Вирус папилломы 16: Что такое ВПЧ — СПБ ГБУЗ «Кожно-венерологический диспансер № 4»

Возможные неполовые пути передачи вируса папилломы человека

Абстракт

Цель

Все больше фактов указывают на то, что основными способами передачи вируса папилломы человека (ВПЧ),  инфекционного агента, способного спровоцировать рак шейки матки, являются вертикальный и горизонтальный пути. Новорожденные, дети, взрослые люди могут заразиться инфекцией высокого или низкого онкогенного типа при рождении либо при тесном контакте, при том, что основной механизм передачи ВПЧ – половой путь. Чтобы оценить вероятность заражения ВПЧ неполовым путем, был осуществлен тщательный анализ литературы.

Методы

При поиске в электронных базах данных обзора статей, кросс-секционных исследований, когортных исследований и докладов по поводу иных способов передачи ВПЧ, кроме полового, были использованы термины «вирус папилломы человека (ВПЧ)», «передача», «горизонтальный путь», «вертикальный путь», «фомиты».

Были пересмотрены статьи, опубликованные в период от 1983 года по 2015 год.

Результаты

Данные многих эпидемиологических и клинических исследований свидетельствуют о различных неполовых способах передачи ВПЧ, в частности во время родов и при тесном контакте. Хотя роль фомитов в заражении ВПЧ еще четко не установлена, однако, сообщалось о позитивных результатах тестов на ДНК ВПЧ после рутинной дезинфекции трансвагинальных ультразвуковых зондов и кольпоскопов.

Заключение  

Население следует информировать обо всех возможных путях передачи вируса. Необходимы долгосрочные проспективные исследования, чтобы обосновать вероятность неполовых путей передачи ВПЧ.

Введение  

Папиллома вирусы – это небольшие безоболочечные вирусы с икосаэдральной симметрией с двухцепочечной ДНК. Вирусы папилломы видоспецифичны, они инфицируют эпителиальные клетки базального слоя и слизистой оболочки, вызывая различные типы бородавок и аногенитальные виды рака. Согласно классификации Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV), все вирусы папилломы относятся к семейству Papillomaviridae. Все типы папилломавирусов классифицируют по видам и родам, а также по степени родства вирусного генома. На данный момент насчитывают 170 видов, более того, продолжают обнаруживать все новые виды вируса.

В ряде эпидемиологических и молекулярных испытаний выявлена сильная связь ВПЧ инфекции с цервикальным раком. Наиболее распространенными типами ВПЧ во всем мире являются типы 16 и 18, обусловливающие развитие инвазивного цервикального рака. Почти 70% случаев инвазивного цервикального рака ассоциированы с этими двумя типами ВПЧ. По данным выполненных в Индии эпидемиологических исследований рака шейки матки, общее количество ВПЧ-позитивных женщин составило 98%. Рак шейки матки является самым распространенным видом рака в сельских районах Индии; почти четверть глобального бремени рака шейки матки приходится на Индию. Внезапное купирование высокоонкогенной ВПЧ-инфекции происходит в 80% случаев. В оставшихся 20% случаев инфекция развивается в непрогрессирующую цервикальную интраэпителиальную неоплазию I (CIN-1), которая не требует лечения и в итоге регрессирует. Реже у ВПЧ-позитивных женщин инфекция остается в организме длительное время и развивается в CIN-II или CIN-III; без диспансерного наблюдения 5% случаев CIN прогрессируют в рак шейки матки. Приблизительно 1% случаев высокоонкогенных типов инфекции развивается в рак шейки матки. 

Папилломавирусная инфекция является одним из самых распространенных заболеваний, передающихся половым путем. Большинство исследований ВПЧ выполнено на базе клинических больниц с участием практически только сексуально активных женщин. В последние два десятилетия у сексуально неактивных женщин для скрининга на предмет ВПЧ-инфекции используются образцы мочи и влагалищного отделяемого, полученные неинвазивным путем самостоятельно пациенткой. Осведомленность по поводу различных неполовых способов передачи ВПЧ является значимым фактором для стратегии вакцинации, а также эпидемиологических исследований и клинического ведения ВПЧ-позитивных неполовоззрелых подростков и детей.

Признание возможных неполовых путей передачи вируса поможет избежать процесса выяснения причины заражения детей и подростков. В обществе так много культурных и социальных предубеждений и предрассудков, что многие родители выступают против вакцинации как дополнительной защиты от передающихся половым путем заболеваний своих незамужних дочерей. Хорошо информированный работник здравоохранения может осведомить пациентов и родителей пациентов о различных неполовых путях передачи онкогенного вируса. В данном контексте мы изучили доступную литературу по неполовым способам передачи ВПЧ. Не было необходимости в получении одобрения Экспертного совета организации для следующего ретроспективного анализа. Все изложенные в Хельсинкской Декларации принципы были соблюдены.

Методы

Был осуществлен комплексный поиск литературы по теме «неполовые способы передачи ВПЧ-инфекции у бессимптомных женщин» и идентифицированы опубликованные исследования в период от 1983 года по 2015 год по поводу. Для поиска литературы мы использовали электронные базы данных PubMed-Medline, CINAHL, Scopus и Google Scholar. Были идентифицированы соответствующие статьи исследований на английском языке с участием людей, используя термины «вирус папилломы человека», «ВПЧ», «передача», «горизонтальная передача», «вертикальная передача», «фомиты». Также были изучены статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах. Статьи с информацией о половом способе передачи ВПЧ, ВПЧ среди взрослого населения, гомосексуальных мужчин, а также иммунокомпрометированных пациентов были исключены из анализа. В анализ включили исследования, выполненные при участии сексуально неактивных женщин и неполовоззрелых детей. Основное бремя инфекции лежит на женщинах по причине снижения иммунитета и большей вероятности длительного сохранения инфекции в их организмах. Из 1140 статей, опубликованных на английском языке с 1983 года, 33 статьи соответствовали заданной теме «неполовые способы передачи генитальной ВПЧ-инфекции у здоровых женщин и детей». В конечную оценку были включены анализы статей, когортные, кросс-секционные исследования и частные случаи из клинической практики; во всех этих исследованиях наличие ВПЧ подтверждалось молекулярными тестами.

Результаты

Несмотря на то, что папилломавирусная инфекция является одним из самых распространенных в мире заболеваний, передающихся половым путем, в значительной доле населения заражение происходит вертикальным и горизонтальным способами. Более ранние исследования продемонстрировали возможность вертикальной передачи инфекций [10-12]. Совсем немного исследований было выполнено среди сексуально неактивного взрослого населения; необходимо провести ряд дополнительных исследований, чтобы понять природу причин появления ВПЧ у детей и подростков. 

Поиск литературы

На рисунке 1  изображен процесс отбора литературы. Для более детальной оценки в анализ были включены полнотекстовые статьи 46 исследований. Из них четыре исследования, в которых для диагностики ВПЧ-инфекции не применяли метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), два исследования, не содержащие данные  о матерях и детях, и одно исследование, в котором дети не принимали участия, были исключены из анализа. Одно исследование, в которое были включены участники после родов, также было исключено. В конечную оценку не были включены исследования, в которые были вовлечены дети с красным плоским лишаем вульвы и матери с раком шейки матки. Еще одно исследование в Южной Корее было также исключено, поскольку исследование с участием данной когорты ранее было уже выполнено Парком и соавт [13]. В таблице 1 представлен процесс тщательного анализа исследований.

Рисунок 1

Таблица 1. Исследования неполовых способов передачи ВПЧ

Вертикальный путь передачи

При вертикальном механизме передачи ВПЧ-инфекции заражение вирусом происходит от матери или отца к ребенку. Инфицирование вирусом плода или новорожденного ребенка происходит от матери во время беременности или родов. Заражение может также происходить в процессе зачатия через инфицированную яйцеклетку или сперматозоид. До настоящего момента не было выполнено ни одно исследование в отношении выявления ВПЧ в яйцеклетках, несмотря на тот факт, что вирус был обнаружен в семенной жидкости и сперматозоидах. Вирус передается от матери к ребенку в период беременности и родоразрешения – это основной путь передачи инфекции. Данные о длительности инкубационного периода ВПЧ и персистенции ВПЧ у новорожденных с врожденной инфекцией полностью отсутствуют.

Внутриутробное заражение

У ВПЧ отсутствует виремическа фаза, а гематогенный путь распространения вируса от матери к плоду маловероятен. Плод может быть инфицирован через микротрещины на плодных оболочках или через плаценту при наличии у матери генитальной ВПЧ-инфекции. Частота выявления ДНК ВПЧ в образцах плаценты у женщин с нормальным течением беременности составляет от 0% до 42,5%.[17] Недавно Федрицци и соавт. сообщили о том, что ДНК ВПЧ регистрируется в образцах нормального неизмененного эндометрия в 3,5 раза чаще у курящих пациентов по сравнению с некурящими. Финские исследователи пришли к выводу, что частота выявления ВПЧ в образцах плаценты у курящих оказалась в три раза выше по сравнению с некурящими.

Перинатальное заражение  

Большинство инфекций у новорожденных передается во время родов. Соответствие типов ВПЧ у матери и ребенка свидетельствует о перинатальной передаче. Перинатальное заражение вирусом, как правило, происходит вследствие непосредственного контакта с инфицированными тканями родовых путей или восходящего пути инфицирования плода, в частности при преждевременном разрыве плодных оболочек. В большинстве исследований матери проходили тест на папилломавирусную инфекцию генитального тракта в третьем триместре беременности. В одном недавно выполненном исследовании здоровые женщины с нормальным течением беременности находились под наблюдением в течение всех триместров беременности и далее после родов. Как стало ясно, частота выявления ВПЧ оказалась ниже в последнем триместре по сравнению с таковой в первых двух триместрах беременности. [21] Находящаяся в генитальном тракте ВПЧ-инфекция может проникать в плаценту или пуповинную кровь. Наиболее высокая вероятность обнаружить ВПЧ в пуповинной крови существует при наличии у матери генитальных кондилом в анамнезе. У женщин с генитальными кондиломами часто отмечается персистирующая ВПЧ-инфекция; существует высокая вероятность внутриутробного заражения плода инфекцией. Другие исследователи обнаружили меньшую вероятность перинатального заражения (приблизительно 2,8%) в контексте беременных женщин с клинически и лабораторно подтвержденной ВПЧ-инфекцией. Показатель соответствия типов ВПЧ у матери и ребенка оказался 39%, c диапазоном 0,2 – 73%. [12]

Согласно результатам исследования под эгидой Парка и соавт. у детей первых месяцев жизни отмечается полная элиминация инфекции к 6-месячному возрасту.[13] Не рекомендована вакцинация женщин до наступления беременности, поскольку вероятность заражения оказалась ниже, согласно данным эпидемиологических исследований.[12]

Риск заражения при прохождении через естественные родовые пути оказался ниже, наличие папилломавирусной инфекции генитального тракта не является показанием к проведению кесарева сечения.[16] Согласно результатам систематического мета-анализа, выполненного Медейросом и соавт., объединенный относительный риск (ОР) вертикального пути передачи составил 4,8. Вероятность выявления ВПЧ у новорожденного ребенка выше при наличии папилломавирусной инфекции в пуповинной крови или плаценте.  

На сегодняшний день имеются противоречивые данные в отношении персистирования ВПЧ у детей, инфицированных с рождения. Случаи вирусной инфекции, способной дать персистенцию на длительный срок жизни ребенка, – довольно редкое явление, однако, у ВПЧ-позитивных детей следует предполагать другие возможные пути передачи инфекции при непосредственном контакте или через фомиты.[18] Ромбальди и соавт. провели проспективное исследование, согласно которому у детей первых месяцев жизни с выявленным ВПЧ в образце (слюны) из полости рта тест на ДНК ВПЧ оказался отрицательным к 6-месячному возрасту.[18] Другие исследования продемонстрировали персистирование инфекций, приобретенных вертикальным путем, на протяжении 2 лет. В течение двух лет финские исследователи вели наблюдение за 76 семьями, уровень распространенности  оральной ВПЧ-инфекции 7% был выявлен в течение первого года наблюдения. ВПЧ высокого онкогенного риска, в частности ВПЧ-16, был обнаружен в мазках со слизистой оболочки рта у новорожденных, детей первых месяцев жизни и детей старшего возраста. Бандиопадхай и соавт. сообщили об элиминации инфекции к первому году жизни у 10 инфицированных  детей, включенных в наблюдение с момента рождения.[16] Согласно результатам анализа статьи ЛаКура и Тримбла, новорожденные и дети первых месяцев жизни могут быть инфицированы ВПЧ высокого онкогенного риска как половым, так и неполовым путем.

Инфицирование при грудном вскармливании

Несмотря на то, что в грудном молоке и молозиве были выявлены ДНК ВПЧ, в том числе высокого онкогенного риска,  не было установлено соответствия между ДНК ВПЧ, выделенного из грудного молока, и ДНК ВПЧ, обнаруженной в цервикальном канале или образце слюны матери. В недавно выполненном исследовании 21 ВПЧ-позитивных и 11 ВПЧ-негативных женщин Маммас и соавт. не смогли подтвердить присутствие ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска в грудном молоке. Не рекомендован отказ от грудного молока в случае выявления у матери ВПЧ-инфекции.  

Горизонтальные пути передачи

Среди сексуально неактивных взрослых и детей вирус папилломы человека может передаваться горизонтальным путем, способом аутоинокуляции, гетероинокуляции или через фомиты.[20] ВПЧ-инфекция может проникать в организм ребенка в период послеродового ухода при непосредственном контакте с матерью.[19]

Ауто- и гетероинокуляция

Вирус папилломы человека может распространяться среди членов одной семьи через поцелуи или тактильный контакт. Взрослые люди с генитальными кондиломами могут передавать генитальные типы ВПЧ своим половым партнерам через телесный контакт (при контакте рук с гениталиями).[15] Заражение партнера также происходит через непроникающий половой акт или через телесный контакт. Дети могут быть инфицированы во время непосредственного контакта с членами своей семьи либо опекунами, имеющие на руках бородавки, во время проведения гигиенических процедур в аногенитальной области у детей.[11]  Распространенным путем переноса инфекции на половые органы является аутоинокуляция. Оральная ВПЧ-инфекция довольно часто распространяется внутри одной семьи. У детей вирус персистирует более длительное время в полсти рта, чем в генитальном тракте; наиболее распространенными типами инфекции в полости рта являются низкоонкогенные, ВПЧ-6 и -11. Даже типы инфекции высокого онкогенного риска, ВПЧ-16 и -18, могут быть переданы при аутоинокуляции. 

Заражение через контаминированные предметы обихода

Согласно исследованию Ференци и соавт. 1989 года, в больницах распространенность ДНК ВПЧ-позитивности хирургических инструментов и перчаток оказалась ниже после стерилизации. Стерилизация или замачивание в 2-процентном растворе глутаральдегида или нагревание до температуры 100°C обеспечивает качественную дезинфекцию. Обнаружение ДНК ВПЧ у бессимптомных лиц, используя только чувствительные анализы, еще не подтверждают наличие инфекции, поскольку вирус повсеместен.

ДНК ВПЧ может быть занесена в генитальный тракт с помощью фомитов. Однако дети не могут быть инфицированы ВПЧ при посещении бассейна или туалета европейского типа в школе или дома. Финским ученым под эгидой Пуранена и соавт. не удалось обнаружить ДНК ВПЧ на полу и местах для сидения в таких общественных местах, как бани, бассейны, туалеты. Однако, как утверждают де Мартино и соавт., ВПЧ может передаваться через пользование контаминированными полотенцами или другими предметами обихода. Роль фомитов в развитии инфекции четко не установлена.

В отделениях гинекологии инфицирование ВПЧ может произойти через использование трансвагинальных ультразвуковых зондов и кольпоскопов; в большинстве случаев используемые методы очистки и дезинфекции не могут полностью нейтрализовать ВПЧ. В недавнем исследовании ученые пришли к выводу, что нозокомиальные инфекции могут попадать в организм при использовании трансвагинальной ультрасонографии; на зондах были обнаружены ДНК ВПЧ и свободные вирионы даже после действия экзонуклеазы. Также на зондах были выявлены ДНК ВПЧ после применения низкоуровневых дезинфицирующих средств, например, четвертичных соединений аммония. ВПЧ является одним из самых трудноустранимых агентов. Принимая во внимание, что вирус представляет канцерогенный риск, работники здравоохранения должны пересмотреть требования к проведению дезинфекции в больницах.

Согласно рекомендациям центров по контролю и профилактике заболеваний, эндовагинальные УЗИ зонды классифицируются как полукритические инструменты (поверхности). Для тщательной дезинфекции следует использовать средства дезинфекции высокого уровня, например, пероксид водорода, глютаралдегид, надуксусную кислоту, либо проводить очистку нехимическим способом (УФ-излучение), чтобы нейтрализовать безоболочечные вирусы. Ультразвуковой очистка пероксидом водорода считается высокоэффективным средством дезинфекции ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Обсуждение

Папилломавирусная инфекция обычно передается контактным путем через мелкие ранки и трещины на коже (бородавки), половым путем (генитальные кондиломы), во время прохождения по родовым путям (ювенильный папилломатоз гортани), в результате аутоинокуляции или орального секса. Папиллома может появиться на слизистых оболочках ротовой полости в результате орального секса ил аутоинокуляции. В редких случаях ВПЧ-инфекция оральной локализации может представлять угрозу для новорожденных детей в форме ювенильного рецидивирующего респираторного папилломатоза. В любом возрасте, заражение вирусом может произойти через контаминированные предметы обихода либо медицинские процедуры, однако вирус может быть занесен на гениталии фомитами в крайне редких случаях. При наличии генитальных кондилом высока вероятность передачи вируса, поскольку при непосредственном контакте 65% людей заразятся инфекцией. Вирус также попадает в организм при длительном ношении контаминированной одежды. Был выполнен ряд исследований с целью изучить распространенность ВПЧ-инфекции у детей, исследуя образцы из аногенитальной области и образцы мочи. Все включенные в анализ исследования подтвердили, что большинство аногенитальных ВПЧ-инфекций у детей препубертатного возраста являются результатом неполового заражения. Необходимо провести дополнительные исследования по поводу персистирования генитальной ВПЧ-инфекции у детей первых месяцев жизни и детей старшего возраста. В условиях ограниченных ресурсов и большой численности населения невозможно реализовать длительные проспективные исследования в развивающихся странах.

Таким образом, большинство детей заражаются ВПЧ-инфекцией горизонтальным путем. В развивающихся странах много случаев ВПЧ-инфекции у сексуально неактивного взрослого населения и детей не регистрируются, поскольку, как принято в таких странах, большинство инфекций диагностируется на основании характерных клинических проявлений. Часто врачам трудно произвести забор отделяемого половых органов у сексуально неактивных лиц; другим препятствием является ограничение ресурсов для поведения молекулярного анализа, являющегося дорогим и технически сложным. Ключевая роль в понимании механизма персистирующей инфекции и последующей тенденции к развитию инвазивных форм опухолей у сексуально неактивных лиц отводится длительным наблюдениям.

Образцы мочи могут быть использованы в скрининговом алгоритме по поводу выявления генитальной ВПЧ-инфекции как у мужчин, так и у женщин. Выявление ДНК ВПЧ в образцах мочи является альтернативным малозатратным вариантом для масштабных популяционных исследований. Тем не менее, наличие вируса в моче может свидетельствовать о сопутствующих половых инфекциях в различных чувствительных к инфекционным воздействиям зонах, например, влагалище и вульве, в частности среди сексуально активного взрослого населения. Переходная зона шейки матки наиболее уязвима для ВПЧ, тропного к эпителию генитального тракта. Наличие ДНК ВПЧ в моче свидетельствует о локализации вируса в шейке матки, влагалище, вульве или анальном канале.

Значение для общественного здоровья

Интактная иммунная система хозяина элиминирует почти все ВПЧ-инфекции, приобретенные в детстве или при рождении. Если у детей выявлены генитальные кондиломы, необходимо провести тщательное обследование родителей, опекунов и других лиц, осуществляющих уход за ребенком, на предмет аналогичных новообразований. Требуется выполнить ряд долгосрочных проспективных исследований из-за дефицита данных о промежутке времени элиминации инфекции из организма сексуально неактивного населения.

Призыв к вакцинации девочек еще до вступления в половую жизнь с целью обеспечить защиту от онкогенного вируса, передающегося половым путем, может оказаться непрактичным решением в странах с низкими доходами, где превалирует неопределенность в отношении социальной приемлемости. Прежде чем создавать программы иммунизации любой популяции, необходимо преодолеть барьеры, препятствующие эффективной вакцинации населения, например, культурные и религиозные. По результатам недавнего исследования в Майсуре, Индия, индийские родители предпочитают выполнить курс вакцинации против ВПЧ у своих дочерей в старшем возрасте, так как у них отмечается позднее начало половой жизни по сравнению со сверстницами из развитых стран. Работники здравоохранения должны учитывать тот факт, что, несмотря на либерализацию экономической деятельности и половой морали в современном мире, большинство лиц из развивающихся стран следуют традиционным моральным ценностям и нормам. Повышение уровня осведомленности в отношении различных способов передачи вируса поможет сделать адекватный выбор родителей или опекунов «за» или «против» вакцинации их детей.

Значение клинических исследований

В течение последних 10 лет был опубликован ряд исследований в отношении неполовых путей передачи инфекции среди детей и неполовоззрелых подростков. Неинвазивные допустимые с культурной точки зрения, образцы мочи облегчат проведение наблюдений в условиях ограниченных ресурсов. Сообщается о латентной форме ВПЧ-инфекции, активизирующейся при снижении иммунитета. Необходимо начать проспективные исследования среди детей и сексуально неактивного взрослого населения с ВПЧ-инфекцией, а далее провести долгосрочные когортные исследования.

Possible non-sexual modes of transmission of human papilloma virus

Abstract

Aim

There is strong evidence to suggest vertical and horizontal modes of transmission of human papilloma virus (HPV), an established etiologic agent of cervical cancer. Infants, children, and adults can acquire both high-risk and low-risk infections by birth or by close contact even though HPV is mainly transmitted sexually. A thorough review of the literature was performed to assess the possible non-sexual modes of transmission of HPV.

Methods

An electronic search of databases for review articles, cross-sectional studies, cohort studies, and case reports on non-sexual modes of transmission among sexually unexposed women and children was carried out using search terms such as “human papilloma virus, HPV, transmission, horizontal transmission, vertical transmission, and fomites”. Articles published between 1983 and 2015 were retrieved.

Results

Epidemiological and clinical data support various non-sexual modes of transmission especially at the time of birth and by close contact. Even though the role of fomites in the transmission of HPV is not well established, HPV-DNA positivity has been reported in transvaginal ultrasound probes and colposcopes after routine disinfection.

Conclusion

Awareness needs to be spread among the public about alternate modes of transmission. For a proper understanding of the exact natural history of HPV infection acquired via the non-sexual route, long-term prospective studies need to be undertaken.

Introduction

The papilloma viruses are small, non-enveloped icosahedral viruses with a double-stranded DNA genome. These viruses are species specific and infect the basal epithelial cells of the skin and mucous membranes, causing different types of warts and anogenital cancers. The International Committee on the Taxonomy of viruses (ICTV) has officially classified the papilloma viruses as a separate family of Papillomaviridae. Papillomaviruses have been classified further on the basis of the species of origin and the degree of genetic relatedness with other papillomaviruses infecting the same species. To date, the human papilloma viruses (HPV) have been classified into 170 types, and the characterization of new HPV types is ongoing.

Epidemiological and molecular studies have established the strong association of HPV infection with cervical cancer. Worldwide, HPV-16 is the commonest type seen in invasive cervical cancer, followed by HPV-18. Almost 70% of invasive cervical cancers are associated with these two types. In epidemiological studies on cervical cancer from India, HPV positivity is as high as 98%. Cervical cancer is the commonest cancer in rural India, and almost one-fourth of the total cervical cancer cases worldwide are reported from India. Spontaneous resolution of high-risk HPV infection occurs in approximately 80% of cases in women. Most of the remaining 20% of infections develop into non-progressive cervical intra-epithelial neoplasia grade I (CIN-1), which regresses without any treatment. A minority of HPV infections persist and develop into CIN-II or CIN-III, and 5% of CIN lesions progress to cervical cancer if left unattended. Approximately 1% of high-risk infections develop into cervical cancer.

Human papilloma virus infection is one of the most common sexually transmitted infections globally. Most of the studies on HPV infection are hospital based, focusing on sexually exposed women. The last two decades witnessed the use of non-invasive samples such as self-collected vaginal and urine samples to screen sexually unexposed women for genital HPV infection. The awareness of various alternate modes of transmission other than the sexual route has significance with regard to vaccination strategies, epidemiological studies and the clinical management of HPV-infected children and adolescents.

The perception of possible non-sexual modes of transmission can facilitate the avoidance of investigative procedures in children and sexually unexposed adolescents. There are so many cultural issues and social stigmas in the minds of parents regarding a vaccine against a sexually transmitted infection for their unmarried daughters. A well-informed health-care worker can counsel effectively regarding the various alternate modes of transmission of this oncogenic virus. In this context, we reviewed the available literature on non-sexual modes of HPV transmission. Institutional ethical review board approval was not deemed necessary for the following retrospective review. All principles outlined in the Declaration of Helsinki were followed

Methods

A comprehensive literature search to identify all published studies between 1983 and 2015 on “non-sexual modes of transmission of HPV infection among asymptomatic women” was carried out. The electronic databases included in the search were PubMed-Medline, CINAHL, Scopus, and Google Scholar. The relevant articles in English involving human subjects were identified using search terms such as “human papilloma virus OR HPV AND transmission AND horizontal transmission AND vertical transmission AND fomites NOT men”. A library search for articles published in peer-reviewed journals was also performed. The articles pertaining to the sexual transmission of HPV, HPV infection among adult men, homosexual men, and immunocompromised persons were excluded. The studies conducted among sexually unexposed women and children were reviewed. Women bear the main brunt of the infection due to their reduced immunity and a greater possibility of persistence. From 1140 articles in English published since 1983, 33 articles relevant to the non-sexual modes of transmission of genital HPV among healthy women and children were retrieved for the final evaluation. This includes review articles, cohort studies, cross-sectional studies and case reports and all these studies confirmed HPV infection by molecular testing.

Results

Even though HPV is one of the most common sexually transmitted infections all over the world, vertical and horizontal routes also account for a significant proportion of infections. Earlier studies have established the vertical mode of transmission. Fewer studies, however, have been carried out among sexually unexposed adults, and further follow-up studies are required to understand the natural history of HPV infection when detected in infants and children.

Literature search

The study selection process is shown in Figure 1. For detailed evaluation, full-text articles of 46 studies were retrieved. Four studies in which polymerase chain reaction (PCR) was not used to diagnose HPV infection, two studies with no data on mothers and children, two studies in which mothers were not studied, and one study in which the children were not studied, were excluded. One study in which subjects were included after delivery was also excluded. Studies carried out in children with lichen planus of vulva and mothers with cervical cancer were not included in the final analysis. Another study from South Korea was excluded because the same cohort was studied and followed up earlier by Park et al. As shown in Table 1, 12 studies were reviewed in detail.

Vertical transmission

Vertical transmission of HPV infection can occur from father or mother to the offspring. From the mother, the virus can be transmitted to the embryo, fetus or baby during pregnancy or childbirth. The infection can also occur at the time of fertilization via infected oocyte or spermatozoon. At present, there are no studies on HPV detection in oocytes, even though the virus has been detected in the seminal plasma and spermatozoa. The main mode of transmission from the mother to child occurs during pregnancy and at the time of delivery. There is a complete absence of information regarding the exact incubation period of HPV and the persistence of infection among congenitally infected neonates.

Intrauterine transmission

There is no viremic phase of HPV, and hematogenous spread from mother to fetus is unlikely. A fetus can become infected through the micro-tears in fetal membranes or through the placenta if the mother has genital HPV infection. The detection rates of HPV-DNA in placental samples have varied from 0% to 42.5% in normal pregnant women.[17] Fedrizzi et al. recently reported that HPV-DNA was 3.5-fold more frequent in the normal endometrial samples of smokers compared with non-smokers. A Finnish family study noted a threefold higher HPV prevalence in the placental samples of smokers compared with non-smokers.

Perinatal transmission

Most of the infections in newborns occur at the time of delivery. The concordance of type-specific HPV between mothers and newborns is suggestive of perinatal transmission. Perinatal transmission usually occurs from direct contact with the infected maternal genital tract or by ascending infection especially after premature rupture of membranes. In most of the studies, mothers were tested for genital HPV infection in the third trimester. In one recent study, healthy mothers were followed up in all three trimesters and then after delivery. In that study, the prevalence of HPV infection was lower in the last trimester than in the first two trimesters.[21] Genital HPV infection can lead to placental and cord blood positivity. There is a higher possibility of cord blood HPV detection when a mother has a history of genital warts. Women with genital warts often progress to persistent HPV infection, and there is a higher chance of intrauterine transmission to the fetus. Another study found a lower chance of perinatal transmission (approx. 2.8%) in the context of pregnant women with clinical and laboratory evidence of HPV infection. The concordance of HPV infection between the mother and infant is 39%, with a range of 0.2–73%.[12]

In a study by Park et al., complete resolution of the infection in newborn babies occurred by 6 months of age.[13] The immunization of women prior to pregnancy is not recommended because the possibility of infection is lower, as per the epidemiological data.[12]

The risk of infection in vaginal delivery is low, and cesarean section is not recommended if the pregnant woman is found to have genital HPV infection.[16] As per the systematic meta-analysis by Medeiros et al., the pooled relative risk (RR) of vertical transmission is 4.8. The possibility of the newborn testing positive for HPV is higher if the cord blood or placenta is positive for HPV-DNA.

There are controversial results regarding the persistence of HPV infection in babies infected at birth. The persistence of infection acquired during birth is very rare among infants, and alternate modes of transmission by close contact or through fomites should be considered in children with HPV infection.[18] According to one prospective study by Rombaldi et al., infants with positive HPV-DNA in buccal samples tested negative by 6 months of life.[18] Another study reported vertically acquired HPV infections persisting for 2 years. The Finnish HPV family study followed up 76 families over 2 years, and an oral HPV infection rate of 7% was found at 1-year follow-up. The high-risk HPV (HR-HPV), mainly HPV-16, has been detected in the oral swabs from newborns, infants, and children. Bandyopadhyay et al. reported a clearance of infection by 1 year of age, among 10 infected infants followed up since birth.[16] As per the review article by LaCour and Trimble, newborns and infants can become infected with HR-HPV by both sexual and non-sexual routes.

Transmission through breast milk

Even though there are reports of isolation of HPV-DNA including high-risk types from breast milk and colostrum, there was no concordance between the HPV-DNA isolated from breast milk and that detected in the cervical or oral samples of the mothers. A recent study on 21 HPV-positive and 11 HPV-negative mothers by Mammas et al. failed to demonstrate high-risk HPV-DNA in breast milk. The restriction of breast-feeding is not advised if the mother is found to be infected with HPV.

Horizontal modes of transmission

Human papilloma virus can be transmitted horizontally among sexually unexposed adults and children by autoinoculation, heteroinoculation or via fomites.[20] HPV infection in the mothers at post-partum clinics can lead to infection in babies by close contact.[19]

Auto- or heteroinoculation

Human papilloma virus may be transmitted among the family members by kissing and digital contact. Adults with genital warts may transmit the genital HPV types to their sexual partners by finger–genital contact.[15] Non-penetrative sex or inoculation via fingers can infect the partner. Children acquire the infection from close family members and caregivers with hand warts during cleaning of the anogenital area and diaper changing.[11] Autoinoculation can also occur by scratching the genital area. Oral HPV infection plays an important role in the viral transmission between family members. The virus persists longer in the oral cavity than in the genital area in children, and the most prevalent types of oral infections are low-risk types, HPV-6 and -11. Even high-risk HPV-16 and -18 can be transmitted by autoinoculation.[8]

Transmission through fomites

According to the 1989 study by Ferenczy et al., HPV-DNA positivity in the hospital, surgical instruments and gloves is low after sterilization. Washing and soaking in 2% glutaraldehyde or heating to 100°C is sufficient for disinfection. The detection of HPV-DNA in asymptomatic individuals using sensitive assays alone does not mean infection, because the virus is ubiquitous.

The HPV-DNA can be transmitted to the genital area via fomites. It is not possible, however, for children to become infected with HPV via swimming pools and the sharing of Western-style toilets at school or at home. A study conducted in Finland by Puranen et al. failed to detect HPV-DNA in the floors and seats of bathing resorts. According to another study by de Martino et al., HPV can be transmitted through infected towels or other objects. The role of fomites in the development of active infection is not well established.

In gynecology clinics, transvaginal ultrasound probes and colposcopes can transmit the infection and most of the disinfectants are not sufficient to neutralize HPV. A recent study found that nosocomial infection may be possible in invasive procedures such as transvaginal ultrasonogram; and probes tested positive for HPV-DNA and free virions even after treating with exonucleases. Ultrasound probes have also been found to be positive for HPV-DNA after the use of low-level disinfectants such as quaternary ammonium compounds. HPV comes under the category of one of the most difficult agents to disinfect. Taking into consideration the established carcinogenic risk associated with this virus, health-care workers should review hospital disinfection practices.

According to the Centers for Disease Control and Prevention recommendation, endovaginal ultrasound probes are classified as semi-critical devices. For proper disinfection, high-level disinfectants such as hydrogen peroxide, glutaraldehyde, peracetic acid or non-chemical alternatives such as ultraviolet C-band should be used to eliminate non-enveloped viruses. Sonicated hydrogen peroxide was found to be highly effective against HPV-16 and HPV-18 in a recent study on the efficacy of high-level disinfectants.

Discussion

Papilloma infection is commonly acquired through skin abrasions (skin warts), by sexual intercourse (genital warts), during passage through an infected birth canal (juvenile-onset laryngeal papilloma), autoinoculation or by oral sex. Oral papilloma can develop as a result of oral sex or autoinoculation. Oral HPV infection can, rarely, be a potential health hazard to newborn babies in the form of juvenile recurrent respiratory papillomatosis. At any age, transmission may occur via fomites and medical procedures, but transmission to the external genitalia through fomites is rare. The visible presence of genital warts can increase the chances of infection because 65% of people coming into contact with warts will develop the infection. The acquisition of infection can happen by prolonged exposure to contaminated clothing because the virus may be carried on fomites. Most of the studies have been carried out in children using anogenital samples or urine samples. All the articles we reviewed point towards the fact that the prevalence of sexual abuse is very low among children with genital warts. One important aspect that needs to be investigated is the persistence of genital HPV infection in babies and children. Long-term prospective studies are nearly impossible in developing countries due to limited resources and the huge population.

Horizontal transmission via close contact plays a major role in HPV acquisition in children. HPV infection in sexually unexposed adults and children from developing countries goes unreported and undiagnosed given that most of the infections are diagnosed clinically. Often clinicians find it difficult to collect genital samples from sexually naïve individuals, and another impediment is the lack of facilities for molecular testing, which is expensive and technically demanding. Follow-up studies are essential among the sexually unexposed population to understand the possibility of persistence and further progression into invasive lesions.

Urine sampling can be reliably used for the screening of genital HPV infection in both sexes. The detection of HPV-DNA in urine samples is an alternate cost-effective option for large population-based studies. Nevertheless, the presence of virus in urine may indicate concurrent infections at different susceptible sites such as vagina and vulva, especially among sexually exposed adults. HPV is highly tropic to the squamocolumnar junction of the cervix, with no predilection to the urinary tract. The presence of HPV-DNA in urine indicates exfoliation from the cervix, vagina, vulva or anus and urine contamination with exfoliated cervical cells increases with the severity of cervical lesions.

Public health implications

With intact host immunity, almost all the HPV infections acquired in infancy and childhood clear. When children present with genital warts, a thorough clinical examination should be carried out for similar-looking lesions in the guardians and caregivers. Long-term prospective studies are needed due to the scarcity of data on the time taken for the natural clearance of infection in the sexually naïve population.

Advocating vaccination before sexual exposure in girls to protect them from an oncogenic sexually transmitted virus may not be a practical solution in low-income countries, and uncertainty prevails regarding the social acceptance. Prior to implementing health-care policies or immunization programs in any population, cultural and religious barriers have to be overcome. A recent study conducted in Mysore, India noted that Indian parents prefer vaccinating their daughters against HPV at a later age because there is a delay in the onset of sexual activity among young women compared with their counterparts from developed countries. Health-care professionals have to consider the fact that even in the era of economic and sexual liberalization, most of the individuals from developing countries follow traditional values and customs. Creating awareness in the community of various alternate modes of transmission, however, can enable the parents and guardians to make an informed choice regarding immunization of their children.

Clinical and research implications

The last 10 years have witnessed articles being published on non-sexual modes of transmission among children and sexually naïve adolescents. Non-invasive and culturally feasible, urine sampling will facilitate follow-up studies in resource-poor settings. There are reports of latent HPV infection becoming apparent when the immunity of the individual reduces. Prospective studies need to be initiated among children and sexually unexposed adults with HPV infection, and the cohort should be followed up in the long term.