Из чего состоит аспирин: Аспирин всемогущий. Что может, чего не может

Содержание

Аспирин всемогущий. Что может, чего не может

Герой сегодняшнего дня — небольшая белая таблетка, ставшая одним из рекордсменов по производству и продажам за последнее столетие (в 1949 году ее внесли в книгу рекордов Гиннеса как самое продаваемое обезболивающее). Скорее всего, она есть и в вашей аптечке, но даже если нет, то ее содержимое — аспирин, он же ацетилсалициловая кислота, — наверняка найдется в составе какого-нибудь комплексного препарата. Любители домашних экспериментов могут без труда ее там обнаружить: если капнуть на таблетку раствором медного купороса, то она позеленеет (а если вдруг у вас дома завалялся хлорид железа (III), то в реакции с ним цвет получится фиолетовым).


Как работает аспирин

Как следует из названия, молекула ацетилсалициловой кислоты состоит из двух частей — салициловой кислоты и ацетильной группы. Действие аспирина на организм обеспечивается способностью этой молекулы навешивать свою ацетильную группу на разные клеточные белки. В результате белки-мишени изменяют форму и, как следствие, активность.

Таким образом аспирину удается заблокировать работу белка циклооксигеназы, которая есть во многих клетках организма и нужна, чтобы превращать мембранные липиды в сигналы бедствия, так называемые медиаторы воспаления. Когда в крови накапливается много таких измененных сигнальных липидов, на них начинают реагировать другие клетки, и это ведет к свертыванию крови, активации иммунитета и развитию воспаления. Препятствуя работе циклооксигеназы, аспирин прекращает выработку медиаторов воспаления, и оно «успокаивается».


Что может аспирин

  1. Аспирин — анальгетик, то есть обезболивающее средство. Нервные окончания, передающие в мозг сигнал о боли, реагируют среди прочего на концентрацию медиаторов воспаления в тканях. Чем их больше, тем интенсивнее болевой сигнал. Тормозя их производство, аспирин тем самым не дает возбуждаться болевым окончаниям.

  2. Еще один симптом, с которым легко справляется аспирин, — температура. Так же, как и боль, температура поднимается из-за того, что медиаторы воспаления накапливаются в крови, поэтому аспирин часто служит жаропонижающим средством.

  3. Кроме клеток, сигнальные липиды действуют и на тромбоциты (которые, строго говоря, клетками не являются). Под их действием тромбоциты активируются, склеиваются и запускают каскад свертывания крови. Поэтому аспирин используют как противосвертывающее и разжижающее кровь средство, например, у пожилых людей с высоким риском образования тромбов. Начиная с 50 лет его назначают регулярно в низких дозах даже здоровым людям. Показано, что такая профилактика снижает риск инфаркта, инсульта и атеросклероза. Впрочем, для людей, страдающих кровотечениями, аспирин представляет опасность — если его принимать, то шансов остановить кровь становится еще меньше. Так, рассказывают, что этим ценным знанием обладал Григорий Распутин, что упрочило его положение при императорском дворе: он настоял на том, чтобы царевичу Алексею, страдавшему гемофилией, не давали аспирин ни в коем случае — лекарство могло оказаться смертельным.

  4. Разжижать кровь часто оказывается важно при беременности. При повышенной активности тромбоцитов матери или ее иммунной реакции на плод развивается преэклампсия — состояние, в котором давление повышено настолько сильно, что возникает угроза жизни как ребенка, так и матери. Медики до сих пор спорят о том, действительно ли аспирин помогает в этом случае, но уже установлено, что в низких дозах его можно использовать для предотвращения преэклампсии. Однако после рождения ребенка в первое время аспирин для него будет скорее опасен. У детей и подростков, принимающих аспирин при вирусных заболеваниях, часто развивается синдром Рэя — по не до конца известным причинам поражаются печень и головной мозг, что может привести к гибели. Поэтому врачи рекомендуют воздерживаться от приема аспирина как минимум до 16 лет.

  5. Но самым неожиданным эффектом аспирина является профилактика рака. Оказалось, что у людей, по разным показаниям принимающих низкие дозы аспирина длительное время, снижена вероятность опухолеобразования. Это показано не для всех типов опухолей, зато почти в любом случае аспирин уменьшает количество метастазов и повышает шансы пациента на выживание.

Тем не менее это не повод принимать аспирин без специальных показаний. Помимо того, что он способствует кровотечениям, разжижая кровь, он также подавляет активность клеток желудочно-кишечного тракта, что нередко провоцирует развитие гастрита и язвенной болезни.

Кристаллы аспирина под микроскопом. Изображение: Alexander Klepnev / Wikimedia Commons / CC BY-SA 4.0

Что еще может аспирин

Но этим чудодейственные свойства аспирина не исчерпываются. Народ часто оказывается любопытнее и изобретательнее врачей — мы обнаружили 20 альтернативных способов использовать ацетилсалициловую кислоту (рецепты приводить не будем, их несложно найти в сети по соответствующему запросу.) Итак, если верить народным советам, с помощью нее можно:

  1. Бороться с прыщами.
  2. Снимать зуд от укусов насекомых.
  3. Облегчать похмельный синдром.

Здесь, видимо, используются противовоспалительные свойства аспирина.

  1. Лечить перхоть.
  2. Защищать почву от вредителей.
  3. Повышать срок хранения цветов («чтобы дольше стояли»).
  4. Солить огурцы.

Судя по всему, он обладает еще и антимикробным действием.

  1. Очищать кожу от мертвых клеток.
  2. Удалять вросшие волосы.
  3. Смягчать кожу после бритья.
  4. Укреплять ногти.
  5. Избавляться от натоптышей и мозолей.

Кажется, здесь аспирин работает так же, как обычная соль.

  1. Отмывать раковины.
  2. Прочищать засоры в трубах.
  3. Защищать окрашенные волосы от воздействия «хлорки из бассейна».
  4. Выводить пятна с одежды.
  5. Счищать оксидную пленку с металлов при пайке.

А в этих случаях его легко можно заменить на другую (чаще лимонную) кислоту.

  1. Перезаряжать аккумулятор (например, в автомобиле).

Действует так же, как любой другой электролит.

Остается только гадать, с чем связана подобная популярность аспирина в народе. Вероятно, масштабы его производства сделали его одним из самых доступных химикатов наравне с той же лимонной кислотой. Но можно также предположить, что вера людей в волшебную таблетку, спасающую от любых недугов, распространилась и на ее применение в хозяйстве: раз он так успешно чистит сосуды от тромбов, то и засор в трубе ему наверняка нипочем.

Реклама аспирина в газете L’Illustration 1923 года. Изображение: Wikimedia Commons / Public Domain

Чего не может аспирин

Как любому герою, аспирину приписывают и мифические свойства, которыми он, к сожалению, не обладает. Итак, с помощью аспирина нельзя:

  1. Предохраняться от беременности.

Этот способ контрацепции, по всей видимости, является разновидностью предохранения с помощью лимонной кислоты. Существует мнение, что промывание влагалища лимонной кислотой после полового акта приводит к сильному закислению среды и гибели сперматозоидов. Однако практика показывает, что эффективность этого метода невелика. Таблетка аспирина в данном случае работает даже хуже, чем лимонная кислота, потому что губительно действует на слизистую влагалища, вызывая ее повреждение. И против сперматозоидов, успевших проникнуть глубже, даже всемогущий аспирин, увы, бессилен.

  1. Изменять состояние сознания.

В молодежной культуре XX века бытовало поверье, что сочетание аспирина и кока-колы может приводить к самым неожиданным эффектам. Вариантов у этой фольклорной истории было множество: считалось, что такое сочетание действует как афродизиак, вызывает эйфорию и опьянение или даже способно убить человека на месте. Рассказывают, например, что в каждом американском колледже версия этой истории была своя. Возможно, это было следствием того, что подросткам хотелось экстремальных ощущений, а что может быть лучше, чем волшебная таблетка, которую принимает большинство взрослых (особенно с похмелья)?

Однако и здесь суперлекарство не демонстрирует чудес. Эту тему исследовал даже великий шутник-экспериментатор Ричард Фейнман, и вот что у него получилось: «…Кто-то утверждал, что если принять аспирин и кока-колу, то немедленно упадешь в смертельной слабости. Я сказал им, что это чистейший вздор, и предложил выпить аспирин и кока-колу вместе. Затем они затеяли спор, нужно ли пить аспирин перед кока-колой, сразу после или вместе. Тогда я выпил шесть таблеток аспирина и три стакана кока-колы, один за другим. Сначала я принял две таблетки аспирина и запил стаканом кока-колы, потом мы растворили две таблетки в стакане и я выпил и это, и, наконец, я выпил еще стакан кока-колы и две таблетки аспирина. И каждый раз эти верящие идиоты стояли вокруг меня в ожидании, чтобы подхватить, когда я начну падать. Но ничего не случилось. Я, правда, помню, что плохо спал той ночью, но утром я нормально поднялся, сделал много рисунков и работал над какими-то формулами, относящимися к тому, что называется дзета-функцией Римана».

Как оказалось, сочетание аспирина и кока-колы вовсе не смертельно. Более того, основное действующее вещество колы — кофеин — многие из нас регулярно употребляют вместе с аспирином в старой версии распространенного лекарства «Цитрамон». Кофеин усиливает действие ацетилсалициловой кислоты, и вдвоем они справляются с болью эффективнее.

Эксперименты с аспирином продолжаются, и не исключено, что скоро мы узнаем о новых свойствах чудо-лекарства и неожиданных возможностях его применения. А как используете аспирин вы?

 Полина Лосева

Аспирин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Aspirin таб. 500 мг: 10, 20 или 100 шт. (1962)

При одновременном применении антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении блокаторов кальциевых каналов, средств, ограничивающих поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины, инсулинов, метотрексата, фенитоина, вальпроевой кислоты.

При одновременном применении с ГКС повышается риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

При одновременном применении других НПВС повышается риск развития побочных эффектов. Ацетилсалициловая кислота может уменьшать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

При одновременном применении с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При одновременном применении снижается эффективность урикозурических средств (в т.ч. пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжелого эзофагита.

При одновременном применении гризеофульвина возможно нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приеме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение Сmax салицилата в плазме крови и AUC.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг/сут оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

При одновременном применении кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении метопролол может повышать Сmax салицилата в плазме крови.

При применении пентазоцина на фоне длительного приема ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжелых побочных реакций со стороны почек.

При одновременном применении фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении этанол может усиливать действие ацетилсалициловой кислоты на ЖКТ.

M79.1 — Миалгия — список препаратов нозологической группы в справочнике МКБ-10

АджиКолд®-Плюс

Мазь д/наружн. прим. и ингаляций: контейнер 20 г 1 шт.

рег. №: ЛСР-002601/10 от 30.03.10
Аквацитрамон

Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 360 мг+270 мг+45 мг/3 г: уп. 5 шт.

рег. №: Р N003404/01 от 29.12.09 Дата перерегистрации: 06.12.17
Алвипсал®

Мазь д/наружн. прим.: тубы 30 г или 35 г

рег. №: Р N001469/01 от 10.06.10
Алгезир Ультра

Таб., покр. пленочной оболочкой, 275 мг: 5 шт.

рег. №: ЛСР-002736/09 от 07.04.09 Дата перерегистрации: 10.08.20
Аленталь®

Крем д/наружн. прим. 1.5%: туба 20 г, 30 г или 50 г

рег. №: ЛП-006774 от 11.02.21
Алка-Зельтцер

Таб. шипучие 324 мг+965 мг+1.625 г: 10 или 20 шт.

рег. №: П N014962/01 от 26.12.11
АМБЕНИУМ®-ТРИВИУМ®

Мазь д/наружн. прим. 5%: тубы, 20 г, 25 г, 30 г, 50 г, 75 г или 100 г; банка 20 г

рег. №: ЛП-005364 от 21.02.19
Аналгос

Крем д/наружн. применения 2%: 50 г тубы

рег. №: П N014525/01-2002 от 23.03.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 или 100 шт.

рег. №: ЛС-002527 от 03.04.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-002942/10 от 07.04.10 Дата перерегистрации: 02.10.19
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000102/08 от 21.01.08
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001942/01 от 09.12.11
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000047 от 25.04.07
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000597/01 от 29.02.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1000 мг/2мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004282 от 03.05.17
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/мл: амп. 1 мл или 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003966 от 16.11.16

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 1 мл или 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003966 от 16.11.16
Произведено: ОЗОН (Россия)
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/мл: амп. 1 мл, 2 мл, 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003782 от 12.08.16

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 1 мл, 2 мл, 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003782 от 12.08.16
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛС-000904 от 18.08.10
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001780/01 от 12.05.10
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000047 от 25.04.07
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000597/01 от 29.02.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: 1 мл, 2 мл или 5 мл амп. 5, 10, 20, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-005063 от 24.09.18
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛП-003777 от 10.08.16
Адвил

Таб. шипучие 400 мг: 2, 8, 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-001362 от 15.12.11
Адвил

Таб., покр. пленочной обол., 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-000824/08 от 18.02.08
Адвил для детей

Сусп. д/приема внутрь (клубничная) 100 мг/5 мл: 200 мл фл.

рег. №: ЛП-002446 от 05.05.14
Произведено: FAMAR LYON (Франция)
Адвил Максимум

Капс. 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-007575/08 от 19.09.08 Дата перерегистрации: 27.05.15
Актасулид

Таб. 100 мг: 20 шт.

рег. №: ЛС-000865 от 03.11.05
Альгофетин

Таб. 250 мг+210 мг+50 мг: 100 шт.

рег. №: ЛС-001769 от 19.02.09
Альдоспрей

Аэрозоль д/наружн. прим. 10%: баллон 90 г

рег. №: П N014359/01-2002 от 02.10.02
Алька-Прим®

Таб. шипучие 330 мг+100 мг: 2 или 10 шт.

рег. №: П N013287/01 от 10.10.11
Анаколд

Таб. 325 мг+5 мг+2 мг: 10, 30 или 100 шт.

рег. №: П N014205/01-2002 от 04.07.02

M79.2 — Невралгия и неврит неуточненные

АджиКолд®-Плюс

Мазь д/наружн. прим. и ингаляций: контейнер 20 г 1 шт.

рег. №: ЛСР-002601/10 от 30.03.10
Аквацитрамон

Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 360 мг+270 мг+45 мг/3 г: уп. 5 шт.

рег. №: Р N003404/01 от 29.12.09 Дата перерегистрации: 06.12.17
Алвипсал®

Мазь д/наружн. прим.: тубы 30 г или 35 г

рег. №: Р N001469/01 от 10.06.10
Алгезир Ультра

Таб., покр. пленочной оболочкой, 275 мг: 5 шт.

рег. №: ЛСР-002736/09 от 07.04.09 Дата перерегистрации: 10.08.20
АМБЕНИУМ®-ТРИВИУМ®

Мазь д/наружн. прим. 5%: тубы, 20 г, 25 г, 30 г, 50 г, 75 г или 100 г; банка 20 г

рег. №: ЛП-005364 от 21.02.19
Амитриптилин

Р-р д/в/м введен. 10 мг/мл: 2 мл амп. 10 шт.

рег. №: Р N002756/02 от 19.03.14
Амитриптилин

Таб. 25 мг: 10, 20 ,30, 40, 50 и 100 шт.

рег. №: ЛСР-005402/08 от 14.07.08
Амитриптилин

Таб. 25 мг: 10, 20 или 50 шт.

рег. №: Р N002756/01 от 12.09.13
Амитриптилин

Таб. 25 мг: 50 шт.

рег. №: Р N000221/02-2001 от 12.01.12
Амитриптилин

Таб. 25 мг: 50 шт.

рег. №: Р N003754/01 от 28.09.09
Амитриптилин

Таб., покр. оболочкой, 25 мг: 50 шт.

рег. №: Р N003295/01 от 09.02.09
Амитриптилин Гриндекс

Таб., покр. оболочкой, 10 мг: 50 шт.

рег. №: П N012794/01 от 16.01.12
Амитриптилин Гриндекс

Таб., покр. оболочкой, 25 мг: 50 шт.

рег. №: П N012794/01 от 16.01.12
Амитриптилин Никомед

Таб. 10 мг: 50 шт.

рег. №: П N012536/01 от 13.10.11 Дата перерегистрации: 17.10.17
Амитриптилин Никомед

Таб. 25 мг: 50 шт.

рег. №: П N012536/01 от 13.10.11 Дата перерегистрации: 17.10.17
Амитриптилин-Ферейн

Таб., покр. оболочкой, 10 мг: 10, 20, 40, 50, 60 и 100 шт.

рег. №: Р N002069/01-2003 от 08.07.08
Амитриптилин-Ферейн

Таб., покр. оболочкой, 25 мг: 10, 20, 40, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: Р N002069/01-2003 от 08.07.08
Аналгос

Крем д/наружн. применения 2%: 50 г тубы

рег. №: П N014525/01-2002 от 23.03.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 или 100 шт.

рег. №: ЛС-002527 от 03.04.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-002942/10 от 07.04.10 Дата перерегистрации: 02.10.19
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000102/08 от 21.01.08
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001942/01 от 09.12.11
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000047 от 25.04.07
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000597/01 от 29.02.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1000 мг/2мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004282 от 03.05.17
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Адвил

Таб. шипучие 400 мг: 2, 8, 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-001362 от 15.12.11
Адвил

Таб., покр. пленочной обол., 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-000824/08 от 18.02.08
Адвил для детей

Сусп. д/приема внутрь (клубничная) 100 мг/5 мл: 200 мл фл.

рег. №: ЛП-002446 от 05.05.14
Произведено: FAMAR LYON (Франция)
Адвил Максимум

Капс. 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-007575/08 от 19.09.08 Дата перерегистрации: 27.05.15
Альдоспрей

Аэрозоль д/наружн. прим. 10%: баллон 90 г

рег. №: П N014359/01-2002 от 02.10.02
Алька-Прим®

Таб. шипучие 330 мг+100 мг: 2 или 10 шт.

рег. №: П N013287/01 от 10.10.11
Амбене

Р-р д/в/м введения А и В 2 мл/1 мл: 2-камерный шприц 3 шт. в компл. с иглой одноразовой, салфеткой и пластырем

рег. №: П N012045 от 08.12.06

Р-р д/в/м введения А и В в двойных амп. 2 мл/1 мл: комплекты 6 шт.

рег. №: П N012045 от 08.12.06
Произведено: MERCKLE (Германия)
Амитриптилин Зентива

Р-р д/в/м введения 10 мг/1 мл: амп. 2 мл 10 шт.

рег. №: П N015860/01 от 26.06.09
ZENTIVA (Чешская Республика)
Амитриптилин Зентива

Р-р д/в/м введения 10 мг/мл: амп. 2 мл 10 шт.

рег. №: П N015860/01 от 01.11.12
ZENTIVA (Чешская Республика)
Амитриптилин-АКОС

Р-р д/в/м введения 20 мг/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N002755/01 от 30.11.09
Амитриптилин-Гриндекс

Таб., покр. оболочкой, 10 мг: 50 шт.

рег. №: П N012794/01 от 29.12.06
Амитриптилин-Гриндекс

Таб., покр. оболочкой, 25 мг: 50 шт.

рег. №: П N012794/01 от 29.12.06

N94.5 — Вторичная дисменорея — список препаратов нозологической группы в справочнике МКБ-10

Аквацитрамон

Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 360 мг+270 мг+45 мг/3 г: уп. 5 шт.

рег. №: Р N003404/01 от 29.12.09 Дата перерегистрации: 06.12.17
Алка-Зельтцер

Таб. шипучие 324 мг+965 мг+1.625 г: 10 или 20 шт.

рег. №: П N014962/01 от 26.12.11
АМБЕНИУМ®-ТРИВИУМ®

Мазь д/наружн. прим. 5%: тубы, 20 г, 25 г, 30 г, 50 г, 75 г или 100 г; банка 20 г

рег. №: ЛП-005364 от 21.02.19
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 или 100 шт.

рег. №: ЛС-002527 от 03.04.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-002942/10 от 07.04.10 Дата перерегистрации: 02.10.19
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000102/08 от 21.01.08
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001942/01 от 09.12.11
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000047 от 25.04.07
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000597/01 от 29.02.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1000 мг/2мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004282 от 03.05.17
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/мл: амп. 1 мл или 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003966 от 16.11.16

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 1 мл или 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003966 от 16.11.16
Произведено: ОЗОН (Россия)
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/мл: амп. 1 мл, 2 мл, 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003782 от 12.08.16

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 1 мл, 2 мл, 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003782 от 12.08.16
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛС-000904 от 18.08.10
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001780/01 от 12.05.10
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000047 от 25.04.07
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000597/01 от 29.02.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: 1 мл, 2 мл или 5 мл амп. 5, 10, 20, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-005063 от 24.09.18
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛП-003777 от 10.08.16
Анальгин

Р-р д/инъекц. 25% (250 мг/1 мл): амп. 10 шт.

рег. №: Р N001051/02-2002 от 23.05.08
Анальгин

Р-р д/инъекц. 25% (500 мг/2 мл): амп. 10 шт.

рег. №: Р N001051/02-2002 от 23.05.08
Анальгин

Р-р д/инъекц. 50% (1 г/2 мл): амп. 10 шт.

рег. №: Р N001051/02-2002 от 23.05.08
Анальгин

Р-р д/инъекц. 50% (1 г/2 мл): амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N001074/02 от 16.01.09
Анальгин

Р-р д/инъекц. 50% (500 мг/1 мл): амп. 10 шт.

рег. №: Р N001051/02-2002 от 23.05.08
Анальгин

Р-р д/инъекц. 50% (500 мг/1 мл): амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N001074/02 от 16.01.09
Адвил

Таб. шипучие 400 мг: 2, 8, 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-001362 от 15.12.11
Адвил

Таб., покр. пленочной обол., 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-000824/08 от 18.02.08
Адвил для детей

Сусп. д/приема внутрь (клубничная) 100 мг/5 мл: 200 мл фл.

рег. №: ЛП-002446 от 05.05.14
Произведено: FAMAR LYON (Франция)
Адвил Максимум

Капс. 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-007575/08 от 19.09.08 Дата перерегистрации: 27.05.15
Актасулид

Таб. 100 мг: 20 шт.

рег. №: ЛС-000865 от 03.11.05
Альгофетин

Таб. 250 мг+210 мг+50 мг: 100 шт.

рег. №: ЛС-001769 от 19.02.09
Алька-Прим®

Таб. шипучие 330 мг+100 мг: 2 или 10 шт.

рег. №: П N013287/01 от 10.10.11
Анаколд

Таб. 325 мг+5 мг+2 мг: 10, 30 или 100 шт.

рег. №: П N014205/01-2002 от 04.07.02

J06.9 — Острая инфекция верхних отделов дыхательных путей неуточненная

Агри детский

Гранулы гомеопатические: пакет 10 г состава №1 и пакет 10 г состава №2

рег. №: Р N000419/01 от 15.01.09 Дата перерегистрации: 22.05.19
Агри детский

Таб. гомеопатические: 20 шт. состава №1 и 20 шт. состава №2

рег. №: Р N000419/02 от 25.01.10
Аджиколд

Таб. 500 мг+10 мг+2 мг+30 мг: 4 или 10 шт.

рег. №: ЛП-001522 от 16.02.12
АджиКолд® Хотмикс

Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь (апельсиновый) 750 мг+10 мг+60 мг/5 г: пак. 5, 10 или 50 шт.

рег. №: ЛС-001660 от 19.10.12 Дата перерегистрации: 21.01.21
АджиКолд®-Плюс

Мазь д/наружн. прим. и ингаляций: контейнер 20 г 1 шт.

рег. №: ЛСР-002601/10 от 30.03.10
Аевит

Капс. 100 мг+100 тыс.МЕ: 10 или 20 шт.

рег. №: П N015142/01 от 29.05.09
Аевит

Капс. 100 мг+35 мг: 30 шт.

рег. №: Р N001776/01-2002 от 21.11.08
Аевит

Капс. 100 мг+55 мг: 10, 20, 30, 40, 100 или 500 шт.

рег. №: ЛП-002467 от 20.05.14 Дата перерегистрации: 21.05.19
Аевит

Капс. 100 мг+58 мг: 20, 30, 40, 500, 840, 1000, 1080, 1260, 1620, 1680, 2000 или 2160 шт.

рег. №: ЛП-005266 от 20.12.18
Аевит

Капс. 100 мг+58 мг: 20, 30, 40, 500, 840, 1000, 1080, 1260, 1620, 1680, 2000 или 2160 шт.

рег. №: ЛП-003242 от 08.10.15
Аевит

Капс. 55 мг+100 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-005750/08 от 22.07.08 Дата перерегистрации: 20.06.18
Аевит

Капс.: 10, 20, 30, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-002589 от 19.08.14
МИ Аква Марис®

Аспиратор назальный для детей: футляр в компл. с 4 сменными насадками или коробка с 3 сменными насадками

рег. №: РЗН 2017/6327 от 06.10.17
Произведено: PHARMALINK (Испания)
Аква Марис®

Капли назальные д/детей: фл.-капельница 10 мл

рег. №: П N013831/02 от 15.08.07 Дата перерегистрации: 10.12.15
Аква Марис®

Спрей назальный дозированный: фл. 30 мл с дозир. устройством

рег. №: П N013831/01 от 15.08.07 Дата перерегистрации: 10.12.15
МИ Аква Марис® Беби интенсивное промывание

Средство для промывания и орошения полости носа: баллоны 50 мл или 150 мл с насадкой

рег. №: РЗН 2018/7549 от 31.08.18
МИ Аква Марис® Лейка

Устройство оториноларингологическое для промывания слизистой носа индивидуальное в наборе со средством для промывания Аква Марис®

рег. №: ФСЗ 2010/07753 от 03.08.16
МИ Аква Марис® Норм интенсивное промывание

Средство для промывания и орошения полости носа: баллоны 50 мл или 150 мл с насадкой

рег. №: РЗН 2018/7549 от 31.08.18
Аква Марис® Плюс

Спрей назальный: фл. 30 мл 1 шт. с распылит. устройством

рег. №: ЛП-001359 от 15.12.11 Дата перерегистрации: 16.12.16
Аква Марис® Стронг

Спрей д/местного прим.: фл. 30 мл 1 шт. с распылит. устройством

рег. №: ЛС-002319 от 09.07.10 Дата перерегистрации: 08.12.15
МИ Аква Марис® Экстрасильный

Средство от заложенности носа: баллоны 50 мл, 125 мл или 150 мл с наконечником

рег. №: РЗН 2018/7525 от 24.08.18
МИ АКВАЛОР БЕБИ

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1766 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1778 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1727 от 03.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1778 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1766 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1727 от 03.07.14
Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
МИ Аквалор Беби

Средство д/промывания полости носа д/детей: флакон-капельница 15 мл

рег. №: РЗН 2014/1762 от 24.07.14

Средство д/промывания полости носа д/детей: флакон-капельница 15 мл

рег. №: РЗН 2014/1725 от 03.07.14
Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
МИ Аквалор Горло с алоэ вера и ромашкой римской

Средство д/орошения и промывания горла д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/горла

рег. №: РЗН 2014/1726 от 09.07.14

Средство д/орошения и промывания горла д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/горла

рег. №: РЗН 2014/1730 от 04.07.14

Средство д/орошения и промывания горла д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/горла

рег. №: РЗН 2014/1765 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания горла д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/горла

рег. №: РЗН 2014/1765 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания горла д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/горла

рег. №: РЗН 2014/1726 от 09.07.14

Средство д/орошения и промывания горла д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/горла

рег. №: РЗН 2014/1730 от 04.07.14
Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
МИ АКВАЛОР НОРМ

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1766 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1778 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1727 от 03.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1778 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1727 от 03.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1766 от 29.07.14
Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
МИ Аквалор протект

Средство д/орошения полости носа: баллон 30 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2018/7113 от 04.05.18
Произведено: YS LAB (Франция) Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
МИ АКВАЛОР СОФТ

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1766 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1778 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1727 от 03.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1778 от 29.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1727 от 03.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1766 от 29.07.14
Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
МИ АКВАЛОР ФОРТЕ

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1728 от 03.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1763 от 24.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1748 от 17.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1763 от 24.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1748 от 17.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1728 от 03.07.14
Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
МИ Аквалор Экстра Форте с алоэ вера и ромашкой римской

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1749 от 17.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1729 от 03.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллон 50 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1930 от 03.09.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1749 от 17.07.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1930 от 03.09.14

Средство д/орошения и промывания полости носа д/детей и взрослых: баллоны 125 мл или 150 мл с анатомической насадкой д/носа

рег. №: РЗН 2014/1729 от 03.07.14
Маркетинг и дистрибуция в РФ: НИЖФАРМ (Россия)
Аквацитрамон

Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 360 мг+270 мг+45 мг/3 г: уп. 5 шт.

рег. №: Р N003404/01 от 29.12.09 Дата перерегистрации: 06.12.17
Акогриппин

Гранулы гомеоп.: 15, 30 или 50 г банки

рег. №: ЛС-000783 от 01.07.11
Алка-Зельтцер

Таб. шипучие 324 мг+965 мг+1.625 г: 10 или 20 шт.

рег. №: П N014962/01 от 26.12.11
Аллергоферон®

Гель д/местн. и наружн. прим. 5000 МЕ+0.01 г: тубы 5 г или 10 г

рег. №: ЛП-000656 от 28.09.11 Дата перерегистрации: 18.02.19
Алоэ сок

Сок 800 мл/1 л: фл. 50 мл или 100 мл

рег. №: ЛСР-000083 от 29.05.07
Алоэ экстракт жидкий

Р-р д/п/к введения 1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛП-001319 от 02.12.11
Алоэ экстракт жидкий

Р-р д/п/к введения 1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-008483/08 от 24.10.08
Алоэ экстракт жидкий

Р-р д/п/к введения 1 мл: амп. 5 шт.

рег. №: ЛСР-007787/09 от 05.10.09

K08.8 — Другие уточненные изменения зубов и их опорного аппарата (в т.ч. зубная боль)

Аквацитрамон

Гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 360 мг+270 мг+45 мг/3 г: уп. 5 шт.

рег. №: Р N003404/01 от 29.12.09 Дата перерегистрации: 06.12.17
Акупан®-Биокодекс

Р-р д/инъекц. 20 мг/2 мл: амп. 5 шт.

рег. №: ЛП-000181 от 20.01.11 Дата перерегистрации: 02.02.18
Произведено и расфасовано: DELPHARM TOURS (Франция) Выпускающий контроль качества: BIOCODEX (Франция) или ОРТАТ (Россия)
Алгезир Ультра

Таб., покр. пленочной оболочкой, 275 мг: 5 шт.

рег. №: ЛСР-002736/09 от 07.04.09 Дата перерегистрации: 10.08.20
Аленталь®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 20 или 60 шт.

рег. №: ЛП-002974 от 24.04.15 Дата перерегистрации: 24.04.20
Алка-Зельтцер

Таб. шипучие 324 мг+965 мг+1.625 г: 10 или 20 шт.

рег. №: П N014962/01 от 26.12.11
АМБЕНИУМ®-ТРИВИУМ®

Мазь д/наружн. прим. 5%: тубы, 20 г, 25 г, 30 г, 50 г, 75 г или 100 г; банка 20 г

рег. №: ЛП-005364 от 21.02.19
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 или 100 шт.

рег. №: ЛС-002527 от 03.04.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-002942/10 от 07.04.10 Дата перерегистрации: 02.10.19
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000102/08 от 21.01.08
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001942/01 от 09.12.11
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000047 от 25.04.07
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1 г/2 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000597/01 от 29.02.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 1000 мг/2мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-004282 от 03.05.17
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/мл: амп. 1 мл или 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003966 от 16.11.16

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 1 мл или 2 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003966 от 16.11.16
Произведено: ОЗОН (Россия)
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 250 мг/мл: амп. 1 мл, 2 мл, 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003782 от 12.08.16

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 1 мл, 2 мл, 5 мл 5 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003782 от 12.08.16
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛС-000904 от 18.08.10
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001780/01 от 12.05.10
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-000047 от 25.04.07
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/1 мл: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000597/01 от 29.02.12
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001286/02 от 29.06.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/2 мл: амп. 10 шт.

рег. №: Р N001414/01 от 14.05.09
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: 1 мл, 2 мл или 5 мл амп. 5, 10, 20, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-005063 от 24.09.18
Анальгин

Р-р д/в/в и в/м введения 500 мг/мл: амп. 10 шт.

рег. №: ЛП-003777 от 10.08.16
Анальгин

Р-р д/инъекц. 25% (250 мг/1 мл): амп. 10 шт.

рег. №: Р N001051/02-2002 от 23.05.08
Анальгин

Р-р д/инъекц. 25% (500 мг/2 мл): амп. 10 шт.

рег. №: Р N001051/02-2002 от 23.05.08
Анальгин

Р-р д/инъекц. 50% (1 г/2 мл): амп. 10 шт.

рег. №: Р N001051/02-2002 от 23.05.08
Анальгин

Р-р д/инъекц. 50% (1 г/2 мл): амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N001074/02 от 16.01.09
Адвил

Таб. шипучие 400 мг: 2, 8, 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-001362 от 15.12.11
Адвил

Таб., покр. пленочной обол., 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-000824/08 от 18.02.08
Адвил для детей

Сусп. д/приема внутрь (клубничная) 100 мг/5 мл: 200 мл фл.

рег. №: ЛП-002446 от 05.05.14
Произведено: FAMAR LYON (Франция)
Адвил Максимум

Капс. 400 мг: 2, 4, 8, 10 и 40 шт.

рег. №: ЛСР-007575/08 от 19.09.08 Дата перерегистрации: 27.05.15
Актасулид

Таб. 100 мг: 20 шт.

рег. №: ЛС-000865 от 03.11.05
Альгофетин

Таб. 250 мг+210 мг+50 мг: 100 шт.

рег. №: ЛС-001769 от 19.02.09
Алька-Прим®

Таб. шипучие 330 мг+100 мг: 2 или 10 шт.

рег. №: П N013287/01 от 10.10.11

Химия аспирина | Международный фонд аспирина

Аспирин получают путем химического синтеза из салициловой кислоты путем ацетилирования уксусным ангидридом. Молекулярная масса аспирина составляет 180,16 г / моль. Он без запаха, от бесцветных до белых кристаллов или кристаллического порошка.

Аспирин — пероральный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который быстро всасывается из желудка и тонкого кишечника. Это неселективный НПВП, поскольку он необратимо ингибирует оба фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующие в превращении арахидоновой кислоты в простагландины и тромбоксан 3 .

Простагландины встречаются по всему телу и помогают справиться с травмами или инфекциями. Простагландины повышают чувствительность болевых рецепторов. В качестве механизма контроля они действуют локально в месте синтеза, что ограничивает степень их активности. Они также быстро расщепляются организмом. Ферменты, вырабатывающие простагландины, — это циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), они выполняют различные функции и широко рассредоточены по тканям организма. ЦОГ-1 выполняет защитную роль для слизистой оболочки желудка, а ЦОГ-2 участвует в боли и воспалении.Аспирин связывается с остатками серина (аминокислота, используемая организмом для производства белков) и ацетилирует их в активном центре ферментов циклооксигеназы, что приводит к снижению продукции простагландина. Это, в свою очередь, способствует уменьшению воспаления и боли в пораженных тканях аспирина. Кроме того, аспирин воздействует на простагландины в гипоталамусе, восстанавливая и снижая повышенную температуру тела. Важно отметить, что аспирин не снижает нормальную температуру тела 1,2,3 .

С точки зрения сердечно-сосудистой системы аспирин также играет важную роль: тромбоксан A2 (TXA2) — это липид, который стимулирует образование новых тромбоцитов и увеличивает агрегацию тромбоцитов.Аспирин подавляет выработку тромбоксана A2 (TXA2), останавливая превращение арахидоновой кислоты в TXA2. Этот эффект аспирина опосредован ингибированием ЦОГ-1 внутри тромбоцитов и помогает предотвратить прилипание тромбоцитов друг к другу или к бляшкам внутри артерии, что снижает риск образования тромба (тромба) в кровотоке. Таким образом, аспирин может помочь снизить риск инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта в будущем. 1,3 .

Аспирин, таким образом, обладает обезболивающим (уменьшает боль), противовоспалительным (уменьшает покраснение и отек), антитромбоцитарным (уменьшает сгустки крови) и жаропонижающим (снижает температуру) эффектами 1,2,3 .

Считается, что при раке аспирин влияет на ряд сигнальных путей рака и может индуцировать или активировать гены-супрессоры рака 3 .

Поскольку аспирин является неселективным ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также его полезные обезболивающие, противовоспалительные, антиагрегантные и жаропонижающие эффекты, его использование также может привести к развитию язвенной болезни и желудочному кровотечению. Одновременный прием аспирина и алкоголя может увеличить риск желудочного кровотечения 1,3 .

Внутри организма аспирин превращается в его активный метаболит салицилат. В основном это происходит в печени. Пиковая концентрация салицилата в плазме наблюдается примерно через 1-2 часа после приема внутрь. Выведение из организма в основном происходит через почки. Щелочная моча ускоряет выведение аспирина. Чтобы полностью вывести аспирин, требуется около 48 часов. Период полувыведения аспирина из кровотока составляет 13-19 минут, а период полураспада его метаболита салицилата составляет около 3.5-4,5 часа. Ингибирование СОХ-1 аспирином приводит к снижению агрегации тромбоцитов в течение 7-10 дней средней продолжительности жизни тромбоцитов 1 .

Существует 60% структурного сходства между активными центрами ЦОГ-1 и ЦОГ-2: активный центр ЦОГ-2 больше, и это позволяет предшественнику простагландинов, арахидоновой кислоте, иметь возможность обходить молекулы аспирина при более низких дозах. . Следовательно, для его обезболивающего и противовоспалительного действия требуется более высокая доза аспирина по сравнению с его антиагрегантным действием 1 .Тот факт, что ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеют разные уровни чувствительности к аспирину и восстанавливают свою циклооксигеназную активность после приема аспирина с разной скоростью, помогает объяснить различные режимы дозирования аспирина при различных клинических показаниях 1 .

Аспирин не следует применять детям, так как он может вызвать редкий, но опасный синдром Рея, приводящий к коме и поражению печени, которое может оказаться фатальным. 1,3 .

Некоторые лекарственные взаимодействия могут возникать при назначении аспирина с другими лекарствами.Аспирин может вытеснять лекарства из их участков связывания в плазме и таким образом может усиливать действие антикоагулянтов и пероральных гипогликемий. Он также может подавлять секрецию уратов, и его следует избегать при подагре 3 .

История аспирина — Фармацевтический журнал

c3000 — 1500 до н.э .: Ива использовалась в качестве лекарства древними цивилизациями, такими как шумеры и египтяне. В папирусе Эберса, древнем египетском медицинском тексте, ива упоминается как противовоспалительное или болеутоляющее при неспецифических болях и болях.

c400 до н.э .: В Греции Гиппократ дает женщинам чай из листьев ивы, который содержит природное соединение, из которого получают аспирин, чтобы облегчить боль при родах.

1763: Королевское общество публикует отчет с подробным описанием пятилетних экспериментов по использованию высушенной измельченной коры ивы при лечении лихорадки, представленный Эдвардом Стоуном, викарием из Чиппинг-Нортона, Оксфордшир.

1828: Йозеф Бюхнер, профессор фармации Мюнхенского университета, Германия, успешно извлекает активный ингредиент из ивы, получая горькие желтые кристаллы, которые он называет салицином.


1830:
Салицин также обнаружен в цветке таволги швейцарским фармацевтом Иоганном Пагенстехером, а затем немецким исследователем Карлом Якобом Лювигом.

1853: Французский химик Шарль Фредерик Герхардт определяет химическую структуру салицикловой кислоты и химически синтезирует ацетилсалициловую кислоту.

1876: Первое тщательное клиническое испытание салицина показало, что он вызывает ремиссию лихорадки и воспаления суставов у пациентов с ревматизмом ( Lancet 1876; 1: 383).

1897: Работая в фармацевтической компании Bayer, немецкий химик Феликс Хоффманн, возможно, под руководством своего коллеги Артура Эйхенграна, обнаружил, что добавление ацетильной группы к салициловой кислоте снижает ее раздражающие свойства, и Bayer патентует этот процесс.

1899: Байер называет ацетилсалицикловую кислоту аспирином. Буква «А» обозначает ацетил, «спирт» происходит от растения, известного как Spiraea ulmaria (таволга), которое дает салицин, а «in» был обычным суффиксом, используемым для лекарств во время первого стабильного синтеза ацетилсалициловой кислоты. кислота.

1950: Аспирин занесен в Книгу рекордов Гиннеса как наиболее часто продаваемое обезболивающее.

1971: Джон Вейн, профессор фармакологии Лондонского университета, публикует исследование, описывающее механизм действия аспирина (дозозависимое ингибирование синтеза простагландина) ( Nature New Biology 1971; 231: 232). Позже он получает Нобелевскую премию (1982) за эту работу вместе с Бенгтом Самуэльссоном и Суне Бергстрем.

1974: Данные первого рандомизированного контролируемого исследования аспирина для вторичной профилактики смерти от сердечного приступа показывают снижение общей смертности на 12% через 6 месяцев и на 25% через 12 месяцев, но результаты неубедительны (BMJ 1974; 1: 436).

1991 и 1993: Результаты крупного проспективного когортного исследования CPS (исследование профилактики рака) -II в США подтверждают преимущества аспирина в отношении рака, выявленные в небольших обсервационных исследованиях ( NEJM 1991; 325: 1593 и Рак. Research 1993; 53: 1322).

1997: Результаты исследования раннего применения аспирина у 20 000 пациентов с острым ишемическим инсультом, проведенного CAST (Китайское исследование острого инсульта), показывают, что прием аспирина на ранней стадии в больнице дает небольшую, но определенную чистую пользу ( Lancet 1997; 349: 1641).

1998: Результаты исследования HOT (оптимальное лечение гипертонии) показывают, что аспирин значительно снижает частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертонией, с наибольшим преимуществом в предотвращении сердечных приступов. Частота несмертельных крупных кровотечений была в два раза выше ( Lancet, , 1998; 351; 1755).

2005: Результаты WHS (исследование здоровья женщин), большого исследования первичной профилактики среди женщин, предполагают, что аспирин снижает риск инсульта, не влияя на риск сердечного приступа или смерти от сердечно-сосудистых причин ( NEJM 2005 ; 352: 1293).WHS провели исследователи из Гарвардской медицинской школы.

2009: Мета-анализ, проведенный в сотрудничестве с ATT (исследователи антитромботических препаратов), предполагает, что аспирин имеет существенное общее преимущество при вторичной профилактике, но при первичной профилактике аспирин имеет неопределенную чистую ценность, так как снижение окклюзионных явлений должно быть сопоставлено любое увеличение крупных кровотечений ( Lancet 2009; 373: 1849).

2011: Метаанализ восьми клинических испытаний показывает, что после пяти лет наблюдения участники испытаний, которые принимали аспирин ежедневно в среднем в течение четырех лет, имеют на 44% меньший риск смерти от рака по сравнению с участниками. кто принимал плацебо (Lancet 2011; 377: 31).

2013: Последующие результаты WHS подтверждают, что долгосрочное использование аспирина в низких дозах через день приводит к снижению заболеваемости колоректальным раком на 42%, причем положительные эффекты начинают проявляться через 10 лет. Результаты также показывают повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения и язвенной болезни ( Annals of Internal Medicine 2013; 159: 77).

2014: Мета-анализ показывает, что долгосрочное профилактическое использование аспирина имеет благоприятный профиль пользы и вреда и приводит к резкому снижению заболеваемости раком кишечника, желудка и пищевода (Annals of Oncology, онлайн 5 августа 2014).

2015: Ожидаемые результаты исследования ARRIVE (аспирин для снижения риска начальных сосудистых событий).

2018: Ожидаемые результаты исследования ASPREE (аспирин для снижения частоты событий у пожилых), чтобы определить, перевешивают ли потенциальные преимущества низких доз аспирина риски для здоровых людей старше 70 лет.

Открытие антитромботических эффектов аспирина

Tex Heart Inst J. 2007; 34 (2): 179–186.

От: Медицинский колледж Университета Оклахомы и Фонд медицинских исследований Оклахомы, Оклахома-Сити, Оклахома 73104

Авторские права © 2007 Texas Heart® Institute, Хьюстон Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Аспирин давно зарекомендовал себя как полезное болеутоляющее и жаропонижающее средство. Даже в древние времена растения, содержащие салицилат, такие как ива, обычно использовались для облегчения боли и лихорадки. В 20 веке ученые открыли множество деталей противовоспалительных и обезболивающих свойств аспирина, в том числе его молекулярный механизм действия. Кроме того, во второй половине века появились сообщения о том, что ежедневные низкие дозы аспирина могут предотвратить инфаркт миокарда и инсульт.Об этом открытии впервые сообщил Лоуренс Крэйвен, врач общей практики из пригорода Глендейла, Калифорния. К сожалению, работа Крейвена осталась практически незамеченной, и прошли десятилетия, прежде чем его наблюдения были подтверждены клиническими испытаниями. Мы представляем историю Крейвена, которая демонстрирует ценность приверженности одного врача к непрерывному обучению. Кроме того, мы резюмируем работу врачей и ученых, открывших молекулярные механизмы, с помощью которых аспирин оказывает свое антиагрегантное действие.В совокупности эти открытия иллюстрируют взаимодополняющую роль фундаментальной науки и клинических наблюдений в развитии медицины.

Ключевые слова: Аспирин / история болезни / фармакология / терапевтическое применение, время кровотечения, свертывание крови / эффекты лекарств, история медицины, 19 век, история медицины, 20 век, внутричерепная эмболия и тромбоз / профилактика и контроль, Лоуренс Крейвен, инфаркт миокарда / профилактика и контроль, ингибиторы агрегации тромбоцитов, салициловая кислота, инсульт, тромбоз / профилактика и контроль

Кора ивы и другие салицилатсодержащие растения использовались для облегчения боли с древних времен.Например, греческие врачи Гален и Гиппократ описали болеутоляющее действие коры ивы; Гален первым зафиксировал его жаропонижающее и противовоспалительное действие. Ассирийцы шумерского периода и древние египтяне записали, что иву можно было использовать для облегчения боли. 1 Конечно, эти наблюдения были сделаны задолго до появления современной доказательной медицины, и поэтому использование ивы в древней медицине основывалось на наблюдениях или анекдотических свидетельствах.Тем не менее, утверждения об обезболивающих свойствах коры ивы выдержали испытание временем и получили научное подтверждение в современную эпоху. Хотя древние врачи не могли понять механизм, с помощью которого кора ивы может облегчить боль, отсутствие понимания не помешало им прописать это относительно безопасное и полезное лечебное средство на травах.

В 1763 году преподобный Эдвард Стоун написал письмо графу Маклсфилду, в котором описал использование порошка, полученного из коры ивы, для лечения лихорадки (малярийной лихорадки) у 50 пациентов.Работа Стоуна обычно считается первым современным научным описанием использования коры ивы в медицине. 2 Развитие химических методов в 18-19 веках позволило ученым охарактеризовать соединения, извлеченные из коры ивы. В 1826 году Анри Леру выделил из коры ивы то, что позже назвали «салицином». 3 Два года спустя Иоганн Бухнер также очистил то же соединение и назвал его салицин, что на латыни означает «ива».Другие группы одновременно очищали салицин и оптимизировали протокол его выделения из коры ивы. В 1838 году Раффаэле Пирия в Сорбонне произвел салициловую кислоту из салицина. В 1853 году Чарльз Фредерик Герхардт впервые создал ацетилсалициловую кислоту, но он не использовал и не продавал эту модифицированную версию салициловой кислоты. 4 Примерно в то же время врачи начали прописывать очищенные соединения для облегчения боли. Врач из Данди Томас Маклаган использовал салицин для лечения пациентов, страдающих ревматизмом, и сообщил о его положительных эффектах в журнале The Lancet в 1876 году. 5

В 1897 году Феликс Хоффман, немецкий химик, работавший в компании Bayer, смог модифицировать салициловую кислоту для получения ацетилсалициловой кислоты, получившей название аспирин (). В следующем году Генрих Дрезер из Bayer отверг рыночный потенциал аспирина на том основании, что он оказывает «ослабляющее» действие на сердце («Продукт не имеет ценности»). Истинной причиной его игнорирования аспирина была озабоченность потенциальными продажами другого нового наркотика — героина (впервые синтезированного в лаборатории Bayer в 1897 году), который Bayer собирался выпустить в качестве средства от кашля. 6 Артур Эйхенгруен (чья работа заключалась в создании новых продуктов в Bayer) отказался принять отказ Дрезера от ацетилсалициловой кислоты и продолжал настаивать на ее разработке. 6 В конце концов Дрезер отказался от приема аспирина и проверил его на себе и на кроликах, подтвердив его терапевтические свойства. Впоследствии было обнаружено, что аспирин более переносится желудком, чем салициловая кислота. 7 Инновация Феликса Хоффманна привела к широко распространенному современному использованию аспирина для снятия боли.Его ацетилирование салициловой кислоты оказалось удачным и в другом смысле, потому что модификация важна для способности аспирина предотвращать сердечно-сосудистые события. 8

Рис. 1 Ацетилсалициловая кислота (аспирин) сохраняет карбоксильную группу (COOH) салициловой кислоты и производит замещение в гидроксильной группе (OH). Препарат был разработан в компании Bayer Феликсом Хоффманном. Ацетилирование сделало аспирин более переносимым в желудочно-кишечном тракте, что привело к его широкому применению.

Таким образом, древнее лечебное средство на травах превратилось в «аспирин», чудодейственное лекарство, хотя и с некоторыми стойкими побочными эффектами, включая раздражение желудочно-кишечного тракта.Стенокардия, которую одно время считали «болью в животе» или другими недугами, уже к 18 веку была связана с инфарктом миокарда. Большие атеросклеротические бляшки были обнаружены у пациентов, перенесших сердечные приступы. Однако даже в 1940-х годах оставалось много вопросов о том, почему сердечные приступы иногда происходят стремительно — особенно в свете знания о том, что атеросклеротические бляшки образуются постепенно и медленно растут с течением времени. 9 В начале 20 века врачи начали использовать антикоагулянт дикумарол для лечения инфаркта миокарда, но все еще оставались вопросы о роли тромбоза в часто стремительном характере сердечно-сосудистых событий.Действительно, были значительные разногласия по поводу использования любых антикоагулянтов для предотвращения инфаркта миокарда. 10 Именно в это время, когда инфаркт миокарда и эффекты аспирина были еще плохо изучены, врач общей практики из пригорода по имени Лоуренс Крейвен начал проверять, может ли аспирин предотвратить инфаркт миокарда.

Жизнь Крейвена

Мало что известно о жизни доктора Лоуренса Л. Крейвена. Единственные легкодоступные документы, которые дают представление о личности и жизненном опыте Крейвена, — это 4 статьи, опубликованные под его именем, статья Los Angeles Times, , касающаяся одной из этих статей, и некролог.Крейвен родился в Труро, штат Айова, в 1883 году. 11 Он окончил Миннесотский университет в 1913 году со степенью бакалавра наук. Год спустя он получил степень доктора медицины в Медицинском и хирургическом колледже Миннесотского университета (). Во время Первой мировой войны Крейвен служил капитаном в армии. Позже он и его жена Мэйбл переехали в Глендейл, Калифорния, где он работал терапевтом в Мемориальной больнице Глендейла. 11 Его младший брат, Эрл, был помощником редактора Los Angeles Times , 12 , что, вероятно, способствовало публикации этой газетной статьи об одном из докторов наук.Документы Крейвена. 13 Мало что известно о жизни Крейвена, хотя он посмертно прославился своими пророческими статьями, описывающими способность аспирина предотвращать инфаркт миокарда и инсульт. Что касается его жизни вне медицины, в некрологе Крэйвена говорится, что он был президентом Глендейлского клуба оптимистов и принимал активное участие в многочисленных общественных мероприятиях. 11

Рис. 2 Фотография доктора Лоуренса Л. Крейвена, сделанная в 1914 году в возрасте 31 года, когда он окончил Медицинский и хирургический колледж Миннесотского университета.Фото любезно предоставлено Архивом Университета Миннесоты. 11

По иронии судьбы 18 августа 1957 года Лоуренс Крейвен умер от инфаркта миокарда. На момент смерти ему было 74 года, и он все еще активно занимался медициной. 11 Возможный интерес представляет рекомендация Крэйвена назначать аспирин в качестве профилактического средства только для пациентов в возрасте от 45 до 65 лет, поэтому на момент смерти он бы вышел за пределы возрастного диапазона, предусмотренного его собственной рекомендацией.Примечательно, однако, что рекомендации Крейвена не далеки от общепринятых сегодня стандартов. 14

Craven’s Discoveries

Причина инфаркта миокарда была темой особого интереса для доктора Крейвена. Он не был официально обученным ученым и знал свои ограничения. В самом деле, некоторые из наиболее примечательных аспектов его работ — это его скромность и неоднократные предостережения о том, что для подтверждения его гипотез необходимо провести более строгие научные исследования.Несмотря на отсутствие контрольных групп, исследования Крейвена основывались на здравом рассуждении и наблюдении за большим количеством пациентов. Например, в 1950 году он опубликовал свое первое письмо, 15 в Annals of Western Medicine and Surgery , в котором он представил свою гипотезу о том, что аспирин предотвращает коронарный тромбоз. Он привел доказательства того, что аспирин продлевает протромбиновое время 16 , и упомянул сообщения о более частых кровотечениях среди пациентов, которые жевали аспириновую резинку после тонзиллэктомии 17 или удаления зуба. 18 В 1948 году он прописал аспирин 400 пациентам ежедневно, а в 1950 году он сообщил, что ни у кого не было инфаркта миокарда в течение этого двухлетнего периода. 15 Позже, в 1950 году, Крейвен опубликовал второе письмо, 19 в журнале Journal of Insurance Medicine , в котором были повторены многие из этих идей. Он отметил: «В течение 36 лет моей хирургической работой было в основном удаление миндалин и аденоидов. Из сотен обработанных случаев только 5 были выполнены в больницах. Операция проводилась в утренние рабочие часы, и практически все пациенты были отпущены по домам к полудню, без каких-либо сомнений в возможном кровотечении — практически ничего не происходило примерно 6 лет назад, когда тревожно частота наблюдалась тревожным количеством кровотечений.” 19 Крейвен был убежден, что это увеличенное кровотечение было результатом жевания жевательной резинки аспирина для облегчения боли.

Гипотеза Крейвена также возникла из его представления о том, что мужчины страдают сердечными приступами чаще, чем женщины. Он предположил, что мужчины его времени гораздо реже, чем женщины, принимали аспирин от повседневных болей и болей, что могло бы объяснить половые различия в частоте возникновения инфаркта миокарда. Первоначально Крейвен рекомендовал аспирин всем своим пациентам-мужчинам и друзьям в возрасте от 30 до 90 лет, говоря, что его пациенты «…« могли бы »предотвратить ужасно мучительную смерть, если бы они принимали пару аспирина в день до конца своих дней. жизни.Они свидетельствовали о обычной мужской реакции скептицизма («принимать аспирин — это женоподобно!»). Однако они доказали, что практически каждый человек в стране сегодня втайне боится смерти от «болезни сердца» до такой степени, что он попробует все, что дает хотя бы отдаленную надежду на профилактику ». 19 Крейвен сообщил, что многие врачи со всей страны написали ему в ответ на его первую статью, и он упомянул, что эти соответствующие врачи «добились аналогичных успешных результатов в применении аспирина для профилактики коронарного тромбоза в своей собственной практике». . 19

В 1953 году доктор Крейвен опубликовал свою третью статью, 20 , в Медицинском журнале долины Миссисипи . К этому времени он изменил возрастные рекомендации для ежедневного назначения аспирина. Теперь он прописывал ежедневно аспирин мужчинам в возрасте от 45 до 65 лет, которые имели избыточный вес и вели малоподвижный образ жизни, что предрасполагает пациента к инфаркту миокарда. Он обнаружил, что ни один из этих пациентов не перенес инфаркт миокарда в течение нескольких лет. 20 Доктор Крейвен убедительно обосновал свой метод определения эффектов аспирина:

Ценность аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в общей профилактике коронарной окклюзии подтверждается наблюдениями, накопленными за последние семь лет. По общему мнению, эффективность любого типа профилактического лечения трудно доказать, и это особенно относится к процедурам, направленным исключительно на неспецифическую профилактику. Наблюдения за здоровыми людьми никогда не могут быть выполнены в строго научных условиях, и полученные цифры находятся только в пределах, подходящих для статистической оценки.Таким образом, такие выводы могут иметь ценность только для предварительных впечатлений и будут подтверждены или опровергнуты последующими клиническими исследованиями. Но до тех пор, пока область общей профилактики коронарного тромбоза все еще выходит за рамки современных исследовательских процедур, предварительные наблюдения могут иметь практическое значение при условии, что: 1. эта мера безопасна для всех субъектов и на протяжении всего продолжительного периода лечения. медикамент; 2. наблюдения не противоречат тенденциям и результатам клинических и экспериментальных исследований; и 3.Хорошо известно, что результаты не были получены в строго научных условиях. 20

Согласно той же статье 1953 года, 20 приблизительно 1500 пациентов из группы риска добросовестно принимали небольшую суточную дозу аспирина, и ни один из них не перенес инфаркт миокарда. Обсуждение Крейвена сосредоточилось на 4 пунктах:

  • Инфаркт миокарда, вероятно, вызван быстрым тромбозом в местах атеросклеротического сужения.

  • Известно, что аспирин вызывает геморрагические осложнения после тонзиллэктомии, и есть важные данные, позволяющие предположить, что аспирин обладает антикоагулянтными свойствами.

  • Крейвен лично заметил, что пациенты, которым прописан аспирин, гораздо реже страдают от инфаркта миокарда и что небольших доз аспирина обычно достаточно для предотвращения инфаркта миокарда.

  • Крейвен призвал медицинское сообщество изучить влияние аспирина на коагуляцию и профилактику коронарного тромбоза.

Крейвен постоянно и срочно расширял свои наблюдения, так как он хотел убедить людей в том, что его наблюдения верны.Чтобы проверить способность аспирина ухудшать свертываемость крови, он провел «личный эксперимент» в 1950 году. Он писал: «Прием 12 таблеток аспирина в день привел через пять дней к спонтанному обильному кровотечению из носа. Чтобы проверить надежность этого наблюдения, тест был повторен дважды с точно такими же результатами. Доказательство показалось тем более убедительным, что у автора не было кровотечения из носа более пятидесяти лет «. 20

Большая часть работ Крейвена носит умозрительный и описательный характер, в них отсутствует какая-либо статистика или формальное представление данных.Поэтому, естественно, возникает вопрос: что поддерживает гипотезу Крейвена, кроме анекдотических свидетельств и предположений по ним? Идея Крейвена в конечном итоге подтвердилась, но его работа не была сильной с научной точки зрения. Тем не менее размер его когорты был большим (всего 8000 пациентов), и его результаты были поразительными (отсутствие инфаркта миокарда у пациентов из группы риска, которые строго придерживались своей дозировки). 21 Возможно, лучшим аспектом работы Крейвена были его рассуждения и обзор литературы, которые поддерживали его новый терапевтический подход.Работы Крейвена отражают глубокую личную приверженность обучению и развитию медицины.

Однако документы Крейвена остались практически незамеченными. Интересно поразмышлять о том, могли ли более престижные медицинские журналы отклонить его статьи, и если да, то на каком основании. У нас нет ответа на этот вопрос, но есть соблазн сделать вывод, что труды Крейвена могли быть отвергнуты из-за отсутствия строгости. Однако методы более строгих клинических испытаний все еще разрабатывались в 1950-х годах, и Крейвен, вероятно, сделал все, что было в его силах, чтобы подтвердить свои наблюдения, учитывая ограниченные ресурсы и статистические методы, которые были ему доступны.

В четвертой и последней статье Крейвена, 21 , опубликованной менее чем за год до его смерти, он обновил результаты своего исследования аспирина в качестве профилактического средства против коронарного тромбоза. Его окончательный подсчет составил 8000 пациентов, которые ежедневно принимали аспирин, 9 из которых умерли от того, что, по всей видимости, было «сердечным приступом». Вскрытие было проведено у всех 9 умерших пациентов, и причиной смерти оказался разрыв аневризмы аорты, а не коронарный тромбоз. И снова эти наблюдения были представлены с оговоркой, что они не были получены в контролируемых условиях.В этой статье 1956 года содержится еще одно важное наблюдение: аспирин может также предотвращать «небольшие инсульты» (или преходящие ишемические атаки): ни у одного пациента не было инсульта. Наконец, Крэйвен ответил скептикам, которые утверждали, что низкие дозы аспирина недостаточны для продления протромбинового времени и, следовательно, не могут иметь какого-либо антитромботического эффекта. Он ответил:

Я мог бы ответить, что механизм, с помощью которого электрошок помогает сбитым с толку, пока неизвестен, однако немногие психиатры отказались бы от лечения электрошоком, потому что они видели и приветствовали улучшение состояния своих пациентов.Опять же, хинин известен как специфическое средство для лечения малярии, но можно ли продемонстрировать его ценность с помощью лабораторной техники? Для любого врача, который был свидетелем результатов длительного приема аспирина — который видел, как его пациенты избавились от страха перед возможными «сердечными приступами» в то время, когда их современники поражены коронарным и церебральным тромбозами, доказательства говорят сами за себя. . 21

Антиагрегантный эффект аспирина

Задолго до того, как врачи провели клинические испытания, в которых тестировался Dr.Наблюдения Крейвена, клиницисты-исследователи и фундаментальные ученые задавали вопросы об основных механизмах активации тромбоцитов и о нарушениях свертываемости крови, связанных с дефектами тромбоцитов. К 1950 году было установлено, что высокие дозы аспирина продлевают протромбиновое время 22–24 — факт, также отмеченный Крейвеном. 20 Однако даже дозы, слишком низкие, чтобы повлиять на протромбиновое время, оказались достаточными для предотвращения коронарного тромбоза, и это сбило Крейвена с толку. Поскольку аспирин был связан с кровотечением, а необычно высокие дозы продлевали протромбиновое время, многие врачи в 1940-х годах прописывали аспирин вместе с витамином К (даже в комбинированной форме таблеток), ошибочно полагая, что дополнительный витамин К может каким-то образом компенсировать учащенное кровотечение. .Даже Крейвен сделал это неверное предположение. 19 Более поздние исследования фундаментальных ученых и клиницистов-исследователей будут посвящены этим и другим фундаментальным вопросам.

Атеросклероз и инфаркт миокарда являются результатом как воспалительных, так и тромботических процессов. Во второй половине 20 века человечество значительно продвинулось в понимании этих процессов. Когда-то считалось, что гемостаз и воспаление — это разные вещи, но теперь мы знаем, что эти два процесса часто связаны.Во время воспаления или травмы лейкоциты катятся и прикрепляются к активированным эндотелиальным клеткам, выстилающим стенку кровеносных сосудов. Скручивание лейкоцитов в основном опосредуется селектинами и их лигандами, 25 , тогда как прочная адгезия опосредуется интегринами и их лигандами. 26 Прочно прилипшие лейкоциты впоследствии переселяются через эндотелий. В отличие от лейкоцитов, прикрепленные тромбоциты остаются в просвете кровеносного сосуда и продолжают накапливаться к центру просвета.Когда стенка кровеносного сосуда повреждена достаточно серьезно, чтобы обнажить эндотелий, тромбоциты прикрепляются к субэндотелиальному фактору Виллебранда и коллагену, а текущие тромбоциты привязываются к уже прикрепленным, активированным тромбоцитам. 27

Известно, что различные стимулы, включая тромбин, аденозиндифосфат (АДФ) и коллаген, вызывают активацию, распространение и агрегацию тромбоцитов. Аденозиндифосфат хранится в плотных гранулах тромбоцитов и высвобождается при активации клеток, но вызывает лишь умеренную обратимую агрегацию.Тем не менее, АДФ играет важную роль в инициировании сигналов, которые приводят к изменению формы тромбоцитов и синтезу тромбоксана A 2 , который является мощным активатором тромбоцитов. Когда тромбоцит активируется и его плотные гранулы высвобождают свое содержимое, АДФ связывается со своими рецепторами на тех же и соседних тромбоцитах, как и тромбоксан A 2 со своим рецептором. Аденозиндифосфат усиливает реакцию тромбоцитов на другие агонисты. Этот каскад адгезии приводит к образованию крупных агрегатов тромбоцитов, которые одновременно являются прокоагулянтными и провоспалительными.Образовавшийся тромб может легко перекрыть просвет уже суженной атеросклеротической коронарной артерии, вызывая инфаркт миокарда. 28,29

Многие ученые внесли свой вклад в наше нынешнее понимание аспирина и функции тромбоцитов, и рассказывать каждую из их историй непрактично. Вместо этого в данной статье рассматриваются несколько исследователей, открытия которых помогли оживить клинический интерес к использованию аспирина для предотвращения сердечно-сосудистых событий.В конце 1960-х доктор Харви Дж. Вайс 30,31 задал следующий важный вопрос: «Влияет ли аспирин на тромбоциты?» Вайс изучал пациентов, у которых был дефицит фактора тромбоцитов 3, расстройство, при котором тромбоциты обнаруживают дефектное высвобождение АДФ. 8 Одновременно доктор Арманд Квик 29 исследовал влияние аспирина на время кровотечения, обнаружив, что очень низкие дозы аспирина увеличивают время кровотечения, хотя низкие дозы не влияют на протромбиновое время.Квик также обнаружил, что аспирин оказывает непропорционально большое влияние на время кровотечения у пациентов с болезнью фон Виллебранда, и он предположил, что низкие дозы аспирина могут продлить время кровотечения у здоровых пациентов, создавая дефект, подобный тому, который обнаруживается при болезни фон Виллебранда. 29 Вайс предположил, что связанное с аспирином продление времени кровотечения может быть результатом нарушения агрегации тромбоцитов из-за нарушения высвобождения АДФ. Его результаты, опубликованные в нескольких статьях, 30–32 показали, что аспирин ухудшает как высвобождение АДФ, так и вторичную АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов ().Примечательно, что Вейсс также обнаружил, что салицилат натрия не оказывает такого влияния на высвобождение АДФ или агрегацию тромбоцитов, что предполагает, что антитромбоцитарная активность аспирина зависит от модификации ацетила, которая отличает «аспирин» от салициловой кислоты. Другие группы подтвердили эту разницу между салициловой кислотой и аспирином. 29,33 Weiss сообщил, что действие аспирина на тромбоциты было быстрым и необратимым, подавляя агрегацию тромбоцитов на протяжении всей жизни тромбоцитов. Вместе с выводами нескольких других групп, Dr.Открытие Вейсса стало ключевым шагом в понимании механизма, с помощью которого низкие дозы аспирина могут предотвратить коронарный и церебральный тромбоз. Например, Джеймс Мастард, Мэриан Пакхэм и Джеффри Эванс и их коллеги 34–36 также продемонстрировали, что аспирин может подавлять агрегацию тромбоцитов. Хотя эта работа показала, что аспирин обладает антиагрегантным действием, она не раскрыла конкретный молекулярный механизм, с помощью которого аспирин оказывал эти эффекты. Различия в эффектах салициловой кислоты и аспирина (ацетилсалициловой кислоты) позволяют предположить, что ацетильная группа каким-то образом участвует.Одна лаборатория сообщила, что меченная радиоактивным изотопом ацетильная группа из ацетилсалициловой кислоты выборочно обнаруживалась в тромбоцитах после лечения аспирином, в то время как радиоактивно меченная карбоксильная группа не включалась в тромбоциты. 37

Рис. 3 Ингибирование образования тромбоцитов аспирином. Цитратная кровь перфузировалась над деэндотелиализированной аортой кролика со скоростью артериального сдвига A ) перед приемом аспирина и B ) через 2,5 часа после приема 0,9 г аспирина. 32 Изображения получены с помощью световой микроскопии.Черная полоса соответствует 10 мкм.

(Перепечатано с разрешения Weiss HJ, Tschopp TB, Baumgartner HR. Нарушение взаимодействия [адгезия-агрегация] тромбоцитов с субэндотелием при болезни накопительного пула и после приема аспирина. Сравнение с болезнью фон Виллебранда. N Engl J Med 1975; 293: 619–23. Авторское право © 1975, Massachusetts Medical Society. Все права защищены.)

Пока Харви Вайс изучал влияние аспирина на агрегацию тромбоцитов, другие проводили эксперименты по изучению in vivo функций простагландинов и влияние аспирина на их высвобождение.Вайс уже решил большую часть головоломки, показав, что аспирин ингибирует агрегацию тромбоцитов. Почти в то же время исследователи простагландинов Присцилла Пайпер и сэр Джон Вейн задавались вопросом, может ли аспирин влиять на биосинтез простагландинов. В начале 1960-х Вейн разработал метод анализа продукции различных веществ с помощью перфузии изолированных органов, который он назвал каскадным суперфузионным биотестом. 38 В этом анализе кровь или искусственный солевой раствор перфузировали над изолированной исследуемой тканью, а также вводили различные исследуемые вещества.Вэйн внес несколько инноваций в предыдущие методы биопроб, например, переливание органа кровью из вены или артерии животного с последующим возвратом крови в большую вену. В 1982 году Вейн получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свой вклад в эту область. Эти инновации окажутся жизненно важными для понимания эффектов аспирина на молекулярном уровне. Вейн прокомментировал, что «элемент мгновенности является важным аспектом каскадного биоанализа суперфузии, поскольку он определяет биологическую активность химически нестабильных соединений, активность которых в противном случае была бы потеряна в процессе экстракции.” 39 Используя этот подход, Вейн и Пайпер изучали вещества, выделяемые во время анафилаксии. 40 Они обнаружили высвобождение простагландинов и молекулы, названной «веществом, сокращающим аорту кролика» (RCS, позже переименованный в тромбоксан A 2 ). RCS оказался очень нестабильным, и этот факт имел решающее значение для их более поздних открытий: задержки даже в несколько минут было достаточно, чтобы предотвратить влияние RCS на исследуемую ткань. В исследованиях с использованием легких морской свинки они обнаружили, что аспирин блокирует высвобождение RCS, а также простагландинов.Вейн описал свой опыт:

Когда я писал обзорную статью на выходных, включая результаты некоторых из этих экспериментов, мне пришла в голову мысль, которая, возможно, должна была стать очевидной раньше. Во всех этих экспериментах (и в экспериментах многих других исследователей) «высвобождение» простагландинов должно фактически соответствовать новому синтезу простагландинов. То есть выход простагландина в этих экспериментах, хотя и был очень низким, все же был намного выше, чем исходное содержание гормонов в тканях.Таким образом, очевидно, что различные раздражители, механические и химические, которые выделяют простагландины, на самом деле «включают» синтез этих соединений. Логическим следствием было то, что аспирин вполне мог блокировать синтез простагландинов. 39

Вейн проверил свою гипотезу, введя аспирин в эксперимент, в котором использовался супернатант клеточного гомогената, который, как известно, генерирует простагландины. Его гипотеза оказалась верной, поскольку аспирин в зависимости от дозы ингибировал образование RCS и простагландинов. 41,42 Смит и Уиллис 43 проверили ту же гипотезу на пациентах, которые принимали 600 мг аспирина, после чего выделяли тромбоциты и стимулировали их тромбином. Они обнаружили, что синтез простагландина специфически ингибируется аспирином, 43 , что согласуется с отчетом Вэйна. Фермент, который ингибирует аспирин — позже выяснилось, что это циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) () — играет ключевую роль в синтезе простагландинов и тромбоксана A 2 . В совокупности работа этих ученых показала, что эффекты аспирина на агрегацию тромбоцитов являются результатом ингибирования ЦОГ-1 (тем самым снижая синтез тромбоксана-A 2 ) и ингибирования ответа на тромбоксан (который зависит от АДФ для амплификации).Roth and associates 44 показали, что аспирин необратимо ингибирует ЦОГ-1 путем ацетилирования остатка серина, тем самым предотвращая связывание арахидоновой кислоты. В тромбоцитах необратимое ингибирование ЦОГ-1 имеет особое значение, поскольку синтез любого нового фермента в этих безъядерных клетках минимален. Эта характеристика тромбоцитов приводит к более глубокому и длительному угнетению функции тромбоцитов по сравнению с действием аспирина на клетки, содержащие ядра. Вклад этих и других ученых, вероятно, возродил интерес к использованию аспирина для предотвращения сердечно-сосудистых событий, что привело к первым клиническим испытаниям, которые напрямую проверяли утверждения Крейвена.

Рис. 4 Синтетический путь простагландинов и тромбоксана A 2 . Аспирин подавляет циклооксигеназу-1, которая необходима для синтеза тромбоксана А 2 и простагландинов.

COX = циклооксигеназа; PGG 2 = простагландин G 2 ; PGH 2 = простагландин H 2

Выводы

С момента публикации клинических наблюдений Крейвена сотни клинических испытаний проверяли способность аспирина предотвращать сердечно-сосудистые события, и в настоящее время считается, что аспирин может предотвратить как инфаркт миокарда, так и инсульт. . 45 В 1989 году эта работа завершилась проведением исследования «Здоровье врачей», 46 , ключевого клинического испытания, подтвердившего гипотезу Крейвена. Остальные вопросы касаются правильной дозировки, хотя ответ на этот вопрос также становится ясным. Клинические испытания и дозировка аспирина для профилактики инфаркта миокарда и инсульта недавно были рассмотрены Джеймсом Э. Даленом. 47 В обзоре Далена делается вывод о том, что оптимальная доза аспирина должна предотвращать как инфаркт миокарда, так и инсульт; Текущие данные показывают, что доза 160 мг / день может быть наиболее подходящей для этих показаний.Эта дозировка ниже, чем 325 мг / день, предписанная Крэйвеном, но примечательно, что Крейвен также обнаружил эффективность малых доз.

Наблюдения доктора Крейвена показали, что профилактика аспирином полностью предотвращает инфаркт миокарда. Однако клинические испытания показали, что, хотя аспирин значительно снижает риск инфаркта миокарда и инсульта, очевидно, что он не является универсальным защитным средством. 47 Хотя Крейвен был прав не по всем пунктам, его наблюдения спасли бы много жизней, если бы они были проверены и реализованы десятилетиями раньше.Крейвен был интеллектуально любопытен, опережал свое время и, возможно, немного повезло. Его история иллюстрирует ценность усилий отдельного врача, когда он или она постоянно наблюдает за пациентами, а затем стремится улучшить медицинское обслуживание. К счастью, фундаментальные ученые и клиницисты-исследователи задавали фундаментальные биологические вопросы, и тем самым они смогли подтвердить и, в конечном итоге, оживить прозрение, которое временно отошло на второй план.

Сноски

Адрес для перепечатки: Джонатан Майнер, Фонд медицинских исследований Оклахомы, 825 NE 13th Street, MS 45, Oklahoma City, OK 73104.Электронная почта: [email protected]

Список литературы

1. Джек Д.Б. Сто лет аспирина. Ланцет 1997; 350: 437–9. [PubMed] 2. Стоун Э. Рассказ об успехе коры ивы в лечении лихорадки. Philos Trans R Soc Lond 1763; 53: 195–200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

3. Леру Х. Открытие салицина. Дж. Чим Мед 1830; 6: 340–432.

5. Маклаган Т. Лечение острого ревматизма салицином и салициловой кислотой. Ланцет 1876; 1: 342–4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

6.Спросите Р. Как аспирин стал героем. Санди Таймс [Лондон]. 1998 13 сентября.

7. Дрезер Х. Pharmakologisches uber аспирин (ацетилсалицилзаура). Арка Пфлюгерса 1899; 76: 306–18.

8. Weiss HJ. Открытие антитромбоцитарного эффекта аспирина: личные воспоминания [опубликованная ошибка появляется в J Thromb Haemost 2003; 1: 2266]. J Thromb Haemost 2003; 1: 1869–75. [PubMed] 9. Мастер AM, Jaffe HL. Факторы возникновения коронарной окклюзии и коронарной недостаточности; усилие, занятие, травма и эмоции.J Am Med Assoc 1952; 148: 794–8. [PubMed]

10. Плотц М. Профилактические аспекты ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Нью-Йорк, Государственный журнал медицины, 1944; 4: 1227–9.

11. Умер доктор Лоуренс Крейвен, врач из Глендейла. Лос-Анджелес Таймс. 1957 19 августа; 5.

12. Times asst. Редактор Эрл Крейвен умирает. Лос-Анджелес Таймс. 1956, 9 января; A1.

13. Бартон WS. Врач из Глендейла получает награду за сердечную бумагу. Лос-Анджелес Таймс. 1952 г., 3 октября; A3.

14. Dalen JE. Яблоко в день или аспирин в день? Arch Intern Med 1991; 151: 1066–9.[PubMed] 15. Craven LL. Ацетилсалициловая кислота: возможное средство профилактики коронарного тромбоза. Энн Вест Мед Сург 1950; 4: 95–9. [PubMed] 16. Гован CD. Влияние введения салицилата на протромбиновое время. J Pediatr 1946; 29: 629–36. [PubMed]

17. Singer R. Ацетилсалициловая кислота, вероятная причина вторичного кровотечения после тонзиллэктомии. Арка Отоларингол 1945; 42: 19–20.

18. Рапп Г. Причина отсроченного кровотечения после удаления зуба. Дж. Ам Дент Асс. 1947; 34: 484. [PubMed] 19. Craven LL. Коронарный тромбоз можно предотвратить.J Insur Med 1950; 5: 47–8. [PubMed] 20. Craven LL. Опыт применения аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в неспецифической профилактике коронарного тромбоза. Мисс Вэлли Мед J 1953; 75: 38–44. [PubMed] 21. Craven LL. Профилактика коронарного и церебрального тромбоза. Miss Valley Med J 1956; 78: 213–5. [PubMed]

22. Солли Р.Ф., Гриффит Г.К., Хантингтон Р.В., Монтгомери Х. Исследования ревматической лихорадки. I. Физиологическое действие салицилата натрия на человека, с особым упором на уровень протромбина в крови и влияние на паренхиму печени.J Amer Med Assoc 1945; 128: 1195–200.

23. Кумбс Ф.С., Хигли С.С., Уоррен Х.А. Величина салицилатной гипопротромбинемии. Proc Am Fed Clin Res 1945; 2: 57–8. [PubMed] 24. Клаузен Ф.В., Ягер Б.В. Связь уровня салицилата в плазме со степенью гипопротромбинемии. J Lab Clin Med 1946; 31: 428–36. [PubMed] 25. МакЭвер Р.П., Каммингс Р.Д. Серия «Перспективы»: клеточная адгезия в сосудистой биологии. Роль связывания PSGL-1 с селектинами в привлечении лейкоцитов. Дж. Клин Инвест 1997; 100: 485–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 26.Ruggeri ZM. Фактор фон Виллебранда [опубликованная ошибка приводится в J Clin Invest 1997; 100: 237]. Дж. Клин Инвест 1997; 99: 559–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 27. Ruggeri ZM. Механизмы, инициирующие образование тромбоцитов [опечатка опубликована в Thromb Haemost 1997; 78: 1304]. Тромб Хемост 1997; 78: 611–6. [PubMed] 28. Ruggeri ZM. Тромбоциты при атеротромбозе. Nat Med 2002; 8: 1227–34. [PubMed] 29. Быстрый AJ. Салицилаты и кровотечение: тест на толерантность к аспирину. Am J Med Sci 1966; 252: 265–9. [PubMed] 30.Weiss HJ, Aledort LM. Нарушение реакции тромбоцитов и соединительной ткани у человека после приема аспирина. Ланцет 1967; 2: 495–7. [PubMed] 31. Weiss HJ, Aledort LM, Kochwa S. Влияние салицилатов на гемостатические свойства тромбоцитов у человека. Дж. Клин Инвест, 1968; 47: 2169–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 32. Weiss HJ, Tschopp TB, Baumgartner HR. Нарушение взаимодействия (адгезия-агрегация) тромбоцитов с субэндотелием при болезни накопительного пула и после приема аспирина. Сравнение с болезнью Виллебранда.N Engl J Med 1975; 293: 619–23. [PubMed] 33. О’Брайен-младший. Влияние салицилатов на тромбоциты человека. Ланцет 1968; 1: 1431. [PubMed] 34. Горчица JF, Глинн MF, Nishizawa EE, Packham MA. Взаимодействие тромбоцитов с поверхностью: связь с тромбозом и гемостазом. Fed Proc 1967; 26: 106–14. [PubMed] 35. Пакхэм М.А., Воин ES, Глинн М.Ф., Сеньи А.С., Горчица Дж.Ф. Изменение реакции тромбоцитов на поверхностные раздражители соединениями пиразола. J Exp Med 1967; 126: 171–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 36. Эванс Дж., Пэкхэм М.А., Нисидзава Е.Э., Мастард Дж.Ф., Мерфи Е.А.Влияние ацетилсалицикловой кислоты на функцию тромбоцитов. J Exp Med 1968; 128: 877–94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 37. аль-Мондири Х., Маркус А.Дж., Спает TH. О механизме угнетения функции тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Proc Soc Exp Biol Med 1970; 133: 632–6. [PubMed] 38. Vane JR. Использование изолированных органов для обнаружения активных веществ в циркулирующей крови. Br J Pharmacol Chemother 1964; 23: 360–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 39. Vane JR. Приключения и экскурсии по биопробам: ступеньки к простацилину.Biosci Rep 2004; 24: 254–79. [PubMed]

40. Пайпер П.Дж., Вейн-младший. Высвобождение простагландинов во время анафилаксии в изолированных легких морской свинки. В: Mantegazza P, Horton EW, редакторы. Простагландины, пептиды и амины. Лондон: Academic Press; 1969. с. 15–9.

41. Vane JR. Подавление синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов. Нат Нью Биол 1971; 231: 232–5. [PubMed] 42. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Тромбоксаны: новая группа биологически активных соединений, полученных из эндопероксидов простагландинов.Proc Natl Acad Sci U S. A 1975; 72: 2994–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 43. Смит Дж. Б., Уиллис А. Л.. Аспирин избирательно подавляет выработку простагландинов в тромбоцитах человека. Нат Нью Биол 1971; 231: 235–7. [PubMed] 44. Рот GJ, Стэнфорд N, Majerus PW. Ацетилирование простагландинсинтазы аспирином. Proc Natl Acad Sci U S. A 1975; 72: 3073–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 45. Сотрудничество исследователей антитромботических препаратов. Совместный метаанализ рандомизированных исследований антитромбоцитарной терапии для предотвращения смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с высоким риском [опубликованные сведения об ошибке появляются в BMJ 2002; 324: 141].BMJ 2002; 324: 71–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 46. Заключительный отчет по аспириновому компоненту текущего исследования здоровья врачей. Руководящий комитет Исследовательской группы по изучению здоровья врачей. N Engl J Med 1989; 321: 129–35. [PubMed] 47. Дален Дж. Э. Аспирин для предотвращения сердечного приступа и инсульта: какая доза правильная? Am J Med 2006; 119: 198–202. [PubMed]

уроков химии для The Food Babe… и всех остальных # 8: Аспирин | Управление науки и общества

Интересно, подумала бы г-жа Хари о приеме аспирина.Если бы она узнала, что он сделан из нефти, вероятно, нет. Почему-то она считает нефть веществом, пришедшим из ада. Распространенное заблуждение, что аспирин производят из коры ивового дерева. Фактически, исходным материалом для химического синтеза аспирина является бензол, полученный из нефти. Затем он превращается в фенол, который, в свою очередь, превращается в салициловую кислоту, которая затем превращается в ацетилсалициловую кислоту или ASA, который мы знаем как аспирин.

Хотя аспирин не производится из коры ивы, между ними есть связь.Кора белой ивы содержит салицин — химическое вещество, которое, как и аспирин, влияет на боль, жар, воспаление и свертывание крови. Папирус Эберса, египетский медицинский текст, датируемый шестнадцатым веком до нашей эры, описывает использование коры ивы для лечения боли, лихорадки и состояний, которые сегодня мы бы описали как воспалительные. В пятом веке до нашей эры Гиппократ рекомендовал препараты из коры ивы для снижения температуры и облегчения боли при родах.

Но проблема экстрактов коры ивы в том, что активный ингредиент, который они вырабатывают при приеме внутрь, салициловая кислота, раздражает желудок, часто вызывая язвы.Именно поиск модифицированной формы салициловой кислоты в конечном итоге привел Феликса Хоффмана, работающего в немецкой фармацевтической компании Bayer, к созданию ацетилсалициловой кислоты. Это было большим улучшением по сравнению с экстрактом коры ивы, потому что он вызывал гораздо меньше раздражения желудка, а так как это было чистое соединение, дозировку можно было должным образом контролировать. Любопытно, что экстракт коры ивы сейчас продается в магазинах здорового питания как «естественная альтернатива» аспирину. Г-жа Хари может предпочесть его, так как он «натуральный» и не сделан из нефти.Что касается меня, заблуждение «естественное — лучше» вызывает у меня головную боль. Но я знаю, что с этим делать. Синтетическая ацетилсалициловая кислота.

применений, дозировка, побочные эффекты, взаимодействия, предупреждение

005361004_PB

круглый, желтый, с логотипом LOGO Heart

005361053_PB

круглый, белый, отпечатанный аспирином, 44 249

005363305_PB

круглый, белый, отпечатанный TCL 011

005363313_PB

круглый, оранжевый, с тиснением T

006030024_PB

круглый, оранжевый, отпечатанный AZ 013

006030026_PB

круглый, желтый, отпечатанный A

0011_PB

круглый, оранжевый, с тиснением T

0013_PB

круглый, оранжевый, с тиснением T

0015_PB

круглый, белый, отпечатанный 44183

00

40_PB

круглый, оранжевый, оранжевый, с тиснением L 467

00

88_PB

круглый, оранжевый, оранжевый, отпечатанный TLC 334

00

04_PB

круглый, желтый, с надписью Heart

578960911_PB

круглый, оранжевый, отпечатанный AZ 013

578960921_PB

круглый, оранжевый, отпечатанный 44 227

Аспирин 325 мг 005361054

круглый, белый, отпечатанный ASPIRIN, 44157

Аспирин 325 мг EC Orange-TIM

круглый, оранжевый, с тиснением T

Аспирин 325 мг EC Red-TIM

круглый, красный, с тиснением T

аспирин 325 мг 005361232

круглый, оранжевый, отпечатанный 44 227

Аспирин 325 мг 00

44

круглый, белый, отпечатанный аспирином L

Аспирин 325 мг 00

09

круглый, белый, отпечатанный аспирином L

Аспирин 81 мг 00

83

круглый, желтый, с тиснением L

Аспирин 81 мг EC-TC

круглый, желтый, с логотипом LOGO HEART

Аспирин 81 мг EC 005361234

круглый, желтый, с тиснением L

Аспирин 975 мг EC-TIM

продолговатый, белый, отпечатанный TCL 224

Аспирин жевательный 81 мг 00

94

круглый, оранжевый, оранжевый, отпечатанный PH 034

Аспирин DR 81 мг 00

51

круглый, желтый, с тиснением L

Аспирин DR 81 мг 696180046

круглый, желтый, с логотипом СЕРДЦЕ

аспирин ЕС 325 мг 00

84

круглый, оранжевый, отпечатанный 44 227

Аспирин ER 162.5 мг 584870001

капсула, белая, отпечатанная Durlaza, Durlaza

Экотрин 325 мг

круглый, оранжевый, отпечатанный ECOTRIN REG

Открытие аспирина: переоценка

BMJ. 2000 Dec 23; 321 (7276): 1591–1594.

Департамент фармацевтических наук, Университет Стратклайда, Глазго G4 0NR

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Считается, что открытие аспирина произошло в результате того, что отец Феликса Хоффмана, страдающий ревматизмом, побуждал своего сына производить лекарство, лишенное неприятных эффектов салицилата натрия.Хоффманн, химик из фармацевтической лаборатории немецкого производителя красителей Friedrich Bayer & Co в Эльберфельде, изучил химическую литературу и наткнулся на синтез ацетилсалициловой кислоты, а затем 10 августа 1897 года приготовил первый образец чистой ацетилсалициловой кислоты. в 1899 г. под зарегистрированной торговой маркой Аспирин. Этот отчет об открытии впервые появился в 1934 году как сноска в истории химической инженерии, написанной Альбрехтом Шмидтом, химиком, который недавно вышел на пенсию из IG Farbenindustrie — организации, в которую F Bayer & Co была включена в 1925 году. 1

Сводные пункты

  • До сих пор было общепризнанным, что Феликс Хоффман разработал аспирин, чтобы помочь своему ревматическому отцу

  • В 1949 году бывший коллега Хоффмана Артур Эйхенгрюн утверждал, что работа была проведена под его руководством.

  • Анализ соответствующих архивных и опубликованных материалов теперь подтверждает утверждение Эйхенгрюна и ставит под сомнение надежность источника, указывающего на Хоффманна

  • Вероятно, что ацетилсалициловая кислота была синтезирована под руководством Эйхенгрюна и не была введена в 1899 г., без его вмешательства

Оспаривание принятого счета

В сноске также говорилось, что Хоффманн организовал исследование нескольких химических производных салициловой кислоты, а не только ее ацетилового эфира.Не было никаких указаний на то, что это были за другие, но в 1899 году Генрих Дрезер, руководитель лаборатории экспериментальной фармакологии в Эльберфельде, назвал их в своей статье пропиониловой, бутириловой, валериловой и бензоилсалициловой кислотами. 2 Далее он ссылался на них в 1907 году, 3 и снова в 1918 году. 4 Более ранних отчетов о получении любого из них не найдено, но три из них фигурируют в британском патенте, выданном 3 марта. 1900 г. — коллеге Хоффмана Отто Бонхёфферу, 5 , а также есть патент США на пропионилсалициловую кислоту, опять же на имя Бонхёффера. 6 Присуждение этих патентов свидетельствует об отсутствии каких-либо упоминаний об этих соединениях в литературе. Следовательно, следует сделать вывод, что сноска 1934 года ненадежна, поскольку в ней четко указано, что Хоффманн исследовал «препараты производных салициловой кислоты, которые остались незамеченными среди нескольких, приготовленных задолго до этого для других целей». Патенты показывают, что производные были недавно приготовлены с конкретной целью поиска производного салициловой кислоты, которое могло бы иметь терапевтическое значение.В таком случае следует ли верить остальной части сноски?

Лабораторные отчеты Хоффманна и Дрезера

Страница, на которой Хоффманн сообщил о своем синтезе чистой ацетилсалициловой кислоты в 1897 году, хранится в архивах Bayer AG в Леверкузене. Значение последнего предложения по этому поводу — «Durch ihre Physikalischen Eigenschaften wie eine sauren Geschmack ohne jede Ätzwirkung unterscheidet sich die Acetylsalicylsäure vorteilhaft von der Salicylsäure und wirdbird дизель в дизельном топливе 80».

Правильный перевод: «Благодаря своим физическим свойствам, таким как кислый вкус без какого-либо коррозионного воздействия, ацетилсалициловая кислота выгодно отличается от салициловой кислоты, и с учетом этого она изучается на предмет ее полезности». Немецкий, однако, грамматически неуклюжий, и предложение может быть неправильно прочитано, что означает, что соединение должно было быть проверено, а не то, что оно проверялось. Однако наиболее вероятная интерпретация состоит в том, что тестирование ацетилсалициловой кислоты уже проводилось в то время, когда Хоффманн писал.

В памятном томе, посвященном 50-летию компании Bayer, Артур Эйхенгрюн, коллега Хоффмана, указал, что после исследования ацетилсалициловой кислоты Дрезер отложил ее почти на 18 месяцев, пока он снова не занялся ею в 1898 году. 7 Это заявление Никогда не оспаривался Дрезером, который написал следующую статью в том же издании. 4 В недавней публикации Bayer также отмечается, что Хоффманн неоднократно говорил своим коллегам, что Дрезер отказался от ацетилсалициловой кислоты. 8 Поскольку Дрезер не приступал к написанию лабораторных отчетов до 16 мая 1898 года, нет никаких записей о его испытаниях производных салициловой кислоты в 1897 году. Однако его лабораторная записная книжка показывает, что 27 сентября 1898 года и еще три раза в том году он исследовал ацетилсалициловая кислота сама по себе. Если бы между первым и последующим экспериментами Дрезера с ацетилсалициловой кислотой был интервал почти в 18 месяцев, то этот интервал, очевидно, не мог закончиться раньше 27 сентября 1898 года, поскольку он приступил к работе в Эльберфилде 1 апреля 1897 года.Его первая работа по тестированию производных салициловой кислоты должна была состояться вскоре после его прибытия туда.

Его лабораторные отчеты от 27 сентября 1898 года и далее не раскрывают, почему Дрезер тогда тестировал ацетилсалициловую кислоту отдельно, а не с другими четырьмя производными, названными в его статье 1899 года. Что-то должно было побудить его выделить ацетилсалициловую кислоту, и объяснение можно найти в статье, написанной Эйхенгрюном.

Требования Артура Эйхенгрюна

В статье, опубликованной в Pharmazie в 1949 году, Эйхенгрюн утверждал, что он поручил Хоффманну синтезировать ацетилсалициловую кислоту, и что последний сделал это, не зная цели работы. 9 Пятью годами ранее, находясь в концентрационном лагере Терезиенштадт, он напечатал письмо (теперь хранящееся в архивах Bayer) с формулировкой, аналогичной его статье 1949 года. 10 Эйхенгрюн писал, что его целью было получить салицилат, который не вызывал бы побочных эффектов (раздражение желудка, тошнота или шум в ушах), часто связанных с салицилатом натрия. Он присутствовал при тестировании производных салициловой кислоты Дрезером и пришел к выводу, что ацетилсалициловая кислота превосходит все другие соединения.На собрании руководства Эйхенгрюн призвал к началу клинических исследований, но Дрезер использовал свое право вето в качестве главы отдела фармакологии. Он ошибочно полагал, что это лекарство вредно для сердца.

Убежденный в потенциале ацетилсалициловой кислоты, Эйхенгрюн испытал ее на себе, не испытав никаких побочных эффектов. Он заявил, что затем тайно передал его своему коллеге доктору Феликсу Гольдманну, который затем нанял врачей для оценки препарата в строгой секретности.Их отчеты были очень обнадеживающими. Тиннитус был редким, в то время как противоревматический эффект был очевиден. Но было еще кое-что — дантист прописал лекарство пациенту с повышенной температурой, а также с зубной болью. Едва он встал со стула, как воскликнул: «Моя зубная боль прошла!» Такое быстрое начало обезболивания было уникальным. После того, как аналогичный ответ был подтвержден у других пациентов, Гольдманн отправил отчет руководству Bayer. По словам Айхенгрюна, когда Дрезера попросили прокомментировать, он нацарапал его: «Это обычная берлинская болтовня — продукт не имеет ценности.

Эйхенгрюн далее сообщает нам, что Карл Дуйсберг, известный руководитель исследований компании Bayer, приказал независимому фармакологу проверить результаты Дрезера. Это вмешательство могло бы объяснить, почему Хоффманн синтезировал стабильную чистую ацетилсалициловую кислоту 10 августа 1897 года. Если смысл последнего предложения в отчете Хоффмана состоит в том, что ацетилсалициловая кислота уже проходила испытания в то время, это согласуется со всем, что написал Эйхенгрюн. Если бы ацетилсалициловая кислота была протестирована вместе с другими производными салициловой кислоты в апреле 1897 года, не было бы письменных отчетов о ее первоначальном синтезе, поскольку Хоффманн не писал никаких отчетов в период с 13 марта 1896 года по 5 мая 1897 года.Примечательно, что ни в одном из своих лабораторных отчетов он не упомянул синтез каких-либо других салицилатов, которые, как известно, были протестированы Дрезером. Предположительно, они были подготовлены для оценки в апреле 1897 года.

В своей статье 1949 года Эйхенгрюн утверждал, что ацетилсалициловая кислота была отправлена ​​в несколько ведущих клиник для экспертной оценки. Подтверждение этого утверждения можно найти в первом опубликованном клиническом отчете об аспирине Курта Виттхауэра из больницы диакониссы в Галле, опубликованном в апрельском 1899 году в выпуске Die Heilkunde . 11 Показательно, что Виттхауэр заметил: «После долгих колебаний фабрика смогла убедить мой благоприятный опыт в выпуске аспирина на рынок». Дополнительный свет пролил на это заявление Фридрих Фишер, глава Эльберфельдской фармацевтической лаборатории в 1897 году, когда он написал, что Виттхауэр энергично продвигал введение препарата из-за его превосходного успеха в клинике. 12 Следует отметить, что Виттхауэр заявил, что получил новое салицилатное соединение почти годом ранее, то есть примерно в апреле 1898 года.

Эйхенгрюн утверждал, что затем Дрезеру было поручено написать отчет, который придаст научную достоверность новому препарату. Это объясняет, почему Дрезер заново исследовал ацетилсалициловую кислоту самостоятельно в сентябре 1898 года.

Достоверность утверждений Эйхенгрюна

Почему Эйхенгрюн ждал 15 лет, прежде чем опровергнуть то, что было написано в 1934 году о роли Хоффмана? Ответ можно найти, рассмотрев ситуацию Айхенгрюна в то время. После введения аспирина он разработал не только еще несколько лекарств, но также ацетат целлюлозы, ацетатный шелк и ацетатную защитную пленку, прежде чем покинуть Bayer в 1908 году и основать свою собственную фабрику в Берлине.Там он производил огнестойкие материалы на основе ацетилцеллюлозы, а также впервые применил процесс литья пластмасс под давлением. Следовательно, он наслаждался зажиточным образом жизни успешного промышленника, но, поскольку он был евреем, все это оказалось под угрозой после прихода к власти нацистской партии.

К тому времени, когда было опубликовано заявление о том, что Хоффман был инициатором разработки аспирина, нацисты запретили евреям занимать государственные должности и занимать независимые должности в профессиях и в экономической жизни.Даже как выдающийся промышленник Эйхенгрюн не был освобожден от их внимания. Он был вынужден принять в свою компанию товарища, чтобы избежать потери контрактов с государственными предприятиями. Низкая репутация была в порядке вещей, но этого было недостаточно, чтобы предотвратить насильственную передачу его компании другому владельцу в 1938 году. Его брак с «арийской» женой позволил ему сохранить свободу до 1944 года, когда он достиг совершеннолетия. 76 он был интернирован на 14 месяцев в Терезиенштадте и томился там до его освобождения Советской Армией.

В нацистскую эпоху Эйхенгрюн не имел возможности выступить с публичным опровержением того, что было опубликовано о Гофмане. Некоторое представление о его чувствах в то время дает параграф из его статьи 1949 года: «В 1941 году в Зале почета химического отдела Немецкого музея в Мюнхене стояла витрина, заполненная белыми кристаллами, с надписью: «Аспирин: изобретатели Дрезер и Хоффманн». Дрезер не имел никакого отношения к открытию, и Хоффман в первую очередь выполнил мои химические инструкции, не зная цели работы.Рядом с витриной была похожая витрина, наполненная ацетилцеллюлозой, которая сегодня также является продуктом мирового значения, в открытии которого я не сомневаюсь, поскольку он был включен в серию немецких патентов с 1901 по 1920 год. выражение «Ацетилцеллюлоза — Целлит»; они воздержались от имени изобретателя. Но у главного входа в музей висела большая вывеска, запрещавшая неарийцам входить в этот институт! Те, кто понимает, будут читать между строк.

В своем письме из Терезиенштадта Эйхенгрюн завершил аналогичный абзац другим предложением: «К каким влияниям следует отнести это упущение, можно только предполагать». Вряд ли можно сомневаться в том, что он чувствовал себя вычеркнутым из истории, потому что был евреем. Такой исторический ревизионизм был известен и в нацистскую эпоху.

Через два года после окончания войны Эйхенгрюн отпраздновал свое 80-летие на фоне ярких отзывов в немецких научных журналах. 13 15 Он умер в Берлине 23 декабря 1949 года, в том же месяце, когда был опубликован его отчет об открытии аспирина.Он был избавлен от осознания того, что еще полвека на это будут в значительной степени игнорироваться.

Заключение

Все, что Эйхенгрюн утверждал в 1949 году об открытии аспирина, согласуется с хронологией событий, представленной здесь, которая, в свою очередь, в значительной степени зависит от достоверности утверждения Эйхенгрюна о том, что Дрезер отказался от ацетилсалициловой кислоты на 18 месяцы. Однако это утверждение никогда не оспаривалось. Поскольку Эйхенгрюн не упоминал о своей роли в открытии аспирина в главе, в которой это утверждение появилось в 1918 году, было бы неразумно утверждать, что источник испорчен.Кроме того, Хоффманн, который прожил до 1946 года, так и не опубликовав свой собственный отчет об открытии аспирина, неоднократно говорил о том, что Дрезер отказался от этого препарата, хотя и не указывал, на какой срок. Но если бы это было ненадолго, он бы не упомянул об этом.

При принятии решения о том, кто инициировал события, приведшие к введению аспирина, Хоффманн или Эйхенгрюн, следует сопоставить недостоверность сноски 1934 года о Гофмане и правдоподобность статьи Эйхенгрюна 1949 года.Наиболее разумным выводом является то, что Артур Эйхенгрюн говорил правду, когда писал, что ацетилсалициловая кислота была синтезирована под его руководством и что препарат не был бы представлен в 1899 году без его вмешательства.

F Bayer & Co действительно повезло, что Эйхенгрюн стал ее сотрудником, но маловероятно, что он открыл бы аспирин, если бы не работал в компании. Его преемник, Bayer AG, имел все основания в прошлом году с гордостью отпраздновать столетие самого широко применяемого препарата в истории.

Благодарности

Я благодарю М. Фрингса и Х. Х. Погарелла из Bayer-Archiv, Леверкузен, а также их бывшего коллегу доктора М. Буша за ценную помощь в ходе моих исследований и посещений архива. Я также признателен Джоан Гирлинг за перевод статьи в Pharmazi .

Сноски

Финансирование: Нет.

Конкурирующие интересы: не заявлены.

Ссылки

1. Schmidt A. Die Industrielle Chemie in ihrer Bedeutung im Wetbild und Errinnerungen an ihren Aufban.Берлин: Де Гройтер; 1934. с. 775. [Google Scholar] 2. Dreser H. Pharmakologisches über aspirin (Acetylsalicylsäure) Pflugers Arch. 1899; 76: 306–318. [Google Scholar]

3. Bayer-Archiv. Pharmakologisches Labor Эльберфельд. 103 / 12.1. Проф Дрезер, 27.07.1907. Die Pharmakologische Laboratorium der Farbenfabriken, стр. 6-7.

4. Dreser H. Geschichte und Entwicklung der Farbenfabriken vorm Friedr Bayer & Co, Эльберфилд, денерстен 50 Ярен. Мюнхен: Майзенбах-Рифрат; 1918 г. Das Pharmakologische Laboratorium der Farbenfabriken; стр.419–424. [Google Scholar]

5. Бонхёффер О. Производство ацилсалициловой кислоты. Патент Великобритании 9123, 3 марта 1900 г.

6. Бонхёффер О. Пропионилсалициловая кислота и способ ее получения. Патент США 656435, 21 августа 1900 г.

7. Eichengrün A. Geschichte und Entwicklung der Farbenfabriken vorm Friedr Bayer & Co, Эльберфилд, денерстен 50 Ярен. Мюнхен: Майзенбах-Рифрат; 1918. Pharmaceutisch-wissenschafliche Abteilung; С. 409–416. [Google Scholar] 8.Цюндорф У. Леверкузен: Байер; 1997. 100 лет аспирину: будущее только начинается; п. 33. [Google Scholar] 9. Eichengrün A. 50 Jahre Aspirin. Pharmazie. 1949; 4: 582–584. [Google Scholar]

10. Bayer-Archiv. 271 / 2.1 Персональные данные о Eichengrün. Д-р A. Eichengrün, Aspirin, KZ Theresienstadt. 1944: 2.

11. Witthauer K. Aspirin, eine neues Salicylpräparat. Die Heilkunde. 1899; 3: 396. [Google Scholar] 12. Fischer F. Geschichte und Entwicklung der Farbenfabriken vorm Friedr Bayer & Co, Эльберфилд, денерстен 50 ярдов.Мюнхен: Майзенбах-Рифрат; 1918. Die Pharmazeutischen Betriebe; С. 427–436. [Google Scholar] 13. Stadlinger H. Gedenktage. Д-р Ing eh, д-р Phil Arthur Eichengrün 80 Jahre. Pharmazie. 1947; 2: 383–384. [Google Scholar] 14. Escales E. A Eichengrün 80 Jahre. Кунстоффе. 1947; 37: 180. [Google Scholar] 15. Bodenbender HG. A Eichengrün zum 80 Geburtstag. Angewandte Chemie. 1948. 60: 111–112. [Google Scholar]

Как аспирин работает у растений и людей? · Границы для молодых умов

Аннотация

Миллионы людей полагаются на аспирин для лечения головных болей, лихорадки и других заболеваний.Но большинство людей не знают, что активный ингредиент аспирина был впервые обнаружен в растениях. У людей организм превращает аспирин в вещество, называемое салициловой кислотой (SA). Растения производят СА. Они используют его, чтобы защитить себя от инфекции. Чтобы узнать, как СК работает у растений, мы использовали мощные методы, чтобы идентифицировать более двух десятков белков, которые связываются с СК. Связывание SA изменяет активность этих белков. SA и родственные соединения также связываются с множеством белков у человека. Мы обнаружили несколько новых белков человека, которые могут связывать SA.Эти белки связаны с очень распространенными тяжелыми заболеваниями человека. Кроме того, мы идентифицировали несколько новых версий SA, которые связываются с этими белками сильнее, чем SA. В результате эти версии SA ингибируют ассоциированную с заболеванием активность этих белков лучше, чем SA. Это дает надежду на то, что могут быть созданы более эффективные препараты, подобные аспирину.

Что такое аспирин?

Аспирин — наиболее распространенное лекарство во всем мире. Ежегодно производится около 80 миллионов фунтов аспирина и потребляется 100 миллиардов таблеток .Аспирин снижает боль, жар и воспаление . Это снижает риск сердечного приступа, инсульта и некоторых видов рака.

После более чем столетнего использования человеком исследователи все еще открывают, как аспирин влияет на организм.

Тысячелетиями люди в самых разных культурах использовали растения, содержащие аспириноподобные соединения. Например, около 2500 лет назад греческий врач Гиппократ прописал кору ивы для лечения лихорадки и боли. На протяжении веков в Европе люди выращивали таволгу для лечения боли и воспалений.Ива и таволга содержат высокие уровни аспириноподобных соединений, называемых салицином и метилсалицилатом соответственно. Аспирин, салицин и метилсалицилат быстро превращаются в организме человека в вещество, называемое салициловой кислотой (сокращенно SA).

К 1800-м годам ученые знали, что СК — это компонент, полученный из растений, который снимает боль и жар. Однако его длительное употребление в высоких дозах у некоторых людей вызывало проблемы с желудком. В 1897 году химик из компании Bayer добавил к SA химическую модификацию, называемую ацетильной группой (CH 3 CO), превратив ее в ацетилсалициловую кислоту.Байер назвал это новое вещество аспирином. Аспирин вызывает меньше проблем с желудком. Химическая структура аспирина, СК и других подобных веществ показана на рисунке 1.

  • Рисунок 1 — Химическая структура салициловой кислоты (SA) и ее искусственных и природных родственников.
  • Центральная часть соединения SA представляет собой фенильное кольцо, состоящее из шести атомов углерода (C) в положениях с 1 по 6, связанных друг с другом одинарными (-) или двойными (=) связями. К атому C в положении 1 присоединена карбоксильная группа (COOH).К атому C в положении 2 присоединена гидроксильная группа (OH). Это структура ядра SA. Он выделен розовым цветом. Все другие соединения, относящиеся к SA, содержат это ядро ​​SA плюс одно или несколько «дополнений». Например, ацетилсалициловая кислота или аспирин имеет ацетильную группу (Ch4CO), добавленную к гидроксильной группе в положении 2. Присутствие этих различных «добавок» влияет на то, насколько сильно разные белки связываются с ними и, следовательно, насколько хорошо или эффективно они могут изменять активность связанного белка.Например, «надстройки» в положении 3 в аморфрутине B1 и ацетил-3-аминоэтил SA позволяют двум нашим недавно идентифицированным мишеням SA у людей — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе и высокоподвижному блоку 1 группы — связываться с ними гораздо более прочно. SA-родственные соединения, чем SA.

Что такое SA и каковы его функции в растениях?

Все заводы выпускают SA. SA действует как важный гормон в растениях. Гормоны — это соединения, контролирующие биологические процессы.Некоторые из многих процессов, на которые СК влияет у растений, показаны на рисунке 2. Важно отметить, что СК контролирует иммунный ответ растений на инфекцию.

  • Рисунок 2 — Некоторые роли салициловой кислоты в растениях.

Большинство гормонов влияют на биологические процессы у растений и животных, связываясь с одним или небольшим количеством белков, называемых рецепторами. Удивительно, но SA, похоже, действует иначе. Мы использовали новые лабораторные методы, чтобы отсеять большую часть из 20 000 различных белков в растительной клетке.Мы обнаружили десятки белков, связывающих СК. Связывание с СК изменяет активность этих белков [1]. Мы называем белки, которые связываются с SA, SA-связывающими белками (SABP) или мишенями SA.

Сила или плотность связывания SABP с SA называется аффинностью. Некоторые SABP имеют высокое сродство к SA, то есть они прочно связывают SA. Это означает, что даже при низком уровне SA эти SABP будут привязаны к SA, что изменит их действия. Другие SABP имеют низкое сродство. В результате они связывают SA и изменяют свою активность только тогда, когда уровни SA высоки.Важно отметить, что уровни СК в растениях могут сильно различаться. Уровни SA в растениях могут отличаться от одного места к другому в пределах одной клетки, они могут различаться в разных тканях растения, на разных стадиях развития растения или когда растение реагирует на различные сигналы окружающей среды, такие как инфекция. Это означает, что деятельность различных SABP будет затронута по-разному, в зависимости от того, где они расположены, стадии развития растения и внешних / экологических условий.Эта комбинация SABP с широким диапазоном сродства к SA и различными уровнями SA в растении означает, что существует множество различных способов воздействия SA на растения.

Почему SA влияет на людей?

Так почему же растительный гормон так сильно влияет на человека? Большинство животных, включая человека, питаются растениями. Это регулярно подвергает их воздействию SA и родственных соединений. Кроме того, некоторые исследования показывают, что животные производят свою собственную СК из соединений, в больших количествах присутствующих в определенных продуктах питания.Постоянное присутствие СК в организме животных, являющееся результатом как диеты, так и, возможно, их собственного производства СК, могло со временем привести к эволюции множества мишеней СК у животных. Если будущие исследования подтвердят эту гипотезу, то будет выявлено еще больше целей SA, присутствующих как у растений, так и у животных. Получение дополнительных сведений об этих мишенях поможет ученым определить механизмы, посредством которых функционирует SA. Эти знания должны дать ключ к созданию очень успешных стратегий борьбы с болезнями растений и животных.

Как аспирин действует на человека?

В 1970-х годах ученые думали, что выяснили, как действует аспирин. То, что они обнаружили, было лишь небольшой частью того, что делает SA и как она это делает. В начале 1970-х годов английский ученый Джон Вейн и его коллеги обнаружили, что аспирин останавливает активность определенных белков, называемых циклооксигеназами . Циклооксигеназы производят вещества под названием простагландины . Простагландины — это гормоноподобные соединения, которые могут вызывать боль, жар и воспаление.Это важное открытие принесло Вэйну Нобелевскую премию в 1982 году. После этого открытия большинство ученых и врачей считали, что аспирин останавливает активность циклооксигеназ.

Идея о том, что единственная функция аспирина у человека / животных — блокировать циклооксигеназу, игнорирует четыре важных факта (рис. 3). Во-первых, что наиболее важно, даже несмотря на то, что СК не очень хорошо ингибирует циклооксигеназы, аспирин и СК почти одинаково влияют на симптомы людей / животных, которые ее получают.Во-вторых, у людей аспирин превращается в СК за считанные минуты. SA стабильна в течение многих часов. В-третьих, задолго до того, как появился аспирин, СК была основным лекарством, используемым для уменьшения боли, лихорадки и воспаления. В-четвертых, даже до того, как появилась искусственная СК, растения, содержащие высокие уровни СК и родственных соединений, тысячелетиями использовались многими различными культурами для уменьшения боли, лихорадки и воспаления. Они используются до сих пор. Таким образом, помимо циклооксигеназ должны быть другие мишени, через которые СК и аспирин выражают свои многочисленные положительные эффекты .

  • Рис. 3. Почему у аспирина должны быть мишени в дополнение к циклооксигеназам.

Что еще делает аспирин или SA?

Чтобы найти дополнительные мишени для SA / аспирина у людей, мы использовали те же методы, которые ранее использовали для поиска мишеней для SA у растений. Мы обнаружили несколько новых целей. Важно отметить, что эти цели связаны с некоторыми из наиболее распространенных и разрушительных заболеваний человека. Эти мишени включают глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (GAPDH), очень важный белок, необходимый клеткам для выработки энергии [2].Некоторые вирусы растений и животных, включая вирусы, вызывающие задержку роста (замедление роста) растений томата, и вирусы, вызывающие заболевание печени, называемое гепатитом, у людей, используют GAPDH для размножения внутри клетки-хозяина. В наших экспериментах мы показали, что GAPDH растений связывается с SA, и это связывание блокирует рост вируса, называемого вирусом кустистости томатов [3]. Мы полагаем, что СК также подавляет размножение вируса гепатита. Кроме того, GAPDH является основным подозреваемым при нескольких заболеваниях головного мозга. Эти заболевания головного мозга включают болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера.Мы обнаружили, что человеческий GAPDH также связывается с SA, и это связывание помогает предотвратить гибель клеток мозга [2].

Наш поиск мишеней SA также выявил другой белок, названный блоком 1 группы высокой мобильности (HMGB1). Этот белок существует в больших количествах в ядре клеток, где находится ДНК (генетический материал). HMGB1 помогает упаковать ДНК в ядро. Когда HMGB1 выходит из клеток из-за повреждения тканей, он активирует иммунную систему у животных. В частности, HMGB1 привлекает иммунные клетки к поврежденной ткани.HMGB1 также стимулирует иммунные клетки к выработке белков, которые стимулируют воспаление. Возникающее воспаление защищает поврежденную ткань от инфекции. Однако иногда организм не контролирует воспаление должным образом. Это может привести к развитию многих заболеваний, связанных с воспалением. К ним относятся болезни сердца, артрит, воспалительные заболевания кишечника и некоторые виды рака. Мы обнаружили, что HMGB1 связывает SA, и это связывание блокирует провоспалительную активность HMGB1 [4].

Все клетки с ядром, включая клетки растений, имеют белки, родственные HMGB1. Мы обнаружили, что HMGB3 растения также активирует иммунные ответы растений, когда он высвобождается из клеток. Подобно человеческому HMGB1, HMGB3 связывает SA. Это связывание блокирует способность HMGB3 активировать иммунные ответы растений [5]. Интересно, что и HMGB, и GAPDH обладают сходной активностью у растений и людей. Эти действия подавляются SA.

Надежда на лучший аспирин!

Наши исследования HMBG1 и GAPDH человека привели к открытию новых искусственных и природных соединений, созданных из SA.HMBG1 и GAPDH связываются с этими новыми родственными SA соединениями сильнее, чем с SA. В результате эти новые родственные SA соединения в 10–100 раз более эффективны, чем SA, в изменении активности HMBG1 и GAPDH. Природные соединения, родственные SA, называются аморфрутинами. Аморфрутины происходят из китайского лекарственного растения Glycyrrhiza foetida . Это растение обычно называют солодкой. Искусственное соединение под названием ацетил 3-аминоэтил SA было разработано на основе структуры аморфрутинов.И аморфрутины, и ацетил-3-аминоэтил SA содержат аналогичные химические «добавки», прикрепленные к ним на атоме C в положении 3 (рис. 1). HMGB1 и GAPDH связываются с этими новыми соединениями сильнее, чем с SA, из-за этих дополнений. В результате эти новые родственные SA соединения являются более мощными ингибиторами HMGB1 и GAPDH. Это открытие показывает, что разработка препаратов на основе СК, которые работают лучше, чем сама СК, возможна.

Глоссарий

Воспаление : Является частью сложной биологической реакции тканей организма на вредные раздражители, такие как патогены, поврежденные клетки или раздражители.Это защитный ответ с участием иммунных клеток.

Гормоны : Вещества, вырабатываемые в организме и транспортируемые в тканевых жидкостях, таких как кровь животных или сок растений, для стимулирования определенных клеток или тканей к действию.

Циклооксигеназы : Белки, которые образуют простагландины.

Простагландины : Гормоноподобные вещества, которые участвуют в широком спектре функций организма, включая модуляцию воспаления.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.


Благодарности

Авторы благодарят доктора Хён Ву Чой за помощь в подготовке рисунков. Обобщенная выше работа, выполненная автором и его сотрудниками, финансировалась грантами Национального научного фонда США под номерами MCB-9310371, MCB-9

0, IBN-0110272, IBN-0241531, DBI-0500550, IOS-052360 и IOS. -0820405.


Первоначальный источник статья

Клессиг Д. Ф., Тиан М. и Чой Х. В. 2016. Множественные мишени салициловой кислоты и ее производных у растений и животных. Фронт. Иммунол. 7: 1–10. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00206


Список литературы

[1] Manohar, M., Tian, ​​M., Moreau, M., Park, S. W., Choi, H. W., Fei, Z., et al. 2015. Идентификация нескольких белков, связывающих салициловую кислоту, с помощью двух экранов с высокой пропускной способностью.Фронт. Plant Sci. 5: 777. DOI: 10.3389 / fpls.2014.00777

[2] Choi, H. W., Tian, ​​M., Manohar, M., Harraz, M. M., Park, S. W., Schroeder, F. C., et al. 2015. GAPDH человека является мишенью для первичного метаболита аспирина салициловой кислоты и ее производных. PLoS ONE. DOI: 10.1371 / journal.pone.0143447

[3] Тиан, М., Сасвари, З., Гонсалес, П. А., Фризо, Г., Роуленд, Э., Лю, X. и др. 2015. Салициловая кислота подавляет репликацию вируса зарослей томатного роста, напрямую воздействуя на компонент-хозяин в репликационном комплексе.Мол. Взаимодействие с растительными микробами. 28: 379–86. DOI: 10.1094 / MPMI-09-14-0259-R

[4] Choi, H. W., Tian, ​​M., Song, F., Venereau, E., Preti, A., Park, S. W., et al. 2015. Активный метаболит аспирина салициловая кислота нацелена на человеческую группу с высокой мобильностью, блок 1, чтобы модулировать воспалительные реакции. Мол. Med. 21: 526–35. DOI: 10.2119 / molmed.2015.00148

[5] Чой, Х.В., Манохар, М., Маносалва, П., Тиан, М., Моро, М., и Клессиг, Д.Ф. 2016. Активация врожденного иммунитета растений с помощью внеклеточной высокой мобильности. его ингибирование салициловой кислотой.PLoS Pathog. 12: e1005518. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005518

.
Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

2021 © Все права защищены.