До какого срока делают медикаментозное прерывание: Искусственное прерывание беременности (медикаментозный аборт) в Йошкар-Оле

Искусственное прерывание беременности (медикаментозный аборт) в Йошкар-Оле

Медикаментозный (таблетированный) аборт – это современный способ прерывания беременности на сроке до 8 недель без использования хирургических методов. Медикаментозное прерывание беременности основано на фармакологическом воздействии специальных препаратов на организм женщины, что позволяет достичь высокой результативности, а главное безопасности для здоровья, как физического, так и психологического, именно поэтому данный вид аборта является наиболее щадящим во всех отношениях.

Однако решение по медикаментозному аборту можно принимать исключительно после приёма гинеколога и соответствующего обследования.

Так как у медикаментозного аборта есть ограничения по сроку беременности (до 8 недель), необходимо провести обследование для определения точного срока беременности. Экспресс-тест в этом случае не даёт достоверных данных, поэтому консультация гинеколога продолжается направлением на ультразвуковое исследование (УЗИ) плода. Так же берётся мазок на флору.

После точной диагностики срока беременности, а также при отсутствии любых противопоказаний, можно приступать к медикаментозному прерыванию беременности, которое заключается в приёме препаратов с действующим веществом мифепристон.

Этот медикамент, попадая в организм, блокирует действие гормона прогестерона, который поддерживает беременность. Затем под действием препаратов развитие зародыша останавливается, шейка матки размягчается и открывается, в результате чего плодное яйцо просто не может прикрепиться к стенке матки. Спустя 36-48 часов пациентке назначаются аналоги простагландинов, под воздействием которых матка начинает сокращаться, в результате запускается процесс самопроизвольной очистки полости матки, и происходит выкидыш.

Контрольное УЗИ, а также гинекологический осмотр проводятся через 8-14 дней после завершения всей процедуры медикаментозного аборта, с целью убедиться, что плодные ткани полностью вышли из полости матки.

Медикаментозное прерывание беременности – один из самых безопасных способов аборта, который выбирают в среднем 70%-80% женщин по всему миру.

Однако, уважаемы женщины, помните, что любое прерывание беременности может привести к нежелательным последствиям для вашего здоровья!

Популярность связана с целым рядом преимуществ медикаментозного аборта:
• Медикаментозный аборт не требует хирургического вмешательства, а значит, является наименее травматичным, не повреждающим слизистую оболочку матки.
• Прерывание беременности происходит на очень ранних сроках, когда гормональные изменения еще не успели развиться в значительной степени.
• Процедура медикаментозного аборта практически безболезненна и не требует обезболивания.
• Высокая результативность (97%) и абсолютная безопасность.
• Психологически медикаментозный аборт переносится пациентками значительно легче, т.к. процесс воспринимается естественной менструацией с более обильными выделениями.
• Менструальная функция восстанавливается через 28-30 дней.
• После медикаментозного аборта интимные отношения можно возобновить через 7-14 дней.
• Медикаментозный аборт исключает возможность развития бесплодия, т.к. блокировка прогестерона носит временный характер и является обратимой.

Если вы хотите сделать медикаментозный аборт в Йошкар-Оле обращайтесь в клинику «Здраväki» запишитесь на консультацию к гинекологу оставив заявку в онлайн форме или звоните по номеру телефона: 8 (8362) 25-03-03, так же вы всегда можете написать нам в через viber

Услуга	Стоимость
Искусственное прерывание беременности (таблетированный аборт)	4500.00

Медикаментозное прерывание беременности на ранних сроках в Нижнем Новгороде в клинике Тонус, сделать медицинский аборт, мини аборт

Раннее прерывание беременности. Медикаментозный аборт

Медикаментозное прерывание беременности – это один из самых безопасных методов и является прекрасной альтернативой хирургическому аборту. Медикаментозный аборт проводится на сроке до 6 недель беременности. При проведении медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках используются лекарственные препараты, по своему механизму действия подавляющие синтез прогестерона.

Медикаментозный аборт выполняется только под строгим контролем врача-гинеколога. После медикаментозного прерывания беременности обязательно проведение УЗИ для осмотра полости матки.

Прерывание беременности на ранних сроках методом медикаментозного аборта не нарушает репродуктивную функцию женщины. По данным множества исследований, после проведения медикаментозного прерывания беременности восстановление овуляции происходит в кратчайшие сроки. Дополнительным положительным качеством медикаментозного аборта считается возможность его проведения непосредственно в день обращения.

Прерывание беременности на ранних сроках – мини-аборт

Мини-аборт

как метод раннего прерывания беременности можно проводить на сроке с 6 по 12 неделю. Основная методика проведения мини-аборта – это вакуум-аспирация. Плодное яйцо удаляется из полости матки с помощью специального электрического отсоса. Этот вариант раннего прерывания беременности носит более щадящий характер, чем стандартные варианты хирургического аборта.

Нельзя забывать о том, что чем раньше сделать аборт, тем меньше риск возникновения осложнений.

Процедура длится около 5 минут, женщина может пойти домой уже через несколько часов после выполнения манипуляции. Слизистая матки, в отличие от выскабливания, травмируется незначительно. Противопоказанием к проведению прерывания беременности таким способом является наличие инфекции в остром периоде. После проведения мини-аборта выполняется контрольное УЗ-исследование полости матки.

Где сделать аборт?

Многие женщины (особенно юного возраста), чтобы не афишировать беременность начинают искать варианты, где сделать аборт. Нужно запомнить, что правильнее всего сделать аборт, в клинике, под наблюдением специалистов, а не с помощью народных средств.

Прерывание беременности

Аборт – это искусственное прерывание беременности одним из методов: вакуум – аспирация (мини – аборт), медикаментозный аборт, выскабливание матки.

  

После  принятия решения сделать аборт,  женщина с врачом должна выбрать метод, прерывания беременности, который подходит ей в зависимости от срока беременности, состояния здоровья, анамнеза.

Аборт можно проводить в срок до 12 недель беременности, так называемый ранний аборт.

В специализированном медицинском центре «Оптима Фарм» на современном уровне проводится прерывания беременности ранних сроков :

• медикаментозное прерывание беременности
• вакуум – регуляция менструального цикла (мини —  аборт).

 

Вакуум—регуляция (мини—аборт)

Вакуум-регуляция менструального цикла  (вакуум аспирация, мини – аборт) -это метод прерывания беременности на ранних  сроков,  используется при беременность до 5 недель.

Вакуум-аспирация (мини-аборт) выполняется амбулаторно  под внутривенной анестезией. После провидения вакуум  — аспирации пациентка остается под наблюдением врачей  на протяжение часа — двух.

Мини  -аборт минимально травматичен, осложнения после проведения данного аборта не часты.

Длительность проведения аборта 5 – 8 минут.

Подготовка и обследование перед прерыванием беременности (оплачивается дополнительно):

• осмотр и консультация гинеколога
• ультразвуковое исследование (УЗД)  органов малого таза
• мазок на флору
• цитологическое исследование выделений.
• анализ крови на  реакцию Вассермана (RW)
• резус-принадлежности крови.
  

После прерывания беременности методом вакуум — аспирации, женщина находится под амбулаторным наблюдением в течение 1,5-2 недель.

На протяжении периода наблюдения пациентки проходят курсы реабилитации репродуктивной и менструальной функций, что, безусловно, является особенное важным для последующего деторождения, профилактики заболеваний половой сферы.

 

Медикаментозный аборт — это один из методов прерывания беременности на ранних сроках, до 49 дней от 1 дня последних месячных (до 6 недель беременности).
Медикаментозный аборт достаточно эффективный и безопасный, проводится амбулаторно и без анестезии. После применения такого метода как медикаментозный аборт — минимальные риски осложнений.
Этот метод возможно использовать нерожавшим женщинам.

Подготовка к медикаментозному аборту (оплачивается дополнительно):

• консультация и осмотр гинеколога
• ультразвуковое исследование органов малого таза
• мазок на флору
• цитологическое исследование выделений.

Если после обследования  нет противопоказаний, женщина в присутствие врача принимает 1 препарат.

Через  36 – 48 часов пациентка снова приходит к доктору и принимает вторую часть медикаментов. После чего остается под наблюдением врача на протяжение 2- 4 часов. Как правило, на протяжение этого времени происходит отторжение  плода. 

Возможные побочные действия после приема препарата для проведения таблетированного аборта:

• тошнота
• головокружение
• рвота
• диарея.

Рекомендации женщинам после проведения медикаментозного аборта:

• воздержаться от половой жизни на протяжении 2 — 3  недель после аборта
• пройти повторное УЗД через 3 дня после медикаментозного аборта
• не принимать ванную и не посещать бассейн на протяжение 2 – 3 недель после аборта
• выбрать метод контрацепции, для избежания скорой новой беременности
• повторную беременность, при желании, можно планировать не раннее чем через 3 месяца после проведения медикаментозного аборта.

 

Внимание! Не принимайте препараты для прерывания беременности самостоятельно, без консультации и наблюдения  врача. 

 

 

Медикаментозный аборт

Нежелательная беременность вынуждает многих женщин обращаться за помощью в женскую консультацию. В случае, если записаться на прием к гинекологу, когда срок беременности всего 3-4 или 6-8 недель, можно обойтись без хирургического воздействия на организм. На ранней стадии беременности доктор предложит провести медикаментозный аборт, для которого применяют лекарственный прерыватель. Это позволит избежать повреждений матки и психологических последствий для пациентки. Фармаборт особенно эффективен для нерожавших женщин, хотя и имеет противопоказания. Поэтому на этапе подготовки необходимо исключить наличие воспалительных процессов в организме и опасных заболеваний. Медицинский центр Академия Здоровья предлагает пройти процедуру медикаментозного аборта у гинекологов высшей категории. Обращаясь к нам пациентки получают полную конфиденциальность, внимательное отношение, грамотную подготовку к процедуре и результат. Звоните, чтобы записаться на консультацию.

Что такое медикаментозное прерывание беременности

Медикаментозное или фармацевтическое прерывание беременности — это аборт, который проводят с использованием лекарственных медикаментов, не применяя выскабливания или вакуумного воздействия на матку. По сути, это атравматичный способ с минимальным количеством нежелательных последствий для пациентки. Этот вид аборта проводится в несколько этапов под наблюдением врача. Для проведения процедуры на уровне Минздрава РФ утверждено применение специальных таблеток, действие которых направлено на удаление плодного яйца из матки. На восстановление организма после процедуры потребуется минимум времени.

Для лекарственного прерывания беременности могут быть четкие показания на фоне остановки развития плодного яйца. Также женщина вправе обратиться за услугой по собственному желанию. Основное условие — срыв беременности с использованием фармацевтического метода должен произойти не позже 6-8 недель со дня начала последней менструации. Поэтому обязательно проводится ультразвуковое исследование перед абортом, чтобы выявить точный срок. В редких случаях, когда лекарственный прерыватель вызвал неполное отторжение, — назначается механическое удаление оставшихся фрагментов. В целом после приема фарм препаратов направленного действия срыв беременности происходит в 95-98 % случаев. Применение лекарственных прерывателей беременности возможно при отсутствии противопоказаний и с письменного согласия пациентки. Каждая таблетка принимается строго под наблюдением врача.

Этапы медикаментозного аборта

Чтобы получить положительный результат, таблеточный метод удаления плодного яйца должен проводиться после ряда обследований. Подготовка начинается с прохождения УЗИ и установки точного срока беременности. После женщину направят:

• сдать мочу;
• сдать кровь на ВИЧ, RW, гепатиты;
• проведут осмотр, чтобы взять мазок из влагалища.

Также может понадобиться пройти дополнительные обследования:

• анализ на TORCH инфекции;
• кардиограмма.

Полученные результаты позволят гинекологу оценить состояние здоровья беременной, исключить противопоказания и назначить фармацевтический аборт. После подготовительного этапа выбирают подходящие медикаменты. С женщиной проводят беседу во время которой рассказывают:

• как проходит таблетированный метод прерывания беременности;
• как подготовиться к процедуре;
• каких ограничений придерживаться после мед воздействия.

Процедура медикаментозного аборта начинается с приёма таблетки, химический состав которой после попадания в организм вызывает постепенное отторжение плодного яйца. Ее нужно выпить под наблюдением врача и провести 2-3 часа в клинике. После этого женщину отправляют домой.

Через 36-48 часов пациентка должна явиться повторно к гинекологу, где ей выдадут фармацевтический препарат, вызывающий схваткообразные сокращения матки. Это будет завершающим этапом медикаментозного прерывания беременности, после которого начнутся выделения напоминающие менструацию. Вместе с ними из матки выйдет плодное яйцо. В этот момент женщина остаётся под наблюдением медперсонала клиники. Это нужно для того, чтобы не допустить ухудшения состояния в случае значительной кровопотери, оказать своевременную мед помощь в случае болей, повышения температуры или появления рвоты. Назначаемый медикамент имеет сертификаты. Стоимость процедуры зависит от того, лекарственный прерыватель какого производства используется.

Что делать после того как медикаментозный срыв состоялся?

Хотя данный вид избавления от беременности не опасен, женщине стоит соблюдать меры предосторожности после процедуры:

• не вступать в интимную связь в период восстановления;
• исключить физические нагрузки;
• посещать врача-гинеколога в назначенное время после аборта.

Особенно важно пройти УЗИ через 14 дней, чтобы удостовериться в положительном воздействии лекарственного прерывателя и исключить необходимость проводить выскабливание.

Фармацевтический аборт: преимущества и противопоказания

Медикаментозный срыв беременности в отличие от хирургического вмешательства имеет массу преимуществ:

• медикаментозный аборт не травматичен;
• подходит для нерожавших женщин;
• не вызывает сильных маточных сокращений;
• не требует применения анестезии;
• исключает инфицирование пациентки, образование спаек в маточных трубах;
• легче переносится в психологическом плане;
• требует меньше времени на восстановление;
• даёт высокий процент успешного результата.

Срыв беременности с использованием фармацевтических прерывателей происходит практически без последствий для женщины. Но если есть противопоказания таблеточный вид не назначают. Проведение фармацевтического метода невозможно в следующих случаях:

• при печеночной, почечной недостаточности;
• сахарном диабете;
• внематочной беременности;
• миоме матки;
• в случае если у пациентки установлена спираль;
• обнаружены воспалительные процессы малого таза или ЖКТ.

Медикаментозный срыв беременности в нашей клинике доступен по стоимости, проводится за короткий срок. Записывайтесь на прием к врачу в удобное время по телефону или онлайн.

Телефоны и адреса центров

Аборт и его последствия

Аборт и его последствия.

Вопрос прерывания беременности по желанию женщины остается актуальным для современной России. В Республике Коми только 60% беременностей заканчиваются родами, при этом уровень рождаемости в республике снижается.

Нежелательная беременность – это всегда высокий риск небезопасного аборта и материнской смертности. К сожалению, не всегда беременность наступает в тот момент, когда она осознана и желанна.

В каких-то случаях мера абортов вынужденная. Например, если здоровье матери не позволяет выносить здоровый плод; имеются пороки развития плода, несовместимые с жизнью; произошел самопроизвольный аборт («выкидыш»).

Согласно Федеральному закону РФ  № 323 – ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» женщине предоставляется время ожидания для принятия решения о прерывании беременности:

1)    не ранее 48 часов с момента обращения при сроке 4-7 и 11-12 недели, но не позднее окончания двенадцатой недели беременности;

2)    не ранее 7 дней с момента обращения при сроке 8-10 недели беременности.

В настоящее время существует три вида искусственного прерывания беременности.

1.Медикаментозный аборт.

На сегодняшний день медикаментозный аборт наиболее безопасная технология прерывания беременности. Он не подразумевает операционно-хирургического вмешательства, которого так опасаются женщины. При медикаментозном аборте пациентки принимают внутрь лекарственные средства по определенной схеме.

Сроки прерывания беременности при медикаментозном аборте до 9 недель беременности.

2.Вакуумный аборт.

Часто подобную разновидности прерывания беременности называют «мини-абортом». Считается, что  после вакуумного аборта женский организм восстанавливается быстрее, чем после хирургического. При «мини-аборте» осуществляется медицинское вмешательство в полость матки с использованием специального оборудования (вакуумного аспиратора).

Сроки проведения – до 20 дней задержки менструации (5-6 недель).

3.Хирургический аборт.

Является так называемым «классическим» абортом, который еще называют в народе «выскабливанием». Считается самым опасным из всех, так как может повлечь за собой катастрофические последствия. Особенно опасен такой вид аборта для первобеременных, молодых девушек – есть риск, что после подобного прерывания беременности они не смогут иметь детей в будущем.

 

Возможные осложнения во время проведения аборта:

• Обильное кровотечение, требующее хирургического вмешательства.
• Массивное кровотечение, требующее переливания крови.
• Повреждение шейки матки.
• Перфорация матки.

Если эти осложнения случаются, то может быть предложено хирургическое (оперативное) лечение.

Возможные осложнения после аборта:

• Инфекция. Прием антибиотиков может уменьшить риск этого осложнения. При отсутствии лечения у женщин групп риска может развиться тяжелая инфекция (острые воспалительные заболевания органов малого таза).
• Наличие хламидийной инфекции до аборта повышает риск сальпингитов («воспаление придатков матки»).
• Вторичное бесплодие.
• Неполный аборт, что потребует дополнительного опорожнения полости матки методом вакуумной аспирации.
• Увеличение в будущем риска преждевременных родов.

Любой аборт ведет к изменению гормонального фона в женском организме. Это приводит к развитию гинекологических заболеваний, набор веса, нарушению обменных процессов.

Наконец, нельзя обойти стороной и психические последствия аборта. Это особенно актуально для молодых девушек, для которых аборт может стать настоящим шоком. В этом случае психологи говорят о «постабортном синдроме», которому присуще сильнейшая депрессия, стресс.

Сроки начала использования контрацепции после аборта.

Овуляция может произойти уже на 8-10 день после искусственного аборта. Отмечается, что более 50% женщин возобновляют сексуальную активность в течение двух недель после аборта, а 6% из них имеют новую беременность уже в следующем цикле. Поэтому необходимо начинать использовать контрацепцию сразу после аборта. Современная контрацепция достаточно эффективна и безопасна, чтобы полностью защитить женщину от нежелательной беременности.

Ребенок – это большое счастье. Однако каждый человек волен в своем выборе. Мы искренне надеемся, что вы откажетесь от аборта, выберете рождение ребенка и в дальнейшем   не пожалеете об этом.

акушер-гинеколог, к.м.н Лобова Людмила Александровна.

13 ноября 2019

Журнал «Здоровье семьи»

Аборт — это грозное слово, вызывающее цепенящий ужас у молодых девушек и крайне неприятные воспоминания у женщин, волею судьбы прошедших через эту процедуру. Безусловно, аборт – это страшный грех, но, кроме того – это процедура, решившись на которую, женщина подвергает серьезному риску свое здоровье. Людмила Александровна Лобова рассказывает нашим читателям, как поступить правильно и без печальных последствий, если вы оказались беременны и беременность эта нежеланная.

• Людмила Александровна, расскажите, что необходимо сделать в первую очередь, если наступившая беременность оказалась нежеланной.

– Прежде всего, как только вы заподозрили, что находитесь в интересном положении, немедленно отправляйтесь к врачу! Чем меньше срок беременности, тем меньше вероятность развития осложнений при аборте. После полного обследования доктор порекомендует Вам метод прерывания. На ранних сроках существует два основных метода. Так называемый мини-аборт, или вакуум-аспирация и таблетированный, или медикаментозный аборт.

• Какой метод наиболее безопасен для здоровья?

–Из всех хирургических методов прерывания беременности мини-аборт самый щадящий. Он проводится минимальным набором травмирующих инструментов, достаточно быстро, под местным обезболиванием. Но все-таки, это операция, со всеми вытекающими отсюда последствиями. Наиболее безопасным во всем мире принято считать медикаментозный, или таблетированный аборт. Это самый современный способ прерывания беременности на ранних сроках. Суть метода заключается в том, что под контролем врача женщина принимает препарат “Мифепристон”, который блокирует рецепторы к гормону, способствующему сохранению беременности (прогестерону). Препарат вызывает реакцию отторжения плодного яйца организмом. Следующим этапом становится изгнание плодного яйца из полости матки путем приема другого препарата – “Миролют”. Через 2-3 часа после приема второго препарата происходит самопроизвольный выкидыш. Поскольку срок беременности небольшой, то по ощущениям такой выкидыш похож на обычную менструацию.

• На каком сроке можно прервать беременность с помощью таблетированного аборта?

– До 49 дней с 1-го дня последней менструации, что соответствует 21 дню задержки менструации, или 7 неделям беременности (максимальный срок – 8 недель беременности).

• Частота бесплодия как возможного осложнения после аборта колеблется от 2-7℅. Возможно ли такое осложнение при таблетированном аборте?

–При применении медикаментозного аборта исключается риск травматизма полости матки, не требуется анестезия (плодное яйцо «выходит самостоятельно», без грубого хирургического вмешательства) и отсутствует вероятность заражения вирусными инфекциями (гепатитом, ВИЧ). Медикаментозный аборт практически не отличается от обильной менструации и психологически воспринимается как естественный процесс; позволяет избежать проблемы резус – конфликта между матерью и плодом и, самое главное, не влияет на способность к деторождению (беременность возможна уже в следующем цикле!).

• Нужно ли проходить какое-либо специальное обследование?

– Перед проведением таблетированного аборта необходимо пройти осмотр у врача-гинеколога, который определит, нет ли противопоказаний к таблетированному аборту; УЗИ, при котором подтверждается наличие беременности (исключение внематочной), устанавливается срок беременности, а также проводится минимальное обследование (мазок на флору, анализ крови на сифилис, СПИД, гепатиты, группа крови, резус-фактор, кровь на β-субъединицу ХГЧ). Все это обследование в центре «Здоровье семьи» занимает не более получаса. Обследование необходимо для того, чтобы максимально снизить риск возможных осложнений. Особое внимание уделяется гинекологическим и сердечно-сосудистым заболеваниям, признакам половых инфекций. Так же обращают внимание на курение, возраст, кормление грудью, наступление беременности на фоне приема гормональных контрацептивов и внутриматочной спирали.

• Как проходит период адаптации в организме женщины после таблетированного аборта?

– После медикаментозного аборта в течение месяца запрещается подвергаться физическим нагрузкам, переохлаждаться, принимать ванну, посещать баню, а также спринцеваться (можно принимать теплый душ!). Необходимо ежедневно проверять температуру тела, следить за своевременным опорожнением мочевого пузыря и кишечника. Особое внимание следует обратить на личную гигиену. Сексом желательно не заниматься до наступления следующей менструации. А вот оральные контрацептивы следует применять с первого дня индуцированных месячных, так как это максимально уменьшит влияние гормонального стресса, возникающего при аборте, и надежно защитит от последующей нежелательной беременности.

• Вероятно, не во всех больницах нашего города проводят эту процедуру?

– Законодательство России жестко регулирует процедуру проведения медикаментозных абортов, которые могут выполняться только в специализированных медицинских учреждениях, имеющих лицензию. Женщину, решившую сделать медикаментозный аборт, ждут высококвалифицированные специалисты медицинского центра «Здоровье семьи». Каждой пациентке нашей клиники будет оказано максимум внимания и гарантированное решение ее проблем. Диагностика и лечение проводится с использованием самого современного оборудования и медикаментов, максимально безболезненно и анонимно. И все-таки необходимо знать и помнить, что любой аборт небезопасен для Вашего здоровья!

Поделиться в соц.сетях

Прерывание беременности на ранних сроках (медикаментозный аборт)

Прерывание беременности на ранних сроках – вопрос актуальный на сегодняшний день. Одним из самых популярных методов является медикаментозный аборт (таблетками мифегин, мифепристон, мифепрекс), который проводится на раннем сроке до 4-5 недель беременности. Положительной стороной этого вида аборта является то, что он не предполагает полостного вмешательства, так как производится с помощью лекарственных препаратов. 

Медикаментозный аборт проводится в несколько этапов и предполагает, по меньшей мере, три визита женщины к гинекологу. Во время первых двух посещений женщине даются препараты, изгоняющие яйцеклетку из матки и заставляющие матку сокращаться. 

Третий визит к врачу – контрольный, во время которого гинеколог подтверждает, что аборт состоялся. Предпочтительнее медикаментозный аборт для молодых не рожавших женщин, так как сильным преимуществом медикаментозного прерывания является отсутствие необходимости инструментального вмешательства. Также важным достоинством является то, что медикаментозный аборт дает возможность провести прерывание беременности на самых ранних сроках.

Перед медикаментозным или хирургическим абортом независимо от срока беременности рекомендуется сделать клинические анализы крови, УЗИ, бактериоскопический мазок из влагалища, установить точный срок беременности и нахождении плодового яйца в полости тела матки.

Медикаментозное прерывание является самым безопасным способом для организма и позволяет избежать эмоциональной нагрузки. В современный гинекологии такой метод является самым предпочтительным.

Этапы медикаментозного прерывания беременности: (без операции)

Во время первого обращения к гинекологу, врач осматривает женщину и проводит УЗИ. Это необходимо для подтверждения беременности, для того, чтобы удостовериться, что беременность имеет маточный характер и для определения срока беременности (медикаментозное прерывание беременности возможно на сроке до 42 дней, если считать от 1 дня последних месячных).

Если у женщины отсутствуют противопоказания для медикаментозного аборта, то она должна подписать бланк информированного согласия на аборт. Врач разъясняет порядок и все этапы процедуры, возможные реакции организма и порядок действий при медикаментозном аборте. Женщина ставится в известность, что имеется небольшой риск (от 2 до 5%), что аборт не произойдет и тогда потребуется прибегнуть к хирургическому вмешательству. Для этого пациентке требуется заранее сдать ряд анализов: кровь на RW, мазок на флору. После информирования женщина получает три таблетки лекарственного препарата, которые требуется выпить в присутствии врача. Лекарство способствует отслойе плодного яйца от стенок матки.

Второй визит к гинекологу происходит через 1,5-2 суток после приема лекарственного препарата. На этом этапе происходит изгнание плодного яйца из полости матки. Для этого пациентке даётся препарат для сокращения матки – простагландин. Схема применения простагландина: 2 таблетки препарата, перерыв 3 часа, ещё 2 таблетки. Во время трехчасового перерыва женщине необходимо находиться в клинике, так как в это время часто начинаются кровянистые выделения из половых путей.

Во время третьего посещения врача, которое назначается на 10-14 день после аборта, гинеколог удостоверяется, что плодное яйцо изгнано полностью. Если препарат не смог прервать беременность и плодное яйцо присутствует, то аборт должен быть завершен хирургическим способом. Медикаментозный аборт не рекомендуется подвергать организм повышенным физическим нагрузкам, посещать баню или бассейн, вести половую жизнь.

Прерывание беременности посредством мини-аборта происходит после подробного обследования общего состояния здоровья женщины и установления точного срока беременности.

Мини-аборт имеет следующие противопоказания:

1) инфекционные заболевания органов репродукции 

2) аллергия на средства анестезии

3) срок беременности более 6 недель

4) внематочная беременность

Операция по прерыванию беременности проходит под местным или общим обезболиванием. 

Прекращение или прерывание антиретровирусной терапии

Ведение пациента, прошедшего лечение

Прекращение или прерывание антиретровирусной терапии

Прекращение или прерывание антиретровирусной терапии

Прекращение антиретровирусной терапии (АРТ) может привести к отскоку вируса, иммунной декомпенсации и клиническому прогрессированию. ^1-5 Таким образом, плановые перерывы в АРТ обычно не рекомендуются. Однако незапланированное прерывание АРТ может произойти при определенных обстоятельствах, как описано ниже.

Краткосрочные перерывы в терапии

Причины кратковременного перерыва (от нескольких дней до недель) АРТ различаются и могут включать токсичность лекарств; интеркуррентные заболевания, препятствующие пероральному приему, такие как гастроэнтерит или панкреатит; хирургические процедуры; или прерванный доступ к наркотикам. Прекращение АРТ на короткое время (например, менее 1–2 дней) из-за медицинской / хирургической процедуры, как правило, может быть выполнено путем удержания всех препаратов в схеме. Рекомендации для некоторых других сценариев перечислены ниже:

Непредвиденное кратковременное прерывание терапии

, когда пациент испытывает тяжелую или опасную для жизни токсичность или неожиданную неспособность принимать пероральные препараты:

• Все компоненты схемы лечения следует прекратить одновременно, независимо от периода полувыведения препарата.

Планируемое краткосрочное прерывание терапии (до 2 недель)

, когда все компоненты схемы имеют одинаковый период полураспада и не требуют пищи для надлежащего усвоения:

• Все препараты можно давать, запивая водой, если это разрешено; в противном случае прием всех препаратов следует прекратить одновременно. Все компоненты прекращенного режима следует возобновить одновременно.

Когда все компоненты схемы имеют одинаковый период полураспада и требуют пищи для адекватного всасывания, и пациент не может принимать что-либо через рот в течение короткого времени:

• Указывается временное прекращение приема всех компонентов препарата.Режим следует возобновить, как только пациент сможет возобновить пероральный прием.

Когда схема антиретровирусной терапии содержит препараты с разным периодом полураспада:

• Одновременное прекращение приема всех препаратов может привести к функциональной монотерапии препаратом с наибольшим периодом полувыведения (обычно ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы [ННИОТ]), что может увеличить риск выбора мутаций, устойчивых к ННИОТ. Некоторые эксперты рекомендуют сначала прекратить прием ННИОТ, а другие антиретровирусные препараты — через 2–4 недели.В качестве альтернативы, ННИОТ можно заменить ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом (PI / r или PI / c) в течение 4 недель. Оптимальная временная последовательность для постепенного прекращения приема компонентов схемы или замены ННИОТ на ИП / р или ИП / к не определена.

Планируемые длительные перерывы в терапии

Планируемые длительные перерывы в терапии не рекомендуются вне контролируемых клинических исследований (AI) . В нескольких исследованиях оцениваются подходы к функциональному (вирусологический контроль при отсутствии терапии) или стерилизующему (уничтожение вируса) лечению ВИЧ-инфекции.В настоящее время единственным способом надежно проверить эффективность этих стратегий может быть прерывание АРТ и тщательный мониторинг повторного распространения вируса с течением времени в рамках клинического исследования.

Если лечение необходимо прекратить, пациенты должны знать и понимать риски повторного распространения вируса, острого ретровирусного синдрома, повышенного риска передачи ВИЧ, снижения числа CD4, прогрессирования заболевания ВИЧ, развития незначительных ВИЧ-ассоциированных проявлений, таких как молочница полости рта. или серьезные осложнения, не связанные со СПИДом (например,g., почечные, сердечные, печеночные или неврологические осложнения), развитие лекарственной устойчивости и необходимость химиопрофилактики против оппортунистических инфекций в результате снижения CD4.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости тщательного клинического и лабораторного наблюдения во время перерывов в терапии.

Список литературы

1. Холкманн Олсен С., Мокрофт А., Кирк О. и др. Прерывание комбинированной антиретровирусной терапии и риск клинического прогрессирования заболевания до СПИДа или смерти. ВИЧ Мед . 2007; 8 (2): 96-104. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17352766.
2. Kousignian I, Abgrall S, Grabar S, et al. Поддержание антиретровирусной терапии снижает риск СПИД-определяющих событий у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса и глубоким иммунодефицитом. Клин Инфекция Дис . 2008; 46 (2): 296-304. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18171266.
3. Данел С., Мох Р., Минга А. и др. Стратегия прерывания структурированной антиретровирусной терапии под контролем CD4 у ВИЧ-инфицированных взрослых в Западной Африке (испытание Trivacan ANRS 1269): рандомизированное испытание. Ланцет . 2006; 367 (9527): 1981–1989. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16782488&itool=iconabstr&query_hl=147&itool=pubmed_docsum.
4. DART Trial Team DTT. Перерывы на фиксированную продолжительность уступают продолжительному лечению у взрослых африканцев, начинающих терапию с количеством клеток CD4 <200 клеток / мкл. СПИД . 2008; 22 (2): 237-247. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18097226.
5. Эль-Садр WM, Лундгрен Дж. Д., Нитон Дж. Д. и др. Прерывание антиретровирусной терапии по подсчету CD4 +. N Engl J Med. 2006; 355 (22): 2283-2296. Доступно по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17135583.

Нехватка лекарств | FDA

Коронавирусная болезнь (COVID-19): FDA продолжает принимать меры для мониторинга цепочки поставок.Персонал Центра оценки и исследований лекарственных средств (CDER) FDA попросил производителей оценить всю цепочку поставок, включая активные фармацевтические ингредиенты, готовые лекарственные формы и любые компоненты, которые могут быть затронуты в любой части цепочки поставок. к вспышке COVID-19. Последнюю информацию FDA о COVID-19 можно найти на нашем веб-сайте: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).

Чтобы сообщить о нехватке лекарств, свяжитесь с персоналом CDER по вопросам нехватки лекарств по адресу: DRUGSHORTAGES @ fda.hhs.gov

Нехватка лекарств может возникать по многим причинам, включая проблемы с производством и качеством, задержки и прекращения производства. Производители предоставляют FDA большую часть информации о нехватке лекарств, и агентство работает в тесном сотрудничестве с ними, чтобы предотвратить или уменьшить влияние дефицита.

Уведомления о нехватке и обновления могут быть отправлены в FDA по адресу [email protected].

База данных о нехватке лекарств

Поиск по срокам расширенного использования

Сезон гриппа 2021-2022 гг.

Доступность противовирусных препаратов (PDF — 50 КБ) [Обновлено 05.10.2021]

Для промышленности: отправка уведомлений FDA о нехватке лекарств и их поставках

Промышленность может уведомить персонал FDA о нехватке лекарств через портал CDER Direct NextGen.

Этот портал предназначен ТОЛЬКО для производителей / соискателей лекарств. Промышленность может уведомить персонал FDA по нехватке лекарств о новых прекращениях производства, проблемах с GMP, увеличении спроса на продукцию, отзывах, перебоях в поставках или других событиях. Если у вас есть вопросы, обращайтесь по адресу: [email protected].

Мобильное приложение FDA по нехватке лекарств

Получать уведомления, когда появляется новая или обновленная информация о нехватке лекарственного препарата или лекарственного средства в выбранных терапевтических категориях.

• Текущее содержание с:

  05.10.2021

Реактивация ВИЧ через латентный период после прекращения лечения происходит в среднем каждые 5-8 дней — последствия для ремиссии ВИЧ

Abstract

У большинства пациентов ВИЧ-инфекцию можно эффективно контролировать с помощью антиретровирусной терапии (АРТ).Однако терапию необходимо продолжать на всю жизнь, поскольку прекращение АРТ приводит к быстрому рецидиву инфекции из долгоживущих латентно инфицированных клеток. В настоящее время разрабатывается ряд подходов для «очистки» резервуара латентно инфицированных клеток с целью либо полного устранения инфекции, либо значительного отсрочки возобновления вирусной активности после прерывания терапии. Фундаментальный вопрос в исследованиях ВИЧ заключается в том, как часто вирус реактивируется после латентного периода и, следовательно, насколько необходимо уменьшить резервуар, чтобы вызвать длительную ремиссию ВИЧ без антиретровирусной терапии.Здесь мы приводим первые прямые оценки частоты рецидива вируса после прерывания АРТ, объединяя данные четырех независимых групп пациентов, прерываемых лечением, в общей сложности 100 пациентов. По нашим оценкам, вирусная репликация начинается в среднем каждые ≈6 дней (диапазон 5,1-7,6 дней). Этот показатель примерно в 24 раза ниже, чем предполагалось ранее, и очень похож для всех когорт. Кроме того, мы анализируем данные о соотношении различных вирусов-«основателей реактивации» в отдельной когорте пациентов, подвергшихся прерыванию АРТ, и оцениваем частоту успешной реактивации один раз в 3 раза.6 дней. Это говорит о том, что потребуется уменьшение размера резервуара примерно в 50-70 раз, чтобы увеличить среднее время рецидива до примерно одного года и, таким образом, достичь по крайней мере короткого периода ремиссии ВИЧ без антиретровирусных препаратов. Наш анализ показывает, что исследования времени до повторного появления вируса должны быть обширными, чтобы выявить умеренные изменения в резервуаре, и что модели макак с латентным периодом ВИО могут иметь гораздо более высокие частоты повторного появления вируса после прерывания АРТ, чем наблюдаемые при ВИЧ-инфекции у человека.Понимание средней частоты рецидивов из-за латентного периода — важный первый шаг в подходах к продлению вирусной ремиссии без антиретровирусной терапии при ВИЧ.

Сведения об авторе

Во время лечения ВИЧ-инфекции вирус сохраняется в инфицированных клетках в неактивном или «латентном» состоянии. Если лечение прекращено, вирус восстанавливается до обнаруживаемого уровня обычно в течение 2–3 недель. Считается, что это происходит из-за высвобождения инфекционного вируса из резервуара долгоживущих латентно инфицированных клеток.Уменьшение количества латентно инфицированных клеток должно позволить продлить период ремиссии ВИЧ без противовирусного лечения. Фундаментальный вопрос: «как часто инфекционный вирус появляется из пула латентно инфицированных клеток?» И, следовательно, насколько нам нужно уменьшить количество латентно инфицированных клеток для достижения ремиссии? Здесь мы непосредственно оцениваем частоту успешной вирусной реактивации в четырех независимых группах пациентов, прерывающих лечение. Мы обнаружили, что активное инфицирование начинается в среднем один раз в 5–8 дней, что значительно медленнее, чем считалось ранее.Это имеет важное значение для того, насколько нам нужно уменьшить количество латентных клеток, чтобы вызвать ремиссию. В то время как предыдущий анализ предполагал, что нам необходимо уменьшить количество латентных клеток в 2000 раз, чтобы получить среднюю годовую ремиссию, мы показываем, что уменьшение количества латентных клеток в 50–70 раз может достичь этой цели.

Образец цитирования: Pinkevych M, Cromer D, Tolstrup M, Grimm AJ, Cooper DA, Lewin SR, et al. (2015) Реактивация ВИЧ через латентный период после прерывания лечения происходит в среднем каждые 5-8 дней — последствия для ремиссии ВИЧ.PLoS Pathog 11 (7): e1005000. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005000

Редактор: Рональд Суонстром, Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл, США

Поступила: 20 марта 2015 г .; Принята к печати: 3 июня 2015 г .; Опубликовано: 2 июля 2015 г.

Авторские права: © 2015 Pinkevych et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

Доступность данных: Это исследование включает анализ опубликованы данные шести предыдущих исследований.Для трех исследований данные были извлечены непосредственно из опубликованной версии рукописи, это были следующие исследования: Davey RT, et al. (1999) Proc Natl Acad Sci USA 96: 15109–15114. Фишер М. и др. (2003) AIDS 17: 195–199. Whitney JB и др. (2014) Nature 512: 74–77. Для одного исследования данные исходного исследования были получены из Genbank (номера доступа в исходной рукописи): Joos et al, Proc Natl Acad Sci USA 105: 16725-16729. Для оставшихся двух исследований исходные данные были получены непосредственно от авторов.Исходные публикации и контактные данные, из которых были получены исходные данные, приведены ниже: Bloch MT, et al. (2006). J Acquir Immune Defic Syndr 42: 192–202. Контактное лицо с автором: [email protected]. Расмуссен Т.А. и др. (2014) The Lancet HIV 1: e13 – e21. Контактное лицо с автором: [email protected]

Финансирование: Эта работа финансировалась грантом программы Австралийского национального совета здравоохранения и медицинских исследований (NHMRC) (1052979, MPD, ADK, SJK, DAC и SRL), стипендиями NHMRC для MPD (630 542), SJK (1041832), SRL (1042654) и ADK (10220536), а также Датским советом по независимым исследованиям (OSS).Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Развитие высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРТ) ВИЧ означает, что у большинства пациентов, получающих лечение, можно эффективно контролировать вирус. Однако АРТ необходимо принимать постоянно, так как прерывание АРТ сопровождается быстрым повторным появлением вируса из покоящегося «скрытого резервуара» инфицированных клеток.Основная цель исследований в области ВИЧ — уменьшить латентный резервуар, чтобы можно было достичь длительной ремиссии ВИЧ без антиретровирусной терапии. В настоящее время разрабатывается ряд «агентов, обращающих латентный период» (LRA) для уменьшения латентного резервуара путем реактивации латентно инфицированных клеток [1–4]. Клинические исследования LRA у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРТ, показали способность значительно увеличивать ассоциированную с клетками неспецифическую РНК ВИЧ, а в некоторых исследованиях повышать РНК ВИЧ в плазме. Однако эти исследования не привели к снижению ДНК ВИЧ — грубого суррогатного маркера латентно инфицированных клеток — или измеримому снижению различных показателей латентного резервуара или ремиссии ВИЧ без антиретровирусной терапии [5–10].Фундаментальный вопрос в достижении ремиссии ВИЧ — какой уровень сокращения латентно инфицированных клеток требуется? В настоящее время подсчитано, что резервуар латентно инфицированных клеток может составлять от 1 до 60 миллионов клеток [11–13]. Таким образом, полное устранение этого потребует уменьшения размера резервуара как минимум в миллион раз. Однако уменьшение резервуара на меньшие количества может по-прежнему приводить к значительным задержкам между прерыванием АРТ и возобновлением вируса, что потенциально может привести к длительным перерывам в терапии до возобновления вируса.Понимание факторов, которые предсказывают продолжительность вирусной ремиссии, будет иметь решающее значение для будущего дизайна исследований по эрадикации [14].

Динамика реактивации ВИЧ с латентного периода детально экспериментально не исследовалась. Однако из ряда исследований ясно, что после прерывания АРТ обычно происходит задержка примерно на неделю до того, как можно будет обнаружить вирусный отскок, и около половины пациентов часто испытывают отскок в течение первых двух недель или около того [8, 15–17]. Однако часть пациентов обычно не заражена вирусами даже через месяц, что свидетельствует о различной динамике реактивации.Исходя из этого наблюдения, мы можем попытаться предсказать основную динамику, исходя из нашего понимания инфекции. Во-первых, мы ожидаем, что латентно инфицированные клетки могут «попытаться» реактивировать даже во время успешной АРТ, потому что не ожидается, что АРТ сама по себе повлияет на скорость начальной латентной реактивации клеток. Эти попытки реактивации латентными клетками могут происходить с некоторой средней частотой, и некоторая часть этих событий будет производить компетентный к репликации вирус и, таким образом, будет способна инициировать успешный вирусный отскок.Эти события реактивации не приводят к успешному росту вируса, пока присутствуют терапевтические уровни АРТ. Таким образом, после АРТ будет период «вымывания лекарства», прежде чем вирус сможет расти (который будет варьироваться в зависимости от фармакокинетики режима АРТ). Как только уровни АРТ снизятся настолько, что возможен рост вируса, может произойти некоторая задержка до первого события реактивации вируса, способного к репликации (при условии, что реактивация происходит случайным образом). Мы ожидаем, что после первой успешной реактивации уровни вируса начнутся с некоторого низкого уровня, а затем потребуется некоторое время, чтобы вырасти до уровня обнаружения вируса.Вместе время вымывания лекарства и вирусного роста создают «фиксированную задержку» до того, как реактивация может быть обнаружена, и, вероятно, объясняют тот факт, что в первую неделю после прерывания АРТ обычно выявляется небольшой отскок. Если после этой фиксированной задержки латентные клетки реактивируются случайным образом с некоторой средней частотой, это приведет к экспоненциальному распределению наблюдаемого времени реактивации и может объяснить, почему некоторые пациенты остаются свободными от вирусов в течение более длительных периодов. Подбирая кривую времени до реактивации, мы можем оценить частоту успешной реактивации по задержке.

В этом исследовании мы непосредственно оцениваем частоту повторного появления ВИЧ в латентном периоде после прерывания АРТ, анализируя время до обнаружения повторного распространения вируса у 4 независимых групп пациентов, которым прервалась АРТ. Мы обнаружили, что средняя частота успешной реактивации из-за задержки составляет примерно один раз в 6 дней, что примерно в 24 раза ниже, чем предполагалось ранее [18,19]. Такой низкий уровень успешной реактивации имеет важное значение для разработки будущих исследований по эрадикации.

Результаты

Частота реактивации ВИЧ после прерывания АРТ

После прерывания успешной АРТ у большинства пациентов ВИЧ восстанавливается до определяемого уровня в течение нескольких недель. Это требует реактивации латентных клеток, несущих репликационно-компетентный вирус. Частота, с которой происходит эта реактивация, вероятно, является функцией размера латентного резервуара (который может существенно различаться у разных людей [20-22]) и вероятности последовательной реактивации для каждой латентной клетки.Если начало роста вируса после прерывания АРТ является случайным событием, тогда распределение времени до начала будет экспоненциальным, и мы могли бы оценить среднюю частоту инициирования непосредственно по «кривой выживаемости» времени до начала лечения. вирусный рост. Однако, поскольку мы обычно не можем обнаружить начало роста вируса после прерывания АРТ, вместо этого мы измеряем «время до обнаружения вируса» на некотором пороговом уровне вируса. Фактическое время, когда мы впервые обнаруживаем вирус, откладывается как из-за вымывания лекарства, предотвращающего рост вируса сразу после прерывания, так и из-за времени, необходимого вирусу для роста от его уровня при начальной реактивации до нашего порогового значения для обнаружения вируса в плазме (рис. 1A).Продолжительность задержки из-за вымывания лекарства и роста вируса до уровня обнаружения влияет только на «плечо» кривой времени до обнаружения, задерживая время, пока мы не сможем впервые обнаружить вирус (рис. 1B). Таким образом, средняя задержка до обнаружения вируса является суммой среднего времени между инициированием успешных событий реактивации и задержкой от реактивации до обнаружения. Может быть распределение как по времени до инициирования, так и от реактивации до обнаружения, и то и другое может повлиять на форму последующей кривой времени до обнаружения.

Рис. 1. Схема рецидива вируса после прерывания АРТ.

(A) После прерывания АРТ возникает начальная задержка, когда вирус не может расти из-за «вымывания» АРТ. Как только репликация вируса становится возможной, существует переменное время до начала успешной репликации вируса из латентного резервуара. Затем низкий начальный уровень репликации вируса увеличивается, пока не достигнет порога обнаружения. Время до инициации относится ко времени до начала репликативной инфекции, за которым следует задержка из-за роста вируса, а затем — обнаружение вируса в плазме.(B) время до обнаружения в виде «кривой выживаемости». Первоначальное плечо возникает из-за вымывания АРТ и роста вируса, за которым следует экспоненциальное уменьшение доли пациентов без обнаруживаемого вируса.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005000.g001

Для проверки этого подхода мы сначала проанализировали кинетику времени до обнаружения ВИЧ в опубликованной когорте из девяти пациентов, получавших панобиностат LRA, и прерывают терапию и проводят мониторинг вирусной нагрузки раз в две недели [8].Порог обнаружения виремии ВИЧ составлял 20 копий / мл ^-1 , и вирус был впервые обнаружен между 10-м и 45-м днем ​​в группе пациентов (рис. 2А). Чтобы увидеть, согласуется ли наблюдаемое время до обнаружения с экспоненциальным процессом, мы построили «кривую выживаемости» для времени до обнаружения в когорте (рис. 2B). Этот график демонстрирует начальное плечо (как и ожидалось из-за вымывания лекарства и времени, необходимого для роста вируса), за которым следует кривая выживаемости, которая хорошо согласуется с экспоненциальным процессом.Экспоненциальную скорость можно оценить по кривой выживаемости, и она соответствует частоте вирусной реактивации один раз каждые 7,6 дней (95% доверительный интервал (ДИ) = 6,5, 9,1).

Рис. 2. Динамика обострения у девяти пациентов, включенных в исследование Панобиностат (ссылка [8]).

(A) Траектория вирусной нагрузки отдельных пациентов после прерывания АРТ. Пунктирная линия указывает порог обнаружения (20 копий мл ^-1 ) (B) «кривая выживаемости» пациентов без обнаруживаемого вируса.Частота рецидива эквивалентна одной инициации репликации вируса каждые 7,6 дней. (C) скорость роста вируса после обнаружения существенно не коррелирует со временем до возобновления (p = 0,9).

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005000.g002

Чтобы проверить, подходит ли экспоненциальная модель, мы выполнили анализ согласия по критерию хи-квадрат, который показал хорошее соответствие данным ( р = 0,988). Хотя приведенный выше анализ согласуется с экспоненциальным процессом, это не доказывает, что это единственный источник задержки.Также было высказано предположение, что ранние стохастические события, различия в начальном уровне репликации вируса или различия в скорости роста вируса могут способствовать задержке до обнаружения вируса [18,23]. Однако сравнение кривой выживаемости, основанной на экспоненциальном распределении, с кривой, основанной на гамма-распределении, показало, что гамма-распределение (которое включает множественные задержки) не обеспечивает значительно лучшего соответствия (p = 0,72 F-критерий). Мы также можем использовать подход моделирования, чтобы понять влияние этих различных факторов на время до обнаружения.Например, Pearson et al . [24] оценили распределение задержек, связанных с ранними стохастическими событиями после первичной ВИЧ-инфекции, при различных предположениях. В большинстве сценариев ожидаемое распределение задержек от ранних стохастических событий составляет порядка 1–3 дней. Более того, важность стохастических задержек становится актуальной только при низкой частоте повторной активации. При наличии частой реактивации стохастическая задержка в любом отдельном событии реактивации преодолевается быстрым поступлением следующей реактивации (см. Файл S1).Еще одна потенциальная причина различий во времени обнаружения — различия в начальных уровнях вируса. То есть, если первая латентная клетка, которая реактивировалась, должна была «засеять» инфекцию более низким начальным уровнем вируса, тогда вирусу потребуется больше времени, чтобы вырасти до уровня обнаружения. Однако, учитывая темпы роста вируса, наблюдаемые у этих пациентов, начальный уровень вируса должен измениться на много порядков, чтобы вызвать наблюдаемые задержки (см. Файл S2).

Также возможно, что распределение времени до обнаружения возникло из-за более медленного роста вируса у некоторых пациентов.Чтобы выяснить, могут ли наблюдаемые различия во времени обнаружения быть следствием более медленного роста вируса, мы оценили скорость роста вируса на основе серийных измерений вирусной нагрузки после того, как вирус стал обнаруживаемым, и исследовали, связано ли более позднее обнаружение с более медленным ростом вируса. Мы не обнаружили корреляции между скоростью роста вируса и моментом первого обнаружения вируса (рис. 2С), что указывает на то, что медленный рост вируса не объясняет распределение времени до обнаружения.

Взятые вместе, эти результаты согласуются с наблюдаемым временем до обнаружения в этой когорте, которое определяется низкой скоростью повторного появления вируса из-за латентного периода со средней частотой инициации репликации вируса один раз в 7.6 дней. Потенциально сбивающим с толку фактором этого анализа является то, что пациенты участвовали в испытании панобиностата LRA, ингибитора гистондеацетилазы, для оценки его влияния на резервуар ВИЧ при АРТ. Мы отмечаем, что, хотя панобиностат увеличивал количество ВИЧ в плазме и связанную с клетками неспецифическую РНК ВИЧ, изменений в ДНК ВИЧ не наблюдалось. Таким образом, кажется маловероятным, что лечение панобиностатом значительно уменьшило резервуар ВИЧ. В качестве альтернативы возможно, что активация, вызванная панобиностатом, может увеличить частоту рецидива вируса, хотя это кажется маловероятным, учитывая, что последняя доза панобиностата была введена за более чем 36 недель до прерывания АРТ.

Реактивация ВИЧ в других когортах

Учитывая небольшое количество пациентов в когорте 1 и их предыдущее лечение LRA, важно подтвердить предполагаемую частоту реактивации в других когортах пациентов, которые не получали LRA. Таким образом, мы получили данные о времени до обострения еще для трех групп пациентов, прерванных АРТ, в том числе еще 91 пациента (суммированные в Таблице 1). Во второй когорте 59 пациентов, лечившихся от первичной инфекции, подверглись прерыванию лечения и еженедельному мониторингу [15] (рис. 3A).Оценивая частоту инициации от времени до обнаружения вируса (при пороге 50 копий мл ^-1 ), мы обнаружили, что средняя частота составляет один раз каждые 6,3 дня (ДИ = 5,7, 7,1) (рис. 3B), аналогично по нашей оценке из когорты панобиностата. Оценка скорости вирусного роста в этой когорте была менее точной, так как пациенты отбирались только еженедельно. Мы сравнили скорость роста вируса в этой когорте со временем до обнаружения, чтобы еще раз проверить, может ли разница в скорости роста вируса объяснить различное время до обнаружения вируса.Мы оценили рост вируса, используя «двухточечную» оценку роста, чтобы сравнить темпы роста вируса у пациентов, у которых вирус был впервые обнаружен в разные недели. При использовании этого подхода не было никакой разницы в оценках скорости роста пациентов с вирусом, обнаруженным на второй и третьей неделе, но была немного более высокая скорость роста на первой неделе (рис. 3C). Однако эта оценка скорости роста смещена из-за того, что вирусная нагрузка при обнаружении была ниже на первой неделе, и поэтому мы оценивали скорость роста вируса на более ранней стадии фазы роста, прежде чем она замедлится до пика (рис. 3D).В целом, различия в вирусном росте, по-видимому, не играли важной роли во времени до обнаружения инфекции в этой когорте.

Рис. 3. Динамика обострения у 59 пациентов, включенных в исследование Pulse (ссылка [15]).

(A) Траектория вирусной нагрузки у отдельных пациентов. Пунктирная линия указывает порог обнаружения (50 копий мл ^-1 ) (B) кривая выживаемости от времени до обнаружения (частота инициации репликации вируса — один раз каждые 6,3 дня). (C) Скорость роста оценивается с первых двух недель обнаруживаемого вируса.(D) Средняя вирусная нагрузка при обнаружении для пациентов, выявленных в разные недели. Пунктирной линией обозначен порог обнаружения (50 копий мл ^-1 )

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005000.g003

Мы также проанализировали две другие когорты, используя данные, извлеченные из более ранних публикаций по прерыванию АРТ. В третью когорту вошли 18 пациентов, перенесших прерывание АРТ, где было измерено время до обнаружения при пороге обнаружения 50 копий мл ^–1 и оценены скорости роста вируса (таблица 2 ссылки [16]).Четвертая когорта включала 14 пациентов, наблюдавшихся на 4, 8 и 14 дни после прекращения АРТ (с использованием данных из ссылки на рис. 1 [17]). Из-за небольшого количества пациентов и временных точек в четвертой когорте мы включили данные из пяти последовательных циклов прерывания. Используя тот же метод для оценки частоты инициации по кривым времени до обнаружения, мы обнаружили очень похожие частоты возобновления вирусной активности в этих двух когортах (каждые 5,1 дней, ДИ (4,2, 6,5) и 7,2 дня, ДИ (6.0, 8.7) соответственно, см. Рис. 4A – 4B). В третьей когорте скорость вирусного роста также оценивалась независимо в исходном исследовании (ссылка [16], таблица 2), и снова скорость вирусного роста не была существенно коррелирована со временем до обнаружения инфекции (рис. 4C), подтверждая, что Различия в росте вирусов не играли особой роли во времени рецидива в этом исследовании. Сравнивая все когорты вместе, мы обнаружили тенденцию к несколько более высокой частоте реактивации в когорте 3, начавшей АРТ при хронической инфекции, и несколько более низкой частоте реактивации у пациентов, получавших лечение от первичной инфекции (когорта 2) или панобиностата LRA (когорта 1). ).Тем не менее, частота рецидива существенно не различалась между когортами ( p — значение = 0,059, F-тест). Кроме того, мы использовали критерий хи-квадрат, чтобы оценить, подходит ли экспоненциальная модель частоты реактивации для четырех наборов данных, и обнаружили, что данные хорошо соответствуют этой модели (p = 0,996) и что кривая выживаемости, основанная на гамма-диапазоне распределение не дало лучшего соответствия (p = 0,5, F-тест).

Рис. 4. Время до обнаружения вируса в когортах 3 и 4.

(A) время до обнаружения в когорте 3 из 18 пациентов, перенесших прерывание (ссылка [16]). Оптимальная частота повторной активации — один раз в 5,1 дня. (B) время до обнаружения в когорте 4 из 14 пациентов, перенесших пять перерывов и наблюдаемых на 4, 8 и 14 дни (ссылка [17]). Оптимальная частота из всех перерывов — один раз в 7,2 дня. (C) Время рецидива не коррелирует со скоростью роста в когорте 3. (D) Более высокая скорость реактивации у SIV, чем у ВИЧ. Расчетная частота инициации репликации вируса у макак, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, получавших АРТ, между 7 и 14 днями после инфицирования (из справочного материала [26]) показана сплошной линией, и было обнаружено, что она составляет один раз каждые 1.7 дней. Наиболее подходящая частота реактивации в четырех когортах ВИЧ (событие реактивации каждые 6 дней) показана пунктирной линией.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005000.g004

В целом, несмотря на разные режимы выборки и дизайн исследований, расчетные частоты реактивации были одинаковыми во всех четырех исследуемых когортах (один раз в 5.1, 6.3, 7.2 , и 7,6 дней), в среднем один раз в 6,0 дней (ДИ 5,5,6,6).

Показатели вируса «основателя реактивации» после прерывания АРТ

Анализ времени до обнаружения ВИЧ после прерывания АРТ предполагает относительно низкую частоту рецидивов из-за латентного периода и, следовательно, значительную задержку между последовательными событиями реактивации.Если каждое событие реактивации «основано» на вирусе, продуцируемом одной латентно инфицированной клеткой, это предсказывает, что вскоре после прерывания АРТ вирусная популяция часто будет потомством одной латентной клетки (во многом так же, как вирус, наблюдаемый на ранней стадии). считается, что после половой передачи происходит от единственного вириона-основателя). Joos и др. [25] сравнили разнообразие вирусной популяции плазмы ВИЧ, присутствующей вскоре после прерывания АРТ, с разнообразием, существовавшим до начала АРТ.Они обнаружили значительное сужение разнообразия после прерывания АРТ, что свидетельствует о моноклональном или олигоклональном происхождении вируса плазмы. Хотя вирусная популяция после прерывания АРТ не была полностью однородной, они наблюдали одно или несколько «семейств» тесно связанных вирусов, отличающихся всего на несколько нуклеотидов, подобно вирусам-основателям, наблюдаемым после передачи половым путем. Из этого они пришли к выводу, что вирусная популяция после прерывания АРТ представляет собой случайную реактивацию латентно инфицированных клеток, а не постоянный посев вируса.

Мы получили доступ к данным вирусной последовательности из исследования Joos (инвентарные номера Genbank указаны в исходной публикации [25]) и повторно проанализировали эти данные, чтобы исследовать соотношение различных вирусов «основателей реактивации» у этих пациентов. Мы наблюдали за шестью пациентами, у которых можно было идентифицировать и подсчитать частоту вирусов-основателей сразу после прерывания АРТ, и исследовали соотношение количества копий наиболее часто наблюдаемого основателя к следующему наиболее часто наблюдаемому основателю (см. Файл S3. ).Это соотношение копий-основателей определяется как задержкой до начала роста следующего основателя, так и общей скоростью роста вируса. Затем мы рассмотрели распределение этих соотношений основателей и использовали его для оценки распределения событий реактивации и, следовательно, средней частоты реактивации.

Мы использовали оценку максимального правдоподобия, чтобы подогнать отношения копий учредителей, наблюдаемые в исследовании Joos, к теоретическому распределению соотношений, которые мы ожидали бы, если бы основатели повторно активировали λ раз в день (подробно описано в методах).Мы обнаружили, что средняя частота событий реактивации (1 / λ) составляет один раз каждые 3,6 дня (ДИ 1,98–6,62 дня). Реальная задержка между событиями реактивации, вероятно, больше, чем это, потому что в некоторых случаях (отмеченных звездочкой на рис. 5A) мы можем оценить только минимальное соотношение (например, если все 16 последовательностей в пациенте принадлежат одному и тому же основателю, мы можем только скажем, что частота следующего основателя, вероятно, <1/16, тогда как она может быть намного ниже). С другой стороны, также возможно, что две латентные клетки, несущие вирусы-основатели, которые были идентичны в секвенированной области, последовательно реактивировались и, таким образом, были классифицированы как один основатель.Мы стремились свести к минимуму вероятность этого, отбирая для этого анализа только пациентов с достаточным разнообразием предварительной обработки вирусом (секвенированных в одной и той же области вируса). Кроме того, вполне вероятно, что латентный резервуар действительно был более разнообразным, чем циркулирующий вирус непосредственно перед лечением, поскольку он содержит архив различных вирусных штаммов. Таким образом, маловероятно, что мы собираем несколько идентичных вирусов-основателей. Будущие исследования с использованием более крупных участков вируса и / или более глубокие подходы к секвенированию должны предоставить более точные оценки соотношения основоположников реактивации и частоты реактивации.Однако наш анализ соотношений вирусов-основателей реактивации приводит к очень близким оценкам частоты реактивации к оценкам, полученным при изучении времени до обнаружения.

Рис. 5. Моделирование кинетики времени до обнаружения:

A: Использование отношения количества копий вирусов-основателей реактивации для оценки скорости инициации вирусного роста. Показана совокупная доля учредителей с разным соотношением (к размеру следующего по величине учредителя). Сплошная линия — отношения из экспериментальных данных, пунктирная линия — теоретическое распределение с наиболее подходящей частотой отскока один раз в 3 раза.6 (ДИ 1,98–6,62) дней. Отношения, отмеченные звездочкой, — это те места, где мы могли оценить только минимальное соотношение (т. Е. Не было обнаружено следующего вируса-основателя). (B) Оценка уменьшения частоты повторения (и размера резервуара) от наблюдаемой задержки до обнаружения вируса. Для «нормального» размера резервуара мы находим среднюю частоту реактивации один раз каждые 6 дней (что также соответствует средней задержке реактивации в 6 дней). Для пациентов с более длительным временем до обнаружения мы можем оценить относительный размер резервуара по сравнению с нашей когортной популяцией.Сплошная линия показывает кратное уменьшение размера коллектора, которое можно было бы оценить, просто сравнив наблюдаемое время до обнаружения со средним расчетным значением, равным 6 дням. Поскольку реактивация не всегда происходит в среднее время, диапазон, ожидаемый для 95% субъектов, показан (заштрихованная область). T ₁ и T ₂ — это задержки для двух пациентов, перенесших трансплантацию аллогенных стволовых клеток (ссылка [30]). T ₃ — задержка, наблюдаемая у «ребенка из Миссисипи» (ссылка [29]).(C) Трудности с использованием исследований прерывания лечения для измерения изменений в резервуаре. Количество пациентов, необходимое (ось Y), чтобы иметь мощность 50% (пунктирная линия), 80% (сплошная линия) или 95% (пунктирная линия) для обнаружения заданного сокращения резервуара (ось x) отображается на основе лог-рангового теста. Это предполагает 100-дневное наблюдение после прерывания АРТ.

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005000.g005

Частота обострения ВИО у макак

Недавние исследования на макаках показали, что очень раннее лечение после инфекции ВИО может также привести к отсроченному рецидиву после прерывания АРТ [26].В этом исследовании они обнаружили, что время рецидива было очень коротким и значимо коррелировало с площадью под кривой вирусной нагрузки с момента заражения, хотя значительно более длительные задержки наблюдались только у животных, получавших лечение в течение 3 дней после заражения [26]. Используя тот же подход для оценки частоты реактивации от времени до обнаружения вируса у животных, получавших АРТ на 7, 10 и 14 дни (т.е. исключая животных, получавших лечение на 3 день), мы обнаружили, что средняя частота инициации вирусная репликация у макак была 1 раз в 1.7 дней по сравнению с каждыми 6 днями при ВИЧ (рис. 4D). Одним из объяснений этого может быть более высокий уровень ДНК ВИЧ у макак. Однако общее количество копий ВИЧ на миллион PBMC, измеренное у макак непосредственно перед прерыванием АРТ, похоже, похоже на то, которое было зарегистрировано у пациентов во время АРТ [8,27]. Другой причиной более высокой скорости реактивации у макак могут быть более короткие периоды лечения (24 недели АРТ при ВИО по сравнению с> 12 месяцев в исследованиях ВИЧ (Таблица 1)), что могло дать меньше времени активированным клеткам для распада и достижение устойчивого состояния латентно инфицированных клеток [28].В качестве альтернативы также могут играть роль различия в иммунной активации или уровнях цитокинов. Независимо от механизма, эта работа предполагает, что макаки, ​​получавшие кратковременное лечение, могут испытывать гораздо более высокие показатели реактивации в латентном периоде по сравнению с пациентами с ВИЧ, даже если лечение началось на раннем этапе после заражения.

Моделирование ремиссии ВИЧ без антиретровирусной терапии

Основная цель решения проблемы латентного периода ВИЧ — обеспечить длительную ремиссию ВИЧ при отсутствии АРТ. Таким образом, главный вопрос заключается в том, насколько нам нужно уменьшить латентный резервуар, чтобы обеспечить длительную задержку времени до возобновления и последующего возобновления АРТ? Предыдущее исследование показало, что потребуется уменьшение размера резервуара более чем в 2000 раз, чтобы обеспечить среднюю задержку в один год до реактивации [18].Тем не менее, это исследование предполагает, что реактивация вируса была более чем в 24 раза быстрее, чем наши оценки (реактивация каждые 0,25 дня), основанные на подходах косвенного моделирования, опубликованных ранее [18,19]. Наш анализ демонстрирует гораздо более низкую скорость вирусной реактивации, и, таким образом, потребуется гораздо меньшее сокращение размера латентного пула для годичной задержки реактивации. Требуемое сокращение скрытого резервуара можно рассчитать как: (1)

Где R — это необходимое уменьшение размера латентного резервуара, T — это продолжительность задержки до возобновления вирусной активности, а d — это среднее время между событиями вирусной реактивации (то есть: базовая частота вирусной реактивации).Для базовой частоты реактивации один раз в 6 дней (среднее значение по четырем когортам) наш анализ предсказывает, что 61-кратное сокращение резервуара обеспечит среднюю годовую задержку до возобновления. Таким образом, например, 12 раундов терапии с использованием LRA, которые уменьшили резервуар (и скорость реактивации) на 30%, позволили бы достичь 72-кратного сокращения резервуара и, следовательно, в среднем один год контроля виремии без АРТ.

Тематические исследования отсроченного обнаружения вирусов

В нескольких недавних сообщениях о клинических случаях предполагалось, что очень длительная ремиссия возможна, если резервуар можно уменьшить ранним лечением или другими вмешательствами, такими как трансплантация костного мозга.В случае «ребенка из Миссисипи» рецидив вируса наблюдался только через 27 месяцев после прерывания АРТ [29]. Точно так же в двух случаях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых рецидив вируса не наблюдался до 84 и 225 дней после прерывания АРТ [30]. Наш анализ показывает, что средняя частота реактивации — один раз в 6 дней в четырех проанализированных нами когортах. Следовательно, эти три случая соответственно в 135, 14 и 37 раз длиннее, чем ожидалось в среднем в этих когортах.Исходя из этих задержек, можно предположить, что скорость реактивации и размер резервуара были соответственно в 135, 14 и 37 раз меньше, чем в среднем (с использованием уравнения 1). Однако, поскольку реактивация является случайным процессом, возобновление активности не всегда наблюдается в ожидаемое среднее время. Используя данные, мы можем оценить границы вероятной частоты инициации репликации вируса (и степени уменьшения резервуара) на основе наблюдаемого времени до обнаружения вируса (см. Рис. 5B). Например, учитывая наблюдаемое время до обнаружения в 84 дня или более, маловероятно, что резервуар имел средний размер, определенный анализом наших четырех когорт (вероятность для этого равна 8.4х10 ^-7 ). Для того, чтобы время обнаружения в 84 дня находилось в пределах диапазона, ожидаемого для 95% субъектов, тогда средняя частота рецидивов должна быть ограничена ниже 23 днями и выше 3318 днями. Это говорит о том, что в данном случае скрытый резервуар, скорее всего, был в 3,8–553 раза меньше, чем средний размер, оцененный по нашим четырем когортам. Используя тот же подход в случае ребенка из Миссисипи, максимальное прогнозируемое сокращение вирусного резервуара (верхняя граница 95% ДИ) составляет 5300 раз.Следствием этих наблюдений является то, что скорость реактивации из-за латентного периода и уровень вирусного резервуара у пациентов с трансплантатом не снижается настолько сильно, как можно было бы предсказать, исходя из степени химеризма, наблюдаемого в периферической крови (<0,001% PBMC были донорского происхождения. [30]). Однако, как отметили авторы этого исследования, степень химеризма в тканях пациентов, вероятно, значительно выше, чем в PBMC [30], особенно когда пациенты получали режим кондиционирования с пониженной интенсивностью.Кроме того, в ряде недавних исследований было высказано предположение, что лимфатические узлы могут быть значительным источником вируса при терапии [31–33]. Таким образом, мы предполагаем, что реактивация из участков химерной ткани может способствовать наблюдаемой скорости реактивации. В целом, широкие полосы ошибок при оценке потенциального размера резервуара, основанные на времени до обнаружения отдельных пациентов (рис. 5B), предполагают значительные ограничения в использовании времени до обнаружения для оценки размера резервуара. Поэтому мы также исследовали полезность анализов времени до обнаружения для выявления эффектов LRA.

Использование исследований прерывания обработки для измерения продувки резервуара

Главный вопрос в клинических испытаниях LRA — как измерить изменения в скрытом резервуаре. Были изучены подходы, использующие обнаружение РНК ВИЧ в плазме, ассоциированной с клеткой РНК ВИЧ, ассоциированной с клеткой ДНК ВИЧ, а также количественного анализа ex vivo [7–10,34,35]. Однако неясно, будут ли эти меры отражать время рецидива вируса после прерывания АРТ in vivo [8,36].Поскольку ремиссия ВИЧ включает, по существу, более длительное время до обнаружения вируса, прямое измерение времени до обнаружения после прерывания АРТ в конечном итоге будет наиболее клинически значимой конечной точкой.

Исследования прерывания лечения для измерения времени до выявления заболевания ставят ряд этических вопросов. Во-первых, частые перерывы в лечении могут увеличить заболеваемость или смертность по сравнению с непрерывным лечением [37], хотя менее очевидно, что периодические перерывы будут иметь такой же эффект.Во-вторых, прерывание может действовать для «пополнения» вирусного резервуара, хотя это не происходит быстро [22]. В-третьих, для таких исследований в идеале потребуется контрольная группа, чтобы сравнить время до обнаружения у пролеченных и нелеченных пациентов. Однако, помимо этих факторов, существует также ряд проблем, связанных со статистической мощностью обнаружения задержек во времени до обнаружения. Во-первых, как показывают чрезвычайно широкие полосы погрешностей в наших оценках относительного размера резервуара у пациентов из Бостона и ребенка из Миссисипи (рис. 5B), время до реактивации не является полезным показателем размера резервуара у человека из-за случайного характера. реактивации.Время до обнаружения полезно только в когортах пациентов. Как только мы поймем время до обнаружения как экспоненциальный процесс, мы сможем применить анализ мощности, чтобы оценить, сколько пациентов потребуется для выявления различий во времени до обнаружения. Такой анализ предполагает, что для обнаружения 30% -ного уменьшения резервуара (и 30% -ного увеличения частоты инициации репликации вируса), предполагая 100-дневное наблюдение, потребуется> 120 пациентов в каждой группе, чтобы иметь 80% шанс обнаружить разницу (рис. 5C).Таким образом, такие исследования могут быть полезны только для обнаружения довольно больших изменений в резервуаре и скорости реактивации.

Обсуждение

Наша работа дает первые прямые оценки частоты рецидива вируса с латентного периода на основе анализа времени до обнаружения плазменной виремии из когортных исследований с прерыванием АРТ. Предыдущие исследования моделировали рецидив вируса после прерывания АРТ с использованием различных подходов. Эта работа часто фокусировалась на динамике вируса внутри индивидуума и либо не оценивала частоту реактивации вируса [16,38], либо оценивала постоянную скорость продуцирования вируса, а не частоту событий [23].Rong и др. использовали аналогичный подход к моделированию, чтобы понять вирусные «всплески» во время АРТ, и подсчитали, что они случаются нечасто [39]. Пеннингс и соавторы оценили частоту успешной реактивации латентных клеток при АРТ как пять раз в день, основываясь на скорости развития лекарственной устойчивости при АРТ и скорости вирусных мутаций [19], и совсем недавно Hill et al использовали это частота для моделирования эффектов LRA [18]. Наша оценка частоты успешной реактивации из-за латентного периода (один раз в 5-8 дней) основана на анализе распределения времени до обнаружения в популяции пациентов и значительно медленнее, чем эти предыдущие оценки.Относительно низкая частота рецидивов имеет важное значение для понимания того, как продлить ремиссию вируса без антиретровирусной терапии. Кроме того, тщательное рассмотрение динамики рецидива вируса имеет решающее значение для разработки успешных будущих исследований по эрадикации. Наша работа предполагает, что вместо того, чтобы использовать косвенные подходы для оценки сокращений коллектора и прогнозирования задержек во времени возобновления, мы должны измерять это напрямую.

Предыдущие исследования количества латентно инфицированных клеток при терапии показали, что в организме существует от 1 до 60 миллионов латентно инфицированных клеток, а период полураспада латентного резервуара составляет около 44 месяцев [11–13].Один из вопросов, который возникает в связи с этим, заключается в том, играет ли реактивация из-за латентного периода значительную роль в наблюдаемой скорости распада латентного резервуара и может ли периодическая реактивация привести к «высыханию» резервуара [18,39,40]. Если текущие оценки количества латентно инфицированных клеток и скорости их распада верны, это означает, что резервуар «теряет» в среднем не менее 500 клеток в день. Поскольку мы наблюдаем успешную реактивацию из латентного периода и повторное засевание вирусного резервуара только каждые 6 дней, это предполагает, что реактивация будет играть минимальную роль в распаде латентного резервуара (если резервуар не намного меньше, чем предполагалось ранее).Предыдущее моделирование предполагало, что может быть много «неудачных» событий реактивации для каждой успешной реактивации, приводящей к рецидиву [18]. Это может произойти, например, если очень ранние события реактивации вируса контролируются иммунным ответом хозяина. Однако даже с учетом этой возможности кажется маловероятным, что реактивация из-за задержки является основным фактором, способствующим наблюдаемому периоду полураспада латентного резервуара. Наконец, если мы предположим, что предыдущие оценки размера резервуара верны, мы также можем оценить среднюю вероятность того, что отдельная латентно инфицированная клетка успешно инициирует рецидив вируса в данный день, и среднее время до того, как отдельная клетка, вероятно, достигнет этого. .Предполагая консервативный размер резервуара в один миллион латентно инфицированных клеток на пациента и тот факт, что в среднем у пациента происходит только одна успешная реактивация каждые 6 дней, мы можем подсчитать, что отдельная латентная клетка имеет только 1,7 x 10 ⁻⁷ вероятности инициирование обострения вируса каждый день. Таким образом, среднее время для отдельной латентной клетки, чтобы инициировать инфекцию (при условии, что все они имеют одинаковую вероятность этого), составляет около 16 500 лет (то есть: большинство латентных клеток не могут успешно инициировать инфекцию в течение жизни хозяина).Хотя вероятность реактивации для каждой клетки кажется очень низкой, возможно, стоит подумать о том, как резервуар обычно измеряется экспериментально. Оценка в один миллион клеток основана на частоте клеток, способных инициировать вирусный рост в тесте in vitro на вирусный рост [12]. Этот анализ включает стимуляцию клеток с помощью PHA и, таким образом, направлен на оценку количества «реактивируемых» латентных клеток с помощью этого сильного и обобщенного стимула. Реактивация in vivo может зависеть от антигенного стимула или случайных событий слабой реактивации, которые активируют гораздо меньшую часть латентных клеток в любой момент времени.Таким образом, неудивительно, что, по оценкам, гораздо меньшее количество клеток повторно активирует in vivo , чем может стимулировать in vitro . Тем не менее, количественный анализ вирусного разрастания in vitro и , вероятно, дает нам ценную меру размера резервуара, если мы понимаем, что только часть из них фактически реактивируется в заданное время. Учитывая эту возможность очень длительного покоя латентных клеток, неудивительно, что реактивация может наблюдаться после продолжительных периодов ремиссии, как это наблюдалось после трансплантации и в случае ребенка из Миссисипи [29,30].В нашем анализе мы оценили частоту инициации повторного заражения вирусом для разных когорт, как если бы у всех пациентов в когорте была одинаковая частота. Однако недавние исследования показали, что размер резервуара может существенно различаться у разных пациентов и, по-видимому, коррелирует со временем до рецидива после прерывания АРТ [20–22], и весьма вероятно, что наши пациенты также различались по размеру резервуара и скорости восстановления. Чтобы исследовать это, мы посмотрели, коррелировалось ли время до обнаружения для отдельных пациентов, подвергшихся последовательным перерывам в АРТ в исследовании SSITT (когорта 4).Мы обнаружили, что время до обнаружения действительно коррелировало с несколькими прерываниями у отдельных пациентов (соответствие Кендала W = 0,47, p = 0,013). Таким образом, кажется вероятным, что частота реактивации, которую мы оцениваем для когорт, представляет собой среднюю частоту в когорте, и будет распределение среди людей. Кроме того, мы моделируем реактивацию, как если бы это был единственный механизм, влияющий на время до обнаружения, и игнорируем эффекты вирусного роста, поскольку он не коррелирует со временем до обнаружения.Ясно, что различия в темпах роста неизбежно повлияют на время до обнаружения, поскольку более медленный рост вируса будет обнаружен позже. Однако, если распределение задержек из-за роста не является большим по сравнению с задержками из-за времени до начала, мы не ожидаем, что рост будет хорошо коррелировать со временем до обнаружения (как мы недавно продемонстрировали в контексте заражения малярией). [41]).

Существуют явные ограничения нашего анализа времени до выявления после прерывания АРТ, включая использование различных когорт, регистрацию пациентов в разное время инфицирования или после различных вмешательств (включая использование LRA) (обобщены в таблице 1).Наш анализ ограничивался исследованиями прерывания АРТ с регулярным отбором проб после прерывания, поскольку это необходимо для определения времени до обнаружения. Несмотря на эти очевидные различия в когортах, мы находим очень похожие оценки средней частоты реактивации. Эти оценки были подтверждены совершенно другим подходом, анализирующим соотношение вируса «основателя реактивации» после прерывания АРТ. Наш анализ показывает, что для демонстрации различий во времени до рецидива у пациентов, получавших лечение на разных стадиях инфекции или в разное время, могут потребоваться гораздо более крупные и часто выбираемые когорты (в соответствии с предсказаниями анализа мощности).Один очевидный парадокс любой оценки частоты реактивации — это наблюдение устойчиво низкой вирусной нагрузки у пациентов, получающих АРТ [42,43]. Если инфекционный вирус присутствовал постоянно, тогда не существует реальной концепции задержки реактивации (и этот аргумент в равной степени применим к оценкам пяти событий реактивации в день или одного события каждые 6 дней). Однако присутствие вируса-основателя реактивации предполагает, что рост вируса инициируется скрытыми событиями реактивации, а не постоянным «вытеканием» вируса из латентного резервуара [25].Поэтому кажется вероятным, что низкие уровни циркулирующего вируса, обнаруженные при АРТ, не являются непосредственным источником вируса для реактивации.

Разработка методов лечения для очистки латентного резервуара ВИЧ и обеспечения длительной ремиссии ВИЧ без антиретровирусной терапии является одним из основных приоритетов. Понимание частоты рецидивов из-за задержки является важным параметром в прогнозировании воздействия вмешательств. Установление «нормальной» скорости рецидива из латентного периода при ВИЧ также позволяет нам оценить уместность животных моделей и вмешательств, о которых можно судить по их способности изменять этот параметр.Было предложено множество подходов для оценки эффективности препаратов, обращающих латентный период. Однако в конечном итоге критерием эффективности LRA является продолжительность ремиссии после прерывания АРТ. В будущих исследованиях следует определить наилучшие предикторы времени до повторного обострения, чтобы эти показатели можно было использовать в качестве заместителей для оценки эффективности вмешательств по искоренению ВИЧ.

Материалы и методы

Заявление об этике

Эта рукопись включает анализ ранее опубликованных данных оригинальных исследований на людях и животных, опубликованных в другом месте (обобщенные в Таблице 1).Подробную информацию об этическом одобрении оригинальных исследований можно найти в оригинальных публикациях.

Моделирование частоты инициации вирусной репликации

Для изучения динамики рецидива вируса мы предположили, что начало репликации вируса после прерывания АРТ является случайным событием, происходящим с заданной частотой. Таким образом, время до инициации будет экспоненциально распределено, и доля пациентов без реактивации ( P ) будет соответствовать уравнению: (2)

Где P ₀ — начальное количество пациентов, k — частота реактивации (то есть: реактивация происходит каждые 1/ k дней), а t ₀ — минимальное время до обнаружения (в результате отмывки от АРТ и время, необходимое для роста вируса от исходного уровня вирусной инфекции до уровня обнаружения (суммировано на рис. 1).Уравнение было подогнано к данным с использованием метода наименьших квадратов.

Чтобы сравнить скорость реактивации между исследованиями, мы допустили, чтобы начальная задержка обнаружения была независимым параметром для каждого исследования (поскольку как АРТ, так и порог обнаружения варьировались в разных группах), и оценили оптимальную частоту рецидива ( 1 / k ) во всех группах. Чтобы выяснить, действительно ли частота рецидивов ( 1 / k ) значительно различалась между группами, мы использовали F-тест.

Скорость роста ВИЧ при реактивации

Чтобы оценить, могут ли различия в росте вируса объяснить наблюдаемые задержки обнаружения, мы оценили скорость роста вируса на основе данных о вирусной нагрузке, предполагая экспоненциальный рост вируса. Затем мы исследовали, коррелировала ли скорость роста со временем до обнаружения, как можно было бы ожидать, если бы произошло отсроченное обнаружение из-за более медленного роста вируса. В первой когорте из 9 пациентов, у которых часто проводились пробы, мы использовали линейную регрессию для оценки наклона логарифмически трансформированной вирусной нагрузки во времени, используя 2–5 последовательных измерений вирусной нагрузки.Во второй когорте из 59 пациентов, отобранных еженедельно, мы оценили скорость роста вируса, используя двухточечную оценку роста между первым и вторым положительными образцами вирусной нагрузки. Обратите внимание, что это может привести к недооценке вирусного роста, если он замедляется по мере увеличения вирусной нагрузки. Более того, у пациентов с более низкой вирусной нагрузкой будет тенденция к более быстрому росту (поскольку рост измеряется на более ранней (и, следовательно, более быстрой) стадии инфекции). Наблюдение более низких вирусных нагрузок у пациентов, выявленных в первую неделю (рис. 3E), вероятно, является артефактом фармакокинетических задержек до того, как лекарство было полностью устранено, и рост вируса был возможен в первые дни после прерывания.

Дополнительным предположением в нашем анализе является то, что скорость роста вируса в плазме во время обнаружения отражает (или, по крайней мере, пропорциональна) вирусному росту сразу после реактивации вируса.

Оценка статистической мощности исследований прерывания и времени до обнаружения

Для выявления статистически значимых различий в соотношении рисков ( HR ) с помощью лог-рангового теста с уровнем значимости α и степени 1-β нам необходимо иметь достаточное количество пациентов в каждой группе эксперимента.Для оценки этого числа нам сначала нужно оценить количество событий (повторение вируса) ( m ) и для этой цели использовали формулу, которая предполагает равное количество пациентов в каждой группе [44]; (3) где θ = Ln ( HR ).

Однако, если скорость обнаружения недостаточно высока для наблюдения за всеми пациентами в заданном временном окне наблюдения, то количество событий будет меньше, чем общее количество пациентов. Таким образом, нам необходимо скорректировать значение m на долю пациентов с обнаруживаемым вирусом в конце исследования.Предполагая экспоненциальное время до обнаружения со скоростью обнаружения, оцененной в нашем исследовании ( k ), мы можем написать формулу, которая связывает снижение скорости реактивации и количество пациентов в одной группе исследования. (4) где p — процент снижения скорости реактивации, t — временное окно анализа.

Моделирование коэффициентов реактивации вируса-основателя

Данные о последовательностях квазивидов вирусов после прерывания АРТ из исследования Joos были получены из Genbank (номера доступа Genbank указаны в исходной публикации [25]).Данные были проанализированы с использованием «выделенного графика» (www.hiv.lanl.gov) для выявления взаимосвязей между различными вирусными видами у данного пациента (см. Файл S3). Было идентифицировано шесть пациентов, у которых мы могли различить и подсчитать частоту вирусов-основателей сразу после прерывания АРТ, и эти данные были использованы для определения отношения количества копий каждого наблюдаемого вируса-основателя у пациента к следующему по величине вирусу-основателю.

Чтобы оценить частоту реактивации на основе соотношения вирусов-основателей, мы предположили экспоненциальное время до инициации вирусного роста и экспоненциальный рост вируса во время начальной фазы инфекции.Затем мы можем записать формулу ожидаемого соотношения ( R ) между размерами последующих учредителей: (5)

Где г — скорость роста вируса (= 0,4 дня ^-1 ), Δ = t ₁ — t ₂ — задержка между последовательными событиями инициации в моменты времени t ₁ и t ₂ и V ₀ — начальная концентрация вируса. Распределение задержек между началом роста разных основателей (и, следовательно, их отношения) будет определяться частотой инициации вирусного роста после прерывания АРТ.Мы предполагаем, что Δ имеет экспоненциальное распределение с параметром λ, и затем можем вывести формулу для функции плотности вероятности (PDF) ожидаемых отношений (h ( y )), используя формулу для функции распределения случайной величины.

(6)

Где f _exp (λ, x ) — функция плотности вероятности (PDF) экспоненциального распределения. Кумулятивная функция распределения (CDF) отношений H ( y ) может быть определена как: (7)

Где F _trexp (λ, x ) — CDF экспоненциального распределения.

Используя оценку максимального правдоподобия для соответствия наблюдаемым отношениям между количеством копий учредителей и h ( y ), мы можем оценить степень успешной реактивации λ.

Отметим, что этот анализ неявно предполагает, что разные учредители растут с одинаковой скоростью. Также возможно, что отдельные вирусы-основатели растут с разной скоростью. Однако до тех пор, пока скорость роста не зависит от времени реактивации, это не должно существенно влиять на ожидаемое распределение соотношений основателей.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: MPD. Проведены эксперименты: MP DC MT OSS TAR ADK. Проанализированы данные: МП DC AJG. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: MT DAC OSS TAR ADK. Написал документ: MP DC MT DAC SRL OSS TAR SJK ADK MPD.

Ссылки

1. 1. Дикс С.Г. (2012) ПЕРСПЕКТИВЫ. Нат Рев Иммунол: 1–8. pmid: 23197112
2. 2. Wightman F, Ellenberg P, Churchill M, Lewin SR (2011) Ингибиторы HDAC при ВИЧ.90: 47–54.
3. 3. Бём Д., Кальванезе В., Дар Р. Д., Син С., Шредер С. и др. (2013) Соединения, нацеленные на бромодомены BET, реактивируют ВИЧ с латентного периода через Tat-независимый механизм. Клеточный цикл 12: 452–462. pmid: 23255218
4. 4. Расмуссен Т.А., Толструп М., Винкельманн А., Остергаард Л., Согаард О.С. (2013) Устранение латентного резервуара ВИЧ с помощью стратегий реактивации: переход к клиническим испытаниям. вакцины 9: 790–799.
5. 5. Арчин Н.М., Эрон Дж. Дж., Палмер С., Хартманн-Дафф А., Мартинсон Дж. А. и др.(2008) Вальпроевая кислота без усиленной противовирусной терапии оказывает ограниченное влияние на стойкую ВИЧ-инфекцию покоящихся CD4 + Т-клеток. СПИД 22: 1131–1135. pmid: 18525258
6. 6. Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, Jennings C, Spina CA и др. (2005) Истощение латентной инфекции ВИЧ-1 in vivo: экспериментальное исследование. Ланцет 366: 549–555. pmid: 16099290
7. 7. Эллиотт Дж. Х., Вайтман Ф., Соломон А., Гнейм К., Алерс Дж. И др. (2014) Активация транскрипции ВИЧ коротким курсом вориностата у ВИЧ-инфицированных пациентов на супрессивной антиретровирусной терапии.PLoS Pathog 10: e1004473. pmid: 25393648
8. 8. Расмуссен Т.А., Толструп М., Бринкманн С., Олесен Р., Эрикструп С. и др. (2014) Панобиностат, ингибитор гистондеацетилазы, для реактивации латентного вируса у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапию: фаза 1/2, отдельная группа, клиническое испытание. Ланцет ВИЧ 1: e13 – e21.
9. 9. Арчин Н.М., Либерти А.Л., Кашуба А.Д., Чоудхари С.К., Курук Дж.Д. и др. (2012) Введение вориностата нарушает латентный период ВИЧ-1 у пациентов, получающих антиретровирусную терапию.Природа 487: 482–485. pmid: 22837004
10. 10. Арчин Н.М., Бейтсон Р., Трипати М.К., Крукс А.М., Ян К.Х. и др. (2014) Экспрессия ВИЧ-1 в покоящихся CD4 + Т-клетках после многократных доз вориностата. Журнал инфекционных болезней 210: 728–735. pmid: 24620025
11. 11. Чун Т.В., Каррут Л., Финзи Д., Шен Х, ДиДжузеппе Дж. А. и др. (1997) Количественная оценка латентных тканевых резервуаров и общей вирусной нагрузки организма при ВИЧ-1-инфекции. Природа 387: 183–188. pmid: 9144289
12. 12.Силичиано Дж. Д., Кайдас Дж., Финци Д., Куинн Т. К., Чедвик К. и др. (2003) Долгосрочные последующие исследования подтверждают стабильность латентного резервуара ВИЧ-1 в покоящихся CD4 + Т-клетках. Нат Мед 9: 727–728. pmid: 12754504
13. 13. Хо И-К, Шан Л., Хосман Н. Н., Ван Дж., Ласки С. Б. и др. (2013) Компетентные к репликации неиндуцированные провирусы в скрытом резервуаре повышают барьер на пути лечения ВИЧ-1. Ячейка 155: 540–551. pmid: 24243014
14. 14. Левин С.Р., Дикс С.Г., Синусси ФОБ (2014) На пути к лекарству от ВИЧ — добиваемся ли мы прогресса? Ланцет 384: 209–211.pmid: 25042220
15. 15. Блох М.Т., Смит Д.Е., Куан Д., Калдор Дж. М., Заундерс Дж. Дж. И др. (2006) Роль гидроксимочевины в усилении вирусологического контроля, достигаемого путем структурированного прерывания лечения при первичной ВИЧ-инфекции: окончательные результаты рандомизированного клинического исследования (Pulse). J Acquir Immune Defic Syndr 42: 192–202. pmid: 16688094
16. 16. Дэйви Р.Т., Бхат Н., Йодер С., Чун Т.В., Меткалф Дж. А. и др. (1999) ВИЧ-1 и динамика Т-клеток после прекращения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у пациентов с устойчивой вирусной супрессией в анамнезе.Proc Natl Acad Sci USA 96: 15109–15114. pmid: 10611346
17. 17. Фишер М., Хафнер Р., Шнайдер С., Тркола А., Джоос Б. и др. (2003) РНК ВИЧ в плазме восстанавливается в течение нескольких дней во время структурированных перерывов в лечении. СПИД 17: 195–199. pmid: 12545079
18. 18. Hill AL, Rosenbloom DIS, Fu F, Nowak MA, Siliciano RF (2014) Прогнозирование результатов лечения для ликвидации латентного резервуара ВИЧ-1. Труды Национальной академии наук.
19. 19.Пеннингс PS (2012) Постоянная генетическая изменчивость и эволюция лекарственной устойчивости ВИЧ. PLoS Comput Biol 8: e1002527. pmid: 22685388
20. 20. Арчин Н.М., Вайдья Н.К., Курук Д.Д., Либерти А.Л., Виганд А. и др. (2012) Немедленная противовирусная терапия, по-видимому, ограничивает инфицирование ВИЧ-1 на покоящихся CD4 + клетках, не ускоряя распад скрытой инфекции. Слушания Национальной академии наук 109: 9523–9528. pmid: 22645358
21. 21. Конвей Дж. М., Перельсон А. С. (2015) Контроль за ВИЧ-инфекцией после лечения.Труды Национальной академии наук 112: 5467–5472. pmid: 25870266
22. 22. Уильямс Дж. П., Херст Дж., Штер В., Робинсон Н., Браун Н. и др. (2014) ДНК ВИЧ-1 позволяет прогнозировать прогрессирование заболевания и вирусологический контроль после лечения. Элиф (Кембридж) 3: e03821. pmid: 25217531
23. 23. Луо Р., Пиовосо М.Дж., Мартинес-Пикадо Дж., Зураковски Р. (2012) Оценка параметров модели ВИЧ на основе данных испытаний с прерыванием, включая эффективность препарата и динамику резервуара. PLoS ONE 7: e40198.pmid: 22815727
24. 24. Пирсон Дж. Э., Крапивский П., Перельсон А. С. (2011) Стохастическая теория ранней вирусной инфекции: непрерывное и взрывное производство вирионов. PLoS Comput Biol 7: e1001058. pmid: 21304934
25. 25. Джус Б., Фишер М., Кустер Х., Пиллай С.К., Вонг Дж.К. и др. (2008) ВИЧ восстанавливается от латентно инфицированных клеток, а не от продолжающейся репликации на низком уровне. Труды Национальной академии наук 105: 16725–16730. pmid: 18936487
26. 26.Уитни Дж. Б., Хилл А. Л., Санисетти С., Пеналоза-Макмастер П., Лю Дж. И др. (2014) Быстрый посев вирусного резервуара перед вирусом SIV у макак-резусов. Природа 512: 74–77. pmid: 25042999
27. 27. Koelsch KK, Boesecke C, McBride K, Gelgor L, Fahey P и др. (2011) Влияние лечения ралтегравиром во время первичной или хронической ВИЧ-инфекции на характеристики распада РНК и резервуар вирусов ВИЧ. СПИД.
28. 28. Dinoso JB, Rabi SA, Blankson JN, Gama L, Mankowski JL, et al.(2009) Модель макаки, ​​инфицированной вирусом иммунодефицита обезьян, для изучения вирусных резервуаров, которые сохраняются во время высокоактивной антиретровирусной терапии. J Virol 83: 9247–9257. pmid: 19570871
29. 29. Персо Д., Гей Х., Зиемняк С., Чен Ю. Х., Пятак М-младший и др. (2013) Отсутствие детектируемой виремии ВИЧ-1 после прекращения лечения у младенца. N Engl J Med 369: 1828–1835. pmid: 24152233
30. 30. Генрих Т.Дж., Ханхаузер Э., Марти Ф.М., Сириньяно М.Н., Китинг С. и др. (2014) Ремиссия ВИЧ-1 без антиретровирусной терапии и возврат вируса после аллогенной трансплантации стволовых клеток.Ann Intern Med 161: 319. pmid: 25047577
31. 31. Сантанджело П.Дж., Роджерс К.А., Зурла С., Бланшар Э.Л., Гамбер С. и др. (2015) Полное иммунное животное выявляет активную динамику siV у макак, получавших виремическую и антиретровирусную терапию. Nat Meth: 1–9.
32. 32. Rothenberger MK, Keele BF, Wietgrefe SW, Fletcher CV, Beilman GJ, et al. (2015) Большое количество вариантов ВИЧ-отскока / основателя возникает в результате мультифокальной инфекции в лимфатических тканях после прерывания лечения.Труды Национальной академии наук: 201414926.
33. 33. Фукадзава Ю., Лум Р., Окойе А.А., Парк Х., Мацуда К. и др. (2015) Святилище В-клеточных фолликулов допускает стойкую продуктивную инфекцию вируса иммунодефицита обезьян у элитных контролеров. Издательская группа Nature 21: 132–139.
34. 34. Спивак А.М., Андраде А., Эйзеле Э., Хох Р., Баккетти П. и др. (2014) Пилотное исследование, посвященное оценке безопасности и активности дисульфирама в отношении снижения латентности у ВИЧ-1-инфицированных взрослых при антиретровирусной терапии.Clin Infect Dis 58: 883–890. pmid: 24336828
35. 35. Eriksson S, Graf EH, Dahl V, Strain MC, Yukl SA, et al. (2013) Сравнительный анализ показателей вирусных резервуаров в исследованиях эрадикации ВИЧ-1. PLoS Pathog 9: e1003174. pmid: 23459007
36. 36. Bullen CK, Laird GM, Durand CM, Siliciano JD, Siliciano RF (2014) Новые подходы ex vivo различают эффективные и неэффективные отдельные агенты для изменения латентности ВИЧ-1 in vivo. Издательская группа Nature 20: 425–429.
37. 37. Исследовательская группа SMART, Эль-Садр В.М., Грунд Б., Нойхаус Дж., Бабикер А. и др. (2008) Риск оппортунистического заболевания и смерти после возобновления непрерывной антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ, ранее получавших эпизодическую терапию: рандомизированное исследование. Ann Intern Med 149: 289–299. pmid: 18765698
38. 38. Руис Л., Карселин Дж., Мартинес-Пикадо Дж., Фрост С., Марфил С. и др. (2001) Динамика ВИЧ и Т-клеточный иммунитет после трех структурированных перерывов в лечении хронической ВИЧ-1-инфекции.СПИД 15: F19 – F27. pmid: 11416734
39. 39. Ронг Л., Перельсон А.С. (2009) Моделирование активации латентно инфицированных клеток: персистенция вирусов и латентных резервуаров, а также вирусные всплески у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих мощную терапию. PLoS Comput Biol 5: e1000533. pmid: 19834532
40. 40. Марголис Д., Бушман Ф. (2014) Устойчивость за счет распространения? Наука 345: 143–144. pmid: 25013050
41. 41. Pinkevych M, Chelimo K, Vulule J, Kazura JW, Moormann AM, et al. (2015) Время до заражения Plasmodium falciparum в значительной степени определяется случайными факторами.BMC Med 13:19 pmid: 25633459
42. 42. Мальдарелли Ф., Палмер С., Кинг М.С., Виганд А., Полис М.А. и др. (2007) АРТ подавляет РНК ВИЧ-1 в плазме до стабильного заданного значения, предсказанного до терапии виремией. PLoS Pathog 3: e46. pmid: 17411338
43. 43. Палмер С., Мальдарелли Ф., Виганд А., Бернштейн Б., Ханна Дж. Дж. И др. (2008) Низкая виремия сохраняется не менее 7 лет у пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапию. Труды Национальной академии наук 105: 3879–3884.pmid: 18332425
44. 44. Хосмер Д.В., Лемешоу С., Май С. (2008) Прикладной анализ выживаемости: регрессионное моделирование данных времени до события. 2-е изд. Хобокен, штат Нью-Джерси, редактор Wiley-Interscience.

Как долго ваш врач слушает, прежде чем вас прервать

Врач может прервать вас, потому что он или она на часах. (Фото: Shutterstock)

Судя по данным исследователей Технологического института Джорджии, наблюдающих за мочеиспусканием разных животных, млекопитающим в среднем требуется 21 секунда, чтобы пописать, независимо от их размера.Таким образом, у вас может быть гораздо больше времени, чтобы опорожнить мочевой пузырь, чем у вас, чтобы рассказать врачу, почему вы его или ее посещаете.

Исследование, опубликованное в журнале « Journal of General Internal Medicine », показало, как скоро врачи прерывают своих пациентов во время приема, а многие даже не дают своим пациентам возможности сначала объяснить причину визита. Прежде чем вы что-нибудь скажете и зададите какие-либо вопросы, позвольте мне продолжить.

Для исследования команда записала и проанализировала 272 случайно выбранных встречи пациента и врача в клинике Мэйо и дочерних клиниках в Миннесоте и Висконсине.В большинстве случаев врач даже не спрашивал пациента о цели визита: 64% посещений первичной медико-санитарной помощи и 80% посещений специалиста.

Даже когда врачи давали пациентам возможность объяснить цель визита, большую часть времени врачи прерывали пациента: 19 (63%) из 30 обращений за первичной медико-санитарной помощью и 8 (80%) из 10 обращений за специализированной помощью.

Эти прерывания произошли довольно быстро: в среднем 11 секунд с диапазоном от 3 секунд до 234 секунд.(3 секунды?!?) И большую часть времени (59%) прерывание не было чем-то вроде «Я вижу, расскажи мне больше», или «Это должно быть сложно для тебя» или «Мне действительно нужно сходить в туалет» но вместо этого закрытый вопрос, то есть вопрос, на который просто нужен ответ «да» или «нет».

Как тогда врач может действительно сказать, зачем вы здесь, и оказать надлежащую помощь? Даже самые лучшие системы медицинской документации не всегда могут предоставить достаточно информации о пациенте перед визитом. Последний раз я проверял, что чтение мыслей не является частью какой-либо системы медицинских записей, хотя кто знает, над чем Google работает в наши дни.

В конце концов, вы можете подождать, пока вы действительно обратитесь к врачу, прежде чем полностью раскрыть и объяснить цель вашего визита. Думаю об этом. Не могли бы вы сказать составителю расписания приема, что у вас сильное и неконтролируемое пердеж? Не могли бы вы сказать администратору клиники вместе с другими в приемной, что у вас сильное и неконтролируемое пердеж, если, конечно, они уже не заметили? Более того, рассказать кому-то об интенсивном и неконтролируемом пердеже за 11 секунд или меньше — это все равно что отпустить человека в комнате, а затем немедленно уйти.Без возможности предложить дополнительные подробности краткие заявления могут привести к недопониманию и неверному толкованию.

Посещение врача не должно ощущаться как поле Shark Tank . Фактически, у гостей этого телешоу обычно больше времени для непрерывного разговора, чем 11 секунд.

Что-то не так, когда у предпринимателей гораздо больше времени на то, чтобы непрерывно выступать с презентациями в … [+] телешоу Shark Tank, чем у пациента, чтобы описать свои сложные медицинские проблемы врачу.(Фото GP Images / Getty Images)

Означает ли это, что многие врачи по своей природе не заинтересованы в том, чтобы вас слушать? Не обязательно. Конечно, некоторые врачи могут не слушать пациентов. В каждой профессии есть свои плохие парни. Кроме того, есть врачи, которые будут делать предположения о вас, даже не беспокоясь о том, чтобы вас выслушать. Они могут стереотипировать и судить вас на основании вашей внешности или других поверхностных характеристик. Но когда большинство врачей не находят времени, чтобы выслушать, это проблема системы, а не проблема отдельного врача.

Пятнадцати минут — недостаточно, чтобы осмотреть пациента. Как я писал ранее для Forbes , это меньше времени, чем нужно, чтобы сходить в туалет, даже если у вас нет пробежек. С таким небольшим количеством времени на собеседование с пациентом, физическим осмотром и сопутствующей документацией и с таким большим количеством пациентов, которых нужно видеть каждый день, неудивительно, если бы врачи нервно смотрели на часы, когда пациент начинает говорить. Врач, помня, как мало времени, может сознательно или неосознанно пытаться ускорить визит.

Более того, усталость врача, стресс и недовольство являются такими серьезными проблемами, как я также описывал ранее для Forbes , поэтому неудивительно, что многие могут быть менее склонны слушать. В конце концов, вспомните, когда в последний раз вы были очень напряжены, и кто-то хотел рассказать вам о своих проблемах. Был ли ваш ответ открыто или в уме: «вы думаете, что у вас проблемы, позвольте мне рассказать вам о своих проблемах»?

В конечном счете, эта спешка вызвана возмещением страховых расходов и администраторами, которые на самом деле не принимают пациентов, но пытаются увеличить доход.По иронии судьбы, такая спешка в конечном итоге обходится всем намного дороже.

Представьте себе, что ресторан обслуживает клиентов следующим образом. В ресторане сказали, что вместо того, чтобы дать вам время прочитать меню и обсудить варианты, «вы выглядите как человек с утиным конфи, наши записи показывают, что вы ели конфи из утки раньше, поэтому вы будете есть конфи из утки». За исключением того, что последствия отсутствия ключевой медицинской информации и предоставления неправильных диагнозов и лечения намного важнее, чем получение конфи из утки, когда вы действительно хотели стручковую фасоль, если только у вас нет серьезной аллергии на утку.

Медицинские расходы, потери производительности, страдания и смертность возрастают, когда пациенты не получают правильный диагноз, профилактическую помощь или лечение. Когда вы чувствуете, что вас не слышат, вы можете искать альтернативных поставщиков услуг, которые, по крайней мере, найдут время, чтобы выслушать вас (или хотя бы сделать вид, что слушают вас), независимо от того, предоставляют ли они законную помощь, основанную на доказательствах. Это приводит к тому, что больницы и клиники теряют доход и все больше людей с нефритовыми яйцами во влагалище.

Систему необходимо изменить, чтобы вместо этого предоставлять финансовые стимулы для более длительных и значимых посещений пациентов.Улучшение самочувствия врачей должно быть в центре внимания системы здравоохранения. Как часто говорит друг, вы не можете спасти кого-то от утопления, когда тонете сами.

Когда у вас больше времени на то, чтобы пописать без перерыва, чем на объяснение своих проблем врачу, с системой здравоохранения что-то действительно не так. Это приведет к более высоким затратам и большим проблемам со здоровьем. И это разозлит многих пациентов.

Прерывание лечения продолжает оставаться противоречивой стратегией в лечении ВИЧ-инфекции | 2006-03-01

Прерывание лечения продолжает оставаться спорной стратегией в лечении ВИЧ

Исследования CROI показывают смешанные результаты

Несмотря на то, что заголовки национальных СМИ объявляют прекращение лечения как антиретровирусную стратегию, самые последние исследования показывают неоднозначные результаты, поэтому исследования, вероятно, будут продолжены.

«Проблема с исследованиями прерывания приема лекарств состоит в том, что вы не можете обобщить их, потому что вопросы, задаваемые в ходе испытаний, были очень разными», — отмечает Кэтлин Сквайрс , доктор медицины, профессор медицины и директор отделения инфекционных болезней в Jefferson. Медицинский колледж в Филадельфии, штат Пенсильвания.

Например, широко опубликованные результаты исследования SMART, в котором приняли участие 5472 пациента в 33 странах, показали, что эпизодическая антиретровирусная терапия под контролем CD4 связана с повышенным риском прогрессирования ВИЧ-инфекции и смерти по сравнению с непрерывным антиретровирусным лечением. ¹

Аналогичным образом, рандомизированное структурированное исследование прерывания лечения в Абиджане, Кот-д’Ивуар, показало, что терапия под контролем CD4 (CGT) с порогами введения / прерывания 250/350 клеток CD4 приводила к вдвое большему уровню серьезной заболеваемости, чем непрерывная терапия, в основном из-за инвазивных бактериальных заболеваний. ²

После того, как совет по контролю за безопасностью данных (DSMB) рассмотрел данные в рамках промежуточного анализа в октябре 2005 г., DSMB рекомендовал преждевременно остановить рычаг CGT, и поэтому рычаг был прекращен. ²

Амбулаторное исследование ВИЧ (HOPS), посвященное раннему, непрерывному антиретровирусному лечению, предполагает, что использование антиретровирусной терапии ВИЧ без перерывов может снизить частоту осложнений почечной недостаточности, периферической нейропатии и липоатрофии. ³

Но другие исследования, представленные в CROI, пришли к другим выводам.

Исследование ACTG 5170 пришло к выводу, что прерывание антиретровирусной терапии в целом было безопасным для его когорты ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали антиретровирусную терапию не менее шести месяцев и имели вирусную нагрузку менее 55000, а также количество клеток CD4 более 350 как до начала терапии, так и при входе в исследование. ⁴

«Подводя итог, мы обнаружили, что однократное прерывание лечения привело к низким показателям прогрессирования в течение двух лет», — говорит Дэниел Дж. Скист , доктор медицины, директор службы ВИЧ-инфекции для взрослых в Baystate Medical Associates в Спрингфилде, Массачусетс.

Несмотря на то, что пациенты не справились с перерывом в лечении в исследовании SMART, было несколько исследований, в которых пациенты справились с перерывом в лечении, говорит Скист.

«Это зависит от того, кого вы выберете в качестве испытуемых и как вы решите прекратить терапию», — говорит Скист.«Вы не можете выбрать людей, которые болели СПИДом раньше или имели низкий уровень CD4-клеток».

В исследовании Скиста лучше всего проявили себя пациенты, у которых было относительно высокое количество клеток CD4 и у которых не было осложнений, связанных со СПИДом, и за ними нужно внимательно наблюдать, говорит он.

«Нет однозначного черно-белого ответа, потому что у исследований были разные выводы», — говорит Скист. «Но все исследования имели разные критерии входа и разные стратегии прерывания».

В ходе исследования Staccato было обнаружено несколько мутаций устойчивости во время запланированных перерывов в лечении.Пациенты, рандомизированные для включения в группу запланированного прерывания лечения, прекращали лечение до тех пор, пока количество CD4 превышало 350. ⁵

Исследование прерывания лечения в педиатрии показало, что подгруппа педиатрических пациентов, которые лечились с увеличивающимся периодом отсутствия терапии, имели улучшенный вирусологический контроль, несмотря на периоды отсутствия терапии. 14 детей были изучены при повторном контролируемом прерывании лечения, с периодами прерывания, которые начинались с трех дней и увеличивались на два дня для каждого цикла, что приводило к прерыванию лечения, продолжительность которого в конечном итоге превышала 27 дней и включала 13 или более перерывов. ⁶

Исследование ACTG 5170 было начато, потому что исследователей интересовали результаты пациентов, которые начали антиретровирусную терапию в соответствии с ранее более агрессивными руководящими принципами лечения, говорит Скист.

«Несколько лет назад они начали терапию, когда количество лимфоцитов CD4 у пациента было ниже 500, а теперь, когда количество клеток CD4 составляет от 200 до 350», — говорит Скист. «Вопрос был в том, безопасно ли прекращать терапию у этих пациентов?»

У таких длительно длительных пациентов иногда возникают неприятные побочные эффекты от их антиретровирусного лечения, и у них наблюдается усталость от лечения, отмечает Скист.

Исследователи хотели посмотреть, что произойдет, когда терапия будет остановлена, и повлияет ли это на качество жизни пациентов.

«Мы также хотели посмотреть, можем ли мы придумать некоторые предикторы, которые мы могли бы измерить до того, как они прекратят терапию, которые предсказывали бы их поведение после прекращения терапии», — говорит Скист.

В проспективном индивидуальном наблюдательном исследовании приняли участие 167 пациентов в 31 учреждении в США.По его словам, пациенты должны были получать непрерывную антиретровирусную терапию в течение как минимум шести месяцев, а их вирусная нагрузка должна была быть менее 55 000 человек.

«Мы специально выбрали людей, которые чувствовали себя хорошо и могли не нуждаться в терапии, потому что у них такие хорошие показатели», — добавляет Скист.

«Итак, когда они вошли в исследование, они прекратили всю терапию, и мы наблюдали за ними в течение 96 недель», — объясняет Скист. «Они могли возобновить лечение в любой момент, если бы захотели или если бы их врач захотел, чтобы мы снова начали терапию.«

Если лечение пациента было возобновлено, исследователи наблюдали за результатами пациента в течение 24 недель, — добавляет он.

На момент начала исследования среднее количество клеток CD4 составляло 833, а у 71 процента пациентов вирусная нагрузка составляла менее 50 копий. со средним надиром числа CD4 436, говорит Скист.

«Средняя вирусная нагрузка до начала терапии составляла 22 611, и это не очень много, — говорит Скист. — Это отражает популяцию пациентов, которые могут не нуждаться в терапии».

Низкий уровень CD4-лимфоцитов предсказывал реакцию на прерывание лечения, говорит Скист.

«Если бы у вас был надир менее 400 клеток, то пациенты быстрее достигли одной из конечных точек и имели почти в два раза больше шансов достичь этой конечной точки», — говорит Скист. «Мы также обнаружили, что вирусная нагрузка на момент включения в исследование, если она превышала 400, означает более быстрое достижение той же конечной точки».

Только 18 процентов пациентов, включенных в исследование, имели вирусную нагрузку более 400 копий, отмечает он.

Всего 46 пациентов возобновили терапию и пятеро умерли, хотя исследователи не смогли сделать никаких выводов из этих смертей, говорит Скист.

«У большинства умерших на момент смерти было высокое количество CD4, а у четырех была низкая вирусная нагрузка», — говорит он. «У троих в анамнезе была ишемическая болезнь сердца, и мы думали, что двое или трое из них умерли от сердечного приступа, но это было наилучшее предположение, потому что вскрытие было только одно».

Исследователи продолжат анализировать результаты, включая качество жизни и нейрокогнитивные показатели, отмечает Скист.

Исследования по прерыванию лечения, вероятно, будут продолжены, потому что у этой стратегии есть множество возможных преимуществ, и не все из них были должным образом изучены, говорит Скист.

Было доказано, что некоторые из теорий неверны, включая гипотезу о том, что прерывание лечения позволит вирусу дикого типа вновь появиться у людей, у которых есть устойчивый вирус, говорит Скист.

«Это не сработало», — говорит он. «Другая теория гласит, что прерывание лечения укрепит иммунную систему, а это не работает».

До сих пор ведутся споры о том, может ли система общественного здравоохранения сэкономить на лечении пациентов, которые чувствуют себя хорошо, и сэкономить значительные деньги, — говорит Скист.

«Некоторые исследования говорят, что можно сэкономить 50 процентов антиретровирусных препаратов, а это большие деньги для развивающегося мира», — говорит Скист. «Так что, если вы можете сделать это безопасно и тщательно отбирать пациентов на основе нашего исследования и других исследований на встрече CROI, то я думаю, что это будет разумная стратегия».

Сквайрс говорит, что у этой потенциальной выгоды от прерывания лечения есть серьезный недостаток: «Проблема заключается в том, что многие пациенты в условиях нехватки ресурсов имеют тенденцию к тому времени, когда у них появляется ВИЧ-инфекция, на поздней стадии», — говорит Сквайрс.

«Моя интерпретация такова, что было бы плохой идеей навязывать людям антиретровирусные препараты», — говорит она. «Но необходимо соблюдать баланс между доступностью лекарства, стоимостью лекарств и возможностью доставить лекарства людям, которые в них нуждаются».

В Соединенных Штатах было много пациентов, которые начали терапию ВИЧ в соответствии с более агрессивными рекомендациями, а затем прекратили терапию и у них все в порядке, говорит Скист.

«Сейчас не так много пациентов, которые прекратили бы терапию, потому что наши рекомендации стали гораздо менее агрессивными», — добавляет Скист.«Мы не начинаем, пока количество CD4 не станет ниже».

Таким образом, если здесь используется прерывание лечения, это, вероятно, произойдет из-за того, что пациент просит его для облегчения токсичности лекарств и снятия усталости от лечения, — говорит он.

«Они могут сделать небольшой перерыв», — говорит Скист. «Но вы должны быть осторожны при прекращении терапии, в зависимости от того, какой режим придерживается пациент, потому что есть некоторые опасения по поводу развития резистентности, например, с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), которые имеют более длительный период полураспада, чем другие препараты.»

Ссылки:

1. Эль-Садр В., Нитон Дж. Эпизодическое использование АРТ под контролем CD4 уступает непрерывной терапии: результаты исследования SMART. Представлено на 13-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, состоявшейся в феврале. . 5-8, 2006, в Денвере, Колорадо. Реферат: 106LB.
2. Danel C, et al. Группа стратегии, основанной на CD4, остановилась в рандомизированном структурированном исследовании прерывания лечения у взрослых в Западной Африке: испытание ANRS 1269 Trivacan. Представлено на 13-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, состоявшейся фев.5-8, 2006, в Денвере, Колорадо. Аннотация: 105LB.
3. Lichtenstein K, et al. Раннее, непрерывное АРТ связано с улучшенными результатами и меньшим количеством токсичности в амбулаторном исследовании ВИЧ (HOPS). Представлено на 13-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, состоявшейся 5-8 февраля 2006 г. в Денвере, Колорадо. Резюме: 769.
4. Предикторы прогрессирования ВИЧ-инфекции у пациентов, прекративших АРТ с количеством лимфоцитов CD4> 350 клеток / мм3. Представлено на 13-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, состоявшейся фев.5-8, 2006, в Денвере, Колорадо. Аннотация: 101.
5. Ananworanich J, et al. Плановые перерывы в лечении под контролем CD4: низкая частота резистентных мутаций в испытании стаккато. Представлено на 13-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, состоявшейся 5-8 февраля 2006 г. в Денвере, Колорадо. Резюме: 622.
6. Borkowsky W, et al. Неоднократное контролируемое прерывание лечения с прогрессивным увеличением продолжительности периода отсутствия лечения приводит к усилению вирусологического контроля в подгруппе педиатрических пациентов.Представлено на 13-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, состоявшейся 5-8 февраля 2006 г. в Денвере, штат Колорадо. Резюме: 19.

Прерывание лечения — обзор

Предсердные тахиаритмии с быстрой желудочковой проводимостью.

Предсердные тахиаритмии являются частой причиной потери СРТ, составляя 18% всех прерываний терапии в одном исследовании. ³⁴ Пароксизмальная ФП у пациентов с двухкамерной системой CRT приводит к соответствующему переключению режимов и потере предсердной синхронной желудочковой стимуляции (см. Предыдущее обсуждение).В отсутствие переключения режима естественная активация желудочков из-за быстро проводимой пароксизмальной ФП может конкурировать с непрерывной желудочковой стимуляцией (рис. 26-27 и 26-28). Лечение должно быть сосредоточено на фармакологическом подавлении ФП и контроле желудочковой реакции.

Исторически симптомы во время ФП приписывались сочетанию потери АВ-синхронизма и высокой частоты желудочковых сокращений, что может приводить к значительному снижению сердечного выброса. Совсем недавно было признано независимое влияние неравномерности продолжительности желудочкового цикла на неблагоприятные показатели гемодинамики во время ФП. ^42–44 Одно исследование продемонстрировало резкое улучшение показателей гемодинамики и долгосрочное улучшение симптомов и качества жизни у пациентов с хронической ФП и контролируемым желудочковым ответом после аблации АВ-соединения и имплантации кардиостимулятора VVIR. ⁴²

Эти преимущества были приписаны независимому эффекту регуляризации желудочкового ритма, поскольку потеря AV-синхронизации была постоянной, а высокие желудочковые ритмы были исключены из дизайна исследования. Эти результаты способствуют интерпретации предыдущих исследований, в которых сообщалось, что DDDR-стимуляция с переключением режима предпочтительнее VVIR-стимуляции у пациентов, перенесших аблацию AV-соединения из-за неконтролируемого желудочкового ответа во время пароксизмальной ФП. ^45–48 Такие пациенты становятся неспособными к быстрому желудочковому ответу во время пароксизмальной ФП за счет переключения режима; поэтому симптоматическая польза не вызывает удивления.

Не следует недооценивать важность контроля частоты сердечных сокращений и регуляризации желудочковой реакции во время ФП для оптимизации ответа на СРТ. Например, относительно нейтральный эффект стимуляции бивентрикулярной стимуляции по сравнению с стимуляцией верхушки ПЖ сразу после аблации АВ-соединения у пациентов с систолической сердечной недостаточностью предполагает, что преимущества контроля частоты сердечных сокращений при ФП настолько велики, что они скрывают эффект асинхронной желудочковой активации. ⁴⁹ У пациентов с постоянной ФП и однокамерными системами СРТ для непрерывной стимуляции желудочков и оптимального ответа на СРТ может потребоваться абляция АВ-перехода.

Специфические особенности операции кардиостимуляции могут увеличить процент желудочковой стимуляции во время быстро проводимой ФП и тем самым предотвратить нарушения ЭЛТ. Ответ на кондуктивную фибрилляцию предсердий (CAFR; Medtronic) увеличивает частоту желудочковой стимуляции в соответствии с естественной проводимой желудочковой реакцией (рис.26-29, 26-30 и 26-31). Цель состоит в том, чтобы упорядочить желудочковый ритм путем увеличения общего процента желудочковой стимуляции при минимальном увеличении общей частоты сердечных сокращений. Это достигается путем регулировки интервала выхода из стимуляции после каждого желудочкового события. Интервал выхода увеличивается или уменьшается на основе контекстного анализа предшествующих событий. Например, последовательность двухжелудочкового кардиостимулятора (BV) — предсердного рефрактерного события (AR) — желудочкового сенсорного события (VS) увеличит частоту стимуляции на 1 удар в минуту (уд ​​/ мин), тогда как последовательность BV-BV снизит частоту стимуляции. на 1 уд. / мин.Результатом является более высокий процент желудочковой стимуляции со средней частотой, которая близко соответствует собственной желудочковой реакции пациента. Максимальная частота стимуляции CAFR программируется. Минимальная частота зависит от указанного в ином случае (частота датчика, переключатель режима или более низкая частота) интервала стимуляции. Когда указанная в противном случае частота стимуляции выше, чем запрограммированная максимальная частота, эта функция приостанавливается, и устройство работает с указанной в противном случае частотой кардиостимуляции. Использование CAFR требует взаимодействия с другими операциями устройства.Например, в режимах DDD и DDDR стабилизация желудочкового ритма и CARF не могут работать одновременно. Когда оба включены, стабилизация желудочкового ритма работает только тогда, когда устройство не переключено в режим. CAFR работает только в режимах без отслеживания. Следовательно, когда запрограммирован режим DDD или DDDR, CAFR работает только во время переключения режима. CAFR приостанавливается во время автоматической терапии тахиаритмии, индукции аритмии, мануальной терапии и экстренной фиксированной импульсной терапии, кардиоверсии и дефибрилляции.

Регуляция желудочкового ритма

(VRR, Guidant) предназначена для уменьшения вариабельности продолжительности цикла VV во время проводимых предсердных аритмий путем снижения частоты желудочковой стимуляции на основе предыдущего среднего значения VV (рисунки 26-32, 26-33 и 26-34) . VRR обеспечивает регуляцию желудочков во время проводимых предсердных аритмий, тогда как сглаживание частоты (Guidant) обычно более полезно для уменьшения пауз после преждевременной деполяризации желудочков. VRR работает в режиме DDD / R только во время эпизода переключения режимов AT / AF, но доступен постоянно в однокамерных режимах VVI / R.

В отличие от сглаживания скорости, при котором изменения основаны на самом последнем интервале V-V, VRR использует взвешенное среднее значение желудочков на основе продолжительности цикла во время эпизода переключения режима. Это средневзвешенное значение состоит из двух частей: (1) самый последний интервал VV, умноженный на 1,1 (если было обнаружено самое последнее желудочковое событие) или на 1,2 (если событие было стимулировано), что дает 7% от следующего рассчитанного Значение частоты стимуляции VRR и (2) вычисленное значение интервала VRR непосредственно перед самым последним желудочковым событием, которое обеспечивает 93% от следующего рассчитанного значения частоты стимуляции VRR.Следовательно, следующий интервал частоты стимуляции VRR = 0,07 (последний интервал V-V × 1,2 или 1,1) + 0,93 (предыдущий расчет интервала VRR). Расчетная скорость на основе средневзвешенного значения дает частоту стимуляции, которая все еще регулируется от цикла к циклу, но с гораздо меньшими приращениями, чем во время сглаживания скорости. Частота стимуляции VRR напрямую связана с вариабельностью длины желудочкового цикла (то есть частота стимуляции увеличивается с вариабельностью длины желудочкового цикла).

Использование VRR требует взаимодействия с другими операциями устройства.Максимальная частота стимуляции VRR программируется в диапазоне от 60 до 150 ударов в минуту.

В двухкамерных режимах сглаживание скорости временно отключается, когда активен VRR.

Таблетка для прерывания беременности | Получите факты о медикаментозном аборте

Что такое таблетка для прерывания беременности?

Медикаментозный аборт, также называемый таблеткой для прерывания беременности, — это безопасный и эффективный способ прервать беременность на ранних сроках.

Как действуют таблетки для прерывания беременности?

«Таблетка для прерывания беременности» — это общее название для использования двух разных лекарств для прерывания беременности: мифепристона и мизопростола.

Сначала вы принимаете таблетку мифепристон. Беременности для нормального роста нужен гормон прогестерон. Мифепристон блокирует выработку собственного прогестерона в вашем организме, останавливая рост беременности.

Затем вы принимаете второе лекарство, мизопростол, сразу или в течение 48 часов. Это лекарство вызывает спазмы и кровотечение из матки. Это похоже на действительно тяжелые, спастические периоды, и процесс очень похож на ранний выкидыш. Если в течение 24 часов после приема второго лекарства у вас не будет кровотечения, позвоните медсестре или врачу.

Ваш врач или медсестра дадут вам оба лекарства в поликлинике. Когда и где вы их возьмете, зависит от законов штата и правил вашего медицинского центра. Ваш врач или медсестра дадут вам подробные инструкции о том, где, когда и как принимать лекарства. Вы также можете получить антибиотики, чтобы предотвратить инфекцию.

Насколько эффективны таблетки для прерывания беременности?

Таблетка для прерывания беременности очень эффективна. Эффективность зависит от того, на каком сроке беременности вы находитесь, когда принимаете лекарство.

• Для людей, находящихся на 8 неделе беременности или меньше, это работает примерно 94-98 раз из 100.
• Для людей на сроке беременности 8–9 недель он работает примерно в 94–96 случаях из 100.
• Для людей на 9-10 неделе беременности он работает примерно в 91-93 раза из 100. Если вам дадут дополнительную дозу лекарства, оно сработает примерно в 99 случаях из 100.
• Для людей на 10-11 неделе беременности он работает примерно в 87 случаях из 100. Если вам дадут дополнительную дозу лекарства, оно сработает примерно в 98 раз из 100.

Таблетка для прерывания беременности обычно работает, но если она не помогает, вы можете принять еще лекарство или сделать аборт в клинике, чтобы завершить аборт.

Когда я могу принимать таблетки для прерывания беременности?

В зависимости от того, где вы живете, вы можете сделать медикаментозный аборт в течение 77 дней (11 недель) после первого дня последней менструации. Если с первого дня последней менструации прошло 78 дней или более, вы можете сделать аборт в клинике, чтобы прервать беременность.

Почему люди выбирают таблетки для прерывания беременности?

Какой вид аборта вы выберете, зависит от ваших личных предпочтений и ситуации.Некоторым людям нравится медикаментозный аборт, что вам не нужно проходить процедуру в кабинете врача. Вы можете сделать медикаментозный аборт дома или в другом удобном месте по вашему выбору. Вы сами решаете, с кем хотите быть во время аборта, или можете сделать это в одиночку. Поскольку медикаментозный аборт похож на выкидыш, многие люди считают его более «естественным» и менее инвазивным.

Ваш врач, медсестра или персонал медицинского центра могут помочь вам решить, какой вид аборта вам лучше всего подходит.

Еще вопросы пациентов:

Можно ли отменить таблетку для прерывания беременности после того, как вы ее приняли?

Вот в чем дело: «Таблетка для прерывания беременности» — это популярное название безопасного и эффективного способа прерывания беременности на ранних сроках с помощью комбинации двух лекарств: мифепристона и мизопростола. Первое лекарство (мифепристон) выдается в поликлинике или в офисе вашего лечащего врача. После приема мифепристона через 6-48 часов вы принимаете второй препарат (мизопростол) дома.Это вызывает спазмы, кровотечение и опорожнение матки.

Претензии по поводу методов лечения, которые обращают вспять эффекты медикаментозного аборта, существуют, и несколько штатов требуют, чтобы врачи и медсестры рассказывали о них своим пациентам, прежде чем они смогут оказать помощь при прерывании беременности. Но эти утверждения не были подтверждены надежными медицинскими исследованиями — и не были проверены на безопасность, эффективность или вероятность побочных эффектов — поэтому такие эксперты, как Американский колледж акушеров и гинекологов, отвергают эти непроверенные предполагаемые методы лечения.

Исследования таблеток для прерывания беременности действительно показывают, что если вы примете первое лекарство, а не второе, вероятность того, что таблетка для прерывания беременности не подействует, снизится. Поэтому, если вы начали процесс прерывания беременности с помощью таблеток для прерывания беременности, но у вас возникли сомнения, сразу же обратитесь к врачу или медсестре, с которыми вы обратились для прерывания беременности, чтобы обсудить свои лучшие следующие шаги и чего ожидать.

Что такое таблетка для прерывания беременности RU-486?

RU-486 — бывшее название мифепристона — одного из лекарств, которые вы принимаете для медикаментозного аборта.RU-486 теперь называется «таблетка для прерывания беременности» или «Мифепрекс» (торговая марка мифепристона).

РУ-486 был разработан в 1980-х годах. Он безопасно используется в Европе с 1987 года и в США с 2000 года.

RU-486 блокирует гормон, необходимый вашему организму для продолжения беременности. Лучше всего он работает, когда вы используете его с другим лекарством, называемым мизопростолом, которое вызывает кровотечение, опорожняющее вашу матку.

Таблетка для прерывания беременности RU-486 — безопасный и эффективный способ прервать беременность на ранних сроках.

Была ли эта страница полезной?

Помогите нам стать лучше — чем эта информация может быть полезнее?

Как эта информация вам помогла?

Ты лучший! Спасибо за ваш отзыв.

Спасибо за ваш отзыв.

Psst! Я Ру.

Есть вопросы? Наш конво частный.

ТЕПЕРЬ ГОВОРИТЕ

Psst! Я Ру.

Есть вопросы? Наш конво частный.

ТЕПЕРЬ ГОВОРИТЕ

Psst! Я Ру.

Есть вопросы? Наш конво частный.

ТЕПЕРЬ ГОВОРИТЕ

Нам не удалось получить доступ к вашему местоположению, выполните поиск местоположения.

Пожалуйста, заполните это поле.

Услуга Все услуги Аборт Направление к специалистам по прерыванию беременности Контроль рождаемости COVID-19 вакцина ВИЧ услуги Услуги ЛГБТК Уход за мужским здоровьем Душевное здоровье Таблетка Morning-After (Экстренная контрацепция) Тестирование на беременность и услуги Первая помощь Тестирование на ЗППП, лечение и вакцины Уход за женским здоровьем

Фильтровать по Все Телездравоохранение Лично

Поиск

Или позвоните по телефону 1-800-230-7526

.