am Coll Vet Int Med An Congr. 2012 г.
• 60Рэйбоулд HE, Li DS, Guth PH. Пептид, родственный гену кальцитонина, опосредует гиперемический ответ желудка на обратную диффузию кислоты. Ann N Y Acad Sci 1992; 657: 536–537.
• 61Эндрюс Ф.М., Бьюкенен Б.Р., Смит С.Х. и др. Влияние соляной кислоты и различных концентраций уксусной, пропионовой, масляной или валериановой кислот in vitro на биоэлектрические свойства плоской слизистой оболочки желудка лошади. Am J Vet Res 2006; 67: 1873–1882.
• 62 Надо Дж. А., Эндрюс Ф. М., Паттон С. С. и др.Влияние соляной, валериановой и других летучих жирных кислот на патогенез язв в негландулярной части желудка лошадей. Am J Vet Res 2003; 64: 413–417.
• 63Lorenzo-Figueras M, Merritt A. Влияние физических упражнений на объем желудка и pH в проксимальной части желудка лошадей. Am J Vet Res 2002; 63: 1481–1487.
• 64Roy M-A, Vrins A, Beauchamp G, Doucet MY.Распространенность язв на чешуйчатой ​​слизистой оболочке желудка у породистых лошадей. J Vet Intern Med 2005; 19: 744–750.
• 65Orsini J A, Hackett ES, Grenager N. Влияние физических упражнений на синдром язвенной болезни желудка у лошадей у ​​чистокровных и стандартных спортсменов. J Equine Vet Sci 2009; 29: 167–171.
• 66Merritt AM, Sanchez LC, Burrow JA, et al.Влияние GastroGard и трех составных пероральных препаратов омепразола на 24-часовой внутрижелудочный pH у зрелых лошадей, которым канюлировали желудочно-кишечный тракт. Equine Vet J 2003; 35: 691– 695.
• 67Al JR, McGowan T, Andrews F, McGowan C Изъязвление желудка у лошадей: роль бактерий и молочной кислоты. Канберра: Правительство Австралии: Корпорация исследований и развития сельской промышленности; 2008. 1-26.
• 68 Контрерас М., Моралес А., Гарсия-Амадо Ма и др.Обнаружение Helicobacter-подобной ДНК в слизистой оболочке желудка чистокровных лошадей. Lett Appl Microbiol 2007; 45: 553–557.
• 69Моралес А., Гарсия Ф., Бермудес В. Обнаружение хеликобактероподобных организмов у чистокровных лошадей из Венесуэлы. Br J Vet Path 2010; 3: 52–55.
• 70Fox J. Не- H pylori Helicobacters: их возрастающая роль в желудочно-кишечных и системных заболеваниях. Gut 2002; 50: 273–283.
• 71 MacAllister CG, Morgan SJ, Borne AT, Pollet RA. Сравнение побочных эффектов фенилбутазона, флуниксин меглумина и кетопрофена у лошадей. J Am Vet Med Assoc 1993; 202: 71–77.
• 72 Эндрюс Ф, Райнемайер CR, Лонгхофер С.Л. Влияние препаратов суксибузона и фенилбутазона на развитие язвы желудка у лошадей. Vet Ther 2009; 10: 113–120.
• 73Fellenius E, Berglindh T, Sachs G, et al. Замещенные бензимидазолы подавляют секрецию кислоты желудочного сока путем блокирования (H ⁺ + K ⁺ ) АТФазы. Nature 1981; 290: 159–161.
• 74 Лестер Г. Д., Смит Р. Л., Робертсон ИД. Эффекты лечения омепразолом или ранитидином на плоскоклеточные язвы желудка у гоночных чистокровных. J Am Vet Med Assoc 2005; 227: 1636–1639.
• 75Sykes BW, Underwood C, McGowan C, Mills P. Фармакокинетика и биодоступность пяти коммерчески доступных составов омепразола. J Vet Pharm Ther 2015; DOI: 10.1111 / jvp.12240. Ранний вид: 1–6.
• 76Birkmann K, Junge HK, Maischberger E, et al.Эффективность порошковой пасты омепразола или состава с энтеросолюбильным покрытием при заживлении язв желудка у лошадей. J Vet Int Med 2014; 28: 925–933.
• 77Sykes BW, Underwood C, McGowan C, Mills P. Фармакокинетика внутривенного, простого перорального и перорального омепразола с энтеросолюбильным покрытием для лошадей. J Vet Pharm Ther 2015; 38: 130– 136.
• 78Bell NJV, Burget D, Howden CW и др.Соответствующее подавление кислоты для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Digestion 1992; 51: 59–67.
• 79 Дженкинс СС, Блэкфорд Дж. Т., Эндрюс Ф. и др. Продолжительность антисекреторных эффектов перорального омепразола у лошадей с хроническими желудочными канюлями. Equine Vet J 1992; 24 (Дополнение 13): 89–92.
• 80Daurio CP, Holste JE, Andrews FM, et al.Влияние пасты омепразола на секрецию желудочного сока у лошадей. Equine Vet J 1999; 31 (Дополнение 29): 59–62.
• 81Murray MJ, Haven ML, Eichorn ES, et al. Влияние омепразола на заживление естественных язв желудка у чистокровных скаковых лошадей. Equine Vet J 1997; 29: 425–429.
• 82Sykes BW, Sykes KM, Hallowell GD.Сравнение между приемом омепразола до и после тренировки при лечении EGUS: рандомизированное слепое клиническое исследование. Equine Vet J 2014; 46: 422–426.
• 83Doucet MY, Vrins AA, Dionne R, et al. Эффективность пастообразной формы омепразола для лечения естественных язв желудка при тренировках скаковых лошадей стандартной породы в Канаде. Can Vet J 2003; 44: 581–585.
• 84 MacAllister CG, Sifferman RL, McClure SR, et al. Влияние пасты омепразола на заживление спонтанных язв желудка у лошадей и жеребят: полевые испытания. Equine Vet J Suppl 1999; 31 (Дополнение 29): 77–80.
• 85Murray MJ, Grodinsky C. Эффекты фамотидина, ранитидина и гидроксида магния / алюминия на pH желудочного сока у взрослых лошадей. Equine Vet J Suppl 1992; 24 (Дополнение 11): 52–55.
• 86Murray MJ, Schusser GF. Измерение 24-часового pH желудочного сока с помощью постоянного pH-электрода у лошадей, которых кормили, кормили и лечили ранитидином. Equine Vet J 1993; 25: 417–421.
• 87Sykes BW, Sykes KM, Hallowell GD. Сравнение двух доз омепразола при лечении EGUS: слепое рандомизированное клиническое испытание. Equine Vet J 2014; 46: 416–421.
• 88 Ланкастер-Смит MJ, Jaderberg ME, Jackson DA. Ранитидин в лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с нестероидными противовоспалительными препаратами. Gut 1991; 32: 252–255.
• 89Sykes BW, Sykes KM, Hallowell GD. Назначение триметоприм-сульфадимидина один раз в день не улучшает заживление железистой язвы желудка у лошадей, получающих омепразол: рандомизированное слепое клиническое исследование. BMC Vet Res 2014; 10: 1–6.
• 90Murray MJ. Заболевания желудка. В: Б. П. Смит, изд. Внутренняя медицина крупных животных. 3-й. Миссури: Мосби Эльзевьер; 2009; 695– 702.
• 91Hepburn RJ, Proudman CJ Лечение изъязвления слизистой оболочки желез желудка: ретроспективная оценка комбинированной терапии омепразолом и сукральфатом у 204 спортивных лошадей [аннотация].Материалы 11-го Международного симпозиума по исследованию колик у лошадей. 2014. 108.
• 92 McClure SR, White GW, Sifferman RL и др. Эффективность пасты омепразола для профилактики язвы желудка у лошадей во время скачек. J Vet Int Med 2005; 226: 1681–1684.
• 93Tamzali Y, Desmaizieres IM, Marguet C, et al. Эффективность пасты омепразола в профилактике язвы желудка у лошадей с высокой выносливостью.Proc Am Coll Vet Int Med An Congr. 2012 г.
• 94Wong GL-H, Au KW-L, Lo AO-S и др. Гастропротекторная терапия не улучшает исходы пациентов с Helicobacter pylori -отрицательными идиопатическими кровоточащими язвами. Clin J Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1124–1129.
• 95Koller G, Recknagel S, Spallek A, et al.Magenschleimkonzentration und intragastraler pH-wert adel pferde wahrend der nahrungskarenz und nach oraler application von Pronutrin. Pferdeheilkunde 2010; 26: 186– 190.
• 96Venner M, Lauffs S. Лечение поражений желудка у лошадей пектин-лецитиновым комплексом. Equine Vet J 1999; 29 (Дополнение 29): 91–96.
• 97Sykes BW, Sykes KM, Hallowell GD.Эффективность комбинации аполектола ^® , живых дрожжей (CNCM I-1077) и гидроксида магния в лечении синдрома язвы желудка у породистых скаковых лошадей: рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. J Eq Vet Sci 2014; 34: 1274–1278.
• 98Hellings IR, Larsen S. ImproWin ^® в лечении язвы желудка на плоской слизистой оболочке у бегающих рысью лошадей. Acta Vet Scand 2014; 56: 13.
• 99Huff NK, Auer AD, Garza F, et al. Влияние ягод и мякоти облепихи в жидкой эмульсии на показатели язвенной болезни желудка и pH желудочного сока у лошадей. J Vet Int Med 2012; 26: 1186–1191.
• 100Кларк К.К., Мерритт А.М., Берроу Д.А., Стейбл СК. Влияние антацида гидроксида алюминия / гидроксида магния и субсалицилата висмута на pH желудка у лошадей. J Am Vet Med Assoc 1996; 208: 1687–1691.
• 101Карджил Дж., Берроу Дж., Ким И. Влияние диетических добавок кукурузного масла на содержание кислоты, натрия и простагландина E2 в желудочном соке лошадей до и во время инфузии пентагастрина. J Vet Int Med 2004; 18: 545– 549.
• 102Holbrook TC, Simmons RD, Payton ME, MacAllister CG.Влияние повторного перорального введения раствора гипертонического электролита на слизистую оболочку желудка лошади. Equine Vet J 2005; 37: 501– 504.

Клиническое исследование: частота возникновения эндоскопических язв желудка, связанных с НПВП, у пациентов, получавших PN 400 (напроксен плюс эзомепразол магний) по сравнению с одним напроксеном с энтеросолюбильным покрытием — Goldstein — 2010 — Пищевая фармакология и терапия

Введение

Хронические заболевания опорно-двигательного аппарата широко распространены, и по мере старения населения их заболеваемость увеличивается. ^1-3 Терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) является одним из основных методов лечения признаков и симптомов остеоартрита, ^4-7 , но влияние проблем с переносимостью на длительное применение вызывает серьезную клиническую озабоченность. в повседневной практике. Хроническое применение НПВП связано с риском повреждения и токсичности верхних отделов желудочно-кишечного тракта (UGI), ^7-9 , начиная от эндоскопических язв желудка у 15–30% пользователей НПВП, ¹⁰ до клинически значимых симптоматических язв и серьезных язвенных осложнений у пациентов. 2–4% пользователей ежегодно. ^{9, 11} Установленные факторы риска таких осложнений включают пожилой возраст, наличие в анамнезе язв или симптомов УЗИ, высокую дозу НПВП и прием некоторых сопутствующих лекарств [кортикостероидов, антикоагулянтов и низких доз аспирина (LDA; 75–325 мг). )]. ^{12, 13}

Было продемонстрировано, что одновременно назначаемые ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются эффективной стратегией снижения риска эндоскопических язв, связанных с НПВП, у пациентов из группы риска. ^14-16 На основании этих данных в сочетании с дополнительными данными об осложнениях язвы, совместно назначаемые ИПП являются одним из рекомендуемых вариантов лечения в текущих профилактических клинических руководствах. ^{4-9, 17} Тем не менее, несмотря на эти рекомендации, гастропротекторная комбинированная терапия часто недооценивается или назначается врачами в неадекватных дозах даже пациентам из группы риска ^18-23 и среди тех, кто получает гастропротектор, соблюдение режима является субоптимальным. , что приводит к ухудшению клинических исходов. ^{21, 24, 25} Таким образом, помимо обучения врачей и пациентов важности соблюдения режима лечения, существует потребность в эффективных методах лечения, направленных на решение проблемы желудочно-кишечной (ЖКТ) токсичности, связанной с НПВП, у пациентов из группы риска.

Сочетание доставки ИПП с НПВП в составе одной таблетки может обойти проблему плохих клинических исходов, связанных с несоблюдением режима лечения. PN 400 (Patheon Pharmaceuticals Inc., Цинциннати, Огайо, США от имени AstraZeneca, Уилмингтон, Делавэр, США и POZEN, Inc., Чапел-Хилл, Северная Каролина, США) представляет собой комбинированный препарат с фиксированной дозой, разработанный для обеспечения последовательной доставки не — покрытый кишечной оболочкой (EC), эзомепразол с немедленным высвобождением (IR) 20 мг и EC напроксен (Patheon Pharmaceuticals Inc., Цинциннати, Огайо, США) 500 мг в одной таблетке. ^{26, 27} В этих двух исследованиях фазы 3 сравнивали лечение PN 400 только ЭК напроксен 500 мг в течение 6 месяцев у пациентов из группы риска для определения частоты кумулятивных эндоскопических язв желудка и оценки безопасности и переносимости.

Методы

Эти два идентичных 6-месячных рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследования в параллельных группах 3 фазы (PN400-301 и PN400-302; NCT00527787) были проведены в 59 (исследование 301) и 70 (исследование 302). ) в США с сентября 2007 г. по сентябрь 2008 г.

Основная цель заключалась в том, чтобы определить, снижает ли PN 400 риск эндоскопических язв желудка в течение 6-месячного периода исследований у пациентов из группы риска по сравнению с одним ЭК напроксеном. Вторичные цели заключались в том, чтобы определить, снижает ли PN 400 риск развития язв двенадцатиперстной кишки, а также оценить симптомы UGI, а также профили переносимости и безопасности PN 400 по сравнению с напроксеном ЭК. Дополнительной целью было оценить частоту язв желудка в подгруппе пациентов, использующих LDA.

Эти исследования были рассмотрены и одобрены независимым этическим комитетом (Совет по институциональной проверке Новой Англии) или индивидуальным наблюдательным советом исследовательского центра, и все пациенты дали письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией 1996 года. Исследования зарегистрированы на http://www.ClinicalTrials.gov (идентификатор: NCT00527787).

Пациенты

Эти исследования включали Helicobacter pylori -отрицательных пациентов (по результатам анализа кала на антиген) с диагностированным клиницистом остеоартритом, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом или любым другим состоянием, требующим ежедневной терапии НПВП в течение не менее 6 месяцев, которые были либо в возрасте ≥50 лет или в возрасте 18–49 лет с документально подтвержденной историей неосложненной язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 5 лет.

Пациенты с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки (диаметр ≥3 мм при глубине), определенная с помощью эндоскопии на исходном уровне, были исключены из этих исследований, как и пациенты с гиперчувствительностью или аллергией на какой-либо ИПП или НПВП в анамнезе и / или с неконтролируемым острым или острым заболеванием. хроническое заболевание. Другие критерии исключения включали предшествующие расстройства желудочно-кишечного тракта или хирургическое вмешательство, а также злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе. Использование любых других НПВП (кроме LDA), антикоагулянтов или бисфосфонатов во время фазы лечения было запрещено, равно как и использование любого ИПП, антагониста рецептора H ₂ или сукральфата в течение 2 недель до исходного уровня и мизопростола в течение 1 за неделю до скрининга.

Во время скринингового визита 1 было установлено соответствие критериям отбора, и пациенты дали информированное согласие. Также были выполнены физикальное обследование и электрокардиограмма. После периода вымывания продолжительностью до 14 дней, в течение которого запрещенные лекарства были прекращены, подходящие пациенты вернулись для второго скринингового визита и базовой эндоскопии. Пациенты без признаков язвы на исходном уровне были рандомизированы.

Учебные курсы

Пациенты были стратифицированы по использованию LDA (≤325 мг) и рандомизированы через систему интерактивного голосового ответа для приема либо PN 400, либо EC 500 мг напроксена отдельно, поставляемых в виде таблеток идентичного внешнего вида в идентичной упаковке для сохранения слепоты.График рандомизации был предоставлен сторонним статистиком. Пациенты, исследователи и исследовательский персонал не знали о лечении на протяжении всего исследования. В случае возникновения чрезвычайной ситуации была реализована процедура снятия слепоты.

И PN 400, и EC напроксен 500 мг принимались перорально дважды в день за 30–60 минут до еды утром и вечером в течение 6 месяцев или до тех пор, пока язвенная болезнь желудка не была обнаружена при эндоскопии, после чего они считались завершенными. изучение.Прием исследуемого препарата был прекращен в случае отзыва согласия пациента, язвы двенадцатиперстной кишки, беременности или любого значительного риска безопасности на усмотрение исследователя.

Ацетаминофен (в соответствии с инструкциями по дозировке на этикетке при остеоартрите) и жидкий антацид (до 6 × 5 мл / день) поставлялись для дополнительного обезболивания и облегчения дискомфорта, вызванного UGI.

Оценки исследований

Проспективно определенной первичной конечной точкой эффективности была совокупная частота язв желудка (диаметр ≥3 мм с глубиной), наблюдаемая при эндоскопии через 1, 3 и 6 месяцев.Чтобы гарантировать адекватный размер выборки, был также проведен предварительно определенный объединенный анализ для оценки влияния использования LDA (≤325 мг) на частоту язвы желудка у этих пользователей НПВП.

Предварительно определенные вторичные конечные точки эффективности и переносимости включали совокупную наблюдаемую частоту эндоскопических язв двенадцатиперстной кишки через 1, 3 и 6 месяцев, частоту заранее определенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с НПВП, включая язвы двенадцатиперстной кишки, на протяжении всего исследования (Приложение), соотношение пациентов, прекращающих лечение в результате НПВП-ассоциированных НЯ, и доля пациентов, прекращающих лечение в результате любого НЯ.Из-за их клинической важности язвы двенадцатиперстной кишки считались конечной точкой исследования и, как таковые, не регистрировались как НЯ, но были включены в анализ НЯ и НЯ, связанных с НПВП, которые привели к прекращению исследования.

Были также проведены следующие анкеты результатов, сообщенных пациентами: оценка степени диспепсии (SODA), общая оценка лечения — диспепсия (OTE-DP) и оценка изжоги. Анкета SODA, заполненная на исходном уровне и в месяцы 1, 3 и 6, включала 17 вопросов, измеряющих три области диспепсии: интенсивность боли, не болевые симптомы и удовлетворенность здоровьем, связанным с диспепсией. ^{28, 29} Тяжесть изжоги также оценивалась на исходном уровне и в месяцы 1, 3 и 6. Опросник OTE-DP является производным от опросника Global Ratings of Change ³⁰ и спрашивал пациентов на 6 месяце: «С момента начала лечения, Были ли какие-либо изменения в вашей боли в животе и / или дискомфорте? »Ответы были оценены как« лучше »,« хуже »или« одинаково », и пациентов, сообщивших о различиях с момента начала лечения, попросили описать степень изменения и важность изменения.

Безопасность оценивалась по частоте возникновения НЯ, НЯ, связанных с лечением, и серьезных НЯ (СНЯ), классифицированных в Медицинском словаре нормативной деятельности (MedDRA) версии 10.1 и фиксированных на протяжении всего исследования путем недирективного опроса исследователя, сообщений пациентов о симптомах или через медицинские осмотры, лабораторные исследования и эндоскопические исследования. Также были выполнены следующие клинические лабораторные тесты: аланинтрансаминаза, аспартаттрансаминаза, щелочная фосфатаза, билирубин, азот мочевины крови, креатинин и общий анализ крови при скрининге и / или исходном уровне, а также через 1, 3 и 6 месяцев.

Статистический анализ

Целевой размер выборки в 400 пациентов для каждого исследования, 200 на группу лечения, был основан на предположении, что 15% пациентов, получавших напроксен, будут иметь язву желудка в течение 6-месячного периода исследования по сравнению с 5% пациентов, получавших лечение. PN 400. Размер выборки из 200 пациентов на группу лечения в каждом исследовании дает 90% -ную мощность для обнаружения разницы в лечении в 10% с двусторонним уровнем значимости 5% с использованием точного критерия Фишера.

Все анализы эффективности проводились в группах пациентов, которым назначено лечение (ITT) (все рандомизированные пациенты, получившие ≥1 дозу исследуемого препарата и не имевшие язвы, обнаруженной при эндоскопии при скрининге). Запланированные поддерживающие анализы были выполнены в популяции согласно протоколу (пациенты в популяции ITT без серьезных нарушений протокола и соблюдение режима лечения ≥70%). Анализы подгрупп включали использование LDA (да / нет), возраст (<60 лет или ≥60 лет) и историю язвы в течение последних 5 лет (да / нет).

Сводка, включая совокупную частоту, была подготовлена ​​для наблюдаемой частоты язв желудка через 1, 3 и 6 месяцев. Кумулятивная доля пациентов, у которых развивалась язва желудка, была проанализирована с использованием теста Кокрана – Мантеля – Хензеля (CMH), стратифицированного для использования LDA. Кривые времени до события для групп лечения сравнивались с использованием лог-рангового теста, стратифицированного для использования LDA. Оценки Каплана-Мейера и соответствующие 95% доверительные интервалы (ДИ) язвы желудка были рассчитаны для каждой группы лечения через 1, 3 и 6 месяцев.В апостериорном анализе было рассчитано относительное снижение риска (RRR) для респондеров PN 400 (RRR = [частота событий в контрольной группе — частота событий в группе лечения] / частота событий в контрольной группе).

Сравнения групп лечения проводили с использованием теста CMH, стратифицированного с использованием LDA, для следующих ключевых вторичных конечных точек в иерархической тестовой последовательности для контроля общей альфа-скорости на уровне 0,05: доля пациентов с заранее определенными НПВП-ассоциированными НЯ UGI; доля пациентов, прерванных из-за заранее определенных НЯ UGI; и доля пациентов, у которых развилась язва двенадцатиперстной кишки в течение 6 месяцев лечения.Доля пациентов, прекративших участие в исследовании из-за каких-либо НЯ или язвы двенадцатиперстной кишки, была проанализирована с использованием теста CMH, стратифицированного по использованию LDA.

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем через 1, 3 и 6 месяцев в оценках SODA сравнивалось между группами лечения с использованием модели анализа ковариации. Доля пациентов без изжоги через 1, 3 и 6 месяцев была проанализирована с использованием теста CMH, стратифицированного по исходной тяжести изжоги и использованию LDA. Различие между группами лечения в распределении ответов на OTE-DP анализировали с использованием модифицированного критерия суммы рангов Вилкоксона (Van Elteren).

Анализы безопасности были основаны на популяции безопасности (все рандомизированные пациенты, получившие ≥1 дозу исследуемого препарата). НЯ были суммированы для каждой группы лечения и оценены по степени тяжести и причинно-следственной связи исследуемого препарата. Изменения клинических лабораторных показателей от исходного уровня до последующего наблюдения суммировались при каждом посещении с использованием описательной статистики.

Результаты

Пациенты

Из 635 пациентов, прошедших скрининг в исследовании 301, 438 пациентов были рандомизированы, 434 прошли лечение и 333 завершили (Рисунок 1a).В исследовании 302 были обследованы 639 пациентов, 423 были рандомизированы, 420 прошли лечение и 304 были завершены (рис. 1b).

Распределение пациентов в (а) исследовании 301 и (б) исследовании 302. Население, которому назначено лечение (ITT): получила ≥1 дозу исследуемого препарата и не имела язвы при скрининге. Завершенное исследование: пациенты, завершившие 6 месяцев лечения или прекратившие его из-за язвы желудка. EC с энтеросолюбильным покрытием; ITT, намерение лечить; НЯ — нежелательное явление; ДУ, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

Как видно из таблицы 1, примерно две трети пациентов в ITT-популяциях обоих исследований составляли женщины. Средний возраст пациентов составлял примерно 61 год в исследовании 301 и 60 лет в исследовании 302. Более 80% пациентов страдали остеоартритом и примерно 23% использовали LDA при рандомизации. Исходные демографические данные и характеристики были сходными между группами лечения в обоих исследованиях, за исключением доли пациентов с ревматоидным артритом, которая была численно выше в группе PN 400 по сравнению с группой EC напроксена в исследовании 301.

Таблица 1. Демографические данные пациента и исходные характеристики (популяция ITT)

	Исследование 301		Исследование 302
	PN 400 ( n = 218)	EC напроксен ( n = 216)	PN 400 ( n = 210)	EC напроксен ( n = 210)
Пол, n (%)
Женский	150 (68.8)	149 (69,0)	132 (62,9)	142 (67,6)
Возраст (лет), средний (диапазон)	60,8 (30–90)	61,9 (43–90)	59.6 (27–85)	59,4 (29–82)
Раса, n (%)
Белый	184 (84,4)	181 (83,8)	183 (87,1)	190 (90.5)
Черный	27 (12,4)	32 (14,8)	26 (12,4)	17 (8,1)
Прочее	7 (3.2)	3 (1,4)	1 (0,5)	3 (1,4)
Масса (кг), средняя (диапазон)	88,1 (48,1–176,9)	85,7 (51,5–166,0)	86.6 (50,3–192,8)	87,1 (46,7–157,4)
Высота (см), средняя (диапазон)	166,6 (147,3–193,0)	166,7 (147,3–205,7)	167,1 (149,9–188,0)	167.2 (144,8–195,6)
ИМТ (кг / м 2 ), средний (диапазон)	31,7 (17,6–61,1)	30,8 (20,1–56,5)	30,9 (19,8–57,6)	31,0 (19,0–55,2)
Курильщик, n (%)	32 (14.7)	27 (12,5)	36 (17,1)	38 (18,1)
Использование LDA при рандомизации, n (%)	53 (24,3)	51 (23,6)	46 (21.9)	51 (24,3)
Показания к применению НПВП, n (%) *
Артроз	172 (78,9)	186 (86,1)	173 (82,4)	166 (79.0)
Ревматоидный артрит	22 (10,1)	8 (3,7)	11 (5,2)	9 (4,3)
Прочее	53 (24.3)	38 (17,6)	48 (22,9)	59 (28,1)
История язвы за предыдущие 5 лет, n (%)	15 (6,9)	13 (6.0)	18 (8,6)	23 (11,0)

• ITT, намерение лечить; EC с энтеросолюбильным покрытием; ИМТ, индекс массы тела; LDA, аспирин в низких дозах; НПВП, нестероидный противовоспалительный препарат.
• * Пациенты могли иметь более одного показания к применению НПВП.

Оценка заболеваемости язвой

В обоих исследованиях совокупная наблюдаемая частота язв желудка в течение 6 месяцев была значительно ниже у пациентов, получавших PN 400, по сравнению с пациентами, получавшими EC напроксен (исследование 301: 4,1% против 23,1%, P < 0,001; исследование 302: 7,1% против 24,3%, P <0,001). Это привело к тому, что RRR составил 82.3% и 70,8% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Значительная разница наблюдалась на 1-м месяце и сохранялась на протяжении всего исследования (рис. 2).

Кумулятивная наблюдаемая частота язв желудка на 1, 3 и 6 месяцах в (a) исследовании 301 и (b) исследовании 302 [популяция намеренных лечиться (ITT)]. ITT, намерение лечить; ЕС, с энтеросолюбильным покрытием.

В объединенном анализе обоих исследований совокупная частота язв желудка также была значительно ниже в группе PN 400 по сравнению сгруппа EC напроксен у пользователей LDA ( n = 201) и у не пользователей LDA ( n = 653) (рисунок 3).

Объединенная кумулятивная наблюдаемая частота язв желудка на 6-м месяце у (а) пользователей, принимающих низкие дозы аспирина (LDA), и (b), не принимающих LDA [популяция намеренных лечиться (ITT)]. LDA, аспирин в низких дозах; ITT, намерение лечить; ЕС, с энтеросолюбильным покрытием.

Кумулятивная частота язв двенадцатиперстной кишки была значительно ниже у пациентов, получавших PN 400, по сравнению с пациентами, получавшими EC напроксен (исследование 301: 0.5% против 5,1%, P = 0,003; исследование 302: 1,0% против 5,7%, P = 0,007). Это составляет RRR 90,1% и 82,4% в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Переносимость

Предопределенные AE UGI, связанные с NSAID. В ITT-популяции частота предопределенных НПВП-ассоциированных НЯ UGI была значительно ниже в группах лечения PN 400 по сравнению с группами EC напроксена в обоих исследованиях (исследование 301: 52,3% vs.69,0%, P <0,001; исследование 302: 54,3% против 71,9%, P <0,001). Наиболее частыми НЯ UGI, встречающимися у ≥10% пациентов в группах лечения напроксеном PN 400 или EC соответственно, были эрозивный гастрит, гастрит, диспепсия и эрозивный дуоденит. Значительно меньшая доля пациентов, прерванных из-за НЯ UGI (включая язву двенадцатиперстной кишки) в группах PN 400 по сравнению с группами EC напроксена (исследование 301: 3,2% против 12,0%, P <0.001; исследование 302: 4,8% против 11,9%, P = 0,009).

Результаты, сообщаемые пациентами. Пациенты, получавшие PN 400, сообщили о значительно лучшей переносимости UGI по сравнению с пациентами, получавшими EC напроксен, с точки зрения показателей SODA, доли пациентов без изжоги (таблица 2) и ответа OTE-DP (таблица 3) в обоих исследованиях. Во всех трех областях SODA (интенсивность боли, безболезненные симптомы и удовлетворение) PN 400 ассоциировался со значительно более значительными улучшениями по сравнению с исходным уровнем по сравнению с ЭК напроксеном.Основываясь на сравнении распределения первичных ответов OTE-DP (лучше, столько же или хуже), PN 400 был связан со значительно большим уменьшением боли и / или дискомфорта в верхней части живота с момента начала лечения по сравнению с EC напроксеном в исследовании 301 ( P <0,001) и исследование 302 ( P = 0,017).

Таблица 2. Переносимость UGI — изменение по сравнению с исходным уровнем показателей SODA и изжоги (популяция ITT)

	Исследование 301			Исследование 302
	PN 400 ( n = 218)	EC напроксен ( n = 216)	P значение	PN 400 ( n = 210)	EC напроксен ( n = 210)	P значение
Изменение SODA, LSM по сравнению с исходным уровнем * †
Сила боли	−5.51	-0,15	<0,001	-2,64	0,09	0,004
Безболезненные симптомы	-2.16	-0,47	<0,001	-1,11	0,11	<0,001
Удовлетворение	3.35	0,87	<0,001	1.88	0,47	0,003
Оценка изжоги
n ‡	177	115	–	141	121	–
Без изжоги через 6 месяцев, n (%)	140 (79.1)	65 (56,5)	<0,001	102 (72,3)	62 (51,2)	<0,001

• UGI, верхний отдел желудочно-кишечного тракта; SODA — оценка степени диспепсии; ITT, намерение лечить; EC с энтеросолюбильным покрытием; LSM, средства наименьших квадратов.
• * Последнее наблюдение было перенесено, когда баллы не были доступны на 6-м месяце.
• † Отрицательное значение интенсивности боли и не болевых симптомов означает улучшение, а положительное значение удовлетворенности означает улучшение.
• ‡ На основании ответов пациентов с оценкой изжоги на исходном уровне и на 6-м месяце.
Таблица 3. OTE-DP — изменение боли и / или дискомфорта в животе с начала лечения (популяция ITT)

	Исследование 301		Исследование 302
	PN 400 ( n = 204)	EC напроксен ( n = 187)	PN 400 ( n = 184)	EC напроксен ( n = 183)
То же, n (%)	93 (45.6)	95 (50,8)	89 (48,4)	85 (46,4)
Лучше, n (%)	93 (45,6)	52 (27.8)	79 (42,9)	63 (34,4)
Практически то же самое, чуть лучше	0 (0,0)	2 (3,8)	1 (1.3)	2 (3,2)
Немного лучше	5 (5,4)	8 (15,4)	7 (8,9)	11 (17,5)
Несколько лучше	8 (8.6)	6 (11,5)	8 (10,1)	11 (17,5)
Умеренно лучше	15 (16,1)	5 (9,6)	14 (17.7)	8 (12,7)
Намного лучше	15 (16,1)	14 (26,9)	15 (19,0)	12 (19.0)
Намного лучше	25 (26,9)	8 (15,4)	25 (31,6)	12 (19,0)
Намного лучше	25 (26.9)	9 (17,3)	9 (11,4)	7 (11,1)
Хуже n (%)	18 (8,8)	40 (21.4)	16 (8,7)	35 (19,1)
Практически то же самое, совсем не хуже	0 (0,0)	2 (5,0)	0 (0.0)	0 (0,0)
Немного хуже	4 (22,2)	6 (15,0)	3 (18,8)	4 (11,4)
Несколько хуже	3 (16.7)	8 (20,0)	3 (18,8)	5 (14,3)
Умеренно хуже	6 (33,3)	10 (25,0)	4 (25.0)	8 (22,9)
Намного хуже	1 (5,6)	8 (20,0)	3 (18,8)	11 (31,4)
Намного хуже	3 (16.7)	6 (15,0)	3 (18,8)	3 (8,6)
Намного хуже	1 (5,6)	0 (0,0)	0 (0.0)	4 (11,4)
Важность изменений (лучше / хуже), n (%)	( n = 111)	( n = 92)	( n = 95)	( n = 98)
Не важно	6 (5.4)	6 (6,5)	5 (5,3)	5 (5,1)
Незначительно важная	4 (3,6)	6 (6,5)	2 (2.1)	10 (10,2)
Немного важная	8 (7,2)	9 (9,8)	7 (7,4)	11 (11,2)
Умеренно важная	11 (9.9)	15 (16,3)	11 (11,6)	10 (10,2)
Важно	24 (21,6)	24 (26,1)	24 (25.3)	24 (24,5)
Очень важно	29 (26,1)	21 (22,8)	31 (32,6)	22 (22,4)
Чрезвычайно важно	29 (26.1)	11 (12,0)	15 (15,8)	16 (16,3)

• OTE-DP, Общая оценка лечения диспепсии; ITT, намерение лечить; ЕС, с энтеросолюбильным покрытием.

Кроме того, из тех пациентов, у которых наблюдалось уменьшение боли и / или дискомфорта в верхней части живота, численно большая часть получавших PN 400 сообщила, что степень изменения была, по крайней мере, умеренно лучше или больше по сравнению с EC напроксеном (исследование 301: 86,0% против 69,2%; исследование 302: 79,8% против 61,9%). И наоборот, среди тех пациентов, у которых наблюдалось ухудшение симптомов, доля тех, кто сообщил о степени изменения как минимум умеренно хуже или больше, была численно аналогичной или большей в группах EC напроксена по сравнению с группами PN 400 (исследование 301: 60.0% против 61,1%; исследование 302: 74,3% против 62,5%). Примечательно, что независимо от слепой группы лечения примерно 80% пациентов в обоих исследованиях считали изменение OTE-DP важным, в частности оценивая его от умеренного до чрезвычайно важного (таблица 3).

Безопасность

В популяции безопасности общая частота НЯ, возникших в связи с лечением, была схожей между группами лечения в обоих исследованиях (исследование 301: 78,0% против 81.5%; исследование 302: 76,2% против 82,9%) (Таблица 4). Наиболее частыми нежелательными явлениями, вызванными лечением, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (сообщаемые пациентом и результаты эндоскопических исследований), которые чаще встречались в группах напроксена ЭК по сравнению с группами PN 400 (таблицы 4 и 5).

Таблица 4. Резюме НЯ, возникших в связи с лечением (безопасная популяция)

	Исследование 301		Исследование 302
	PN 400 ( n = 218)	EC напроксен ( n = 216)	PN 400 ( n = 210)	EC напроксен ( n = 210)
Пациенты с ≥1 TE AE	170 (78.0)	176 (81,5)	160 (76,2)	174 (82,9)
Расстройства желудочно-кишечного тракта	134 (61,5)	162 (75,0)	127 (60.5)	151 (71,9)
Инфекции и инвазии	37 (17,0)	34 (15,7)	40 (19,0)	38 (18,1)
Нарушения нервной системы	21 (9.6)	9 (4,2)	16 (7,6)	16 (7,6)
Нарушения опорно-двигательного аппарата	18 (8,3)	13 (6,0)	20 (9.5)	20 (9,5)
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения	16 (7,3)	13 (6,0)	10 (4,8)	10 (4,8)
Пациенты с ≥1 TR AE	108 (49.5)	141 (65,3)	109 (51,9)	143 (68,1)
Снятие средств в связи с AE *	14 (6,4)	24 (11,1)	20 (9.5)	30 (14,3)
Пациенты с ≥1 SAE	5 (2,3)	6 (2,8)	5 (2,4)	7 (3,3)
Смертей	0 (0.0)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)

• Значения даны как n (%).
• TE, неотложная помощь; НЯ — нежелательное явление; ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; TR — связанные с лечением; SAE, серьезное нежелательное явление.
• * Не включая язвы двенадцатиперстной кишки.
Таблица 5. Наиболее частые нежелательные явления, возникшие в результате лечения, о которых сообщили ≥5% пациентов в любой группе лечения в любом исследовании (популяция безопасности)

AE, n (%)	Исследование 301		Исследование 302
	PN 400 ( n = 218)	EC напроксен ( n = 216)	PN 400 ( n = 210)	EC напроксен ( n = 210)
Эрозивный гастрит	45 (20.6)	81 (37,5)	38 (18,1)	81 (38,6)
Гастрит	39 (17,9)	28 (13,0)	34 (16.2)	32 (15,2)
Диспепсия	36 (16,5)	65 (30,1)	41 (19,5)	49 (23,3)
Диарея	14 (6.4)	13 (6,0)	12 (5,7)	9 (4,3)
Вздутие живота	11 (5,0)	10 (4,6)	5 (2.4)	6 (2,9)
Боль в верхней части живота	9 (4,1)	18 (8,3)	15 (7,1)	19 (9,0)
Тошнота	9 (4.1)	11 (5,1)	13 (6,2)	10 (4,8)
Грыжа диафрагмы	8 (3,7)	14 (6,5)	10 (4.8)	11 (5,2)
Эзофагит	7 (3,2)	17 (7,9)	8 (3,8)	15 (7,1)
Дуоденит	4 (1.8)	19 (8,8)	2 (1,0)	12 (5,7)
Эрозивный дуоденит	4 (1,8)	30 (13,9)	5 (2.4)	20 (9,5)
Эрозивный эзофагит	0 (0,0)	12 (5,6)	2 (1,0)	12 (5,7)
Инфекция верхних дыхательных путей	5 (2.3)	8 (3,7)	16 (7,6)	8 (3,8)

• НЯ — нежелательное явление; ЕС, с энтеросолюбильным покрытием.

Частота НЯ, связанных с исследуемым лекарственным средством, была выше в группах EC напроксена по сравнению с группами PN 400 в обоих исследованиях (таблица 4).Общие НЯ, связанные с лечением, включали гастрит, эрозивный гастрит, диспепсию и эрозивный дуоденит, о которых сообщали ≥10% пациентов в любой группе лечения в любом исследовании. В исследовании 301 СНЯ, связанные с исследуемым лечением, включали кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки ( n = 1) и некардиальную боль в груди ( n = 1), оба в группе ЭК напроксен. В исследовании 302 не было СНЯ, связанных с лечением, или случаев смерти в обоих исследованиях (таблица 4).

Кроме того, в обоих исследованиях значительно меньшая доля пациентов, получавших PN 400, прекратила участие в исследовании в результате любого НЯ (включая язву двенадцатиперстной кишки) по сравнению с пациентами, получавшими ЭК напроксен (исследование 301: 6.9% против 15,7%, P = 0,004; исследование 302: 10,5% против 18,1%, P = 0,029).

Обсуждение

Эти два рандомизированных контролируемых исследования фазы 3 были разработаны для оценки частоты возникновения НПВП-ассоциированных эндоскопических язв желудка после лечения PN 400 по сравнению с одним ЭК напроксеном у пациентов из группы риска, нуждающихся в хронической терапии НПВП. Наш анализ неизменно показал, что частота эндоскопических язв желудка в течение 6 месяцев терапии была значительно ниже у пациентов, получавших PN 400, по сравнению с одним ЭК напроксеном в обоих исследованиях.Кроме того, в группах активного лечения также была отмечена меньшая частота эндоскопических язв двенадцатиперстной кишки.

В этих исследованиях измерялась частота эндоскопических язв желудка, предлагаемый биомаркер (суррогатная конечная точка) осложнений язвы. Использование эндоскопических язв является предметом споров, причем некоторые утверждают, что эта конечная точка не имеет клинической значимости и валидности. ³¹ Тем не менее, эндоскопические язвы можно считать актуальными на основании их прогностической ценности для осложнений язвы, а также на основании данных многих проспективных и наблюдательных исследований, показывающих тенденцию к постоянству воздействия вмешательств как на язвенные осложнения, так и на эндоскопические язвы. ³²

Комбинация с фиксированной дозой PN 400, оцениваемая в настоящих исследованиях, обеспечивает последовательную доставку не-EC, IR эзомепразола в дозе 20 мг до высвобождения EC-напроксена. ^{26, 27} В предыдущем исследовании, сравнивающем три комбинации доз PN 400 с 500 мг напроксена и 20 мг ЕС-эзомепразола, вводимых отдельно здоровым добровольцам, было продемонстрировано, что этот не-ЭК, IR препарат эзомепразола 20 мг обеспечивает сопоставимое подавление кислоты в желудке. к ЭК эзомепразол 20 мг и не влиял на фармакокинетику напроксена. ^{26, 27}

В ранее опубликованных исследованиях было показано, что ЭК ИПП устраняют симптомы изжоги и кислотной регургитации, связанные с приемом НПВП, ³³ предотвращают эндоскопические язвы у пациентов из группы риска, получающих НПВП, ^{14, 15} и снижают частоту рецидивов. осложнения язвы ³⁴ или кровотечение у пациентов очень высокого риска. ^35-37 Дальнейшие обсервационные исследования подтверждают использование ИПП для снижения риска язвенных осложнений у пациентов, принимающих НПВП. ^{38, 39} Однако приверженность пациентов к гастропротекторной терапии неоптимальна, что приводит к худшим клиническим исходам. Например, в двух ретроспективных исследованиях приверженность к гастропротекторным средствам среди пациентов, получавших НПВП, была <40%. ^{24, 25} В результате существует потребность в более высоком образовании врачей и пациентов, а также в стратегиях для надежного и последовательного улучшения соблюдения пациентом режима лечения, особенно среди тех, кто получает хроническую терапию НПВП, где приверженность к совместно назначаемым гастропротекторным агентам со временем заметно снижается. ^{24, 25} Помимо образования, использование комбинаций фиксированных доз НПВП и гастропротекторов является одной из стратегий, потенциально способных решить проблему соблюдения режима лечения напрямую.

Другие попытки обеспечить терапию НПВП с гастропротекцией включают комбинации диклофенака плюс мизопростол (Arthrotec) ⁴⁰ и ибупрофен плюс высокие дозы фамотидина. ⁴¹ Эти различные подходы были оценены в эндоскопических исследованиях, сравнивающих комбинации фиксированных доз с только НПВП.Как показали наши исследования с PN 400, эти комбинации снижают частоту эндоскопических язв желудка. Определение относительной эффективности различных комбинаций потребует прямого прямого сравнения.

Что важно с клинической точки зрения, было отмечено, что частота эндоскопических язв желудка была значительно снижена у пользователей LDA в той же степени, что и у лиц, не принимавших LDA, в обоих исследованиях. LDA все чаще используется для вторичной профилактики артериальных тромботических сердечно-сосудистых заболеваний, но, как известно, увеличивает риск желудочно-кишечных событий, связанных с НПВП. ⁹ Однако наши результаты предполагают аналогичную эффективность, измеренную по частоте эндоскопических язв, с PN 400 независимо от использования LDA. Эти результаты согласуются с предыдущим субанализом сопутствующего использования LDA из исследования, оценивающего частоту эндоскопической язвы желудка у пациентов из группы риска, которые принимали НПВП и лансопразол или мизопростол. ^{15, 42}

Проблемы, связанные с переносимостью НПВП и их влияние на долгосрочное использование НПВП, о которых сообщалось в других исследованиях ^43-45 , далее подтверждаются здесь, где несколько линий доказательств совпадают.Помимо снижения частоты НЯ UGI, наблюдаемого в группах PN 400 по сравнению с EC напроксеном, улучшение показателей SODA и OTE-DP также значительно продвинулось в том же направлении. Кроме того, наше исследование оценило восприятие переносимости UGI и показало, что это важно для большинства пациентов.

Возможным ограничением этих исследований может быть низкая комбинированная частота пациентов с язвой в анамнезе в течение 5 лет (8,1%). Большинство пациентов были оценены как группы риска развития язв, связанных с НПВП, исходя из возраста ≥50 лет (97.3%). Однако эти исследования отличаются от многих исследований, в которых оценивалась безопасность ингибиторов ЦОГ-2 по UGI и включали всех пациентов независимо от факторов риска. Пожилой возраст (в настоящее время установлен> 65 лет) является признанным фактором риска осложнений язв, связанных с приемом НПВП ⁹ , но, что интересно, примерно 50% всех язв желудка в этих исследованиях возникли у пациентов в возрасте <60 лет. Учитывая такую ​​степень эндоскопического повреждения, следует дополнительно рассмотреть ценность гастропротекторной терапии у более молодых пациентов.В обоих исследованиях вместе взятых, 5,6% пациентов были в возрасте ≥50 лет и имели в анамнезе язву. Представляет интерес дальнейший анализ в подгруппах пациентов в соответствии с фактором риска и множественными факторами риска.

Выводы

По сравнению с ЭК напроксеном, PN 400 значительно снижает частоту язв желудка, независимо от сопутствующего применения LDA, у пациентов из группы риска, которым требуется длительная терапия НПВП. PN 400 также значительно снижает частоту язв двенадцатиперстной кишки и связан с улучшенной переносимостью UGI, что оценивается по частоте возникновения UGI AE и, как следствие, прекращению приема.

Таким образом, помимо обучения пациентов, перспективный подход к оптимизации приверженности к гастропротекторным средствам может снизить частоту эндоскопических язв и, возможно, язвенных осложнений, а также может улучшить переносимость НПВП, позволяя пациентам продолжать длительную терапию НПВП.

Благодарности

Заявление о личных интересах : Доктор Дж. Л. Гольдштейн получает финансирование исследований и / или образования, гонорары за консультации, оплату контрактов и гонорары докладчикам от компаний AstraZeneca, Given, Logical Therapeutics, Pfizer, POZEN, Takeda и TAP.Он также получает гонорары за консультации от Amgen, Astellas, GlaxoSmithKline, Horizon, Merck, Novartis, PLX, Procter & Gamble и Wyeth; гранты от Amgen, Novartis и GlaxoSmithKline; гонорары от Новартис; и контрактные платежи от Amgen и GlaxoSmithKline. Д-р М. К. Хохберг получает консультационные услуги от AstraZeneca, Bayer HealthCare LLC, Bioiberica, CombinatoRx, Eli Lilly, Endo Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Merck, Merck Serono International, NicOx, Novartis, Pfizer, POZEN и Sanofi-Aventis.Д-р J. G. Fort и г-жа Y. Zhang являются сотрудниками POZEN и владеют в ней акциями. Г-жа К. Хванг и д-р М. Состек являются сотрудниками AstraZeneca. Доктор Дж. Л. Гольдштейн принимал участие в разработке концепции и дизайна исследования; получение данных; и анализ и интерпретация данных. Д-р М. К. Хохберг, д-р Дж. Г. Форт, д-р М. Состек, г-жа Ю. Чжан и г-жа К. Хванг принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования; анализ; и интерпретация данных. Все авторы участвовали в составлении рукописи или критическом пересмотре важного интеллектуального содержания, и все одобрили окончательную версию для публикации. Заявление об интересах финансирования : Эти исследования финансировались POZEN Inc. Медицинская письменная поддержка была предоставлена ​​Линси Стивенсон из Complete Medical Communications и профинансирована AstraZeneca.

Приложение

Приложение. Предопределенные НПВП-ассоциированные UGI AE

Дискомфорт в животе	Дискомфорт в пищеводе	GI Эрозия
Боль в животе	Расстройство пищевода	GI Кровоизлияние
Болезненность живота	Кровоизлияние в пищевод	Заболевание слизистой оболочки ЖКТ
Двуоденальное кровотечение	Стеноз пищевода	Геморрагический дуоденит
Рубцевание двенадцатиперстной кишки	Язва пищевода	Геморрагический гастрит
Кровоизлияние из DU	Варикозное расширение вен пищевода	Гиперхлоридия
Дуоденит	Эзофагит	Тошнота
Диспепсия	Желудочное кровотечение	Рефлюкс-эзофагит
Дискомфорт в эпигастрии	Поражение слизистой оболочки желудка	Дискомфорт в животе
Эрозивный дуоденит	Гастрит	Боль в верхней части живота
Эрозивный эзофагит	GERD	Рвота
Эрозивный гастрит	Гастроэзофагит

• НПВП, нестероидный противовоспалительный препарат; UGI, верхний отдел желудочно-кишечного тракта; НЯ — нежелательное явление; ЯБ — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки; ГЭРБ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; GI, желудочно-кишечный тракт.

Список литературы

• 1 Хутман Дж. М., Хельмик CG. Прогнозы распространенности артрита и связанных с ним ограничений активности в США. Революционный артрит 2006; 54: 226–9.
• 2 Вульф А.Д., Пфлегер Б.Бремя серьезных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Орган здоровья Bull World 2003; 81: 646–56.
• 3 Всемирная организация здравоохранения. Глобальное бремя болезней: обновление 2004 г., 2008 г. Доступно по адресу: http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/index.html. Доступ 3 ноября 2008 г.
• 4 Десаи СП, Соломон Д.Х., Абрамсон СП, и другие. Рекомендации по использованию селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов: официальный документ Американского колледжа ревматологии. Революционный артрит 2008; 59: 1058–73.
• 5 Национальный институт здоровья и клинического совершенства. Уход и лечение остеоартрита у взрослых. Клинические рекомендации NICE 59, 2008 г.Доступно по адресу: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG59NICEguideline.pdf. По состоянию на 12 сентября 2008 г.
• 6 Чжан В, Доэрти М, Арден Н, и другие. Рекомендации EULAR по лечению остеоартрита тазобедренного сустава, основанные на фактических данных: отчет рабочей группы Постоянного комитета EULAR по международным клиническим исследованиям, включая терапию (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005; 64: 669–81.
• 7 Чжан В, Московиц RW, Нуки Г, и другие. Рекомендации OARSI по лечению остеоартрита тазобедренного и коленного суставов, Часть II: Рекомендации OARSI, основанные на фактических данных, консенсус экспертов. Остеоартр хряща 2008; 16: 137–62.
• 8 Чан ФКЛ, Авраам Н.С., Шейман Дж. М., и другие. Ведение пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: рекомендации по клинической практике первой международной рабочей группы по желудочно-кишечным и сердечно-сосудистым эффектам нестероидных противовоспалительных препаратов и антитромбоцитарных средств. Am J Гастроэнтерол 2008; 103: 2908–18.
• 9 Lanza FL, Чан Ф.К., Куигли EMM. Рекомендации по профилактике язвенных осложнений, связанных с приемом НПВП. Am J Гастроэнтерол 2009; 104: 728–38.
• 10 Лайне Л. Подходы к применению нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов группы высокого риска. Гастроэнтерология 2001; 120: 594–606.
• 11 Сильверштейн FE, Грэм Д.Ю., Старший младший, и другие. Мизопростол уменьшает серьезные желудочно-кишечные осложнения у пациентов с ревматоидным артритом, получающих нестероидные противовоспалительные препараты. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann Intern Med 1995; 123: 241–9.
• 12 Лайне Л, Бомбардье С, Хоуки CJ, и другие. Стратификация риска клинических событий верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанных с НПВП: результаты двойного слепого исследования исходов у пациентов с ревматоидным артритом. Гастроэнтерология 2002; 123: 1006–12.
• 13 Раме Э, Nedjar H, Биззи А, и другие. Госпитализация по поводу нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением низких доз аспирина, среди пациентов 50 лет и старше, также принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: ретроспективное когортное исследование. Алимент Pharmacol Ther 2007; 26: 1387–98.
• 14 Шейман Дж. М., Йоманс Н.Д., Талли, штат Нью-Джерси, и другие. Профилактика язв с помощью эзомепразола у пациентов из группы риска, использующих неселективные НПВП и ингибиторы ЦОГ-2. Am J Гастроэнтерол 2006; 101: 701–10.
• 15 Грэм Д.Ю., Агравал Н.М., Кэмпбелл DR, и другие. Профилактика язвы у лиц, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: результаты двойного слепого рандомизированного многоцентрового активного и плацебо-контролируемого исследования мизопростола и лансопразола. Arch Intern Med 2002; 162: 169–75.
• 16 Хоуки CJ, Карраш JA, Щепанский L, и другие. Сравнение омепразола с мизопростолом при язве, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Омепразол в сравнении с мизопростолом в исследованиях группы лечения язв, вызванных НПВП (OMNIUM). N Engl J Med 1998; 338: 727–34.
• 17 Шейман Дж. М., Фендрик А.М. Суммирование риска терапии НПВП. Ланцет 2007; 369: 1580–1.
• 18 Авраам Н.С., Эль-Сераг HB, Джонсон М.Л., и другие. Соблюдение на национальном уровне научно обоснованных рекомендаций по назначению нестероидных противовоспалительных препаратов. Гастроэнтерология 2005; 129: 1171–8.
• 19 Сохнет AM, Ричардсон П., Cavazos J, и другие. Терапевтическое назначение назначения ингибитора протонной помпы пожилым людям, принимающим нестероидные противовоспалительные препараты. Алимент Pharmacol Ther 2009; 30: 652–61.
• 20 Лайне Л, Коннорс Л, Грифон М.Р., и другие. Показатели назначенной защитной терапии для пользователей НПВП с высоким риском со стороны желудочно-кишечного тракта и результаты попыток улучшить соблюдение рекомендаций. Алимент Pharmacol Ther 2009; 30: 767–74.
• 21 Ланас А, Поло-Томас М, Roncales P, и другие. Типы назначения и уровни приверженности к НПВП и гастропротекторам у пациентов с желудочно-кишечным трактом из группы риска. Гастроэнтерология 2010; 138 (Дополнение 1): S108–9 (абс 776).
• 22 Стуркенбум MCJM, Берк Т.А., Дилеман Дж. П., и другие. Недостаточное использование профилактических стратегий у пациентов, получающих НПВП. Ревматология (Оксфорд) 2003; 42 (Дополнение 3): iii23–31.
• 23 Тарговник Л.Е., Метге CJ, Люнг С.Недостаточное использование гастропротекторных стратегий у пользователей аспирина с повышенным риском осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Алимент Pharmacol Ther 2008; 28: 88– 96.
• 24 Гольдштейн JL, Ховард КБ, Уолтон С.М., и другие. Влияние приверженности к сопутствующей гастропротективной терапии на осложнения язвенной болезни желудка, вызванной нестероидными препаратами. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2006; 4: 1337–45.
• 25 Стуркенбум MCJM, Берк Т.А., Тангельдер MJD, и другие. Приверженность ингибиторам протонной помпы или антагонистам h3-рецепторов при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Алимент Pharmacol Ther 2003; 18: 1137–47.
• 26 Майнер ПБ, Плачетка JR, Орлеманс Е, и другие. Фармакокинетика напроксена и эзомепразола в PN400, одинарной таблетке, многослойной композиции напроксена с энтеросолюбильным покрытием в сочетании с эзомепразолом немедленного высвобождения. Гастроэнтерология 2009; 136 (Дополнение 1): A-611 (абс. T1972).
• 27 Майнер ПБ, Плачетка JR, Орлеманс Е, и другие. Подавление желудочного сока с помощью PN400, одинарной таблетки, многослойного препарата с фиксированной дозой, сочетающего слой эзомепразола с немедленным высвобождением и ядро ​​напроксена с энтеросолюбильным покрытием (ЕС). Гастроэнтерология 2009; 136 (Дополнение 1): A-611 (абс. T1969).
• 28 Рабенек Л, Повар К.Ф., Wristers K, и другие. SODA (оценка степени тяжести диспепсии): новый эффективный критерий оценки состояния здоровья, связанного с диспепсией. J Clin Epidemiol 2001; 54: 755–65.
• 29 Рабенек Л, Wristers K, Гольдштейн JL, и другие. Надежность, достоверность и чувствительность оценки тяжести диспепсии (SODA) в рандомизированном клиническом исследовании ингибитора ЦОГ-2 и традиционной терапии НПВП. Am J Гастроэнтерол 2002; 97: 32–9.
• 30 Яешке Р., Певица Дж. Guyatt GH. Измерение состояния здоровья. Выявление минимальной клинически значимой разницы. Контрольные клинические испытания 1989; 10: 407–15.
• 31 Грэм Д.Ю. Эндоскопические язвы не имеют смысла и не могут служить заменой клинически значимого повреждения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2009; 7: 1147–50.
• 32 Мур А, Бьярнасон I, Крайер B, и другие. Доказательства того, что эндоскопические язвы являются значимой суррогатной конечной точкой для клинически значимого повреждения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Клин Гастроэнтерол Гепатол 2009; 7: 1156–63.
• 33 Хоуки CJ, Джонс Р. Х., Йоманс Н.Д., и другие. Эффективность эзомепразола для устранения симптомов изжоги и кислотной регургитации у лиц, постоянно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Алимент Pharmacol Ther 2007; 25: 813–21.
• 34 Лай К.С., Чу К.М., Хуэй WM, и другие. Целекоксиб по сравнению с лансопразолом и напроксеном для профилактики осложнений язвенной болезни желудочно-кишечного тракта. Am J Med 2005; 118: 1271–8.
• 35 Чан Ф.К., Повесил LC, Suen BY, и другие. Целекоксиб по сравнению с диклофенаком и омепразолом в снижении риска повторного язвенного кровотечения у пациентов с артритом. N Engl J Med 2002; 347: 2104–10.
• 36 Чан Ф.К., Повесил LC, Suen BY, и другие. Целекоксиб в сравнении с диклофенаком и омепразолом у пациентов с артритом высокого риска: результаты рандомизированного двойного слепого исследования. Гастроэнтерология 2004; 127: 1038–43.
• 37 Чан Ф.К., Вонг VW, Suen BY, и другие. Комбинация ингибитора циклооксигеназы-2 и ингибитора протонной помпы для предотвращения повторного кровотечения из язвы у пациентов с очень высоким риском: двойное слепое рандомизированное исследование. Ланцет 2007; 369: 1621–6.
• 38 Массо Гонсалес Э.Л., Гарсиа Родригес LA. Ингибиторы протонной помпы снижают долгосрочный риск повторного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: обсервационное исследование. Алимент Pharmacol Ther 2008; 28: 629–37.
• 39 Рэй WA, Чанг CP, Штейн CM, и другие. Риск госпитализации язвенной болезни у пользователей НПВП с гастропротекторной терапией по сравнению с коксибами. Гастроэнтерология 2007; 133: 790–8.
• 40 Боканегра TS, Уивер А.Л., Тиндалл EA, и другие. Сравнение диклофенака / мизопростола с диклофенаком при лечении остеоартроза коленного или тазобедренного сустава: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Группа изучения остеоартрита Arthrotec. J Ревматол 1998; 25: 1602–11.
• 41 Лайне Л.А., Шифф М, Дженовезе М, и другие. Уменьшает ли высокая доза фамотидина язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у пользователей НПВП? Два двойных слепых шестимесячных испытания комбинации одной таблетки ибупрофен-фамотидин по сравнению с одним ибупрофеном (Reduce-1 и 2).Резюме, представленное на Неделе болезней пищеварения, Чикаго, Иллинойс, США 2009 (абс. 407).
• 42 Гольдштейн JL, Хуанг Б, Амер Ф, и другие. Рецидив язвы у пациентов из группы высокого риска, получающих нестероидные противовоспалительные препараты плюс аспирин в низких дозах: результаты апостериорного субанализа. Clin Ther 2004; 26: 1637–43.
• 43 Scheiman JM. Влияние гастропатии, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами. Am J Manag Care 2001; 7: S10–4.
• 44 Spiegel BMR, Фарид М, Дулай GS, и другие. Сравнение частоты диспепсии при приеме коксибов и НПВП + ИПП: метаанализ. Am J Med 2006; 119: 448.e27– 448.e36.
• 45 Вулф Ф, Kong SX, Watson DJ. Желудочно-кишечные симптомы и качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с артритом. J Ревматол 2000; 27: 1373–8.

Обзор язвенной болезни


Фарм США .2010; 35 (12): 29-43.

Миллионы американцев страдают язвенной болезнью. Примерно 10% населения США страдают этим заболеванием, что значительно повлияло на нашу систему здравоохранения. ^1,2 Распространенность в Соединенных Штатах стала равной как для мужчин, так и для женщин. ¹ Смертность от ЯБ снизилась за последние 50 лет, в основном из-за снижения среди мужчин. Несмотря на общее снижение смертности, уровень смертности пожилых пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), увеличился. ³ ЯБЕДА — основная причина кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ВЖК) и других осложнений. Эта статья предназначена для предоставления исходной информации о процессе заболевания и соответствующем лечении ЯБ и искоренении этиологических факторов.

Этиология и патофизиология

Пептическая язва включает язвы желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода с общей этиологией инфекции Helicobacter pylori , применения НПВП и связанного со стрессом повреждения слизистой оболочки ( ТАБЛИЦА 1 ).Из-за более инвазивного поражения слизистой оболочки мышечной оболочки желудка ЯБ отличается от более поверхностных заболеваний, связанных с кислотой, таких как эрозии и гастрит. ³ Пептические язвы обычно называют по их анатомическому расположению, например язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, и повышенная кислотность желудочного сока является основной причиной. В рамках данной статьи мы обсудим только этиологию H pylori и вызванного НПВП ЯБП. В дополнение к этой этиологии, другие спорные факторы риска окружающей среды, включая курение сигарет, психологический стресс, потребление кофеина и употребление алкоголя, могут увеличивать риск развития ЯБ. ^3-5

Болезненный процесс ЯБД является многофакторным, в зависимости от этиологии и факторов риска. Язвы могут возникать при гиперсекреции соляной кислоты и пепсина, вызывая дисбаланс между факторами просвета желудка и деградацию защитной функции барьера слизистой оболочки желудка. Защита слизистой оболочки включает слизь, секрецию бикарбоната, кровоток слизистой оболочки и защиту эпителиальных клеток. Когда кислота и пепсин проникают в ослабленную область слизистого барьера, высвобождается гистамин.Гистамин стимулирует париетальные клетки выделять больше кислоты. При продолжении этого порочного круга происходит эрозия с образованием язвы. ^3-5

Хотя более 50% населения имеют хроническую инфекцию H pylori , только у 5–10% развиваются язвы. ⁴ H pylori — это pH-чувствительная бактерия, которая может проникать в слизистую оболочку желудка и находиться в среде с нейтральным pH. По иронии судьбы инфекция или колонизация могут вызывать хлоргидридную среду.Считается, что этот защитный механизм для организма возникает из-за увеличения уреазы, которая гидролизует мочевину и превращает ее в аммиак и диоксид углерода. H pylori способствует повреждению слизистой оболочки множеством механизмов (, ТАБЛИЦА 2, ). ^4,6

Язвы, вызванные неселективными НПВП, могут возникать из-за местного раздражения эпителиальных клеток желудка и снижения синтеза защитных простагландинов. ⁴ Из-за своих фармакологических свойств многие кислые НПВП вызывают изменения в гидрофобном гелевом слое слизистой оболочки.Местное раздражение может быть первым оскорблением травмы; однако наибольшее беспокойство вызывает ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ). НПВП ингибируют фермент, ограничивающий скорость превращения арахидоновой кислоты в простагландины. ЦОГ-2 существует по всему телу, вырабатывая простагландины, связанные с воспалением и болью, тогда как ЦОГ-1 находится в желудке, почках, кишечнике и тромбоцитах. Изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ингибируются неселективными НПВП. В результате ингибирования ЦОГ-1 могут возникать побочные эффекты, такие как язвы или желудочно-кишечные кровотечения. ^3-5

Осложнения

Основные осложнения язв, ассоциированных с H. pylori и вызванных НПВП, включают кровотечение из UGI, перфорацию желудка или двенадцатиперстной кишки, стриктуру в месте язвы и непроходимость выходного отверстия желудка. ⁷ НПВП ответственны за четырехкратное увеличение риска язвенных осложнений у пользователей по сравнению с теми, кто их не принимает. ⁴ Пациенты с риском осложнений язвы — это пациенты, у которых в анамнезе были язвы или язвенные осложнения, пожилой возраст, сопутствующие заболевания, инфекция H pylori , принимавшие высокие дозы НПВП и одновременный прием кортикостероидов, аспирина или антикоагулянтов. ⁴ Пожилые пациенты особенно восприимчивы к осложнениям ЯБ, потому что они могут иметь атипичный характер или иметь безболезненную язву, а также потому, что в этой популяции возросло использование НПВП. ^5,8

Кровотечение

UGI представляет собой наиболее частое и тяжелое осложнение пептической язвы, при этом от 28% до 59% всех эпизодов связаны с ЯБД. ⁷ Уровень смертности от кровотечений из язвенной болезни составляет от 5% до 10% во всем мире. ⁹ Кровотечение из язвенной болезни лечится с помощью поддерживающей терапии, лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) и эндоскопического гемостаза.Хирургические вмешательства обычно проводятся в случае неэффективности эндоскопического лечения. Перфорация и непроходимость, связанные с язвенной болезнью, возникают реже, чем кровотечение, и часто требуют хирургического вмешательства. ⁷

Обеспокоенность вызывает связь между H pylori и раком желудка. Международное агентство по изучению рака и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировали H pylori как определенный канцероген. ¹⁰ Таким образом, лечение и искоренение H. pylori следует рассматривать у инфицированных людей. ^10-12

Клиническая презентация

Наиболее частым симптомом у пациентов с ЯБД является боль в эпигастрии ( ТАБЛИЦА 3 ). ⁴ Боль в желудке при приеме пищи свидетельствует о язве желудка, тогда как при язве двенадцатиперстной кишки проявляется боль, возникающая через 2–5 часов после еды или натощак, и ночная боль. Он облегчается приемом пищи, антацидами или антисекреторной терапией. ^4,5 Хронические язвы могут протекать бессимптомно и часто вызваны НПВП, с кровотечением или перфорацией из UGI, являющимися первым клиническим проявлением. ⁴ Пациентов с тревожными симптомами следует подозревать в наличии осложнений ЯБД и направлять на эндоскопическое обследование. ¹¹

Диагностика

Пациентам в возрасте до 45 лет с подозрением на ЯБ без тревожных симптомов следует пройти неинвазивное тестирование на H. pylori. Эндоскопическое обследование следует рассмотреть у пациентов старше 45 лет и у пациентов с тревожными симптомами. ¹¹

Неинвазивное тестирование H pylori включает дыхательный тест с мочевиной (UBT), тест на фекальные антигены (FAT) и тестирование на антитела. UBT и FAT являются предпочтительными методами диагностики активной инфекции до приема антибиотиков и при отсутствии введения PPI в течение 1-2 недель. ¹² UBT — это тест выбора для подтверждения эрадикации, который является наиболее точным по крайней мере через 4 недели после завершения лечения. FAT часто считается неприятным из-за обращения с образцами стула и их хранения, и он менее пригоден для использования после лечения по сравнению с UBT.Тестирование на антитела полезно только в том случае, если результат отрицательный, и требуется подтверждение положительного результата путем выполнения UBT или FAT, поскольку результаты могут оставаться положительными в течение многих лет после воздействия H pylori . Таким образом, тестирование на антитела не рекомендуется для подтверждения эрадикации после лечения. ¹²

У пациентов, которые проходят эндоскопическое обследование на H pylori , экспресс-тест на уреазу (RUT) предпочтителен у тех, кто не принимал ИПП в течение 1-2 недель или антибиотики или висмут в течение 4 недель после эндоскопического исследования.Гистология — это рекомендуемый тест для пациентов, которые принимали одно из ранее упомянутых лекарств перед эндоскопией. Культивирование и полимеразная цепная реакция — это методы, позволяющие определить чувствительность к антибиотикам H pylori ; однако эти тесты сложно выполнить, и они не являются широко доступными. ¹²

Общие рекомендации по лечению

H pylori Инфекция

Целью лечения пациентов, инфицированных H. pylori , является устранение этого микроорганизма, что приводит к более быстрому заживлению язв и снижению частоты рецидивов. ³ Устранение H pylori с помощью антибиотика и добавление антисекреторного агента оказались более эффективными, чем одна антисекреторная терапия. Варианты лечения эрадикации включают тройную терапию, включающую один антисекреторный агент и два антибиотика, или четырехкратную терапию одним антисекреторным агентом, двумя антибиотиками и солью висмута (, ТАБЛИЦА 4, ). ¹³

Кларитромицин и амоксициллин являются предпочтительными антибиотиками в составе тройной терапии (метронидазол заменяет амоксициллин у пациентов с аллергией на пенициллин), в то время как метронидазол и тетрациклин являются компонентами четверной терапии.Тройная терапия является менее сложной схемой и обычно выбирается в качестве лечения первой линии. Американский колледж гастроэнтерологии рекомендует продолжать оба варианта лечения в течение 10–14 дней; 7- и 10-дневные схемы лечения одинаково эффективны, но наиболее эффективны 14 дней. Если из-за неэффективности лечения необходим второй курс терапии, следует использовать другой режим. ¹²

Метронидазол следует выбирать вместо амоксициллина в составе тройной терапии у пациентов с аллергией на пенициллин.Если у пациента в анамнезе есть антибиотики из группы макролидов, следует использовать четырехкратную терапию. ¹² При выборе PPI нет заметной разницы в пределах класса. ^14,15 В настоящее время нет данных в поддержку замены амоксициллина на ампициллин, тетрациклина на доксициклин или кларитромицина на азитромицин или эритромицин. ¹²

Язвы, вызванные НПВП

Целью лечения язв, вызванных НПВП, является уменьшение симптомов и излечение язвы. ³ При лечении язвы, вызванной НПВП, по возможности следует прекратить прием НПВП и назначить прием антагониста гистаминовых рецепторов (H ₂ RA), ИПП или сукралфат. ИПП являются оптимальным выбором из-за более быстрого облегчения симптомов и заживления язвы по сравнению с H ₂ RA и сукральфатом. ^16-18 Если прием НПВП нельзя отменить, следует применять минимальную эффективную дозу и кратчайшую продолжительность действия, а также добавить ИПП к схеме лечения пациента.Если пациент также имеет положительный результат на H. pylori , следует начать эрадикационную терапию. ⁶ Пациентам с высоким риском развития язв, вызванных приемом НПВП, следует одновременно назначать ИПП или мизопростол для снижения риска развития язвы или перевести на селективный ингибитор ЦОГ-2. ¹⁹ Однако полезность ингибиторов ЦОГ-2 ограничена из-за их повышенной связи с инфарктом миокарда и другими тромботическими сердечно-сосудистыми событиями. При использовании ингибитора ЦОГ-2 рекомендуется минимально возможная доза целекоксиба, чтобы минимизировать риск сердечно-сосудистых событий. ⁶

ТАБЛИЦА 5 отображает варианты лечения и режимы дозирования язв, вызванных НПВС. ФИГУРА 1 показывает алгоритм лечения язвы, вызванной НПВП.

Показатели искоренения

Пептические язвы быстрее излечиваются после прекращения приема НПВП. Когда возбудитель удаляется, 90% язв, вызванных НПВП, заживают за 8 недель лечения H ₂ RA. ⁴ ИПП излечивают язву двенадцатиперстной кишки через 4 недели у более чем 93% пациентов и излечивают язву желудка через 8 недель у 80–90% пациентов. ^5,20,21

Уровень эрадикации H. pylori при тройной терапии первой линии варьируется от 70% до 95%. ⁷ Уровень эрадикации увеличивается на 4–5% при увеличении продолжительности лечения с 7 до 10 или 14 дней. ²² Резистентность к кларитромицину увеличилась в некоторых географических регионах, и ее следует учитывать при выборе противомикробной терапии. ¹⁰ Четырехкратная терапия на основе висмута приводит к степени эрадикации от 57% до 95%, что в значительной степени зависит от приверженности пациента лечению. ⁴

Обзор агента

Антисекреторные агенты

H ₂ RAs: Эти агенты избирательно ингибируют рецепторы H ₂ париетальных клеток, что приводит к снижению секреции кислоты. Уменьшение секреции кислоты способствует заживлению язв. ²³ При сравнении H ₂ RA все они обладают одинаковой эффективностью в снижении секреции кислоты и ускорении заживления язв.H ₂ RA обычно хорошо переносятся, при этом наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, сонливость, головокружение, диарея или запор. Однако циметидин имеет повышенный риск возникновения гинекомастии, импотенции, повышения уровня креатинина в сыворотке, нейтропении и агранулоцитоза, хотя и редко. Для всех РА H ₂ изменения функции почек могут потребовать корректировки дозировки или прекращения терапии. Циметидин обладает значительным профилем лекарственного взаимодействия за счет ингибирования ферментов 3A4 и 2D6 CYP450.Циметидин может потенциально повышать уровни варфарина, теофиллина, фенитоина, хинидина, метронидазола и дофетилида в плазме крови. ^13,24

PPI: Существует шесть PPI, утвержденных FDA. Эти агенты уменьшают секрецию кислоты желудочного сока путем ингибирования насоса H ⁺ / K ⁺ -аденозинтрифосфатазы в париетальных клетках желудка, что приводит к значительному снижению секреции кислоты желудочного сока. ИПП также снижают уровень пепсина за счет увеличения pH желудочного сока, что способствует уменьшению повреждения слизистой оболочки. ²⁵ Эти агенты обычно хорошо переносятся; наиболее частые побочные эффекты включают головную боль, сонливость, головокружение, диарею, запор и тошноту. ИПП вызывают повышение уровня кислотности желудочного сока, способствуя заживлению язвы; Было обнаружено, что уровень pH желудочного сока выше 4 способствует заживлению. ²⁵

Некоторые лекарства (например, кетоконазол, итраконазол, индинавир, атазанавир, соли железа, месаламин) зависят от кислой среды желудка для абсорбции и могут быть не столь эффективными при их применении в сочетании с антисекреторными средствами. ²⁵

Антибиотики

H. pylori — грамотрицательная бактерия. Амоксициллин, кларитромицин, метронидазол и тетрациклин обладают антимикробной активностью против H. pylori. Амоксициллин — это бета-лактамный антибиотик, который подавляет синтез клеточной стенки бактерий, что приводит к бактерицидной активности против чувствительных организмов. Следует избегать приема амоксициллина пациентам с аллергией на пенициллин. ²⁶ Амоксициллин может снизить эффективность оральных контрацептивов; поэтому следует использовать резервный метод контроля над рождаемостью.

Кларитромицин — это макролидный антибиотик, который связывается с 50S рибосомной субъединицей чувствительных организмов, подавляя РНК-зависимый синтез белка и проявляя бактериостатическую активность. Серьезные побочные эффекты включают удлинение интервала QT, желудочковые аритмии и гепатотоксичность. ²⁶ Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4 и может повышать уровни варфарина, флуконазола, циклоспорина, дигоксина, карбамазепина и ингибиторов HMG-CoA редуктазы в плазме крови. ^13,24

Метронидазол — это нитроимидазольный антибиотик, который разрушает спиральную структуру ДНК и вызывает разрыв цепи, что приводит к ингибированию синтеза белка и гибели клеток чувствительных организмов.Также считается бактерицидным. Серьезные, но редкие побочные эффекты включают гепатит, панкреатит, спутанность сознания, судороги и невропатию. Пациентам следует избегать употребления алкоголя из-за возможности возникновения дисульфирамоподобных реакций. ²⁶ Метронидазол является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать уровни варфарина, циклоспорина, лития, фенитоина, карбамазепина и амиодарона в плазме крови. ^13,24

Тетрациклин проявляет бактериостатическую активность, связываясь с 30S рибосомной субъединицей чувствительных организмов, тем самым подавляя синтез бактериального белка.Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, диарея, светочувствительность и изменение цвета зубов. Тетрациклин противопоказан беременным женщинам и детям до 8 лет. Биодоступность значительно снижается при приеме с кальцием, железом, антацидами, молоком, поливитаминами или пищей. Этого взаимодействия можно избежать, разделив время приема минимум на 2 часа. ²⁶ Поскольку тетрациклин может снизить эффективность оральных контрацептивов, следует применять резервный метод.

Средства для защиты слизистой оболочки

Висмут: Этот агент обладает множеством механизмов заживления язв, включая антибактериальную активность против H. pylori, подавление активности пепсина и увеличение выработки простагландина, слизи и бикарбоната. Висмут не подавляет выработку кислоты. ²⁷ Наиболее частыми побочными эффектами являются почернение языка и стула. ^13,24 С осторожностью следует применять пожилым людям и пациентам с почечной недостаточностью из-за риска накопления висмута.Висмут противопоказан пациентам с аллергией на аспирин, желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, коагулопатией, активным гриппом или ветряной оспой в анамнезе из-за риска развития синдрома Рея.

Мизопростол: Этот синтетический аналог простагландина E ₁ заменяет простагландины, которые ингибируются НПВП, а также могут вызывать сокращения матки. Мизопростол подавляет секрецию кислоты и обеспечивает защиту слизистых оболочек. ²⁸ Для лечения язв, вызванных НПВП, он не так эффективен, как ИПП, в отношении скорости заживления язв. ²⁹ Было показано, что мизопростол эффективен в снижении риска язв, вызванных НПВП, при одновременном применении с НПВП. ^6,19 Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, тошнота, головная боль и метеоризм. Мизопростол следует назначать во время еды и перед сном, чтобы уменьшить частоту диареи. Для профилактики язв, вызванных НПВП, следует принимать по 200 мкг внутрь четыре раза в день. ^13,24 Большинство пациентов не могут переносить дозу 800 мкг в день из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (альтернативные дозы включают 100 мкг ^{перорально четыре раза в день и 200 мкг перорально два раза в день). 13,24 Основным противопоказанием является текущая беременность (категория беременности X). Если мизопростол применяется у пациентки детородного возраста, необходимо подтвердить адекватные средства контрацепции и зарегистрировать отрицательный тест на беременность в течение 2 недель после начала лечения. С осторожностью следует применять пожилым людям и пациентам с почечной недостаточностью.}

Сукральфат: Это лекарство представляет собой соль алюминия октасульфата сахарозы, которая не усваивается организмом.Сукральфат связывается со слизистой оболочкой желудка, образуя защитный слой, предотвращающий повреждение желудка желчными солями, пепсином и пептической кислотой. Это позволяет заживить слизистую оболочку желудка или изъязвленную ткань. ³⁰ Наиболее частым побочным эффектом является запор. Сукральфат следует принимать натощак, чтобы избежать связывания с пищевыми белками и фосфатами. Препарат может снижать уровни фторхинолонов, фенитоина, дигоксина, теофиллина, хинидина, варфарина и кетоконазола в плазме крови. ^13,24 Эти препараты следует вводить не менее чем за 2 часа до сукралфата. Это средство следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью из-за возможности накопления алюминия.

Роль фармацевта

Фармацевты играют важную роль в ведении пациентов с ЯБ. Они находятся в уникальном положении для обучения пациентов и управления факторами риска, связанными с развитием и рецидивом язвенной болезни.Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от курения и употребления алкоголя, а также при необходимости предлагать терапию для прекращения курения. Фармацевты могут работать в команде здравоохранения, чтобы давать рекомендации по правильному применению НПВП и распознавать пациентов с риском развития язвенных осложнений. Кроме того, путем изучения историй приема лекарств фармацевты могут определить предыдущее воздействие противомикробных препаратов, которое может увеличить вероятность устойчивости к H. pylori . Пациенты должны быть осведомлены о том, что ряд безрецептурных лекарств и растительных продуктов содержат НПВП, и что им следует проконсультироваться со своим врачом перед приемом этих лекарств.Дополнительное обучение пациентов, подчеркивающее важность соблюдения режима лечения, и консультирование по правильному назначению лекарственной терапии, является важным компонентом успеха лечения.

ССЫЛКИ

1. Дель Валле Дж., Чей В.Д., Шмейман Дж. М. и др. Кислотно-пептические расстройства. В: Ямада Т., Аплерс Д.Х., Капловиц Н. и др., Ред. Учебник гастроэнтерологии . 4-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003: 1321-1376.
2. Helicobacter pylori и язвенная болезнь.Центры по контролю и профилактике заболеваний. www.cdc.gov/ulcer/economic.htm . Доступ 1 сентября 2010 г.
3. Берарди Р. Р., Велаж Л. С.. Язвенная болезнь. В: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Фармакотерапия: патофизиологический подход . 7-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2008: 569-587.
4. Мальфертхайнер П., Чан Ф.К., Макколл К.Э. Язвенная болезнь. Ланцет . 2009; 374: 1449-1461.
5. Рамакришнан К., Салинас RC. Язвенная болезнь. Ам Фам Врач .2007; 76: 1005-1012.
6. Ланза, Флорида, Чан Ф.К., Куигли Е.М.; Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Рекомендации по профилактике язвенных осложнений, связанных с приемом НПВП. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2009; 104: 728-738.
7. Наполитано Л. Рефрактерная язвенная болезнь. Gastroenterol Clin North Am. 2009; 38: 267-288.
8. Thomopoulos KC, Vagenas KA, Vagianos CE, et al. Изменения этиологии и клинического исхода острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта за последние 15 лет. Eur J Гастроэнтерол Hepatol . 2004; 16: 177-182.
9. Сунг Дж. Дж., Цой К.К., Ма Т.К. и др. Причины смерти у пациентов с кровотечением из язвенной болезни: проспективное когортное исследование 10428 случаев. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 84-89.
10. Сузуки Х., Ивасаки Э., Хиби Т. Helicobacter pylori и рак желудка. Рак желудка. 2009; 12: 79-87.
11. Dzieniszewski J, Jarosz M. Рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori . Дж. Физиол Фармакол . 2006; 57 (добавление 3): 143-154.
12. Чей В.Д., Вонг, Британская Колумбия. Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по ведению инфекции Helicobacter pylori . Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1808-1825.
13. Веб-сайт Micromedex Healthcare Series [требуется подписка] . Версия 5.1. Гринвуд-Виллидж, Колорадо: Здравоохранение Thomson Reuters; 2010 г. www.thomsonhc.com.stlcopisa. stlcop.edu/home/dispatch. По состоянию на 19 сентября 2010 г.
14. Ulmer HJ, Beckerling A, Gatz G. Недавнее использование тройной терапии на основе ингибиторов протонной помпы для уничтожения H pylori : широкий обзор данных. Helicobacter. 2003; 8: 95-104.
15. Вергара М., Валлв М., Гисберт Дж. П., Калверт X. Мета-анализ: сравнительная эффективность различных ингибиторов протонной помпы в тройной терапии для эрадикации Helicobacter pylori . Алимент Pharmacol Ther. 2003; 18: 647-654.
16. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, et al.Сравнение омепразола и ранитидина при язве, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств. Испытание кислотной супрессии: Ранитидин в сравнении с Омепразолом для исследовательской группы по лечению язв, ассоциированных с НПВП (АСТРОНАВТ). N Engl J Med. 1998; 338: 719-726.
17. Агравал Н.М., Кэмпбелл Д.Р., Сафди М.А. и др. Превосходство лансопразола перед ранитидином в лечении язв желудка, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: результаты двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования. Группа по изучению язвы желудка, связанной с НПВП. Арк Интерн Мед. . 2000; 160: 1455-1461.
18. Bianchi Porro G, Lazzaroni M, Manzionna G, et al. Омепразол и сукральфат в лечении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванной НПВП. Алимент Pharmacol Ther. 1998; 12: 355-360.
19. Laine L. Подходы к применению нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов из группы высокого риска. Гастроэнтерология. 2001; 120: 594-606.
20. Вакил Н., Феннерти МБ. Прямые сравнительные испытания эффективности ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни. Болезнь Pharmacol Ther . 2003; 18: 559-568.
21. Бургет Д.В., Чивертон С.Г., Хант Р.Х. Есть ли оптимальная степень кислотного подавления для заживления язв двенадцатиперстной кишки? Модель взаимосвязи между заживлением язвы и подавлением кислоты. Гастроэнтерология. 1990; 99: 345-351.
22. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, et al. Мета-анализ: продолжительность тройной терапии на основе ингибиторов протонной помпы первой линии для эрадикации Helicobacter pylori . Ann Intern Med. 2007; 147: 553-562.
23. Парсонс ME, Ганеллин CR. Гистамин и его рецепторы. Br J Pharmacol. 2006; 147 (дополнение 1): S127-S135.
24. Веб-сайт клинической фармакологии [требуется подписка]. Тампа, Флорида: Gold Standard, Inc; 2010 г. www.clinicalpharmacology-ip. com.stlcopisa.stlcop.edu/ Default.aspx. По состоянию на 19 сентября 2010 г.
25. Хорн Дж. Ингибиторы протонной помпы: сходства и различия. Clin Ther. 2000; 22: 266-280.
26. Галлахер Дж. К., Макдугалл К. Упрощенные антибиотики . Садбери, Массачусетс: издательство «Джонс и Бартлетт»; 2009 г.
27. Pasricha PJ. Лечение нарушений перистальтики кишечника и водного оттока; Противорвотные средства: средства, применяемые при заболеваниях желчевыводящих путей и поджелудочной железы. В: Брантон Л.Л., Лазо Дж.С., Паркер К.Л., изд. Гудман и Гиллман: Фармакологические основы терапии . 11-е изд . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2006: 983-1008.
28. Чонг Ю.С., Су Л.Л., Арулкумаран С. Мизопростол: четверть века использования, злоупотребления и творческого злоупотребления. Obstet Gynecol Surg. 2004; 59: 128-140.
29. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Омепразол по сравнению с мизопростолом при язве, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Омепразол в сравнении с мизопростолом в исследованиях группы лечения язв, вызванных НПВП (OMNIUM). N Engl J Med. 1998; 338: 727-734.
30. Duerksen DR. Заболевания слизистой оболочки, связанные со стрессом, у пациентов в критическом состоянии. Лучшая практика Res Clin Gastroenterol. 2003 ; 17: 327-344.

Чтобы прокомментировать эту статью, обращайтесь [email protected].

.
Leave a Reply

Добавить комментарий Отменить ответ

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Комментарий *

Имя *

Email *

Сайт