Из чего состоит аспирин: Аспирин всемогущий. Что может, чего не может

Abstract

Аспирин давно зарекомендовал себя как полезное болеутоляющее и жаропонижающее средство. Даже в древние времена растения, содержащие салицилат, такие как ива, обычно использовались для облегчения боли и лихорадки. В 20 веке ученые открыли множество деталей противовоспалительных и обезболивающих свойств аспирина, в том числе его молекулярный механизм действия. Кроме того, во второй половине века появились сообщения о том, что ежедневные низкие дозы аспирина могут предотвратить инфаркт миокарда и инсульт.Об этом открытии впервые сообщил Лоуренс Крэйвен, врач общей практики из пригорода Глендейла, Калифорния. К сожалению, работа Крейвена осталась практически незамеченной, и прошли десятилетия, прежде чем его наблюдения были подтверждены клиническими испытаниями. Мы представляем историю Крейвена, которая демонстрирует ценность приверженности одного врача к непрерывному обучению. Кроме того, мы резюмируем работу врачей и ученых, открывших молекулярные механизмы, с помощью которых аспирин оказывает свое антиагрегантное действие.В совокупности эти открытия иллюстрируют взаимодополняющую роль фундаментальной науки и клинических наблюдений в развитии медицины.

Ключевые слова: Аспирин / история болезни / фармакология / терапевтическое применение, время кровотечения, свертывание крови / эффекты лекарств, история медицины, 19 век, история медицины, 20 век, внутричерепная эмболия и тромбоз / профилактика и контроль, Лоуренс Крейвен, инфаркт миокарда / профилактика и контроль, ингибиторы агрегации тромбоцитов, салициловая кислота, инсульт, тромбоз / профилактика и контроль

Кора ивы и другие салицилатсодержащие растения использовались для облегчения боли с древних времен.Например, греческие врачи Гален и Гиппократ описали болеутоляющее действие коры ивы; Гален первым зафиксировал его жаропонижающее и противовоспалительное действие. Ассирийцы шумерского периода и древние египтяне записали, что иву можно было использовать для облегчения боли. ¹ Конечно, эти наблюдения были сделаны задолго до появления современной доказательной медицины, и поэтому использование ивы в древней медицине основывалось на наблюдениях или анекдотических свидетельствах.Тем не менее, утверждения об обезболивающих свойствах коры ивы выдержали испытание временем и получили научное подтверждение в современную эпоху. Хотя древние врачи не могли понять механизм, с помощью которого кора ивы может облегчить боль, отсутствие понимания не помешало им прописать это относительно безопасное и полезное лечебное средство на травах.

В 1763 году преподобный Эдвард Стоун написал письмо графу Маклсфилду, в котором описал использование порошка, полученного из коры ивы, для лечения лихорадки (малярийной лихорадки) у 50 пациентов.Работа Стоуна обычно считается первым современным научным описанием использования коры ивы в медицине. ² Развитие химических методов в 18-19 веках позволило ученым охарактеризовать соединения, извлеченные из коры ивы. В 1826 году Анри Леру выделил из коры ивы то, что позже назвали «салицином». ³ Два года спустя Иоганн Бухнер также очистил то же соединение и назвал его салицин, что на латыни означает «ива».Другие группы одновременно очищали салицин и оптимизировали протокол его выделения из коры ивы. В 1838 году Раффаэле Пирия в Сорбонне произвел салициловую кислоту из салицина. В 1853 году Чарльз Фредерик Герхардт впервые создал ацетилсалициловую кислоту, но он не использовал и не продавал эту модифицированную версию салициловой кислоты. ⁴ Примерно в то же время врачи начали прописывать очищенные соединения для облегчения боли. Врач из Данди Томас Маклаган использовал салицин для лечения пациентов, страдающих ревматизмом, и сообщил о его положительных эффектах в журнале The Lancet в 1876 году. ⁵

В 1897 году Феликс Хоффман, немецкий химик, работавший в компании Bayer, смог модифицировать салициловую кислоту для получения ацетилсалициловой кислоты, получившей название аспирин (). В следующем году Генрих Дрезер из Bayer отверг рыночный потенциал аспирина на том основании, что он оказывает «ослабляющее» действие на сердце («Продукт не имеет ценности»). Истинной причиной его игнорирования аспирина была озабоченность потенциальными продажами другого нового наркотика — героина (впервые синтезированного в лаборатории Bayer в 1897 году), который Bayer собирался выпустить в качестве средства от кашля. ⁶ Артур Эйхенгруен (чья работа заключалась в создании новых продуктов в Bayer) отказался принять отказ Дрезера от ацетилсалициловой кислоты и продолжал настаивать на ее разработке. ⁶ В конце концов Дрезер отказался от приема аспирина и проверил его на себе и на кроликах, подтвердив его терапевтические свойства. Впоследствии было обнаружено, что аспирин более переносится желудком, чем салициловая кислота. ⁷ Инновация Феликса Хоффманна привела к широко распространенному современному использованию аспирина для снятия боли.Его ацетилирование салициловой кислоты оказалось удачным и в другом смысле, потому что модификация важна для способности аспирина предотвращать сердечно-сосудистые события. ⁸

Рис. 1 Ацетилсалициловая кислота (аспирин) сохраняет карбоксильную группу (COOH) салициловой кислоты и производит замещение в гидроксильной группе (OH). Препарат был разработан в компании Bayer Феликсом Хоффманном. Ацетилирование сделало аспирин более переносимым в желудочно-кишечном тракте, что привело к его широкому применению.

Таким образом, древнее лечебное средство на травах превратилось в «аспирин», чудодейственное лекарство, хотя и с некоторыми стойкими побочными эффектами, включая раздражение желудочно-кишечного тракта.Стенокардия, которую одно время считали «болью в животе» или другими недугами, уже к 18 веку была связана с инфарктом миокарда. Большие атеросклеротические бляшки были обнаружены у пациентов, перенесших сердечные приступы. Однако даже в 1940-х годах оставалось много вопросов о том, почему сердечные приступы иногда происходят стремительно — особенно в свете знания о том, что атеросклеротические бляшки образуются постепенно и медленно растут с течением времени. ⁹ В начале 20 века врачи начали использовать антикоагулянт дикумарол для лечения инфаркта миокарда, но все еще оставались вопросы о роли тромбоза в часто стремительном характере сердечно-сосудистых событий.Действительно, были значительные разногласия по поводу использования любых антикоагулянтов для предотвращения инфаркта миокарда. ¹⁰ Именно в это время, когда инфаркт миокарда и эффекты аспирина были еще плохо изучены, врач общей практики из пригорода по имени Лоуренс Крейвен начал проверять, может ли аспирин предотвратить инфаркт миокарда.

Жизнь Крейвена

Мало что известно о жизни доктора Лоуренса Л. Крейвена. Единственные легкодоступные документы, которые дают представление о личности и жизненном опыте Крейвена, — это 4 статьи, опубликованные под его именем, статья Los Angeles Times, , касающаяся одной из этих статей, и некролог.Крейвен родился в Труро, штат Айова, в 1883 году. ¹¹ Он окончил Миннесотский университет в 1913 году со степенью бакалавра наук. Год спустя он получил степень доктора медицины в Медицинском и хирургическом колледже Миннесотского университета (). Во время Первой мировой войны Крейвен служил капитаном в армии. Позже он и его жена Мэйбл переехали в Глендейл, Калифорния, где он работал терапевтом в Мемориальной больнице Глендейла. ¹¹ Его младший брат, Эрл, был помощником редактора Los Angeles Times , ¹² , что, вероятно, способствовало публикации этой газетной статьи об одном из докторов наук.Документы Крейвена. ¹³ Мало что известно о жизни Крейвена, хотя он посмертно прославился своими пророческими статьями, описывающими способность аспирина предотвращать инфаркт миокарда и инсульт. Что касается его жизни вне медицины, в некрологе Крэйвена говорится, что он был президентом Глендейлского клуба оптимистов и принимал активное участие в многочисленных общественных мероприятиях. ¹¹

Рис. 2 Фотография доктора Лоуренса Л. Крейвена, сделанная в 1914 году в возрасте 31 года, когда он окончил Медицинский и хирургический колледж Миннесотского университета.Фото любезно предоставлено Архивом Университета Миннесоты. ¹¹

По иронии судьбы 18 августа 1957 года Лоуренс Крейвен умер от инфаркта миокарда. На момент смерти ему было 74 года, и он все еще активно занимался медициной. ¹¹ Возможный интерес представляет рекомендация Крэйвена назначать аспирин в качестве профилактического средства только для пациентов в возрасте от 45 до 65 лет, поэтому на момент смерти он бы вышел за пределы возрастного диапазона, предусмотренного его собственной рекомендацией.Примечательно, однако, что рекомендации Крейвена не далеки от общепринятых сегодня стандартов. ¹⁴

Craven’s Discoveries

Причина инфаркта миокарда была темой особого интереса для доктора Крейвена. Он не был официально обученным ученым и знал свои ограничения. В самом деле, некоторые из наиболее примечательных аспектов его работ — это его скромность и неоднократные предостережения о том, что для подтверждения его гипотез необходимо провести более строгие научные исследования.Несмотря на отсутствие контрольных групп, исследования Крейвена основывались на здравом рассуждении и наблюдении за большим количеством пациентов. Например, в 1950 году он опубликовал свое первое письмо, ¹⁵ в Annals of Western Medicine and Surgery , в котором он представил свою гипотезу о том, что аспирин предотвращает коронарный тромбоз. Он привел доказательства того, что аспирин продлевает протромбиновое время ¹⁶ , и упомянул сообщения о более частых кровотечениях среди пациентов, которые жевали аспириновую резинку после тонзиллэктомии ¹⁷ или удаления зуба. ¹⁸ В 1948 году он прописал аспирин 400 пациентам ежедневно, а в 1950 году он сообщил, что ни у кого не было инфаркта миокарда в течение этого двухлетнего периода. ¹⁵ Позже, в 1950 году, Крейвен опубликовал второе письмо, ¹⁹ в журнале Journal of Insurance Medicine , в котором были повторены многие из этих идей. Он отметил: «В течение 36 лет моей хирургической работой было в основном удаление миндалин и аденоидов. Из сотен обработанных случаев только 5 были выполнены в больницах. Операция проводилась в утренние рабочие часы, и практически все пациенты были отпущены по домам к полудню, без каких-либо сомнений в возможном кровотечении — практически ничего не происходило примерно 6 лет назад, когда тревожно частота наблюдалась тревожным количеством кровотечений.” ¹⁹ Крейвен был убежден, что это увеличенное кровотечение было результатом жевания жевательной резинки аспирина для облегчения боли.

Гипотеза Крейвена также возникла из его представления о том, что мужчины страдают сердечными приступами чаще, чем женщины. Он предположил, что мужчины его времени гораздо реже, чем женщины, принимали аспирин от повседневных болей и болей, что могло бы объяснить половые различия в частоте возникновения инфаркта миокарда. Первоначально Крейвен рекомендовал аспирин всем своим пациентам-мужчинам и друзьям в возрасте от 30 до 90 лет, говоря, что его пациенты «…« могли бы »предотвратить ужасно мучительную смерть, если бы они принимали пару аспирина в день до конца своих дней. жизни.Они свидетельствовали о обычной мужской реакции скептицизма («принимать аспирин — это женоподобно!»). Однако они доказали, что практически каждый человек в стране сегодня втайне боится смерти от «болезни сердца» до такой степени, что он попробует все, что дает хотя бы отдаленную надежду на профилактику ». ¹⁹ Крейвен сообщил, что многие врачи со всей страны написали ему в ответ на его первую статью, и он упомянул, что эти соответствующие врачи «добились аналогичных успешных результатов в применении аспирина для профилактики коронарного тромбоза в своей собственной практике». . ¹⁹

В 1953 году доктор Крейвен опубликовал свою третью статью, ²⁰ , в Медицинском журнале долины Миссисипи . К этому времени он изменил возрастные рекомендации для ежедневного назначения аспирина. Теперь он прописывал ежедневно аспирин мужчинам в возрасте от 45 до 65 лет, которые имели избыточный вес и вели малоподвижный образ жизни, что предрасполагает пациента к инфаркту миокарда. Он обнаружил, что ни один из этих пациентов не перенес инфаркт миокарда в течение нескольких лет. ²⁰ Доктор Крейвен убедительно обосновал свой метод определения эффектов аспирина:

Ценность аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в общей профилактике коронарной окклюзии подтверждается наблюдениями, накопленными за последние семь лет. По общему мнению, эффективность любого типа профилактического лечения трудно доказать, и это особенно относится к процедурам, направленным исключительно на неспецифическую профилактику. Наблюдения за здоровыми людьми никогда не могут быть выполнены в строго научных условиях, и полученные цифры находятся только в пределах, подходящих для статистической оценки.Таким образом, такие выводы могут иметь ценность только для предварительных впечатлений и будут подтверждены или опровергнуты последующими клиническими исследованиями. Но до тех пор, пока область общей профилактики коронарного тромбоза все еще выходит за рамки современных исследовательских процедур, предварительные наблюдения могут иметь практическое значение при условии, что: 1. эта мера безопасна для всех субъектов и на протяжении всего продолжительного периода лечения. медикамент; 2. наблюдения не противоречат тенденциям и результатам клинических и экспериментальных исследований; и 3.Хорошо известно, что результаты не были получены в строго научных условиях. ²⁰

Согласно той же статье 1953 года, ²⁰ приблизительно 1500 пациентов из группы риска добросовестно принимали небольшую суточную дозу аспирина, и ни один из них не перенес инфаркт миокарда. Обсуждение Крейвена сосредоточилось на 4 пунктах:

• Инфаркт миокарда, вероятно, вызван быстрым тромбозом в местах атеросклеротического сужения.

• Известно, что аспирин вызывает геморрагические осложнения после тонзиллэктомии, и есть важные данные, позволяющие предположить, что аспирин обладает антикоагулянтными свойствами.

• Крейвен лично заметил, что пациенты, которым прописан аспирин, гораздо реже страдают от инфаркта миокарда и что небольших доз аспирина обычно достаточно для предотвращения инфаркта миокарда.

• Крейвен призвал медицинское сообщество изучить влияние аспирина на коагуляцию и профилактику коронарного тромбоза.

Крейвен постоянно и срочно расширял свои наблюдения, так как он хотел убедить людей в том, что его наблюдения верны.Чтобы проверить способность аспирина ухудшать свертываемость крови, он провел «личный эксперимент» в 1950 году. Он писал: «Прием 12 таблеток аспирина в день привел через пять дней к спонтанному обильному кровотечению из носа. Чтобы проверить надежность этого наблюдения, тест был повторен дважды с точно такими же результатами. Доказательство показалось тем более убедительным, что у автора не было кровотечения из носа более пятидесяти лет «. ²⁰

Большая часть работ Крейвена носит умозрительный и описательный характер, в них отсутствует какая-либо статистика или формальное представление данных.Поэтому, естественно, возникает вопрос: что поддерживает гипотезу Крейвена, кроме анекдотических свидетельств и предположений по ним? Идея Крейвена в конечном итоге подтвердилась, но его работа не была сильной с научной точки зрения. Тем не менее размер его когорты был большим (всего 8000 пациентов), и его результаты были поразительными (отсутствие инфаркта миокарда у пациентов из группы риска, которые строго придерживались своей дозировки). ²¹ Возможно, лучшим аспектом работы Крейвена были его рассуждения и обзор литературы, которые поддерживали его новый терапевтический подход.Работы Крейвена отражают глубокую личную приверженность обучению и развитию медицины.

Однако документы Крейвена остались практически незамеченными. Интересно поразмышлять о том, могли ли более престижные медицинские журналы отклонить его статьи, и если да, то на каком основании. У нас нет ответа на этот вопрос, но есть соблазн сделать вывод, что труды Крейвена могли быть отвергнуты из-за отсутствия строгости. Однако методы более строгих клинических испытаний все еще разрабатывались в 1950-х годах, и Крейвен, вероятно, сделал все, что было в его силах, чтобы подтвердить свои наблюдения, учитывая ограниченные ресурсы и статистические методы, которые были ему доступны.

В четвертой и последней статье Крейвена, ²¹ , опубликованной менее чем за год до его смерти, он обновил результаты своего исследования аспирина в качестве профилактического средства против коронарного тромбоза. Его окончательный подсчет составил 8000 пациентов, которые ежедневно принимали аспирин, 9 из которых умерли от того, что, по всей видимости, было «сердечным приступом». Вскрытие было проведено у всех 9 умерших пациентов, и причиной смерти оказался разрыв аневризмы аорты, а не коронарный тромбоз. И снова эти наблюдения были представлены с оговоркой, что они не были получены в контролируемых условиях.В этой статье 1956 года содержится еще одно важное наблюдение: аспирин может также предотвращать «небольшие инсульты» (или преходящие ишемические атаки): ни у одного пациента не было инсульта. Наконец, Крэйвен ответил скептикам, которые утверждали, что низкие дозы аспирина недостаточны для продления протромбинового времени и, следовательно, не могут иметь какого-либо антитромботического эффекта. Он ответил:

Я мог бы ответить, что механизм, с помощью которого электрошок помогает сбитым с толку, пока неизвестен, однако немногие психиатры отказались бы от лечения электрошоком, потому что они видели и приветствовали улучшение состояния своих пациентов.Опять же, хинин известен как специфическое средство для лечения малярии, но можно ли продемонстрировать его ценность с помощью лабораторной техники? Для любого врача, который был свидетелем результатов длительного приема аспирина — который видел, как его пациенты избавились от страха перед возможными «сердечными приступами» в то время, когда их современники поражены коронарным и церебральным тромбозами, доказательства говорят сами за себя. . ²¹

Антиагрегантный эффект аспирина

Задолго до того, как врачи провели клинические испытания, в которых тестировался Dr.Наблюдения Крейвена, клиницисты-исследователи и фундаментальные ученые задавали вопросы об основных механизмах активации тромбоцитов и о нарушениях свертываемости крови, связанных с дефектами тромбоцитов. К 1950 году было установлено, что высокие дозы аспирина продлевают протромбиновое время ^22–24 — факт, также отмеченный Крейвеном. ²⁰ Однако даже дозы, слишком низкие, чтобы повлиять на протромбиновое время, оказались достаточными для предотвращения коронарного тромбоза, и это сбило Крейвена с толку. Поскольку аспирин был связан с кровотечением, а необычно высокие дозы продлевали протромбиновое время, многие врачи в 1940-х годах прописывали аспирин вместе с витамином К (даже в комбинированной форме таблеток), ошибочно полагая, что дополнительный витамин К может каким-то образом компенсировать учащенное кровотечение. .Даже Крейвен сделал это неверное предположение. ¹⁹ Более поздние исследования фундаментальных ученых и клиницистов-исследователей будут посвящены этим и другим фундаментальным вопросам.

Атеросклероз и инфаркт миокарда являются результатом как воспалительных, так и тромботических процессов. Во второй половине 20 века человечество значительно продвинулось в понимании этих процессов. Когда-то считалось, что гемостаз и воспаление — это разные вещи, но теперь мы знаем, что эти два процесса часто связаны.Во время воспаления или травмы лейкоциты катятся и прикрепляются к активированным эндотелиальным клеткам, выстилающим стенку кровеносных сосудов. Скручивание лейкоцитов в основном опосредуется селектинами и их лигандами, ²⁵ , тогда как прочная адгезия опосредуется интегринами и их лигандами. ²⁶ Прочно прилипшие лейкоциты впоследствии переселяются через эндотелий. В отличие от лейкоцитов, прикрепленные тромбоциты остаются в просвете кровеносного сосуда и продолжают накапливаться к центру просвета.Когда стенка кровеносного сосуда повреждена достаточно серьезно, чтобы обнажить эндотелий, тромбоциты прикрепляются к субэндотелиальному фактору Виллебранда и коллагену, а текущие тромбоциты привязываются к уже прикрепленным, активированным тромбоцитам. ²⁷

Известно, что различные стимулы, включая тромбин, аденозиндифосфат (АДФ) и коллаген, вызывают активацию, распространение и агрегацию тромбоцитов. Аденозиндифосфат хранится в плотных гранулах тромбоцитов и высвобождается при активации клеток, но вызывает лишь умеренную обратимую агрегацию.Тем не менее, АДФ играет важную роль в инициировании сигналов, которые приводят к изменению формы тромбоцитов и синтезу тромбоксана A ₂ , который является мощным активатором тромбоцитов. Когда тромбоцит активируется и его плотные гранулы высвобождают свое содержимое, АДФ связывается со своими рецепторами на тех же и соседних тромбоцитах, как и тромбоксан A ₂ со своим рецептором. Аденозиндифосфат усиливает реакцию тромбоцитов на другие агонисты. Этот каскад адгезии приводит к образованию крупных агрегатов тромбоцитов, которые одновременно являются прокоагулянтными и провоспалительными.Образовавшийся тромб может легко перекрыть просвет уже суженной атеросклеротической коронарной артерии, вызывая инфаркт миокарда. ^28,29

Многие ученые внесли свой вклад в наше нынешнее понимание аспирина и функции тромбоцитов, и рассказывать каждую из их историй непрактично. Вместо этого в данной статье рассматриваются несколько исследователей, открытия которых помогли оживить клинический интерес к использованию аспирина для предотвращения сердечно-сосудистых событий.В конце 1960-х доктор Харви Дж. Вайс ^30,31 задал следующий важный вопрос: «Влияет ли аспирин на тромбоциты?» Вайс изучал пациентов, у которых был дефицит фактора тромбоцитов 3, расстройство, при котором тромбоциты обнаруживают дефектное высвобождение АДФ. ⁸ Одновременно доктор Арманд Квик ²⁹ исследовал влияние аспирина на время кровотечения, обнаружив, что очень низкие дозы аспирина увеличивают время кровотечения, хотя низкие дозы не влияют на протромбиновое время.Квик также обнаружил, что аспирин оказывает непропорционально большое влияние на время кровотечения у пациентов с болезнью фон Виллебранда, и он предположил, что низкие дозы аспирина могут продлить время кровотечения у здоровых пациентов, создавая дефект, подобный тому, который обнаруживается при болезни фон Виллебранда. ²⁹ Вайс предположил, что связанное с аспирином продление времени кровотечения может быть результатом нарушения агрегации тромбоцитов из-за нарушения высвобождения АДФ. Его результаты, опубликованные в нескольких статьях, ^30–32 показали, что аспирин ухудшает как высвобождение АДФ, так и вторичную АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов ().Примечательно, что Вейсс также обнаружил, что салицилат натрия не оказывает такого влияния на высвобождение АДФ или агрегацию тромбоцитов, что предполагает, что антитромбоцитарная активность аспирина зависит от модификации ацетила, которая отличает «аспирин» от салициловой кислоты. Другие группы подтвердили эту разницу между салициловой кислотой и аспирином. ^29,33 Weiss сообщил, что действие аспирина на тромбоциты было быстрым и необратимым, подавляя агрегацию тромбоцитов на протяжении всей жизни тромбоцитов. Вместе с выводами нескольких других групп, Dr.Открытие Вейсса стало ключевым шагом в понимании механизма, с помощью которого низкие дозы аспирина могут предотвратить коронарный и церебральный тромбоз. Например, Джеймс Мастард, Мэриан Пакхэм и Джеффри Эванс и их коллеги ^34–36 также продемонстрировали, что аспирин может подавлять агрегацию тромбоцитов. Хотя эта работа показала, что аспирин обладает антиагрегантным действием, она не раскрыла конкретный молекулярный механизм, с помощью которого аспирин оказывал эти эффекты. Различия в эффектах салициловой кислоты и аспирина (ацетилсалициловой кислоты) позволяют предположить, что ацетильная группа каким-то образом участвует.Одна лаборатория сообщила, что меченная радиоактивным изотопом ацетильная группа из ацетилсалициловой кислоты выборочно обнаруживалась в тромбоцитах после лечения аспирином, в то время как радиоактивно меченная карбоксильная группа не включалась в тромбоциты. ³⁷

Рис. 3 Ингибирование образования тромбоцитов аспирином. Цитратная кровь перфузировалась над деэндотелиализированной аортой кролика со скоростью артериального сдвига A ) перед приемом аспирина и B ) через 2,5 часа после приема 0,9 г аспирина. ³² Изображения получены с помощью световой микроскопии.Черная полоса соответствует 10 мкм.

(Перепечатано с разрешения Weiss HJ, Tschopp TB, Baumgartner HR. Нарушение взаимодействия [адгезия-агрегация] тромбоцитов с субэндотелием при болезни накопительного пула и после приема аспирина. Сравнение с болезнью фон Виллебранда. N Engl J Med 1975; 293: 619–23. Авторское право © 1975, Massachusetts Medical Society. Все права защищены.)

Пока Харви Вайс изучал влияние аспирина на агрегацию тромбоцитов, другие проводили эксперименты по изучению in vivo функций простагландинов и влияние аспирина на их высвобождение.Вайс уже решил большую часть головоломки, показав, что аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов. Почти в то же время исследователи простагландинов Присцилла Пайпер и сэр Джон Вейн задавались вопросом, может ли аспирин влиять на биосинтез простагландинов. В начале 1960-х Вейн разработал метод анализа продукции различных веществ с помощью перфузии изолированных органов, который он назвал каскадным суперфузионным биотестом. ³⁸ В этом анализе кровь или искусственный солевой раствор перфузировали над изолированной исследуемой тканью, а также вводили различные исследуемые вещества.Вэйн внес несколько инноваций в предыдущие методы биопроб, например, переливание органа кровью из вены или артерии животного с последующим возвратом крови в большую вену. В 1982 году Вейн получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свой вклад в эту область. Эти инновации окажутся жизненно важными для понимания эффектов аспирина на молекулярном уровне. Вейн прокомментировал, что «элемент мгновенности является важным аспектом каскадного биоанализа суперфузии, поскольку он определяет биологическую активность химически нестабильных соединений, активность которых в противном случае была бы потеряна в процессе экстракции.” ³⁹ Используя этот подход, Вейн и Пайпер изучали вещества, выделяемые во время анафилаксии. ⁴⁰ Они обнаружили высвобождение простагландинов и молекулы, названной «веществом, сокращающим аорту кролика» (RCS, позже переименованный в тромбоксан A ₂ ). RCS оказался очень нестабильным, и этот факт имел решающее значение для их более поздних открытий: задержки даже в несколько минут было достаточно, чтобы предотвратить влияние RCS на исследуемую ткань. В исследованиях с использованием легких морской свинки они обнаружили, что аспирин блокирует высвобождение RCS, а также простагландинов.Вейн описал свой опыт:

Когда я писал обзорную статью на выходных, включая результаты некоторых из этих экспериментов, мне пришла в голову мысль, которая, возможно, должна была стать очевидной раньше. Во всех этих экспериментах (и в экспериментах многих других исследователей) «высвобождение» простагландинов должно фактически соответствовать новому синтезу простагландинов. То есть выход простагландина в этих экспериментах, хотя и был очень низким, все же был намного выше, чем исходное содержание гормонов в тканях.Таким образом, очевидно, что различные раздражители, механические и химические, которые выделяют простагландины, на самом деле «включают» синтез этих соединений. Логическим следствием было то, что аспирин вполне мог блокировать синтез простагландинов. ³⁹

Вейн проверил свою гипотезу, введя аспирин в эксперимент, в котором использовался супернатант клеточного гомогената, который, как известно, генерирует простагландины. Его гипотеза оказалась верной, поскольку аспирин в зависимости от дозы ингибировал образование RCS и простагландинов. ^41,42 Смит и Уиллис ⁴³ проверили ту же гипотезу на пациентах, которые принимали 600 мг аспирина, после чего выделяли тромбоциты и стимулировали их тромбином. Они обнаружили, что синтез простагландина специфически ингибируется аспирином, ⁴³ , что согласуется с отчетом Вэйна. Фермент, который ингибирует аспирин — позже выяснилось, что это циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) () — играет ключевую роль в синтезе простагландинов и тромбоксана A ₂ . В совокупности работа этих ученых показала, что эффекты аспирина на агрегацию тромбоцитов являются результатом ингибирования ЦОГ-1 (тем самым снижая синтез тромбоксана-A ₂ ) и ингибирования ответа на тромбоксан (который зависит от АДФ для амплификации).Roth and associates ⁴⁴ показали, что аспирин необратимо ингибирует ЦОГ-1 путем ацетилирования остатка серина, тем самым предотвращая связывание арахидоновой кислоты. В тромбоцитах необратимое ингибирование ЦОГ-1 имеет особое значение, поскольку синтез любого нового фермента в этих безъядерных клетках минимален. Эта характеристика тромбоцитов приводит к более глубокому и длительному угнетению функции тромбоцитов по сравнению с действием аспирина на клетки, содержащие ядра. Вклад этих и других ученых, вероятно, возродил интерес к использованию аспирина для предотвращения сердечно-сосудистых событий, что привело к первым клиническим испытаниям, которые напрямую проверяли утверждения Крейвена.

Рис. 4 Синтетический путь простагландинов и тромбоксана A ₂ . Аспирин подавляет циклооксигеназу-1, которая необходима для синтеза тромбоксана А ₂ и простагландинов.

COX = циклооксигеназа; PGG ₂ = простагландин G ₂ ; PGH ₂ = простагландин H ₂

Выводы

С момента публикации клинических наблюдений Крейвена сотни клинических испытаний проверяли способность аспирина предотвращать сердечно-сосудистые события, и в настоящее время считается, что аспирин может предотвратить как инфаркт миокарда, так и инсульт. . ⁴⁵ В 1989 году эта работа завершилась проведением исследования «Здоровье врачей», ⁴⁶ , ключевого клинического испытания, подтвердившего гипотезу Крейвена. Остальные вопросы касаются правильной дозировки, хотя ответ на этот вопрос также становится ясным. Клинические испытания и дозировка аспирина для профилактики инфаркта миокарда и инсульта недавно были рассмотрены Джеймсом Э. Даленом. ⁴⁷ В обзоре Далена делается вывод о том, что оптимальная доза аспирина должна предотвращать как инфаркт миокарда, так и инсульт; Текущие данные показывают, что доза 160 мг / день может быть наиболее подходящей для этих показаний.Эта дозировка ниже, чем 325 мг / день, предписанная Крэйвеном, но примечательно, что Крейвен также обнаружил эффективность малых доз.

Наблюдения доктора Крейвена показали, что профилактика аспирином полностью предотвращает инфаркт миокарда. Однако клинические испытания показали, что, хотя аспирин значительно снижает риск инфаркта миокарда и инсульта, очевидно, что он не является универсальным защитным средством. ⁴⁷ Хотя Крейвен был прав не по всем пунктам, его наблюдения спасли бы много жизней, если бы они были проверены и реализованы десятилетиями раньше.Крейвен был интеллектуально любопытен, опережал свое время и, возможно, немного повезло. Его история иллюстрирует ценность усилий отдельного врача, когда он или она постоянно наблюдает за пациентами, а затем стремится улучшить медицинское обслуживание. К счастью, фундаментальные ученые и клиницисты-исследователи задавали фундаментальные биологические вопросы, и тем самым они смогли подтвердить и, в конечном итоге, оживить прозрение, которое временно отошло на второй план.

Сноски

Адрес для перепечатки: Джонатан Майнер, Фонд медицинских исследований Оклахомы, 825 NE 13th Street, MS 45, Oklahoma City, OK 73104.Электронная почта: ude.cshuo@renim-nahtanoj

Список литературы

3. Леру Х. Открытие салицина. Дж. Чим Мед 1830; 6: 340–432.

6.Спросите Р. Как аспирин стал героем. Санди Таймс [Лондон]. 1998 13 сентября.

7. Дрезер Х. Pharmakologisches uber аспирин (ацетилсалицилзаура). Арка Пфлюгерса 1899; 76: 306–18.

10. Плотц М. Профилактические аспекты ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Нью-Йорк, Государственный журнал медицины, 1944; 4: 1227–9.

11. Умер доктор Лоуренс Крейвен, врач из Глендейла. Лос-Анджелес Таймс. 1957 19 августа; 5.

12. Times asst. Редактор Эрл Крейвен умирает. Лос-Анджелес Таймс. 1956, 9 января; A1.

13. Бартон WS. Врач из Глендейла получает награду за сердечную бумагу. Лос-Анджелес Таймс. 1952 г., 3 октября; A3.

17. Singer R. Ацетилсалициловая кислота, вероятная причина вторичного кровотечения после тонзиллэктомии. Арка Отоларингол 1945; 42: 19–20.

22. Солли Р.Ф., Гриффит Г.К., Хантингтон Р.В., Монтгомери Х. Исследования ревматической лихорадки. I. Физиологическое действие салицилата натрия на человека, с особым упором на уровень протромбина в крови и влияние на паренхиму печени.J Amer Med Assoc 1945; 128: 1195–200.

40. Пайпер П.Дж., Вейн-младший. Высвобождение простагландинов во время анафилаксии в изолированных легких морской свинки. В: Mantegazza P, Horton EW, редакторы. Простагландины, пептиды и амины. Лондон: Academic Press; 1969. с. 15–9.

уроков химии для The Food Babe… и всех остальных # 8: Аспирин | Управление науки и общества

Интересно, подумала бы г-жа Хари о приеме аспирина.Если бы она узнала, что он сделан из нефти, вероятно, нет. Почему-то она считает нефть веществом, пришедшим из ада. Распространенное заблуждение, что аспирин производят из коры ивового дерева. Фактически, исходным материалом для химического синтеза аспирина является бензол, полученный из нефти. Затем он превращается в фенол, который, в свою очередь, превращается в салициловую кислоту, которая затем превращается в ацетилсалициловую кислоту или ASA, который мы знаем как аспирин.

Хотя аспирин не производится из коры ивы, между ними есть связь.Кора белой ивы содержит салицин — химическое вещество, которое, как и аспирин, влияет на боль, жар, воспаление и свертывание крови. Папирус Эберса, египетский медицинский текст, датируемый шестнадцатым веком до нашей эры, описывает использование коры ивы для лечения боли, лихорадки и состояний, которые сегодня мы бы описали как воспалительные. В пятом веке до нашей эры Гиппократ рекомендовал препараты из коры ивы для снижения температуры и облегчения боли при родах.

Но проблема экстрактов коры ивы в том, что активный ингредиент, который они вырабатывают при приеме внутрь, салициловая кислота, раздражает желудок, часто вызывая язвы.Именно поиск модифицированной формы салициловой кислоты в конечном итоге привел Феликса Хоффмана, работающего в немецкой фармацевтической компании Bayer, к созданию ацетилсалициловой кислоты. Это было большим улучшением по сравнению с экстрактом коры ивы, потому что он вызывал гораздо меньше раздражения желудка, а так как это было чистое соединение, дозировку можно было должным образом контролировать. Любопытно, что экстракт коры ивы сейчас продается в магазинах здорового питания как «естественная альтернатива» аспирину. Г-жа Хари может предпочесть его, так как он «натуральный» и не сделан из нефти.Что касается меня, заблуждение «естественное — лучше» вызывает у меня головную боль. Но я знаю, что с этим делать. Синтетическая ацетилсалициловая кислота.

применений, дозировка, побочные эффекты, взаимодействия, предупреждение

005361004_PB

круглый, желтый, с логотипом LOGO Heart

005361053_PB

круглый, белый, отпечатанный аспирином, 44 249

005363305_PB

круглый, белый, отпечатанный TCL 011

005363313_PB

круглый, оранжевый, с тиснением T

006030024_PB

круглый, оранжевый, отпечатанный AZ 013

006030026_PB

круглый, желтый, отпечатанный A

0011_PB

круглый, оранжевый, с тиснением T

0013_PB

круглый, оранжевый, с тиснением T

0015_PB

круглый, белый, отпечатанный 44183

00

40_PB

круглый, оранжевый, оранжевый, с тиснением L 467

00

88_PB

круглый, оранжевый, оранжевый, отпечатанный TLC 334

00

круглый, желтый, с надписью Heart

578960911_PB

круглый, оранжевый, отпечатанный AZ 013

578960921_PB

круглый, оранжевый, отпечатанный 44 227

Аспирин 325 мг 005361054

круглый, белый, отпечатанный ASPIRIN, 44157

Аспирин 325 мг EC Orange-TIM

круглый, оранжевый, с тиснением T

Аспирин 325 мг EC Red-TIM

круглый, красный, с тиснением T

аспирин 325 мг 005361232

круглый, оранжевый, отпечатанный 44 227

Аспирин 325 мг 00

круглый, белый, отпечатанный аспирином L

Аспирин 325 мг 00

09

круглый, белый, отпечатанный аспирином L

Аспирин 81 мг 00

круглый, желтый, с тиснением L

Аспирин 81 мг EC-TC

круглый, желтый, с логотипом LOGO HEART

Аспирин 81 мг EC 005361234

круглый, желтый, с тиснением L

Аспирин 975 мг EC-TIM

продолговатый, белый, отпечатанный TCL 224

Аспирин жевательный 81 мг 00

круглый, оранжевый, оранжевый, отпечатанный PH 034

Аспирин DR 81 мг 00

круглый, желтый, с тиснением L

Аспирин DR 81 мг 696180046

круглый, желтый, с логотипом СЕРДЦЕ

аспирин ЕС 325 мг 00

круглый, оранжевый, отпечатанный 44 227

Аспирин ER 162.5 мг 584870001

капсула, белая, отпечатанная Durlaza, Durlaza

Экотрин 325 мг

круглый, оранжевый, отпечатанный ECOTRIN REG

Открытие аспирина: переоценка

BMJ. 2000 Dec 23; 321 (7276): 1591–1594.

Департамент фармацевтических наук, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

Считается, что открытие аспирина произошло в результате того, что отец Феликса Хоффмана, страдающий ревматизмом, побуждал своего сына производить лекарство, лишенное неприятных эффектов салицилата натрия.Хоффманн, химик из фармацевтической лаборатории немецкого производителя красителей Friedrich Bayer & Co в Эльберфельде, изучил химическую литературу и наткнулся на синтез ацетилсалициловой кислоты, а затем 10 августа 1897 года приготовил первый образец чистой ацетилсалициловой кислоты. в 1899 г. под зарегистрированной торговой маркой Аспирин. Этот отчет об открытии впервые появился в 1934 году как сноска в истории химической инженерии, написанной Альбрехтом Шмидтом, химиком, который недавно вышел на пенсию из IG Farbenindustrie — организации, в которую F Bayer & Co была включена в 1925 году. ¹

Сводные пункты

• До сих пор было общепризнанным, что Феликс Хоффман разработал аспирин, чтобы помочь своему ревматическому отцу

• В 1949 году бывший коллега Хоффмана Артур Эйхенгрюн утверждал, что работа была проведена под его руководством.

• Анализ соответствующих архивных и опубликованных материалов теперь подтверждает утверждение Эйхенгрюна и ставит под сомнение надежность источника, указывающего на Хоффманна

• Вероятно, что ацетилсалициловая кислота была синтезирована под руководством Эйхенгрюна и не была введена в 1899 г., без его вмешательства

Оспаривание принятого счета

В сноске также говорилось, что Хоффманн организовал исследование нескольких химических производных салициловой кислоты, а не только ее ацетилового эфира.Не было никаких указаний на то, что это были за другие, но в 1899 году Генрих Дрезер, руководитель лаборатории экспериментальной фармакологии в Эльберфельде, назвал их в своей статье пропиониловой, бутириловой, валериловой и бензоилсалициловой кислотами. ² Далее он ссылался на них в 1907 году, ³ и снова в 1918 году. ⁴ Более ранних отчетов о получении любого из них не найдено, но три из них фигурируют в британском патенте, выданном 3 марта. 1900 г. — коллеге Хоффмана Отто Бонхёфферу, ⁵ , а также есть патент США на пропионилсалициловую кислоту, опять же на имя Бонхёффера. ⁶ Присуждение этих патентов свидетельствует об отсутствии каких-либо упоминаний об этих соединениях в литературе. Следовательно, следует сделать вывод, что сноска 1934 года ненадежна, поскольку в ней четко указано, что Хоффманн исследовал «препараты производных салициловой кислоты, которые остались незамеченными среди нескольких, приготовленных задолго до этого для других целей». Патенты показывают, что производные были недавно приготовлены с конкретной целью поиска производного салициловой кислоты, которое могло бы иметь терапевтическое значение.В таком случае следует ли верить остальной части сноски?

Лабораторные отчеты Хоффманна и Дрезера

Страница, на которой Хоффманн сообщил о своем синтезе чистой ацетилсалициловой кислоты в 1897 году, хранится в архивах Bayer AG в Леверкузене. Значение последнего предложения по этому поводу — «Durch ihre Physikalischen Eigenschaften wie eine sauren Geschmack ohne jede Ätzwirkung unterscheidet sich die Acetylsalicylsäure vorteilhaft von der Salicylsäure und wirdbird дизель в дизельном топливе 80».

Правильный перевод: «Благодаря своим физическим свойствам, таким как кислый вкус без какого-либо коррозионного воздействия, ацетилсалициловая кислота выгодно отличается от салициловой кислоты, и с учетом этого она изучается на предмет ее полезности». Немецкий, однако, грамматически неуклюжий, и предложение может быть неправильно прочитано, что означает, что соединение должно было быть проверено, а не то, что оно проверялось. Однако наиболее вероятная интерпретация состоит в том, что тестирование ацетилсалициловой кислоты уже проводилось в то время, когда Хоффманн писал.

В памятном томе, посвященном 50-летию компании Bayer, Артур Эйхенгрюн, коллега Хоффмана, указал, что после исследования ацетилсалициловой кислоты Дрезер отложил ее почти на 18 месяцев, пока он снова не занялся ею в 1898 году. ⁷ Это заявление Никогда не оспаривался Дрезером, который написал следующую статью в том же издании. ⁴ В недавней публикации Bayer также отмечается, что Хоффманн неоднократно говорил своим коллегам, что Дрезер отказался от ацетилсалициловой кислоты. ⁸ Поскольку Дрезер не приступал к написанию лабораторных отчетов до 16 мая 1898 года, нет никаких записей о его испытаниях производных салициловой кислоты в 1897 году. Однако его лабораторная записная книжка показывает, что 27 сентября 1898 года и еще три раза в том году он исследовал ацетилсалициловая кислота сама по себе. Если бы между первым и последующим экспериментами Дрезера с ацетилсалициловой кислотой был интервал почти в 18 месяцев, то этот интервал, очевидно, не мог закончиться раньше 27 сентября 1898 года, поскольку он приступил к работе в Эльберфилде 1 апреля 1897 года.Его первая работа по тестированию производных салициловой кислоты должна была состояться вскоре после его прибытия туда.

Его лабораторные отчеты от 27 сентября 1898 года и далее не раскрывают, почему Дрезер тогда тестировал ацетилсалициловую кислоту отдельно, а не с другими четырьмя производными, названными в его статье 1899 года. Что-то должно было побудить его выделить ацетилсалициловую кислоту, и объяснение можно найти в статье, написанной Эйхенгрюном.

Требования Артура Эйхенгрюна

В статье, опубликованной в Pharmazie в 1949 году, Эйхенгрюн утверждал, что он поручил Хоффманну синтезировать ацетилсалициловую кислоту, и что последний сделал это, не зная цели работы. ⁹ Пятью годами ранее, находясь в концентрационном лагере Терезиенштадт, он напечатал письмо (теперь хранящееся в архивах Bayer) с формулировкой, аналогичной его статье 1949 года. ¹⁰ Эйхенгрюн писал, что его целью было получить салицилат, который не вызывал бы побочных эффектов (раздражение желудка, тошнота или шум в ушах), часто связанных с салицилатом натрия. Он присутствовал при тестировании производных салициловой кислоты Дрезером и пришел к выводу, что ацетилсалициловая кислота превосходит все другие соединения.На собрании руководства Эйхенгрюн призвал к началу клинических исследований, но Дрезер использовал свое право вето в качестве главы отдела фармакологии. Он ошибочно полагал, что это лекарство вредно для сердца.

Убежденный в потенциале ацетилсалициловой кислоты, Эйхенгрюн испытал ее на себе, не испытав никаких побочных эффектов. Он заявил, что затем тайно передал его своему коллеге доктору Феликсу Гольдманну, который затем нанял врачей для оценки препарата в строгой секретности.Их отчеты были очень обнадеживающими. Тиннитус был редким, в то время как противоревматический эффект был очевиден. Но было еще кое-что — дантист прописал лекарство пациенту с повышенной температурой, а также с зубной болью. Едва он встал со стула, как воскликнул: «Моя зубная боль прошла!» Такое быстрое начало обезболивания было уникальным. После того, как аналогичный ответ был подтвержден у других пациентов, Гольдманн отправил отчет руководству Bayer. По словам Айхенгрюна, когда Дрезера попросили прокомментировать, он нацарапал его: «Это обычная берлинская болтовня — продукт не имеет ценности.

Эйхенгрюн далее сообщает нам, что Карл Дуйсберг, известный руководитель исследований компании Bayer, приказал независимому фармакологу проверить результаты Дрезера. Это вмешательство могло бы объяснить, почему Хоффманн синтезировал стабильную чистую ацетилсалициловую кислоту 10 августа 1897 года. Если смысл последнего предложения в отчете Хоффмана состоит в том, что ацетилсалициловая кислота уже проходила испытания в то время, это согласуется со всем, что написал Эйхенгрюн. Если бы ацетилсалициловая кислота была протестирована вместе с другими производными салициловой кислоты в апреле 1897 года, не было бы письменных отчетов о ее первоначальном синтезе, поскольку Хоффманн не писал никаких отчетов в период с 13 марта 1896 года по 5 мая 1897 года.Примечательно, что ни в одном из своих лабораторных отчетов он не упомянул синтез каких-либо других салицилатов, которые, как известно, были протестированы Дрезером. Предположительно, они были подготовлены для оценки в апреле 1897 года.

В своей статье 1949 года Эйхенгрюн утверждал, что ацетилсалициловая кислота была отправлена ​​в несколько ведущих клиник для экспертной оценки. Подтверждение этого утверждения можно найти в первом опубликованном клиническом отчете об аспирине Курта Виттхауэра из больницы диакониссы в Галле, опубликованном в апрельском 1899 году в выпуске Die Heilkunde . ¹¹ Показательно, что Виттхауэр заметил: «После долгих колебаний фабрика смогла убедить мой благоприятный опыт в выпуске аспирина на рынок». Дополнительный свет пролил на это заявление Фридрих Фишер, глава Эльберфельдской фармацевтической лаборатории в 1897 году, когда он написал, что Виттхауэр энергично продвигал введение препарата из-за его превосходного успеха в клинике. ¹² Следует отметить, что Виттхауэр заявил, что получил новое салицилатное соединение почти годом ранее, то есть примерно в апреле 1898 года.

Эйхенгрюн утверждал, что затем Дрезеру было поручено написать отчет, который придаст научную достоверность новому препарату. Это объясняет, почему Дрезер заново исследовал ацетилсалициловую кислоту самостоятельно в сентябре 1898 года.

Достоверность утверждений Эйхенгрюна

Почему Эйхенгрюн ждал 15 лет, прежде чем опровергнуть то, что было написано в 1934 году о роли Хоффмана? Ответ можно найти, рассмотрев ситуацию Айхенгрюна в то время. После введения аспирина он разработал не только еще несколько лекарств, но также ацетат целлюлозы, ацетатный шелк и ацетатную защитную пленку, прежде чем покинуть Bayer в 1908 году и основать свою собственную фабрику в Берлине.Там он производил огнестойкие материалы на основе ацетилцеллюлозы, а также впервые применил процесс литья пластмасс под давлением. Следовательно, он наслаждался зажиточным образом жизни успешного промышленника, но, поскольку он был евреем, все это оказалось под угрозой после прихода к власти нацистской партии.

К тому времени, когда было опубликовано заявление о том, что Хоффман был инициатором разработки аспирина, нацисты запретили евреям занимать государственные должности и занимать независимые должности в профессиях и в экономической жизни.Даже как выдающийся промышленник Эйхенгрюн не был освобожден от их внимания. Он был вынужден принять в свою компанию товарища, чтобы избежать потери контрактов с государственными предприятиями. Низкая репутация была в порядке вещей, но этого было недостаточно, чтобы предотвратить насильственную передачу его компании другому владельцу в 1938 году. Его брак с «арийской» женой позволил ему сохранить свободу до 1944 года, когда он достиг совершеннолетия. 76 он был интернирован на 14 месяцев в Терезиенштадте и томился там до его освобождения Советской Армией.

В нацистскую эпоху Эйхенгрюн не имел возможности выступить с публичным опровержением того, что было опубликовано о Гофмане. Некоторое представление о его чувствах в то время дает параграф из его статьи 1949 года: «В 1941 году в Зале почета химического отдела Немецкого музея в Мюнхене стояла витрина, заполненная белыми кристаллами, с надписью: «Аспирин: изобретатели Дрезер и Хоффманн». Дрезер не имел никакого отношения к открытию, и Хоффман в первую очередь выполнил мои химические инструкции, не зная цели работы.Рядом с витриной была похожая витрина, наполненная ацетилцеллюлозой, которая сегодня также является продуктом мирового значения, в открытии которого я не сомневаюсь, поскольку он был включен в серию немецких патентов с 1901 по 1920 год. выражение «Ацетилцеллюлоза — Целлит»; они воздержались от имени изобретателя. Но у главного входа в музей висела большая вывеска, запрещавшая неарийцам входить в этот институт! Те, кто понимает, будут читать между строк.

В своем письме из Терезиенштадта Эйхенгрюн завершил аналогичный абзац другим предложением: «К каким влияниям следует отнести это упущение, можно только предполагать». Вряд ли можно сомневаться в том, что он чувствовал себя вычеркнутым из истории, потому что был евреем. Такой исторический ревизионизм был известен и в нацистскую эпоху.

Через два года после окончания войны Эйхенгрюн отпраздновал свое 80-летие на фоне ярких отзывов в немецких научных журналах. ^{13 — 15} Он умер в Берлине 23 декабря 1949 года, в том же месяце, когда был опубликован его отчет об открытии аспирина.Он был избавлен от осознания того, что еще полвека на это будут в значительной степени игнорироваться.

Заключение

Все, что Эйхенгрюн утверждал в 1949 году об открытии аспирина, согласуется с хронологией событий, представленной здесь, которая, в свою очередь, в значительной степени зависит от достоверности утверждения Эйхенгрюна о том, что Дрезер отказался от ацетилсалициловой кислоты на 18 месяцы. Однако это утверждение никогда не оспаривалось. Поскольку Эйхенгрюн не упоминал о своей роли в открытии аспирина в главе, в которой это утверждение появилось в 1918 году, было бы неразумно утверждать, что источник испорчен.Кроме того, Хоффманн, который прожил до 1946 года, так и не опубликовав свой собственный отчет об открытии аспирина, неоднократно говорил о том, что Дрезер отказался от этого препарата, хотя и не указывал, на какой срок. Но если бы это было ненадолго, он бы не упомянул об этом.

При принятии решения о том, кто инициировал события, приведшие к введению аспирина, Хоффманн или Эйхенгрюн, следует сопоставить недостоверность сноски 1934 года о Гофмане и правдоподобность статьи Эйхенгрюна 1949 года.Наиболее разумным выводом является то, что Артур Эйхенгрюн говорил правду, когда писал, что ацетилсалициловая кислота была синтезирована под его руководством и что препарат не был бы представлен в 1899 году без его вмешательства.

F Bayer & Co действительно повезло, что Эйхенгрюн стал ее сотрудником, но маловероятно, что он открыл бы аспирин, если бы не работал в компании. Его преемник, Bayer AG, имел все основания в прошлом году с гордостью отпраздновать столетие самого широко применяемого препарата в истории.

Благодарности

Я благодарю М. Фрингса и Х. Х. Погарелла из Bayer-Archiv, Леверкузен, а также их бывшего коллегу доктора М. Буша за ценную помощь в ходе моих исследований и посещений архива. Я также признателен Джоан Гирлинг за перевод статьи в Pharmazi .

Сноски

Финансирование: Нет.

Конкурирующие интересы: не заявлены.

Ссылки

3. Bayer-Archiv. Pharmakologisches Labor Эльберфельд. 103 / 12.1. Проф Дрезер, 27.07.1907. Die Pharmakologische Laboratorium der Farbenfabriken, стр. 6-7.

5. Бонхёффер О. Производство ацилсалициловой кислоты. Патент Великобритании 9123, 3 марта 1900 г.

6. Бонхёффер О. Пропионилсалициловая кислота и способ ее получения. Патент США 656435, 21 августа 1900 г.

10. Bayer-Archiv. 271 / 2.1 Персональные данные о Eichengrün. Д-р A. Eichengrün, Aspirin, KZ Theresienstadt. 1944: 2.

Как аспирин работает у растений и людей? · Границы для молодых умов

Аннотация

Миллионы людей полагаются на аспирин для лечения головных болей, лихорадки и других заболеваний.Но большинство людей не знают, что активный ингредиент аспирина был впервые обнаружен в растениях. У людей организм превращает аспирин в вещество, называемое салициловой кислотой (SA). Растения производят СА. Они используют его, чтобы защитить себя от инфекции. Чтобы узнать, как СК работает у растений, мы использовали мощные методы, чтобы идентифицировать более двух десятков белков, которые связываются с СК. Связывание SA изменяет активность этих белков. SA и родственные соединения также связываются с множеством белков у человека. Мы обнаружили несколько новых белков человека, которые могут связывать SA.Эти белки связаны с очень распространенными тяжелыми заболеваниями человека. Кроме того, мы идентифицировали несколько новых версий SA, которые связываются с этими белками сильнее, чем SA. В результате эти версии SA ингибируют ассоциированную с заболеванием активность этих белков лучше, чем SA. Это дает надежду на то, что могут быть созданы более эффективные препараты, подобные аспирину.

Что такое аспирин?

Аспирин — наиболее распространенное лекарство во всем мире. Ежегодно производится около 80 миллионов фунтов аспирина и потребляется 100 миллиардов таблеток .Аспирин снижает боль, жар и воспаление . Это снижает риск сердечного приступа, инсульта и некоторых видов рака.

После более чем столетнего использования человеком исследователи все еще открывают, как аспирин влияет на организм.

Тысячелетиями люди в самых разных культурах использовали растения, содержащие аспириноподобные соединения. Например, около 2500 лет назад греческий врач Гиппократ прописал кору ивы для лечения лихорадки и боли. На протяжении веков в Европе люди выращивали таволгу для лечения боли и воспалений.Ива и таволга содержат высокие уровни аспириноподобных соединений, называемых салицином и метилсалицилатом соответственно. Аспирин, салицин и метилсалицилат быстро превращаются в организме человека в вещество, называемое салициловой кислотой (сокращенно SA).

К 1800-м годам ученые знали, что СК — это компонент, полученный из растений, который снимает боль и жар. Однако его длительное употребление в высоких дозах у некоторых людей вызывало проблемы с желудком. В 1897 году химик из компании Bayer добавил к SA химическую модификацию, называемую ацетильной группой (CH ₃ CO), превратив ее в ацетилсалициловую кислоту.Байер назвал это новое вещество аспирином. Аспирин вызывает меньше проблем с желудком. Химическая структура аспирина, СК и других подобных веществ показана на рисунке 1.

• Рисунок 1 — Химическая структура салициловой кислоты (SA) и ее искусственных и природных родственников.
• Центральная часть соединения SA представляет собой фенильное кольцо, состоящее из шести атомов углерода (C) в положениях с 1 по 6, связанных друг с другом одинарными (-) или двойными (=) связями. К атому C в положении 1 присоединена карбоксильная группа (COOH).К атому C в положении 2 присоединена гидроксильная группа (OH). Это структура ядра SA. Он выделен розовым цветом. Все другие соединения, относящиеся к SA, содержат это ядро ​​SA плюс одно или несколько «дополнений». Например, ацетилсалициловая кислота или аспирин имеет ацетильную группу (Ch4CO), добавленную к гидроксильной группе в положении 2. Присутствие этих различных «добавок» влияет на то, насколько сильно разные белки связываются с ними и, следовательно, насколько хорошо или эффективно они могут изменять активность связанного белка.Например, «надстройки» в положении 3 в аморфрутине B1 и ацетил-3-аминоэтил SA позволяют двум нашим недавно идентифицированным мишеням SA у людей — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе и высокоподвижному блоку 1 группы — связываться с ними гораздо более прочно. SA-родственные соединения, чем SA.

Что такое SA и каковы его функции в растениях?

Все заводы выпускают SA. SA действует как важный гормон в растениях. Гормоны — это соединения, контролирующие биологические процессы.Некоторые из многих процессов, на которые СК влияет у растений, показаны на рисунке 2. Важно отметить, что СК контролирует иммунный ответ растений на инфекцию.

• Рисунок 2 — Некоторые роли салициловой кислоты в растениях.

Большинство гормонов влияют на биологические процессы у растений и животных, связываясь с одним или небольшим количеством белков, называемых рецепторами. Удивительно, но SA, похоже, действует иначе. Мы использовали новые лабораторные методы, чтобы отсеять большую часть из 20 000 различных белков в растительной клетке.Мы обнаружили десятки белков, связывающих СК. Связывание с СК изменяет активность этих белков [1]. Мы называем белки, которые связываются с SA, SA-связывающими белками (SABP) или мишенями SA.

Сила или плотность связывания SABP с SA называется аффинностью. Некоторые SABP имеют высокое сродство к SA, то есть они прочно связывают SA. Это означает, что даже при низком уровне SA эти SABP будут привязаны к SA, что изменит их действия. Другие SABP имеют низкое сродство. В результате они связывают SA и изменяют свою активность только тогда, когда уровни SA высоки.Важно отметить, что уровни СК в растениях могут сильно различаться. Уровни SA в растениях могут отличаться от одного места к другому в пределах одной клетки, они могут различаться в разных тканях растения, на разных стадиях развития растения или когда растение реагирует на различные сигналы окружающей среды, такие как инфекция. Это означает, что деятельность различных SABP будет затронута по-разному, в зависимости от того, где они расположены, стадии развития растения и внешних / экологических условий.Эта комбинация SABP с широким диапазоном сродства к SA и различными уровнями SA в растении означает, что существует множество различных способов воздействия SA на растения.

Почему SA влияет на людей?

Так почему же растительный гормон так сильно влияет на человека? Большинство животных, включая человека, питаются растениями. Это регулярно подвергает их воздействию SA и родственных соединений. Кроме того, некоторые исследования показывают, что животные производят свою собственную СК из соединений, в больших количествах присутствующих в определенных продуктах питания.Постоянное присутствие СК в организме животных, являющееся результатом как диеты, так и, возможно, их собственного производства СК, могло со временем привести к эволюции множества мишеней СК у животных. Если будущие исследования подтвердят эту гипотезу, то будет выявлено еще больше целей SA, присутствующих как у растений, так и у животных. Получение дополнительных сведений об этих мишенях поможет ученым определить механизмы, посредством которых функционирует SA. Эти знания должны дать ключ к созданию очень успешных стратегий борьбы с болезнями растений и животных.

Как аспирин действует на человека?

В 1970-х годах ученые думали, что выяснили, как действует аспирин. То, что они обнаружили, было лишь небольшой частью того, что делает SA и как она это делает. В начале 1970-х годов английский ученый Джон Вейн и его коллеги обнаружили, что аспирин останавливает активность определенных белков, называемых циклооксигеназами . Циклооксигеназы производят вещества под названием простагландины . Простагландины — это гормоноподобные соединения, которые могут вызывать боль, жар и воспаление.Это важное открытие принесло Вэйну Нобелевскую премию в 1982 году. После этого открытия большинство ученых и врачей считали, что аспирин останавливает активность циклооксигеназ.

Идея о том, что единственная функция аспирина у человека / животных — блокировать циклооксигеназу, игнорирует четыре важных факта (рис. 3). Во-первых, что наиболее важно, даже несмотря на то, что СК не очень хорошо ингибирует циклооксигеназы, аспирин и СК почти одинаково влияют на симптомы людей / животных, которые ее получают.Во-вторых, у людей аспирин превращается в СК за считанные минуты. SA стабильна в течение многих часов. В-третьих, задолго до того, как появился аспирин, СК была основным лекарством, используемым для уменьшения боли, лихорадки и воспаления. В-четвертых, даже до того, как появилась искусственная СК, растения, содержащие высокие уровни СК и родственных соединений, тысячелетиями использовались многими различными культурами для уменьшения боли, лихорадки и воспаления. Они используются до сих пор. Таким образом, помимо циклооксигеназ должны быть другие мишени, через которые СК и аспирин выражают свои многочисленные положительные эффекты .

• Рис. 3. Почему у аспирина должны быть мишени в дополнение к циклооксигеназам.

Что еще делает аспирин или SA?

Чтобы найти дополнительные мишени для SA / аспирина у людей, мы использовали те же методы, которые ранее использовали для поиска мишеней для SA у растений. Мы обнаружили несколько новых целей. Важно отметить, что эти цели связаны с некоторыми из наиболее распространенных и разрушительных заболеваний человека. Эти мишени включают глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (GAPDH), очень важный белок, необходимый клеткам для выработки энергии [2].Некоторые вирусы растений и животных, включая вирусы, вызывающие задержку роста (замедление роста) растений томата, и вирусы, вызывающие заболевание печени, называемое гепатитом, у людей, используют GAPDH для размножения внутри клетки-хозяина. В наших экспериментах мы показали, что GAPDH растений связывается с SA, и это связывание блокирует рост вируса, называемого вирусом кустистости томатов [3]. Мы полагаем, что СК также подавляет размножение вируса гепатита. Кроме того, GAPDH является основным подозреваемым при нескольких заболеваниях головного мозга. Эти заболевания головного мозга включают болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера.Мы обнаружили, что человеческий GAPDH также связывается с SA, и это связывание помогает предотвратить гибель клеток мозга [2].

Наш поиск мишеней SA также выявил другой белок, названный блоком 1 группы высокой мобильности (HMGB1). Этот белок существует в больших количествах в ядре клеток, где находится ДНК (генетический материал). HMGB1 помогает упаковать ДНК в ядро. Когда HMGB1 выходит из клеток из-за повреждения тканей, он активирует иммунную систему у животных. В частности, HMGB1 привлекает иммунные клетки к поврежденной ткани.HMGB1 также стимулирует иммунные клетки к выработке белков, которые стимулируют воспаление. Возникающее воспаление защищает поврежденную ткань от инфекции. Однако иногда организм не контролирует воспаление должным образом. Это может привести к развитию многих заболеваний, связанных с воспалением. К ним относятся болезни сердца, артрит, воспалительные заболевания кишечника и некоторые виды рака. Мы обнаружили, что HMGB1 связывает SA, и это связывание блокирует провоспалительную активность HMGB1 [4].

Все клетки с ядром, включая клетки растений, имеют белки, родственные HMGB1. Мы обнаружили, что HMGB3 растения также активирует иммунные ответы растений, когда он высвобождается из клеток. Подобно человеческому HMGB1, HMGB3 связывает SA. Это связывание блокирует способность HMGB3 активировать иммунные ответы растений [5]. Интересно, что и HMGB, и GAPDH обладают сходной активностью у растений и людей. Эти действия подавляются SA.

Надежда на лучший аспирин!

Наши исследования HMBG1 и GAPDH человека привели к открытию новых искусственных и природных соединений, созданных из SA.HMBG1 и GAPDH связываются с этими новыми родственными SA соединениями сильнее, чем с SA. В результате эти новые родственные SA соединения в 10–100 раз более эффективны, чем SA, в изменении активности HMBG1 и GAPDH. Природные соединения, родственные SA, называются аморфрутинами. Аморфрутины происходят из китайского лекарственного растения Glycyrrhiza foetida . Это растение обычно называют солодкой. Искусственное соединение под названием ацетил 3-аминоэтил SA было разработано на основе структуры аморфрутинов.И аморфрутины, и ацетил-3-аминоэтил SA содержат аналогичные химические «добавки», прикрепленные к ним на атоме C в положении 3 (рис. 1). HMGB1 и GAPDH связываются с этими новыми соединениями сильнее, чем с SA, из-за этих дополнений. В результате эти новые родственные SA соединения являются более мощными ингибиторами HMGB1 и GAPDH. Это открытие показывает, что разработка препаратов на основе СК, которые работают лучше, чем сама СК, возможна.

Глоссарий

Воспаление : ↑ Является частью сложной биологической реакции тканей организма на вредные раздражители, такие как патогены, поврежденные клетки или раздражители.Это защитный ответ с участием иммунных клеток.

Гормоны : ↑ Вещества, вырабатываемые в организме и транспортируемые в тканевых жидкостях, таких как кровь животных или сок растений, для стимулирования определенных клеток или тканей к действию.

Циклооксигеназы : ↑ Белки, которые образуют простагландины.

Простагландины : ↑ Гормоноподобные вещества, которые участвуют в широком спектре функций организма, включая модуляцию воспаления.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят доктора Хён Ву Чой за помощь в подготовке рисунков. Обобщенная выше работа, выполненная автором и его сотрудниками, финансировалась грантами Национального научного фонда США под номерами MCB-9310371, MCB-9

0, IBN-0110272, IBN-0241531, DBI-0500550, IOS-052360 и IOS. -0820405.

Первоначальный источник статья

↑ Клессиг Д. Ф., Тиан М. и Чой Х. В. 2016. Множественные мишени салициловой кислоты и ее производных у растений и животных. Фронт. Иммунол. 7: 1–10. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00206

Список литературы

[1] ↑ Manohar, M., Tian, ​​M., Moreau, M., Park, S. W., Choi, H. W., Fei, Z., et al. 2015. Идентификация нескольких белков, связывающих салициловую кислоту, с помощью двух экранов с высокой пропускной способностью.Фронт. Plant Sci. 5: 777. DOI: 10.3389 / fpls.2014.00777

[2] ↑ Choi, H. W., Tian, ​​M., Manohar, M., Harraz, M. M., Park, S. W., Schroeder, F. C., et al. 2015. GAPDH человека является мишенью для первичного метаболита аспирина салициловой кислоты и ее производных. PLoS ONE. DOI: 10.1371 / journal.pone.0143447

[3] ↑ Тиан, М., Сасвари, З., Гонсалес, П. А., Фризо, Г., Роуленд, Э., Лю, X. и др. 2015. Салициловая кислота подавляет репликацию вируса зарослей томатного роста, напрямую воздействуя на компонент-хозяин в репликационном комплексе.Мол. Взаимодействие с растительными микробами. 28: 379–86. DOI: 10.1094 / MPMI-09-14-0259-R

[4] ↑ Choi, H. W., Tian, ​​M., Song, F., Venereau, E., Preti, A., Park, S. W., et al. 2015. Активный метаболит аспирина салициловая кислота нацелена на человеческую группу с высокой мобильностью, блок 1, чтобы модулировать воспалительные реакции. Мол. Med. 21: 526–35. DOI: 10.2119 / molmed.2015.00148

[5] ↑ Чой, Х.В., Манохар, М., Маносалва, П., Тиан, М., Моро, М., и Клессиг, Д.Ф. 2016. Активация врожденного иммунитета растений с помощью внеклеточной высокой мобильности. его ингибирование салициловой кислотой.PLoS Pathog. 12: e1005518. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005518